wirus brodawczaka ludzkiego HPV, aktualny stan wiedzy

implants_onkologia
Czujność onkologiczna w leczeniu
implantoprotetycznym
– wirus brodawczaka ludzkiego HPV,
aktualny stan wiedzy
Cancer allertness in dental implant treatment
– Human pailloma virus, current knowledge
Autorzy_Karolina Szaniawska, Bartłomiej Iwańczyk, Igor Kresa, Izabela Strużycka i Andrzej Wojtowicz
Streszczenie: HPV jest heterogenną grupą małych wirusów (52-55 nm) należących do rodziny papillomawirusów zdolnych do zakażenia
i wywołania proliferacji komórek nabłonka błon śluzowych i skóry. Do tej pory na podstawie analizy białek otoczki zidentyikowano ponad 170 typów
wirusa. Obecność wirusa HPV potwierdzono w licznych badaniach nowotworów wywodzących się z szyjki macicy, odbytu i narządów płciowych,
jamy ustnej, gardła i skóry, zidentyikowano go także w zdrowej skórze. HPV uchodzi za jedną z czołowych przyczyn rozwoju nowotworów głowy
i szyi. Brak jest dostępnych publikacji dotyczących wskazań i przeciwskazań w leczeniu implantologicznym, a obserwacje własne wskazują na
czasowość przeciwskazań względnych. Istniejąca grupa pacjentów leczonych implantologicznie i zakażonych wirusami HPV nie różni się poziomem
powikłań i zapaleń okołowszczepowych od pacjentów niewykazujących zakażenia wirusem brodawczaka. Istotna jest jednak dodatkowa kontrola
błony śluzowej jamy ustnej i czujność onkologiczna po leczeniu implantoprotetycznym.
Summary: HPV is a heterogeneous group of small viruses (52-55 nm) from the papillomavirus family, which are capable to infect and induce
proliferation in mucosal and dermal epithelial cells. More than 170 virus types have been identiied based on protein coat analysis. HPV presence
was conirmed in many cancer studies in the uterine cervix, anus and genital organs, oral cavity and pharynx and skin; it was also detected in
healthy skin. HPV is believed to be one of the main causes of head and neck cancers. There is no papers concerning HPV infection in patients
treated with dental implants treatments. Our group of these patients do not show any correlation wit HPV infection as well as complication after
implants treatments. The contradiction are seemed to be relative and time –dependent of acute faze of HPV infection, but highest cancer alertness
should be applied in oral mucosa diagnosis and control.
Słowa kluczowe: HPV, wirus brodawczaka ludzkiego, rak płaskonabłonkowy, zakażenie.
Key words: HPV, human papilloma virus, squamous cell carcinoma, infection.
_Wirus brodawczaka ludzkiego HPV należy do heterogennej grupy małych wirusów
(52-55 nm) z rodziny papillomawirusów zdolnych
do zakażenia i wywołania proliferacji komórek
nabłonka błon śluzowych i skóry. Do tej pory, na
podstawie analizy białek otoczki, zidentyikowano ponad 170 typów wirusa. Obecność wirusa
HPV potwierdzono w licznych badaniach nowotworów wywodzących się z szyjki macicy, odbytu
i narządów płciowych, jamy ustnej i gardła oraz
skóry. Zidentyikowano go również w zdrowej
skórze i błonie śluzowej. Biorąc pod uwagę tropizm do błony śluzowej lub skóry, a także zdolno-
26
implants
2_2016
ści transformacji nowotworowej komórek, wirusy
te podzielono na wysoko- i niskoonkogenne.1
HPV uchodzi za jedną z głównych przyczyn
rozwoju nowotworów głowy i szyi. Obecne szacunki mówią o ponad 650 000 nowych zachorowań i ponad 350 000 zgonów w roku na świecie.
Nowotwory jamy ustnej i gardła przestały być
wyłącznie problemem osób starszych, gdyż obserwuje się zwiększenie zachorowalności wśród
coraz młodszych.2,3 Pomimo istniejącego zagrożenia, społeczna świadomość problemu pozostaje na niskim poziomie.
implants_onkologia
Historia badań nad wirusami brodawczaka
sięga niemal 100 lat. Pierwsze opisy pochodzą
z XIX w., gdy Macfadyead i Hobday zaobserwowali transmisję brodawek wśród psów. W 1907 r.
podobną zależność opisano u ludzi. Ze względu
na niewielkie zainteresowanie patologią brodawek w ówczesnych czasach, musiało minąć niemal 80 lat, aby badania nad wirusem ponownie
zwróciły uwagę naukowców. W kolejnych latach
badania dotyczyły wyłącznie występowania
zmian brodawkowatych u zwierząt. W 1951 r.
Olson i Crook udowodnili, że bydlęcy typ wirusa
brodawczaka (BPV) wywołujący brodawki w wyniku transmisji międzygatunkowej na konie, potrai wywołać odpowiednik końskiej sarkoidozy.
Badania w następnych latach dotyczyły wpływu
zakażenia BPV na indukcję guzów pęcherza u bydła oraz transmisji wirusa, którą po raz pierwszy
zaobserwowano na hodowlach tkankowych myszy i bydła.
Dopiero rozwój technik biologii molekularnej
w latach 70. XX w. pozwolił na pewne potwierdzenie wyników obserwacji poczynionych przez
badaczy w ciągu 70 lat oraz zidentyikowanie
i dokładną analizę wirusa BPV. Również badania
prowadzone na króliczym wirusie brodawczaka (CRPV) i obserwowane pojedyncze przypadki
transformacji nowotworowej pozwoliły na wysuniecie hipotezy, że opisywana grupa wirusów poza
wywoływaniem, wydawałoby się niegroźnych
zmian skórnych, w pewnych sytuacjach może
prowadzić do rozwoju nowotworów. Koncepcja
ta potwierdzona została przez Ito i Evansa (1961),
którzy udowodnili, że wprowadzone do komórek
wyizolowane DNA wirusa CRPV wywołuje raka
płaskonabłonkowego. Dane uzyskane dzięki badaniom genomu wirusa oraz scharakteryzowanie
funkcji jego poszczególnych genów miały decydujące znaczenie we wczesnych badaniach dotyczących wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV).6
Po raz pierwszy wirus ludzkiego brodawczaka został opisany przez polską dermatolog,
prof. Stefanię Jabłońską w 1973 r. Udowodniła
ona, że dysplazja Lewandowsky’ego-Lutza
(Epidermodyplasia verucciformis) – rzadka genetycznie uwarunkowana choroba skóry, prowadząca do powstania nowotworów rozwija się tylko w warunkach zakażenia wirusem HPV. Dalsza
współpraca z Gerardem Othem z Instytutu
Pasteura w Paryżu pozwoliła zidentyikować wirus HPV-5 w zmianach chorobowych. Odkrycie
kolejnych kancerogennych wirusów powodujących, m.in. chłoniaka Burkitta i raka nosogardła,
spowodowały wzrost zainteresowania wirusową
etiologią nowotworów szyjki macicy u kobiet.
Sprzeczne wyniki badań dotyczących wirusa
HSV-2 przyczyniły się do dalszych poszukiwań,
które zakończyły się identyikacją DNA wirusów
HPV w szyjce macicy. Nie udało się znaleźć ścisłej
zależności pomiędzy wystąpieniem nowotworu
a zidentyikowanym wirusem HPV 6 i HPV 11.
Dopiero badania nad typami 16 i 18 potwierdziły tę zależność. W 1966 r. Peyton Rous otrzymał
nagrodę Nobla za badania nad wirusami onkogennymi. Bazujący na jego pracach Harald zur
Hausen otrzymał ją w 2008 r. za odkrycie roli HPV
w rozwoju raka szyjki macicy.2,6
HPV jest bezotoczkowym wirusem o ikosaedralnej symetrii. Materiał genetyczny składa
się z pojedynczej cząsteczki dwuniciowego DNA
wielkości ok. 8 000 par zasad (pz), które związane
są z histonów otoczonych przez białka kapsydu
składające się z 72 pentamerycznych kapsomerów. Genom podzielony jest na 3 regiony: 2 regiony kodujące białka: wczesny (E-early) odpowiedzialny za ekspresję genów, replikację i przeżycie
kodowania oraz region późny (L-late) kodujący
białka kapsydu. Rozdzielone są one niekodującym
Ryc. 1_Brodawczak
płaskonabłonkowy
zlokalizowany na
podniebieniu twardym
(Fot.: ze zbiorów
własnych autora).
Ryc. 2_Brodawczak
płaskonabłonkowy
okolica wędzidełka
języka
(Fot.: ze zbiorów
własnych autora).
Ryc. 1
Ryc. 2
implants
2_2016
27
implants_onkologia
płciowych i innych zmianach niezłośliwych typy
HPV są zazwyczaj opisywane jako „niskiego ryzyka”, z których najważniejsze to HPV: 6, 11, 42,
43 i 44.1,6,8
Ryc. 3
Ryc. 3_Geograiczny
rozkład częstości
występowania
różnych typów wirusa
HPV (Zapożyczono
z: Mũoz N, Bosch
FX, Castellsagú X,
et al. Int J Cancer.
2004;111:278-285).
regionem regulatorowym (LCR – long control
region) odpowiedzialnym za kontrolę ekspresji
genów oraz replikację wirusa. Genom koduje 8
białek wirusowych, które regulują cykl życiowy
wirusa. Geny L1 i L2 kodują białka kapsydu.
Próby klasyikacji wirusa brodawczaka ludzkiego podjęto już na początku lat 80. XIX w.
Z powodu niedostępności odpowiednich systemów hodowli tkankowej oraz braku możliwości
transferowania zwierząt laboratoryjnych były
one jednak niedokładne. Rozwój nowych technik
molekularnych, umożliwił identyikację nowych
typów wirusa ludzkiego oraz innych członków rodziny Papillomaviridae. Współczesna klasyikacja
oparta jest na analizie ilogenetycznej genu L1,
który jest najbardziej konserwatywny ze wszystkich znanych genów. Nowy typ brodawczaka jest
rozpoznawany, jeśli całkowity genom został sklonowany i sekwencja DNA otwartej ramki odczytu
L1 różni się o więcej niż 10% w stosunku do różnicy wynoszącej 2-10% a wariant mniej niż 2%.
W ten sposób zidentyikowano ponad 170 typów HPV, które zostały następnie podzielone na
gatunki. Większość HPV występujących w błonach śluzowych jamy ustnej należy do gatunku alfa, a typy skórne są włączone do rodzaju
beta. Dodatkowe gatunki: gamma, mu i nu, m.in.
związane są z powstawaniem brodawek skóry.
Wszystkie typy wirusa HPV podzielone są także
w oparciu o ich tropizm do skóry lub błon śluzowych. Typy śluzowe HPV znalezione w przednowotworowych i nowotworowych zmianach
chorobowych zostały oznaczone jako typy „wysokiego ryzyka” i obejmują typy: 16, 18, 31, 33,
34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 i 70,
natomiast w łagodnych brodawkach narządów
28
implants
2_2016
Chociaż występowanie zakażeń HPV w obrębie jamy ustnej jest od 5 do 10-krotnie niższe niż
w przypadku HPV narządów płciowych, transmisja HPV wysokiego ryzyka jest silnie skorelowana
z aktywnością seksualną. Przeprowadzono liczne
badania mające na celu określenie wpływu zachowań seksualnych na transmisję wirusa HPV.
D’Souza G. i wsp. odnotowali, że szanse zakażenia jamy ustnej HPV wzrastają wraz ze wzrostem
liczby partnerów seksualnych. Istotnym czynnikiem, którzy wzięli pod uwagę autorzy były pocałunki z otwartymi ustami zdeiniowane jako tzw.
pocałunek francuski, w którym jeden z partnerów
wkłada język do jamy ustnej drugiego. Zakażenie
HPV było znacznie bardziej powszechne wśród
osób posiadających w ciągu życia więcej niż 10
partnerów (25% vs 0%), a także z co najmniej 5
w ostatnim czasie (17% vs 0%) niż u osób, które
nigdy się nie całowały z otwartymi ustami. Wyniki
te, pomimo przeprowadzenia badań na stosunkowo małej grupie badanej wskazują, że zakażenie
HPV może być nabyte seksualnie przez zwykłe
społeczne zachowania, takie jak pocałunki.8
W prospektywnym badaniu Pickard i wsp. mającym na celu określenie wpływu występowania
określonych zachowań seksualnych na częstość
zakażenia HPV u młodych osób w wieku 18-30
lat odnotowano, że liczba partnerów, z którymi
badani uprawiali stosunek oralny oraz pocałunki
z otwartymi ustami były związane z dominującym
ryzykiem zakażenia HPV nawet po uwzględnieniu stosunków waginalnych. Posiadanie w życiu
5 lub więcej partnerów, z którymi badani całowali
się zwiększało prawdopodobieństwo zakażenia
4-krotnie, podobnie jak liczba partnerów, z którymi uprawiali stosunki oralne. Wskazuje to, że całowanie i zachowania seksualne mogą być ważnymi
czynnikami w przekazywaniu HPV w jamie ustnej.
Badanie związku między pocałunkami i zakażeniami jamy ustnej są ważne do ustalenia zaleceń przedziału wiekowego dla szczepienia przeciwko HPV.10
Interesujące są także wyniki badań Steinau
i wsp. oceniających współistnienie zakażenia wirusem HPV jamy ustnej i szyjki macicy u kobiet.
Dane uzyskane w latach 2009-2010 wykazały,
że częstość występowania wirusa brodawczaka
ludzkiego (HPV) wśród kobiet wynosiła 42,7%
w szyjce macicy i 3,8% w jamie ustnej. Infekcja
jamy ustnej była 5-krotnie wyższa w grupie ko-
implants_onkologia
biet z infekcją szyjki niż u osób bez: 7,0% vs 1,4%.
Wśród badanych z zakażeniem jamy ustnej, aż
79% miało współistniejące zakażenie szyjki macicy. Dane te sugerują, że zakażenia HPV w tych
2 miejscach są zależne.11 Wyniki te są zgodne
z innymi doniesieniami. W szwedzkim badaniu
stwierdzono, że zakażenie HPV było częstsze u kobiet ze współistniejącym zakażeniem szyjki macicy
(17,1%), niż bez (4,4%) (p = 0,043). Wśród kobiet
z zakażeniem jamy ustnej aż 91,7% miała również
zakażenia HPV szyjki macicy. Ponadto, u 90,9%
typ HPV w jamie ustnej pokrywał się z typem wyizolowanym z szyjki macicy, choć należy dodać,
że szyjka macicy była przeważnie kolonizowana
przez więcej niż 1 typ wirusa HPV.12
Droga wertykalna określana jest jako transmisja
wirusa z matki na dziecko poprzez łożysko w czasie porodu lub karmienia piersią. Pierwsze wyniki
badań sugerowały dość rzadkie przypadki zakażenia noworodków, objawiające się głównie jako brodawki narządów płciowych i odbytu. Tenti i wsp.
(1999), oceniając zgodność typów HPV pomiędzy
matką a dzieckiem stwierdzili występowanie jednakowych typów wirusa.6,13 Prace innych autorów
przeczą jednak tym doniesieniom, gdyż opisywano
występowanie różnych typów wirusa u matek i ich
dzieci, a nawet przypadki dodatnich testów HPV
u noworodków przy jednocześnie negatywnych
wynikach u matek. Możliwość zakażenia perinatalnego sugeruje jednak obecność brodawczakowatości młodzieńczej krtani – rzadkiej choroby występującej z częstością (4,5/100.000 dzieci), w której
stwierdzono występowanie typów 6 i 11.6
no-kontrolnym odnotował z kolei 2,9% zakażonych; 0,9% u badanych w wieku 18-19 lat, a 5%
u 20-23 latków.8
Nieco wyższe wyniki zaobserwowali szwedzcy badacze wśród 483 osób. W badaniu wzięło
udział 408 kobiet i 82 mężczyzn w przedziale
wiekowym 15-23 lata. W opublikowanych wynikach 9,3% badanych było zakażonych HPV: 9,2%
stanowiły kobiety a 9,8% mężczyźni. Najczęściej
izolowano typy wysokoonkogenne (7,2%), wśród
których dominował HPV16 (2,9%) oraz typy 59
i 51 (<2,0%).12
Antonsson i wsp. spośród 307 młodych
Australijczyków w wieku 18-35 lat (mediana 22
lata) również podjęli się oszacowania częstości
zakażeń jamy ustnej. 62% grupy badanej stanowiły kobiety. Wirus HPV odkryto u 2,3% – aż 85%
stanowili mężczyźni. Najbardziej rozpowszechniony był typ HPV18, który zostały zidentyikowany u 43% uczestników. Ponadto, wykryto
również HPV16, 67, 69 i 90. Badacze potwierdzili
też związek pomiędzy większą liczbą partnerów,
natomiast nie stwierdzono statystycznie istotnego związku z konsumpcją alkoholu, paleniem
tytoniu, czy typem stosunku płciowego. Różnice
w prezentowanym badaniu w stosunku do pozostałych mogą wynikać z kwestii doboru innej populacji, a także niedostatecznej grupy badanej.19
Częstość zakażeń wśród młodych mężczyzn
i kobiet (>18 r.ż.) została dość dobrze oszacowana
w kilku badaniach przeprowadzonych głównie na
populacji amerykańskiej. W swojej pracy Gillison
i wsp. ocenili, że w grupie 18-24 lata wyniosła
ona 5,6% iloraz zapadalności (PR) 3,21, natomiast
w grupie 25-29 lat była nieco większa i wynosiła
7,1%, PR 4,11.9
Częstość zakażeń jamy ustnej wśród osób
dorosłych nie została dobrze udokumentowana w badaniach epidemiologicznych. Większość
z nich dotyczy wyłącznie młodej populacji do
30-40 r.ż. (w szczególności płci męskiej), brakuje
natomiast analiz zakażeń wśród osób po 50 r.ż.
Jedynie Gillison i wsp. w USA podjęli próbę przeprowadzenia dużego badania obejmującego wiele
grup wiekowych. Wadą pozostałych badań była
przeważnie niewielka populacja, rzadko przekraczająca 300 osób i obarczona wobec tego możliwym błędem doboru grupy badanej i kontrolnej.
Nieco mniejszą częstość zaobserwował
Pickard i wsp., który w kohorcie 1 000 amerykańskich studentów uniwersytetu w Ohio odnotował
2,4% wśród badanej populacji. Obecność wirusów wysokiego i niskiego ryzyka wyniosła 1,2%,
a HPV 16 tylko u 0,2%. Mężczyźni podobnie
byli bardziej narażeni niż kobiety 3,2 % vs 1,7%,
a szczególnie wysokie ryzyko zakażeń odnotowano u palaczy marihuany (powyżej 4 razy w tygodniu), u których częstość dochodziła do 10,3%.10
W grupie młodych mężczyzn, studentów uczelni
amerykańskich D’Souza w swoim badaniu klinicz-
Wśród całej populacji amerykańskiej częstość
zakażeń HPV wyniosła 6,9%. Dominował bimodalny rozkład zakażeń, najwięcej dotyczyło osób
w wieku 30-34 lata oraz 60-64 lata. Mężczyźni
byli bardziej narażeni na zakażenie niż kobiety:
10,1% vs 3,6%. Wirusy wysokiego ryzyka stwierdzono u 3,7%, gdzie dominował HPV16 1,0%,
a następnymi w kolejności były HPV66, 51, 39,
56. Typy niskiego ryzyka wykryto u 3,1%, w tej
grupie z kolei najczęściej występowały 62, 55, 84,
52. Istotnymi czynnikami ryzyka zakażenia było
palenie papierosów oraz marihuany.9
implants
2_2016
29
implants_onkologia
Wirus HPV jest także związany z wieloma
chorobami jamy ustnej, w tym z występowaniem
brodawek zwykłych, kłykcin kończystych, brodawczaków płaskonabłonkowych, ogniskowego przerostu nabłonka oraz leukoplakii. Identyikacja zmian
w jamie ustnej jest istotna, gdyż część z nich może
występować jako zmiany przednowotworowe lub
może być pomyłkowo zinterpretowana jako raki.
Często odróżnienie od siebie kłykcin kończystych od
brodawki zwykłej lub brodawczaka płaskonabłonkowego wymaga badania histopatologicznego.21
Zakażeniom wirusem HPV sprzyja duża liczba
partnerów seksualnych, kontakty oralne, preferencje homoseksualne, wywiad chorób przenoszonych drogą płciową, a nawet zwykłych pocałunków. Co więcej, istnieje również potwierdzenie
wpływu niskiego statusu higieny jamy ustnej, pa-
lenia tytoniu i spożywania alkoholu na częstość
zakażeń. Płeć męska, preferencje homoseksualne,
niska higiena jamy ustnej, stosowanie używek,
takich jak tytoń i alkohol są istotnie związane
z częstszym występowaniem zakażenia HPV.
W obliczu narastającej zachorowalności na
nowotwory w obrębie głowy i szyi, w najbliższych 15 latach największy wpływ na obniżenie
śmiertelności będzie miało wczesne wykrycie nowotworu. Z uwagi na fakt, iż to lekarze dentyści
przy okazji przeprowadzenia okresowej kontroli
i leczenia zębów mają dokładny wgląd w stan
jamy ustnej pacjenta, konieczną staje się edukacja w zakresie wczesnego rozpoznawania zmian
podejrzanych o rozwój raka. Zastosowanie metody o wysokiej czułości i swoistości, takiej jak
Real Time PCR zwiększa prawdopodobieństwo
właściwej diagnozy. Potrzebne są dalsze badania
epidemiologiczne w populacji polskiej, aby odpowiednio oszacować grupy ryzyka i zwiększyć
możliwość wczesnego wykrycia zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego HPV._
Piśmiennictwo:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
30
implants
2_2016
De Villiers EM. Cross-roads in the classiication of papillomaviruses. Virology. 2013; 445:2-10.
Blitzer GC, Smith MA, Harris SL, Kimple RJ. Review of the clinical and biologic aspects of human papillomavirus-positive squamous cell carcinomas of the head and neck. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2014; 88:761-70.
Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, Hernandez BY, Xiao
W, Kim E, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol.
2011; 29:4294-301.
Luryi AL, Yarbrough WG, Niccolai LM, Roser S, Reed SG,
Nathan CA, et al. Public awareness of head and neck cancers: a cross-sectional survey.
JAMA otolaryngology – head & neck surgery. 2014;
140:639-46.
Steward B, Wild C. World cancer report: International agency for research on cancer; 2014.
IARC. Monograph On Human Papillomaviruses 2007.
Rautava J, Syrjanen S. Biology of Human Papillomavirus Infections in Head and Neck Carcinogenesis. Head and neck
pathology. 2012;6:3-15.
D’Souza G, Agrawal Y, Halpern J, Bodison S, Gillison ML.
Oral sexual behaviors associated with prevalent oral human
papillomavirus infection. The Journal of infectious diseases.
2009;199:1263-9.
Gillison ML, Broutian T, Pickard RK, Tong ZY, Xiao W, Kahle
L, et al. Prevalence of oral HPV infection in the United States, 2009-2010. JAMA: the journal of the American Medical Association. 2012;307:693-703.
implants_onkologia
11.
12.
13.
Pickard RK, Xiao W, Broutian TR, He X, Gillison ML. The
prevalence andincidence of oral human papillomavirus infection among young men and women, aged 18-30 years.
Sexually transmitted diseases. 2012;39:559-66.
Steinau M, Hariri S, Gillison ML, Broutian TR, Dunne EF,
Tong ZY, et al. Prevalence of cervical and oral human papillomavirus infections among US women. The Journal of
infectious diseases. 2014;209:1739-43.
Du J, Nordfors C, Ahrlund-Richter A, Sobkowiak M, Romanitan M, Nasman A, et al. Prevalence of oral human
papillomavirus infection among youth, Sweden. Emerging
infectious diseases. 2012;18:1468-71.
_autorzy
Karolina Szaniawska,
Bartłomiej Iwańczyk, Igor Kresa,
Andrzej Wojtowicz
– Zakład Chirurgii Stomatologicznej WUM,
Kierownik Zakładu:
prof. Andrzej Wojtowicz.
Izabela Strużycka
– Zakład Stomatologii Zintegrowanej WUM,
Kierownik Zakładu:
dr hab. Izabela Strużycka.
Pełen spis piśmiennictwa dostępny u wydawcy.
Pomówmy o implantologii
• Prostota | Łatwa obsługa
• Moc | Mocny, płynnie pracujący silnik
• Niezawodność | Wysoki standard jakości
Twój sukces jest dla nas przyjemnością
Zeskanuj, aby przejść do formularza
kontaktowego Nouvag 
implants
2_2016
31