doc01_Nowotwory glowy i szyi.p65 - Oncology in Clinical Practice
download 
Reklamacja Transkrypt
01_Nowotwory glowy i szyi.p65 - Oncology in Clinical Practice
Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi Redakcja: Jacek Jassem, Andrzej Kawecki Zespół autorski: Jacek Jassem, Andrzej Kawecki, Romuald Krajewski, Maciej Krzakowski, Krzysztof Składowski, Witold Szyfter Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Epidemiologia i etiologia .............................................................................................. 3 Patomorfologia ............................................................................................................ 3 Ogólne zasady leczenia ................................................................................................ 4 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ..................................................................... 7 Szczegółowe zasady postępowania diagnostyczno−terapeutycznego ................................ 13 Rak wargi ............................................................................................................. 13 Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego ....................................... 13 Leczenie ........................................................................................................... 13 Rak jamy ustnej .................................................................................................... 14 Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego ....................................... 14 Leczenie ........................................................................................................... 14 Rak ustnej części gardła ........................................................................................ 15 Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego ....................................... 15 Leczenie ........................................................................................................... 15 Rak nosowej części gardła ..................................................................................... 17 Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego ....................................... 17 Leczenie ........................................................................................................... 17 Rak krtani ............................................................................................................ 18 Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego ....................................... 18 Leczenie ........................................................................................................... 19 Rak krtaniowej części gardła .................................................................................. 21 Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego ....................................... 22 Leczenie ........................................................................................................... 22 Rak jamy nosowej i zatok obocznych nosa ............................................................... 22 Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego ....................................... 23 Leczenie ........................................................................................................... 23 Rak gruczołów ślinowych ........................................................................................ 24 Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego ....................................... 25 Leczenie ........................................................................................................... 25 Raki ślinianki podżuchwowej ............................................................................... 25 Raki ślinianki przyusznej ..................................................................................... 26 Raki z małych gruczołów ślinowych ...................................................................... 26 Przerzuty raka do węzłów chłonnych szyi z nieznanego ogniska pierwotnego ................. 27 Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego ....................................... 27 Leczenie ........................................................................................................... 28 Leczenie niepowodzeń miejscowych i regionalnych .................................................... 28 Leczenie chirurgiczne ......................................................................................... 28 Radioterapia ..................................................................................................... 29 Leczenie z powodu rozległych nawrotów miejscowych i regionalnych oraz przerzutów odległych ....................................................................................... 29 Zalecane piśmiennictwo ............................................................................................. 30 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi Epidemiologia i etiologia Pojęcie „nowotwory nabłonkowe głowy i szyi” obejmuje raki zlokalizowane w górnej części układu pokarmowego i oddechowego (jama ustna, gardło, krtań, jama nosowa, gruczoły ślino− we i zatoki oboczne nosa). Nowotwory te, zależnie od umiejscowienia, różnią się naturalnym przebiegiem klinicznym i rokowaniem, jednak łączą je podobne problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Dlatego w wielu opracowaniach są ujmowane jako jedna grupa. Nowotworom narządów głowy i szyi często towarzyszą poważne dolegliwości fizyczne. Z reguły utrudniają one podstawowe czynności życiowe (oddychanie, odżywianie i mowę), a niekiedy mogą upośledzać wzrok, słuch, węch, smak i inne funkcje układu nerwowego. Zniekształcenia i ubytki czynnościowe powodowane chorobą oraz jej leczeniem mają bardzo negatywne skutki psychologiczne i społeczne. Nowotwory nabłonkowe regionu głowy i szyi stanowią około 5% wszystkich zarejestrowa− nych w Polsce nowotworów złośliwych, w tym 7,3% wśród mężczyzn i 1% wśród kobiet. W 2003 roku w naszym kraju stwierdzono 5649 nowych zachorowań i 3541 zgonów z powodu tych nowotworów. Raki narządów głowy i szyi najczęściej występują u osób po 45. roku życia. Wyjątek stano− wi rak nosowej części gardła, charakteryzujący się występowaniem dwóch szczytów zachoro− walności; pomiędzy 15. i 35. rokiem życia oraz powyżej 50. roku życia. Zachorowalność na raka narządów głowy i szyi jest prawie 5−krotnie wyższa wśród mężczyzn niż wśród kobiet. Podstawowym czynnikiem przyczynowym płaskonabłonkowych raków narządów głowy i szyi są kancerogeny zawarte w dymie tytoniowym. Inne czynniki rakotwórcze o udowodnio− nym znaczeniu to nadużywanie wysokoprocentowego alkoholu, zła higiena jamy ustnej oraz mechaniczne drażnienie błon śluzowych (np. źle dopasowane protezy stomatologiczne). W powstawaniu niektórych raków narządów głowy i szyi istotną rolę mogą odgrywać wirusy. Przykładem jest rak nosowej części gardła, któremu często towarzyszy zakażenie wirusem Epsteina−Barr. Wirus HPV (human papilloma virus) może stanowić czynnik przyczynowy w przypadku szczególnej, brodawczakowatej postaci raka płaskonabłonkowego, natomiast jego rola w etiopatogenezie innych raków głowy i szyi nie została ostatecznie określona. Zachorowanie na raka płaskonabłonkowego narządów głowy i szyi jest czynnikiem, szacowa− nego nawet na 12–35%, ryzyka wystąpienia drugiego, niezależnego nowotworu. Podstawową przyczyną tego zjawiska jest ekspozycja na wspólne czynniki kancerogenne, przede wszystkim na dym tytoniowy. Drugie pierwotne nowotwory rozwijają się głównie w drogach oddechowych (krtań, płuca) lub górnym odcinku przewodu pokarmowego (jama ustna, gardło, przełyk). Należy to uwzględniać w trakcie badań kontrolnych po zakończeniu leczenia z powodu pierwotnego no− wotworu. Nowotworom nabłonkowym narządów głowy i szyi często towarzyszą zaburzenia moleku− larne. Najczęstsze z nich to mutacje genów supresorowych (np. genu TP53), sekwencje mi− krosatelitarne (mutacje genów missmatch repair odpowiedzialnych za naprawę DNA), nad− ekspresja i mutacje receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, epidermal growth factor receptor) oraz amplifikacja niektórych onkogenów, jak np. BCL−1 czy INT−2. Patomorfologia Raki płaskonabłonkowe, wywodzące się z nabłonka wielowarstwowego płaskiego nierogo− waciejącego, stanowią zdecydowaną większość nowotworów rozwijających się w obrębie gór− 3 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych nego odcinka układu pokarmowego i dróg oddechowych. Nowotwory te określa się wspólnym mianem raków płaskonabłonkowych głowy i szyi (HNSC, head and neck squamous cell carci− noma). Rozwijają się one na podłożu stanów przedrakowych. Zmiany przednowotworowe lub przedrakowe według definicji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organiza− tion) to zmiany morfologiczne związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworu złośliwego. Metaplazja płaskonabłonkowa może towarzyszyć zmianom regeneracyjnym i pole− ga na zastąpieniu nabłonka charakterystycznego dla danego miejsca nabłonkiem wielowar− stwowym płaskim. Dysplazja to pojawienie się zaburzeń w dojrzewaniu nabłonka: dysplazja małego stopnia obejmuje zmiany zajmujące jedynie 1/3 głęboką warstwę nabłonka, średnie− go stopnia — 2/3 dolne, natomiast dużego stopnia — także warstwę powierzchowną. Prze− miana nowotworowa jest procesem długotrwałym, wieloletnim, a jej wczesne etapy mogą być odwracalne. Stany przedrakowe krtani objawiają się jako zmiany w obrębie błony śluzowej dostrzegane w laryngoskopii pośredniej przez klinicystę i mogą mieć charakter białawych (leukoplakia) lub biało−szarych plam (modzelowatość, pachydermia), rogowacenia (keratosis) czy nadmiernego rogowacenia (hyperkeratosis). Istotą procesu patologicznego nie jest do− strzegalne gołym okiem przebarwienie koloru błony śluzowej, ale możliwość zmian dyspla− stycznych w komórkach położonych w warstwach głębszych. Do typowych zmian przedrako− wych w jamie ustnej należą leukoplakia, erytroplakia i lichen planus. W obrębie jamy ustnej, krtani i krtaniowej części gardła najczęściej występują raki wysoko lub średnio zróżnicowane (stopień G1 i G2). W zakresie ustnej części gardła, szczególnie w okolicy migdałków i łuków podniebiennych, podniebienia miękkiego i tylnej ściany gardła, częstsze są raki nisko zróżnicowane (stopień G3), a także niezróżnicowane. W nosowej czę− ści gardła i jamie nosa częściej niż w innych okolicach występują raki nisko zróżnicowane nierogowaciejące oraz raki niezróżnicowane, klasyfikowane jako grupa II i III według WHO. W dawnej klasyfikacji nowotwory te określano jako raki z komórek przejściowych (transitional cell carcinoma) oraz raki z nabłonka naczyń chłonnych (lymphoepithelioma). Stopień zróżnicowania raka wpływa na naturalny przebieg choroby i podatność na lecze− nie. Raki wysoko i średnio zróżnicowane zwykle mają przebieg względnie wolny, szerzą się głównie miejscowo i tworzą przerzuty najczęściej do regionalnych węzłów chłonnych. Przerzuty odległe występują względnie rzadko (10–20% wszystkich przypadków). Raki nisko zróżnico− wane i niezróżnicowane charakteryzują się szybszym wzrostem miejscowym i wcześnie tworzą przerzuty do węzłów chłonnych. Znacznie częściej także towarzyszą im przerzuty odległe (do 40%). Charakterystyczną cechą raków nisko zróżnicowanych i niezróżnicowanych jest względ− nie wysoka promieniowrażliwość i chemiowrażliwość. W regionie głowy i szyi występują także raki gruczołowe wywodzące się z nabłonka gruczo− łowego ślinianek. Są one najczęstszymi nowotworami dużych i małych gruczołów ślinowych. Sporadycznie w regionie głowy i szyi występują raki drobnokomórkowe pochodzenia neuroen− dokrynnego, a także raki skóry typu Merkela. Ogólne zasady leczenia Wybór metody leczenia jest ściśle uzależniony od czynników zależnych od guza: lokalizacji i stopnia klinicznego zaawansowania nowotworu (patrz str. 7–11); stanu ogólnego chorego (wiek, stopień sprawności, choroby towarzyszące) oraz czynników pozamedycznych (organiza− cyjnych, doświadczenia ośrodka, oczekiwań i preferencji pacjenta). Rutynowymi metodami leczenia chorych na raka narządów głowy i szyi są chirurgia i radioterapia (RTH). Często łączy 4 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi się obie te metody, przy czym z reguły w sekwencji zabieg operacyjny Æ radioterapia. Chirur− gia i radioterapia są skuteczne we wczesnych stopniach klinicznego zaawansowania nowo− tworu (I i II, tzn. T1–2, N0) i w tej grupie często stosuje się je jako metody samodzielne. U chorych z I–II stopniem zaawansowania nowotworu odsetek trwałych wyleczeń, zależnie od lokalizacji, waha się w granicach 60–90%. W nowotworach bardziej zaawansowanych, z wyjąt− kiem raka głośni, wyniki leczenia z udziałem radioterapii i/lub chirurgii są znacznie gorsze. Odsetek niepowodzeń miejscowych przekracza 60%, a równocześnie ze wzrostem miejsco− wo−regionalnego zaawansowania nowotworu wzrasta ryzyko przerzutów odległych. Napromienianie z założeniem radykalnym standardowo realizuje się za pomocą frakcjono− wania konwencjonalnego (jedna dawka frakcyjna 1,8–2,0 Gy dziennie przez 5 dni w tygodniu; dawka całkowita 70–72 Gy). W ciągu ostatnich kilkunastu lat techniki radykalnej radioterapii chorych na raka narządów głowy i szyi uległy zasadniczym zmianom. Współcześnie w więk− szości przypadków stosuje się technikę konformalną, opartą na trójwymiarowym planowaniu i realizacji leczenia. Umożliwia to bezpieczne podanie wysokiej, jednorodnej dawki w objętości napromienianej, z maksymalną ochroną tkanek prawidłowych. Najbardziej zaawansowaną formą konformalnej radioterapii jest napromienianie z modulacją intensywności dawki (IMRT, inten− sity modulated radiotherapy). W wybranych przypadkach możliwe jest stosowanie radioterapii śródtkankowej (brachyterapii), polegającej na implantacji źródeł promieniotwórczych bezpo− średnio w obręb lub sąsiedztwo guza. Brachyterapia może stanowić alternatywę leczenia chirurgicznego we wczesnych rakach wargi dolnej czy jamy ustnej, a w bardziej zaawansowa− nych stadiach nowotworów jest wykorzystywana jako uzupełnienie napromieniania wiązkami zewnętrznymi. Wybór pomiędzy zastosowaniem brachyterapii lub radioterapii wiązkami ze− wnętrznymi zależy od możliwości technicznych oraz doświadczenia ośrodka. Wyłączna radioterapia jest metodą równorzędną z leczeniem chirurgicznym w przypad− kach wczesnego raka krtani (T1–2N0), jak też postępowaniem z wyboru u większości chorych na raka nosowej, ustnej i krtaniowej części gardła w stopniu zaawansowania T1–2N0. W przypadku nowotworów bardziej zaawansowanych napromienianie najczęściej jest kojarzo− ne z leczeniem chirurgicznym lub chemioterapią. Podstawową zasadą współczesnego leczenia operacyjnego jest osiągnięcie doszczętnej resekcji, przy możliwie najmniejszym okaleczeniu fizycznym i czynnościowym. Celem leczenia chirurgicznego jest usunięcie guza pierwotnego z marginesem przynajmniej 5 mm zdrowej tkan− ki w ocenie histopatologicznej. Wyjątkiem od tej zasady jest mikrochirurgia laserowa w raku krtani i języka, w przypadku której marginesy mogą być mniejsze. Często niezbędnym elemen− tem postępowania chirurgicznego jest wycięcie układu chłonnego szyi. Zabieg ten jest wskaza− ny zawsze w przypadku cechy N+, jeżeli ognisko pierwotne jest leczone chirurgicznie. Standar− dem jest wówczas zmodyfikowane radykalne usunięcie (MRND, modified radical neck dissec− tion) grup I–V węzłów chłonnych szyi, a należy dążyć do zaoszczędzenia przede wszystkim nerwu dodatkowego. Jeżeli wskazane jest obustronne usunięcie węzłów chłonnych (zwykle w przypad− ku cechy N2c), należy dążyć do zaoszczędzenia przynajmniej jednej żyły szyjnej wewnętrznej. Elektywne usunięcie węzłów chłonnych szyi u chorych z kliniczną cechą N0 jest wykonywane w nowotworach o wysokim ryzyku obecności mikroprzerzutów w węzłach chłonnych. Wycięcie dotyczy zwykle wybranych grup układu chłonnego szyi, zależnie od najbardziej prawdopodobnego kierunku spływu chłonki (najczęściej grupy I–III). W przypadku rozległych zabiegów operacyjnych nadzwyczaj ważną rolę odgrywa chirurgia rekonstrukcyjna. W tej dziedzinie w ciągu ostatnich lat osiągnięto ogromny postęp. Powszechne zastosowanie odległych, unaczynionych płatów (pro− stych lub złożonych), w tym również wolnych płatów z mikrochirurgicznym zespoleniem naczyń, 5 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych pozwala uzyskać dobry efekt estetyczno−czynnościowy nawet po bardzo rozległych resekcjach. Dynamiczny rozwój dotyczył również technik endoskopowych, przydatnych głównie w przypadku miejscowo zaawansowanych raków krtani. Ze względu na złożoność i często wielodyscyplinarny charakter postępowania u chorych na nowotwory rejonu głowy i szyi ich chirurgiczne leczenie powinno być prowadzone w jednostkach wyspecjalizowanych w tej dziedzinie. Chirurgię jako wyłączną metodę stosuje się w rakach o niskim stopniu zaawansowania (T1N0), rzadziej T2N0) zlokalizowanych w jamie ustnej, wardze dolnej oraz, alternatywnie z radioterapią, w krtani. Chirurgia pozostaje metodą pierwotnego leczenia z wyboru w przy− padku raków gruczołów ślinowych, zatok obocznych nosa (niezależnie od stopnia zaawanso− wania), a także zaawansowanych nowotworów jamy ustnej. Leczenie operacyjne jest również celowe u części chorych na zaawansowane raki ustnej i krtaniowej części gardła oraz krtani (jeśli nie ma możliwości zachowawczego leczenia oszczędzającego narząd). W niektórych lokalizacjach nowotworu (np. większość raków jamy ustnej, praktycznie wszystkie przypadki raka zatok obocznych), pomimo wczesnego zaawansowania, chirurgię powinno się jednak uzupełnić radioterapią. Uzupełniającą radioterapię stosuje się natomiast rutynowo u chorych z bardziej zaawansowanymi guzami. O kwalifikacji do uzupełniającej radioterapii decyduje ostateczny wynik badania histopatologicznego materiału operacyjnego. Wskazania do uzupełniającej pooperacyjnej radioterapii obejmują: — niewystarczający margines resekcji (w przypadku braku makroskopowego radykalizmu należy zawsze rozważyć możliwość ponownej resekcji, a jeśli nie jest ona możliwa, radio− terapię powinno się prowadzić według zasad napromieniania radykalnego); — niepewną radykalność resekcji (resekcja guza we fragmentach, do negatywnych wycinków brzeżnych); — naciekanie tkanek rozproszonymi ogniskami raka; — niskie zróżnicowanie nowotworu; — stwierdzenie nawet pojedynczego przerzutu w usuniętych węzłach chłonnych szyi. Uzupełniającą radioterapię stosuje się rutynowo w warunkach frakcjonowania konwencjo− nalnego, a rekomendowana dawka całkowita wynosi 55–60 Gy, z możliwością jej podwyższe− nia do 66–70 Gy na obszar szczególnie dużego ryzyka nawrotu. U chorych w starszym wieku lub z upośledzonym stopniem sprawności można rozważyć skrócone napromienianie z pod− wyższeniem dawki frakcyjnej, na przykład dawka frakcyjna 2,5 Gy i dawka całkowita 50 Gy. Objętość napromieniana powinna obejmować lożę po usuniętym guzie lub okolicę anatomiczną, w której był on zlokalizowany, a także całość lub część układu chłonnego szyi (zawsze w przypadku cechy pN+ oraz elektywnie u chorych na raka jamy ustnej, górnego piętra krtani oraz ustnej i krtaniowej części gardła, niezależnie od cechy N). Niezadowalające wyniki uzyskiwane u chorych na miejscowo i regionalnie zaawansowane raki narządów głowy i szyi przyczyniły się do podjęcia prób niekonwencjonalnego frakcjonowa− nia dawki radioterapii oraz kojarzenia radioterapii i chemioterapii (CTH). Niekonwencjonalne frakcjonowanie dawki radioterapii (zwłaszcza napromienianie hiperfrakcjonowane) zwiększa miejscową skuteczność leczenia w wybranych lokalizacjach nowotworów głowy i szyi. Coraz powszechniej stosuje się jednoczesną chemioradioterapię (CTHRTH), która zwiększa miej− scową i regionalną skuteczność leczenia oraz wydłuża czas całkowitego przeżycia. W ciągu ostatnich lat chemioradioterapia stała się postępowaniem z wyboru w III i IV stopniu zaawan− sowania nowotworu, w przypadkach niekwalifikujących się do resekcji. Jest to również reko− mendowana metoda leczenia oszczędzającego narząd u chorych na miejscowo i regionalnie zaawansowane raki krtani oraz ustnej i krtaniowej części gardła. Ponadto chemioradioterapię 6 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi stosuje się rutynowo jako uzupełnienie zabiegu operacyjnego przy istnieniu niekorzystnych patomorfologicznych czynników rokowniczych (liczne przerzuty w węzłach chłonnych szyi, prze− kraczanie przez naciek torebki węzła chłonnego, naciekanie mięśni głębokich). Rutynowo radio− terapia jest kojarzona z podawaniem cisplatyny w dawce 100 mg/m2 w dniach napromieniania 1., 22., 43. lub w dawce 40 mg/m2 podawanej co tydzień. Zarówno chemioradioterapia, jak i niekonwencjonalne frakcjonowanie dawki radioterapii cechują się znacznie wyższym nasile− niem odczynów popromiennych w porównaniu z konwencjonalną radioterapią. Z tego powodu metody te powinny być stosowane w ośrodkach wysokospecjalistycznych. Współcześnie duże zainteresowanie towarzyszy badaniom nad kojarzeniem tradycyjnych metod z leczeniem ukie− runkowanym molekularnie (tzw. terapie celowane), opartym na osiągnięciach biologii moleku− larnej. Pierwszy z leków tego typu, cetuksymab (przeciwciało przeciwko receptorowi naskór− kowego czynnika wzrostu), został zarejestrowany w krajach Unii Europejskiej i Stanach Zjed− noczonych do stosowania w skojarzeniu z radioterapią u chorych z przeciwwskazaniami do chemioradioterapii. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Przed rozpoczęciem leczenia należy u każdego chorego szczegółowo określić zasięg no− wotworu (u osób leczonych chirurgicznie ostatecznie oceniany na podstawie badania pato− morfologicznego usuniętych tkanek). Ocena stopnia zaawansowania pozwala dokonać wybo− ru najlepszej taktyki leczenia i w wiarygodny sposób określić jego wyniki. Ocena ta jest także niezbędna podczas opracowań porównawczych. Diagnostyka mająca na celu wiarygodne usta− lenie stopnia zaawansowania musi być dokładna i zawsze obejmuje szczegółowe badanie przedmiotowe ogólne i laryngologiczne (w tym także wziernikowanie bezpośrednie). Diagno− styka obrazowa, najczęściej za pomocą komputerowej tomografii (KT), jest niezbędna w przy− padku guzów głębiej położonych i trudno dostępnych w bezpośrednim badaniu oraz nowotwo− rów o zaawansowaniu T3–4. Konieczne jest także wykonanie podstawowych badań wyklucza− jących przerzuty odległe lub obecność drugiego, niezależnego nowotworu dróg oddechowych (zwykle radiogramów klatki piersiowej w dwóch projekcjach i USG jamy brzusznej). W odnie− sieniu do nabłonkowych nowotworów narządów głowy i szyi stosuje się klasyfikację zaawan− sowania klinicznego (TNM) i patomorfologicznego (pTNM) rekomendowaną przez UICC/AJCC, której ostatnią modyfikację przeprowadzono w latach 2002/2003. Poniżej przedstawiono klasyfikację stopnia klinicznego zaawansowania raków narządów głowy i szyi (TNM−UICC/AJCC 2003 rok). 1. Ocena zaawansowania ogniska pierwotnego — cecha T Wspólne dla wszystkich lokalizacji Tx — guz pierwotny nie może być oceniony T0 — brak klinicznych cech guza pierwotnego Tis — rak in situ 1.1. Rak wargi, jamy ustnej i ustnej części gardła T1 — guz o średnicy do 2 cm w największym wymiarze T2 — guz o średnicy powyżej 2 cm, ale nie większej niż 4 cm w największym wymia− rze T3 — guz o średnicy powyżej 4 cm w największym wymiarze 7 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych T4 T4a — warga: guz nacieka warstwę korową kości, nerw zębodołowy dolny, dno jamy ustnej lub skórę twarzy (np. podbródka lub nosa). Uwaga: w przypadku raka wychodzącego z wyrostka zębodołowego powierzchowne naciekanie kości lub kieszonki zębowej nie jest wystarczające do zakwalifikowania guza jako T4. T4a — jama ustna: guz nacieka warstwę korową kości, głębokie (zewnętrzne) mięśnie języka (bródkowo−językowy, gnykowo−językowy, podniebienno−językowy i rylco− wo−językowy), zatokę szczękową, skórę twarzy T4a — ustna część gardła: guz nacieka krtań, głębokie/zewnętrzne mięśnie języka, mięsień skrzydłowy przyśrodkowy, podniebienie twarde lub żuchwę T4b — warga i jama ustna: guz nacieka przestrzeń żwaczy, wyrostki skrzydłowe lub podstawę czaszki i/lub obejmuje tętnicę szyjną wewnętrzną T4b — ustna część gardła: guz nacieka mięsień skrzydłowy boczny, wyrostki skrzydło− we, boczną ścianę nosowej części gardła lub podstawę czaszki lub obejmuje tętnicę szyjną 1.2. Rak nosowej części gardła T1 — guz ograniczony do nosowej części gardła T2 — guz szerzy się na tkanki miękkie T2a — guz szerzy się na ustną część gardła i/lub jamę nosową bez naciekania prze− strzeni przygardłowej* T2b — każdy guz z cechami naciekania przestrzeni przygardłowej* T3 — guz nacieka struktury kostne i/lub zatoki przynosowe T4 — guz szerzący się śródczaszkowo i/lub naciekający nerwy czaszkowe, podskro− niowy dół czaszki, krtaniową część gardła, oczodół lub przestrzeń żwaczy 1.3. Rak krtaniowej części gardła T1 — guz ograniczony do jednego obszaru anatomicznego krtaniowej części gardła i osiągający w największym wymiarze 2 cm lub mniej T2 — guz obejmuje więcej niż jeden obszar anatomiczny krtaniowej części gardła lub tkanki miękkie sąsiednich okolic albo osiąga w największym wymiarze więcej niż 2 cm, ale najwyżej 4 cm, bez unieruchomienia połowy krtani T3 — guz osiąga w największym wymiarze ponad 4 cm lub powoduje unieruchomie− nie połowy krtani T4 — guz nacieka sąsiednie narządy, np. chrząstkę tarczowatą lub pierścieniowatą, tkanki miękkie szyi, powięź lub mięśnie przedkręgosłupowe, tętnicę szyjną, tarczycę, przełyk T4a — guz nacieka chrząstkę tarczowatą lub pierścieniowatą, kość gnykową, gruczoł tarczowy, przełyk lub centralny przedział tkanek miękkich** T4b — guz nacieka powięź przedkręgową, obejmuje tętnicę szyjną lub zajmuje struktu− ry śródpiersia *Naciek struktur przygardłowych oznacza szerzenie się nowotworu w kierunku tylno−bocznym poza powięź gardłowo− −podstawną. **Przedział centralny tkanek miękkich obejmuje mięśnie przedkrtaniowe i tłuszcz podskórny. 8 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi 1.4. Rak krtani Górne piętro krtani T1 — guz ograniczony do jednego obszaru anatomicznego górnego piętra krtani z prawidłową ruchomością fałdów głosowych T2 — guz nacieka błonę śluzową więcej niż jednego obszaru anatomicznego górnego piętra krtani lub głośni lub rejon położony poza nagłośnią (np. błonę śluzową podstawy języka, dołek zajęzykowy, przyśrodkową ścianę zachyłka gruszkowa− tego), bez unieruchomienia krtani T3 — guz ograniczony do krtani powodujący unieruchomienie strun głosowych i/lub naciekający jedną z wymienionych poniżej struktur: okolicę zapierścienną, tkan− ki położone przed nagłośnią, przestrzeń okołogłośniową i/lub powodujący nie− wielką nadżerkę chrząstki tarczowatej (np. kory wewnętrznej) T4 T4a — guz nacieka chrząstkę tarczowatą i/lub tkanki położone poza krtanią (np. tcha− wicę, tkanki miękkie szyi, w tym głębokie zewnętrzne mięśnie języka, mięśnie podgnykowe, tarczycę lub przełyk) T4b — guz nacieka przestrzeń przedkręgową, obejmuje tętnicę szyjną lub zajmuje struk− tury śródpiersia Głośnia T1 — guz ograniczony do jednej lub obu strun głosowych (może naciekać spoidło przednie lub tylne), których ruchomość jest zachowana T1a — guz ograniczony do jednej struny głosowej T1b — guz zajmuje obie struny T2 — guz nacieka górne piętro krtani i/lub okolicę podgłośniową bądź zaburza rucho− mość strun głosowych T3 — guz ograniczony do krtani powodujący unieruchomienie strun głosowych T4a — guz nacieka chrząstkę pierścieniowatą lub tarczowatą lub tkanki położone poza krtanią (np. tchawicę, tkanki miękkie szyi, w tym głębokie zewnętrzne mięśnie języka, mięśnie podgnykowe, tarczycę lub przełyk) T4b — guz nacieka przestrzeń przedkręgową, obejmuje tętnicę szyjną lub zajmuje struk− tury górnego śródpiersia Podgłośnia T1 — guz ograniczony do okolicy podgłośniowej T2 — guz nacieka jedną lub obie struny głosowe, których ruchomość jest prawidłowa lub zaburzona T3 — guz ograniczony do krtani powodujący unieruchomienie strun głosowych T4a — guz nacieka chrząstkę pierścieniowatą lub tarczowatą lub tkanki położone poza krtanią (np. tchawicę, tkanki miękkie szyi, w tym głębokie zewnętrzne mięśnie języka, mięśnie podgnykowe, tarczycę lub przełyk) T4b — guz nacieka przestrzeń przedkręgową, obejmuje tętnicę szyjną lub zajmuje struk− tury górnego śródpiersia 9 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych 1.5. Zatoka szczękowa T1 — guz ograniczony do błony śluzowej zatoki szczękowej; niepowodujący nadżerek ani niszczenia kości T2 — guz powodujący nadżerkę lub niszczenie kości, w tym szerzący się na podnie− bienie twarde lub przewód nosowy środkowy, z wyjątkiem szerzenia się na tylną ścianę zatoki szczękowej, tkankę podskórną, dno lub przyśrodkową ścianę oczo− dołu, dół skrzydłowy, zatoki sitowe T3 — guz nacieka jedną z następujących struktur: kość tylnej ściany zatoki szczęko− wej, tkankę podskórną, dno lub przyśrodkową ścianę oczodołu, dół skrzydłowy, zatoki sitowe T4a — guz nacieka zawartość przedniej części oczodołu, skórę policzka, wyrostki skrzy− dłowe, dół podskroniowy, blaszkę sitowatą, zatokę klinową lub czołową T4b — guz nacieka jedną z następujących struktur: szczyt oczodołu, oponę twardą, mózg, środkowy dół czaszki, nerwy czaszkowe poza szczękowymi odgałęzienia− mi nerwu trójdzielnego V2, nosową część gardła lub stok 1.6. Jama nosowa i zatoki sitowe T1 — guz ograniczony do jednego obszaru anatomicznego, bez naciekania kości T2 — guz zajmujący dwa obszary anatomiczne w tym samym rejonie lub szerzący się na obszar sąsiadujący z kompleksem nosowo−sitowym, naciekający lub niena− ciekający kość T3 — guz nacieka przyśrodkową ścianę lub dno oczodołu, zatokę szczękową, podnie− bienie lub blaszkę sitową T4a — guz nacieka jedną z następujących struktur: zawartość przedniej części oczodo− łu, skórę nosa lub policzka, minimalnie szerzący się na przedni dół czaszkowy, wyrostki skrzydłowe, zatokę klinową lub czołową T4b — guz nacieka jedną z następujących struktur: szczyt oczodołu, mózg, środkowy dół czaszki, nerwy czaszkowe poza V2, nosową część gardła lub stok 1.7. Duże gruczoły ślinowe T1 — guz osiąga w największym wymiarze najwyżej 2 cm i nie nacieka poza miąższ gruczołu* T2 — guz osiąga w największym wymiarze powyżej 2 i najwyżej 4 cm i nie nacieka poza miąższ gruczołu* T3 — guz osiąga w największym wymiarze ponad 4 cm lub nacieka poza miąższ gru− czołu* T4a — guz nacieka skórę, żuchwę, przewód słuchowy lub nerw twarzowy T4b — guz nacieka podstawę czaszki lub wyrostki skrzydłowe i/lub obejmuje tętnicę szyjną 2. Ocena węzłów chłonnych szyi — cecha N Wspólne dla wszystkich lokalizacji Nx — regionalne węzły chłonne nie mogą być ocenione N0 — brak przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych *Szerzenie się poza miąższ narządu jest klinicznym lub makroskopowym dowodem naciekania tkanek miękkich. Do celów klasyfikacji jedynie zmiany mikroskopowe nie świadczą o szerzeniu się nowotworu poza miąższ gruczołu. 10 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi 2.1. Wszystkie lokalizacje raka z wyjątkiem nosowej części gardła N1 — przerzut w pojedynczym węźle chłonnym po stronie guza osiągający w najwięk− szym wymiarze maksymalnie 3 cm N2 — przerzut w pojedynczym węźle chłonnym po stronie guza osiągający w najwięk− szym wymiarze ponad 3 cm oraz najwyżej 6 cm lub przerzuty w wielu węzłach chłonnych po stronie guza, z których żaden nie osiąga w największym wymiarze powyżej 6 cm, lub przerzuty obustronne albo w węzłach po stronie przeciwnej do guza, z których żaden nie osiąga w największym wymiarze ponad 6 cm, nieprzekraczające 6 cm lub przerzuty obustronnie lub w węzłach chłonnych prze− ciwległych do ogniska pierwotnego o średnicy nieprzekraczającej 6 cm N2a — przerzuty w pojedynczym węźle chłonnym po stronie guza osiągające w najwięk− szym wymiarze ponad 3 cm, ale najwyżej 6 cm w największym wymiarze N2b — przerzuty w wielu węzłach chłonnych po stronie guza, z których żaden nie osią− ga w największym wymiarze ponad 6 cm N2c — przerzuty obustronnie lub do węzła/węzłów chłonnych po stronie przeciwnej do guza; żaden z nich nie osiąga w największym wymiarze powyżej 6 cm N3 — przerzuty do węzłów chłonnych osiągające w największym wymiarze ponad 6 cm Rak nosowej części gardła N1 — przerzut w węźle/węzłach chłonnych umiejscowionych ponad dołem nadobojczy− kowym po stronie guza osiągający w największym wymiarze najwyżej 6 cm N2 — obustronne przerzuty w węźle/węzłach chłonnych umiejscowionych ponad do− łem nadobojczykowym osiągające w największym wymiarze najwyżej 6 cm N3 — przerzuty w węźle/węzłach chłonnych osiągające ponad 6 cm lub umiejscowio− ne w dole nadobojczykowym N3a — średnica przerzutów ponad 6 cm N3b — zajęcie dołu nadobojczykowego 3. Przerzuty odległe — cecha M Wspólne dla wszystkich lokalizacji Mx — przerzuty odległe nie są ocenione M0 — przerzuty odległe nieobecne M1 — przerzuty odległe obecne 4. Grupy stopni zaawansowania nowotworów głowy i szyi 4.1. Grupy stopni zaawansowania wszystkich guzów narządów głowy i szyi z wyjątkiem noso− wej części gardła i tarczycy (tab. 1) 4.2. Grupy stopni zaawansowania guzów nosowej części gardła (tab. 2) Klasyfikację pTNM można przeprowadzać jedynie u chorych po doszczętnym leczeniu chi− rurgicznym, na podstawie badania patomorfologicznego usuniętych tkanek. Kategorie pT, pN i pM odpowiadają kategoriom klinicznym T, N i M. Cechę pN0 można określić, jeśli w usuniętym materiale po zabiegu selektywnym (grupy I, II, III węzłów chłonnych szyi) znaleziono nie mniej niż 6 węzłów chłonnych. W przypadku radykalnego (RND, radical neck dissection) lub zmodyfikowa− nego radykalnego wycięcia układu chłonnego szyi (MRND, modified radical neck dissection) określenie cechy pN powinno się opierać na ocenie przynajmniej 10 węzłów chłonnych. 11 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 1. Grupy stopni zaawansowania wszystkich guzów narządów głowy i szyi z wyjątkiem nosowej części gardła i tarczycy Stopień Cecha T Cecha N Cecha M 0 I II III Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4a T4a T1 T2 T3 T4a T4b Każde T Każde T N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 N0 N1 N2 N2 N2 N2 Każde N N3 Każde N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 IVA IVB IVC Tabela 2. Grupy stopni zaawansowania guzów nosowej części gardła Stopień Cecha T Cecha N Cecha M 0 I IIA IIB Tis T1 T2a T1 T2a T2b T2b T1 T2a T2b T3 T3 T3 T4 T4 T4 Każde T Każde T N0 N0 N0 N1 N1 N0 N1 N2 N2 N2 N0 N1 N2 N0 N1 N2 N3 Każde N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 III IVA IVB IVC 12 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi Szczegółowe zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego Rak wargi W 2003 roku w Polsce odnotowano 487 nowych zachorowań na raka wargi (w ogromnej większości wargi dolnej). Częściej chorują mężczyźni (proporcja 3,5:1). Podstawowym czynni− kiem rakotwórczym jest palenie tytoniu (w tym fajki i cygara) — ekspozycja błony śluzowej warg na składniki dymu tytoniowego i wysoką temperaturę. W etiologii raka wargi znaczenie ma również ekspozycja na promieniowanie słoneczne. Najczęstszym typem patomorfologicznym tego nowotworu jest rak płaskonabłonkowy, zwykle o wysokim lub średnim stopniu zróżnicowania (G1–2). Rak wargi dolnej na ogół rozwija się powoli, szerząc się głównie miejscowo i późno tworząc przerzuty do węzłów chłonnych podbródkowych i podżuchwowych. Ze względu na możliwość wczesnego wykrycia i wolny prze− bieg rokowanie w raku wargi dolnej jest zwykle dobre. Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego Podstawą rozpoznania jest weryfikacja mikroskopowa na podstawie biopsji wycinającej. W bardzo wczesnych stopniach zaawansowania biopsja wycinająca może stanowić wyłączne leczenie, pod warunkiem zachowania odpowiednich marginesów resekcji. W ocenie stopnia zaawansowania klinicznego pomocna może być diagnostyka obrazowa: — pantomogram lub KT żuchwy (przy podejrzeniu jej naciekania); — ultrasonografia (USG) szyi z ewentualną biopsją aspiracyjną cienkoigłową (podejrzenie przerzutów do węzłów chłonnych lub zaawansowanie miejscowe T3–4). Leczenie — T1–2N0: leczeniem z wyboru jest wycięcie z marginesem tkanek zdrowych, w miarę po− trzeby (zwłaszcza T2), z rekonstrukcją tkankami sąsiadującymi. Alternatywą jest brachyte− rapia (60–70 Gy przy użyciu źródeł o niskiej mocy dawki — LDR). Wątpliwe marginesy resekcji stanowią wskazanie do poszerzenia zabiegu (lub brachyterapii), a nie do radiote− rapii z pól zewnętrznych. — T3–4N0: wycięcie z marginesem tkanek zdrowych i rekonstrukcją przy zastosowaniu odle− głych płatów unaczynionych lub tkanek sąsiednich (naciekanie żuchwy — resekcja odcin− kowa żuchwy z rekonstrukcją odległymi płatami) + radioterapia uzupełniająca przy wątpli− wych marginesach resekcji oraz w przypadku naciekania żuchwy. — T1–2N1: wycięcie (resekcja miejscowa jak w T1–2N0) + wycięcie węzłów chłonnych grup I, II, III szyi po stronie zmian + radioterapia uzupełniająca. — T3–4N1: wycięcie (resekcja miejscowa jak w T3–4N0) + wycięcie węzłów chłonnych grup I, II, III szyi po stronie zmian + radioterapia uzupełniająca. — T1–2N2–3: wycięcie (resekcja miejscowa jak w T1–2N0 + RND lub MRND, zależnie od sytuacji klinicznej) + radioterapia uzupełniająca. — T3–4N2–3: wycięcie (resekcja ogniska pierwotnego jak w T3–4N0 + wycięcie węzłów chłonnych jak w T1–2N2–3) + radioterapia uzupełniająca. — Chorzy niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego (zaawansowanie miejscowe): wyso− ki stopień sprawności — radykalna radioterapia z możliwością leczenia chirurgicznego po uzyskaniu regresji nowotworu; pozostałe przypadki — paliatywna radioterapia lub lecze− nie objawowe. Naciekanie żuchwy jest przeciwwskazaniem do radioterapii. 13 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rak jamy ustnej W 2003 roku odnotowano 1025 nowych zachorowań na raka jamy ustnej, co stanowi około 0,85% wszystkich nowotworów złośliwych w Polsce. Trzykrotnie częściej chorują męż− czyźni. Najczęstszymi lokalizacjami raka jamy ustnej są ruchoma część języka (390 zachoro− wań) i dno jamy ustnej (354 zachorowania). Inne umiejscowienia to wyrostek zębodołowy, trójkąt zatrzonowcowy, policzek i podniebienie twarde. Ponad 95% przypadków stanowią raki płaskonabłonkowe, zwykle średnio lub wysoko zróżnicowane. Rzadko występują raki gruczo− łowe wywodzące się z małych gruczołów ślinowych. Raki jamy ustnej cechuje wysokie ryzyko wystąpienia przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, co jest spowodowane jej bogatym unaczynieniem chłonnym. Z tego powodu istotną rolę w leczeniu odgrywa elektywne wycięcie i/lub napromienianie układu chłonnego szyi. Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego Podstawę rozpoznania stanowi biopsja wycinkowa ogniska pierwotnego. Zakres niezbędnych badań obrazowych obejmuje: — KT lub rezonans magnetyczny (MR) w przypadku wątpliwości co do zaawansowania nowo− tworu w badaniu przedmiotowym (głębokość i zakres naciekania); — pantomogram żuchwy (podejrzenie naciekania żuchwy); — USG szyi z ewentualną biopsją aspiracyjną cienkoigłową węzłów chłonnych; — radiogramy klatki piersiowej w dwóch projekcjach. Leczenie U chorych bez przerzutów odległych (M0) kwalifikujących się do leczenia chirurgicznego jest ono postępowaniem z wyboru: — T1N0: wycięcie z marginesem tkanek zdrowych. Wycięcie węzłów chłonnych grup I, II i III szyi po stronie guza w przypadku stopnia zróżnicowania G3. Alternatywę stanowi brachy− terapia (przy użyciu niskiej mocy dawki, LDR, dawka całkowita 66–70 Gy). Brachyterapia nie może być stosowana przy lokalizacji guza w okolicy koniuszka języka lub w odległości < 0,5 cm od żuchwy). — T2N0: wycięcie z marginesem tkanek zdrowych + wycięcie węzłów chłonnych grup I, II i III szyi po stronie guza + radioterapia uzupełniająca (na podstawie wyniku badania histopa− tologicznego, w przypadku wskazań omówionych w części ogólnej). — T3–4N0: wycięcie z marginesem tkanek zdrowych + (zależnie od wskazań) resekcja czę− ści lub połowy żuchwy + (zależnie od wskazań) jednoczesna rekonstrukcja z użyciem odle− głych płatów unaczynionych + wycięcie węzłów chłonnych grup I, II i III szyi po stronie zmian + uzupełniająca radioterapia lub uzupełniająca chemioradioterapia, zależnie od czyn− ników rokowniczych wymienionych w części ogólnej. — Każde T N1–3: wycięcie jak w T1–2N0 lub T3–4N0 + MRND/RND (zależnie od stopnia zaawansowania zmian węzłowych) po stronie zmian + uzupełniająca radioterapia lub uzu− pełniająca chemioterapia, zależnie od czynników rokowniczych. — Chorzy bez przerzutów odległych (M0) niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego: bez naciekania żuchwy: radioterapia/chemioradioterapia radykalna lub radioterapia paliatywna (wybór zależny od zaawansowania nowotworu i stanu chorego, ze szczególnym uwzględnieniem stopnia sprawności i stopnia odżywienia); z naciekaniem żuchwy: chemioterapia indukcyjna z resekcją w przypadku uzyskania regresji (postępowanie niestandardowe), paliatywna chemioterapia lub leczenie objawowe. 14 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi Wybór metody zależy od zaawansowania nowotworu i charakterystyki chorego, z uwzględ− nieniem stopnia sprawności i stanu odżywienia. — Chorzy z przerzutami odległymi (cecha M1): postępowanie indywidualizowane w zależności od sytuacji klinicznej; paliatywna radioterapia, paliatywna chemioterapia lub leczenie ob− jawowe. Rak ustnej części gardła W 2003 roku odnotowano w Polsce 823 nowe zachorowania na raka ustnej części gardła. Pięciokrotnie częściej chorują mężczyźni. Ponad 90% wszystkich nowotworów tej okolicy sta− nowi rak płaskonabłonkowy, zwykle o średnim lub niskim zróżnicowaniu. Rzadziej występują raki gruczołowe z małych gruczołów ślinowych, które lokalizują się najczęściej w obrębie pod− stawy języka. W obrębie migdałków, podniebienia miękkiego i tylnej ściany gardła nierzadko stwierdza się raki niezróżnicowane typu nosogardłowego. W ustnej części gardła mogą wystę− pować pozawęzłowe chłoniaki nieziarnicze (zwykle typu MALT). Z tego powodu wszystkie przy− padki raka nisko zróżnicowanego i niezróżnicowanego wymagają szczegółowej diagnostyki patomorfologicznej z użyciem badań immunohistochemicznych. Rak ustnej części gardła cechuje się zwykle względnie szybkim wzrostem miejscowym i wczesnymi przerzutami do węzłów chłonnych (szczególnie w raku nisko zróżnicowanym). Przerzuty odległe są częstsze niż w przypadku raka jamy ustnej, a występują najczęściej u chorych na raka nisko zróżnicowanego lub niezróżnicowanego. Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego Podstawę rozpoznania stanowi badanie histopatologiczne materiału pobranego drogą biop− sji wycinkowej ogniska pierwotnego. Zakres badań obrazowych niezbędnych dla ustalenia stopnia klinicznego zaawansowania obejmuje: — KT (z wyjątkiem bardzo wczesnych stopni zaawansowania, w których wystarczające jest badanie przedmiotowe); w przypadku wątpliwości co do rozległości naciekania tkanek miękkich — także MR jako badanie komplementarne; — USG szyi z oceną układu chłonnego i ewentualnie biopsją aspiracyjną cienkoigłową podej− rzanych węzłów chłonnych; — radiogramy klatki piersiowej w dwóch projekcjach; — USG jamy brzusznej; — scyntygrafię kości w przypadku dolegliwości sugerujących przerzuty w tym narządzie; — trepanobiopsję szpiku w raku niezróżnicowanym z towarzyszącymi zaburzeniami morfolo− gii krwi. Leczenie Chorzy bez przerzutów odległych (cecha M0): — T1N0: radykalna radioterapia (objętość napromieniana ograniczona do guza z marginesem przynajmniej 1 cm, frakcjonowanie konwencjonalne, dawka całkowita 70 Gy; w rakach nisko zróżnicowanych i niezróżnicowanych niezbędne jest elektywne napromienianie wę− złów chłonnych grup I, II i III szyi) lub wycięcie z marginesem zdrowych tkanek. W wybra− nych przypadkach raków płaskonabłonkowych migdałka i podstawy języka można rozwa− żyć leczenie chirurgiczne z dostępu wewnątrzustnego. W rakach gruczołowych preferuje się leczenie chirurgiczne i uzupełniającą radioterapię według zasad przyjętych dla raka gruczołów ślinowych. 15 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — T2N0: radykalna radioterapia lub chemioradioterapia (objętość napromieniana obejmuje guz pierwotny z marginesem oraz elektywnie węzły chłonne grup I, II i III szyi, frakcjonowanie konwencjonalne, dawka całkowita 70–72 Gy; w wyspecjalizowanych ośrodkach możliwość kojarzenia napromieniania z pól zewnętrznych z brachyterapią) lub wycięcie z marginesem zdrowych tkanek; chemioradioterapię w tym stopniu klinicznego zaawansowania preferuje się przy rozpoznaniu raka nisko zróżnicowanego lub niezróżnicowanego; chemioterapię w ramach chemioradioterapii — schemat z cisplatyną, np. cisplatyna 100 mg/m2 w dniach 1., 22. i 43. napromieniania lub 40 mg/m2 co tydzień. U wybranych chorych alternatywę stanowi leczenie chirurgiczne z dostępu wewnątrzustnego lub przez mandibulotomię, z re− konstrukcją ubytku. W rakach gruczołowych preferowane jest leczenie chirurgiczne. — T3–4N0: radykalna chemioradioterapia (zasady radioterapii i program chemioterapii jak w T2N0) lub chirurgia (resekcja struktur ustnej części gardła z dojścia przez mandibuloto− mię lub odcinkową resekcję żuchwy + wycięcie węzłów chłonnych grup I, II i III szyi + + najczęściej jednoczesna rekonstrukcja przy użyciu odległych, unaczynionych płatów) + + uzupełniająca radioterapia lub uzupełniająca chemioradioterapia (wg wskazań; program chemioterapii jak w T2N0). Wybór postępowania powinien uwzględniać indywidualne wskazania, w tym zakres nacie− kania i stopień zróżnicowania raka, stopień sprawności chorego, a także doświadczenia ośrodka. W przypadku naciekania żuchwy oraz w raku gruczołowym postępowaniem z wyboru jest leczenie chirurgiczne. U chorych z przeciwwskazaniami do chemioradiotera− pii można rozważyć wyłączną radioterapię z wykorzystaniem hiperfrakcjonowania dawki (2 frakcje 1,2 Gy dziennie, 5 dni w tygodniu, dawka całkowita 81,6 Gy/68 frakcji/7 tyg.) lub radioterapię skojarzoną z cetuksymabem. Podawanie cetuksymabu rozpoczyna się tydzień przed pierwszą frakcją radioterapii w dawce wysycającej 400 mg/m2 w dwugodzin− nym wlewie i.v. Kolejne cykle w dawce 250 mg/m2 w 1−godzinnym wlewie podaje się co tydzień do końca radioterapii. — T1–2N1: radykalna chemioradioterapia (zasady radioterapii jak w T1–2N0, ale objętość napromieniana obejmuje cały układ chłonny szyi z elektywnym napromienianiem węzłów chłonnych grupy IV szyi i nadobojczykowych do dawki 50 Gy, program chemioterapii jak w T2N0) lub chirurgia (zasady jak w T1–2N0) + MRND/RND + uzupełniająca radioterapia lub (z wyboru) uzupełniająca chemioradioterapia, zależnie od patomorfologicznych czynni− ków rokowniczych. Chirurgia jest postępowaniem z wyboru w rakach gruczołowych i alternatywnym w wysoko zróżnicowanych rakach podstawy języka. W przypadku przeciwwskazań do chemioterapii leczenie zachowawcze jak w T3–4N0. — T1–2N2–3: chirurgia (zasady jak w T1–2N1) + uzupełniająca radioterapia lub (z wyboru) uzupełniająca chemioradioterapia, zależnie od patomorfologicznych czynników rokowni− czych lub radykalna chemioradioterapia (zasady jak w T1–2N1; przy przeciwwskazaniach do chemioradioterapii leczenie zachowawcze jak w T3–4N0). Integralną część protokołów leczenia zachowawczego powinno stanowić szybkie (4–6 tygodni po CTHRTH/RTH) chirur− giczne usunięcie węzłów chłonnych (MRND/RND), które nie uległy całkowitej regresji. Leczenie chirurgiczne zaleca się w rakach wysoko zróżnicowanych podstawy języka i raku gruczołowym. W rakach nisko zróżnicowanych lub niezróżnicowanych leczeniem w wyboru jest chemioradioterapia. — T3–4N2–3: postępowanie jak w T1–2N2–3. 16 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi Jeśli radykalna chemioradioterapia (lub inne leczenie zachowawcze) nie jest możliwa z powodu zaawansowania raka i/lub upośledzenia stopnia sprawności i odżywienia cho− rych, należy rozważyć paliatywną radioterapię lub chemioterapię (możliwość radykalnej radioterapii w przypadku regresji po chemioterapii; postępowanie niestandardowe) albo zastosować leczenie objawowe. Chorzy z przerzutami odległymi (cecha M1): paliatywna chemioterapia, paliatywna radiotera− pia lub leczenie objawowe. Decyzję podejmuje się indywidualnie, z uwzględnieniem stopnia sprawności chorego i zróżnicowania raka. Chemioterapia stwarza możliwość uzyskania ko− rzyści terapeutycznej, szczególnie w rakach nisko zróżnicowanych lub niezróżnicowanych. Rak nosowej części gardła W 2003 roku odnotowano w Polsce 185 nowych zachorowań na raka nosowej części gar− dła. Nowotwór ten występuje nieco ponad 2−krotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet. Etiopato− geneza tego nowotworu jest odmienna od etiopatogenezy innych raków narządów głowy i szyi. Rakotwórczy wpływ dymu papierosowego i alkoholu nie jest udowodniony, natomiast na obsza− rach endemicznego występowania wykazano związek z zakażeniem wirusem Epsteina−Barr. W klasyfikacji WHO wyróżnia się3 typy raka nosowej części gardła: raka rogowaciejącego (grupa I), raka nierogowaciejącego (grupa II) i raka niezróżnicowanego (grupa III). Wyróżniane w dawniejszych klasyfikacjach rak z komórek przejściowych (transitional cell carcinoma) i rak z nabłonka naczyń chłonnych (lymphoepithelioma) obecnie zalicza się odpowiednio do grup II i III. Grupy te cechuje szybki wzrost miejscowy, skłonność do tworzenia przerzutów do węzłów chłonnych i częste (ponad 40%) występowanie przerzutów odległych. Raki te są również szcze− gólnie wrażliwe na napromienianie i chemioterapię. Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego Podstawę rozpoznania stanowi weryfikacja mikroskopowa ogniska pierwotnego drogą biop− sji wycinkowej (rozpoznanie ustalone wyłącznie na podstawie biopsji aspiracyjnej zmian prze− rzutowych w węzłach chłonnych szyi jest niewystarczające). Zakres badań niezbędnych do ustalenia stopnia klinicznego zaawansowania nowotworu obejmuje: — KT z techniką „okna kostnego” lub MR w celu dodatkowej oceny struktur podstawy czasz− ki (badania obowiązkowe niezależnie od sytuacji klinicznej); — USG szyi z ewentualną biopsją aspiracyjną cienkoigłową podejrzanych węzłów chłonnych; — radiogramy klatki piersiowej w dwóch projekcjach; — USG jamy brzusznej; — scyntygrafię kości (badanie obowiązkowe przy rozpoznaniu raka grupy II lub III WHO); — trepanobiopsję szpiku (badanie obowiązkowe przy rozpoznaniu raka grupy II lub III WHO z towarzyszącymi nieprawidłowościami w zakresie parametrów hematologicznych). Leczenie Chorzy bez przerzutów odległych (M0): — T1N0: radykalna radioterapia (objętość napromieniana obejmuje guz pierwotny z margine− sem, ale nie mniej niż zakres anatomiczny nosowej części gardła + elektywnie węzły chłonne grup I, II i III szyi; frakcjonowanie konwencjonalne 1,8–2,0 Gy dziennie, dawka całkowita 70–72 Gy). 17 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych W wyspecjalizowanych ośrodkach istnieje możliwość uzupełnienia napromieniania z pól zewnętrznych brachyterapią śródjamową w celu podwyższenia dawki na obszar guza, z ochroną tkanek zdrowych. — T2–4, każde N lub każde T, N1–3 — rak z grup II i III według WHO: radykalna chemioradio− terapia + chemioterapia uzupełniająca. Objętość napromieniana obejmuje guz pierwotny z marginesem + cały układ chłonny szyi, frakcjonowanie konwencjonalne 1,8–2,0 Gy dziennie, dawka całkowita 70–72 Gy. Zasady chemioterapii — schemat zawierający cisplatynę, np. cisplatyna 100 mg/m2 w dniach 1., 22. i 43. napromieniania lub co tydzień 40 mg/m2, a następnie 3 kursy uzupełniające według schematu PF (cisplatyna 100 mg/m 2 + fluorouracyl 500– –1000 mg/m2/d. wlew ciągły przez 72–96 godzin) co 21 dni. W guzach o miejscowo−regionalnym zaawansowaniu umożliwiającym zastosowanie kon− formalnej radioterapii można rozważyć chemioterapię indukcyjną (2–3 kursy), a następnie chemioradioterapię. Indukcyjna chemioterapia powinna zawierać cisplatynę (schemat PF lub BEP — bleomycyna, epirubicyna, cisplatyna). Wskazaniem do stosowania indukcyjnej chemioterapii są także kliniczne objawy nadciśnienia śródczaszkowego związane z sze− rzeniem się raka do jamy czaszki. — T2–4, każde N lub każde T, N1–3 — rak z grupy I według WHO: radykalna chemioradiote− rapia — według zasad jak wyżej, z pominięciem chemioterapii uzupełniającej. Chorzy z przerzutami odległymi (cecha M1): chemioterapia zawierająca cisplatynę (sche− maty PF lub BEP). Chorzy w stopniu sprawności 3.–4. — wyłącznie leczenie objawowe. Rak krtani Rak krtani jest najczęściej występującym nowotworem w obrębie głowy i szyi. W 2003 roku w Polsce odnotowano 2516 nowych zachorowań, co stanowi 2,1% wszystkich nowotwo− rów złośliwych. Rak krtani występuje 7−krotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet. Najczęściej (> 95% wszystkich nowotworów krtani) występuje rak płaskonabłonkowy. W obrębie głośni zwykle stwierdza się raki wysoko lub średnio zróżnicowanie (G1–G2), zaś w górnym piętrze krtani częściej niż w głośni występują raki o niskim stopniu zróżnicowania (G3). Rzadką formą raka płaskonabłonkowego jest jego postać brodawczakowata (carcinoma verrucosum). Inne postacie raka oraz nowotwory nienabłonkowe występują bardzo rzadko. Przebieg kliniczny raka krtani zależy głównie od umiejscowienia. Raki głośni mają powolny przebieg, a przerzuty do węzłów chłonnych występują rzadko. Jest to związane ze skąpą sie− cią naczyń chłonnych tej okolicy oraz na ogół wysokim zróżnicowaniem histopatologicznym nowotworu. Raki górnego piętra krtani cechują szybszy wzrost miejscowy i wczesne przerzuty do węzłów chłonnych. Raka podgłośni charakteryzuje umiarkowane tempo wzrostu miejsco− wego, a przerzuty mogą występować również w węzłach chłonnych górnego śródpiersia. U chorych na raka krtani, ze względu na wspólne czynniki przyczynowe, istnieje wysokie ryzyko zachorowania na drugi, niezależny nowotwór układu oddechowego (najczęściej rak płuca). Należy to uwzględniać w trakcie badań kontrolnych po leczeniu. Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego Podstawę rozpoznania stanowi badanie histopatologiczne materiału pobranego drogą biop− sji wycinkowej w trakcie bezpośredniego wziernikowania narządu (badanie direktoskopowe lub fiberoskopowe). 18 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi W ocenie stopnia zaawansowania klinicznego wskazana może być diagnostyka obrazowa: — KT szyi (niezbędna w wyższych stopniach zaawansowania, celowa także w niektórych przy− padkach wczesnego zaawansowania, np. rak głośni T1 z zajęciem spoidła przedniego); — USG szyi z oceną węzłów chłonnych i przestrzeni przednagłośniowej (badanie celowe szcze− gólnie w przypadkach, gdy nie wykonuje się KT); — radiogramy klatki piersiowej w dwóch projekcjach; — KT klatki piersiowej (w przypadku masywnych przerzutów do dalszych węzłów chłonnych grupy III i IV szyi). Leczenie Ze względu na zróżnicowany przebieg kliniczny postępowanie terapeutyczne w przypadku poszczególnych lokalizacji raka krtani jest odmienne. Rak głośni — T1N0: radykalna radioterapia (objętość napromieniana ograniczona do anatomicznych struktur krtani, frakcjonowanie konwencjonalne 1,8–2,0 Gy, dawka całkowita 66–70 Gy) lub endoskopowe leczenie chirurgiczne metodą klasyczną lub przy użyciu wiązki laserowej, zawsze z zachowaniem bezpiecznego marginesu patomorfologicznego resekcji. W wybranych przypadkach (starszy wiek, obciążenia medyczne) istnieje możliwość rady− kalnej radioterapii w skróconym całkowitym czasie leczenia z użyciem podwyższonych dawek frakcyjnych (50 Gy/16 frakcji — metoda manczesterska). Brodawczakowata postać raka płaskonabłonkowego (carcinoma verrucosum) jest wska− zaniem do leczenia chirurgicznego (niska promienioczułość). — T2N0: radykalna radioterapia (zasady — jak w T1N0, łącznie z możliwością frakcjonowa− nia metodą manczesterską) lub oszczędzające leczenie chirurgiczne (w wybranych przypadkach endoskopowe), pod wa− runkiem możliwości zachowania bezpiecznego marginesu resekcji. Obydwie metody po− zwalają uzyskać zbliżony odsetek wyleczeń, a każda z nich ma swoje zalety i wady. Decy− zję o wyborze postępowania powinno się podejmować indywidualnie, z uwzględnieniem doświadczeń ośrodka oraz preferencji chorego. — T3N0: radykalna chemioradioterapia (zasady radioterapii: objęcie krtani wraz z układem chłonnym szyi oraz węzłami chłonnymi przytchawiczymi górnymi, frakcjonowanie konwencjo− nalne, dawka całkowita 70 Gy/35 frakcji; program chemioterapii: cisplatyna 100 mg/m2 w dniach napromieniania 1., 22., 43. lub w dawce 40 mg/m2 podawanej co tydzień lub radykalne leczenie chirurgiczne (zwykle laryngektomia całkowita, w wybranych przypad− kach laryngektomia subtotalna, rekonstrukcyjna) + uzupełniająca radioterapia (z objęciem loży po usuniętej krtani i układu chłonnego szyi wraz z węzłami przytchawiczymi górnymi). Decyzję o wyborze metody postępowania powinno się podejmować indywidualnie, po poin− formowaniu chorego o możliwości leczenia z zachowaniem narządu (chemioradioterapia). U chorych z dużą masą guza lub wąską szparą głośni oraz u wszystkich po pierwotnie wykona− nej tracheostomii należy jednak rozważyć w pierwszej kolejności leczenie chirurgiczne. U chorych kwalifikowanych do leczenia zachowawczego w przypadku przeciwwskazań do che− mioradioterapii należy rozważyć wyłączną radioterapię z użyciem hiperfrakcjonowania dawki lub radioterapię skojarzoną z cetuksymabem (dawki i schematy jak w raku ustnej części gardła). 19 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — T4aN0: leczenie chirurgiczne (laryngektomia całkowita + według wskazań resekcja sąsiadu− jących struktur krtaniowej lub ustnej części gardła) + uzupełniająca chemioradioterapia. W przypadkach cechy T4a bez naciekania chrząstek tarczowatej i pierścieniowatej celowe jest rozważenie leczenia oszczędzającego krtań (metoda z wyboru chemioradioterapia) według zasad jak w T3N0. — Każde T (z wyjątkiem T4b), N1–3: leczenie chirurgiczne + MRND/RND + uzupełniająca radioterapia lub uzupełniająca chemioradioterapia, zależnie od patomorfologicznych czyn− ników rokowniczych lub radykalna chemioradioterapia (według zasad jak w T3N0), o ile nie stwierdza się nacieka− nia chrząstki tarczowatej i pierścieniowatej. Wskazania do chemioradioterapii są także wątpliwe w guzach o dużej masie, z obturacją dróg oddechowych. Jeśli pod wpływem radioterapii nie uzyskano całkowitej regresji klinicznej przerzutowych węzłów chłonnych, należy je usunąć w ciągu 4–6 tygodni po napromienianiu (MRND/RND). — T4b i/lub N3 — przypadki niekwalifikujące się do leczenia chirurgicznego ze względu na zaawansowanie: radioterapia paliatywna lub próba chemioradioterapii (jeśli nie stwierdza się naciekania chrząstki tarczowatej lub przetok). Możliwe jest także zastosowanie induk− cyjnej chemioterapii (z możliwością późniejszego leczenia chirurgicznego lub RTH po uzy− skaniu regresji), chociaż jest to postępowanie niestandardowe. U chorych niekwalifikują− cych się do radioterapii można podjąć próbę paliatywnej chemioterapii lub zastosować leczenie objawowe. W wyborze metody leczenia, oprócz stopnia zaawansowania, należy uwzględnić stopień sprawności i wiek chorego. Rak górnego piętra krtani (nadgłośni) — T1–2N0: radykalna radioterapia (objęcie krtani i elektywnie układu chłonnego szyi z powodu wysokiego ryzyka subklinicznych przerzutów; frakcjonowanie konwencjonalne 1,8–2,0 Gy, dawka całkowita 70 Gy) lub oszczędzające leczenie chirurgiczne metodą klasyczną lub z zastosowaniem wiązki lase− rowej, z elektywnym wycięciem węzłów chłonnych grup II i III szyi. Decyzję o wyborze metody postępowania powinno się podejmować indywidualnie, z uwzględ− nieniem zakresu ewentualnej resekcji, oczekiwanej jakości życia po leczeniu, doświad− czeń ośrodka oraz preferencji chorego. — T3N0: decyzja według wskazań indywidualnych, w zależności od masy guza, drożności dróg oddechowych i stopnia zróżnicowania raka. Radykalna chemioradioterapia (zasady RTH jak w przypadkach T1–2N0, program CTH jak w przypadku raka głośni i ustnej części gardła) lub leczenie operacyjne (laryngektomia całkowita; konieczne także elektywne wycięcie wę− złów chłonnych grup II i III szyi) + uzupełniająca radioterapia. Metodą z wyboru jest chemioradioterapia jako leczenie oszczędzające krtań. W przypadku kwalifikacji do leczenia zachowawczego i przeciwwskazań do chemioradioterapii można rozważyć hiperfrakcjonowaną radioterapię lub radioterapię skojarzoną z cetuksymabem (dawki i schematy jak w raku ustnej części gardła). — T4aN0: laryngektomia całkowita + uzupełniająca radioterapia 20 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi — — — — lub jeśli nie jest nacieczona chrząstka tarczowata — radykalna chemioradioterapia jako me− toda oszczędzająca narząd (zasady i opcje jw.). T1–2N1: leczenie chirurgiczne (resekcja oszczędzająca) + MRND/RND + uzupełniająca radioterapia (celowe oszczędzenie struktur krtani ze względu na wysokie ryzyko powikłań; preferowana radioterapia, w miarę możliwości ograniczona do układu chłonnego szyi) lub radykalna chemioradioterapia (zasady RTH i CTH jak w T3N0); podobne opcje postępowa− nia zachowawczego). Wybór metody indywidualny, w zależności od przewidywanego zakre− su resekcji, oczekiwanej jakości życia, doświadczeń ośrodka i preferencji chorego. W związku z wysokim ryzykiem powikłań towarzyszącym uzupełniającemu pooperacyjne− mu napromienianiu leczeniem z wyboru jest chemioradioterapia. T1–2N2–3: wybór postępowania — jak w T1–2N1. T3–4aN1–3: laryngektomia całkowita + MRND/RND + uzupełniająca radioterapia lub uzu− pełniająca chemioradioterapia, w zależności od patomorfologicznych czynników rokowniczych lub jeśli nie jest nacieczona chrząstka tarczowata — radykalna chemioradioterapia jako me− toda oszczędzająca narząd. Wybór metody indywidualny, z preferencją dla chemioterapii jako leczenia oszczędzające− go narząd. Jeśli nie uzyskano całkowitej regresji klinicznej zmienionych przerzutowo wę− złów chłonnych, konieczne jest wycięcie układu chłonnego szyi w ciągu 4–6 tygodni po chemioradioterapii; dotyczy głównie cechy N2–3. Postępowanie w zaawansowanych przypadkach (T4b i/albo N3) niekwalifikujących się do leczenia chirurgicznego — jak w raku głośni. Rak podgłośni — T1–2N0: radykalna radioterapia (objętość napromieniana obejmuje krtań, układ chłonny szyi, a także węzły chłonne górnego śródpiersia). Wyniki radioterapii w przypadku raka podgłośni są złe, ale alternatywę stanowi jedynie całkowita laryngektomia. — T3N0: laryngektomia całkowita + resekcja węziny i płata tarczycy + jednostronna elektyw− na operacja węzłowa uwzględniająca przedział przedni szyi. Uzupełniająca radioterapia obejmująca także węzły górnego śródpiersia. — T4aN0: laryngektomia całkowita + resekcja węziny i płata tarczycy + ezofagektomia z zabiegiem rekonstrukcyjnym + obustronna elektywna operacja węzłowa uwzględniająca przedni przedział szyi. Uzupełniająca radioterapia jak wyżej. — T1–4aN+: leczenie operacyjne jw. z radykalnym wycięciem układu chłonnego szyi po stro− nie zmian + uzupełniająca radioterapia. Postępowanie w zaawansowanych przypadkach niekwalifikujących się do leczenia chirur− gicznego — radykalna radioterapia lub chemioradioterapia lub radioterapia paliatywna. W przypadku cechy M1 można rozważyć paliatywną chemioterapię; alternatywą jest lecze− nie objawowe. Wybór metody zależy od współistniejących cech klinicznych chorego (stopień sprawności, stan odżywienia, wiek). 21 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rak krtaniowej części gardła W 2003 roku w Polsce odnotowano 212 nowych zachorowań na raka krtaniowej części gardła, w tym jedynie 23 przypadki wśród kobiet. Podstawowymi czynnikami rakotwórczymi są dym tytoniowy i wysokoprocentowy alkohol. W krtaniowej części gardła najczęściej występuje rak płaskonabłonkowy, zwykle o śred− nim (G2) lub wysokim (G1) stopniu zróżnicowania. Inne raki oraz nowotwory nienabłonkowe stwierdza się w tej lokalizacji bardzo rzadko. Najczęstszą lokalizacją raka krtaniowej części gardła jest zachyłek gruszkowaty. Rzadziej punktem wyjścia jest okolica zapierścienna i tylna ściana gardła. Raka krtaniowej części gardła cechuje miejscowy wzrost z wczesnym nacieka− niem sąsiednich struktur (przede wszystkim krtani) i przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych. Przerzuty odległe występują względnie rzadko. Rak krtaniowej części gardła jest najgorzej rokującym nowotworem narządów głowy i szyi. Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego Zakres niezbędnych badań diagnostycznych jest identyczny jak w przypadku raka krtani. Leczenie Chorzy bez przerzutów odległych (M0) — T1–2N0: radykalna radioterapia (objęcie anatomicznego zakresu krtaniowej części gardła i krtani oraz układu chłonnego szyi, frakcjonowanie konwencjonalne 1,8–2,0 Gy dziennie, dawka całkowita 70–72 Gy). W T2N0, przy dużej masie guza i wysokim stopniu sprawności chorego, celowe rozważenie chemioradioterapii jako postępowania bardziej agresywnego. — T3–4aN0: leczenie chirurgiczne (laryngofaryngektomia) + uzupełniająca radioterapia lub uzu− pełniająca chemioradioterapia, w zależności od patomorfologicznych czynników rokowniczych lub radykalna chemioterapia jako leczenie oszczędzające narząd (zasady RTH jak w przypad− ku T1–2N0; program chemioterapii jak w raku krtani i ustnej części gardła), pod warun− kiem że naciek nie obejmuje chrząstki tarczowatej i pierścieniowatej oraz nie doszło do obturacji dróg oddechowych. — Każde T z wyjątkiem T4b, N1–3: leczenie chirurgiczne jak wyżej + MRND/RND + uzupeł− niająca radioterapia lub uzupełniająca chemioradioterapia lub jeśli naciek nie obejmuje chrząstki tarczowatej i pierścieniowatej oraz nie doszło do obtu− racji dróg oddechowych, alternatywą jest chemioradioterapia (zasady jak w T3–4aN0). U chorych niekwalifikujących się do chemioradioterapii można rozważyć hiperfrakcjono− waną radioterapię lub skojarzenie radioterapii i cetuksymabu (dawki i schematy jak w raku ustnej części gardła). Wybór metody zależy od czynników związanych z nowotworem (masa guza, stopień zróżnicowania) oraz chorym (stopień sprawności, stan odżywienia, wiek). Ze względu na złe rokowanie preferuje się metody szczególnie agresywne. — T4b i/albo N3, chorzy niekwalifikujący się do leczenia o założeniu radykalnym (postępo− wanie zależnie od zaawansowania raka, stopnia sprawności i odżywienia chorego): paliatywna radioterapia (brak naciekania chrząstki tarczowatej, pierścieniowatej i przetok) lub paliatywna chemioterapia (możliwość leczenia chirurgicznego lub RTH/CTHRTH po uzy− skaniu regresji raka) lub leczenie objawowe. 22 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi — Chorzy z przerzutami odległymi (cecha M1) w zależności od stopnia sprawności chorego i zaawansowania raka — paliatywna chemioterapia, paliatywna radioterapia lub leczenie objawowe. Rak jamy nosowej i zatok obocznych nosa Najnowsza klasyfikacja TNM UICC/AJCC rozdziela jako lokalizacje narządowe raka zatoki szczękowej oraz raka jamy nosa i zatoki sitowej. Z punktu widzenia epidemiologii i diagnosty− ki nowotwory te są rozpatrywane jako jedna lokalizacja. W 2003 roku odnotowano w Polsce 132 nowe zachorowania na raka zatok obocznych nosa. Czynniki ryzyka rozwoju raka płasko− nabłonkowego to: ekspozycja na pył drzewny, kontakt z parami aluminium i niklu, praca w przemyśle garbarskim, tekstylnym, przy konserwacji żywności, kontakt ze środkami ochrony roślin. Rolę odgrywa zakażenie wirusem HPV. Podkreśla się ryzyko transformacji brodawcza− ków odwróconych, zwłaszcza przy lokalizacji na bocznej ścianie zatoki szczękowej. Najczęst− szym nowotworem w tej lokalizacji jest rak płaskonabłonkowy, zwykle o średnim lub wysokim stopniu zróżnicowania (rzadziej występują raki płaskonabłonkowe o niższym stopniu zróżnico− wania, w tym również typu nosogardłowego). Poniżej 30% wszystkich przypadków stanowią raki gruczołowe, spośród których najczęściej występuje rak gruczołowo−torbielowaty (carcino− ma adenoides cysticum). Sporadycznie stwierdza się nowotwory nienabłonkowe — mięsaki kości (częściej osteosarcoma, rzadziej chondrosarcoma), mięsaki tkanek miękkich (najczęś− ciej rhabdomyosarcoma), chłoniaki i czerniaki. W tej lokalizacji występuje także szczególny nowotwór — nerwiak węchowy (olfactory neuroblastoma, esthesioneuroblastoma). Rak zatok obocznych nosa rozwija się przede wszystkim miejscowo, naciekając sąsiadu− jące struktury: oczodół, jamę nosa, dół skrzydłowo−podniebienny, podstawę czaszki i dół pod− skroniowy. Przerzuty do węzłów chłonnych występują względnie rzadko (mniej niż 30% przy− padków), dlatego niecelowe jest usuwanie niezmienionych węzłów chłonnych lub ich elektyw− ne napromienianie. Przerzuty odległe są rzadkie. Z racji uwarunkowań anatomicznych rak zatok obocznych nosa przebiega przez długi czas bezobjawowo i zwykle jest rozpoznawany w stopniu znacznego zaawansowania miejscowego. Raki we wczesnych stopniach zaawanso− wania są rozpoznawane zwykle przypadkowo, np. podczas zabiegów operacyjnych przeprowa− dzanych z powodu stanów zapalnych lub polipów. Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego Podstawę rozpoznania stanowi badanie histopatologiczne materiału pobranego drogą biop− sji wycinkowej. Oceny przedmiotowej dokonuje się w endoskopii nosa. Materiał do badania patomorfologicznego uzyskuje się także poprzez rynoskopię lub na drodze operacyjnej. Zakres badań obrazowych niezbędnych do ustalenia stopnia klinicznego zaawansowania nowotworu obejmuje KT z wykorzystaniem techniki okna kostnego i/lub MR (badania obliga− toryjne niezależnie od stopnia zaawansowania nowotworu). Leczenie Rak zatoki szczękowej — T1–4N0: leczenie chirurgiczne + uzupełniająca radioterapia (objętość napromieniana ogra− niczona do loży po usuniętym guzie, ale nie mniej niż anatomiczny zakres zatoki szczęko− wej; podstawa planowania: wyjściowa KT). 23 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych W zależności od stopnia zaawansowania i lokalizacji zalecanymi zabiegami operacyjnymi są: • częściowa resekcja zatoki szczękowej: zakres resekcji ograniczony do podniebienia twar− dego i wyrostka zębodołowego szczęki (u chorych we wczesnych stopniach klinicznego zaawansowania); • subtotalna resekcja zatoki szczękowej: zakres resekcji obejmuje całą zatokę szczę− kową, ale z zachowaniem w całości struktur kostnych oczodołu (chorzy, u których w badaniach obrazowych, a przede wszystkim śródoperacyjnie, wykluczono naciekanie kości dna oczodołu); • całkowita resekcja zatoki szczękowej: zakres resekcji obejmuje całą zatokę szczękową wraz z dnem oczodołu, ale z zachowaniem zawartości oczodołu (chorzy z naciekaniem dna oczodołu, ale bez naciekania tkanek wewnątrzoczodołowych); • radykalna resekcja zatoki szczękowej: zakres resekcji obejmuje całość zatoki oraz za− wartość oczodołu; • radykalna rozszerzona resekcja zatoki szczękowej: zakres resekcji jak wyżej, a dodatko− wo, w zależności od sytuacji klinicznej, usuwa się struktury zatoki sitowej, podstawy czaszki czy też dołu podskroniowego. — Każde T, N1–3: leczenie chirurgiczne jak wyżej + MRND/RND + radioterapia uzupełniająca (z objęciem układu chłonnego szyi). Jama nosa i zatoka sitowa — T1–2N0: leczenie chirurgiczne z dojścia zewnętrznego; metoda i zakres zależne od anato− micznej lokalizacji guza. W ośrodkach mających odpowiednie doświadczenie w części przypadków możliwe jest wykonanie minimalnie inwazyjnej resekcji endoskopowej z za− chowaniem zasad chirurgii onkologicznej. Uzupełniającą radioterapię stosuje się w przy− padku niedostatecznie radykalnej resekcji. Objętość napromieniana obejmuje lożę po usuniętym guzie bez układu chłonnego szyi. Podstawę planowania stanowi wyjściowa KT. — T3–4N0: leczenie chirurgiczne z dojścia zewnętrznego; metoda i zakres zależne od anato− micznej lokalizacji guza. W przypadku naciekania przez nowotwór podstawy przedniej jamy czaszki wskazana jest resekcja twarzowo−czaszkowa. Zabieg powinien wykonywać inter− dyscyplinarny zespół chirurgii podstawy czaszki. W tym zaawansowaniu praktycznie za− wsze są wskazania do uzupełniającej radioterapii ograniczonej do loży guza pierwotnego (podstawę planowania stanowi wyjściowa KT). — Każde T, N+: leczenie chirurgiczne jw. + MRND/RND + uzupełniająca radioterapia z uwzględnieniem układu chłonnego szyi (obustronnie). — Chorzy niekwalifikujący się do zabiegu operacyjnego z powodu zaawansowania nowotworu, zależnie od zaawansowania raka, stopnia sprawności: paliatywna radioterapia (po wcześ− niejszym wykonaniu fenestracji zatoki), próba paliatywnej chemioterapii lub leczenie obja− wowe. — Chorzy z przerzutami odległymi (cecha M1), zależnie od stopnia sprawności, wieku i roz− poznania patomorfologicznego: paliatywna chemioterapia, paliatywna radioterapia lub le− czenie objawowe. Rak gruczołów ślinowych W 2003 roku odnotowano w Polsce 316 nowych zachorowań na raka gruczołów ślino− wych, co stanowiło 0,3% ogółu nowotworów złośliwych. Częstość zachorowań u mężczyzn i kobiet jest zrównoważona, co stanowi wyjątek wśród raków narządów głowy i szyi. 24 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi Najczęstszą lokalizacją jest ślinianka przyuszna, rzadziej ślinianki podżuchwowe i drobne gruczoły ślinowe (zwykle w błonie śluzowej jamy ustnej, ustnej części gardła i zatok przynoso− wych). Nowotwory złośliwe gruczołów ślinowych charakteryzują się różnorodną budową histo− patologiczną. Histoklinicznie wyróżnia się raki o niskim i wysokim stopniu złośliwości. Do raków o niskim stopniu złośliwości należą: — rak śluzowo−naskórkowy o niskim stopniu złośliwości (carcinoma mucoepidermale, G1); — rak zrazikowokomórkowy (acinic cell carcinoma); — gruczolakorak o niskim stopniu złośliwości (adenocarcinoma, G1); — rak nabłonkowo−mioepitelialny (epithelial myoepithelial carcinoma); — gruczolakorak podstawnokomórkowy (adenocarcinoma basocellulare). Do raków o wysokim stopniu złośliwości należą: — rak śluzowo−naskórkowy o wysokim stopniu złośliwości (carcinoma mucoepidermale, G2); — rak gruczołowo−torbielowaty (carcinoma adenoides cysticum); — gruczolakorak o wysokim stopniu złośliwości (adenocarcinoma, G2–3); — rak przewodów ślinowych (salivary duct carcinoma); — rak w gruczolaku wielopostaciowym (carcinoma in tumore mixto); — rak płaskonabłonkowy (carcinoma planoepitheliale); — rak niezróżnicowany (carcinoma non differentiatum). Raki o niskim stopniu złośliwości cechuje względnie wolny wzrost miejscowy, a przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych i innych narządów występują rzadko. Raki o wysokim stop− niu złośliwości cechuje szybki wzrost miejscowy. Przerzuty do węzłów chłonnych występują najczęściej w raku płaskonabłonkowym i niezróżnicowanym. Przerzuty odległe, najczęściej do płuc, pojawiają się u 10–20% chorych. Charakterystyczne są przerzuty raka gruczołowo−tor− bielowatego do płuc, które rosną w sposób rozprężający, często przez wiele lat bez objawów klinicznych. Wszystkie raki z tej grupy cechuje wysokie ryzyko nawrotu po radykalnym lecze− niu. Przykładem jest rak gruczołowo−torbielowaty, szerzący się wzdłuż przebiegu nerwów, któ− rego ogniska mogą występować w dużej odległości od guza pierwotnego. Nowotwory pocho− dzenia nienabłonkowego gruczołów ślinowych występują rzadko. Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego Podstawę rozpoznania raka gruczołów ślinowych stanowi weryfikacja mikroskopowa. Wyj− ściowo należy wykonać biopsję aspiracyjną cienkoigłową. Rozpoznanie cytologiczne powinno być potwierdzone badaniem śródoperacyjnym, od którego zależy zakres resekcji. Ocena zaawansowania nowotworu opiera się przede wszystkim na badaniu oburęcznym. Konieczne jest także wykonanie badania USG szyi z oceną gruczołów ślinowych i węzłów chłonnych. W przypadkach bardziej zaawansowanych niezbędne jest wykonanie KT lub MR z oceną sąsiadujących struktur (objęcie podstawy czaszki i dołu podskroniowego). Rutynowo należy wykonać radiografię klatki piersiowej w dwóch projekcjach w celu wykluczenia przerzu− tów do płuc. Leczenie Podstawową metodą leczenia raka gruczołów ślinowych, niezależnie od ich lokalizacji, jest doszczętny zabieg operacyjny. 25 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Raki ślinianki podżuchwowej Raki o niskim stopniu złośliwości Leczenie chirurgiczne (minimalny zakres resekcji — gruczoł ślinowy wraz z zawartością dołu podżuchwowego, w zaawansowanych przypadkach zakres zależny od naciekania struk− tur sąsiednich, wycięcie układu chłonnego szyi — tylko u chorych z cechą N+). Radioterapia uzupełniająca jedynie w przypadku nacieku przekraczającego torebkę ślinianki i wątpliwego marginesu resekcji lub cechy pN+. Raki o wysokim stopniu złośliwości Leczenie chirurgiczne (szeroka resekcja gruczołu ślinowego wraz z zawartością dołu po− dżuchwowego, z możliwością poszerzenia o sąsiednie struktury anatomiczne i ewentualnie z rekonstrukcją + elektywne wycięcie układu chłonnego w raku płaskonabłonkowym, raku śluzowo−naskórkowym lub raku niezróżnicowanym; w pozostałych przypadkach radykalne wy− cięcie układu chłonnego szyi jedynie przy stwierdzeniu cechy N+). Radioterapia uzupełniająca — zawsze w raku gruczołowo−torbielowatym, niezróżnicowanym i z przewodów ślinowych (sa− livary duct carcinoma); w innych typach raka — wyłącznie u chorych z cechą pT2–4 lub pN+. — Chorzy niekwalifikujący się do leczenia operacyjnego: wskazania indywidualne (zależnie od zaawansowania raka, stopnia sprawności i wieku) — paliatywna radioterapia lub le− czenie objawowe. Raki ślinianki przyusznej Raki o niskim stopniu złośliwości — T1–3N0: całkowita resekcja gruczołu ślinowego z zachowaniem nerwu twarzowego (w zaawansowaniu T1 i lokalizacji guza w płacie powierzchownym — resekcja ograniczona do wycięcia płata) + radioterapia uzupełniająca u chorych z cechą pT3 (naciekanie poza gruczoł). Objętość napromieniana ograniczona do loży guza z marginesem. — T4N0: całkowita resekcja ślinianki wraz z nerwem twarzowym (z ewentualną rekonstrukcją nerwu) oraz zajętymi strukturami sąsiednimi + radioterapia uzupełniająca (ograniczona do loży guza). — Każde T, N+: resekcja ogniska pierwotnego jak wyżej + MRND/RND + radioterapia uzu− pełniająca (uwzględniająca oprócz loży guza układ chłonny szyi po stronie zmiany). Raki o wysokim stopniu złośliwości — T1N0: całkowita resekcja gruczołu ślinowego z zaoszczędzeniem nerwu twarzowego (wyjątek — rak gruczołowo−torbielowaty — całkowita resekcja gruczołu ślinowego wraz z nerwem twarzowym; z możliwością rekonstrukcji nerwu) + radioterapia uzupełniająca w raku gruczołowo−torbielowatym, niezróżnicowanym i z przewodów ślinowych (salivary duct carcinoma). — T2–3N0: całkowita resekcja gruczołu ślinowego wraz z nerwem twarzowym; w szczegól− nych sytuacjach rozważenie zachowania nerwu, jeśli nie wpływa to na radykalizm resekcji (nie dotyczy raka gruczołowo−torbielowatego); z możliwością rekonstrukcji nerwu + elek− tywne wycięcie układu chłonnego w raku płaskonabłonkowym, śluzowo−naskórkowym i niezróżnicowanym + radioterapia uzupełniająca u wszystkich chorych (ograniczona do loży guza z marginesem). — T4N0: całkowita resekcja gruczołu ślinowego wraz z nerwem twarzowym + resekcja zaję− tych struktur sąsiadujących + elektywne wycięcie układu chłonnego jak w T2–3N0 + ra− dioterapia uzupełniająca u wszystkich chorych (ograniczona do loży guza z marginesem). 26 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi — Każde T, N+: resekcja ogniska pierwotnego jak wyżej + MRND/RND + radioterapia uzu− pełniająca (z uwzględnieniem układu chłonnego szyi po stronie zmiany). — Chorzy niekwalifikujący się do leczenia operacyjnego: wskazania indywidualne zależnie od zaawansowania raka, stopnia sprawności i wieku — paliatywna radioterapia lub leczenie objawowe. Raki z małych gruczołów ślinowych Metody leczenia zależne dla lokalizacji nowotworu — omówione w częściach dotyczą− cych nowotworów jamy ustnej, ustnej części gardła i zatok obocznych nosa; preferowanym leczeniem pierwotnym jest zawsze chirurgia z ewentualnie uzupełniającą radioterapią. Przerzuty raka do węzłów chłonnych szyi z nieznanego ogniska pierwotnego U chorych z przerzutami do węzłów chłonnych szyi z nieujawnionego ogniska pierwotnego w pierwszym etapie należy podjąć próbę jego zlokalizowania na podstawie umiejscowienia przerzutów i typu histologicznego raka: — przerzuty w węzłach chłonnych górnego piętra szyi (grupy I–II) — możliwość ogniska pier− wotnego w obrębie ustnej lub nosowej części gardła, jamie ustnej lub nadgłośni; — przerzuty w węzłach chłonnych środkowego piętra szyi (grupa III) — możliwość ogniska pierwotnego przede wszystkim w obrębie krtani i krtaniowej części gardła (mniej prawdo− podobne — ustna i nosowa część gardła); — przerzuty w węzłach chłonnych dolnego piętra szyi (grupa IV) i w węzłach nadobojczyko− wych — możliwość ogniska pierwotnego w krtaniowej części gardła, okolicy podgłośnio− wej, tarczycy lub w narządach spoza obszaru głowy i szyi (bardziej prawdopodobne); — rozpoznanie raka płaskonabłonkowego o wysokim lub średnim stopniu zróżnicowania (G1–2) — brak sugestii co do lokalizacji ogniska pierwotnego (występowanie nowotworów tego typu we wszystkich narządach głowy i szyi, a także narządach spoza tego regionu); — rozpoznanie raka płaskonabłonkowego o niskim stopniu zróżnicowania (G3), nierogowa− ciejącego — możliwość ogniska pierwotnego w nosowej lub ustnej części gardła (z mniej− szym prawdopodobieństwem w nadgłośni); — rozpoznanie raka niezróżnicowanego typu nosogardłowego — możliwość ogniska pierwot− nego w nosowej części gardła (chociaż nowotwory tego typu występują również w ustnej części gardła i jamie nosa); — rozpoznanie raka gruczołowego — możliwość ogniska pierwotnego w gruczołach ślino− wych lub zatokach obocznych nosa (rzadko), a także w narządach spoza regionu głowy i szyi (przewód pokarmowy, płuco, jajnik, nerka, pierś, tarczyca); — rozpoznanie raka drobnokomórkowego — możliwość ogniska pierwotnego w obrębie płu− ca (sporadycznie narządy głowy i szyi); — rozpoznanie raka anaplastycznego z dużych komórek — możliwość ogniska pierwotnego w tarczycy lub płucu. Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania klinicznego Rozpoznanie przerzutów raka do węzłów chłonnych szyi przy nieujawnionym ognisku pierwot− nym musi się opierać na badaniu mikroskopowym węzła chłonnego pobranego w całości (lub przynajmniej jego biopsji wycinkowej), z określeniem typu i stopnia zróżnicowania nowotworu. Ustalenie stopnia zaawansowania w takiej sytuacji powinno się opierać na: 27 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — wywiadzie; — badaniu przedmiotowym (w tym badanie laryngologiczne, panendoskopia, mikrolaryngo− skopia, tracheobronchoskopia, ezofagoskopia); celowe pobranie wycinków z części noso− wej gardła, podstawy języka i tonsilektomia; — KT narządów głowy i szyi; — MR w przypadku wątpliwości klinicznych w interpretacji KT; — USG szyi z oceną zmian węzłowych i tarczycy; — radiogramach klatki piersiowej w dwóch projekcjach (w razie potrzeby — KT klatki piersio− wej); — USG lub KT jamy brzusznej; — oznaczeniu markerów nowotworowych potencjalnie swoistych dla ustalonego rozpoznania mikroskopowego (głównie dla raka przewodu pokarmowego i raka jajnika); — szczegółowej diagnostyce układu pokarmowego, płuc, piersi i narządów rodnych w przy− padku rozpoznania raka gruczołowego i po wykluczeniu ogniska pierwotnego w obrębie narządów głowy i szyi; — badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Leczenie W przypadku przerzutów do węzłów chłonnych przy dużym prawdopodobieństwie lokalizacji ogniska pierwotnego w narządach głowy i szyi stosuje się leczenie chirurgiczne (MRND/RND) + radioterapia uzupełniająca. Zasady radioterapii: objęcie układu chłonnego szyi oraz anatomicznego zakresu ustnej i nosowej części gardła (narządy o najwyższym prawdopodobieństwie ogniska pierwotnego — ustna, nosowa i krtaniowa część gardła oraz krtań), frakcjonowanie konwencjonalne 1,8–2,0 Gy dziennie, dawka całkowita 60 Gy + podwyższenie dawki do 66–70 Gy na obszar o największym prawdopodobieństwie umiejscowienia ogniska pierwotnego i obszar masyw− nego zajęcia węzłów chłonnych lub naciekania torebki węzła. W raku nisko zróżnicowanym lub niezróżnicowanym celowe jest zastosowanie pooperacyj− nej chemioradioterapii. W przypadku obustronnych przerzutów do węzłów chłonnych celowe jest zaoszczędzenie żyły szyjnej wewnętrznej co najmniej po jednej stronie zmian. Przerzuty do węzłów chłonnych przy dużym prawdopodobieństwie lokalizacji ogniska pier− wotnego w narządach głowy i szyi u chorych niekwalifikujących się do leczenia chirurgicznego: — wysoki stopień sprawności i możliwość radykalnej chemioradioterapii — radioterapia według zasad jak wyżej (dawka całkowita podawana na zmienione przerzutowo węzły chłonne — 70–72 Gy) + cisplatyna 100 mg/m2 w dniach napromieniania 1., 22., 43. lub w dawce 40 mg/m2 co tydzień. Przy przeciwwskazaniach do chemioradioterapii — wyłączna radio− terapia, ewentualnie z hiperfrakcjonowaniem dawki; — niemożliwa radykalna radioterapia (bardzo duża masa guza lub naciekanie skóry) — w zależności od stopnia sprawności, stopnia odżywienia i wieku chemioterapia lub leczenie objawowe. Leczenie niepowodzeń miejscowych i regionalnych Podstawowym założeniem postępowania w przypadku niepowodzeń miejscowych jest pró− ba leczenia chirurgicznego u chorych po przebytej radioterapii oraz radioterapia u chorych po leczeniu wyłącznie chirurgicznym. 28 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi Leczenie chirurgiczne Chirurgia ratująca może dotyczyć ogniska pierwotnego lub układu chłonnego szyi. Wskazania do ratującego leczenia chirurgicznego po przebytej wcześniej radioterapii w ciągu ostatnich lat znacząco się rozszerzyły, głównie dzięki rozwojowi technik rekonstrukcyjnych. Zakres re− sekcji w ratujących zabiegach operacyjnych jest zwykle szeroki, a w wielu przypadkach resek− cję wykonuje się w obszarze tkanek zmienionych popromiennie. Stwarza to konieczność re− konstrukcji ubytków w sposób niezawodny i umożliwiający osiągnięcie zadowalającego efektu estetycznego i czynnościowego. Preferowane jest wykorzystywanie odległych, unaczynionych płatów. Metody chirurgii rekonstrukcyjnej tego typu obejmują stosowanie: — przesuniętych płatów z sąsiedztwa (rzadko możliwe przy chirurgii ratującej); — płata z mięśnia piersiowego większego (metoda o dużej skuteczności i bezpieczna); — płata z mięśnia najszerszego grzbietu; — wolnych płatów (prostych lub złożonych) z zespoleniem naczyń przy użyciu technik mikro− chirurgicznych (metoda coraz częściej wykorzystywana — zapewnia lepszy efekt estetycz− ny i czynnościowy, a poza tym może być stosowana niemal we wszystkich lokalizacjach w obrębie głowy i szyi). W zakresie układu chłonnego szyi możliwości ratującego leczenia chirurgicznego są największe w przypadku niewyleczenia lub nawrotu po przebytej radioterapii lub chemioradioterapii. Możliwości leczenia operacyjnego po wcześniejszej MRND/RND i napromienianiu są bardzo ograniczone. Skuteczność chirurgii ratującej jest ograniczona, ale u około 20–30% operowanych możli− we jest uzyskanie wieloletnich przeżyć bez objawów nowotworu. Ze względu na złożoność technik operacyjnych w chirurgii ratującej (poza częścią przypadków raka krtani i wycięciem układu chłonnego szyi) leczenie powinno być przeprowadzane w wyspecjalizowanych ośrod− kach dysponujących interdyscyplinarnymi zespołami chirurgów i możliwością zastosowania nowoczesnych metod rekonstrukcji. Radioterapia Ratująca radioterapia umożliwia u części chorych uzyskanie długotrwałego przeżycia przy możliwym do zaakceptowania ryzyku późnych powikłań popromiennych. Powtórne radykalne napromienianie jest jednak możliwe jedynie w wybranych przypadkach. Objętość napromie− niana musi być ograniczona i nie może obejmować narządów krytycznych. Istotną rolę odgry− wa również czas, jaki upłynął od pierwotnego leczenia. Powtórne napromienianie jest oczywiś− cie niecelowe bezpośrednio po niepowodzeniu radioterapii oraz we wczesnych nawrotach. Wydaje się, że skuteczność powtórnej radioterapii można zwiększyć, łącząc ją z chemiotera− pią lub wykorzystując brachyterapię. Podobnie jak w przypadku ratującej chirurgii, powtórną radioterapię powinno się stosować w wyspecjalizowanych ośrodkach, posiadających odpo− wiednie doświadczenie. Leczenie z powodu rozległych nawrotów miejscowych i regionalnych oraz przerzutów odległych Przerzuty odległe jedynie w nielicznych przypadkach mogą być leczone chirurgicznie lub napromienianiem. Ograniczona jest także grupa chorych z niepowodzeniami miejscowo−regio− nalnymi, którzy kwalifikują się do ratującej chirurgii lub powtórnej radykalnej radioterapii. U większości chorych jedyną formę leczenia przyczynowego stanowi chemioterapia. Raki na− rządów głowy i szyi należą do nowotworów o średniej chemiowrażliwości. Celem chemioterapii chorych na nawrotowe lub rozsiane raki narządów głowy i szyi jest przede wszystkim uzyskanie 29 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych poprawy jakości życia. Wydłużenie czasu przeżycia jest możliwe jedynie w części przypadków. Wyjątek stanowi bardziej wrażliwy na chemioterapię nisko zróżnicowany rak nosowej części gardła, w przypadku którego wydłużenie czasu przeżycia jest podstawowym celem leczenia (nierzadkie jest przeżycie wieloletnie). W monoterapii najwyższą aktywność wykazują cisplatyna (do 30% obiektywnych odpowie− dzi), metotreksat (6–30%), ifosfamid (około 26%), bleomycyna (do 20%) oraz fluorouracyl (około 15%). Łączenie dwóch lub więcej leków nieco zwiększa skuteczność chemioterapii. Najczęściej stosowanym schematem wielolekowym jest połączenie cisplatyny i fluorouracylu (schemat PF), wykorzystujące synergistyczne działanie obu leków. Klasyczny schemat PF zakłada podanie cisplatyny w dawce 100 mg/m2 dnia 1. oraz fluorouracylu w dawce 500– –1000 mg/m2 dziennie w formie 96−godzinnego ciągłego wlewu. Pozwala to na uzyskanie obiektywnej odpowiedzi u 30–50% chorych z nawrotami lub przerzutami odległymi. Schemat PF umożliwia uzyskanie wyższego odsetka odpowiedzi w porównaniu z cisplatyną, fluoroura− cylem lub metotreksatem stosowanych w formie monoterapii, jak również w porównaniu z modyfikacją schematu PF z zastąpieniem cisplatyny karboplatyną. W większości badań klinicznych nie stwierdzono jednak wydłużenia czasu przeżycia pod wpływem chemioterapii z zastosowaniem schematu PF. Wątpliwości budzą względnie wysoka toksyczność schemat PF, a także konieczność ho− spitalizacji z powodu ciągłego wlewu fluorouracylu. W związku z tym w ubiegłych latach opra− cowano wiele modyfikacji tego programu, przystosowanych do stosowania w trybie ambulato− ryjnym. Przykładem może być schemat, w którym wlew ciągły fluorouracylu został zastąpiony krótszymi, kilkugodzinnymi infuzjami, przy użyciu dawek stosowanych w klasycznym schema− cie PF. Dodatkowo, w celu zmniejszenia toksyczności, wykorzystano w nim frakcjonowanie dawki cisplatyny, podając ją w ciągu 4 kolejnych dni. Inne modyfikacje schematu PF polegają na stosowaniu większej liczby leków wykazujących synergizm działania. Dzięki temu można odstępować od podawania fluorouracylu w formie wlewu ciągłego, nie zmniejszając skutecz− ności leczenia. Schematy zawierające cisplatynę cechuje względnie wysoka toksyczność, zatem można je stosować wyłącznie u chorych w dobrym stopniu sprawności i/lub z rozpoznaniem raka o niskim stopniu zróżnicowania. Chemioterapię z udziałem cisplatyny powinno się również stosować u chorych na raka nosowej części gardła. U pozostałych chorych alternatywę stano− wi mniej toksyczna monoterapia metotreksatem. Chorzy ze znacznym upośledzeniem stop− nia sprawności (PS > 2) nie powinni być kwalifikowani do chemioterapii, a postępowaniem z wyboru jest leczenie objawowe. Zalecane piśmiennictwo Al Sarraf M., LeBlanc M., Giri P., Fu K. Chemo−radiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup Study 0099. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 1310–1317. Bernier J., Domenge C., Ozsahin M. i wsp. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N. Eng. J. Med. 2004; 350: 1945– –1952. Bernier J., Bentzen S.M. Radiotherapy for head and neck cancer; latest developments and future perspectives. Curr. Opin. Oncol. 2006; 18: 240–247. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. i wsp. Radiotherapy plus cetuximab for squamous cell carcinoma of the head and neck. N. Eng. J Med. 2006; 354: 567–578. 30 Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi Brizel D.M., Albers M.E., Fisher S.R. i wsp. Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N. Eng. J. Med. 1998; 338: 1798– –1804. Brizel D.M., Esclamado R. Concurrent chemoradiotherapy for locally advanced, nonmetastatic, squamous cell carcinoma of the head and neck: consensus, controversy and conundrum. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2612–2617. Bourhis J., Etessami A., Wibault P. i wsp. Altered fractionated radiotherapy in the management of head and neck carcinomas: advantages and limitations. Curr. Opin. Oncol. 2004; 16: 215– –219. Bourhis J., Overgaard J., Audry H. i wsp. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: meta analysis. Lancet 2006; 368: 843–854. Cooper J.S., Pajak T.F., Forastiere A.A. i wsp. Postoperative concurrent radiotherapy and chemo− therapy for high−risk squamous cell carcinoma of the head and neck. N. Eng. J. Med. 2004; 350: 1937–1944. Denis F., Garaud P., Bardet E. i wsp. Final results of the 94–01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radio− chemotherapy in advanced−stage oropharynx carcinoma. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 69–76. El−Sayed S., Nelson N. Adjuvant and adjunctive chemotherapy in the management of squamous cell carcinoma of the head and neck. Meta−analysis of prospective and randomized trials. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 838–847. Forastiere A.A., Goepfert H., Maor M. i wsp. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N. Eng. J. Med. 2003; 349, 2091–2098. Forastiere A.A., Ang K., Brizel D. i wsp. Head and neck cancers. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2005; 3: 316–391. Horiot J.C., Bontemps P., Van der Bogaert W. i wsp. Accelerated fractionation (AF) compared to conventional fractionation (CF) improves loco−regional control in the radiotherapy of advanced head and neck cancers: results of the EORTC 22851 randomized trial. Radiother. Oncol. 1997; 44: 111–121. Jassem J., Gyergyay F., Kerpel−Fronius S. i wsp. Combination of daily 4−h infusion of 5−fluorouracil and cisplatin in the treatment of advanced head and neck squamous cell carcinoma: A Southe− ast European Oncology Group study. Cancer Chemother. Pharmacol. 1993; 31: 489–494. Jeremic B., Shibamoto Y., Milicic B. i wsp. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low−dose daily cisplatin in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a prospective randomized trial. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 1458–1464. Kawecki A. Ocena skuteczności i wskazań do chemioterapii chorych na nawrotowe i rozsiane raki narządów głowy i szyi. Nowotwory 2001; 51 (supl. 2): 1–65. MacHam S.A., Adelstein D.J., Rybicki L.A. i wsp. Who merits a neck dissection following radioche− motherapy of advanced head and neck cancer? Head Neck 2003; 25: 791–798. Munro A.J. An overview of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy in head and neck cancer. Br. J. Cancer 1995; 12: 385–395. Narayan K., Crane C.H., Kleid S. i wsp. Planned neck dissection as an adjunct to the management of patients with advanced neck disease treated with definitive radiotherapy. For some or for all? Head Neck 1999; 21: 606–613. Pfister D.G., Laurie S.A., Weinstein G.S. i wsp. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline for the use of larynx−preservation strategies in the treatment of laryngeal cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 3693–3704. Pignon J.P., Bourhis J., Domenge C. i wsp. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous cell carcinoma: three meta−analysis of updated individual data. Lancet 2000; 355: 949–956. Posner M.R., Colevas A.D., Tishler R.B. The role of induction chemotherapy in the curative treat− ment of squamous cell cancer of the head and neck. Semin. Oncol. 2000; 27: 13–24. Składowski K., Maciejewski B., Goleń M. i wsp. Randomized clinical trial on 7−day−continous acce− lerated irradiation (CAIR) of head and neck cancer — report on 3−year tumour control and normal tissue toxicity. Radiother. Oncol. 2000; 55: 101–111. 31 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Szutkowski Z., Kawecki A., Fijuth J. i wsp. Powtórne napromienianie nowotworów terenu głowy i szyi. Nowotwory 1998; 48: 917–922. Vokes E.E., Haraf D.J., Kies M.S. The use of concurrent chemotherapy and radiotherapy for loco− regionally advanced head and neck cancer. Semin. Oncol. 2000; 27: 34–38. Vokes E.E., Weichselbaum R.R., Lippman S., Hong W.K. Head and neck cancer. N. Eng. J. Med. 1993; 328: 184–194. Wendt T.G., Grabenbauer G.G., Rodel C.M. i wsp. Simultaneous radiochemotherapy versus radio− therapy alone in advanced head and neck cancer: a randomized multicentre study. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 1318–1324. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2003 roku. Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej−Curie, Warszawa 2005. 32 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego Redakcja: Jacek Fijuth Zespół autorski: Jacek Fijuth, Wojciech Biernat, Barbara Bobek-Billewicz, Bogdan Gliński, Romuald Krajewski, Maciej Krzakowski Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Epidemiologia ........................................................................................................... 36 Etiologia ................................................................................................................... 36 Patomorfologia .......................................................................................................... 36 Diagnostyka .............................................................................................................. 37 Badanie podmiotowe i przedmiotowe ....................................................................... 37 Badania obrazowe ................................................................................................. 38 Badania uzupełniające ........................................................................................... 39 Objawy kliniczne ........................................................................................................ 39 Klasyfikacja zaawansowania klinicznego ...................................................................... 39 Ogólne zasady postępowania w pierwotnych nowotworach ośrodkowego układu nerwowego ................................................................................. 42 Leczenie chirurgiczne ............................................................................................. 43 Radioterapia ......................................................................................................... 44 Chemioterapia ...................................................................................................... 45 Hormony kory nadnerczy ........................................................................................ 46 Leki przeciwdrgawkowe .......................................................................................... 46 Inne metody leczenia wspomagającego ................................................................... 46 Zasady postępowania w poszczególnych rodzajach nowotworów ..................................... 46 Glejaki .................................................................................................................. 46 Gwiaździak włosowatokomórkowy (G I) ................................................................. 46 Glejaki naciekające (G II) .................................................................................... 47 Glejaki złośliwe (G III i IV) .................................................................................... 49 Wyściółczaki ...................................................................................................... 51 Rdzeniak płodowy .............................................................................................. 51 Nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych i guzy pochodzące z miąższu szyszynki ................................................................. 52 Zasady napromieniania całego OUN (osi mózgowo−rdzeniowej) .................................... 53 Oponiaki ........................................................................................................... 54 Nowotwory okolicy siodła tureckiego — gruczolak przysadki ................................... 55 Nowotwory okolicy siodła tureckiego — czaszkogardlak ......................................... 56 Guzy pnia mózgu ................................................................................................ 57 Nowotwory pochodzenia neuronalnego ................................................................. 58 Osłoniak nerwu przedsionkowego ........................................................................ 58 Brodawczak i rak splotu naczyniówkowego ........................................................... 59 Naczyniaki krwionośne zarodkowe (hemangioblastoma) ......................................... 59 Obłoniak (hemangiopericytoma) ........................................................................... 59 Struniak ............................................................................................................ 59 Chrzęstniakomięsaki .......................................................................................... 60 Pierwotne chłoniaki mózgu .................................................................................. 61 Nowotwory przerzutowe mózgu ............................................................................ 61 Obserwacja pacjentów po leczeniu nowotworów OUN ................................................. 62 Nawroty po leczeniu ........................................................................................... 62 Postępowanie w nowotworach kanału kręgowego .......................................................... 63 Charakterystyka kliniczna ....................................................................................... 63 Diagnostyka obrazowa ............................................................................................ 63 Leczenie ............................................................................................................... 64 Chirurgia ........................................................................................................... 64 Radioterapia ..................................................................................................... 64 Chemioterapia ................................................................................................... 65 Obserwacja po leczeniu ...................................................................................... 65 Zalecane piśmiennictwo ............................................................................................. 65 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Epidemiologia Według Rejestru Nowotworów Centrum Onkologii w Warszawie liczba zachorowań na pier− wotne nowotwory złośliwe mózgu i innych części ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wy− nosi około 2800 rocznie (wskaźnik struktury ok. 2,3%). Standaryzowane współczynniki za− chorowalności na złośliwe nowotwory OUN w ostatnich latach są na poziomie około 6/105 u mężczyzn i około 5/105 u kobiet. Rocznie z powodu pierwotnych nowotworów OUN umiera w Polsce około 2300 chorych (wskaźnik struktury ok. 3%), a standaryzowane współczynniki umieralności wynoszą około 5/105 u mężczyzn i około 4/105 u kobiet. Ponad 40% pierwotnych nowotworów wewnątrzczaszkowych to glejaki, które stanowią jednocześnie 70–80% pierwotnych nowotworów złośliwych. W miarę upowszechniania dia− gnostyki obrazowej coraz częściej rozpoznaje się oponiaki i w niektórych krajach stanowią one najczęstszy pierwotny nowotwór OUN (ok. 30%). Nowotwory pochodzenia neuroepitelial− nego występują nieznacznie częściej u mężczyzn, oponiaki są około 2 razy częściej rozpozna− wane u kobiet. Zapadalność na złośliwe glejaki i oponiaki wzrasta z wiekiem. Rdzeniaki płodo− we i inne prymitywne nowotwory neuroektodermalne (PNET, primitive neuroectodermal tumo− urs), gwiaździaki włosowatokomórkowe, wyściółczaki występują głównie u dzieci i młodzieży, z tendencją malejącą w starszych grupach wiekowych. Przerzuty nowotworowe są najczęstszymi nowotworami OUN i stwierdza się je ponad dwu− krotnie częściej niż nowotwory pierwotne. Etiologia Etiologia złośliwych nowotworów OUN nie jest znana. Do poznanych karcinogenów zalicza się promieniowanie jonizujące. Sugerowano związek występowania guzów mózgu z pestycy− dami, herbicydami, substancjami petrochemicznymi, nitrozoaminami, chlorkiem poliwinylu, polem elektromagnetycznym (częstsze występowanie u pracowników przemysłu gumowego, petrochemicznego, u elektryków, pilotów samolotów, rolników, weterynarzy, pracowników zatrudnionych przy produkcji chlorku poliwinylu), z okołoporodowymi lub doznanymi w dzieciń− stwie urazami mózgu i z zakażeniem wirusem Epsteina−Barr, ale nie ma na to przekonujących dowodów. Pierwotne chłoniaki mózgu występują częściej u chorych zakażonych wirusem HIV (niezależnie od stopnia osłabienia odporności) i u biorców przeszczepów narządów poddawa− nych immunosupresji. Patomorfologia Podstawą rozpoznania guzów wewnątrzczaszkowych jest badanie histopatologiczne. Zgod− nie ze skróconą wersją klasyfikacji histopatologicznej pierwotnych nowotworów OUN według światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2000 roku wyróżnia się: — nowotwory neuroepitelialne: • astrocytarne, • skąpowypustkowe, • wyściółkowe, • glejowe mieszane, • ze splotu naczyniówkowego, • glejowe o niepewnej histogenezie, 36 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego — — — — — — • neuronalne i mieszane neuronalno−glejowe, • neuroblastyczne, • z miąższu szyszynki, • zarodkowe z tkanki neuroepitelialnej; nowotwory nerwów czaszkowych i rdzeniowych: • nerwiaki osłonowe, • nerwiakowłókniaki, • onerwiaki, • złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych; nowotwory opon; chłoniaki i nowotwory układu krwiotwórczego; nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych: • zarodczaki; • raki zarodkowe; • guzy zatoki endodermalnej; • raki kosmówkowe; • potworniaki; • mieszane nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych; nowotwory okolicy siodła tureckiego: • czaszkogardlaki; • nowotwory przysadki; nowotwory przerzutowe. Badanie histopatologiczne guza usuniętego chirurgicznie lub materiału pobranego na dro− dze biopsji (otwartej, kierowanej systemem orientacji przestrzennej lub stereotaktycznej) de− terminuje rokowanie i leczenie. Badanie cytologiczne płynu mózgowo−rdzeniowego jest pomocne w diagnostyce rdzeniaka płodowego i guzów PNET, złośliwego wyściółczaka, raka splotu naczyniówkowego, guzów embrionalnych, chłoniaków oraz guzów penetrujących do układu komorowego. W celu unik− nięcia wyników fałszywie dodatnich badanie powinno być wykonywane przed operacją lub co najmniej 3 tygodnie po zabiegu. Podejrzenie rozsiewu w badaniu ogólnym płynu mózgowo− −rdzeniowego budzą: podwyższone stężenie białka, stężenie glukozy poniżej 50 mg/ml oraz zmiany koloru i przejrzystości płynu. Diagnostyka Badanie podmiotowe i przedmiotowe — — — — — Elementy tych badań są następujące: wywiad (w tym również od członków rodziny lub towarzyszących osób); ogólne badanie przedmiotowe; badanie neurologiczne (sprawność umysłowa, pamięć, orientacja, zachowanie, nastrój, stosunek do własnej choroby, koordynacja ruchów, równowaga, czucie, odruchy, siła mięś− niowa, czynność nerwów czaszkowych); pożądane jest stosowanie obiektywnych skali oceny stanu neurologicznego i intelektualnego; ocena stanu sprawności (wg skali WHO lub Karnofsky’ego); dane na temat chorób współistniejących i ich leczenia; 37 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — badanie dna oka u pacjentów z objawami sugerującymi podwyższone ciśnienie wewnątrz− czaszkowe. Badania obrazowe Do badań obrazowych należą: — rezonans magnetyczny (MR) z zastosowaniem kontrastu o właściwościach paramagne− tycznych jest badaniem z wyboru w większości nowotworów OUN. Obrazy T1 wykazują guz oraz jego wysycenie po podaniu kontrastu, a obrazy T2 pozwalają na ocenę przestrzeni płynowych oraz obrzęku. Podstawowe badanie MR mózgowia w badaniu guzów OUN po− winno obejmować obrazy T1−zależne, T2−zależne oraz T2−FLAIR, jak również T1−zależne po dożylnym podaniu środka kontrastowego. Jeżeli aparat to umożliwia, w standardowym protokole badania MR powinno się znaleźć obrazowanie dyfuzji (DWI, diffusion weighted imaging). Rezonans magnetyczny jest badaniem z wyboru w diagnostyce kanału kręgowe− go i rdzenia kręgowego. Jest najlepszą z metod obrazowych w rozpoznawaniu pierwotnych i wtórnych guzów wewnątrz− i zewnątrzrdzeniowych. W guzach dających przerzuty drogą płynu mózgowo−rdzeniowego badanie kanału kręgowego powinno się zawsze wykonywać łącznie z badaniem mózgowia; — tomografia komputerowa (KT) z kontrastem jest podstawowym badaniem w przypadku niedostępności MR oraz w ocenie zmian w kościach, złamań i zwapnień; — angiografia MR lub KT zastępuje klasyczne badanie z dotętniczym podaniem kontrastu przez cewnik. Metoda ta pozwala ocenić położenie guza w stosunku do naczyń, drożność naczyń i ułatwia planowanie zabiegu operacyjnego; — angiografia z podaniem kontrastu dotętniczo — w przypadku nowotworów OUN wykonuje się ją, gdy MR lub KT sugerują bogate unaczynienie nowotoworu i wskazane jest zamknię− cie (embolizacja) naczyń zaopatrujących guz; — mielografia — podanie kontrastu do kanału kręgowego, wykonywane sporadycznie (w przypadku braku dostępności MR i KT). Badanie MR cechuje się znacznie lepszą rozdzielczością tkankową niż KT oraz taką samą lub podobną rozdzielczością przestrzenną i czasową. Granice guza są przedstawione z większą precyzją w badaniu MR niż KT, ale nadal ich określenie jest trudne, mimo wykorzystywania zaawansowanych metod neuroobrazowania. Badanie MR pozwala na lepsze rozróżnienie prze− strzeni płynowych zawierających płyn mózgowo−rdzeniowy od torbieli guzowych, pod warun− kiem że poza obrazami T1− i T2−zależnymi zostaną wykonane przynajmniej obrazy PD, T2 FLAIR a najlepiej także obrazy dyfuzyjne. Techniki MR pozwalają na wykonanie ultraszybkich badań sekwencyjnych obrazujących perfuzję guza nowotworowego i przepływ krwi przez mózg. Pomiar zmian w przepływie umożliwia wykonanie czynnościowego obrazowania kory mózgo− wej. Spektroskopia MR (SMR) dostarcza informacji o składzie biochemicznym wybranych fragmentów guza i mózgu, co umożliwia różnicowanie pomiędzy nowotworem, niedokrwie− niem i procesem zapalnym. Pozytonowa emisyjna tomografia (PET) pozwala ocenić metabolizm mózgu oraz wychwyt przeciwciał i leków. Użycie fluorodezoksyglukozy umożliwia pośrednio określenie stopnia zło− śliwości guza i monitorowanie jego reakcji na leczenie oraz różnicowanie między aktywnym procesem nowotworowym i popromienną martwicą. W połączeniu z obrazowaniem z kontrastem przy użyciu MR i KT spektroskopia MR i PET umożliwiają rozpoznanie rodzaju nowotworu z bardzo dużym prawdopodobieństwem; w wyjąt− 38 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego kowych sytuacjach pozwalają na zastosowanie leczenia bez wykonywania biopsji związanej ze znacznym ryzykiem oraz umożliwiają bardziej precyzyjne planowanie i monitorowanie leczenia. Badania uzupełniające Badania uzupełniające wykonuje się przede wszystkim w celu dokładnego i obiektywnego określenia stanu czynnościowego narządów zmysłów i OUN, a także w celu określenia stęże− nia substancji wydzielanych przez guz, co ma znaczenie diagnostyczne oraz służy monitoro− waniu odpowiedzi na leczenie i ocenie jego wyników. Do badań uzupełniających należą: — badanie okulistyczne (ostrość wzroku, dno oka, pole widzenia — guzy okolicy siodła tu− reckiego); — audiometria i badanie błędników (osłoniaki nerwu przedsionkowego i inne guzy kąta móżdżkowo−mostowego); — elektroencefalografia (diagnostyka i monitorowanie chorych na padaczkę); — potencjały wywołane czuciowe, słuchowe, wzrokowe i odpowiedź ruchowa na stymulację (lokalizacja uszkodzenia, monitorowanie śródoperacyjne); — stężenie markerów nowotworowych (b−HCG, AFP) w płynie mózgowo−rdzeniowym i ewen− tualnie we krwi obwodowej (podejrzenie nowotworu z pierwotnych komórek rozrodczych); — badanie płynu mózgowo−rdzeniowego (markery nowotworowe, ocena obecności swo− istych białek i hormonów: rdzeniak płodowy — obecność poliamin, putrescyny lub sper− midyny, tkanka neuronalna — enolaza); — stężenie hormonów przysadkowych we krwi obwodowej (gruczolaki przysadki). Inne badania dodatkowe wykonuje się w zależności od wskazań klinicznych (rentgenogra− fia klatki piersiowej, badanie morfologii krwi z rozmazem, badanie grupy krwi, badanie układu krzepnięcia, badania biochemiczne funkcji nerek i wątroby, badanie ogólne moczu, scyntygra− fia kości i inne). Objawy kliniczne Objawy kliniczne nowotworów OUN zależą głównie od umiejscowienia guza i charakteru wzrostu (poszczególne typy histologiczne guzów mózgu nie wykazują zazwyczaj swoistej symp− tomatologii, wyjątkiem są wydzielające gruczolaki przysadki). Objawy dzieli się na ogólne, do których należą objawy podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego (bóle głowy, nudności i wymioty najbardziej nasilone rano), zespół psychoorganiczny (osłabienie sprawności umy− słowej, zaburzenia pamięci), uogólnione napady padaczkowe, oraz ogniskowe, typowe dla lokalizacji guza (niedowład, zaburzenia czucia, zaburzenia mowy, objawy móżdżkowe, uszko− dzenie nerwów czaszkowych, ogniskowe napady padaczkowe). W tabeli 1 przedstawiono ob− raz badań diagnostycznych typowy dla danego rodzaju guza lub jego lokalizacji. Klasyfikacja zaawansowania klinicznego Ocena zaawansowania klinicznego jest oparta na klasyfikacji AJCC (American Joint Com− mittee on Cancer). Uwzględnia ona 3 cechy: G — stopień złośliwości, T — wielkość i umiej− scowienie guza (nadnamiotowe, podnamiotowe), M — przerzuty. W praktyce klinicznej klasy− fikacja AJCC jest rzadko używana. 39 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 1. Obraz badań diagnostycznych w nowotworach OUN Typ histologiczny nowotworu Typowe cechy w badaniach KT i MR Gwiaździak rozlany — mózg/móżdżek KT bez kontrastu: źle odgraniczony od otoczenia, hipotensyjny, jednorodny MR bez kontrastu: T1 — jednorodny, hipointensywny; T2 —jednorodny, hiperintensywny. Wygląd guza dobrze odgraniczony. Może poszerzać korę. Obrzęk bardzo mały lub jego brak. Brak wzmocnienia kontrastowego lub wzmocnienie minimalne. Ogniska wzmocnienia kontrastowego sugerują złośliwą transformację. Brak cech hiperperfuzji SMR: niewielkie obniżenie poziomu NAA, podwyższenie stężenia choliny, istotne podwyższenie stężenia mioinozytolu Astrocytoma pilocyticum (gwiaździak włosowatokomórkowy) W KT i MR torbielowato−lita masa niejednorodnie wzmacniająca się po podaniu kontrastu. Cechy hiperperfuzji. W SMR wysokie stężenie choliny i mleczanów. W badaniach obrazowych cechy złośliwego glejaka. Glejaki pnia Poszerzenie, czasem asymetria pnia. Możliwy wzrost egzofityczny. Obraz MR zależy od złośliwości guza (w KT obrazowanie pnia mózgu jest bardzo trudne) U dzieci i młodzieży < 20. rż. zwykle gwiaździak włosowatokomórkowy, przeważnie obustronny. Powoduje pogrubienie nerwów wzrokowych i/lub skrzyżowania, część guzów wzmacnia się po kontraście (a. pilocyticum) U dorosłych glejak nerwów wzrokowych to często gwiaździak anaplastyczny lub glejak wielopostaciowy; zwykle jednostronny. Glejak nerwów wzrokowych, skrzyżowania nerwów wzrokowych Gwiaździak anaplastyczny Glejak wielopostaciowy KT bez kontrastu: źle odgraniczona, hipotensyjna masa MR: niejednorodnie hipointensywny w T1, hiperintensywny w T2, może poszerzać korę. W KT i MR wzmocnienie kontrastowe niejednorodne, często guzkowe lub ogniskowe, w perfuzji obszary o podwyższonej objętości i przepływie krwi (cechy hiperperfuzji). Brak cech ograniczenia dyfuzji. W SMR obniżenie stężenia NAA, podwyższenie stężenia choliny, niewielkie podwyższenie stężenia mioinozytolu Około 40% złośliwych glejaków nie wzmacnia się po podaniu kontrastu w KT i MR. Ważny obraz w perfuzji: niewzmacniający się po kontraście guz z cechami hiperperfuzji odpowiada złośliwemu glejakowi. KT bez wzmocnienia kontrastowego: nieregularna niejednorodna masa. MR: niejednorodna, źle odgraniczona masa w obrazach T1 i T2. W MR i KT liczne patologiczne naczynia w guzie, cechy krwawienia, martwicy, efekt masy, rozległy obrzęk w otoczeniu. Silne niejednorodne wzmocnienie kontrastowe, najbardziej typowe obrączkowate o grubej, nieregularnej ścianie. Nasilone cechy hiperperfuzji. W SMR znacznie podwyższone stężenie choliny, obniżenie NAA i mio−inozytolu, podwyższone stężenie mleczanów i lipidów. Guz często przerasta przez ciało modzelowate na drugą półkulę (butterfly glioma) cd. Æ 40 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego Tabela 1. (cd.) Obraz badań diagnostycznych w nowotworach OUN Typ histologiczny nowotworu Typowe cechy w badaniach KT i MR Oponiak Dobrze odgraniczony guz zewnątrzmózgowy przylegający do opony twardej, często obecność zwapnień i hiperostoza przylegającej kości. Jednorodne wzmocnienie kontrastowe guza i przylegającej opony twardej. Rozróżnienie od pojedynczego przerzutu do opony jest czasem bardzo trudne. Pomocna może być spektroskopia — w oponiakach często stwierdza się obecność alaniny Gruczolak przysadki Guz wewnątrzsiodłowy wychodzący z przedniego płata przysadki, wzmacniający się z opóźnieniem w stosunku do prawidłowej przysadki. Lejek przemieszczony w stronę prawidłowej przysadki. Typowe poszerzenie siodła i scieńczenie grzbietu siodła Kierunki wzrostu: do boku — wrastanie do zatok/zatoki jamistej, do dołu — do zatoki klinowej, do góry nadsiodłowo w kierunku skrzyżowania nerwów wzrokowych, podziału tętnic szyjnych wewnętrznych, może wypełniać koło tętnicze Willysa. Gruczolak przerastający przez przeponę siodła ma charakterystyczny kształt bałwanka lub 8 Tak zwany agresywnie rosnący gruczolak przysadki może rozlegle niszczyć kości podstawy i naciekać sąsiadujące struktury Rak przysadki jest bardzo rzadki i nie do odróżnienia w badaniach obrazowych od gruczolaka Rdzeniak płodowy Lity, silnie wzmacniający się po kontraście guz w IV komorze. Obecna hiperperfuzja. W SMR znacznie podwyższone stężenie choliny i obniżenie NAA, może występować alanina i tauryna Wyściółczak Podnamiotowo — w IV komorze, nadnamiotowo — przykomorowo Niejednorodny ze zwapnieniami, torbielami i produktami degradacji krwi, niejednorodnie umiarkowanie/silnie wzmacnia się po kontraście Naczyniak Bogato unaczyniony. W spektroskopii obniżenie stężenia NAA, podwyższenie stężenia choliny, obecność mleczanów Malformacja tętniczo−żylna, nieprawidłowe poszerzone kręte naczynia widoczne w MR i w każdej angiografii. Trzeba uwidocznić tętnice zaopatrujące i żyły odprowadzające oraz nidus Naczyniak jamisty: dobrze odgraniczony guz z otoczką hemosyderyny, wewnątrz produkty degradacji krwi w różnej fazie cd. Æ 41 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 1. (cd.) Obraz badań diagnostycznych w nowotworach OUN Typ histologiczny nowotworu Typowe cechy w badaniach KT i MR Nerwiak osłonkowy Dobrze odgraniczony, jednorodny i jednorodnie wzmacniający się po kontraście guz nerwu znacznie częściej czuciowego niż ruchowego. Najczęstszy nerwiak nerwu VIII jest położony w zbiorniku kąta móżdżkowo−mostowego i w przewodzie słuchowym wewnętrznym, typowo powoduje poszerzenie przewodu słuchowego wewnętrznego Skąpodrzewiak KT bez kontrastu: hipo−/izodensyjny, często zawierający zwapnienia, wzmocnienie kontrastowe od słabego do znacznego; w MR T1 bez kontrastu hipo−/izointensywny, w T2 — niejednorodny ze zwapnieniami i produktami degradacji krwi, zwykle poszerza korę. Wzmocnienie kontrastowe niejednorodne Skąpodrzewiak anaplastyczny Niejednorodny guz ze zwapnieniami, cechami martwicy i krwawienia, zwykle silnie niejednorodnie wzmacniający się po kontraście. Cechy hiperperfuzji Szyszyniak zarodkowy Niejednorodny silnie wzmacniający się po kontraście guz Zarodczak o charakterystycznej lokalizacji. Wcześnie powoduje wodogłowie wskutek zwężenia/zaciśnięcia wodociągu; obecność markerów nowotworowych w płynie mózgowo−rdzeniowym Chłoniak U chorych bez obniżonej odporności najczęściej silnie jednorodnie wzmacniająca się po kontraście masa w jądrach podstawy, przykomorowej istocie białej lub ciele modzelo− watym. Cechy hiperperfuzji. W obrazach T2 w ok. 50% hipointensywna masa (rzadki obraz w T2), silne ograniczenie dyfuzji, znaczne obniżenie ADC U chorych z obniżeniem odporności (zwykle zakażenie HIV) często wzmocnienie kontrastowe brzeżne z centralną martwicą, bez obniżonej intensywności sygnału w obrazach T2 Czaszkogardlak Guz lito−torbielowaty zwykle ze zwapnieniami, przeważnie nadsiodłowy, rzadziej śródnadsiodłowy lub tylko śródsiodłowy Części lite i ściany torbieli wzmacniają się po podaniu kontrastu. Może powodować scieńczenie grzbietu siodła i erozję stoku KT — komputerowa tomografia; MR — magnetyczny rezonans; ADC (apparent diffusion coefficient) — widoczny współczynnik dyfuzji; SMR (magnetic resonanse spectroscopy) — spektroskopia rezonansu magnetycznego; NAA — N−acetylo−asparginian Ogólne zasady postępowania w pierwotnych nowotworach ośrodkowego układu nerwowego Zasady postępowania różnią się w zależności od rodzaju nowotworu i dlatego do zaplano− wania leczenia konieczne jest rozpoznanie histopatologiczne, z wyjątkiem guzów, w których badania obrazowe pozwalają na określenie rodzaju guza z bardzo dużym prawdopodobień− 42 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego stwem (nowotwory łagodne, glejaki z typowym obrazem SMR). Uzyskanie rozpoznania histo− patologicznego guza wewnątrzczaszkowego zawsze wymaga wykonania zabiegu chirurgiczne− go i wiąże się z pewnym ryzykiem powikłań. Techniki stereotaktyczne umożliwiają względnie bezpieczne wykonanie biopsji również w przypadkach guzów położonych głęboko i w ważnych czynnościowo okolicach. Leczenie złośliwych nowotworów mózgu zwykle polega na połączeniu metod zachowaw− czych i zabiegowych. W najczęstszych pierwotnych, złośliwych nowotworach OUN, czyli w złośliwych glejakach, dostępne metody leczenia skojarzonego umożliwiają zazwyczaj jedy− nie wydłużenie przeżycia. Trwałe wyleczenie uzyskuje się u małego odsetka chorych. W nowotworach łagodnych standardowym postępowaniem jest leczenie chirurgiczne, ale w miarę coraz lepszej dostępności metod radiochirurgicznych i radioterapii stereotaktycznej część guzów może być równie skutecznie leczona tymi metodami. Powszechne stosowanie diagnostyki obrazowej sprawia, że coraz częściej guzy zostają wykryte przypadkowo. Zasady postępowania w takich przypadkach są ciągle przedmiotem dyskusji, ponieważ wiadomo, że część z nich nigdy nie spowoduje objawów i nie będzie wymagać leczenia, ale problemem jest przewidywanie przebiegu choroby u konkretnego pacjenta. Leczenie chirurgiczne Celem leczenia chirurgicznego w nowotworach OUN może być, w zależności od sytuacji klinicznej: — całkowite usunięcie makroskopowe guza z pozostawieniem prawidłowej tkanki nerwowej; — uzyskanie efektu cytoredukcyjnego i zmniejszenie ciasnoty wewnątrzczaszkowej. W obrębie OUN tylko wyjątkowo możliwe jest usunięcie nowotworu zgodnie z obowiązującą w chirurgii onkologicznej zasadą resekcji guza w jednym bloku z marginesem zdrowej tkanki. Wynika to z rozległego naciekania mózgu (glejaki) lub sąsiedztwa ważnych czynnościowo struk− tur. Większość resekcji guza wewnątrzczaszkowego można określić jako makroskopowo całko− wite (usunięte zostają wszystkie tkanki, które można w czasie zabiegu zidentyfikować jako nowotwór) lub częściowe. Jeżeli pozwala na to dostępność, standardem oceny doszczętności zabiegu jest badanie MR wczesne (w ciągu 24 godzin od zabiegu) lub śródoperacyjne. W więk− szości nowotworów wewnątrzczaszkowych czas przeżycia chorych zależy od doszczętności usu− nięcia guza i dlatego celem zabiegu powinno być całkowite usunięcie w ocenie makroskopowej. Zakres resekcji jest jednak ograniczany przez ryzyko wystąpienia powikłań — przede wszystkim deficytu neurologicznego. Z kolei ryzyko powikłań można znacznie zmniejszyć przez dokładne mapowanie ważnych czynnościowo struktur, monitorowanie elektrofizjologiczne podczas zabie− gu i stosowanie metod orientacji w polu operacyjnym (neuronawigacja). W leczeniu chirurgicznym mają zastosowanie liczne urządzenia wspomagające: śródopera− cyjnie stosowany ultrasonograf, ultradźwiękowy aspirator, mikroskop operacyjny, endoskop. W wielu ośrodkach dostępne są również: neuronawigacja (urządzenia umożliwiające dokładne określenie położenia narzędzi w polu operacyjnym oraz identyfikację w polu operacyjnym struk− tur uwidocznionych w przedoperacyjnych badaniach obrazowych), czynnościowe mapowanie śró− doperacyjne, śródoperacyjne obrazowanie za pomocą MR lub KT. Techniki te umożliwiają usu− wanie nawet najtrudniej dostępnych zmian ze względnie niewielkim ryzykiem powikłań. Podstawowym wskazaniem do zabiegu operacyjnego w nowotworach OUN są: objawy pod− wyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zagrożenie wklinowaniem wynikające z prze− mieszczenia mózgu przez guz i obrzęk oraz narastający deficyt neurologiczny spowodowany 43 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych uciskiem i naciekaniem nowotworu. W takich przypadkach szybka interwencja chirurgiczna zmniejsza zagrożenie życia, u większości pacjentów zapobiega dalszemu pogarszaniu stanu neurologicznego i w razie potrzeby pozwala na zastosowanie leczenia uzupełniającego. Jeżeli nowotwór blokuje krążenie płynu mózgowo−rdzeniowego, powodując wodogłowie, i nie jest możliwe usunięcie przeszkody, stosuje się zabiegi polegające na założeniu zastawki komorowo−otrzewnowej lub endoskopowe przebicie dna komory III czy udrożnienie wodocią− gu. U chorych ze znacznym wzrostem ciśnienia wewnątrzczaszkowego leczenie wodogłowia poprawia stan neurologiczny i komfort życia. U chorych z torbielowatym, nieoperacyjnym, zwykle nawrotowym guzem (najczęściej doty− czy to czaszkogardlaków) możliwe jest wprowadzenie do torbielowatej części guza cewnika ze zbiornikiem, na przykład typu Rickham. Umożliwia to powtarzanie aspiracji zawartości torbieli i podanie leków cytotoksycznych bezpośrednio w obręb zmiany nowotworowej. W przypadku guzów glejowych pnia mózgu zabieg operacyjny można rozważać, gdy guz jest dobrze odgraniczony i/lub naciek ma charakter egzofityczny. Radioterapia Podstawową techniką radioterapii (RTH) w nowotworach OUN jest frakcjonowana telera− dioterapia z zastosowaniem dziennej dawki 1,8–2 Gy. Dawka całkowita zależy od typu histo− logicznego. W RTH paliatywnej najczęściej stosuje się 5 lub 10 frakcji po odpowiednio 4 lub 3 Gy na frakcję. Prawidłowa tkanka nerwowa reaguje na napromienianie odczynem późnym i dlatego w leczeniu radykalnym nie należy stosować dawek frakcyjnych powyżej 2 Gy. Dodat− kowo, w guzach łagodnych lub o niskim stopniu złośliwości (wysokie prawdopodobieństwo wieloletniego przeżycia) należy dążyć do ograniczenia napromieniania prawidłowej tkanki ner− wowej. W przypadkach dobrego odgraniczenia guza od tkanki prawidłowej zaleca się radiote− rapię konformalną lub stereotaktyczną. Stereotaktyczna radiochirurgia (SRCH) i stereotak− tyczna radioterapia frakcjonowana (SRF) umożliwiają napromienianie ściśle określonej i nie− wielkiej objętości tkanki nerwowej (maksymalna średnica zmiany 3,5–4 cm). Planowanie i wykonanie SRCH i SRF wymaga zastosowania ramy stereotaktycznej i odpowiedniego, prze− strzennego układu odniesienia oraz dostosowanego komputerowego systemu planowania leczenia. Dawka podawana jednorazowo w SRCH wynosi od kilku do dwudziestu kilku Gy. W ramach SRF podaje się kilka frakcji (najczęściej po 5–7 Gy) lub odtwarza się schemat teleradioterapii konwencjonalnie frakcjonowanej. Wiązka terapeutyczna może być formowana przy użyciu kolimatorów kołowych o różnych średnicach lub kolimatora mikrolistkowego. W wyznaczaniu obszarów napromieniania przy trójwymiarowym planowaniu radioterapii należy, zgodnie z zaleceniami raportu 50 ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements), uwzględniać następujące kategorie: — GTV (gross tumour volume) — obszar uwidocznionego guza nowotworowego; — CTV (clinical target volume) — GTV + obszar subklinicznego szerzenia się nowotworu; — PTV (planning target volume) — objętość planowana napromieniania, CTV + margines uwzględniający ruchomość oddechową i błędy pozycjonowania. Brachyterapia polega na wprowadzeniu do guza lub loży pooperacyjnej preparatów pro− mieniotwórczych w celu uzyskania równomiernego rozkładu dawki w stosunkowo niewielkiej objętości (maksymalna średnica guza 5–6 cm). Do najczęściej stosowanych radioizotopów należą 192Ir i 125I. W przypadku zmian torbielowatych możliwe jest zastosowanie izotopów w formie koloidalnej (32P, 198Au, 90Y). Dawki podawane w brachyterapii wahają się od kilkuna− 44 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego stu do kilkudziesięciu Gy (w przypadku implantów stałych 125I > 100 Gy). Do prawidłowego umieszczenia aplikatorów i zaplanowania brachyterapii wymagane jest zastosowanie ramy stereotaktycznej. Uzyskany rozkład mocy dawki powinien spełniać kryteria ogólnie stosowa− nych systemów (np. system paryski lub Patersona−Parkera). Podstawowym narzędziem planowania teleradioterapii jest symulator i KT. Pomocna jest fuzja obrazów KT i MR. Wykorzystanie trójwymiarowego systemu planowania leczenia (3D) powinno być obecnie standardem. Planowanie radioterapii i napromienianie wymaga wykona− nia indywidualnych masek termoplastycznych. Chemioterapia Chemioterapia (CTH) w nowotworach OUN ma ograniczone zastosowanie, co wiąże z niską chemiowrażliwością pierwotną (wyjątek — zarodczaki, PNET, chłoniaki), wczesną chemio− opornością wtórną i obecnością bariery krew–mózg oraz neurotoksycznością niektórych le− ków cytotoksycznych i ich niekorzystnymi interakcjami z innymi lekami (np. leki przeciwdrgaw− kowe), a także radioterapią. Do grupy leków przenikających we względnie wysokim stopniu przez barierę krew–mózg należą pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, nimu− styna, prokarbazyna i temozolomid). W glejakach chemioterapię z założeniem paliatywnym można rozważać w wybranych przy− padkach nawrotów (indywidualne wskazania) po wyczerpaniu możliwości chirurgii i radiotera− pii u chorych rokujących przeżycie przynajmniej 3 miesięcy. Nie wykazano przewagi wieloleko− wej chemioterapii nad monoterapią (wyjątek stanowią skąpodrzewiaki — schemat PCV). W monoterapii zalecane jest stosowanie lomustyny w dawce 100–130 mg/m2 p.o. co 6 tygodni lub karmustyny w dawce 200–240 mg/m2 i.v. jednorazowo (alternatywnie 80 mg/m2 i.v. przez 3 kolejne dni co 6 tygodni), a w wybranych przypadkach temozolomidu w dawce 200 mg/m2 p.o. przez 5 kolejnych dni co 4 tygodnie. Schemat PCV wykorzystywany w leczeniu skąpodrzewiaków zawiera lomustynę (110 mg/m2 p.o. w dniu 1.), prokarbazynę (60 mg/m2 p.o. w dniach 8.–21.) i winkrystynę (1,4 mg/m2 — maksymalnie 2 mg — w dniach 8. i 29.; cykle powtarzane co 6–8 tygodni). W pierwotnych chłoniakach OUN i niektórych nowotworach z pierwotnych komórek rozrod− czych chemioterapia jest zasadniczą częścią leczenia skojarzonego, a w skąpodrzewiakach i niektórych nowotworach zarodkowych może być elementem leczenia radykalnego. Wyniki randomizowanego badania wykazały wyższą skuteczność pooperacyjnego napro− mieniania i jednoczesnej chemioterapii temozolomidem z kontynuacją stosowania tego leku przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioradioterapii u chorych na glejaka wielopostaciowego (znamienne różnice zarówno w zakresie wskaźników odpowiedzi, jak i przeżycia). Powyższe obserwacje uzasadniają u chorych z tym typem glejaka stosowanie chemioradioterapii z udzia− łem temozolomidu w praktyce klinicznej. Wartość skojarzonego leczenia jest wyższa w przy− padku hipermetylacji genu MGMT. W przypadkach PNET należy rozważyć stosowanie długotrwałej chemioterapii wieloleko− wej, podobnie jak w przypadku lokalizacji poza OUN. Chemioterapia powinna poprzedzać ra− dioterapię (2–4 cykle przed napromienianiem). Chemioterapia doguzowa i przeztętnicza w nowotworach OUN są metodami doświadczal− nymi, natomiast chemioterapia dokanałowa (najczęściej metotreksat i arabinozyd cytozyny) jest wskazana w naciekaniu podpajęczynówkowym i rozsiewie nowotworu drogą płynu mózgo− wo−rdzeniowego. 45 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Hormony kory nadnerczy Glukokortykoidy (najczęściej deksametazon) rutynowo stosuje się przed i po leczeniu chi− rurgicznym oraz u znacznej części chorych poddawanych RTH. Charakter działań niepożąda− nych wymaga stopniowego (25% dawki co 3 dni) odstawienia deksametazonu lub utrzymania najmniejszej wymaganej dawki u chorych otrzymujących lek dłużej niż 1–2 tygodnie. W przypadku podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego rutynowo stosowana dobowa dawka deksametazonu wynosi 4–16 mg z jednoczesnym podawaniem inhibitorów pompy protonowej. W przypadkach opornych dobowe dawki leku można zwiększać do 60–80 mg, choć poprawa efektu leczniczego nie jest pewna. Leki przeciwdrgawkowe U chorych z padaczką w wywiadzie usunięcie guza może całkowicie znieść napady. Uraz operacyjny i powstająca po zabiegu blizna glejowa, resztkowy guz i zmiany popromienne zwięk− szają prawdopodobieństwo utrzymywania się napadów, a u kilku procent chorych powodują wystąpienie napadów po leczeniu. Zasadność profilaktycznego stosowania leków przeciwdr− gawkowych u chorych bez wywiadu padaczkowego jest wątpliwa. Wskazane jest natomiast kontynuowanie leczenia przez przynajmniej 2 lata u chorych, którzy mieli napady przed lecze− niem, oraz u wszystkich osób z drgawkami w trakcie obserwacji po leczeniu. Inne metody leczenia wspomagającego Chorych leczonych z powodu nowotworów OUN powinno się poddać specjalistycznej opie− ce psychologicznej. Ważnym elementem kompleksowego leczenia jest także rehabilitacja ruchowa i, w razie konieczności, rehabilitacja mowy. Zasady postępowania w poszczególnych rodzajach nowotworów Glejaki Niejednorodna grupa nowotworów gleju gwiaździstego, skąpowypustkowego lub wyściół− kowego obejmuje ściśle zdefiniowane jednostki charakteryzujące się odmiennym obrazem klinicznym, rokowaniem i stopniem złośliwości histologicznej. Stopień złośliwości określany według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) pozwala orientacyjnie ocenić przeży− cie chorych z danym nowotworem: — WHO Grade I — przeżycie powyżej 10 lat; — WHO Grade II — przeżycie 5–10 lat; — WHO Grade III — przeżycie 2–5 lat; — WHO Grade IV — przeżycie poniżej 2 lat. Gwiaździak włosowatokomórkowy (G I) Jest to nowotwór o dobrze ograniczonym, powolnym wzroście, często z tworzeniem przy− ściennego guzka w obrębie torbieli, występujący u dzieci lub młodych osób dorosłych. Chirurgia Należy dążyć do możliwie największego zakresu resekcji przy jednoczesnym maksymal− nym zachowaniu funkcji neurologicznych. Technika leczenia zależy od lokalizacji nowotworu oraz dostępności technik wspomagających resekcję i bezpieczeństwo zabiegu (w przypadku 46 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego głębokiej lokalizacji guza lub umiejscowienia w obszarach elokwentnych wskazana może być tylko biopsja stereotaktyczna). Radioterapia W gwiaździaku włosowatokomórkowym u dorosłych radioterapię powinno się rozważać po niedoszczętnym wycięciu w okolicy skrzyżowania nerwów wzrokowych. W innych, rzadkich sytuacjach radioterapia jest wskazana w przypadkach nieoperacyjnych, po stwierdzeniu pro− gresji w badaniach obrazowych i/lub klinicznej. Zaleca się stosowanie techniki RTH 3D lub SRF. Do planowania RTH 3D należy wykonać badanie KT z kontrastem, po unieruchomieniu za pomocą maski orfitowej, zbierając przekroje co 5 mm. Podstawą do planowania jest także obraz T1 w badaniu MR. Obszar napromieniania to: — CTV Æ kontrastujący się guz resztkowy (GTV) z marginesem 0,5 cm; — PTV Æ CTV z marginesem 0,5 cm (w przypadku zmian dobrze ograniczonych i kontrastują− cych się CTV równy GTV). Dawka wynosi 50,4 Gy w punkcie ICRU w PTV we frakcjach po 1,8 Gy (jednorodność dawki: 95–107%). W każdym przypadku wymagane jest określanie dawki w obrębie skrzyżowania ner− wów wzrokowych, pnia mózgu, gałek ocznych, soczewek, ewentualnie rdzenia kręgowego, jeśli jest napromieniany. W przypadkach dobrze ograniczonych guzów resztkowych o średnicy poniżej 3 cm możliwe jest zastosowanie SRF (dawka całkowita wynosi ok. 50 Gy, dawka frakcyjna nie powinna przekraczać 2 Gy). Wskazana wartość izodozy obejmującej — 90% (wyjątkowo 80%). Glejaki naciekające (G II) Grupa obejmuje gwiaździaki o wzroście rozlanym (typ włókienkowy, gemistocytarny i pro− toplazmatyczny), skąpodrzewiaki oraz glejaki mieszane; cechą wyróżniającą tę grupę jest zdolność rozległego naciekania struktur mózgowia oraz tendencja do stopniowej progresji złośliwości (uzłośliwiania) w kolejnych nawrotach nowotworu. Istotnym wyróżnikiem genetycz− nym większości skąpodrzewiaków jest utrata heterozygotyczności w obrębie chromosomów 1. i 19., która stanowi dodatkowo czynnik związany z chemiowrażliwością, zwłaszcza w przy− padku skąpodrzewiaków anaplastycznych. Chirurgia W przypadku guzów dostępnych w leczeniu chirurgicznym bez nadmiernego ryzyka powi− kłań obowiązuje usunięcie masy guza (makroskopowo całkowite). Decyzja o operacji zależy od doświadczenia i możliwości ośrodka, w którym chory ma być leczony. W guzach trudno dostępnych i/lub z wysokim ryzykiem operacyjnym przy niejednoznacznym wyniku spektro− skopii rezonansu magnetycznego wskazana jest biopsja stereotaktyczna. Radioterapia Pooperacyjna radioterapia w naciekających glejakach G II jest przedmiotem kontrowersji. W badaniach EORTC i Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) wykazano, że pooperacyjne napromienianie wydłuża czas do progresji, ale nie wpływa na 5−letnie przeżycie ogólne chorych. W przypadku doszczętnego leczenia chirurgicznego możliwe jest odstąpienie od poopera− cyjnej radioterapii, jeżeli spełnione są wszystkie poniższe warunki: — rozpoznanie histopatologiczne skąpodrzewiaka; — brak komponentu gemistocytarnego; — wiek poniżej 40 lat; — brak wzmocnienia kontrastowego w badaniach KT i MR. 47 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Chorzy, którzy nie spełniają warunków opisanych w powyższych punktach, powinni być kwalifikowani do pooperacyjnej radioterapii. Wymagane jest zastosowanie techniki RTH 3D. Planowania radioterapii dokonuje się w systemie 3D (zapewnienie odpowiedniej jednorodności dawki w obszarze napromienianym i oszczędzenia struktur krytycznych). W przypadku gdy dostępne są obrazy z badania MR badanie KT do planowania należy wykonać bez kontrastu, w unieruchomieniu w masce orfito− wej, zbierając przekroje co 5 mm. Obszar napromieniania to: — CTV Æ GTV — obszar hiperintensywny (lub o podwyższonej intensywności sygnału) w obrazach T2−zależnych) (guz + obrzęk) w przedoperacyjnych obrazach MR + 1,5 cm (w planowaniu należy uwzględnić opis zabiegu operacyjnego; w przypadkach, gdy opisano nacieczenie struktur, którego nie wykazano w obrazie radiologicznym, należy włączyć je do obszaru GTV i dodać margines 1,5 cm); — PTV Æ CTV + 0,5. W przypadku dysponowania wyłącznie obrazami KT lub MR za GTV należy uznać hipodensyjny obszar guza z obrzękiem. W celu wyznaczenia CTV, powyższą objętość należy powiększyć o margi− nes 2 cm. W tych przypadkach pożądana jest konsultacja z radiologiem przed wyznaczeniem obszaru napromieniania. W szczególnych sytuacjach, gdy objętość napromieniania PTV jest duża i obejmuje co najmniej 2/3 mózgu, możliwe jest wyznaczenie objętości PTV2 (boost — miejscowe zwiększenie dawki), którą stanowi GTV określona na podstawie MR z marginesem 0,5 cm. Dawka wynosi 54 Gy w punkcie ICRU w PTV we frakcjach po 1,8 Gy. Zalecana jednorod− ność dawki w PTV to 95–107%. W przypadku dużych objętości napromieniania wystarczające jest objęcie PTV izodozą 90%. W przypadku astrocytoma gemistocyticum zaleca się podwyż− szenie dawki do 60 Gy z ewentualnym zmniejszeniem PTV do PTV2, a nawet GTV po dawce 54 Gy w celu wyłączenia z obszaru napromieniania struktur krytycznych (tj. pnia mózgu, skrzy− żowania nerwów wzrokowych). W przypadkach dużych objętości PTV (2/3 lub więcej mózgu) zaleca się po dawce 45 Gy ograniczenie obszaru napromieniania do PTV2. W każdym przy− padku zaleca się określanie dawki w obrębie skrzyżowania nerwów wzrokowych, pnia mózgu, gałek ocznych, soczewek, rdzenia kręgowego (jeśli jest napromieniany). Dawki tolerancji dla narządów krytycznych wynoszą: skrzyżowanie nerwów wzrokowych — 50 Gy (jeśli guz obejmu− je lub jest w najbliższym sąsiedztwie — 54 Gy), pień mózgu — 54 Gy, soczewki — 3 Gy (w przypadku bezpośredniego sąsiedztwa oka — 5 Gy). Zalecane jest napromienianie z zastosowaniem fotonów X (użycie promieniowania 60Co jest dopuszczalne w wyjątkowych przypadkach). Radioterapia paliatywna z zastosowaniem wyższych dawek frakcyjnych w glejakach nacieka− jących może mieć zastosowanie w wyjątkowych sytuacjach (jak np. szczególnie złe rokowanie chorego z powodu chorób współistniejących). Upośledzony stan neurologiczny nie jest w tych przypadkach jedynym, wystarczającym powodem stosowania RTH hipofrakcjonowanej. Zaleca się schematy 20 frakcji po 2,5 Gy lub 10 frakcji po 3 Gy. Sposób planowania i wybór obszaru napromieniania należą do decyzji lekarza prowadzącego, w zależności od sytuacji klinicznej. Chemioterapia W ramach radykalnego leczenia chemioterapię można rozważać w przypadku skąpodrze− wiaków, zwłaszcza po wykazaniu delecji części chromosomu 1p. Indywidualne wskazania dotyczą wybranych chorych z postępującą progresją guza po wy− czerpaniu możliwości leczenia miejscowego. Zalecany jest schemat PCV lub monoterapia (lomustyna lub karmustyna). 48 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego Glejaki złośliwe (G III i IV) Jest to grupa glejaków rozlanych, którą wyróżniają cechy anaplazji komórkowej oraz zwięk− szony potencjał proliferacyjny, co znajduje odbicie w agresywnym przebiegu klinicznym. Zali− cza się do niej glejaka anaplastycznego i glejaka wielopostaciowego oraz skąpodrzewiaka anaplastycznego. Chirurgia Glejaki złośliwe naciekają mózg poza obszarem uwidacznianym w badaniach obrazowych i całkowite usunięcie takiego nowotworu jest praktycznie niemożliwe. Celem leczenia chirurgicz− nego jest przedłużenie życia oraz uzyskanie rozpoznania histopatologicznego. W przypadku bie− gunowej lokalizacji guza w płacie czołowym, skroniowym lub potylicznym, po wykonaniu kranio− tomii, możliwa jest lobektomia z makroskopowo doszczętnym wycięciem nowotworu. W innych lokalizacjach zabieg jest ograniczony do usunięcia guza w granicach prawidłowo wyglądającej tkanki (najczęściej zabiegi wykonuje się z użyciem mikroskopu operacyjnego lub lupy operacyj− nej). Jeżeli ryzyko zabiegu jest duże z powodu ogólnego stanu zdrowia lub umiejscowienia nowo− tworu i pacjent nie ma objawów podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, leczenie chi− rurgiczne może być niecelowe, gdyż spodziewaną korzyść z przedłużenia przeżycia niweczą po− wikłania i zła jakość życia w przypadku wystąpienia deficytu neurologicznego po zabiegu. Radioterapia Ze względu na wybitnie naciekający charakter wzrostu standardem w złośliwych glejakach mózgu jest pooperacyjna RTH. Wybór strategii postępowania i stopień radykalności leczenia jest uzależniony od rokowania, w czym pomocny jest poniższy podział na grupy prognostyczne według RTOG: Grupa 1 Grupa 2 Grupa 3 Grupa 4 Grupa 5 Grupa 6 wiek < 50 lat, AA, prawidłowy stan umysłowy wiek ≥ 50 lat, KPS 70–100, AA, objawy > 3 miesięcy wiek < 50 lat, AA, upośledzony stan umysłowy, wiek < 50 lat, GBM, KPS 90–100 wiek < 50 lat, GBM, KPS < 90, wiek ≥ 50 lat, KPS 70–100, AA, objawy £ 3 miesięcy, wiek ≥ 50 lat, KPS 70–100 GBM, co najmniej częściowa resekcja, zdolny do pracy wiek ≥ 50 lat, KPS 70–100, co najmniej częściowa resekcja, niezdolny do pracy, wiek ≥ 50 lat, KPS 70–100, GBM, biopsja, RTH > 54,4 Gy, wiek ≥ 50 lat, KPS < 70, prawidłowy stan umysłowy wiek ≥ 50 lat, KPS 70–100, GBM, biopsja, RTH £ 54,4 Gy, wiek ≥ 50 lat, KPS < 70, upośledzony stan umysłowy AA (anaplastic ashrocytoma) — glejak anaplastyczny; GBM (glioblastoma multiforme) — glejak wielopostaciowy; KPS (Kar− nofsky Performance Status) — stopień sprawności według Karnofsky’ego Techniki radioterapii mogą być następujące: — klasyczna teleradioterapia frakcjonowana; — RTH 3D; — RTH przyspieszona (chorzy o szczególnie złym rokowaniu — grupa prognostyczna 6 i in− dywidualnie kwalifikowani chorzy na GBM, po biopsji, ze spodziewanym czasem przeży− cia poniżej 6 miesięcy). 49 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Obszar napromieniania to: — CTV Æ kontrastujący się guz z obrzękiem (obszar hiperintensywny w obrazach T2−zależ− nych w MR sprzed zabiegu operacyjnego) z marginesem 2 cm; — PTV Æ CTV z marginesem 0,5–1,0 cm. W przypadku guzów o dużej objętości, ze względu na konieczność wyłączenia struktur krytycznych z obszaru napromieniania, po dawce 50 Gy można zastosować zmniejszenie obszaru do PTV2 równego GTV (obraz wzmocnienia w czasie T1 w MR lub w KT) z margine− sem 1 cm. Stosuje się następujące dawki (kolejno, w zależności od pogarszania się rokowania): — 60 Gy (PTV1 odpowiada CTV + 1 cm) we frakcjonowaniu po 2 Gy, po dawce 50 Gy, ewentualnie ograniczenie wielkości pól (PTV2 odpowiada GTV + 1 cm); — 50 Gy — 20 × 2,5 Gy w ciągu 4 tygodni; — 30 Gy — 10 × 3 Gy w ciągu 2 tygodni (CTV + 3 cm), 2 tygodnie przerwy, 7 × 3 Gy w ciągu 7 dni (GTV + 1 cm); — 30 Gy — 10 × 3 Gy w ciągu 2 tygodni; — 20 Gy — 5 × 4 Gy z miesięczną przerwą i ewentualne powtórzenie tego schematu. W celu zwiększenia skuteczności radioterapii możliwe jest miejscowe podwyższenie daw− ki za pomocą radiochirurgii lub brachyterapii, z zastrzeżeniem, że nie wykazano jednoznacz− nie wydłużenia przeżycia po eskalacji dawki promieniowania. Obiecującą strategią postępowania w glejaku wielopostaciowym jest zastosowanie jedno− czesnej radiochemioterapii z następową chemioterapią uzupełniającą (np. temozolomid 75 mg/m2 dziennie w trakcie radioterapii, a po jej zakończeniu 200 mg/m2 przez 5 dni, w kilku kolejnych cyklach co 28 dni). Powyższe leczenie skojarzone pozwala zwiększyć praw− dopodobieństwo 2−letniego przeżycia, zwłaszcza u chorych z hipermetylacją promotora genu odpowiedzialnego za syntezę enzymu naprawczego MGMT (06−methyl−guanine−DNA−methyl− transferase). W glejaku wielopostaciowym w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i krajach Unii Europejskiej pooperacyjna radiochemioterapia skojarzona z temozolomidem jest rekomendo− wanym postępowaniem terapeutycznym pierwszego rzutu. W przypadku nawrotu powtórną RTH można rozważać u chorych niekwalifikujących się do leczenia chirurgicznego. Preferowaną formą leczenia jest SRF, SRCH lub brachyterapia śród− tkankowa. Technikę leczenia i dawki ustala się indywidualnie. Średnica guza nie może prze− kraczać 3,5–5 cm (w zależności od stosowanej metody). Chemioterapia Zastosowanie uzupełniającej chemioterapii temozolomidem można rozważać po zakoń− czeniu radiochemioterapii u osób z rozpoznaniem glejaka wielopostaciowego. Wartość skoja− rzonego leczenia nie została udokumentowana u chorych na anaplastyczne gwiaździaki. W przypadku złośliwych skąpodrzewiaków istnieją szersze wskazania do chemioterapii (stosowanie przed, po lub zamiast radioterapii), chociaż nie ustalono optymalnej sekwencji. W grupie chorych, u których stwierdzono kombinowaną utratę heterozygotyczności w krótkim ramieniu chromosomu 1p i długim ramieniu 19q, wykazano wysoką skuteczność chemiotera− pii według schematu PCV (blisko 100% odpowiedzi, w porównaniu z 25% w grupie chorych, u których tej nieprawidłowości nie stwierdzono). U wybranych chorych (ocena na podstawie stanu sprawności, wydolności ważnych ukła− dów i przewidywanego przeżycia) po wyczerpaniu innych możliwości leczenia istnieją wskaza− nia do paliatywnej chemoterapii w przypadku progresji nowotworu. 50 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego Wyściółczaki Są to nowotwory wywodzące się z wyściółki komór mózgowia i kanału centralnego rdzenia kręgowego, wśród których wymienia się wyściółczaka, wyściółczaka anaplastycznego oraz wyściółczaka śluzowo−brodawkowego i podwyściółczaka. Chirurgia Celem leczenia chirurgicznego powinno być makroskopowo doszczętne usunięcie guza z maksymalnym zachowaniem funkcji neurologicznych. Technika leczenia jest uzależniona od lokalizacji nowotworu, zgodnie z zasadami ogólnie przyjętymi w neurochirurgii. W przypadku głębokiej lokalizacji guza lub jego umiejscowienia w obszarach ważnych czynnościowo należy wykonać biopsję stereotaktyczną. Radioterapia Wskazania do pooperacyjnej radioterapii istnieją praktycznie we wszystkich przypadkach wyściółczaków. Przedmiotem kontrowersji jest zakres napromieniania mózgu i wskazania do profilaktycznej radioterapii kanału kręgowego (przestrzeni podpajęczynówkowej). Napromienianie całego OUN powinno się stosować w: — złośliwych wyściółczakach podnamiotowych u dorosłych; — wszystkich złośliwych wyściółczakach u dzieci i młodocianych; — wszystkich wyściółczakach ze stwierdzonym rozsiewem do płynu mózgowo−rdzeniowego. Obszar napromieniania: — CTV Æ guz (MR przedoperacyjny) i obszar obrzęku z objęciem przylegającej komory z marginesem 1,5 cm w G2 i 2–2,5 cm w G3; — PTV1 Æ CTV + 0,5 cm z objęciem przylegającej komory z marginesem 2–3 cm; — PTV2 Æ guz z minimalnym marginesem w razie dużej planowanej objętości napromienia− nia (zasady jak w przypadku gwiaździaków). Dawka: Mózg — PTV1 — 45 Gy; — PTV2 — 54 Gy (łagodne wyściółczaki); — 60 Gy (złośliwe wyściółczaki). Układ komorowy 36 Gy w dawkach frakcyjnych 1,8 Gy (łagodne) lub 2 Gy (złośliwe). Chemioterapia Wskazania do chemioterapii (schematy takie same jak w gwiaździakach) istnieją w przy− padku progresji guza po wyczerpaniu możliwości leczenia chirurgicznego i radioterapii. Rdzeniak płodowy Jest to zarodkowy nowotwór o niskiej dojrzałości OUN rozwijający się w móżdżku i obecny przeważnie u dzieci. Guzy o podobnej budowie histologicznej występujące poza móżdżkiem kwalifikuje się do grupy prymitywnych nowotworów neuroektodermalnych (PNET). Chirurgia Celem leczenia chirurgicznego jest doszczętna resekcja guza z dostępu przez kraniekto− mię podpotyliczną. Dodatkowo leczenie powinno umożliwić swobodny pasaż płynu mózgowo− −rdzeniowego. 51 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Radioterapia Wskazania do pooperacyjnej radioterapii istnieją w każdym przypadku rdzeniaka płodowe− go, bez względu na zasięg resekcji. Ze względu na bardzo duże zaburzenia rozwoju występują− ce po napromienianiu całego OUN u niemowląt i małych dzieci najczęściej w tej grupie wieko− wej po operacji stosuje się chemioterapię, aby jak nabardziej opóźnić napromienianie, które rozpoczyna się w momencie wystąpienia objawów wznowy lub rozsiewu nowotworu. Technika i obszar napromieniania: — napromienianie osi mózgowo−rdzeniowej według zasad podanych poniżej; — podwyższenie dawki na obszar tylnego dołu czaszki. Stosowane dawki: — 54–56 Gy — tylny dół czaszki; — 35–36 Gy— mózg, rdzeń kręgowy, przestrzeń podpajęczynówkowa (konieczne objęcie blaszki sitowej); — ewentualne podwyższenie dawki na objętość guza pierwotnego za pomocą technik ste− reotaktycznych (w ramach badań klinicznych); — 35–36 Gy — oś mózgowo−rdzeniowa. Taką samą technikę stosuje się w przypadkach PNET innych niż rdzeniak płodowy. Radio− terapia musi być skojarzona z chemioterapią zgodnie z zasadami obowiązującymi u chorych na rozrodczaki. Zasady napromieniania osi nerwowej przedstawiono w osobnym podrozdziale. Chemioterapia Chemioterapię należy rozważyć w przypadku występowania niekorzystnych czynników ro− kowniczych, do których należą przede wszystkim niedostateczna doszczętność zabiegu chi− rurgicznego (resekcja < 75%) i obecność przerzutów. Do aktywnych leków cytotoksycznych zalicza się: lomustynę, karmustynę, prokarbazynę, winkrystynę, melfalan, cisplatynę, metotreksat, karboplatynę i etopozyd. Zalecane są sche− maty wielolekowe z udziałem wymienionych leków oraz kortykosteroidów. Nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych i guzy pochodzące z miąższu szyszynki Nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych dzieli się na rozrodczakowe i nierozrodcza− kowe guzy germinalne (różnią się rokowaniem i taktyką leczenia). Nowotwory te mogą być zlokalizowane w szyszynce, okolicy nadsiodłowej i innych częściach OUN w linii pośrodkowej ciała. Do guzów pochodzących z miąższu szyszynki należą: szyszyniak, szyszyniak zarodkowy i nowotwory szyszynki mieszane/przejściowe. Chirurgia Celem leczenia chirurgicznego jest całkowite usunięcie guza lub przynajmniej cytoreduk− cja czy biopsja w celu ustalenia rozpoznania histologicznego. Jeżeli obraz kliniczny i radiolo− giczny jest zgodny z wynikiem badania markerów, biopsja i leczenie operacyjne nie są ko− nieczne. U pozostałych chorych wskazane jest wykonanie biopsji (stereotaktycznej lub endo− skopowej). Jeżeli po badaniu histopatologicznym istnieją wskazania do leczenia operacyjne− go, celem zabiegu jest całkowite usunięcie guza oraz przywrócenie krążenia płynu mózgowo− rdzeniowego. U chorych z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym spowodowanym wodogłowiem wskazane może być założenie zastawki komorowo−otrzewnowej lub wentrykulo− stomia endoskopowa jako pierwszy etap leczenia. 52 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego Leczenie chirurgiczne może być również wskazane w przypadku braku regresji po chemio− terapii i radioterapii. Radioterapia Wskazania obejmują następujące sytuacje: — wszystkie typy nowotworów z pierwotnych komórek rozrodczych po zabiegu operacyjnym bez względu na jego doszczętność; — nieoperacyjne i rosnące szyszyniaki; — szyszyniaki zarodkowe. W przypadku nowotworów z pierwotnych komórek rozrodczych stosuje się następujące techniki i obszar napromieniania: — w przypadku guzów zlokalizowanych (bez rozsiewu przez płyn mózgowo−rdzeniowy) napro− mienianie całego układu komorowego; — podwyższenie dawki na obszar guza pierwotnego; — napromienianie całej osi mózgowo−rdzeniowej wyłącznie w przypadku dodatniego wyniku cytologii płynu mózgowo−rdzeniowego lub stwierdzenia przerzutów w badaniu MR osi po− przez dożylne podanie paramagnetycznego środka kontrastowego; — profilaktyczne napromienianie kanału kręgowego w przypadku niedostępności badania cytologicznego płynu mózgowo−rdzeniowego lub (w wyjątkowych sytuacjach) MR osi. W przypadku guzów pochodzących z miąższu szyszynki: — szyszyniaki — guz z marginesem 1,5–2 cm; — szyszyniaki zarodkowe — strategia taka sama jak w rdzeniaku płodowym. Dawki stosowane u chorych na nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych: — 24–30 Gy — układ komorowy; — podwyższenie dawki na guz pierwotny do 45 Gy (rozrodczakowe guzy germinalne) i 54 Gy (nierozrodczakowe guzy germinalne i szyszyniaki); — profilaktyczne napromienianie osi do dawki 24 Gy (rozrodczaki) lub 30 Gy (nierozrodczaki). Dawki stosowane w przypadku guzów pochodzących z miąższu szyszynki: — szyszyniak —50–60 Gy; — szyszyniak zarodkowy: cała czaszka — 35–36 Gy, kanał kręgowy — 35–36 Gy, guz pier− wotny z marginesem — do 55 Gy. Zasady napromieniania osi nerwowej przedstawiono w osobnym podrozdziale. Chemioterapia Rola chemioterapii w zlokalizowanych rozrodczakach nie jest ustalona i jej stosowanie nie jest postępowaniem standardowym. Wstępną chemioterapię przed napromienianiem można rozważać w przypadku rozległych guzów lub przy znacznym podwyższeniu stężenia b−HCG. W przypadku nierozrodczaków, guzów mieszanych i rozrodczaków z udokumentowanym rozsiewem istnieją wskazania do chemioterapii przed napromienianiem (schematy z udzia− łem cisplatyny lub karboplatyny są takie same jak w nowotworach jądra i jajnika). Zasady napromieniania całego OUN (osi mózgowo-rdzeniowej) Wskazania obejmują: — wszystkie nowotwory zarodkowe (w tym rdzeniak płodowy i inne PNET, wyściółczak zarod− kowy); — szyszyniaki zarodkowe; — złośliwe wyściółczaki położone podnamiotowo; 53 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych (w przypadku zajęcia płynu mózgowego potwierdzonego w badaniu cytologicznym lub MR całej osi nerwowej z dożylnym podaniem paramagnetycznego środka kontrastowego, podwyższonego stężenia AFP i/lub b−HCG w płynie mózgowo−rdzeniowym lub profilaktycznie w przypadku niedostępności powyższych badań); — inne rzadkie nowotwory (np. rak splotu naczyniówkowego); — wyjątkowo podnamiotowo położone złośliwe glejaki (gwiaździaki, skąpodrzewiaki, wyściół− czaki) u chorych w młodym wieku ze stwierdzoną obecnością komórek nowotworowych w płynie mózgowo−rdzeniowym i/lub ogniskami przerzutów. Technika i obszar napromieniania: — planowanie w systemie 3D na podstawie KT wykonanej w pozycji, w której jest prowadzo− ne leczenie, w celu zapewnienia odpowiedniej jednorodności dawki w obszarze napromie− nianym i uniknięcia nakładania się pól; — CTV Æ mózg, rdzeń kręgowy, przestrzeń podpajęczynówkowa (należy uwzględnić wyjście nerwów rdzeniowych i położenie blaszki sitowej), granicę dolną stanowi zwyczajowo S2– –S3, w przypadku dysponowania obrazami z badania MR kanału kręgowego granica zgod− nie z położeniem worka oponowego; — PTV Æ marginesy w stosunku do CTV wyznaczane w zależności od sposobu unierucho− mienia chorego i stosowanej energii promieniowania; — po podaniu połowy dawki zmiana granic łączenia pól w celu zminimalizowania ryzyka na− kładania się pól. Stosowane dawki to: — 36 Gy w przypadku profilaktycznego napromieniania (PNET); — 24 Gy w przypadku zarodczaków; — 30 Gy w przypadku niezarodczaków. Zalecana dawka frakcyjna wynosi 1,8 Gy, a energia promieniowania: fotony X 6–10 MeV dla mózgu i rdzenia szyjnego, elektrony o energii zależnej od głębokości rdzenia dla pozosta− łych elementów osi. Oponiaki Są to nowotwory zbudowane z komórek meningotelialnych, tworzące spektrum rozrostów różniących się szybkością wzrostu oraz złośliwością (GI–III). W tabeli 2 przedstawiono podział oponiaków według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z uwzględnieniem przebiegu klinicz− nego. Chirurgia Leczenie operacyjne oponiaków jest wskazane, gdy guz powoduje objawy, a u pacjentów z guzami wykrytymi przypadkowo — gdy kontrolne badania obrazowe wykazują wzrost guza lub gdy pojawią się objawy spowodowane przez guz. Celem zabiegu jest całkowite usunięcie guza oraz dodatkowo wycięcie zajętej opony twardej i kości w okolicy przyczepu, która najczę− ściej jest przerośnięta przez nowotwór. W przypadku oponiaków położonych w bardzo trudno dostępnych okolicach i wysokiego ryzyka powikłań neurologicznych po zabiegu celowe jest unikanie agresywnej resekcji guza, ponieważ wzrost pozostawionych części nowotworu moż− na skutecznie zahamować przy zastosowaniu celowanej radioterapii. Po doszczętnym wycięciu łagodnych oponiaków chorzy nie wymagają uzupełniającej radio− terapii, natomiast konieczna jest wieloletnia obserwacja kliniczna i diagnostyka radiologiczna. 54 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego Tabela 2. Podział oponiaków według Światowej Organizacji Zdrowia Niskie ryzyko nawrotu i agresywnego wzrostu Wyższe prawdopodobieństwo nawrotu i agresywnego przebiegu Oponiak meningotelialny Oponiak włóknisty Oponiak przejściowy Oponiak piaszczakowaty Oponiak naczyniakowy Oponiak drobnotorbielkowy Oponiak wydzielniczy Oponiak limfoplazmocytarny Oponiak metaplastyczny Oponiak jasnokomórkowy Oponiak atypowy Oponiak struniakowaty Oponiak brodawkowaty Oponiak rabdoidalny Oponiak anaplastyczny (złośliwy) Oponiak każdego podtypu i stopnia z wysokim indeksem proliferacji i/lub inwazją mózgu Radioterapia Wskazania obejmują: — oponiaki anaplastyczne i złośliwe (mięsakowe) w każdym przypadku; — oponiaki atypowe (po radykalnym wycięciu dopuszczalna jest ścisła obserwacja z monito− rowaniem regularnymi badaniami MR co 3 miesiące); — łagodne oponiaki po niedoszczętnej resekcji w okolicy podstawy czaszki, nawroty, formy angioblastyczne (zwłaszcza u kobiet). Technika i obszar napromieniania w przypadku oponiaków łagodnych i atypowych: — CTV Æ kontrastujący się guz resztkowy (GTV) z marginesem 0,5 cm; — PTV Æ CTV z marginesem 0,5 cm. Technika i obszar napromieniania w przypadku oponiaków złośliwych: — CTV Æ kontrastujący się guz z obrzękiem (obszar wzmocnienia podwyższonej intensywności sygnału w obrazach T2−zależnych w MR sprzed zabiegu operacyjnego) z marginesem 2 cm; — PTV Æ CTV z marginesem 0,5–1,0 cm; — w przypadku guzów o dużej objętości, ze względu na konieczność wyłączenia struktur krytycznych z obszaru napromieniania, po dawce 50 Gy można zastosować zmniejszenie obszaru do PTV2 równemu GTV (obraz wzmocnienia w czasie T1 w MR lub w KT) z margi− nesem 1 cm. W oponiakach łagodnych i atypowych stosuje się dawkę 55 Gy (minimum dawki w PTV 50 Gy), dawkę frakcyjną 1,8 Gy. W oponiakach złośliwych podaje się 60 Gy w 30 frakcjach z redukcją pola po 50 Gy, dawka frakcyjna 2 Gy. W zależności od wielkości i lokalizacji oponia− ka (podstawa czaszki, okolica zatoki jamistej) możliwe jest zastosowanie technik sterotak− tycznych (SRCH lub SRF). Nowotwory okolicy siodła tureckiego — gruczolak przysadki Guzy przysadki w przeważającej większości tworzą gruczolaki, które dzieli się w zależno− ści od komórek, z których się wywodzą (wytwarzające prolaktynę, hormon wzrostu itd.) oraz wielkości guza (mikrogruczolaki: £ 10 mm; makrogruczolaki: > 10 mm). 55 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Leczenie farmakologiczne Zastosowanie agonistów dopaminy (jak bromokryptyna lub kabergolina) jest zasadniczą i często jedyną formą leczenia w przypadku prolactinoma. Leki te zmniejszają także wydziela− nie hormonu wzrostu w akromegalii. Podobnie działają analogi somatostatyny. W leczeniu choroby Cushinga zastosowanie ma mitotan. Chirurgia W gruczolakach przysadki wskazania do leczenia chirurgicznego dzielą się na wynikające z ucisku dróg wzrokowych i mózgu (niezależnie od czynności hormonalnej gruczolaka) oraz endokrynologiczne (brak możliwości leczenia farmakologicznego lub jego nieskuteczność). Podstawowym zabiegiem chirurgicznym jest operacja z dostępu zewnątrzczaszkowego przez zatokę klinową i usunięcie guza metodą mikrochirurgiczną lub endoskopową. Dostępy we− wnątrzczaszkowe są zarezerwowane dla guzów ze znacznym wzrostem nadsiodłowym lub asymetrycznych guzów rozrastających się podczołowo i podskroniowo. Zastosowanie metod mikrochirurgicznych pozwala zaoszczędzić prawidłowe utkanie gruczołowe i zmniejszyć ryzyko powikłań w postaci niewydolności hormonalnej. Radioterapia Wskazania obejmują: — niedoszczętne usunięcie naciekających makrogruczolaków; — przetrwałe nadmierne wydzielanie hormonów po operacji hormonalnie czynnych mikro− gruczolaków; — nawroty i mikrogruczolaki nieoperacyjne z przyczyn medycznych. Możliwe techniki to planowanie w systemie 3D, technika 3 pól wlotowych lub technika obrotowa, zastosowanie wysokoenergetycznych fotonów X. Obszar napromieniania: — CTV Æ guz uwidoczniony w badaniu MR z marginesem 0,5–1 cm; — PTV Æ CTV z marginesem 0,5 cm, objęcie PTV izodozą 95%. Stosuje się następujące dawki: — 45 Gy we frakcjonowaniu po 1,8 Gy; — 50,4 Gy w przypadku dużej objętości guza; — w fazie badań klinicznych jest SRF (w celu zmniejszenia ryzyka zaburzeń ze strony pod− wzgórza; dawkowanie jak w przypadku RTH konformalnej). Nowotwory okolicy siodła tureckiego — czaszkogardlak Jest to łagodny, częściowo torbielowaty nowotwór nabłonkowy rozwijający się w okolicy siodła tureckiego prawdopodobnie z nabłonka kieszonki Rathkego. Chirurgia Celem leczenia chirurgicznego jest przynajmniej częściowa resekcja guza oraz odbarcze− nie nerwów wzrokowych i skrzyżowania, a także układu komorowego w przypadku wystąpienia wodogłowia wewnętrznego. Guz pierwotny może być usunięty z różnych dostępów zależnych od umiejscowienia i rozległości nowotworu. Ze względu na ścisłe przyleganie guza do sąsia− dujących struktur anatomicznych próba radykalnego wycięcia łączy się z ryzykiem uszkodze− nia podwzgórza, dróg wzrokowych lub przysadki mózgowej. W takiej sytuacji częściowa resek− cja może być najbezpieczniejszym zabiegiem chirurgicznym, pod warunkiem zastosowania leczenia uzupełniającego. 56 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego Radioterapia Wskazania obejmują: — operacje nieradykalne; — guzy nieoperacyjne. Technika i obszar napromieniania: — RTH 3D lub SRF; — technika taka sama jak w gruczolakach przysadki; — PTV Æ GTV z marginesem 1 cm. Stosuje się dawki 50–52 Gy we frakcjonowaniu po 1,8 Gy. W przypadku nawrotu zaleca się rozważenie radykalnego leczenia chirurgicznego lub sto− sowanie koloidalnego fosforu podawanego do torbielowatej części guza. Guzy pnia mózgu Guzy pnia mózgu stanowią heterogenną grupę nowotworów, które łączy lokalizacja w tej samej strukturze anatomicznej OUN. Występują częściej u młodszych chorych. Pod względem utkania histologicznego dominują złośliwe gwiaździaki, rzadsze są gwiaździaki o wyższej doj− rzałości i wyściółczaki. Ze względu na typ wzrostu pierwotne guzy pnia mózgu dzieli się na rozlane (ok. 70%) i egzofityczne (ok. 20%). Chirurgia Rozlane guzy mostu są nieoperacyjne. Leczenie radykalne jest możliwe w egzofitycznych, dobrze odgraniczonych guzach. Zabieg powinien być wykonywany z wykorzystaniem monitoro− wania i mapowania śródoperacyjnego, ale mimo to wiąże się ze znacznym ryzykiem pogorsze− nia stanu neurologicznego. W przypadku wodogłowia istnieją wskazania do założenia zastaw− ki lub do wentrykulostomii. Radioterapia Wskazania do radioterapii istnieją praktycznie w każdym przypadku guza pnia. Poniżej wymieniono techniki i dawki (zależne głównie od typu histologicznego i typu wzrostu guza). Glejaki wysokodojrzałe o budowie rozlanej: — CTV Æ cały obszar pnia mózgu, marginesy zależą od sposobu unieruchomienia chorego, w przypadku RTH konwencjonalnej — 1 cm, SRF — 0,5 cm. Glejaki wysokodojrzałe o budowie egzofitycznej: — CTV Æ guz z marginesem 1–1,5 cm, marginesy do wyznaczenia PTV zależą od sposobu unieruchomienia chorego. Stosuje się dawkę: — 54 Gy we frakcjonowaniu po 1,8 Gy. Glejaki złośliwe — formy rozlane: — CTV Æ cały obszar pnia mózgu, ewentualnie z przyległymi nacieczonymi strukturami OUN; jeśli dotyczą połączenia rdzenia szyjnego z rdzeniem przedłużonym (częste zajęcie w gle− jaku wielopostaciowym), to w obszar napromieniania włączane są dwa sąsiednie seg− menty rdzenia kręgowego do dawki 45 Gy, marginesy do wyznaczenia PTV wynoszą 2 cm. Glejaki złośliwe — formy egzofityczne — PTV Æ guz z marginesem 2–3 cm. 57 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Dawka (zależnie od stanu chorego): — w przypadkach o lepszym rokowaniu — 54 Gy we frakcjonowaniu po 1,8 Gy; możliwe podwyższenie dawki wyłącznie na guz do 60 Gy (w ramach badań klinicznych eskalacja dawki przy zastosowaniu hiperfrakcjonacji czy kojarzenie z CTH); — w przypadkach o gorszym rokowaniu — schematy hipofrakcjonowanej RTH (10 × 3 Gy) równolegle z intensywnym leczeniem przeciwobrzękowym i monitorowaniem klinicznym. Nie wykazano istotnej poprawy skuteczności hiperfrakcjonowanej radioterapii z podwyż− szeniem dawki do około 70–78 Gy. Nowotwory pochodzenia neuronalnego Zwojak Zasadniczym elementem leczenia jest wycięcie chirurgiczne. Wskazania do radioterapii istnieją w przypadku postępującej choroby z objawami klinicznymi lub nieoperacyjności zmiany. Dysembrioplastyczne nowotwory epitelialne Zasadniczym elementem leczenia jest wycięcie chirurgiczne. Wskazania do radioterapii jak w glejakach o wysokiej dojrzałości. Nerwiak zwojowokomórkowy ośrodkowy Jest to nowotwór o zróżnicowaniu neuronalnym (neurocytarnym), występujący u młodych dorosłych, zwykle zlokalizowany w bocznych komorach w okolicy otworu Monro i charakteryzu− jący się dobrym rokowaniem. Wycięcie chirurgiczne jest zasadniczym elementem leczenia. Wskazaniem do uzupełniają− cej radioterapii jest obecność wykładników anaplazji. Uzupełniającą radioterapię należy także rozważyć w przypadku niedoszczętnego leczenia chirurgicznego. Osłoniak nerwu przedsionkowego Osłoniaki nerwu przedsionkowego (nerwiak osłonkowy, Schwannoma) są guzami łagodny− mi (WHO G I). Wyrastają z nerwu przedsionkowego, w przewodzie słuchowym wewnętrznym. U ponad 90% chorych są pojedyncze, zaś u większości osób z obustronnymi osłoniakami stwierdza się nerwiakowłókniakowatość typu 2. Zabieg operacyjny jest wskazany zawsze u pacjentów z dużymi guzami powodującymi ucisk móżdżku i pnia mózgu oraz zaburzenia krążenia płynu mózgowo−rdzeniowego. Jeżeli guz jest mniejszy, leczenie chirurgiczne lub napromienianie stereotaktyczne wskazane jest u pa− cjentów, u których możliwe jest zachowanie słuchu. Celem zabiegu, oprócz usunięcia guza, jest zachowanie funkcji nerwów twarzowego i ślimakowego. Może w tym pomóc śródoperacyj− ne monitorowanie fizjologiczne. Guzy mogą być usuwane z dostępu zasutkowego/podpoty− licznego, podskroniowego lub przezbłędnikowego. Zachowanie czynności nerwu twarzowego jest możliwe u większości operowanych (zależnie od wielkości guza). Możliwość zachowania słuchu zależy od rozmiaru guza oraz stopnia utraty słuchu przed zabiegiem. W pozostałych przypadkach, zwłaszcza u osób w starszym wieku, wskazana jest obserwacja z zastosowaniem powtarzanych badań obrazowych i podjęcie leczenia, jeżeli guz się powiększa. Napromienianie 3D można rozważyć w przypadku progresji niedoszczętnie usuniętego guza lub u chorych z dużym ryzykiem operacyjnym. Zalecaną formą napromieniania jest radio− chirurgia (zwłaszcza SRCH), która wykazuje porównywalną skuteczność i mniejsze ryzyko powikłań popromiennych. 58 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego Brodawczak i rak splotu naczyniówkowego Nowotwory te są umiejscowione w komorach bocznych (głównie u młodzieży) lub w komo− rze IV (we wszystkich grupach wiekowych). Brodawczak jest guzem łagodnym (WHO G I), podczas gdy rak — wysokozłośliwym (WHO G III). Brodawczak splotu naczyniówkowego Zasadniczym leczeniem jest zabieg chirurgiczny, po ewentualnej poprzedzającej emboliza− cji naczyń zaopatrujących guz. Wskazaniem do radioterapii jest wzrastający guz po niedoszczętnym wycięciu lub nawrót nowotworu. Technika leczenia i zakres napromieniania są podobne do stosowanych w gwiaź− dziakach (zalecana dawka całkowita wynosi 50–55 Gy). Rak splotu naczyniówkowego Leczenie chirurgiczne powinno być uzupełnione radioterapią całej osi mózgowo−rdzenio− wej, jak w przypadku guzów zarodkowych. Technika i dawki napromieniania są zbliżone do stosowanych w nowotworach zarodkowych. Można rozważać chemioterapię według typowych programów stosowanych w glejakach. Naczyniaki krwionośne zarodkowe (hemangioblastoma) Naczyniaki krwionośne zarodkowe są łagodnymi guzami pojawiającymi się głównie w 3. i 4. dekadzie życia. Są najczęstszymi pierwotnymi nowotworami móżdżku u dorosłych. Rzad− ko występują nadnamiotowo. Mogą stanowić element choroby von Hippel−Lindau. Intensyw− nie wychwytują kontrast w badaniu KT i MR. Angiografia potwierdza ich naczyniowy charakter. Leczenie chirurgiczne jest zasadniczą metodą postępowania. W przypadku doszczętnej resekcji nie ma wskazań do leczenia uzupełniającego. Radioterapia jest wskazana w przypadku niedoszczętnej resekcji, guzów nieoperacyjnych lub nawrotów po leczeniu. Zalecana jest SRCH lub SRF, a w przypadku braku ich dostępności — RTH 3D. Obszar napromieniania: PTV obejmuje GTV równy CTV z marginesem do 0,5 cm (do CTV nie włącza się torbieli). Dawki: SRCH — jednorazowa dawka zależna od średnicy zmiany (15–24 Gy), SRF — hipofrakcjonowana radioterapia (np. 5 frakcji po 5 Gy), RTH 3 D — około 50–55 Gy. Obłoniak (hemangiopericytoma) Obłoniaki są wysoce złośliwymi nowotworami OUN. Mogą się lokalizować na podstawie czaszki i w innych okolicach. Mogą dawać krwiopochodne przerzuty odległe. Zasadniczą formą leczenia obłoniaków jest chirurgia. Technika operacji jest uzależniona od lokalizacji guza. Wskazaniem do radioterapii jest napromienianie pooperacyjne bez względu na stopień doszczętności wycięcia. Technika napromieniania jest taka sama jak w złośliwych glejakach. Dawki wynoszą do 60 Gy. Struniak Jest to nowotwór rozwijający się z pozostałości struny grzbietowej, zazwyczaj u osób doro− słych, w obrębie podstawy czaszki lub w okolicy krzyżowo−ogonowej. Podstawowym sposobem leczenia jest chirurgia. Celem zabiegów, które wymagają stoso− wania złożonych technik operacyjnych chirurgii podstawy czaszki, jest całkowite usunięcie guza. Ze względu na lokalizację w kościach podstawy czaszki, późne rozpoznawanie i nacie− kający charakter wzrostu rzadko możliwe jest doszczętne wycięcie operacyjne. 59 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Pooperacyjna radioterapia ma w zdecydowanej większości przypadków charakter palia− tywny, zwłaszcza przy zastosowaniu klasycznej radioterapii fotonowej. W kilku retrospektyw− nych badaniach sugerowano wyższą skuteczność promieniowania protonowego lub miesza− nego fotonowo−protonowego nad radioterapią fotonową. Chrzęstniakomięsaki Zasady postępowania są takie same jak w struniakach. Pierwotne chłoniaki mózgu Pierwotne chłoniaki mózgu występują z reguły u osób w starszym wieku, częściej u męż− czyzn. Grupę ryzyka stanowią chorzy z niewydolnością układu odpornościowego w wyniku immunosupresji po przeszczepach narządów, w przebiegu AIDS, w przypadkach niedoborów IgA, a także w toczniu rumieniowatym i reumatoidalnym zapaleniu stawów. Przeważają chło− niaki o wysokiej złośliwości (75%), o fenotypie B. Rozpoznanie ustala się na podstawie biopsji lub badania cytologicznego płynu mózgowo− −rdzeniowego. Obowiązuje rozszerzona diagnostyka laboratoryjna: — morfologia krwi, stężenie enzymów wątrobowych, elektrolitów, proteinogram, klirens kre− atyniny, układ krzepnięcia; — rentgenografia klatki piersiowej i nosogardła; — KT klatki piersiowej i jamy brzusznej; — ultrasonografia jamy brzusznej; — echokardiografia serca; — MR mózgu — charakterystycznymi cechami są: obniżona intensywność sygnału w obra− zach T2−zależnych, znacznego stopnia ograniczenie dyfuzji (niski sygnał w mapach ADC); — KT mózgu; — trepanobiopsja szpiku, punkcja lędźwiowa. Chirurgia Celem leczenia chirurgicznego jest weryfikacja histopatologiczna guza na drodze biopsji otwartej lub stereotaktycznej. Resekcja guza wskazana jest u pacjentów z objawami podwyż− szonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Chemioterapia Pierwotne chłoniaki mózgu wykazują odpowiedź na różne schematy CTH: metotreksatu w wysokich dawkach, schematy wielolekowe (CHOP lub MACOP−B, MEVA i ich modyfikacje). Wybór schematu leczenia jest uzależniony od wieku chorych oraz stanu sprawności i został szczegółowo omówiony w rozdziale poświęconym złośliwym chłoniakom. Pierwotne chłoniaki mózgu wykazują odpowiedź na CTH w postaci: — wysokodawkowego MTX; — schematów wielolekowych: CHOP lub MACOP−B, MEVA i ich modyfikacji. Wybór schematu leczenia jest uzależniony od wieku chorych i stanu sprawności: — powyżej 65. roku życia i stopień sprawności WHO 0–1: schemat MEVA (DOX 50 mg/m2 i.v. d. 1., CTX 800 mg/m2 i.v. d. 4., MTX 20 mg/m2 i.v. d. 6., VCR 2 mg i.v. d. 7. — co 21 dni) ± dokanałowo MTX 15 mg d. 1. i deksawen 4 mg; — powyżej 65. roku życia i stopień sprawności WHO 2–3: schemat CHOP/CNOP (CTX 800 mg/m2 i.v. d. 1., VCR 2 mg i.v. d. 1., DOX 50 mg/m2 i.v. d. 1. lub MTZ 12 mg/m2 i.v. d. 1., prednison 100 mg p.o. d. 1.–5. — co 21 dni; 4 kursy); 60 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego — poniżej 65. roku życia i stopień sprawności WHO 0–1: schemat HD−MEVA (DOX 50 mg/m2 i.v. d. 1., CTX 800 mg/m2 i.v. d. 4., MTX 1000–3000 mg/m2 i.v. d. 6., VCR 2 mg i.v. d. 7. — co 21––28 dni) ± dokanałowo MTX 15 mg d. 1. i deksametazon 4 mg; — chorzy poniżej 65. roku życia i stopień sprawności WHO 2: schemat MEVA (4 kursy) ± ± dokanałowo MTX 15 mg d. 1. i deksametazon 4 mg. Radioterapia Radioterapia jest nieodzownym elementem leczenia skojarzonego chorych na pierwotne chłoniaki mózgu. Przeprowadza się ją po chemioterapii. Technika i obszar napromieniania: — napromienianie całego mózgu do dawki około 37–40 Gy w dawkach frakcyjnych po 1,6–1,8 Gy; — podwyższenie dawki o około 7–20 Gy na obszar pierwotnie zajęty (przed CTH): GTV obej− muje obszar wzmocnienia (guz + obrzęk) w badaniu KT lub MR, CTV obejmuje GTV z marginesem 1,5 cm, PTV obejmuje CTV z marginesem 0,5 cm. Dawka zależy od intensywności chemioterapii. W przypadku pozytywnej cytologii płynu mózgowo−rdzeniowego rozważyć napromienianie kanału kręgowego według zasad opisanych w innym podrozdziale. Leczenie paliatywne Chorzy powyżej 60. roku życia i w stopniu wydolności 3 lub niższym: — leczenie skojarzone CMT (schemat CHOP ± dokanałowo MTX 12 mg i deksametazon 4 mg); — RTH całego mózgu do dawki 30–40 Gy/frakcje po 2–3 Gy. Nowotwory przerzutowe mózgu Wybór metody leczenia zależy od stanu ogólnego, charakteru guza pierwotnego i stopnia jego wyleczenia, czasu od leczenia pierwotnego, obecności innych przerzutów odległych, licz− by i lokalizacji przerzutów w mózgu oraz spodziewanego czasu przeżycia. Pomocne może być zastosowanie klas prognostycznych według RTOG: — klasa 1: wiek < 65 lat, KPS ≥ 70, przerzuty tylko OUN i wyleczone ognisko pierwotne; — klasa 2: KPS ≥ 70, wiek ≥ 65 lat i/lub obecne przerzuty poza OUN (nie są spełnione kryteria klasy 1 lub 3); — klasa 3: KPS < 70. W ramach diagnostyki obrazowej zwykle wystarczające jest badanie KT z dożylnym po− daniem środka kontrastowego. Badanie MR (zawsze z dożylnym podaniem środka kontra− stowego, podanie podwójnej dawki kontrastu) poprawia uwidocznienie drobnych ognisk prze− rzutowych. Badanie to powinno być wykonane, jeżeli obraz kliniczny przemawia za zmiana− mi przerzutowymi do mózgu, a nie zobrazowano ich w badaniu KT, jeżeli liczba ognisk przerzutowych ma wpływ na sposób leczenia i zawsze w przypadku podejrzenia przerzutów do opon mózgowych. Chirurgia Leczenie chirurgiczne ma zastosowanie w przypadku pojedynczych lub nielicznych ognisk przerzutowych dostępnych operacyjnie bez dużego ryzyka powikłań. Jeżeli zmianę usunięto doszczętnie i zapewniona jest możliwość regularnych obrazowych badań kontrolnych, dopusz− czalna jest wyłączna obserwacja. Dotyczy to zwłaszcza nowotworów o wolnej dynamice, z wyleczonym ogniskiem pierwotnym, bez obecności innych przerzutów. 61 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Radioterapia W sytuacji, gdy nowotwór cechuje się szybką dynamiką, a okres od pierwotnego lecze− nia jest krótki (kilka miesięcy), należy rozważyć paliatywne napromienianie całego mózgu. W przypadku pojedynczych lub nielicznych i niezbyt rozległych (< 3 cm) zmian, szczególnie położonych w głębokich strukturach mózgu, istnieją wskazania do SRCH lub radiochirurgii, które dają takie same wyniki jak leczenie chirurgiczne. U chorego muszą być spełnione kryteria leczenia chirurgicznego. Najczęściej stosowaną metodą zachowawczego leczenia przerzutów do mózgu jest frak− cjonowana radioterapia. Zazwyczaj podaje się dawkę 30 Gy we frakcjach po 3 Gy lub, u chorych w upośledzonym stanie ogólnym i z gorszym rokowaniem, 20 Gy we frakcjach po 4 Gy. W tym ostatnim przypadku, gdy uzyska się poprawę lub stabilizację, możliwe jest powtórzenie serii napromieniania po upływie 3–4 tygodni. Dawki jednorazowe stosowane w SRCH wynoszą od kilkunastu do 24 Gy i zależą od średnicy guza przerzutowego. Chemioterapia W przypadku przerzutów do mózgu nowotworów chemiowrażliwych (np. drobnokomorkowy rak płuca, rak piersi, nowotwory zarodkowe, ciążowa choroba trofoblastyczna) możliwe jest zastoso− wanie chemioterapii, która może być alternatywą dla radioterapii (wskazania i zasady chemiote− rapii przedstawiono w rozdziałach poświęconych odpowiedni — nowotworom pierwotnym). Obserwacja pacjentów po leczeniu nowotworów OUN Rytm i zakres badań kontrolnych jest uzależniony od stanu ogólnego chorych i stopnia kontroli ogniska pierwotnego i innych zmian przerzutowych. Nawroty po leczeniu W diagnostyce radiologicznej standardowe badania KT i MR z kontrastem są zazwyczaj niewystarczające dla odróżnienia wznowy od zmian popromiennych. Często nieodzowne są badania dyfuzji i perfuzji. Chirurgia W przypadku nawrotu leczenie chirurgiczne powinno się rozważać u chorych w dość do− brym stanie ogólnym i bez utrwalonych ubytków neurologicznych oraz jeśli zabieg operacyjny pozwoli istotnie zmniejszyć objawy choroby — przede wszystkim objawy wzmożonego ciśnie− nia wewnątrzczaszkowego. Dotyczy to zmian torbielowatych lub litych w łatwo dostępnych okolicach anatomicznych. Radioterapia Wskazania do powtórnej RTH rozważa się indywidualnie, w przypadku niezakwalifikowania do leczenia chirurgicznego. Powtórne napromienianie ma z reguły charakter paliatywny. Zmia− ny o średnicy nieprzekraczającej około 3,5 cm mogą być napromieniane w warunkach stereo− taktycznych. W przypadku bardziej powierzchownych, dostępnych chirurgicznie zmian można rozważać paliatywną brachyterapię. Dawki zależą od objętości zmiany, sąsiedztwa promie− niowrażliwych struktur krytycznych i dawki podanej w przeszłości. Chemioterapia Chemioterapię można rozważać u chorych w zadowalającym stanie sprawności. Zasady leczenia i schematy podano wcześniej. 62 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego Postępowanie w nowotworach kanału kręgowego Charakterystyka kliniczna Guzy kanału kręgowego dzieli się ze względu na lokalizację na wewnątrz− i zewnątrztwar− dówkowe. Wśród guzów wewnątrztwardówkowych wyróżnia się wewnątrz− i zewnątrzrdzenio− we. Wśród guzów wewnątrztwardówkowych około 80% stanowią zewnątrzrdzeniowe. Klasyfikację nowotworów kanału kręgowego ze względu na lokalizację oraz stosunek do rdzenia kręgowego i opony twardej przedstawiono w tabeli 3. Oponiaki są umiejscowione najczęściej w odcinku piersiowym, na brzusznej lub brzuszno− −bocznej powierzchni rdzenia. Częściej występują u kobiet. Nerwiaki lokalizują się na całej długości kanału kręgowego. Wywodzą się z korzeni i mogą imitować zespół korzeniowy. W razie wychodzenia przez otwór międzykręgowy mogą dawać objawy guza w trójkącie bocz− nym szyi lub guza śródpiersia. Guzom dysontogenetycznym może towarzyszyć nieprawidłowy zarost w linii środkowej nad kręgosłupem lub przetoka skórna. Guzy wewnątrzrdzeniowe z reguły wzrastają powoli. Objawami klinicznymi są zaburzenia czucia bólu i temperatury, a następnie zespół połowiczego i poprzecznego uszkodzenia rdze− nia, zaburzenia zwieraczy. Wczesnym objawem wyściółczaków ogona końskiego są zaburze− nia zwieraczy i niedowład kończyn dolnych. Rzadkim objawem guzów wewnątrz− i zewnątrz− rdzeniowych jest zespół Hornera. Wynikiem naciekania jąder nerwu przeponowego i uszko− dzenia poprzecznego w odcinku szyjnym rdzenia może być niewydolność oddechowa. Obja− wem przerzutów do kanału kręgowego jest najczęściej ból nad miejscem przerzutu, przecho− dzący w ból opasujący. W przypadku złamania kompresyjnego nacieczonego kręgu objawy poprzecznego uszkodzenia rdzenia pojawiają się nagle. Diagnostyka obrazowa Podstawowe i najbardziej użyteczne jest badanie MR, ponieważ obrazuje wszystkie ele− menty kanału kręgowego, na całej jego długości. Badanie to różnicuje guzy zewnątrz− i we− wnątrzrdzeniowe, ukazuje ewentualne nacieczenie kręgosłupa i sąsiadujących tkanek. Tomo− grafia komputerowa dobrze uwidacznia struktury kostne. Mielotomografia ma znikome zna− czenie, głównie ze względu na ograniczoną liczbę poziomów możliwych do zobrazowania; za− stąpiono ją spiralnym KT. W wybranych sytuacjach klinicznych selektywna angiografia rdze− niowa może służyć do ukazania patologicznego unaczynienia guza. Klasyczna mieloradikulo− grafia została zastąpiona badaniem MR. Tabela 3. Klasyfikacja nowotworów rdzenia kręgowego Lokalizacja Najczęstszy typ nowotworu Zewnątrztwardówkowe Przerzuty (rak, chłoniak, czerniak, mięsak), struniak, pierwotne nowotwory kręgosłupa Wewnątrztwardówkowe — zewnątrzrdzeniowe (ok. 80%) — wewnątrzrdzeniowe (ok. 20%) — nerwiaki (30%), oponiaki (25–46%), mięsaki (10%), tłuszczaki, naskórzaki i inne (10%) — wyściółczaki (50–60%), gwiaździaki (30%), tłuszczaki, naskórzaki, potworniaki, skórzaki, naczyniaki płodowe (10%) 63 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Leczenie Chirurgia Leczenie chirurgiczne jest podstawową metodą postępowania w guzach kanału kręgowe− go. Dostęp do kanału kręgowego uzyskuje się poprzez wykonanie jedno− lub wielopoziomo− wej, jedno− lub obustronnej laminektomii. Drogą tą można usunąć guzy położone na grzbieto− wej, bocznej lub, w niektórych przypadkach, brzusznobocznej powierzchni rdzenia. Przy lokali− zacji brzusznej w przypadku laminektomii istnieje wysokie ryzyko uszkodzenia rdzenia na skutek jego wypchnięcia i zaburzenia ukrwienia. Guz powinno się wówczas usuwać poprzez dostęp tylno−boczny lub przedni. Przy resekcji guzów wewnątrzrdzeniowych może pomóc śródoperacyjna ultrasonografia. Rdzeń nacina się w miejscu, gdzie guz znajduje się najbliżej powierzchni rdzenia. Zabieg może być monitorowany metodą somatosensorycznych potencjałów wywołanych i odpowiedzi ru− chowej. Rutynowo podaje się wysokie dawki steroidów jako osłonę rdzenia przed urazem chirurgicznym. W przypadku guzów przerzutowych wykonanie zabiegu i jego rozległość są uzależnione od stanu ogólnego chorego i czasu spodziewanego przeżycia. Celem leczenia chirurgicznego jest usunięcie przerzutu, odbarczenie struktur nerwowych, zniesienie bólu, zabezpieczenie przed narastaniem objawów neurologicznych i trwałym uszkodzeniem rdzenia oraz zapewnie− nie stabilności kręgosłupa. Zabiegi ograniczone do odbarczenia rdzenia kręgowego są niewy− starczające i nie poprawiają jakości życia chorych. W wybranych przypadkach można usunąć trzon kręgowy z przerzutem i wszczepić protezę trzonu lub przeszczepić kość. Zabieg, w miarę potrzeby, może być poszerzony o laminektomię i usztywnienie kręgosłupa. Radioterapia Wskazania obejmują: — złośliwe glejaki (niezależnie od zakresu resekcji); — wyściółczaki niezależnie od zakresu resekcji (poza wyściółczakiem nici końcowej po re− sekcjach doszczętnych); — oponiaki po niedoszczętnych resekcjach (z objawami klinicznymi); — wysokodojrzałe glejaki po niedoszczętnych resekcjach; — struniaki w każdym przypadku; — przerzuty (w większości przypadków napromienianie paliatywne). W przypadku gwiaździaków stosuje się dawkę 50 Gy (maksymalna dawka całkowita w odcinku szyjnym i górnym piersiowym rdzenia), dawki frakcyjne nieprzekraczające 1,8 Gy; w wyjątkowych przypadkach resztkowych, nierozległych glejaków anaplastycznych (długość pola napromieniania < 10 cm), po akceptacji przez chorego ryzyka uszkodzenia rdzenia, moż− na rozważyć przekroczenie dawki 50 Gy. W wyściółczakach, oponiakach i wysokozróżnicowanych glejakach w wyższych odcinkach rdzenia kręgowego stosuje się dawkę 45 Gy. W przypadku guzów nici końcowej i ogona końskiego podaje się 54 Gy, we frakcjonowaniu po 1,8 Gy. Stosowana technika: — w zakresie rdzenia szyjnego 2 pola przeciwległe; — w pozostałych odcinkach rdzenia elektrony lub pola skośne według planu z systemu 3−D, metoda ,,zmniejszających się pól” w przypadku glejaków złośliwych: do 45 Gy guz z margine− sem 6 cm, do 50 Gy guz z marginesem 3 cm i ewentualnie powyżej 50 Gy guz bez marginesu; 64 Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego — wyściółczaki rdzenia kręgowego — guz z marginesem 3–6 cm w zależności od stopnia złośliwości, w praktyce 2 kręgi marginesu (nigdy nie napromienia się osi, z wyjątkiem udokumentowanego rozsiewu); — jamy syringomieliczne nie muszą być objęte obszarem napromieniania (duża toksyczność radioterapii w tym przypadku). Chemioterapia Wskazania do CTH w przypadku pierwotnych guzów kanału kręgowego nie są jednoznacz− nie ustalone. Metodę tę można rozważać w przypadku nawrotu, po wyczerpaniu możliwości dalszego leczenia chirurgicznego i napromieniania. Taktyka leczenia jest taka sama jak w nowotworach mózgu o tym samym utkaniu histologicznym. Obserwacja po leczeniu Pierwsze badanie MR kanału kręgowego należy wykonać po 8 tygodniach od zakończenia leczenia. W 1. roku obserwacji badania kliniczne i MR wykonuje się co 4–6 miesięcy. W 2. i 3. roku badanie MR przeprowadza się co 6 miesięcy, a po 5. roku obserwacji — jeden raz w roku. Wymagana jest okresowa konsultacja neurologiczna oraz okresowe badania mor− fologiczne krwi, zwłaszcza w przypadku napromieniania długiego odcinka kręgosłupa. Zalecane piśmiennictwo Behin A., Hoang−Xuan K., Carpentier A.F., Delattre J.−Y. Primary brain tumours in adults. The Lan− cet 2003; 361: 323–331. Brada M., Collins V.P., Dorwward N.L., Thomas D.G.T. Tumours of the brain and spinal cord in adults. W: Oxford Textbook of Oncology (wyd. 2). Souhami R.L., Tannock I., Hohenberger P., Horiot J.−C. (red.). Oxford University Press, Oxford 2002: 2707–2757. Cairncross G., Berkey B., Shaw E. i wsp. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compa− red with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radia− tion Therapy Oncology Group trial 9402. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2707–2714. Chan J.L., Lee S.W, Fraass B.A. i wsp. Survival and failure patterns of high−grade gliomas after three−dimentional conformal radiotherapy. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 1635–1642. Cho K.H., Hall W.A., Gerbi B.J., Higgins P.D., McGuire W.A., Clark H.B. Single dose versus fractio− nated stereotactic radiotherapy for recurrent high−grade gliomas. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999; 45: 1133–1141. Darkes M.J.M., Plosker G.L., Jarvis B. Temozolomide. A review of its use in the treatment of malignant gliomas, malignant melanomas and other advanced cancers. Am. J. Cancer 2002; 1: 55–80. Deangelis L.M. Brain tumors. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 114–123. Didkowska J., Wojciechowska U., Tarkowski W., Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2003 roku. Centrum Onkologii, Warszawa 2006. Fijuth J., Kępka L. Radioterapia stereotaktyczna guzów ośrodkowego układu nerwowego. Nowotwo− ry 1999; 49: 566–572. Fijuth J. Zastosowanie radioterapii i chemioterapii w pierwotnym leczeniu chorych na złośliwe gleja− ki mózgu. Onkologia Info 2005; 3–4: 19–22. Fine H.A., Barker II F.G., Markert J.M., Loeffler J.S. Neoplasms of the central nervous system. W: DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. (red.). Cancer principles & practice of oncology (wyd. 7). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005: 1834–1888. Gilbert R.M., Lang F.F. Anaplastic oligodendroglial tumors: a tale of two trials. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2689–2690. Gliński B., Ząbek M., Urbański J. Glejak wielopostaciowy: impas czy postęp w pooperacyjnym leczeniu adiuwantowym. Część pierwsza: Radioterapia. Onkol. Prakt. Klin. 2006; 2: 1–5. 65 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Gliński B., Ząbek M., Urbański J. Glejak wielopostaciowy: impas czy postęp w leczeniu adiuwanto− wym. Część II. Chemioterapia. Onkol. Prakt. Klin. 2006; 2: 59–63. Glioma Meta−analysis Trialists (GMT) Group. Chemotherapy in adult high−grade glioma: a systema− tic review and meta−analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359: 1011–1018. Hegi M.E., Diserens A.−C., Gorlia T. i wsp. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 997–1003. Kleihues P., Cavenee W.K. WHO Classification of Tumours. Pathology and Genetics of the Tumo− urs of the Nervous System. IARC, Lyon 2000. Kleinberg L., Slick T., Enger C., Grossman S., Brem H., Wharam M.D. Jr. Short course radiotherapy is an appropriate option for most malignant glioma patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997; 38: 31–36. Kojder I. Guzy wewnątrzczaszkowe. W: Zarys Neurochirurgii. Ząbek M. (red.). PZWL, Warszawa 1999. Laperriere N., Zuraw L., Cairncross G. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review. Radiother. Oncol. 2002; 64: 259–273. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three, brain metastases trials. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997; 37: 745–751. Sarkaria J.N., Mehta M.P., Loeffler J.S. i wsp. Radiosurgery in the management of malignant gliomas: survival comparison with the RTOG recursive partitionning analysis. Int. J. Radiat. On− col. Biol. Phys. 1995; 32: 931–941. Shaw E., Scott C., Souhami L. i wsp. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: Final report of RTOG Protocol 90–05. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000; 47: 291–298. Shepherd S.F., Laing R.W., Cosgrove V.P. i wsp. Hypofractionated stereotactic radiotherapy in the management of recurrent glioma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997; 37: 393–398. Sneed P.K., Suh J.H., Goetsch S.J. i wsp. A multi−institutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 53: 519–526. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J. i wsp. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 987–96. Stupp R., Hegi M.E., van den Bent i wsp. Changin paradigms — an update on the multidisciplinary management of malignant glioma. The Onclogist 2006; 11: 165–180. Traul D.E., Shaffrey M.E., Schiff D. Spinal−cord neoplasms — intradural neoplasms. Lancet Oncol. 2007; 8: 35–45. Tsao M.N., Mehta M.P., Whelan T.J. i wsp. The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence−based review of the role of radiosurgery for malignant glioma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005; 63: 47–55. van den Bent M.J., Carpentier A.F., Brandes A.A. i wsp. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression−free survival but not overall survival in newly diagnosed anapla− stic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organization for Rese− arch and Treatment of Cancer phase III trial. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2715–2722. 66 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Redakcja: Maciej Krzakowski Zespół autorski: Maciej Krzakowski, Rafał Dziadziuszko, Jacek Jassem, Włodzimierz Olszewski, Tadeusz Orłowski, Marian Reinfuss, Kazimierz Roszkowski-Śliż, Witold Rzyman Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Rak płuca ................................................................................................................. 69 Epidemiologia i etiologia ......................................................................................... 69 Patomorfologia i charakterystyka biologiczna ............................................................ 69 Diagnostyka .......................................................................................................... 71 Badanie podmiotowe .......................................................................................... 72 Badanie przedmiotowe ........................................................................................ 72 Ocena stanu sprawności ..................................................................................... 72 Diagnostyka radiograficzna .................................................................................. 72 Diagnostyka laboratoryjna ................................................................................... 73 Diagnostyka patomorfologiczna ............................................................................ 73 Ocena zaawansowania ........................................................................................ 73 Ocena wydolności oddechowej i krążenia .............................................................. 76 Leczenie ............................................................................................................... 76 Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca stopnie I–IIIA ..................................... 76 Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca stopień IIIB ........................................ 79 Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca stopień IV .......................................... 80 Leczenie chirurgiczne (szczególne sytuacje kliniczne) ............................................. 82 Leczenie pierwotne drobnokomórkowego raka płuca .............................................. 82 Obserwacja po leczeniu .......................................................................................... 84 Złośliwy międzybłoniak opłucnej .................................................................................. 84 Charakterystyka epidemiologiczna i patomorfologiczna .............................................. 84 Diagnostyka .......................................................................................................... 85 Badanie podmiotowe .......................................................................................... 85 Badanie przedmiotowe ........................................................................................ 85 Radiodiagnostyka ............................................................................................... 86 Diagnostyka patomorfologiczna ............................................................................ 86 Ocena zaawansowania ........................................................................................ 86 Leczenie ............................................................................................................... 86 Zalecane piśmiennictwo ............................................................................................. 88 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Rak płuca Epidemiologia i etiologia Pierwotny rak płuca jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym w Polsce. Według Krajowego Rejestru Nowotworów w 2004 roku stwierdzono w Polsce 20 315 nowych zachorowań na raka płuca, w tym 15 705 u mężczyzn i 4610 u kobiet (wskaźnik struktury odpowiednio — 25,15% i 7,83%). Standaryzowany współczynnik zachorowalności na 100 000 osób wyniósł w 2004 roku 62,89 dla mężczyzn i 13,88 dla kobiet. Rak płuca jest przyczyną największej liczby zgonów z powodu nowotworów złośliwych. W 2004 roku zareje− strowano 21 150 zgonów, w tym 16 523 u mężczyzn i 4627 u kobiet (wskaźnik struktury odpowiednio — 32,2% i 12,0%). Standaryzowany współczynnik umieralności na 100 000 osób wyniósł w 2004 roku 65,5 u mężczyzn i 13,4 u kobiet. Ryzyko zachorowania na raka płuca zależy przede wszystkim od narażenia na działanie rakotwórczych składników dymu tytoniowego, a także niektórych fizycznych i chemicznych czynników środowiskowych (metale radioaktywne i gazowe produkty ich rozpadu, nikiel, chrom, arsen, azbest, związki węglowodorowe) oraz czynników genetycznych. Dotychczasowe próby stosowania badań przesiewowych lub farmakologicznego zapobie− gania w celu zmniejszenia umieralności z powodu raka płuca okazały się nieskuteczne, przy czym kontynuowane są prospektywne badania z wykorzystaniem niskodawkowej tomografii komputerowej. W związku z tym zasadnicze znaczenie ma pierwotna profilaktyka, która pole− ga na całkowitej eliminacji narażenia na działanie składników dymu tytoniowego. Patomorfologia i charakterystyka biologiczna Pierwotny rak płuca jest nowotworem pochodzącym z komórek nabłonkowych. Wyróżnia się 4 podstawowe typy histologiczne stanowiące około 95% wszystkich raków płuca — rak płaskonabłonkowy (ok. 30%), rak drobnokomórkowy (ok. 20%), rak gruczołowy (ok. 35%) i rak wielkokomórkowy (ok. 10%). Szczegółową klasyfikację nabłonkowych nowotworów płuca według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) przedstawiono w tabeli 1. Klasyfikację histologiczną uzupełnia podział według zróżnicowania (histologiczna złośliwość), który wyodrębnia następujące stopnie: GX — zróżnicowanie raka niemożliwe do określenia, G1 — rak dobrze zróżnicowany, G2 — rak umiarkowanie zróżnicowany, G3 — rak słabo zróżnicowany i G4 — rak niezróżnicowany. Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) różni się od pozostałych typów histologicznych pod względem wielu cech biologicznych i klinicznych (wysoki wskaźnik proliferacji, krótki czas podwojenia masy guza, wybitna skłonność do tworzenia wczesnego rozsiewu krwiopochodne− go, chemiowrażliwość i promieniowrażliwość). Wspomniane odrębności są podstawą stoso− wanego w praktyce podziału na DRP i niedrobnokomórkowe raki płuca (NDRP). Rak płuca częściej rozwija się w dużych oskrzelach, z radiograficzną manifestacją przy− wnękową. Postać obwodowa występuje rzadziej i zwykle dotyczy raka gruczołowego. Przerzuty raka płuca pojawiają się najczęściej w regionalnych węzłach chłonnych. W dalszej kolejności dotyczą wątroby, mózgu, drugiego płuca, kości, nadnerczy, tkanki podskórnej i szpiku kostne− go. Rak płuca może się również szerzyć miejscowo przez naciekanie anatomicznych struktur śródpiersia oraz przepony, opłucnej i ściany klatki piersiowej. 69 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 1. Klasyfikacja histologiczna raka płuca według Światowej Organizacji Zdrowia z 1999 roku Typy Odmiany Rak płaskonabłonkowy — — — — Rak drobnokomórkowy — złożony Raki gruczołowe — zrazikowy — brodawkowaty — oskrzelikowo−pęcherzykowy (bez lub z wydzielaniem śluzu, mieszany bez lub z wydzielaniem śluzu, nieokreślony) — lity z wydzielaniem śluzu — gruczołowy z podtypami mieszanymi i odmianami Rak wielkokomórkowy Rak gruczołowo−płaskonabłonkowy Raki pleomorficzne z różnicowaniem rzekomomięsakowym, elementami mięsaka wrzecionowatokomórkowego lub olbrzymiokomórkowego — pleomorficzny — wrzecionowatokomórkowy — olbrzymiokomórkowy — mięsakorak — blastoma płuc Rakowiaki — typowy — atypowy Raki z gruczołów typu śliniankowego — śluzowo−naskórkowy — gruczołowo−torbiowaty — inne Raki niesklasyfikowane 70 brodawkowaty jasnokomórkowy z drobnych komórek podstawnokomórkowy — torbielakogruczolak śluzowy — sygnetowatokomórkowy — jasnokomórkowy — z cechami neuroendokrynności — mieszany z morfologicznymi cechami neuroendokrynności — podstawnokomórkowy — lymphoepithelioma — jasnokomórkowy — z fenotypem prążkowanokomórkowym Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Diagnostyka Postępowanie diagnostyczne obejmuje ustalenie rozpoznanie i określenie zaawansowa− nia raka płuca (ryc. 1). Rycina 1. Zasady postępowania diagnostycznego w raku płuca. RTG — rentgenografia; KT — komputerowa tomografia; NDRP — niedrobnokomórkowy rak płuca; DRP — drobnokomórkowy rak płuca; *W przypadku zmian zlokalizowanych w obwodowych częściach płuc w pierwszym etapie biopsja przez ścianę klatki piersiowej 71 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 2. Objawy raka płuca Objawy zależne od guza pierwotnego i miejscowego szerzenia się nowotworu Objawy ogólne Kaszel (szczególnie zmiana jego charakteru u osób palących) Duszność Krwioplucie Ból w klatce piersiowej Nawrotowe lub przedłużające się zapalenia płuc Chrypka Zaburzenia połykania Ból w barku Bóle stawowe Osłabienie ogólne Ubytek masy ciała Podwyższenie ciepłoty ciała Zaburzenia czucia powierzchownego Objawy zakrzepowego zapalenia żył Inne objawy zespołów paranowotworowych Badanie podmiotowe W przypadku podejrzenia raka płuca badanie podmiotowe składa się z wywiadu w kierun− ku objawów (tab. 2) oraz palenia tytoniu (szczególnie duże narażenie u osób powyżej 50. roku życia, palących powyżej 20 paczkolat i/lub narażonych na czynniki rakotwórcze), rodzinnego występowania nowotworów i narażenia zawodowego. Badanie przedmiotowe W badaniu przedmiotowym osób z podejrzeniem raka płuca należy szczególnie uwzględnić: — objawy związane ze zwężeniem lub obturacją oskrzela (osłabienie szmeru pęcherzyko− wego, zlokalizowane świsty nad zajętym oskrzelem, szmer oskrzelowy lub tchawiczy); — powiększenie węzłów chłonnych, zwłaszcza węzłów nadobojczykowych; — objawy obecności płynu w jamie opłucnej (stłumienie odgłosu opukowego, osłabienie szmeru pęcherzykowego); — objawy obecności płynu w worku osierdziowym i naciekania mięśnia sercowego (powięk− szenie sylwetki serca, osłabienie tonów serca, poszerzenie żył szyjnych, powiększenie wątroby, refluks wątrobowo−żylny, niska amplituda ciśnienia tętniczego, zaburzenie ryt− mu serca); — objawy zespołu żyły głównej górnej (obrzęk twarzy, powiększenie obwodu szyi, obrzęk kończyn górnych, poszerzenie żył szyjnych i na ścianie klatki piersiowej, zasinienie skó− ry twarzy i błon śluzowych); — powiększenie wątroby; — bolesność uciskowa w zakresie układu kostnego i ściany klatki piersiowej; — objawy paranowotworowe; — objawy ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Ocena stanu sprawności Niezbędnym elementem diagnostyki jest ocena stanu sprawności, którą należy przepro− wadzić według skali Zubroda−WHO lub Karnofsky’ego. Diagnostyka radiograficzna Objawy radiograficzne raka płuca mogą być bardzo zróżnicowane. Podejrzenie raka płuca powinno szczególnie nasuwać stwierdzenie w konwencjonalnej radiografii (zdjęcie klatki pier− siowej w projekcjach przednio−tylnej i bocznej): 72 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej — — — — cienia okrągłego; zmiany zarysu wnęki; zaburzeń powietrzności o charakterze rozedmy lub niedodmy; zmiany naciekowej. Prawidłowy wynik konwencjonalnej radiografii nie wyklucza raka płuca ze względu na moż− liwość umiejscowienia nowotworu w okolicach o ograniczonej dostępności w ocenie (szczyt płuca lub śródpiersie); u chorych z podejrzanymi objawami należy uzupełnić diagnostykę, wykonując komputerową tomografię klatki piersiowej z użyciem kontrastu, która powinna obejmować nadbrzusze do poziomu nadnerczy. W szczególnych sytuacjach uzupełnienie sta− nowi badanie magnetycznego rezonansu klatki piersiowej, które może być pomocne w okreś− leniu stosunku zmiany do okolicznych struktur (np. ściany klatki piersiowej, przepony lub dużych naczyń). Diagnostyka laboratoryjna W ramach wstępnej diagnostyki konieczne jest wykonanie badań morfologii krwi z rozma− zem, układu krzepnięcia i badań biochemicznych (stężenie w surowicy kreatyniny, mocznika, sodu, potasu, wapnia, bilirubiny, transaminaz, fosfatazy zasadowej, dehydrogenazy kwasu mlekowego i glukozy) oraz badania ogólnego moczu. Inne badania można przeprowadzać w zależności od wskazań indywidualnych. Diagnostyka patomorfologiczna Podstawowym badaniem w diagnostyce raka płuca jest ocena mikroskopowa wycinka pobranego w czasie bronchoskopii lub wymazu z oskrzeli, a w guzach o lokalizacji obwodowej — badanie materiału uzyskanego w wyniku biopsji przez ścianę klatki piersiowej. W przypadku niemożności uzyskania materiału do badania patomorfologicznego za po− mocą wymienionych metod zastosowanie znajdują metody alternatywne, do których zalicza się: — badanie cytologiczne plwociny; — badanie cytologiczne popłuczyn oskrzelowych; — biopsja przez ścianę oskrzela; — badanie cytologiczne wysięku opłucnowego i/lub biopsja opłucnej; — biopsja zmienionych obwodowych węzłów chłonnych; — mediastinoskopia; — mediastinotomia; — bronchofiberoskopia fluorescencyjna z biopsją; — torakoskopia; — biopsja ogniska przerzutowego; — torakotomia (po wyczerpaniu wszystkich innych możliwości). Ocena zaawansowania Określenie zaawansowania raka płuca obejmuje ocenę stanu guza pierwotnego (cecha T), regionalnych węzłów chłonnych (cecha N) i narządów, w których mogą występować przerzuty (cecha M). W odniesieniu do guza pierwotnego bezwzględnie konieczne jest określenie jego wielkości i lokalizacji oraz stosunku do okolicznych struktur anatomicznych (ściana klatki piersiowej, opłucna, przepona, serce, duże naczynia i przełyk). Badania, które można wykorzy− stywać w ocenie zaawansowania, przedstawiono w tabeli 3. Łączna ocena cechy T, N i M (tab. 4) pozwala na określenie stopnia zaawansowania klinicznego NDRP (tab. 5). 73 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 3. Badania wykonywane w ramach oceny zaawansowania raka płuca Ocena guza pierwotnego Ocena węzłów chłonnych Ocena narządów odległych — — — — — — — — — USG lub KT jamy brzusznej — Biopsja pojedynczego ogniska z podejrzeniem przerzutu w nadnerczu — KT lub MR mózgu (DRP — Zawsze/NDRP — podejrzenie kliniczne) — Scyntygrafia kości (DRP — planowane leczenie skojarzone**/NDRP — podejrzenie kliniczne) — Obustronna trepanobiopsja szpiku z talerza biodrowego (DRP — planowane leczenie skojarzone/NDRP — nigdy w rutynowym postępowaniu) — PET* — BAC lub biopsja chirurgiczna podejrzanych ognisk w tkankach miękkich Bronchofiberoskopia RTG KT lub MR Badanie cytologiczne płynu opłucnowego lub osierdziowego — — — — — Bronchofiberoskopia KT lub MR Mediastinoskopia Mediastinotomia przymostkowa PET* Badanie fizykalne i BAC lub biopsja chirurgiczna podejrzanych węzłów nadobojczykowych Torakoskopia EUS EBUS RTG — konwencjonalna rentgenografia; KT — komputerowa tomografia; MR — magnetyczny rezonans; BAC — biopsja aspiracyjna cienkoigłowa; EUS — przezprzełykowa ultrasonografia; USG — ultrasonografia; EBUS (endobronchial ultraso− nography) — przezoskrzelowa ultrasonografia; PET (positron emission tomography) — pozytonowa tomografia emisyjna *W ocenie układu chłonnego śródpiersia u chorych z potencjalnymi wskazaniami do chirurgicznego leczenia badanie PET cechuje się większą dokładnością niż KT i jest metodą uzupełniającą (ujemny wynik badania PET uzasadnia rezygnację z mediastinoskopii nawet w przypadku stwierdzenia znamiennie powiększonych węzłów chłonnych w badaniu tomografią komputerową; pozytywny wynik badania PET nie oznacza obecności przerzutów i w każdym przypadku wymaga weryfikacji histologicznej). Jednak dotychczas nie przedstawiono wyników randomizowanych badań, które wykazałyby znamienne ko− rzyści pod względem wskaźników przeżycia chorych z oceną zaawansowania wykonaną przy użyciu PET w porównaniu z cho− rymi ocenianymi przy użyciu KT. Poza tym u chorych z potencjalnymi wskazaniami do chirurgicznego leczenia badanie PET pozwala na bardziej precyzyjną ocenę narządów odległych (szczególnie nadnerczy). Podejrzenie zmian w węzłach chłonnych śródpiersia lub innych narządach nie zwalnia z konieczności wykonania biopsji. Pozytonowa tomografia emisyjna jest bada− niem przydatnym w ocenie zasięgu choroby u chorych na miejscowo zaawansowanego NDRP przed podjęciem decyzji o zastosowaniu radykalnej radioterapii lub chemioradioterapii. **Rutynowe wykonanie biopsji trepanacyjnej nie jest konieczne u chorych z prawidłową aktywnością dehydrogenazy kwasu mlekowego, bez cech przerzutów do kości w badaniu scyntygraficznym i bez małopłytkowości. W odniesieniu do oceny zaawansowania DRP obowiązuje uproszczona klasyfikacja, która obejmuje stadium choroby ograniczonej (LD, limited disease) lub choroby rozległej (ED, exten− sive disease). Stadium choroby ograniczonej oznacza nowotwór, który nie przekracza jednej połowy klatki piersiowej, z możliwością zajęcia węzłów chłonnych wnękowych po stronie zmia− ny oraz węzłów śródpiersiowych i nadobojczykowych po obu stronach, a także występowania wysięku nowotworowego w jamie opłucnej po stronie guza. Obecność ognisk nowotworu poza tym obszarem oznacza rozpoznanie stadium choroby rozległej. Stopień zaawansowania potwierdzony patomorfologicznie na podstawie pooperacyjnego badania materiału uzyskanego w następstwie wykonania doszczętnej resekcji miąższu płuca i wycięcia grup węzłowych jest określany nazwą „patologicznego” stopnia zaawansowania (pTNM) i ma bardziej wiarygodne znaczenie prognostyczne. 74 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Tabela 4. Opis zaawansowania guza pierwotnego (T), regionalnych węzłów chłonnych (N) i przerzutów do odległych narządów (M) w raku płuca (International Union Aganist Cancer; UICC 2003) Cecha Charakterystyka T TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 Brak możliwości oceny ogniska pierwotnego lub istnienie guza udowodnione jedynie na podstawie obecności komórek nowotworowych w wydzielinie oskrzelowej, lecz bez cech guza w badaniu radiologicznym i bronchoskopowym Nieobecność cech guza pierwotnego Rak in situ Guz o średnicy nie większej niż 3 cm, otoczony miąższem płucnym lub opłucną płucną, bez naciekania oskrzeli głównych Guz mający przynajmniej jedną z wymienionych cech: średnica większa niż 3 cm, zajęcie oskrzela głównego w odległości nie mniejszej niż 2 cm od ostrogi głównej, naciekanie opłucnej płuca, towarzysząca niedodma lub zapalenie płuc dochodzące do okolicy wnęki, lecz niezajmujące całego płuca Guz każdej wielkości naciekający jedno miejsce z wymienionych: ścianę klatki piersiowej, przeponę, opłucną śródpiersiową, osierdzie lub guz oskrzela głównego umiejscowiony w odległości mniejszej niż 2 cm od ostrogi głównej, lecz bez jej zajęcia, lub guz z towarzyszącą niedodmą lub zapaleniem całego płuca Guz każdej wielkości naciekający jedno miejsce z wymienionych: śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, przełyk, kręgi, ostrogę główną lub z towarzyszącym nowotworowym wysiękiem opłucnowym, lub ze zmianami satelitarnymi w obrębie tego samego płata co ognisko pierwotne N NX N0 N1 N2 N3 Brak możliwości oceny okolicznych węzłów chłonnych Nieobecność przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych Przerzuty w węzłach chłonnych okołooskrzelowych i/lub wnękowych po stronie guza pierwotnego oraz wewnątrzpłucnych (w tym bezpośrednie zajęcie przez ciągłość od strony guza pierwotnego) Przerzuty w węzłach chłonnych śródpiersia po stronie guza pierwotnego i/lub rozwidlenia tchawicy Przerzuty w węzłach chłonnych śródpiersia lub wnęki po stronie przeciwnej, pod mięśniem pochyłym i/lub nadobojczykowych po stronie guza pierwotnego lub po stronie przeciwnej M MX M0 M1 Brak możliwości oceny przerzutów do narządów odległych Nieobecność przerzutów odległych Obecność przerzutów do odległych narządów lub zmian satelitarnych po tej samej stronie, ale w innych płatach niż ognisko pierwotne 75 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 5. Stopnie zaawansowania raka płuca (UICC 2003) Stopień Rak utajony 0 IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV Charakterystyka TX Tis T1 T2 T1 T2 T3 T1 T2 T3 T3 każde T T4 każde T N0 N0 N0 N0 N1 N1 N0 N2 N2 N1 N2 N3 każde N każde N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Ocena wydolności oddechowej i krążenia Uzupełnieniem diagnostyki przed planowanym leczeniem chirurgicznym lub (chemio)ra− dioterapią powinna być ocena wydolności oddechowej (spirografia z oceną nasilonej objęto− ści wydechowej 1−sekundowej, pojemności życiowej, maksymalnej wentylacji oraz ocena zdol− ności dyfuzyjnej i gazometrii) i krążenia (elektrokardiografia, a w uzasadnionych sytuacjach — echokardiografia i elektrokardiografia wysiłkowa). Leczenie Ogólne zasady pierwotnego postępowania terapeutycznego w raku płuca przedstawiono na rycinie 2. Leczenie powinno się odbywać w ośrodkach z pełną dostępnością do obowiązu− jących współcześnie metod diagnostyki i leczenia chirurgicznego oraz radioterapii i chemiote− rapii. Ośrodki te powinny posiadać odpowiednie doświadczenie w zakresie skojarzonego le− czenia oraz postępowania w przypadkach często nieuniknionych powikłań. Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca — stopnie I–IIIA Leczenie chirurgiczne Chorzy na NDRP w stopniach I i II oraz część chorych w stopniu IIIA (obecność cechy pN1) powinni być poddawani pierwotnemu leczeniu chirurgicznemu, przy czym obowiązuje doszczęt− ność wycięcia. Standardowe postępowanie polega na lobektomii lub pneumonektomii oraz usunięciu węzłów chłonnych wnęki i śródpiersia. Materiał pooperacyjny powinien zawierać przynajmniej 6 węzłów chłonnych z trzech grup węzłów wnęki i śródpiersia. Wpływ rozległości limfadenektomii na wyniki leczenia chirurgicznego jest przedmiotem prowadzonych obecnie badań. O ile wpływ zakresu usunięcia układu chłonnego na wskaźniki przeżycia jest jeszcze trudny do ustalenia, o tyle jednak bardziej rozległe wycięcie ma zasadnicze znaczenie dla właściwego określenia pooperacyjnego zaawansowania choroby i kwalifikacji do leczenia uzu− pełniającego. 76 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Resekcja bardziej ograniczona niż lobektomia ma uzasadnienie jedynie u chorych z istot− nym ograniczeniem rezerw oddechowych. W przypadku niemożności przeprowadzenia resekcji z powodu istotnych przeciwwskazań medycznych lub braku zgody chorego należy rozważyć zastosowanie radykalnej radioterapii konformalnej w dawce 66–70 Gy (dawki frakcyjne 1,8–2,0 Gy), natomiast u chorych z małymi zmianami pierwotnymi (T1) i bez klinicznych cech przerzutów do węzłów chłonnych alterna− tywą jest radioterapia stereotaktyczna. Radykalne napromienianie jest możliwe u chorych w dobrym stanie sprawności i z prawidłową wydolnością oddechowo−krążeniową. Wartość termoablacji w opisanej sytuacji wymaga potwierdzenia w ramach prospektywnych badań, metody tej nie powinno się zatem stosować w praktyce klinicznej. Uzupełniająca radioterapia pooperacyjna Wyniki randomizowanych badań oraz metaanaliza wskazują, że radioterapia uzupełniają− ca po doszczętnym wycięciu nie tylko nie wydłuża czasu przeżycia chorych z rozpoznaniem NDRP w stopniach pI–pIIIA, ale może je skrócić. W niektórych badaniach wykazano natomiast zmniejszenie ryzyka wystąpienia nawrotów miejscowych. Uzupełniającej radioterapii pooperacyjnej nie zaleca się w przypadku doszczętnego wycię− cia NDRP (margines chirurgiczny wolny od nowotworu) i stwierdzenia w mikroskopowym bada− niu pooperacyjnym cechy pN0 lub pN1, pod warunkiem wiarygodnego oznaczenia cechy pN. Stosowanie radioterapii po doszczętnym wycięciu w przypadku obecności cechy pN2 jest przedmiotem kontrowersji i w praktyce klinicznej dopuszcza się zarówno pooperacyjne napro− mienianie, jak i wyłącznie obserwację. Wskazania do stosowania uzupełniającej radioterapii pooperacyjnej obejmują: — obecność komórek nowotworowych w linii cięcia w pooperacyjnym badaniu histologicz− nym; — niewiarygodne określenie cechy pN2. W ramach uzupełniającej radioterapii podaje się dawkę 55–65 Gy (dawka frakcyjna 1,8– –2,0 Gy dziennie) z frakcjonowaniem konwencjonalnym w warunkach terapii megawoltowej (4–15 MeV). Leczenie powinno się rozpocząć w ciągu 6 tygodni od daty operacji. Uzupełniająca chemioterapia pooperacyjna Wyniki randomizowanych badań oraz metaanalizy tych badań (bezwzględne różnice w za− kresie 5−letniego przeżycia odpowiednio 4–15% oraz 5% na korzyść uzupełniającej chemiote− rapii pooperacyjnej) uzasadniają stosowanie tej metody u chorych na NDRP o zaawansowaniu pII i pIIIA. Uzupełniające leczenie powinno polegać na podaniu 3–4 cykli chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny w dawce 80–100 mg/m2. Zaleca się stosowanie cisplatyny w skojarzeniu z winorelbiną, ponieważ najwięcej dowodów naukowych dotyczy tego schema− tu. Uzupełniającą chemioterapię powinno się stosować jedynie u chorych w dobrym lub bar− dzo dobrym stanie sprawności, z pełną rekonwalescencją oraz bez współistniejących chorób i istotnych przeciwwskazań medycznych do chemioterapii. W przypadku jednoczesnych wska− zań do radioterapii (np. „dodatni” margines chirurgiczny) można rozważyć jednoczesną che− mioterapię i napromienianie. Uzupełniające leczenie przedoperacyjne W dotychczasowych badaniach przedoperacyjną chemioterapię stosowano głównie u cho− rych w stopniu zaawansowania IIIA z cechą pN2. Optymalny sposób leczenia chorych w tej grupie nie został ostatecznie określony. Wyłączne leczenie chirurgiczne nie przynosi zadowa− lających wyników. W kilku randomizowanych badaniach wykazano wydłużenie czasu przeżycia 77 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rycina 2. Zasady pierwotnego postępowania terapeutycznego w raku płuca. NDRP — niedrobnokomór− kowy rak płuca; DRP — drobnokomórkowy rak płuca; RTH — radioterapia; CTH — chemioterapia; CTH + RTH — chemioradioterapia; PCI (prophylactic cranial irradiation) — elektywne napromienianie mózgowia u chorych z całkowitą odpowiedzią po chemioradioterapii lub chemioterapii; (1) — przeciw− wskazania ogólne lub brak zgody na chirurgiczne leczenie; (2) — pierwotna resekcja niemożliwa (moż− liwość zastosowania wstępnej CTH w ramach protokołu badawczego); (3) — wybrane przypadki T4N0 i T4N1; (4) — T4N2 z obecnością płynu w jamie opłucnej; (5) — IB–IIIA; (6) — niedoszczętność resek− cji lub cecha pN2; (7) — stan sprawności 0–1, ubytek masy ciała < 10% wartości należnej, możli− wość objęcia zmiany polem napromieniania; (8) — stan sprawności 2–3, ubytek masy ciała > 10% wartości należnej, niemożliwe objęcie zmiany polem napromieniania; (9) — u chorych z całkowitą odpowiedzią po chemioterapii lub chemioradioterapii; (10) — stan sprawności 0–2 i nieobecność przeciwwskazań nieonkologicznych; (11) — stan sprawności 3–4 i obecność przeciwwskazań nieon− kologicznych. *Tylko w odniesieniu do chorych w stopniu IIIB niekwalifikujących się do radioterapii lub radiochemioterapii 78 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej w następstwie zastosowania przedoperacyjnej chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny, ale budziły one zastrzeżenia pod względem metodyki. W metaanalizie dotychczasowych ba− dań nie stwierdzono znamiennych korzyści z zastosowania przedoperacyjnej chemioterapii pod względem wskaźnika 5−letniego przeżycia chorych w stopniu IIIA (znamienne różnice doty− czyły jedynie wskaźników przeżycia 1− i 3−letniego). Przedoperacyjną chemioterapię u chorych w stopniu zaawansowania IIIA powinno się sto− sować jedynie w ramach prospektywnych protokołów badawczych, pod warunkiem wiarygod− nego określenia stanu węzłów chłonnych śródpiersia (badanie KT i mediastinoskopia). Lecze− nie przedoperacyjne obejmuje 2–3 cykle chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny (schema− ty 2−lekowe), przy czym należy monitorować odpowiedź i tolerancję. Leczenie chirurgiczne można podejmować po ustąpieniu objawów toksyczności hematologicznej i/lub po 21 dniach od podania ostatniego cyklu chemioterapii. Nie wykazano korzyści w zakresie odległego przeżycia po stosowaniu wstępnej chemiora− dioterapii. Jest to postępowanie doświadczalne, z wyjątkiem chorych z rozpoznaniem tak zwanego guza rowka górnego (tzw. guz Pancoasta). Chemioradioterapię z próbą późniejszej resekcji zaleca się u chorych potencjalnie kwalifikujących się do resekcji i bez przerzutów do węzłów chłonnych śródpiersia w badaniu mediastinoskopowym (wyłączna chemioradiotera− pia jest wskazana u chorych, którzy nie kwalifikują się do resekcji lub u chorych z cechą pN2). Chemioradioterapia Chorzy z rozpoznaniem NDRP w stopniu IIIA, u których nie można wykonać pierwotnej doszczętnej resekcji, powinni być poddawani radioterapii lub chemioradioterapii według za− sad leczenia obowiązujących w stopniu IIIB. Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca — stopień IIIB Wśród chorych na NDRP w stopniu IIIB można wyróżnić podgrupy o bardzo różnym rokowa− niu. Pierwotne leczenie chirurgiczne według zasad postępowania w stopniach II–IIIA może być rozważane u wybranych chorych z grupy T4N0 lub T4N1, natomiast w przypadku stwierdzenia zaawansowania T1–3N3 i T4N2–N3 należy stosować radioterapię lub chemioradioterapię. Wspomniane różnice w zakresie postępowania uzasadniają prowadzenie pełnej diagnostyki z uwzględnieniem stanu węzłów chłonnych grup N2 i N3. Poza tym w kategorii IIIB mieszczą się chorzy z obecnością płynu w jamie opłucnej lub osierdziu, których powinno się leczyć według wytycznych obowiązujących w uogólnionej postaci NDRP. W tej grupie przed rozpoczę− ciem leczenia wskazane jest potwierdzenie nowotworowego charakteru płynu na podstawie badania materiału uzyskanego na drodze punkcji lub torakoskopii. Wyniki randomizowanych badań i metaanaliz wskazują na przewagę leczenia skojarzone− go (RTH i CTH) w porównaniu z wyłączną radioterapią i jednoczesnego stosowania obu metod w porównaniu z ich sekwencyjnym wykorzystaniem. Jednoczesna chemioradioterapia wydaje się bardziej skuteczna niż sekwencyjne stosowanie chemioterapii i napromieniania, kosztem znamiennie wyższego ryzyka zapalenia przełyku oraz nieznamiennie większej pneumotoksycz− ności i mielotoksyczności. Z tego powodu jednoczesną chemioradioterapię można stosować jedynie w ośrodkach, w których możliwe jest użycie obu metod, mających doświadczenie w tym zakresie oraz możliwość leczenia powikłań. Chorzy kwalifikowani do chemioradiotera− pii, zwłaszcza jednoczesnej, powinni spełniać warunki dobrego stanu sprawności, prawidło− wej masy ciała, ograniczonej masy guza i odpowiedniej wydolności oddechowej. Wobec wielu czynników ograniczających możliwość zastosowania jednoczesnej chemioradioterapii alter− natywnym postępowaniem u części chorych może być sekwencyjne wykorzystywanie obu metod 79 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych leczenia. Chemioterapia poprzedzająca lub uzupełniająca chemioradioterapię jest przedmio− tem prospektywnych badań i nie powinna być stosowana jako postępowanie rutynowe. Chemioterapia w ramach leczenia jednoczesnego powinna zawierać cisplatynę (75– –100 mg/m2 — dzień 1. lub 15–30 mg/m2 — dzień 1., 2. i 3.) w skojarzeniu z etopozydem (100– –120 mg/m2 — dzień 1., 2. i 3.) lub winorelbiną (25–30 mg/m2 — dzień 1. i 8.). W przypadku sekwencyjnego leczenia możliwe jest stosowanie w skojarzeniu z cisplatyną obu wymienionych wyżej leków oraz docetakselu (75 mg/m2 — dzień 1.) lub paklitakselu (200 mg/m2 — dzień 1.) i gemcytabiny (1000–1250 mg/m2 — dzień 1. i 8.). Gemcytabina i taksoidy nie powinny być podawane w ramach jednoczesnej chemioradioterapii poza klinicznymi badaniami. U chorych z bezwzględnymi przeciwwskazami do stosowania cisplatyny można rozważać użycie karbo− platyny (AUC 6 — dzień 1.) w skojarzeniu z wymienionymi lekami. Kolejne cykle chemioterapii należy powtarzać w odstępach 21−dniowych — zarówno w leczeniu sekwencyjnym, jak i jedno− czesnym. Zaleca się podanie 2–3 cykli chemioterapii przed radioterapią. Konieczne jest ści− słe monitorowanie chemioterapii (pierwsze badanie obrazowe po 1 cyklu); w przypadku pro− gresji należy ją zakończyć i rozpocząć radioterapię. Radykalna radioterapia stosowana jako wyłączna metoda lub w ramach leczenia skojarzo− nego obejmuje podanie dawki 66–70 Gy z konwencjonalnym frakcjonowaniem (dawka frakcyj− na 1,8–2,0 Gy dziennie) i konformalnym planowaniem w warunkach terapii megawoltowej. Okolica napromieniana obejmuje obszar guza pierwotnego oraz zajętych węzłów chłonnych wnęki i śródpiersia. Elektywne napromienianie niepodejrzanych klinicznie grup węzłowych, w tym zwłaszcza przeciwległych węzłów śródpiersiowych i węzłów nadobojczykowych, jest przedmiotem kontrowersji. Obecnie przeważa tendencja do podnoszenia dawki napromienia− nia kosztem zmniejszania jej obszaru. Przeciwwskazania do radioterapii o założeniu radykalnym obejmują: upośledzony stan sprawności (> 2 według skali Zubroda−WHO lub poniżej 70 w skali Karnofsky’ego), obecność płynu w jamie opłucnej, czynne zakażenie, ubytek masy ciała powyżej 10% w ciągu 3 miesięcy poprzedzających leczenie. Wyłączną radioterapię o założeniu radykalnym powinno się stosować u chorych z obecno− ścią przeciwwskazań do chemioradioterapii. W przypadku przeciwwskazań do radioterapii o założeniu radykalnym należy rozważyć możliwość radioterapii paliatywnej lub chemioterapii. Wskazaniem do chemioterapii jest tak− że nowotworowy wysięk do jamy opłucnej. Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca — stopień IV Leczenie chorych z rozpoznaniem uogólnionego NDRP ma charakter wyłącznie paliatywny i w zależności od sytuacji klinicznej może obejmować chemioterapię, radioterapię paliatywną lub jedynie leczenie objawowe. W wybranych sytuacjach klinicznych możliwe jest stosowanie leczenia chirurgicznego chorych z pojedynczym przerzutem do nadnerczy lub do ośrodkowego układu nerwowego. Postępowanie paliatywne należy rozważyć w przypadku udokumentowania pierwotnego lub wtórnego uogólnienia, niezależnie od występowania objawów klinicznych. Wybór metody leczenia (radioterapia, leczenie systemowe, postępowanie objawowe lub wyłączna obserwa− cja) powinien się opierać na indywidualnej sytuacji klinicznej i uwzględniać wolę chorego. 80 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Chemioterapia U chorych na NDRP w IV stopniu zaawansowania klinicznego, spełniających wszystkie z wymienionych warunków, należy rozważyć stosowanie wielolekowej chemioterapii: — bardzo dobry lub dobry stan sprawności (0 lub 1 w skali Zubroda−WHO lub przynajmniej 70 w skali Karnofsky’ego); — prawidłowa masa ciała lub jej ubytek nie większy niż 10% w ciągu 3 miesięcy poprze− dzających leczenie; — możliwość obiektywnej oceny odpowiedzi, tak aby kontynuować leczenie tylko u chorych odnoszących z niego obiektywną korzyść. Chorzy, którzy nie spełniają wszystkich powyższych warunków, powinni być leczeni obja− wowo lub poddawani paliatywnej radioterapii. Napromienianie paliatywne, niezależnie od obec− ności nowotworu w innych narządach, jest metodą z wyboru u chorych z uciążliwymi dolegliwo− ściami związanymi z szerzeniem się nowotworu w klatce piersiowej. Zalecane jest stosowanie chemioterapii według schematu zawierającego cisplatynę (80– –100 mg/m2 — dzień 1. lub 25–30 mg/m2 — dzień 1., 2. i 3.) w skojarzeniu z jednym spośród wymienionych leków: etopozyd (100–120 mg/m2 — dzień 1., 2. i 3.), winorelbina (25–30 mg/m2 — dzień 1. i 8.), gemcytabina (1000–1250 mg/m2 — dzień 1. i 8.), docetak− sel (75 mg/m2 — dzień 1.), paklitaksel (200 mg/m2 — dzień 1.). Użycie karboplatyny (AUC 6 — dzień 1.) w skojarzeniu z wymienionymi lekami można rozważać jedynie u chorych z obecnością bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania cisplatyny. Liczbę cykli paliatywnej chemioterapii wyznaczają jej skuteczność i tolerancja, co uzasad− nia ścisłe monitorowanie obu elementów. Z tego powodu badanie kontrolne oceniające efekt leczenia powinno być wykonane nie później niż po podaniu drugiego cyklu chemioterapii. W większości przypadków leczenie powinno być ograniczone do 3–4 cykli. Stosowanie prze− dłużonej lub podtrzymującej chemioterapii nie znajduje uzasadnienia. Monoterapia może być uzasadniona w przypadku bezwzględnych przeciwwskazań do sto− sowania pochodnych platyny oraz u chorych w podeszłym wieku i w stanie obniżonej sprawno− ści (stopień 2. według skali Zubroda−WHO). Jedyne badanie z zastosowaniem bewacyzumabu (monoklonalne przeciwciało skierowa− ne przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego) w skojarzeniu z chemioterapią wy− kazało znamienną poprawę w zakresie wskaźników odpowiedzi i przeżycia u wybranych cho− rych w porównaniu z wyłączną chemioterapią (z badania wyłączono chorych z rozpoznaniem płaskonabłonkowego raka, krwiopluciem oraz zaburzeniami krzepnięcia lub poddawanych prze− ciwkrzepliwemu leczeniu, a także z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego). Jedno− cześnie, mimo starannego doboru chorych, niepożądane działania były częstsze i bardziej nasilone u chorych otrzymujących bewacyzumab. Do czasu określenia wiarygodnych czynni− ków predykcyjnych wymienione uwarunkowania zasadniczo ograniczają możliwość wykorzy− stania bewacyzumabu w praktyce klinicznej. U wybranych chorych z progresją po wcześniejszej chemioterapii paliatywnej, która dała obiektywną odpowiedź, można rozważać podjęcie leczenia drugiej linii (ponowne zastosowa− nie pierwotnego schematu, docetakselu, pemetreksedu lub erlotynibu). Leczenie to dotyczy wyłącznie chorych w dobrym stanie sprawności i bez utrwalonych powikłań wcześniejszego leczenia. Ograniczeniem dla stosowania erlotynibu jest brak wartościowych klinicznie czynni− ków predykcyjnych. 81 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Radioterapia Wartościową metodą paliatywnego leczenia chorych na zaawansowanego NDRP z dole− gliwościami ze strony klatki piersiowej jest radioterapia stosowana w różnych schematach (np. 20 Gy w 5 frakcjach w ciągu 5 dni, 30 Gy w 10 frakcjach w ciągu 12 dni lub 16 Gy w 2 frakcjach po 8 Gy w odstępie tygodniowym) — zawsze w warunkach terapii megawolto− wej, z objęciem guza pierwotnego i zajętych węzłów chłonnych. Wskazaniem do radioterapii paliatywnej są także objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub kości. W przypadku występowania objawów obturacji dróg oddechowych wartościowym postępo− waniem paliatywnym może być brachyterapia śródskrzelowa, resekcja przy użyciu lasera lub wewnątrzoskrzelowe protezy. Leczenie chirurgiczne (szczególne sytuacje kliniczne) U chorych z pojedynczym przerzutem w nadnerczu, u których zaawansowanie zmiany pier− wotnej umożliwia jej doszczętne wycięcie, w pierwszej kolejności można rozważyć wykonanie adrenalektomii. Leczenie zmiany pierwotnej w klatce piersiowej należy prowadzić według wcześ− niej przedstawionych zasad. Chorzy z izolowanym przerzutem w ośrodkowym układzie nerwowym, u których możliwe jest wycięcie zmiany pierwotnej w klatce piersiowej, mogą być kandydatami do wycięcia w pierwszej kolejności przerzutu, a następnie leczenia zmiany pierwotnej według wcześniej wymienionych zasad. Jeżeli wycięcie przerzutu w ośrodkowym układzie nerwowym jest nie− możliwe lub nie można zastosować radykalnego leczenia pierwotnego nowotworu w klatce piersiowej, w pierwszej kolejności wskazana jest radioterapia przerzutu, a następnie leczenie ogniska pierwotnego według poprzednio przedstawionych zasad. Leczenie pierwotne drobnokomórkowego raka płuca Chemioterapia Chemioterapia stanowi podstawową metodę leczenia chorych na DRP. Obecnie najczęściej stosuje się połączenie cisplatyny z etopozydem (schemat PE) w różnych modyfikacjach (np. cisplatyna 80 mg/m2 — dzień 1. lub 30 mg/m2 — dzień 1., 2. i 3. oraz etopozyd 100 mg/m2 i.v. — dzień 1., 2. i 3.; co 21 dni). Alternatywnym, chociaż nieco mniej skutecznym schema− tem jest skojarzenie cyklofosfamidu, doksorubicyny i winkrystyny (schemat CAV: cyklofosfa− mid 1000 mg/m2 — dzień 1., doksorubicyna 45 mg/m2 — dzień 1., winkrystyna 2 mg — dzień 1.; co 21 dni). Schemat ten nie może być stosowany równocześnie z napromienia− niem klatki piersiowej. Ograniczeniem dla stosowania schematu PE jest współistnienie niewydolności nerek, natomiast dla schematów z udziałem antracyklin — istotne zaburzenia układu sercowo−na− czyniowego oraz planowana równoczesna radioterapia klatki piersiowej. Standardowe leczenie obejmuje podanie 4–6 cykli chemioterapii. Należy unikać zmniej− szania dawek leków oraz wydłużania przerw między cyklami. Nie znajduje uzasadnienia naprzemienne stosowanie różnych schematów chemioterapii, leczenia podtrzymującego oraz intensyfikowanego. Chemioradioterapia U chorych z ograniczoną postacią DRP, którą określono na podstawie pełnej wstępnej diagnostyki, celowe jest zastosowanie leczenia skojarzonego z wykorzystaniem chemiotera− pii i napromieniania klatki piersiowej. Skojarzenie chemioterapii i radioterapii zwiększa szan− 82 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej sę wyleczenia lub uzyskania długotrwałej remisji z wydłużeniem przeżycia, jednak kosztem względnie wysokiego udziału ostrych odczynów popromiennych. Przyjmuje się, że celowe jest wczesne rozpoczęcie radioterapii (tzn. nie później niż w trakcie 3. cyklu chemioterapii). Mniej korzystne jest zastosowanie napromieniania po za− kończeniu chemioterapii, która przyniosła obiektywną odpowiedź. Zastosowanie jednoczesnej chemioradioterapii nie może zmniejszyć należnej intensywno− ści chemioterapii. Należy korzystać ze schematu z zastosowaniem cisplatyny i etopozydu. Do leczenia można kwalifikować wyłącznie chorych w dobrym stanie sprawności i bez innych czynników zwiększających ryzyko poważnych powikłań. Chemioradioterapii nie powin− no się stosować u chorych z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych i/lub pły− nem w jamie opłucnej oraz z guzem o wymiarach uniemożliwiających jego objęcie wysoką dawką napromieniania. Obszar napromieniany powinien obejmować przynajmniej zmianę pierwotną i zajęte prze− rzutami okoliczne węzły chłonne, a także obszar sąsiednich, niezmienionych węzłów chłon− nych. Alternatywę stanowi napromienianie hiperfrakcjonowane (45 Gy w 30 frakcjach po 1,5 Gy, 2 frakcje dziennie), ale w skojarzeniu z równoczesną chemioterapią jest ono obarczo− ne większą toksycznością i trudniejsze logistycznie. Obecnie zaleca się natomiast wyższe dawki całkowite (rzędu 55–60 Gy), przy zachowaniu konwencjonalnego frakcjonowania. Chorzy w stadium choroby ograniczonej, którzy w wyniku chemioradioterapii lub chemiotera− pii uzyskują całkowitą remisję guza w klatce piersiowej, powinni być następnie poddawani elek− tywnemu napromienianiu mózgowia (dawka — 25–36 Gy we frakcjonowaniu 1,8–2,5 Gy). Wyniki badania randomizowanego uzasadniają również stosowanie elektywnego napromienio− wania mózgowia w przypadku chorych w stadium choroby rozległej, którzy w następstwie chemio− terapii uzyskują odpowiedź (zastosowanie napromieniania prowadzi do znamiennego zmniejsze− nia ryzyka wystąpienia przerzutów do mózgu i podwojenia wskaźnika przeżycia 1−rocznego). Leczenie chirurgiczne Leczenie chirurgiczne w DRP można rozważyć jedynie u osób ze zmianami o średnicy nie większej niż 3 cm, bez towarzyszących przerzutów w węzłach chłonnych (wszyscy chorzy w stopniu T1N0M0 i część chorych w stopniu T2N0M0), co dotyczy mniej niż 5% wszystkich chorych. Leczenie chirurgiczne powinno być poprzedzone pełną oceną zasięgu nowotworu (w tym mediastinoskopii). Jeśli rozpoznanie DRP ustalono śródoperacyjnie i istnieje możli− wość radykalnego wycięcia zmiany, należy wykonać usunięcie płata wraz z radykalną limfade− nektomią (pneumonektomia nie jest zalecana, ponieważ następstwa rozległej resekcji utrud− niają prowadzenie późniejszej chemioterapii). Leczenie chirurgiczne powinno być zawsze uzu− pełnione chemioterapią (jeśli obecne były przerzuty do węzłów chłonnych, należy dodatkowo rozważyć radioterapię). Leczenie chirurgiczne można brać pod uwagę u wybranych chorych, u których stwierdza się złożony typ raka drobnokomórkowego (wycięcie zmian przetrwałych po uzyskaniu częścio− wej odpowiedzi w następstwie chemioterapii). Leczenie nawrotów drobnokomórkowego raka płuca Leczenie chorych z nawrotem DRP po wcześniejszej chemioterapii lub chemioradioterapii zależy od skuteczności postępowania pierwszej linii oraz bieżącego stanu sprawności. U chorych z nawrotem DRP po upływie przynajmniej 3 miesięcy od zakończenia wcześniej− szej chemioterapii, która przyniosła obiektywną odpowiedź, można podjąć próbę ponownego zastosowania pierwotnego schematu. U chorych, u których nie uzyskano odpowiedzi na le− 83 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych czenie pierwszorazowe lub czas jej trwania nie przekracza 90 dni, szansa uzyskania odpowie− dzi pod wpływem leczenia drugiej linii (np. schematu CAV po wcześniejszym stosowaniu sche− matu PE) jest niewielka. W przypadku dobrego stanu sprawności można w tej sytuacji rozwa− żyć zastosowanie topotekanu w monoterapii. W przypadku progresji choroby wyłącznie w postaci przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego należy w pierwszej kolejności zastosować chemioterapię, a radioterapię rozpo− cząć w przypadku niepowodzenia. Liczbę cykli chemioterapii drugiej linii powinny wyznaczać tolerancja leczenia i uzyskiwane korzyści obiektywne. Postępowanie w tej grupie ma charakter paliatywny; w wybranych przy− padkach można podjąć próbę radioterapii. Obserwacja po leczeniu U chorych na raka płuca leczonych z założeniem radykalnym obserwacja ma na celu wczesne wykrycie nawrotu nowotworu, powikłań leczenia oraz niezależnego nowotworu pierwotnego. W ciągu pierwszych 24 miesięcy po radykalnym leczeniu zaleca się wykonywanie badania radiograficznego klatki piersiowej w odstępach 3−miesięcznych, a następnie jego powtarzanie co 6–12 miesięcy. Szczególnego nadzoru wymagają chorzy z cechą pN1 i pN2, a także z zatorami nowotworowymi w naczyniach chłonnych, u których istnieje zwiększone ryzyko miejscowego nawrotu choroby. Schemat badań kontrolnych u chorych leczonych od początku paliatywnie powinien być indywidualizowany. Złośliwy międzybłoniak opłucnej Charakterystyka epidemiologiczna i patomorfologiczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej jest najczęstszym nowotworem pierwotnym opłucnej i wywodzi się z komórek submezotelialnych, które wyściełają opłucną i osierdzie. Z powodu dużych trudności diagnostycznych nie jest możliwe określenie rzeczywistej częstości występowania międzybłoniaków opłucnej. Trudności te wynikają przede wszyst− kim ze zróżnicowania obrazu histologicznego. Według Krajowego Rejestru Nowotworów w Polsce zanotowano w 2004 roku 182 zachorowania na międzybłoniaka (112 u mężczyzn i 70 u kobiet, co odpowiada standaryzowanym współczynnikom zachorowalności na 100 000 osób 0,47 i 0,12). W tym samym roku zgony z powodu międzybłoniaka stwierdzono u 54 mężczyzn i 19 kobiet (standaryzowane współczynniki odpowiednio — 0,2 i 0,06). Od czasu wprowadzenia bardziej precyzyjnych kryteriów diagnostycznych notuje się stały wzrost współczynników zachorowalności (wcześniej większość międzybłoniaków opłucnej uzna− wano za przerzuty do opłucnej gruczolakoraka z nieznanego ogniska pierwotnego). Wspo− mniana tendencja zależy przede wszystkim od lepszego rozpoznawania, ale również od rze− czywistego wzrostu zachorowalności. To ostatnie zjawisko jest wynikiem istniejącego do nie− dawna dużego narażenia na działanie głównego czynnika ryzyka, jakim jest azbest (zwłaszcza krocydolit), w przeszłości stosowany masowo w budownictwie, przemyśle tekstylnym, stocz− niowym oraz samochodowym. Bezpośredni kontakt z azbestem można udowodnić jedynie u części chorych z rozpoznaniem złośliwego międzybłoniaka opłucnej. Najbardziej narażone na rozwój tego nowotworu są osoby zatrudnione w kopalniach azbestu i ich rodziny, a także osoby zamieszkałe w pobliżu złóż tego minerału. 84 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej W utkaniu histologicznym występują komponenty nabłonkowy i mięsakowy. Najczęściej stwierdza się typ nabłonkowaty (około 55%), w którym rokowanie jest względnie najlepsze. Rzadszy jest typ mieszany (około 30%), a najrzadszy typ mięsakowaty (około 15%), o najgor− szym rokowaniu. Diagnostyka Diagnostyka powinna zmierzać do rozpoznania choroby opłucnej, potwierdzenia nowotwo− rowego charakteru zmian oraz różnicowania z przerzutami innego nowotworu, a także oceny zasięgu choroby. Ze względu na wspomniane trudności diagnostyczne bardzo ważna jest ścisła współpraca patologa, radiodiagnosty i klinicysty (ryc. 3). Badanie podmiotowe Badanie podmiotowe obejmuje wywiad w kierunku narażenia na azbest oraz objawów związanych z umiejscowieniem zmiany pierwotnej i miejscowym rozprzestrzenianiem się wzdłuż powierzchni opłucnej (ból ściany klatki piersiowej, duszność, objawy zagrażającej tamponady serca). Badanie przedmiotowe Badanie przedmiotowe obejmuje typową ocenę stanu układu oddechowego i klatki piersiowej. Rycina 3. Zasady postępowania diagnostycznego w złośliwym międzybłoniaku opłucnej. RTG — rent− genografia; KT — komputerowa tomografia 85 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Radiodiagnostyka Chociaż konwencjonalna radiografia klatki piersiowej może nasunąć podejrzenie między− błoniaka, to najbardziej dokładną metodą obrazowania jest badanie komputerową tomografią (zwłaszcza w ocenie zasięgu i stopnia naciekania ściany klatki piersiowej oraz osierdzia i przepony). U chorych, którzy potencjalnie kwalifikują się do chirurgicznego leczenia o założe− niu doszczętnym, pomocne może być wykonanie badania rezonansu magnetycznego. U chorych na złośliwego międzybłoniaka opłucnej najczęściej występują następujące obja− wy radiograficzne: — pogrubienie opłucnej; — masa guzowata na powierzchni opłucnej; — wysięk opłucnowy; — naciekanie ściany klatki piersiowej; — naciekanie osierdzia; — naciekanie przepony. Diagnostyka patomorfologiczna W diagnostyce patomorfologicznej zasadnicze znaczenie ma odróżnienie złośliwego mię− dzybłoniaka od łagodnych rozrostów międzybłonka i innych złośliwych nowotworów oraz okreś− lenie histologicznego typu złośliwego międzybłoniaka (nabłonkowaty, mieszany i mięsakowa− ty). Rozpoznanie należy ustalić na podstawie oceny histologicznej i badań immunohistoche− micznych (ocena antygenów w komórkach międzybłoniaka — kalretynina, wimentyna, cytoke− ratyna, mezotelina, trombomodulina), z uwzględnieniem informacji klinicznych. Ocena zaawansowania W ocenie zaawansowania złośliwego międzybłoniaka opłucnej obowiązuje klasyfikacja UICC z 2003 roku (tab. 6 i 7). Leczenie Chorych z rozpoznaniem złośliwego międzybłoniaka opłucnej powinno się leczyć wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach, doświadczonych w opiece nad chorymi na ten nowotwór i zapewniających pełną dostępność metod diagnostyki i postępowania terapeutycznego (le− czenie chirurgiczne oraz radioterapia i chemioterapia). Radykalne leczenie chirurgiczne jest możliwe jedynie w I stopniu zaawansowania choroby i polega na zewnątrzopłucnowej pneumonektomii z usunięciem przepony i osierdzia oraz w niektórych przypadkach pleurektomii i dekortykacji. Próby łączenia zewnątrzopłucnowej pneu− monektomii z chemioterapią i radioterapią powinny być prowadzone w ramach protokołów kontrolowanych badań w wybranych ośrodkach. Dotychczas brak przekonujących wyników uzasadniających rutynowe stosowanie takiego postępowania. Wśród zabiegów paliatywnych wykonywanych w celu zahamowania gromadzenia się wysięku nowotworowego należy rozwa− żyć pleurektomię lub pleurodezę (najlepiej z użyciem talku). W odniesieniu do obecnego stanu wiedzy paliatywna chemioterapia pozwala uzyskać umiar− kowane wydłużenie przeżycia i okresowe zmniejszenie dolegliwości u części chorych. Naj− większą względną skuteczność mają niektóre antymetabolity (pemetreksed, gemcytabina) oraz cisplatyna i doksorubicyna. U chorych, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii, uzasadnione jest wykorzystywanie wyłącznie aktywnego postępowania objawowego. 86 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Tabela 6. Ocena zaawansowania złośliwego międzybłoniaka opłucnej według UICC (2003 r.) Cecha Charakterystyka Guz pierwotny T1 T1a T1b T2 T3 T4 Węzły chłonne NX N0 N1 N2 N3 Przerzuty M0 M1 Zajęcie opłucnej ściennej po jednej stronie z lub bez naciekania opłucnej trzewnej Zajęcie opłucnej ściennej po jednej stronie (śródpiersie i przepona) bez naciekania opłucnej trzewnej Zajęcie opłucnej trzewnej po jednej stronie (śródpiersie i przepona) z obecnością ogniskowego naciekania opłucnej trzewnej Zajęcie opłucnej ściennej po jednej stronie z przynajmniej jedną z niżej wymienionych cech: — rozlane naciekanie opłucnej trzewnej (w tym szczeliny) — naciekanie miąższu płuca — naciekanie mięśni przepony Zajęcie opłucnej po jednej stronie z przynajmniej jedną z niżej wymienionych cech: — naciekanie wewnętrznej powięzi klatki piersiowej — naciekanie tkanki tłuszczowej śródpiersia — pojedyncze ognisko wnikania w tkanki miękkie ściany klatki piersiowej — naciekanie osierdzia bez przekraczania jego pełnej grubości Zajęcie opłucnej po jednej stronie z przynajmniej jedną z niżej wymienionych cech: — rozlane lub wieloogniskowe naciekanie tkanek miękkich ściany klatki piersiowej — naciekanie żebra — naciekanie przechodzące przez przeponę na otrzewną — naciekanie struktur śródpiersia — bezpośrednie naciekanie przeciwległej opłucnej — naciekanie kręgosłupa — naciekanie pełnej grubości osierdzia — obecność komórek nowotworowych w płynie osierdziowym — naciekanie mięśnia sercowego — naciekanie splotu barkowego Przerzuty w węzłach chłonnych niemożliwe do oceny Przerzuty w węzłach chłonnych nieobecne Przerzuty obecne w jednym lub wielu węzłach chłonnych wewnątrzpłucnych lub wnęki płuca Przerzuty obecne w węzłach chłonnych rozwidlenia tchawicy i/lub przymostkowych śródpiersia po tej samej stronie Przerzuty obecne w węzłach chłonnych śródpiersia i przymostkowych po stronie przeciwnej, nadobojczykowych i/lub okolicy mięśni pochyłych po tej samej lub przeciwnej stronie Przerzuty w odległych narządach nieobecne Przerzuty w odległych narządach obecne 87 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 7. Klasyfikacja zaawansowania złośliwego międzybłoniaka opłucnej według TNM Stopień IA IB II III IV T N M T1a T1b T2 T1 T2 T1 T2 T3 T3 T3 T4 Każde Każde N0 N0 N0 N1 N1 N2 N2 N0 N1 N2 Każde N3 Każde M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Napromienianie stosuje się w celu zapobieganiu powstawaniu ognisk nowotworu w kana− le po biopsji lub w bliźnie po torakoskopii oraz ze wskazań paliatywnych — w celu zmniejsze− nia objawów związanych z miejscowym szerzeniem się nowotworu. Zalecane piśmiennictwo Brambilla E., Travis W.D., Colby T.V. i wsp. The new World Health Organization classification of lung tumours. Eur. Res. J. 2001; 18: 1059–1168. Detterbeck F.C., DeCamp M.M., Kohman L.J., Silvestri G.A. Invasive staging: the guidelines. Chest 2003; 123 (supl. 1): 167–175. Douillard J.−Y., Rosell R., De Lena M. i wsp. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non−small−cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2006; 7: 719–729. Fried D.B., Morris D.E., Poole C. i wsp. Systematic review evaluating the timing of thoracic radia− tion therapy in combined modality therapy for limited−stage small−cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 4837–4845. Jackman D.M., Johnson B.E. Small−cell lung cancer. Lancet 2005; 366: 1385–1396. Jett J.R., Scott W.J., Rivera P., Sause W.T. Guidelines on treatment of stage IIIB non−small cell lung cancer. Chest 2003; 123 (supl. 1): 221–225. Jett J.R., Scott W.J., Rivera M.P. i wsp. Guidelines on treatment of stage IIIB non−small cell lung cancer. Chest 2003; 123: 221–225. Johnson B.E., Jänne P.A. Basic treatment considerations using chemotherapy for patients with small−cell lung cancer. Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2004; 18: 119–133. Maziak D.E., Gagliardi A., Haynes A.E. i wsp. Surgical management of malignant pleural mesothe− lioma: a systematic review and evidence summary. Lung Cancer 2005; 48: 157–169. Mountain C.F. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997; 111: 1710–1717. Mountain C.F. Staging classification of lung cancer: a critical evaluation. Clin. Chest Med. 2002; 23: 103–121. Muers M., Fischer P., Snee M. i wsp. A randomized phase III trial of active symptom control (ASC) with or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma: first results of the Medical Research Council (MRC) British Thoracic Society (BTS) MSOl trial. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (supl 18): 390. 88 Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Nakamura H., Kawasaki N., Taguchi M., Kabasawa K. Role of preoperative chemotherapy for non− −small−cell lung cancer: a meta−analysis. Lung Cancer 2006; 54: 325–320. Non−small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non−small cell lung cancer: meta−analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br. Med. J. 1995; 311: 899–909. Patz E.F. Imaging bronchogenic carcinoma. Chest 2000; 117 (supl. 1): 90–95. Pignon J.P., Arriagada R., Ihde D.C. i wsp. A meta−analysis of thoracic radiotherapy for small−cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 1618–1624. Pignon J.P., Tribodet H., Scagliotti G.V. i wsp. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): a pooled analysis of 5 randomized trials including 4584 patients. J. Clin. Oncol. 2006; 24 (supl 18): 366. PORT Meta−analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non−small−cell lung cancer: sys− tematic review and meta−analysis of individual patient data from nine randomized controlled trials. Lancet 1998; 352: 257–263. Pujol J.L., Carestia L., Daures J.P. Is there a case for cisplatin in the treatment of small−cell lung cancer: a meta−analysis of randomized trials of a cisplatin−containing regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br. J. Cancer 2000; 83: 8–15. Robinson L.A., Wagner H., Ruckdeschel J.C. Treatment of stage IIIA non−small cell lung cancer. Chest 2003; 123 (supl. 1): 202–220. Robinson B.W.S., Musk A.W., Lake R.A. Malignant mesothelioma. Lancet 2005; 366: 397–408. Robinson B.W.S., Lake R.A. Advances in malignant mesothelioma. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1591–1603. Robinson L.A., Wagner H. Jr, Ruckdeschel J.C. Treatment of stage IIIA non−small cell lung cancer. Chest 2003; 123: 202–220. Rusch V., Giroux D.J., Kraut M.J. i wsp. Induction chemoradiation and surgical resection for supe− rior sulcus non−small cell lung carcinomas: long−term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J. Clin. Oncol. 2007; 25: 313–318. Scagliotti G. Symptoms, signs and staging of lung cancer. Eur. Respir. Mon. 2001; 17: 86–119. Silvestri G.A., Margolis M.L., Detterbeck F. The non−invasive staging of non−small cell lung cancer. Chest 2003; 123 (supl. 1): 147–156. Simon M., Argiris A., Murren J.R. Progress in the therapy of small−cell lung cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004; 49: 119–133. Slotman B., Farre−Finn C., Kramer G. i wsp. Prophylactic cranial irradiation in extensive small−cell lung. Cancer. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 664–672. Spira A., Ettinger D.S. Multidisciplinary management of lung cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 379–392. Sundstrom S., Bremnes R.M., Kaasa S. i wsp. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin and vincristine regimen in small−cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years’ follow−up. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 4665–4672. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin−based adjuvant chemo− therapy in patients with completely resected non−small−cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 351–360. Travis W.D., Colby T.V., Corrin B. i wsp. Histological typing of lung and pleural tumours. World Health Organization International Histological Classifcation of Tumours. Springer−Verlag, Berlin 1999. Vansteenkiste J.F. PET scan in the staging of non−small cell lung cancer. Lung Cancer 2003; 42: 527–537. Vincent R.G., Pickren J.W., Lane W.W. i wsp. The changing histopathology of lung cancer. Cancer 1997; 39: 1647–1655. Warde P., Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited−stage small−cell carcinoma of the lung? A meta−analysis. J. Clin. Oncol. 1992; 10: 890–895. Winton T.L., Livingston R., Johnson D. i wsp. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non−small−cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2589–2597. Wittekind Ch., Greene F.L., Henson D.E., Hutter R.V.P., Sobin L.H. UICC TNM Supplement (wyd. 3). Wiley−Liss, New York 2003: 47–50, 97–98. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii — Instytut, Warszawa 2006. 89 Rak przełyku Redakcja: Tadeusz Orłowski Zespół autorski: Tadeusz Orłowski, Dariusz Dziedzic, Jacek Jassem, Maciej Krzakowski, Włodzimierz Olszewski, Renata Zaucha Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Epidemiologia i etiopatogeneza ................................................................................... 93 Patomorfologia .......................................................................................................... 94 Diagnostyka .............................................................................................................. 94 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ................................................................... 95 Leczenie ................................................................................................................... 95 Leczenie chirurgiczne ............................................................................................. 97 Rodzaje zabiegów chirurgicznych .......................................................................... 98 Szczególne umiejscowienie (tzw. rak wpustu) ........................................................ 99 Radioterapia ......................................................................................................... 99 Wyłączna radioterapia ........................................................................................ 99 Chemioradioterapia .......................................................................................... 100 Brachyterapia .................................................................................................. 101 Chemioterapia ..................................................................................................... 101 Leczenie paliatywne ............................................................................................. 101 Obserwacja po leczeniu ............................................................................................ 102 Leczenie nawrotów .................................................................................................. 103 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 103 Rak przełyku Epidemiologia i etiopatogeneza Złośliwe nowotwory przełyku, wśród których niemal 100% stanowią raki płaskonabłonko− wy i gruczołowy, należą do rzadszych spośród ogółu nowotworów układu pokarmowego (męż− czyźni — ok. 7%, kobiety — ok. 2%). Występowanie raka przełyku wykazuje znaczne zróżnicowanie geograficzne (ok. 60−krotna różnica między krajami o najwyższej i najniższej zachorowalności). Najwyższą zachorowal− ność na raka przełyku notuje się w krajach środkowo−wschodniej Azji i południowo−wschodniej Afryki oraz w północnej Francji. Polska należy do krajów o względnie niskiej zachorowalności. Według Krajowego Rejestru Nowotworów w Polsce w 2004 roku stwierdzono 1365 nowych zachorowań na nowotwory złośliwe przełyku, w tym 1066 u mężczyzn i 299 u kobiet (standa− ryzowane współczynniki zachorowalności odpowiednio — 4,34 i 0,83/100 000). W Polsce obserwuje się niewielki trend rosnący w zakresie współczynników zachorowalności ogółem i wśród kobiet, natomiast u mężczyzn współczynniki te w ciągu ostatnich kilku lat pozostawa− ły na podobnym poziomie. Ponadto nowotwór ten w mniejszym stopniu wiąże się z paleniem tytoniu oraz nadmiernym spożywaniem alkoholu. Niezależnie od obserwowanej w ciągu ostatnich 2–3 dekad poprawy wskaźników przeży− cia, rokowanie chorych na raka przełyku jest niepomyślne, na co wskazuje stosunek wskaźni− ka zachorowań i zgonów — 0,87 u mężczyzn i 1,10 u kobiet (nieznaczne przekroczenie wartości 1 u kobiet wiąże się w dużym stopniu z niewielką liczbą zachorowań w tej grupie przy niepełnej rejestracji zachorowalności). W 2004 roku zarejestrowano w Polsce ogółem 1497 zgonów na raka przełyku (mężczyźni — 1225, kobiety — 272). Średnia wieku chorych z rozpoznaniem raka płaskonabłonkowego wynosi 66 lat dla mężczyzn i 67 lat dla kobiet. Z kolei rak gruczołowy najczęściej występuje u osób młodszych (5.–6. dekada życia). Od kilku lat obserwuje się zjawisko wzrostu zachorowań na raka gruczo− łowego (obecnie 50–70% wszystkich przypadków raka przełyku) w porównaniu z rakiem pła− skonabłonkowym, który był wcześniej dominującym typem histologicznym. Tendencja ta jest szczególnie zaznaczona w wysoko uprzemysłowionych krajach Europy i Ameryki Północnej. Natomiast w krajach z bardzo wysoką zachorowalnością na raka przełyku (tzw. regiony ende− miczne, czyli obszar od północno−wschodnich Chin do środkowo−wschodniej Azji) nadal domi− nuje rak płaskonabłonkowy. Omawiane różnice stanowią skutek zróżnicowania czynników etiologicznych raka przełyku w poszczególnych regionach świata. Postęp biologii molekularnej i genetyki pozwolił w ostatnich latach na potwierdzenie rako− twórczego wpływu niektórych czynników. Jednak w wielu przypadkach wiedza ta opiera się jedynie na informacjach epidemiologicznych i nie można z całą pewnością określić patome− chanizmu powstania raka. Główną przyczyną raka płaskonabłonkowego jest palenie tytoniu połączone z nadmiernym spożyciem alkoholu oraz dieta niskobiałkowa i wysokotłuszczowa. Natomiast rak gruczołowy częściej występuje u osób bez nałogów, prawidłowo odżywionych lub z nadwagą, zwykle wywodzących się z klasy średniej. W raku gruczołowym istotnymi czyn− nikami ryzyka są żołądkowo−przełykowa choroba refluksowa i zmiany określane mianem prze− łyku Barretta. Zmiany typowe dla przełyku Barretta stwierdza się w badaniu histologicznym u 50–60% chorych z rozpoznaniem gruczolakoraka przełyku. Ryzyko raka przełyku u osób ze zmianami o typie przełyku Barretta jest większe u męż− czyzn rasy białej, w starszym wieku, z wysokim wskaźnikiem masy ciała oraz objawami choro− 93 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych by refluksowej. Transformacja nowotworowa błony śluzowej przełyku odbywa się etapami. Początkowo dominuje obraz zmian zapalnych, stanowiący reakcję obronną błony śluzowej na drażniące działanie kwaśnej treści żołądkowej lub zasadowej treści żółciowej (w refluksie dwunastniczo−żołądkowo−przełykowym). W kolejnych etapach rozwijają się ogniska metaplazji, prowadząc do stadium dysplazji. Spośród wszystkich osób z chorobą refluksową w 5–10% przypadków rozwija się dysplazja niskiego stopnia, a w 1–2% — wysokiego stopnia, stano− wiąca początek rozwoju nowotworu. Dlatego też wysokie ryzyko dotyczy wszystkich stanów, które nasilają refluks żołądkowo−przełykowy (przebyta miotomia z powodu achalazji, twardzi− na układowa i zespół Zollingera−Ellisona). Powszechnie zalecane postępowanie (np. wytyczne American College of Gastroenterolo− gy) obejmuje leczenie choroby refluksowej (inhibitory receptora histaminowego oraz pompy protonowej) w stadium metaplazji i dysplazji niskiego stopnia. U chorych z dysplazją wysokie− go stopnia możliwe jest leczenie farmakologiczne, a w przypadku współistnienia wymienio− nych wyżej czynników ryzyka raka można poza tym rozważać wykonanie ablacji błony śluzowej (koagulacja argonowa, ablacja laserowa, terapia fotodynamiczna, endoskopowa resekcja bony śluzowej) lub wycięcia przełyku. Patomorfologia Rak płaskonabłonkowy i gruczołowy stanowią większość (ok. 98%) złośliwych nowotwo− rów przełyku; pozostałe przypadki to: mięsakorak, mięsak chrzęstny, złośliwy guz nabłonko− wy, rak gruczołowo−torbielowaty, rakowiak, rak śluzowonaskórkórkowy, rak drobnokomórko− wy, czerniak oraz nowotwory układu chłonnego i szpiczak plazmocytowy. Rak płaskonabłon− kowy najczęściej występuje w górnej lub środkowej części przełyku, natomiast gruczolakorak — niemal wyłącznie w dolnej 1/3 przełyku. Najczęstszą lokalizacją przerzutów raka przełyku są regionalne węzły chłonne oraz płuca, wątroba, nadnercza i kości (gruczolakorak może również dawać przerzuty do mózgu). Diagnostyka Rozpoznawanie raka przełyku i określanie zasięgu choroby obejmuje następujące badania: — pełne badanie podmiotowe i przedmiotowe z oceną stanu sprawności według skali Karnof− sky’ego lub Zubroda−WHO oraz pomiarem masy ciała i wzrostu; — badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego (ezofagoskopia) w celu określenia lokalizacji zmian i ustalenia dokładnego rozpoznania histologicznego; — badanie histologiczne (mikroskopowe potwierdzenie obecności raka jest bezwzględnym warunkiem rozpoczęcia leczenia); — badanie kontrastowe przełyku metodą podwójnego kontrastu (badanie ogólnie dostępne i tanie), które pozwala na określenie lokalizacji i długości zmian (szczególnie przydatne przy wąskich zwężeniach, gdy przejście endoskopem jest niemożliwe); — bronchoskopia (badanie standardowe w raku płaskonabłonkowym górnego i środkowego odcinka przełyku, badanie uzupełniające w przypadku raka gruczołowego dalszego odcin− ka przełyku); — rentgenografia (RTG) klatki piersiowej (projekcja przednio−tylna i boczna); 94 Rak przełyku — komputerowa tomografia (KT) klatki piersiowej (badanie ogólnie dostępne, jednak charak− teryzujące się względnie niską czułością, swoistością i dokładnością w odniesieniu do oceny guza pierwotnego i węzłów chłonnych); — ultrasonografia (USG) jamy brzusznej i szyi, która pozwala na ocenę węzłów chłonnych szyi oraz przestrzeni zaotrzewnowej i narządów miąższowych jamy brzusznej oraz umożliwia wy− konanie aspiracyjnej biopsji cienkoigłowej węzłów chłonnych szyi i okolicy nadobojczykowej; — badania układu sercowo−naczyniowego (elektrokardiografia i w zależności od potrzeb echo− kardiografia, próba wysiłkowa); — badania czynnościowe układu oddechowego (spirometria, gazometria); — badanie morfologii krwi z rozmazem; — badania układu krzepnięcia; — badanie grupy krwi; — badania biochemiczne (mocznik, kreatynina, sód, potas, wapń, bilirubina, transaminazy, fosfataza zasadowa, dehydrogenaza mleczanowa); — badania uzupełniające (wykonywane w zależności od indywidualnych wskazań z uwzględ− nieniem ich dostępności), do których należą: • przezprzełykowa ultrasonografia — badanie wykonywane jedynie w przypadku możliwości wprowadzenia sondy poniżej zmian i cechujące się znacznie większą dokładnością niż komputerowa tomografia w ocenie głębokości nacieku guza oraz przerzutów do węzłów chłonnych, a także dodatkowo umożliwiające wykonanie aspiracyjnej cienkoigłowej biopsji węzłów chłonnych; • badanie magnetycznym rezonansem (MR) — przydatne w ocenie naciekania sąsiednich narządów (drogi oddechowe, aorta); • pozytonowa tomografia emisyjna (PET) — metoda w fazie badań klinicznych o wyższej czułości, swoistości i dokładności w ocenie węzłów chłonnych niż tomografia komputero− wa oraz o wysokiej skuteczności w ocenie przerzutów odległych; • wideotorakoskopia i laparoskopia (wykorzystywane w protokołach leczenia skojarzonego) — badania pozwalające na dokładną ocenę wszystkich cech systemu TNM, charakteryzu− jące się wysoką dokładnością, ale inwazyjne. Przedstawiony zestaw badań służy ocenie zarówno stanu ogólnego chorych, jak i stopnia zaawansowania choroby. Oba czynniki trzeba brać pod uwagę przy planowaniu leczenia i od nich zależy rodzaj wykonywanych badań. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego W raku przełyku obowiązuje klasyfikacja zaawansowania według TNM/AJCC (American Joint Committee on Cancer) z 2002 roku z uzupełnieniami z 2003 roku (tab. 1). Ocena poszczególnych cech w ramach systemu TNM stanowi podstawę podziału na stop− nie zaawansowania (tab. 2). Leczenie Postępowanie chirurgiczne jest najważniejszą metodą leczenia chorych na raka przełyku. Radykalna radioterapia (RTH) lub chemioradioterapia (CTHRTH)są metodami alternatywnymi lub uzupełniającymi, natomiast mniejsze znaczenie ma wyłączna chemioterapia (CTH). Algo− rytm postępowania przedstawiono na rycinie 1. 95 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 1. Klasyfikacja zaawansowania raka przełyku według TNM Cecha Charakterystyka T TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 Guz pierwotny Guz nie może być oceniony Guz nieobecny Rak in situ Guz nacieka blaszkę właściwą błony śluzowej lub warstwę podśluzówkową Guz nacieka warstwę mięśniową Guz nacieka przydankę Guz nacieka struktury sąsiadujące NX N0 N1 Regionalne węzły chłonne Regionalne węzły nie mogą być ocenione Regionalne węzły chłonne wolne od przerzutów Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych N M MX M0 M1 Przerzuty odległe Odległe przerzuty nie mogą być ocenione Przerzuty odległe nieobecne Przerzuty odległe obecne a) guzy dolnego odcinka przełyku M1a — przerzuty do węzłów pnia trzewnego M1b — przerzuty odległe b) guzy środkowego odcinka przełyku M1a — nie dotyczy M1b — przerzuty do odległych węzłów chłonnych lub narządów (w guzach środkowego odcinka przełyku używa się tylko symbolu M1b, ponieważ przerzuty do węzłów pozaregionalnych mają równie niekorzystne rokowanie jak przerzuty do odległych narządów) c) guzy górnego odcinka przełyku M1a — przerzuty do szyjnych węzłów chłonnych M1b — przerzuty odległe Tabela 2. Stopnie zaawansowania klinicznego raka przełyku Stopień 0 I IIA IIB III IV IVA IVB T Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 KażdeT KażdeT KażdeT N N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 Każde Każde Każde Każde M N N N N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 M1a M1b Uzupełnieniem jest ocena histologicznego stopnia zróżnicowania (G, grade), która wyróżnia: GX — zróżnicowanie niemożliwe do określenia, G1 — rak o dobrym zróżnicowaniu, G2 — rak o średnim zróżnicowaniu, G3 — rak o złym zróżnicowaniu i G4 — rak niezróżnicowany 96 Rak przełyku Rycina 1. Algorytm postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w raku przełyku Ponad 60% chorych na raka przełyku, ze względu na pierwotne zaawansowanie nowotwo− ru, kwalifikuje się jedynie do leczenia paliatywnego. Leczenie chirurgiczne Leczenie chirurgiczne pozostaje postępowaniem z wyboru w mniej zaawansowanych po− staciach raka przełyku. Radykalne usunięcie przełyku zaleca się w stopniach zaawansowania 0, I, II i III (T3). Najczęściej raka przełyku wykrywa się w stopniu T2 lub wyższym, ponieważ u większości chorych pierwszym objawem jest dysfagia (zmiany we wcześniejszym stopniu zaawansowania są wykrywane z reguły przypadkowo). Pierwotne leczenie chirurgiczne raka przełyku jest wskazane w przypadku jego umiejsco− wienia w części śródklatkowej i podprzeponowej. W przypadku lokalizacji w części szyjnej postępowaniem z wyboru jest chemioradioterapia lub (w przypadku przeciwwskazań do che− mioterapii) wyłączna radioterapia, ponieważ z przyczyn anatomicznych usunięcie szyjnego odcinka przełyku wiąże się z reguły z koniecznością resekcji krtani. Chirurgiczne leczenie raka szyjnego odcinka przełyku wdrażane jest częściej w przypadku naciekania odcinka podgło− śniowego krtani lub nawrotu miejscowego po radioterapii lub chemioradioterapii. 97 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Założeniem leczenia chirurgicznego raka przełyku jest wykonanie resekcji z „ujemnym” marginesem (nieobecność nowotworu po wycięciu w ocenie makroskopowej i mikroskopowej — tzw. resekcja R0). Przeciwwskazane jest wykonywanie resekcji z założeniem niedoszczętnym u chorych na miejscowo zaawansowanego raka przełyku. Wyniki leczenia chirurgicznego ściśle zależą od stopnia zaawansowania nowotworu (mediana czasu przeżycia w przypadku resekcji R0 wynosi około 18 miesięcy, a wskaźnik 5−letniego przeżycia mieści się w granicach 5–20%). Ograniczenia leczenia chirurgicznego mogą również wynikać ze złego stanu sprawności chorych oraz przeciwwskazań medycznych do przeprowadzenia doszczętnej resekcji. Ocena pooperacyjna powinna zawierać wynik badania makroskopowego (wymiary otrzy− manego materiału, wielkość zmiany i stan marginesów chirurgicznych oraz liczba przesłanych do badania węzłów chłonnych) i mikroskopowego (głębokość naciekania ściany przełyku, mi− kroskopowa ocena marginesów chirurgicznych, liczba węzłów chłonnych z przerzutami) oraz określenie typu histologicznego nowotworu i stopnia jego złośliwości. Całkowita dysfagia, chociaż świadczy o znacznym stopniu miejscowego zaawansowania nowotworu, nie może być czynnikiem dyskwalifikującym chorego od leczenia chirurgicznego, pod warunkiem że w badaniach przedoperacyjnych nie stwierdzono przerzutów odległych lub innych przeciwwskazań. Kontrowersje budzi usunięcie przełyku po stwierdzeniu dysplazji okre− ślanej jako przełyk Barretta. Uważa się, że wysoki stopień dysplazji w tej postaci jest stanem przedrakowym i w przypadku współistnienia innych czynników ryzyka stanowi wskazanie do leczenia chirurgicznego (wycięcia przełyku lub ablacji błony śluzowej). Alternatywnym postę− powaniem jest objęcie chorego bardzo ścisłym nadzorem onkologicznym. Wykrycie komórek gruczolakoraka wśród zmian dysplastycznych pozwala na podjęcie radykalnego leczenia, a rokowanie w tych przypadkach jest pomyślne. Rodzaje zabiegów chirurgicznych Istnieją rozbieżności dotyczące wyboru metody chirurgicznego leczenia raka przełyku. Dotychczas nie udało się jednoznacznie udowodnić wyższości żadnej z nich. Wyróżnia się następujące metody chirurgicznego leczenia raka przełyku: — Przezrozworowe usunięcie przełyku Metodę tę uważa się za mniej inwazyjną, ponieważ przełyk usuwany jest ze śródpiersia, bez otwierania klatki piersiowej. Najczęściej stosuje się ją w przypadku zmian zlokalizo− wanych w dolnej oraz środkowej części przełyku (jednak poniżej rozdwojenia tchawicy). Metoda ta wspomagana jest niekiedy użyciem toru wizyjnego. Zespolenie, najczęściej żołądkowo−przełykowe, wykonuje się na szyi. — Usunięcie przełyku przez prawostronną torakotomię Dostęp ten pozwala na dobry wgląd w tylne śródpiersie oraz usunięcie węzłów chłonnych zarówno okołoprzełykowych, jak i przytchawiczych. Zespolenie przełykowo−narządowe wy− konuje się powyżej żyły nieparzystej (w osklepku lub na szyi). — Blokowa resekcja przełyku Metoda ta jest stosowana rzadziej i polega na usunięciu przełyku wraz z szerokim margi− nesem tkanek obejmującym obie opłucne, układ chłonny, przewód piersiowy, odnogi roz− woru przełykowego. Przełyk usuwa się przez prawą torakotomię. 98 Rak przełyku — Limfadenektomia Usunięciu przełyku powinna towarzyszyć limfadenektomia. Jej zakres może być różny, jednak powinna ona obejmować węzły chłonne górnego śródpiersia, okołoprzełykowe, okoli− cy wpustu, lewej tętnicy żołądkowej, pnia trzewnego i tętnicy wątrobowej wspólnej. Wymie− nione grupy węzłowe obejmują tak zwaną „dwupolową” limfadenektomię. W przypadku lim− fadenektomii „trójpolowej” dodatkowo usuwa się węzły chłonne szyi po obu stronach. — Rekonstrukcja przełyku Narządem najczęściej używanym do rekonstrukcji przełyku jest żołądek, a następnie okręż− nica (lewa lub prawa połowa). Zespolenie przełyku z narządem użytym do rekonstrukcji najczęściej jest wykonywane na szyi. Metodę tę uważa się za bezpieczniejszą, gdyż w przypadku wystąpienia przetoki w miejscu zespolenia związane z tym powikłania są mniejsze. Możliwe jest wówczas również uzyskanie większego marginesu resekcji. Na− rząd użyty do rekonstrukcji najczęściej umieszczany jest w loży po usuniętym przełyku lub w przednim śródpiersiu pod mostkiem. W wyjątkowych przypadkach zrekonstruowany na− rząd można umieścić podskórnie przed mostkiem. Szczególne umiejscowienie (tzw. rak wpustu) Gruczolakorak zlokalizowany w obrębie wpustu żołądka może mieć swój punkt wyjścia zarówno w przełyku, jak i w części podwpustowej żołądka. Ze względu na miejsce rozwoju zmian nowotworowych wyróżnia się następujące postacie raka wpustu: — typ I — zmiany rozwijające się na podłożu przełyku Barretta; — typ II — zmiany wywodzące się z połączenia przełykowo−żołądkowego; — typ III — zmiany rozwijające się tuż poniżej połączenia przełykowo−żołądkowego. Bez względu na miejsce powstania zmian nowotworowych proces może obejmować za− równo dystalny odcinek przełyku, jak i proksymalny odcinek żołądka, dlatego też w wielu przypadkach nie udaje się ustalić jednoznacznie pierwotnej lokalizacji. W zmianach rozwijających się na podłożu przełyku Barretta leczeniem z wyboru jest usu− nięcie przełyku z zakresem limfadenektomii podobnym jak w raku płaskonabłonkowym. W przypadku zmian rozwijających się w połączeniu przełykowo−żołądkowym zakres resekcji może obejmować dystalny odcinek przełyku i proksymalny odcinek żołądka, ale w zależności od rozległości zmian resekcja może obejmować śródpiersiową część przełyku i cały żołądek. W przypadku zmian rozwijających się poniżej połączenia przełykowo−żołądkowego, z objęciem dystalnej części przełyku, zakres resekcji obejmuje dystalny odcinek przełyku z proksymalną częścią żołądka lub z jego całkowitą resekcją. Do rekonstrukcji przewodu pokarmowego po usunięciu dystalnej części przełyku i żołądka najczęściej wykorzystuje się jelito czcze z rekonstrukcją typu Roux. Radioterapia Wyłączna radioterapia Wyłączną radioterapię w raku przełyku można rozważać u chorych z przeciwwskazaniami onkologicznymi lub pozaonkologicznymi do leczenia chirurgicznego lub do chemioradioterapii. Zalecana dawka wynosi 60–65 Gy z konwencjonalnym frakcjonowaniem (2 Gy dziennie), za− wsze przy zastosowaniu techniki wielopolowej i planowania trójwymiarowego (3D) oraz wiązki fotonów o wysokiej energii. Wskaźniki 5−letniego przeżycia chorych poddawanych wyłącznej radioterapii mieszczą się w granicach 0–10%. 99 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych U chorych z dolegliwościami (dysfagia, bóle w klatce piersiowej), którzy nie kwalifikują się do radykalnej radioterapii, można rozważyć paliatywne napromienianie (np. dawka 30 Gy w 10 frakcjach lub 20 Gy w 5 frakcjach). W tej sytuacji stosuje się na ogół prostszą technikę 2−polową. Przedoperacyjna i pooperacyjna radioterapia nie ma istotnego wpływu na odsetek 5−let− nich przeżyć, natomiast zmniejsza częstość wznów miejscowych. Zastosowanie pooperacyj− nej radioterapii należy rozważyć u chorych z tak zwanym „dodatnim” marginesem chirurgicz− nym (przetrwałe zmiany w ocenie mikroskopowej — resekcja R1 lub makroskopowej — R2). Stosowanie przedoperacyjnej radioterapii nie wpływa na poprawę wyników w porównaniu z wyłącznym doszczętnym leczeniem chirurgicznym. Chemioradioterapia Równoczesna chemioradioterapia z udziałem schematów zawierających cisplatynę jest metodą skuteczniejszą niż radioterapia. Wyniki najbardziej poprawnego metodycznie rando− mizowanego badania RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) 85–01, wykazały znamienne różnice na korzyść chemioradioterapii w porównaniu z radioterapią (mediana przeżycia odpo− wiednio 14 miesięcy wobec 9 miesięcy, 5−letnie przeżycie — 27% wobec 0%). Obecnie che− mioradioterapia jest powszechnie przyjętym sposobem postępowania u chorych na raka szyj− nego odcinka przełyku, w tym także leczenia o założeniu radykalnym. W pozostałych lokaliza− cjach u chorych w stopniu zaawansowania miejscowego IIB i III (zwłaszcza z rozpoznaniem raka płaskonabłonkowego) może ona stanowić alternatywę dla wyłącznego leczenia chirur− gicznego. W przypadku stosowania chemioradioterapii dawka radioterapii wynosi 60–65 Gy. Che− mioterapia, którą podaje się równocześnie z napromienianiem, obejmuje najczęściej 2 cykle schematu zawierającego cisplatynę (80 mg/m2 dożylnie w 1. dniu cyklu) oraz fluorouracyl (800 mg/m2 dożylnie w 1.–4. dniach cyklu w ciągłym 24−godzinnym wlewie) co 3 tygodnie. Wartość innych leków (np. taksoidy lub irynotekan) w ramach leczenia skojarzonego nie zo− stała ostatecznie udowodniona. Ze względu na złe wyniki pierwotnego leczenia operacyjnego (wskaźnik 5−letniego przeży− cia w granicach 5–20%) przeprowadzono kilka badań, w których kojarzono wstępną chemiora− dioterapię z leczeniem chirurgicznym. Do niedawna istniały kontrowersje na temat przewagi skojarzonego leczenia z udziałem przedoperacyjnej chemoradioterapii, co w znacznym stop− niu wiązało się z większym ryzykiem poważnych powikłań, w tym powikłań śmiertelnych, towa− rzyszących bardziej intensywnemu leczeniu. W dwóch niezależnych metaanalizach badań, w których zastosowano przedoperacyjną chemioradioterapię, wykazano jedynie zmniejszenie częstości miejscowych nawrotów i poprawę wskaźnika 3−letniego przeżycia, bez wpływu na częstość występowania przerzutów do odległych narządów i przeżycia całkowitego. Wyniki przedstawionej w 2007 roku metaanalizy 10 randomizowanych badań, w których wykorzysta− no przedoperacyjną chemioradioterapię, wykazały istotną poprawę wskaźnika przeżycia 2−letniego pod wpływem tej metody (bezwzględna różnica 13%; p = 0,002). Znamienne korzy− ści dotyczyły jedynie jednoczesnej chemioradioterapii; efekt leczenia sekwencyjnego był mniej− szy. Korzyść związaną z przedoperacyjną chemioradioterapią obserwowano zarówno u chorych z rozpoznaniem raka gruczołowego, jak i płaskonabłonkowego. Skojarzone leczenie z udziałem przedoperacyjnej chemioradioterapii (obejmującej 2 cykle cisplatyny i fluorouracylu oraz napromienianie dawką 50 Gy) można rozważać wyłącznie u starannie dobranych chorych, w dobrym stanie ogólnym i bez poważnych chorób współ− 100 Rak przełyku istniejących. Ponadto, w związku ze znacznym ryzykiem powikłań, leczenie to można prowa− dzić wyłącznie w ośrodkach specjalistycznych o dużym doświadczeniu w tej dziedzinie. Z powodu wielu nierozstrzygniętych zagadnień przedoperacyjna chemioradioterapia powinna być stosowana nadal głównie w ramach prospektywnych badań klinicznych. Ich zasadniczym celem powinna być optymalizacja wskazań do leczenia na podstawie wskaźników molekular− nych oraz oceny odpowiedzi. Brachyterapia Wyłączna brachyterapia raka przełyku ma zastosowanie w leczeniu paliatywnym i prowa− dzi do uzyskania przejściowej poprawy u 25–30% chorych, przy medianie czasu przeżycia wynoszącej około 5 miesięcy. Dotychczas nie potwierdzono wartości kojarzenia napromienia− nia wiązką zewnętrzną z brachyterapią wewnątrzprzełykową. Chemioterapia U chorych na raka przełyku chemioterapia stanowi element leczenia skojarzonego (che− mioradioterapia) lub ma zastosowanie paliatywne u wybranych osób. W kilku randomizowanych badaniach wykazano niewielką poprawę wyników leczenia zwią− zaną z zastosowaniem przedoperacyjnej chemioterapii zawierającej cisplatynę i fluorouracyl. We wspomnianej wcześniej metaanalizie z 2007 roku, obejmującej 8 badań z zastosowa− niem wstępnej chemioterapii, wykazano poprawę wskaźnika przeżycia 2−letniego w porówna− niu z wyłączną chirurgią (bezwzględna różnica 7%; p = 0,05), przy czym w analizie podgrup znamienna poprawa rokowania dotyczyła wyłącznie chorych z rozpoznaniem raka gruczołowe− go (rak płaskonabłonkowy — różnica nieznamienna). Zarówno dotychczasowe badania, jak i metaanaliza dotycząca pooperacyjnej chemiotera− pii miały wiele ograniczeń i rutynowe stosowanie tej metody nadal nie znajduje uzasadnienia. Wartość paliatywnej chemioterapii w nieoperacyjnych nowotworach o miejscowo−regional− nym zaawansowaniu jest ograniczona, ponieważ inne metody (chirurgiczne udrażnianie, pro− tezowanie, radioterapia) są skuteczniejsze w łagodzeniu dolegliwości. Podobnie wątpliwa jest rola paliatywnej chemioterapii w rozsianej chorobie, ponieważ nie wykazano jej wpływu na wydłużenie czasu przeżycia i poprawę jego jakości. Z tego względu zastosowanie chemiotera− pii można rozważyć jedynie w wybranych przypadkach, po wyczerpaniu innych możliwości po− stępowania paliatywnego. Lekiem cytotoksycznym o największej aktywności w raku przełyku jest cisplatyna (odse− tek odpowiedzi obiektywnych w monoterapii — ok. 20%). Pewną aktywność wykazują także fluorouracyl, mitomycyna, bleomycyna, metotreksat, doksorubicyna, winblastyna, windezyna, winorelbina, gemcytabina, paklitaksel i oksliplatyna. W przypadku podjęcia decyzji o próbie chemioterapii możliwe jest wykorzystanie schematu złożonego z cisplatyny i florouracylu (wskaź− nik odpowiedzi 20–50%). Wskaźniki odpowiedzi na chemioterapię są nieco wyższe w raku płaskonabłonkowym niż w gruczolakoraku, ale nie wykazano różnic w zakresie przeżycia. Leczenie paliatywne Celem leczenia paliatywnego jest przede wszystkim przywrócenie drożności przełyku. Algorytm takiego leczenia przedstawiono na rycinie 2. 101 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rycina 2. Leczenie paliatywne raka przełyku (metodą z wyboru jest założenie stentu samorozprężalnego, radioterapia, brachyterapia, laseroterapia przy użyciu lasera Nd:YAG, terapia fotodynamiczna, chemioterapia — w ramach badań klinicznych, poszerzanie — poszerzadła i balony wysokociśnieniowe, elektrokagulacja — koagulacja argonowa) Udrożnienie można uzyskać za pomocą poszerzadeł lub balonów wysokociśnieniowych. Są to najprostsze i najtańsze metody. Masę nowotworową można usunąć lub zmniejszyć endoskopowo przy użyciu lasera lub terapii fotodynamicznej po wcześniejszym uczuleniu he− matoporfirynami. Poszerzenie przełyku lub usunięcie obliterującej masy nowotworu poprawia czasowo pasaż. W celu utrzymania drożności przełyku w miejsce zmian nowotworowych za− kłada się protezy, z których najskuteczniejsze są tak zwane stenty samorozprężalne. Stenty powinny być pokryte tak, aby nie dochodziło do ich przerastania tkanką nowotworową. Dobry efekt paliatywny można uzyskać przy zastosowaniu wewnątrzprzełykowej brachyte− rapii. U wybranych chorych możliwa jest próba paliatywnej radioterapii wiązką zewnętrzną oraz chemioterapii. Ważnym elementem leczenia paliatywnego chorych na raka przełyku jest możliwie najdłuż− sze utrzymanie zadowalających wskaźników odżywienia. Leczenie żywieniowe chorych na raka przełyku powinno w zależności od zaistniałej sytuacji polegać na stosowaniu metod żywienia doustnego, dojelitowego lub pozajelitowego. Obserwacja po leczeniu Badania kontrolne chorych po leczeniu pierwotnym prowadzonym z założeniem radykal− nym powinny obejmować pełne badania kliniczne wykonywane w odstępach 4−miesięcznych podczas 1. roku, a następnie 6−miesięcznych podczas 2. i 3. roku oraz co 12 miesięcy 102 Rak przełyku w ramach dalszej obserwacji. Wykonywanie radiografii i innych badań (np. morfologii lub ba− dań biochemicznych krwi) powinno być uzależnione od indywidualnych wskazań. Leczenie nawrotów Postępowanie w przypadku nawrotu jest uzależnione od metody pierwotnego leczenia. U chorych z miejscowym nawrotem po pierwotnym leczeniu chirurgicznym należy rozważyć możliwość zastosowania chemioradioterapii lub radioterapii, uwzględniając ich stan kliniczny i możliwości tolerancji leczenia ratunkowego. W przypadku wznowy po pierwotnej chemiora− dioterapii należy rozważyć zabieg operacyjny. Wystąpienie kolejnych nawrotów oraz uogólnienie nowotworu jest wskazaniem do lecze− nia paliatywnego według przedstawionych wcześniej zasad i podjęcia najlepszego dostępne− go leczenia objawowego. Zalecane piśmiennictwo Ajani J.A. Contribution of chemotherapy in the treatment of carcinoma of the esophagus. Semin. Oncol. 1994; 21: 474–482. Anderson S.E., Minsky B.D., Bains M. i wsp. Combined modality therapy in esophageal cancer: the memorial experience. Semin. Surg. Oncol. 2003; 21: 228–232. Angueira C.E., Kadakia S.C. Esophageal stents for inoperable esophageal cancer: which to use? Am. J. Gastroenterol. 1997; 92: 373–376. Bosset J.F, Gignoux M., Triboulet J.P. i wsp. Chemioradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous−cell cancer of the esophagus. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 161– –167. Fiorica F., Di Bona D., Schepis F. i wsp. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review and meta−analysis. Gut 2004; 53: 925–930. Gebski V., Burmeister B., Smithers B.M. i wsp. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiothe− rapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta−analysis. Lancet Oncol. 2007; 8: 226– –234. Greene F.L., Page D.L., Fleming I.D. i wsp. AJCC Cancer Staging Manual (wyd. 6). Springer−Verlag, New York 2002. Herskovic A., Martz K., Al−Sarraf M. i wsp. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 1593–1598. Jeziorski K., Szawłowski A. Nowotwory złośliwe górnego odcinka układu pokarmowego. W: Krza− kowski M. (red.). Onkologia kliniczna (wyd. 2). Borgis — Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 846–888. Kelsen D.P., Ginsberg R., Pajak T.F. i wsp. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 1979–1984. Korst R.J., Altrki N.K. Imaging for esophageal tumor. Thorac. Surg. Clin. 2004; 14: 61–69. Koshy M., Esiashvilli N., Landry J.C. i wsp. Multiple management modalities in esophageal cancer: combined modality management approaches. Oncologist. 2004; 9: 147–159. Ruol A., Zaninotto G., Constantini M. i wsp. Berett’s esophagus: management of high−grade dys− plasia and cancer. J. Surg. Res. 2004; 117: 44–51. Sampliner R.E. Practice guidelines on the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett’s esopha− gus. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Am. J. Gastroenteol. 1998; 93: 1028. Siewert J.R., Feith M., Werener M. i wsp. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: results of surgical therapy based on anatomical/topographic classification in 1,002 consecutive pa− tients. Ann. Surg. 2000; 232: 353–361. 103 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Stahl M., Stuschke M., Lehmann N. i wsp. Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 2310–2317. Urba S.G., Orringer M.B., Turrisi A. i wsp. Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 305–313. Urschel J.D., Vasan H.A. Meta−analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am. J. Surg. 2003; 185: 538–543. Wittekind Ch., Greene F.L., Henson D.E., Hutter R.V.P., Sobin L.H. UICC TNM Supplement (wyd. 3). Wiley−Liss, New York 2003. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej−Curie, Warszawa 2006. 104 Nowotwory żołądka, brodawki Vatera, jelita cienkiego, trzustki, wątroby, przewodów żółciowych i pęcherzyka żółciowego Redakcja: Tadeusz Popiela Zespół autorski: Tadeusz Popiela, Michał Drews, Arkadiusz Jeziorski, Piotr Kołodziejczyk, Teresa Kowalska, Marek Krawczyk, Jan Kulig, Paweł Lampe, Janusz Legutko, Paweł Murawa, Wojciech Nowak, Marek Pawlicki, Wojciech Polkowski, Piotr Richter, Marek Sierżęga, Jerzy Skuciński Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Nowotwory żołądka .................................................................................................. 108 Wstęp ................................................................................................................ 108 Epidemiologia ...................................................................................................... 108 Etiologia i patogeneza .......................................................................................... 108 Patomorfologia .................................................................................................... 109 Diagnostyka ........................................................................................................ 110 Leczenie ............................................................................................................. 113 Zalecane piśmiennictwo ....................................................................................... 118 Rak brodawki Vatera ................................................................................................ 120 Epidemiologia i patologia ...................................................................................... 120 Diagnostyka ........................................................................................................ 120 Leczenie ............................................................................................................. 120 Zalecane piśmiennictwo ....................................................................................... 122 Nowotwory jelita cienkiego ....................................................................................... 122 Wstęp ................................................................................................................ 122 Epidemiologia i etiologia ....................................................................................... 122 Patologia ............................................................................................................ 123 Diagnostyka ........................................................................................................ 123 Leczenie ............................................................................................................. 123 Zalecane piśmiennictwo ....................................................................................... 125 Nowotwory trzustki .................................................................................................. 125 Epidemiologia ...................................................................................................... 125 Etiologia i patogeneza .......................................................................................... 126 Patologia ............................................................................................................ 126 Diagnostyka ........................................................................................................ 126 Leczenie ............................................................................................................. 129 Zalecane piśmiennictwo ....................................................................................... 132 Rak wątrobowokomórkowy ....................................................................................... 133 Epidemiologia i patologia ...................................................................................... 133 Diagnostyka ........................................................................................................ 134 Leczenie ............................................................................................................. 136 Zalecane piśmiennictwo ....................................................................................... 137 Przerzuty innych nowotworów do wątroby .................................................................... 138 Epidemiologia ...................................................................................................... 138 Patologia ............................................................................................................ 138 Diagnostyka ........................................................................................................ 139 Czynniki rokownicze ............................................................................................. 140 Leczenie chirurgiczne ........................................................................................... 140 Inne metody leczenia ........................................................................................... 141 Zalecane piśmiennictwo ....................................................................................... 142 Rak z nabłonka przewodów żółciowych o lokalizacji śródwątrobowej .............................. 142 Epidemiologia ...................................................................................................... 142 Patologia ............................................................................................................ 142 Diagnostyka ........................................................................................................ 142 Leczenie ............................................................................................................. 143 Rak z nabłonka przewodów żółciowych o lokalizacji pozawątrobowej .............................. 143 Epidemiologia ...................................................................................................... 143 Patologia ............................................................................................................ 143 Diagnostyka ........................................................................................................ 143 Leczenie ............................................................................................................. 145 Zalecane piśmiennictwo ....................................................................................... 146 Rak pęcherzyka żółciowego ...................................................................................... 146 Epidemiologia ...................................................................................................... 146 Patologia ............................................................................................................ 146 Diagnostyka ........................................................................................................ 146 Leczenie ............................................................................................................. 148 Zalecane piśmiennictwo ....................................................................................... 149 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Nowotwory żołądka Wstęp Najczęściej występującym nowotworem żołądka jest rak, który stanowi ponad 90% nowo− tworów złośliwych tego narządu. Zasady postępowania w przypadkach złośliwego chłoniaka żołądka, który jest drugim pod względem częstości występowania złośliwym nowotworem tego narządu, przedstawiono w rozdziale poświęconym nowotworom układu chłonnego. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące zasad rozpoznawania i leczenia raka żołądka w Polsce opracowano na podstawie aktualnego stanu wiedzy i doświadczenia uzyskanego w ciągu prowadzonych od niemal 30 lat Polskich Badań nad Rakiem Żołądka. Epidemiologia Rak żołądka należy do najczęściej występujących nowotworów złośliwych na świecie. Oce− nia się, że na całym świecie w 2000 roku rozpoznano niemal 900 000 nowych zachorowań na raka żołądka, a blisko 650 000 osób zmarło z powodu tej choroby. Bezwzględna częstość występowania raka żołądka na świecie nieznacznie się zwiększa, co jest wynikiem ogólnego wzrostu liczebności oraz średniej wieku części społeczeństw. Jed− nocześnie w większości krajów zachorowalność na raka żołądka w ciągu ostatniego 50−lecia zmalała o około 75%. Najwyższa zachorowalność na raka żołądka występuje w Japonii, Korei, Chinach, jak również w krajach Ameryki Środkowej i Południowej (Chile, Kolumbia) — współ− czynniki zachorowalności dla tych krajów wynoszą 49,1–77,9 przypadków na 100 000 miesz− kańców rocznie. Stosunkowo wysoką zachorowalność notuje się również w Rosji i innych krajach byłego ZSRR, niektórych krajach Europy Wschodniej, a także w Portugalii i Finlandii. Współczynniki zapadalności wynoszą tam do 45,5 przypadków na 100 000 mieszkańców rocznie. Polska należy do krajów o średniej zachorowalności na raka żołądka. Informacje Rejestru Złośliwych Nowotworów z 2004 roku wskazują, że pod względem częstości zacho− rowań na nowotwory złośliwe w Polsce rak żołądka znajdował się na piątym miejscu wśród mężczyzn, a na dziewiątym wśród kobiet. Standaryzowane współczynniki zachorowalności na raka żołądka z 2004 roku dla mężczyzn i kobiet wynosiły odpowiednio około 14 oraz około 5 na 100 000 i były nieco niższe od stwierdzonych w poprzednich latach. W Polsce w 2004 roku na raka żołądka zachorowało około 3500 mężczyzn i 1900 kobiet, czyli łącznie około 5400 osób. Etiologia i patogeneza Rak żołądka jest chorobą o złożonej i wieloczynnikowej etiologii, a jego bezpośrednia przyczyna nie jest znana. Wykazano, że w rozwoju większości przypadków raka żołądka czyn− niki środowiskowe są istotniejsze niż genetyczne. Do najważniejszych czynników środowisko− wych należą nawyki żywieniowe. Spożywanie pokarmów słonych, wędzonych i marynowanych prowadzi do przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka o charakterze zanikowym z powo− du zwiększonego wytwarzania w kwaśnym środowisku soku żołądkowego potencjalnych czyn− ników rakotwórczych, jakimi są N−nitrozoaminy. Natomiast niskie współczynniki zachorowal− ności na raka żołądka obserwuje się w populacjach, w których dieta bogata jest w owoce i jarzyny. Czynnikami o działaniu ochronnym dla błony śluzowej hamującymi tworzenie rako− twórczych związków z grupy N−nitrozoamin są związki wapnia, witaminy A i C; ochronnie wpły− wa również przechowywanie produktów spożywczych w obniżonej temperaturze (lodówki). Wy− 108 Nowotwory żołądka... kazano również istotny wzrost ryzyka zachorowania na raka żołądka wśród osób, u których stwierdzono zakażenie Helicobacter pylori przez ponad 10 lat przed rozpoznaniem nowotwo− ru. Znamienny związek zakażenia Helicobacter pylori i występowania raka żołądka potwierdzi− ła metaanaliza 42 kontrolowanych badań. Współwystępowanie wspomnianych niekorzystnych czynników środowiskowych może pro− wadzić do sekwencji zmian morfologicznych (przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej, metaplazja, dysplazja, wczesny rak, zaawansowany rak). Zaledwie 8–10% zachorowań na raka żołądka wiąże się w mniejszym lub większym stop− niu z występowaniem rodzinnym. Rak żołądka częściej występuje w rodzinach z dziedziczną mutacją w obrębie genu TP53 (zespół Li−Fraumeni) lub genu BRCA2. W około 1–3% przypad− ków raka żołądka stwierdza się dziedziczną postać nowotworu określaną jako rodzinny rak żołądka o charakterze rozlanym, która jest chorobą dziedziczoną autosomalnie i dominująco. U podłoża tej jednostki chorobowej leży dziedzicząca się mutacja genu kodującego białko E−kadherynę, która odgrywa istotną rolę w procesie adhezji komórkowej. Częstsze występo− wanie raka żołądka można zaobserwować u chorych z zespołem Lyncha (HNPCC, hereditary nonpolyposis colon cancer) oraz w innych zespołach polipowatości przewodu pokarmowego (tzn. polipowatości rodzinnej i w zespole Peutza−Jeghersa). Do pozostałych czynników związanych ze zwiększonym ryzykiem występowania raka żołądka należy zaliczyć przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, które spotyka się w chorobie Addisona−Biermera, przewlekłym działaniu niekorzystnych czynników dietetycz− nych, refluksie żółciowym oraz po przebytej wcześniej resekcji częściowej żołądka. Do stanów o zwiększonym ryzyku występowania raka żołądka zalicza się chorobę Ménétriera i gruczolaki błony śluzowej żołądka. Patomorfologia Najczęściej używanym systemem histologicznego podziału raka żołądka jest klasyfikacja według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization). Poza tym zastoso− wanie znajduje podział według Lauren i klasyfikacja według Goseki. Klasyfikacja raka żołądka według WHO wyróżnia: adenocarcinoma o wysokim, średnim lub niskim stopniu zróżnicowania (podtypy — cewkowy i brodawkowy), carcinoma mucino− sum, carcinoma mucocellulare, carcinoma planoepitheliale, carcinoma adenoplanoepithelia− le, carcinoma male differentiatum, carcinoma microcellulare i carcinoma non−differentiatum. Podział według Lauren nie ma znaczenia rokowniczego. Znajduje jednak odbicie w różni− cach epidemiologicznych raków w poszczególnych grupach i jest stosunkowo łatwy do oceny histopatologicznej, przez co stanowi podstawowy element charakterystyki grupy chorych le− czonych w poszczególnych ośrodkach. W ramach podziału według Lauren wyróżnia się nastę− pujące typy: I. Jelitowy (intestinalis) z obecnością różnicowania gruczołowego w badaniu mikroskopo− wym (najczęściej na podłożu metaplazji jelitowej) oraz związkiem z czynnikami środowi− skowymi, malejącym trendem zachorowalności, najczęstszym umiejscowieniem w części obwodowej żołądka, częstszym występowaniem w starszym wieku i u mężczyzn. II. Rozlany (diffusum) z nieobecnością różnicowania gruczołowego w badaniu mikroskopo− wym oraz związkiem z czynnikami środowiskowymi, stałą zachorowalnością, najczęst− szym umiejscowieniem w górnej części żołądka, częstszym występowaniem w młodszym wieku bez różnic obu płci. 109 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych III. Mieszany (mixtum) z obecnością cech charakterystycznych dla obu typów w badaniu mi− kroskopowym. Klasyfikacja według Goseki opiera się na ocenie tendencji do tworzenia struktur gruczoło− wych w obrębie nacieku raka oraz obecności śluzu w cytoplazmie komórek raka. Zaletą tego podziału jest jasność kryteriów pozwalających przypisać przypadek do danej grupy, a w konse− kwencji łatwość w dokonaniu podziału oraz relatywnie wysoka powtarzalność wyników w przy− padku oceny dokonywanej niezależnie. Klasyfikacja Goseki ma znaczenie prognostyczne u chorych poddanych potencjalnie leczniczemu zabiegowi operacyjnemu. Rokowanie w przy− padku raków, które nie zawierają śluzu wewnątrzkomórkowego (grupa I oraz III), jest lepsze niż w rakach bogatych w śluz wewnątrzkomórkowy (grupa II oraz IV). Klasyfikacja Goseki pozwala także przewidzieć najbardziej prawdopodobną drogę rozsiewu raka: raki typu I częś− ciej dają przerzuty drogą krwionośną do odległych narządów, podczas gdy raki typu IV częściej naciekają struktury okoliczne i zajmują otrzewną oraz bliższe i dalsze węzły chłonne. Uzupełnieniem klasyfikacji histologicznej jest ocena stopnia zróżnicowania (G, grading), która stanowi skodyfikowaną ocenę różnic między strukturą nacieku nowotworu i prawidłowej tkanki, z której się on wywodzi. Nowotwory wysokozróżnicowane (G1) cechuje wyraźne podo− bieństwo do tkanki macierzystej (struktury gruczołowe — powyżej 95% utkania), natomiast budowa nowotworów niskozróżnicowanych (G3) znacznie odbiega od budowy tkanki, z której się wywodzą (struktury gruczołowe — poniżej 50% utkania). Nowotwory o pośrednim typie zróżnicowania tworzą kategorię określaną mianem G2. Większość raków typu jelitowego według klasyfikacji Lauren mieści się w kategoriach G2 lub G1, podczas gdy przeważająca część raków typu rozlanego według Lauren odpowiada kategorii G3. Raki sygnetowatokomórkowe z definicji zalicza się do kategorii G3. Diagnostyka Metodą z wyboru w rozpoznawaniu raka żołądka jest badanie endoskopowe z równocze− snym pobraniem wycinków do badania histopatologicznego. Badania przesiewowe według modelu japońskiego nie mają zastosowania w warunkach polskich ze względu na niekorzyst− ny stosunek korzyści i kosztów. Niemniej jednak badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego powinno się zawsze wykonywać w przypadku dolegliwości ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, niezależnie od wieku chorego oraz nasilenia i cza− su występowania dolegliwości. Takie postępowanie stwarza szanse na zwiększenia wykry− walności raka żołądka we wczesnych stadiach zaawansowania. W warunkach polskich, przy zadowalającej dostępności endoskopii i względnie dużej zapadalności na raka żołądka, nie− dopuszczalne są próby leczenia farmakologicznego dolegliwości z górnego odcinka przewodu pokarmowego bez wcześniejszego wykonania badania endoskopowego nawet u chorych w młodym wieku z objawami typowymi dla choroby refluksowej, choroby wrzodowej i/lub dys− pepsji czynnościowej. Przed rozpoczęciem leczenia w każdym przypadku rozpoznanego raka żołądka niezależnie od stopnia referencyjności oddziału należy przeprowadzić: — badanie kliniczne; — endoskopowe badanie górnego odcinka przewodu pokarmowego; — badanie rentgenograficzne (RTG) klatki piersiowej; — badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej. 110 Nowotwory żołądka... W ośrodkach referencyjnych w celu dokładniejszej oceny stopnia zaawansowania oraz w przypadkach niejednoznacznych zaleca się wykonanie: — badania komputerowej tomografii (KT); — endoskopowego badania ultrasonograficznego; — laparoskopii zwiadowczej (wątpliwe sytuacje — w celu uniknięcia niepotrzebnej laparoto− mii). W celu oceny stopnia zaawansowania choroby w ramach prowadzonych badań klinicznych nad leczeniem skojarzonym konieczne może być wykonanie dodatkowych badań, to znaczy cytologicznego badania płynu z jamy brzusznej, badania pozytonowej tomografii emisyjnej oraz badania szpiku kostnego w celu wykrycia obecności komórek raka (wymienione badania nie są wymagane przed rozpoczęciem leczenia raka żołądka w ramach rutynowego postępo− wania). Ocena stopnia zaawansowania W celu ustalenia wskazań do pooperacyjnego leczenia uzupełniającego należy szczegóło− wo ocenić wyniki eksploracji narządów jamy brzusznej przez chirurga oraz badania makrosko− powego i mikroskopowego preparatu operacyjnego. Niezbędne jest zawarcie w protokole ope− racyjnym wszystkich informacji istotnych z punku widzenia zaawansowania choroby (lokaliza− cja guza, naciekanie surowicówki, obecność stwierdzanych makroskopowo przerzutów do węzłów chłonnych, obecność przerzutów do innych narządów jamy brzusznej). Ocena patologiczna preparatu operacyjnego wyciętego narządu powinna uwzględniać na− stępujące elementy: — opis makroskopowy (typ, rozmiary); — typ histologiczny raka (według WHO, Lauren i ewentualnie Goseki); — stopień zróżnicowania (G); — głębokość nacieku tkanki raka (zajęcie poszczególnych warstw, przekraczanie surowiców− ki, naciekanie sąsiednich narządów); — liczba i lokalizacja wyciętych węzłów chłonnych; — liczba i lokalizacja węzłów chłonnych z przerzutami (stosunek węzłów wyciętych do węzłów z przerzutami); — makroskopowa i mikroskopowa ocena marginesów tkanki wolnej od nacieku raka podana w milimetrach (w przypadku linitis plastica i carcinoma cardiae — dodatkowo zalecane badanie śródoperacyjne w celu śródoperacyjnej oceny radykalności). Makroskopowa klasyfikacja zaawansowanego raka żołądka (według Bormanna) wyróżnia następujące typy: I — polipowaty, II — owrzodzenie z wyraźnie ograniczoną granicą nacieku, III — owrzodzenie ze słabo widoczną granicą nacieku i IV — rozległy naciek głównie śród− ścienny, często bez ewidentnych zmian na powierzchni błony śluzowej (linitis plastica). Klasyfikacja makroskopowa wczesnego raka żołądka według JGCS (Japanese Gastric Cancer Society) wyróżnia następujące typy: I — polipowaty, IIA — płaski i wypukły, IIB — płaski (bez widocznego zagłębienia lub wypukłości), IIC — płaski i zapadnięty (bez owrzodzenia) i III — owrzodziały. Często spotyka się formy mieszane (np. IIC + III). Najpowszechniej stosuje się klasyfikację zaawansowania raka żołądka według TNM−UICC/ /AJCC (tab. 1). Na podstawie oceny wymienionych niżej cech określa się stopień zaawanso− wania kliniczno−patomorfologicznego (tab. 2). 111 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 1. Zaawansowanie raka żołądka według klasyfikacji TNM−UICC/AJCC Stopień Charakterystyka T Głębokość naciekania nowotworu Brak możliwości oceny Nieobecność guza pierwotnego Nieobecność przekroczenia lamina propria Naciekanie błony śluzowej lub podśluzowej Naciekanie mięśniówki właściwej lub do warstwy podsurowiczej T2a — mięśniówka właściwa T2b — warstwa podsurowicówkowa Naciekanie z przekraczaniem surowicówki (penetracja nacieku w głąb więzadła wątrobowo−żołądkowego lub żołądkowo− −poprzeczniczego bez naciekania otrzewnej oznacza T2) Naciekanie innych narządów (naciekanie przełyku lub dwunastnicy nie oznacza T4) TX T0 Tis (ca in situ) T1 T2 T3 T4 NX N0 N1 N2 N3 Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych* Brak możliwości oceny węzłów Nieobecność przerzutów do węzłów Obecność przerzutów w 1–6 węzłach Obecność przerzutów w 7–15 węzłach Obecność przerzutów w powyżej 15 węzłach MX M0 M1 Przerzuty do odległych narządów Brak możliwości oceny przerzutów Nieobecność przerzutów odległych Obecność przerzutów odległych N M *Do regionalnych węzłów chłonnych zalicza się węzły zlokalizowane wzdłuż krzywizn żołądka (w tym okołowpustowe i około− odźwiernikowe oraz pnia trzewnego i jego gałęzi na całym przebiegu z wnęką śledziony włącznie). Zajęcie innych węzłów chłonnych jamy brzusznej (np. więzadła wątrobowo−dwunastniczego, zatrzustkowych, okołoaortalnych) oznacza cechę M1 (obecność przerzutów do odległych narządów) Tabela 2. Zaawansowanie raka żołądka według klasyfikacji TNM−UICC/AJCC Stopień Cecha T Cecha N Cecha M 0 IA IB Tis T1 T1 T2(a, b) T1 T2(a, b) T3 T2(a, b) T3 T4 T3 T4 T1−3 Każde T N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1−3 N3 Każde N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 II IIIA IIIB IV 112 Nowotwory żołądka... Leczenie Topografia i zakres wycięcia węzłów chłonnych według JGCS Oryginalna szczegółowa klasyfikacja zakresu limfadenektomii (klasyfikacja D) różni się w za− leżności od lokalizacji guza (górna środkowa, obwodowa 1/3 żołądka). Zalecana w Polsce limfadenektomia D2 w najmniejszym stopniu zależy od lokalizacji guza. Dlatego w celu łatwiejszego stosowania w praktyce klinicznej można przyjąć zakres limfadenektomii, który wyróżnia: — limfadenektomię D1 — usunięcie węzłów chłonnych wzdłuż krzywizny mniejszej i większej żołądka (według klasyfikacji JGCS — stacje węzłów nr 1–6); — limfadenektomię D2 — usunięcie węzłów chłonnych w zakresie D1 oraz dodatkowo wę− złów chłonnych wzdłuż przebiegu pnia trzewnego, tętnicy wątrobowej wspólnej, tętnicy śledzionowej, wnęki śledziony, tętnicy wątrobowej lewej (wg klasyfikacji JGCS stacje wę− złów nr 1–11); — limfadenektomię D2+ — usunięcie węzłów chłonnych w zakresie D2 oraz dodatkowo węzłów chłonnych okołoaortalnych; — imfadenektomię D3 — całkowite usunięcie węzłów chłonnych w zakresie D2 oraz wycię− cie węzłów chłonnych okołoaortalnych, zatrzustkowych, więzadła wątrobowo−dwunastni− czego oraz okołowpustowych. Klasyfikacja radykalności zabiegu operacyjnego (klasyfikacja R-UICC) Stopień doszczętności operacyjnego leczenia opisuje skala, która wyróżnia wycięcie typu: — R2 — makroskopowo pozostawiona tkanka raka; — R1 — mikroskopowo pozostawiona tkanka raka; — R0 — nieobecność pozostawionej tkanki raka w badaniu makroskopowym i mikroskopowym. Klasyfikacja gruczolakoraka okolicy połączenia przełykowo-żołądkowego według Siewerta Klasyfikacja gruczolakoraka okolicy połączenia przełykowo−żołądkowego według Siewerta wy− różnia: — typ I (EGC I, gruczolakorak dolnego odcinka przełyku) — główna masa guza zlokalizowana 2,5–5 cm powyżej połączenia przełykowo−żołądkowego; — typ II (EGC II, rak wpustu) — główna masa guza w obrębie połączenia przełykowo−żołądko− wego; — typ III (EGC III, rak okolicy podwustowej) — główna masa guza 2,5–5 cm poniżej połącze− nia przełykowo−żołądkowego. Leczenie chirurgiczne Rak wczesny (T1) Zalecanym sposobem postępowania chirurgicznego dla wszystkich ośrodków jest resekcja otwarta, przy czym: — w przypadku zmian wieloogniskowych lub zaawansowanych zmian histopatologicznych w postaci zaawansowanej metaplazji i zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka lub podejrzeń genetycznie uwarunkowanego występowania raka — wskazana jest całkowita resekcja z wycięciem węzłów chłonnych D2; — w przypadku zmiany w 1/3 górnej części żołądka — wskazana jest całkowita lub prawie całkowita górna resekcja żołądka z wycięciem węzłów chłonnych D2; 113 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — w pozostałych przypadkach — wskazana jest prawie całkowita resekcja żołądka z wycię− ciem węzłów chłonnych D2. W ośrodkach specjalistycznych opcjonalnie stosuje się metody chirurgii mało inwazyjnej: — resekcja endoskopowa (EMR, endoscopic mucosal resection) przy zachowaniu kryteriów według National Cancer Center Hospital (Tokio), tzn. w badaniach przedoperacyjnych: gruczolakorak wysoko lub średnio zróżnicowany, typ I, IIA lub IIC, nieobecność owrzodze− nia, średnica poniżej 30 mm, nieobecność cech naciekania podśluzówki oraz w badaniu histopatologicznym wyciętego preparatu zajęcie jedynie błony śluzowej, gruczolakorak wysoko lub średnio zróżnicowany, nieobecność owrzodzenia w badaniu histopatologicz− nym, nieobecność nacieku w naczyniach limfatycznych lub żylnych, marginesy wolne od nacieku raka; — resekcja laparoskopowa z wyznaczeniem i badaniem histopatologicznym węzła wartowni− czego. Rak zaawansowany Dla chorych z zaawansowaniem T2–3, w przypadku każdego N i M0 oraz w przypadku guza zlokalizowanego w 1/3 obwodowej części żołądka zaleca się wykonanie prawie całkowitej re− sekcji z wycięciem węzłów chłonnych w zakresie D2. W pozostałych przypadkach T2–3, każdym N, M0 zaleca się całkowitą resekcję żołądka z wycięciem węzłów chłonnych minimum D2. Przy zaawansowaniu raka T4 i M0 po ocenie ryzyka okołooperacyjnego należy rozważyć wykonanie wielonarządowej resekcji potencjalnie leczniczej. W przypadku zaawansowania z cechą M1 wskazaniem do wykonania resekcji paliatywnej jest ryzyko wystąpienia krwawienia lub niedrożności spowodowanej zwężeniem w okolicy wpustu lub odźwiernika. W wątpliwych przypadkach zaleca się wykonanie laparoskopii zwiadowczej. Przy stwierdzonym rozsiewie i braku zagrożenia krwawieniem lub niedrożności górnego odcin− ka przewodu pokarmowego nie ma wskazań do wykonywania paliatywnej resekcji. Zasady wykonywania zabiegów resekcyjnych W zależności od lokalizacji guza zaleca się wykonanie całkowitej lub prawie całkowitej resekcji żołądka. Zalecane marginesy bliższy i dalszy tkanki wolnej od nacieku raka wynoszą odpowiednio: 5 cm — rak o typie histologicznym Lauren I i 7 cm — rak o typie histologicznym Lauren II. Według zasad JGCS minimalnym kryterium radykalności jest uzyskanie 1−centyme− trowego marginesu makroskopowego oraz 5−milimetrowego mikroskopowego. Zasady oceny marginesu radialnego w przypadku raka żołądka nie są jednoznacznie ustalone, chociaż zale− ca się podanie w wyniku badania histopatologicznego informacji dotyczącej obecności nacie− ku „bocznej linii resekcji”. W przypadku resekcji prawie całkowitej należy wyciąć 4/5 części żołądka z podwiązaniem tętnicy żołądkowej lewej i wycięciem węzłów chłonnych w zakresie D2. Zakres limfadenektomii obejmuje D2 oraz minimum 25 węzłów w preparacie (> D2 w ramach badań klinicznych). Zabieg jednoczesnego wycięcia śledziony lub wycięcia śledziony i ogona trzustki jest zale− cany jedynie w razie obecności bezpośredniego naciekania wnęki śledziony i/lub ogona trzustki. Wykonanie adekwatnej limfadenektomii D2 nie wymaga rutynowego wycięcia śledziony. Dostęp operacyjny stanowi laparotomia (długie cięcie środkowe) lub torakolaparotomia (rak połączenia przełykowo−jelitowego, EGC typ I). Ciągłość przewodu pokarmowego powinno się odtwarzać sposobem Roux−Y lub opcjonal− nie wytworzyć przestrzeń rezerwuarową (pouch). W przypadku zespolenia przełykowo−jelitowe− 114 Nowotwory żołądka... go zaleca się szew mechaniczny za pomocą staplera okrężnego, zwłaszcza przy lokalizacji guza w okolicy zespolenia przełykowo−żołądkowego. Nie ma jednoznacznych dowodów wska− zujących na gorszą jakość życia chorych po wykonaniu górnej resekcji żołądka, jak również nie udowodniono lepszej jakości życia po wykonaniu zespolenia z wytworzeniem przestrzeni re− zerwuarowej. Leczenie operacyjne raka połączenia przełykowo−żołądkowego jest uzależnione od lokali− zacji raka: w przypadkach raka o lokalizacji typu Siewert I polega na laparotomii i prawostron− nej torakotomii z wycięciem przełyku i odtworzeniem ciągłości przewodu pokarmowego z ufor− mowanej dystalnej części żołądka oraz wykonaniem limfadenektomii śródpiersia i węzłów chłonnych okołożołądkowych, natomiast w przypadkach raka lokalizacji typu Siewert II i III obejmuje totalną resekcję żołądka z przezrozworowym wycięciem dolnej części przełyku oraz wykonaniem limfadenektomii D2. Leczenie paliatywne U chorych z rozsiewem nowotworu (M1) bez objawów dysfagii w przebiegu zwężenia wpu− stu lub bez objawów zwężenia odźwiernika należy odstąpić od laparotomii i zakwalifikować chorego do leczenia objawowego (ewentualnie paliatywnej chemioterapii). Nie udowodniono, aby zabiegi resekcyjne połączone z wycięciem przerzutów do wątroby lub płuc poprawiały wyniki odległe u chorych na raka żołądka. W przypadkach cechy M1 oraz zwężenia wpustu i objawów dysfagii należy wykonać endo− skopowy zabieg udrożnienia wpustu (stent, endoskopowa rekanalizacja). Przy braku powo− dzenia zabiegu endoskopowego trzeba rozważyć wykonanie laparotomii i założenie jejunosto− mii metodą otwartą lub endoskopową. W przypadku objawów zwężenia odźwiernika przez naciek nowotworowy należy wykonać zespolenia żołądkowo−jelitowe. Tego samego typu po− stępowanie należy rozważyć w przypadkach M0, ale po stwierdzonym śródoperacyjnie braku możliwości wykonania resekcji z powodu zaawansowania miejscowego. Leczenie skojarzone Wskazania do leczenia skojarzonego u chorych na raka żołądka zależą od oceny stopnia zaawansowania i radykalności zabiegu operacyjnego. Należy podkreślić, że żaden model le− czenia uzupełniającego nie może zastąpić poprawnego pod względem radykalności leczenia chirurgicznego, którego jakość powinna być monitorowana wynikiem badania histopatologicz− nego z uwzględnieniem wcześniejszych uwag. Zasady leczenia skojarzonego u chorych na raka żołądka nie są ostatecznie ustalone, ale wyniki metaanaliz i ostatnio opublikowanych badań klinicznych o dużym stopniu wiarygodności pozwalają na sformułowanie następujących zaleceń: — u chorych w stopniu zaawansowania I–II po radykalnie wykonanym leczeniu chirurgicznym (resekcja R0) nie ma wskazań do leczenia uzupełniającego; — wyniki poprawnych metodologicznie metaanaliz uzasadniają możliwość leczenia uzupeł− niającego chorych na zaawansowanego raka żołądka, przynajmniej w ramach badań kli− nicznych; — u chorych z zaawansowanym rakiem żołądka należy rozważyć chemioterapię neoadiuwan− tową; — chorzy z nieadekwatnie wykonaną limfadenektomią (D2) powinni otrzymać uzupełniającą chemioradioterapię. 115 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 3. Wskazania do chemioterapii w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego raka żołądka Stopień zaawansowania Chemioterapia Stopień I /–/ Stopień II /–/ lub warunkowo Stopień III Chemioterapia adiuwantowa (minimum 3 cykle) Chemioterapia neoadiuwantowa (zazwyczaj 2 cykle) Stopień IV Chemioterapia paliatywna Uwagi Chemioterapia adiuwantowa, gdy: chemioterapia adiuwantowa — naciek raka zbiega się z linią cięcia (należy rozważyć ponowny zabieg resekcyjny); — usunięto mniej niż 6 węzłów chłonnych; — stwierdzono niekorzystne cechy histologiczne nowotworu Chemioterapia do wystąpienia progresji lub objawów toksycznych Wybór schematu chemioterapii powinien być zawsze indywidualny. Chemioterapia Rak żołądka jest nowotworem przewodu pokarmowego, w którym najwcześniej zastoso− wano chemioterapię w ramach skojarzonego postępowania. Dotychczas nie opracowano jed− nak optymalnego schematu chemioterapii. W konsekwencji nadal panuje pogląd, że uzupeł− niająca chemioterapia wydłuża przeżycie chorych w stopniu nieznamiennym w porównaniu z samym leczeniem operacyjnym. Jednocześnie wyniki badań III fazy publikowane w ostatnich latach wskazują na możliwość znamiennej poprawy całkowitego przeżycia i przeżycia do pro− gresji po uzupełniającej chemioterapii lub chemioradioterapii. Wskazania do chemioterapii w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego przed− stawiono w tabeli 3. Chemioterapia standardowa Do chwili obecnej nie opracowano konsensusu dotyczącego preferowanego rodzaju che− mioterapii raka żołądka (w tab. 4 zestawiono możliwe do zastosowania schematy standardo− wej chemioterapii). Przebieg chemioterapii u każdego chorego powinien być monitorowany (stan chorego, badania obrazowe, markery, toksyczność chemioterapii). W przypadku nietolerancji wybrane− go schematu lub progresji choroby do rozważenia pozostaje chemioterapia drugiej linii (sche− maty standardowe lub niestandardowe) pod warunkiem bardzo dobrego stanu sprawności ogólnej chorego. Chemioterapia niestandardowa Niestandardowa chemioterapia uwzględnia leki, które nie są zarejestrowane do stosowa− nia u chorych na raka żołądka (kapecytabina, cetuksymab, bewacyzumab, oksaliplatyna, iry− 116 Cisplatyna Folinian wapnia Fluorouracyl Epirubicna Fluorouracyl Doksorubicyna Mitomycyna Folinian wapnia Fluorouracyl PLFE FAM FFP Fluorouracyl Folinian wapnia Etopozyd Doksorubicyna Cisplatyna Folinian wapnia Etopozyd Fluorouracyl FU+LV EAP ELF Cisplatyna Leki Nazwa 21 dni 28 dni 300 mg/m2 i.v. dzień 1.–3. 120 mg/m2 i.v. dzień 1.–3. 500 mg/m2 i.v. dzień 1.–3. 28 dni 25 mg/m2 i.v. dzień 1.–5. i dzień 29.–33. 300 mg/m2 i.v. dzień 1.–5. i dzień 29.–33. (ciągły wlew < 500 mg/24 godz.) 20 mg/m2 i.v. dzień 1.–5. i dzień 29.–33. (ciągły wlew) 120 mg/m2 i.v. dzień 4.–6. 20 mg/m2 i.v. dzień 1. i 7. 40 mg/m2 i.v. dzień 2. i 8. 28 dni 600 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. mg/m2 i.v. dzień 1. mg/m2 i.v. dzień 1. 28 dni 21 dni 30 mg/m2 i.v. dzień 1.–3. 100 mg/m2 i.v. dzień 1.–3. 500 mg/m2 i.v. dzień 1.–3. 50 mg/m2 i.v. dzień 1. 425 mg/m2 i.v. dzień 1.–5. 25 mg/m2 i.v. dzień 1.–5. Rytm Dawki Tabela 4. Schematy chemioterapii standardowej w raku żołądka Poniżej 10% odpowiedzi Poniżej 10% odpowiedzi Brak wiarygodnych danych Chemioterapia połączona z napromienianiem w stadium zaawansowania miejscowego (2 cykle w trakcie radioterapii i 4 cykle po zakończeniu radioterapii) Około 15% odpowiedzi Około 10% odpowiedzi Około 25% odpowiedzi Uwagi Nowotwory żołądka... 117 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych notekan), w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u chorych, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w celu leczenia choroby uogólnionej). Poza tym u chorych z hormonalnie czynnymi nowotworami żołądka, jelit i trzustki możliwe jest stosowanie oktreotydu. Radioterapia Skojarzone leczenie z zastosowaniem fluorouracylu i napromieniania loży żołądka, okolicy zespolenia i regionalnych węzłów chłonnych (krzywizny mniejszej i większej, pnia trzewnego, trzustkowo−dwunastniczych, śledzionowych oraz wnęki wątroby) u chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi (pT3 lub pT4 i przerzuty do węzłów chłonnych) poprawia wskaźniki przeżyć odległych. Wyniki badania III fazy wykazały wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (mediana 26 miesięcy w grupie chorych wyłącznie operowanych i 35 miesięcy w grupie cho− rych leczonych z udziałem pooperacyjnej chemioradioterapii) i czasu przeżycia bez nawrotu choroby (odpowiednio — 19 miesięcy i 30 miesięcy) przy średnim czasie obserwacji wyno− szącym powyżej 6 lat. Niezależnie od wielu zastrzeżeń metodologicznych w stosowaniu bada− nia (u > 50% chorych wykonano resekcję mniejszą niż D1) przedstawione leczenie uznaje się obecnie w niektórych ośrodkach za standard postępowania pooperacyjnego. Warunkami kwa− lifikacji do leczenia są dobry stan sprawności i prawidłowy stopień odżywienia chorego. Szcze− gólną ostrożność zaleca się przy kwalifikacji do leczenia chorych w stopniu zaawansowania IB (T2N0, T1N1) ze względu na mniejsze ryzyko wznowy. Skojarzonej radiochemioterapii u ponad 30% chorych towarzyszą poważne powikłania hematologiczne i ze strony przewodu pokarmowego. Samodzielna uzupełniająca radioterapia pooperacyjna nie poprawia odległych przeżyć, a jedynie zmniejsza ryzyko miejscowego nawrotu. U części chorych z rozpoznaniem nieoperacyjnego raka żołądka w stadium miejscowego zaawansowania lub w przypadku resekcji z pozostawieniem części nacieku (R2) zastosowa− nie skojarzonego napromieniania i chemioterapii pozwala na uzyskanie dobrego efektu palia− tywnego i przedłużenie życia w porównaniu z chorymi leczonymi wyłącznie objawowo. U części pacjentów z rozpoznaniem nieoperacyjnego (nieresekcyjnego) raka żołądka po zastosowaniu skutecznej chemioterapii wstępnej udaje się wykonać radykalny zabieg operacyjny, w tym u około 10−procentowe marginesy resekcji są wolne od nacieku (R0). Jeżeli leczenie przed− operacyjne polega wyłącznie na chemioterapii, to w ramach postępowania uzupełniającego należy rozważyć również skojarzoną radiochemioterapię ze względu na duże prawdopodobień− stwo wznowy. Schemat uzupełniającej radiochemioterapii raka żołądka obejmuje fluorouracyl w dawce 425 mg/m2 i folinian wapnia w dawce 20 mg/m2 stosowane przez 5 kolejnych dni, a po 4−tygodniowej przerwie radioterapię w dawce 45 Gy w 25 frakcjach (dawka frakcyjna — 1,8 Gy) w skojarzeniu z fluorouracylem (400 mg/m2) i folinianem wapnia (20 mg/m2) przez 4 pierwsze i 3 ostatnie dni napromieniania oraz podaniem 2 kolejnych cykli chemiotera− pii po zakończeniu radioterapii. Najczęściej stosowaną techniką radioterapii jest technika 2 pól przeciwległych, chociaż coraz częściej używa się wielopolowych technik konformalnych. Zalecane piśmiennictwo Borch K., Jonsson B., Tarpila E. i wsp. Changing pattern of histological type, location, stage and outcome of surgical treatment of gastric carcinoma. Br. J. Surg. 2000; 87: 618–626. 118 Nowotwory żołądka... Bozzetti F., Marubini E., Bonfanti G., Miceli R., Piano C., Gennari L. Subtotal versus total gastrec− tomy for gastric cancer: five−year survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann. Surg. 1999; 230: 170–178. Crew K.D., Neugut A.I. Epidemiology of gastric cancer. World J. Gastroenterol. 2006; 21: 354– –362. Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. i wsp. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 11–20. Gianni L., Panzini I., Tassinari D., Mianulli A.M., Desiderio F., Ravaioli A. Meta−analyses of randomi− zed trials of adjuvant chemotherapy in gastric cancer. Ann. Oncol. 2001; 12: 1178–1180. Hallisey M.T., Dunn J.A., Ward L.C. i wsp. The second British Stomach Group trial of adjuvant radiotherapy and chemotherapy in resectable gastric cancer: five−year follow−up. Lancet 1994; 343: 1309–1312. Hartgrink H.H., Putter H., Klein Kranenbarg E. i wsp. Value of palliative resection in gastric cancer. Br. J. Surg. 2002; 89: 1438–1443. Heming G.T., Schild S.F., Stafford S.L., Gunderson L.L. Results of irradiation or chemoirradiation for primary unresectable locally recurrent of grossly incomplete resection of gastric adenocarci− noma. Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 2000; 46: 109–118. Hu J.K., Chen Z.X., Zhou Z.G. i wsp. Intravenous chemotherapy for resected gastric cancer: meta− −analysis of randomized controlled trials. World J. Gastroenterol. 2002; 8: 1023–1028. Janunger K.G., Hafstrom L., Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer: a review and updated meta−analysis. Eur. J. Surg. 2002; 168: 597–608. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric Carcinoma — 2nd English Edition. Gastric Cancer 1998; 1: 10–24. Karpeh M.S., Leon L., Klimstra D., Brennan M.F. Lymph node staging in gastric cancer: is location more important than number? An analysis of 1,038 patients. Ann. Surg. 2000; 232: 362–371. Kim J.P. Current status of surgical treatment of gastric cancer. J. Surg. Oncol. 2002; 79: 79–80. Kulig J., Popiela T., Kołodziejczyk P. i wsp. Standard D2 versus extended D2 (D2+) lymphadenec− tomy for gastric cancer: an interim safety analysis of a multicenter, randomized, clinical trial. Ann. J. Surg. 2007; 193: 10–15. MacDonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J. i wsp. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 725–730. MacDonald J.S. Role of post−operative chemoradiation in resected gastric cancer. J. Surg. Oncol. 2005; 90: 166–170. Ono H., Kondo H., Gotoda T. i wsp. Endoscopic mucosal resection for treatment of early gastric cancer. Gut. 2001; 48: 225–229. Popiela T., Kulig J., Kołodziejczyk P., Sierżęga M. Changing patterns of gastric carcinoma over last two decades in a single institution: clinicopathological findings in 1557 patients. Scand. J. Gastroenterol. 2002; 37: 561–567 Popiela T., Kulig J., Kołodziejczyk P., Sierżęga M. Long−term results of surgery for early gastric cancer. Br. J. Surg. 2002; 89: 1035–1042 Popiela T., Kulig J., Czupryna A., Szczepanik A., Zembala M. Efficiency of adjuvant immunochemo− therapy following curative resection in patients with locally advanced gastric cancer. Gastric. Cancer 2004; 7: 240–245. Popiela T., Kulig J., Kołodziejczyk P. i wsp. Trzy dekady Polskich Badań nad Rakiem Żołądka ze szczególnym uwzględnieniem wstępnych wyników prospektywnego badania klinicznego nad po− szerzonym wycięciem węzłów chłonnych. Pol. Przegl. Chir. 2006; 4: 345–365. Siewert J.R., Bottcher K., Stein H.J., Roder J.D. Relevant prognostic factors in gastric cancer: ten− year results of the German Gastric Cancer Study. Ann. Surg. 1998; 228: 449–461. Smalley S.R., Gunderson L., Tepper J. i wsp. Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: rationale and treatment implementation. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 2002; 52: 283– –293. 119 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rak brodawki Vatera Epidemiologia i patologia Rak brodawki Vatera należy do nowotworów dystalnego odcinka dróg żółciowych. W prze− szłości w związku z niedoskonałością metod diagnostycznych często błędnie rozpoznawano go jako raka głowy trzustki. Jednak ze względu na odmienną naturalną biologię tego nowotwo− ru należy go wyraźnie oddzielić od raka przewodowego trzustki. Częstość występowania raka brodawki Vatera jest podobna u obu płci. Nowotwór dotyczy nieco częściej chorych z zespołami niektórych polipowatości przewodu pokarmowego. Ponad 90% wszystkich zmian ma charakter raka gruczołowego, który rozwija się na podło− żu łagodnych rozrostów brodawczakowatych. Diagnostyka Badanie kliniczne Dominującym objawem klinicznym jest bezbólowa żółtaczka mechaniczna, która występuje w ponad 98% przypadków. U części chorych w początkowym okresie ma ona charakter prze− puszczający (łac. icterus intermittens), co często jest ignorowane przez pacjentów i lekarzy. Badania laboratoryjne W badaniach laboratoryjnych zazwyczaj stwierdza się cechy żółtaczki mechanicznej. Nie ma swoistych markerów serologicznych przydatnych w diagnostyce raka brodawki Vatera. Badania obrazowe Badania obrazowe są analogiczne do wykonywanych w raku trzustki. Należy pamiętać, że dość często jedynym patologicznym objawem stwierdzanym w ultrasonografii i komputerowej tomografii jest poszerzenie dróg żółciowych bez widocznego guza. W części przypadków je− dyną metodą pozwalającą uwidocznić guz nowotworowy jest endoskopowa cholangiopankre− atografia wsteczna (ECPW). Ocena stopnia zaawansowania Klasyfikacja UICC/AJCC stanowi podstawowy system oceny stopnia zaawansowania raka brodawki Vatera (tab. 5). Na podstawie oceny wymienionych wyżej cech określa się stopień zaawansowania klinicz− no−patomorfologicznego (tab. 6). Leczenie Leczenie chirurgiczne Podstawową metodą leczenia jest doszczętne wycięcie, ale w odróżnieniu od raka głowy trzustki resekcyjność sięga 85–90%. Zasady leczenia operacyjnego są analogiczne jak w przypadku raka głowy trzustki. Chemioterapia Dotychczas nie wypracowano optymalnego schematu chemioterapii raka brodawki Vatera, który wpływałby znamiennie na czas przeżycia chorych. Zazwyczaj raka wykrywa się stosunkowo wcześnie i istnieje możliwość radykalnego wycięcia bez potrzeby leczenia uzupełniającego. 120 Nowotwory żołądka... Tabela 5. Ocena zaawansowania raka brodawki Vatera według UICC/AJCC Cecha Charakterystyka T Guz pierwotny Guz niemożliwy do oceny Guz nieobecny Guz bez przekraczania lamina propria (rak przedinwazyjny) Guz ograniczony do brodawki Vatera lub zwieracza Oddiego Guz naciekający ścianę dwunastnicy Guz naciekający trzustkę Guz naciekający okołotrzustkową tkankę łączną, inne sąsiednie narządy lub struktury TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 NX N0 N1 Regionalne węzły chłonne* Przerzuty do węzłów chłonnych niemożliwe do oceny Przerzuty do węzłów chłonnych nieobecne Przerzuty do węzłów chłonnych obecne MX M0 M1 Przerzuty do odległych narządów Przerzuty odległe niemożliwe do oceny Przerzuty odległe nieobecne Przerzuty odległe obecne N M *Do regionalnych węzłów chłonnych zalicza się grupy węzłów górnych (powyżej głowy i trzonu trzustki), dolnych (poniżej gło− wy i trzonu trzustki), przednich (trzustkowo−dwunastnicze przednie, odźwiernikowe, w sąsiedztwie proksymalnego odcinka tętnicy krezkowej górnej) i tylnych (trzustkowo−dwunastnicze tylne, w sąsiedztwie przewodu żółciowego wspólnego, w są− siedztwie proksymalnego odcinka tętnicy krezkowej górnej). Tabela 6. Stopień zaawansowania kliniczno−patomorfologicznego raka brodawki Vatera Stopień Cecha T Cecha N Cecha M 0 IA IB IIA IIB III IV Tis T1 T2 T3 T1–3 T4 Każde T N0 N0 N0 N0 N1 Każde N Każde N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Tabela 7. Zastosowania chemioterapii w raku brodawki Vatera Stopień zaawansowania Chemioterapia I II III IV /–/ /–/ Adiuwantowa? Paliatywna Uwagi Resekcja niedoszczętna Leczenie do progresji lub objawów toksycznych 121 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Wskazania do chemioterapii w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego raka brodawki Vatera przedstawiono w tabeli 7. Schematy chemioterapii raka brodawki Vatera obejmują fluorouracyl w skojarzeniu z foli− nianem wapnia. Trwają badania nad schematami opartymi na kapecytabinie, gemcytabinie, irynotekanie, cisplatynie i oksaliplatynie — dotychczas nie ma dowodów wykazujących ich znamienny wpływ na wyniki. Zalecane piśmiennictwo Fischer H.P., Zhou H. Pathogenesis of carcinoma of the papilla of Vater. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2004; 11: 301–309. Hoffman J.P., Cooper H.S., Young N.A., Pendurthi T.K. Preoperative chemotherapy of chemoradio− therapy for the treatment of adenocarcinoma of the pancreas and ampulla of Vater. J. Hepatobi− liary Pancreat. Surg. 1998; 5: 251–254. Martin J.A., Haber G.B. Ampullary adenoma: clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. 2003; 13: 649–669. Paramythiotis D., Kleeff J., Wirtz M., Friess H., Buchler M.W. Still any role for transduodenal local excision in tumors of the papilla of Vater? J Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2004; 11: 239–244. Popiela T., Kedra B., Karcz D., Osuch C., Nowak K. Rak trzustki i okolicy okołobrodawkowej — 25 lat własnych doświadczeń. Sympozjum „Postępy w chirurgii”. Kraków 1997: 41–51. Sarmiento J.M., Nagomey D.M., Sarr M.G., Farnell M.B. Periampullary cancers: are there differen− ces? Surg. Clin. North Am. 2001; 81: 543–555. Wittekind C., Tannapfel A. Adenoma of the papilla and ampulla−premalignant lesions? Langen− becks Arch. Surg. 2001; 386: 172–175. Nowotwory jelita cienkiego Wstęp Pierwotne nowotwory jelita cienkiego (w tym dwunastnicy) występują bardzo rzadko. Z punktu widzenia klinicznego specyficzną grupę stanowią najczęściej pojawiające się nowo− twory brodawki Vatera omówione w innej części opracowania. Epidemiologia i etiologia Nowotwory jelita cienkiego stanowią zaledwie 1–2% złośliwych nowotworów przewodu pokarmowego — rocznie rozpoznaje się je u około 180 chorych (standaryzowany współczyn− nik zachorowalności wynosi 0,14/100 000). Najczęstszym nowotworem obserwowanym w odcinku między żołądkiem i jelitem grubym jest rak gruczołowy. Rak jelita cienkiego wykazu− je tendencję do częstszego występowania w krajach wysoko uprzemysłowionych Ameryki i Europy w porównaniu z krajami Dalekiego Wschodu lub Trzeciego Świata. Obserwuje się częstsze występowanie u mężczyzn niż u kobiet. Wiedza na temat etiologii nowotworów jelita cienkiego jest ograniczona w porównaniu z innymi nowotworami przewodu pokarmowego. Wskazuje się na częstsze występowanie raka w chorobie Leśniowskiego−Crohna oraz na promującą rolę kwasów żółciowych. Dyskusyjny jest wpływ przeby− tej operacji wycięcia pęcherzyka żółciowego, spożywania dużej ilości tłuszczów zwierzęcych, krwi− stego mięsa, wędzonych potraw, a także palenia tytoniu i nadmiernego spożywania alkoholu. 122 Nowotwory żołądka... Patologia Wśród nowotworów złośliwych jelita cienkiego wyróżnia się następujące typy histologiczne: — rak gruczołowy (> 50% wszystkich nowotworów jelita cienkiego); — chłoniaki (zwykle nieziarnicze); — mięsaki (najczęściej leiomyosarcoma, rzadziej angiosarcoma lub liposarcoma); — nowotwory podścieliskowe (GIST, gastro−intestinal stromal tumours); — rakowiaki (około 20% wszystkich nowotworów jelita cienkiego). Rak gruczołowy najczęściej jest zlokalizowany w dwunastnicy i jelicie czczym, natomiast rakowiaki i mięsaki w jelicie biodrowym. Często stwierdza się występowanie wielomiejscowe (synchroniczne lub metachroniczne). Diagnostyka Badanie podmiotowe i przedmiotowe Większość (> 90%) chorych podaje dolegliwości z zakresu jamy brzusznej. Na obraz kli− niczny raka jelita cienkiego składają się: bóle lub kurcze w śródbrzuszu, zmniejszenie masy ciała bez uzasadnienia stosowaniem ograniczeń dietetycznych oraz obecność guza w jamie brzusznej, krwi w stolcu i objawów przewlekłej niedrożności przewodu pokarmowego. Badania dodatkowe Do dodatkowych badań w diagnostyce raka jelita cienkiego należą: seryjne rentgenogra− my po podaniu kontrastu doustnie, komputerowa tomografia spiralna jamy brzusznej, ultra− sonografia jamy brzusznej, badanie magnetycznego rezonansu jamy brzusznej, jejunoskopia i test z kamerą w kapsułce. Ocena stopnia zaawansowania Zgodnie z klasyfikacją UICC/AJCC zaawansowanie nowotworu określa się na podstawie systemu definicji TNM (tab. 8). Na podstawie oceny wymienionych wyżej cech określa się stopień zaawansowania kliniczno−patomorfologicznego (tab. 9). Leczenie Leczenie chirurgiczne Jedyną metodą o potencjalnie radykalnym znaczeniu (szanse wyleczenia) jest chirurgicz− ne wycięcie. Resekcja lecznicza (R0) jest możliwa u 40–65% chorych. Zasadą jest wykonywa− nie resekcji guza z marginesami zdrowych tkanek oraz usuwanie regionalnego układu chłon− nego. W przypadku raka okolicy okołobrodawkowej dwunastnicy konieczna jest resekcja wraz z głową trzustki (pankreatoduodenektomia — omówiona w rozdziale na temat raka trzustki). Leczenie raka gruczołowego jelita cienkiego polega na radykalnej resekcji (R0) wraz z regionalnym wycięciem układu chłonnego krezki, natomiast w stadium nieresekcyjnym obej− muje wykonanie chirurgicznego zespolenia omijającego (alternatywa — paliatywna radioterapia; w ramach badań klinicznych — radioterapia skojarzona z systemową chemioterapią u chorych w stadium nieresekcyjnym bez przerzutów odległych oraz chemioterapia i immunoterapia z zastosowaniem nowych leków u chorych w stadium nieresekcyjnym z przerzutami odległymi). Chemioterapia Wskazania do chemioterapii zależą od stopnia zaawansowania klinicznego raka jelita cienkiego (tab. 10). 123 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 8. Klasyfikacja zaawansowania nowotworów jelita cienkiego według UICC/AJCC Cecha Charakterystyka T Głębokość naciekania TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 Brak możliwości oceny naciekania Nieobecność naciekania Naciekanie bez przekraczania lamina propria Naciekanie błony śluzowej lub podśluzowej Naciekanie mięśniówki właściwej lub do warstwy podsurowiczej Naciekanie z przechodzeniem przez mięśniówkę właściwą do warstwy podsurowiczej lub krezki bądź do przestrzeni pozaotrzewnowej na powierzchni 2 cm lub mniejszej Naciekanie z perforacją do otrzewnej trzewnej lub bezpośrednim naciekaniem innych narządów lub struktur [pętla jelita cienkiego, krezka lub przestrzeń pozaotrzewnowa na odcinku większym niż 2 cm, a także ściana jamy brzusznej (w przypadku dwunastnicy również naciek trzustki)] N NX N0 N1 Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych Brak możliwości oceny węzłów chłonnych Nieobecność przerzutów do węzłów chłonnych Obecność przerzutów do węzłów chłonnych MX M0 M1 Pzerzuty do odległych narządów Brak możliwości oceny odległych przerzutów Nieobecność odległych przerzutów Obecność odległych przerzutów M Tabela 9. Ocena stopnia zaawansowania kliniczno−patomorfologicznego nowotworów jelita cienkiego według UICC/AJCC Stopień Cecha T Cecha N Cecha M 0 I Tis T1 T2 T3 T4 Każde T Każde T N0 N0 N0 N0 N0 N1 Każde N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 II III IV Dotychczas nie opracowano powszechnie akceptowanych schematów chemioterapii raka jelita cienkiego. W większości przypadków stosuje się chemioterapię opartą na fluorouracylu w skojarzeniu z innymi lekami (doksorubicyna, cisplatyna). W raku jelita cienkiego nie po− twierdzono wartości schematów chemioterapii stosowanych w raku jelita grubego, opartych na irynotekanie lub oksaliplatynie. 124 Nowotwory żołądka... Tabela 10. Zastosowanie chemioterapii w raku jelita cienkiego Stopień Chemioterapia I II III IV /–/ /–/ Adiuwantowa? Paliatywna Uwagi Leczenie do wystąpienia progresji lub objawów nietolerancji Radioterapia W badaniach retrospektywnych z udziałem niewielkich grup chorych nie wykazano znaczą− cych korzyści w zakresie przeżycia związanego z leczeniem uzupełniającym (radioterapia lub radiochemioterapia). W niektórych ośrodkach uzupełniającą radioterapię stosuje się u cho− rych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi (naciekanie trzustki, niski stopień zróżnico− wania raka, przerzuty do węzłów chłonnych, naciek raka w marginesach resekcji); może ona zmniejszyć ryzyko nawrotu miejscowego nowotworu. Zalecane piśmiennictwo Buckley J.A., Jones B., Fishman E.K. Small bowel cancer. Imaging features and staging. Radiol. Clin. North Am. 1997; 35: 381–402. Canavan C., Abrams K.R., Mayberry J. Meta−analysis: colorectal and small bowel cancer risk in patients with Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23: 1097–1104. Chakravarthy A., Almams R.A., Yeo C.L. i wsp. Intensified adjuvant combined modality therapy for resected periampulary adenocarcinoma: acceptable toxicity and suggestion of improved 1−year disease−free survival. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 2000; 48: 1089–1096. Fishman P.N., Pond G.R., Moore M.J. i wsp. Natural history and chemotherapy effectiveness for advanced adenocarcinoma of the small bowel: a retrospective review of 113 cases. Am. J. Clin. Oncol. 2006; 29: 225–231. Ito H., Perez A., Brooks D.C. i wsp. Surgical treatment of small bowel cancer: a 20−year single institution experience. J. Gastrointest. Surg. 2003; 7: 925–930. Verma D., Stroehlein J.R. Adenocarcinoma of the small bowel: a 60−yr perspective derived from M.D. Anderson Cancer Center Tumor Registry. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 1647–1654. Nowotwory trzustki Epidemiologia Nowotwory złośliwe trzustki stanowią w Polsce około 4% wszystkich nowotworów złośli− wych u mężczyzn i około 5% u kobiet, odpowiednio będąc jednocześnie siódmą i ósmą przy− czyną zgonów na nowotwory. Standaryzowane współczynniki zachorowalności w populacji światowej są praktycznie równe współczynnikom umieralności z powodu raka trzustki — wy− noszą dla mężczyzn i kobiet odpowiednio 8–12 i 4–6/100 000/rok. W Polsce standaryzowa− ny współczynnik zachorowalności wynosi 6,42/100 000 u mężczyzn oraz 4,11/100 000 u kobiet, a współczynniki umieralności osiągają odpowiednio 8,0 i 4,9. W latach 1960–1980 125 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych w większości krajów uprzemysłowionych odnotowano znaczący wzrost zapadalności na raka trzustki z zauważalnym ustabilizowaniem się trendu w ciągu ostatnich dekad. Równocześnie obserwuje się wzrost zachorowalności w populacji kobiet. Etiologia i patogeneza Podobnie jak w przypadku raka jelita grubego, wykazano istnienie sekwencji zmian patolo− gicznych w obrębie przewodów trzustkowych, prowadzących od łagodnych proliferacji nabłon− ka gruczołowego do inwazyjnego raka trzustki (adenoma to carcinoma sequence). Nadal jed− nak wiedza na temat potencjalnych czynników odpowiedzialnych za rozwój raka trzustki ma ograniczony zakres. Zachorowalność wzrasta z wiekiem, a przed 35. rokiem życia rak trzustki występuje bardzo rzadko. Odsetek chorujących mężczyzn jest nieco większy niż kobiet (ryzyko względne wynosi ok. 1,35). Palenie tytoniu jest najlepiej poznanym dotychczas czynnikiem ryzyka. U palaczy ryzyko rozwoju raka trzustki jest około 2−krotnie zwiększone, utrzymuje się ono przez 10–20 lat po zaprzestaniu palenia. W badaniach epidemiologicznych stwierdzono, że dieta bogata w tłuszcze i węglowodany oraz zmniejszone spożycie owoców i warzyw wiążą się z częstszym występowaniem raka trzustki. Opisywano wzrost ryzyka rozwoju nowotworu wraz z czasem trwania przewlekłego zapalenia trzustki, przy czym było ono najwyższe u osób z wrodzoną postacią zapalenia. Istnieją sprzeczne dane na temat cukrzycy jako czynnika ryzyka raka trzustki — według części autorów długotrwała cukrzyca zwiększa ryzyko zachoro− wania (według innych zaburzenia metabolizmu glukozy są jedynie przejawem nowotworu). Zaburzenia dziedziczne odpowiadają za niewielki odsetek przypadków raka trzustki, chociaż zwiększone ryzyko opisywano np. u chorych na zespół Lyncha, von Hippel−Landau lub rodzinny zespół znamion atypowych. Opisano także bardzo rzadką rodzinną postać raka trzustki. Patologia Według klasyfikacji histologicznej do pierwotnych złośliwych nowotworów zewnątrzwydziel− niczych trzustki należą: — gruczolakorak przewodowy; — rak pochodzenia zarodkowego (pancreatoblastoma); — gruczolakorak torbielowaty surowiczy; — rak wewnątrzprzewodowy brodawkowaty śluzotwórczy; — rak z komórek pęcherzykowych; — rak lity pseudobrodawkowaty; — raki mieszane i niezróżnicowane. Spośród nowotworów części egzokrynnej trzustki gruczolakorak przewodowy stanowi oko− ło 80–90% przypadków. Istnieje kilka podtypów histologicznych gruczolakoraka przewodowe− go trzustki, nie wydaje się jednak, aby wpływały one na rokowanie. Pozostałe nowotwory złośliwe wywodzące się z tkanki nabłonkowej i tkanek nienabłonkowych (mięsaki, chłoniaki) spotyka się rzadko i doświadczenia kliniczne związane z nimi mają ograniczony charakter. Diagnostyka Diagnostyka u chorych z podejrzeniem guza trzustki, niezależnie od typu histologicznego, jest oparta na wymienionych niżej elementach. 126 Nowotwory żołądka... Badanie kliniczne Przebieg w początkowym okresie choroby jest zwykle skąpoobjawowy. Objawy kliniczne są niecharakterystyczne i najczęściej obejmują żółtaczkę, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała, nudności, wymioty i brak łaknienia. W przypadku nowotworów zlokalizowanych w okoli− cy okołobrodawkowej dominującym objawem jest zwykle żółtaczka mechaniczna. W przypad− ku guzów położonych w obwodowej części trzustki przeważają dolegliwości bólowe i spadek masy ciała. Zmiany stwierdzane w badaniu podmiotowym, np. guz w jamie brzusznej lub wodobrzusze, wskazują zwykle na zaawansowane stadium nowotworu. Badania laboratoryjne W badaniach laboratoryjnych zwykle nie stwierdza się odchyleń od normy. Można obser− wować umiarkowaną niedokrwistość, a w przypadku żółtaczki mechanicznej wzrost aktywno− ści enzymów cholestatycznych i stężenia bilirubiny. Markery nowotworowe (CA 19.9 i CEA) charakteryzują się niezadowalającą czułością oraz swoistością, co ogranicza ich rutynowe wykorzystanie. Według części autorów CA 19.9 może być przydatny do monitorowania sku− teczności chemioterapii. Badania obrazowe W celu ustalenia rozpoznania raka trzustki wykorzystuje się następujące badania obrazowe: — ultrasonografia przezskórna z zastosowaniem różnego rodzaju modyfikacji (np. obrazowa− nie przepływu naczyniowego, rekonstrukcja 3D); — komputerowa tomografia; — endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ECPW); — ultrasonografia endoskopowa; — magnetyczny rezonans i cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (MRCP); — laparoskopia i ultrasonografia laparoskopowa. Standardem diagnostyki nowotworów trzustki jest komputerowa tomografia spiralna, która dodatkowo pozwala określić stopień zaawansowania nowotworu. Ultrasonografia endosko− powa jest natomiast najdokładniejszą metodą służącą do oceny miejscowego zaawanso− wania guza (cecha T i N). Wydaje się, że badanie magnetycznego rezonansu nie zwiększa znacząco trafności diagnostycznej tomografii komputerowej, jednak MRCP stanowi istotną alternatywę dla inwazyjnego badania, jakim jest ECPW. Biopsję cienkoigłową obecnie coraz rzadziej wykonuje się u chorych z potencjalnie resekcyjnym guzem trzustki, jest to jednak rutynowe postępowanie w przypadku nowotworów nieresekcyjnych przed planowanym le− czeniem skojarzonym. Ze względu na dużą dokładność komputerowej tomografii w ocenie stopnia zaawansowania (> 90%) nie zaleca się rutynowego wykonywania laparoskopii diagno− stycznej. Poza wspomnianymi wcześniej badaniami obrazowymi, zwykle w ramach badań nauko− wych, stosuje się także pozytonową tomografię emisyjną, angiografię oraz ultrasonografię wewnątrznaczyniową. Niezbędne elementy badania preparatu operacyjnego przez patologa Wynik histologicznego badania preparatu operacyjnego powinien obejmować następujące informacje: — opis makroskopowy (typ, rozmiary); — typ histologiczny raka (wg WHO); 127 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 11. Ocena zaawansowania raka trzustki według klasyfikacji UICC/AJCC Cecha Charakterystyka T T4 Guz pierwotny Guz niemożliwy do oceny Guz nieobecny Rak przedinwazyjny Guz ograniczony do trzustki o średnicy do 2 cm Guz ograniczony do trzustki o średnicy powyżej 2 cm Guz przekraczający granice trzustki, ale bez naciekania tętnicy krezkowej górnej i pnia trzewnego Guz naciekający tętnicę krezkową górną lub pień trzewny NX N0 N1 Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych* Przerzuty do węzłów niemożliwe do oceny Przerzuty do węzłów nieobecne Przerzuty do węzłów obecne MX M0 M1 Przerzuty do odległych narządów Przerzuty odległe niemożliwe do oceny Przerzuty odległe nieobecne Przerzuty odległe obecne TX T0 Tis T1 T2 T3 N M *Do regionalnych węzłów chłonnych zalicza się następujące grupy w zależności od lokalizacji guza: górne — powyżej głowy i trzonu trzustki; dolne — poniżej głowy i trzonu trzustki; przednie — trzustkowo−dwunastnicze przednie, odźwiernikowe (tylko dla raka głowy trzustki), w sąsiedztwie proksymalnego odcinka tętnicy krezkowej górnej; tylne — trzustkowo−dwunastnicze tylne, w sąsiedztwie przewodu żółciowego wspólnego, w sąsiedztwie proksymalnego odcinka tętnicy krezkowej górnej; śle− dzionowe — wnęki śledziony i w przyleganiu do ogona trzustki (tylko dla raka trzonu i ogona trzustki); trzewne — w sąsiedz− twie pnia trzewnego (tylko dla raka głowy trzustki). — — — — — stopień zróżnicowania (G); naciek otaczających tkanek, naczyń krwionośnych i limfatycznych oraz onerwia; liczba i lokalizacja wyciętych węzłów chłonnych; liczba i lokalizacja węzłów chłonnych z przerzutami; ocena marginesów tkanki wolnej od nacieku raka makro− i mikroskopowo (podana w mili− metrach) — przewód żółciowy, dwunastnica, trzustka, margines zatrzustkowy. Ocena stopnia zaawansowania Klasyfikacja UICC/AJCC stanowi podstawowy system oceny stopnia zaawansowania raka trzustki (tab. 11). Do prawidłowej oceny histopatologicznej wymagane jest usunięcie przynajmniej 10 regio− nalnych węzłów chłonnych. Na podstawie oceny wymienionych wyżej cech określa się stopień zaawansowania klinicz− no−patomorfologicznego (tab. 12). Z punktu widzenia strategii leczenia rak trzustki najczęściej jest klasyfikowany na podstawie poniższych kryteriów: — rak resekcyjny — nieobecność cech naciekania sąsiednich narządów i naczyń przestrzeni zaotrzewnowej w badaniach obrazowych; — rak miejscowo nieresekcyjny — obecność naciekania naczyń przestrzeni zaotrzewnowej bez obecności przerzutów odległych; — rak zaawansowany (uogólniony) — obecność przerzutów odległych. 128 Nowotwory żołądka... Tabela 12. Stopnie zaawansowania raka trzustki według klasyfikacji UICC/AJCC Stopień Cecha T Cecha N Cecha M 0 IA IB IIA IIB III IV Tis T1 T2 T3 T1–3 T4 Każde T N0 N0 N0 N0 N1 Każde N Każde N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Leczenie Leczenie chirurgiczne Rak resekcyjny W zależności od lokalizacji zmiany wykonuje się następujące zabiegi resekcyjne raka trzustki: — pankreatoduodenektomia sposobem Whipple’a lub Traverso — rak głowy trzustki; — obwodowa resekcja trzustki ze śledzioną — rak trzonu i/lub ogona trzustki; — całkowita resekcja trzustki — wieloogniskowy rak trzustki. Zabiegi resekcyjne powinny być wykonywane w ośrodkach dysponujących odpowiednim do− świadczeniem, aby zmniejszyć ryzyko powikłań i osiągnąć poziom śmiertelności pooperacyjnej poniżej 5%. Wyniki badań klinicznych wskazują na porównywalne wyniki w odniesieniu do powi− kłań okołooperacyjnych i przeżyć odległych klasycznej pankreatoduodenektomii sposobem Whip− ple’a i zabiegu z zaoszczędzeniem odźwiernika (Traverso−Longmire). Ze względu na mniejszy uraz operacyjny i potencjalne korzyści dotyczące następstw metabolicznych zabiegu większość autorów zaleca wykonywanie zabiegów oszczędzających odźwiernik. Całkowitą resekcję trzustki wykonuje się przede wszystkim u chorych z wieloogniskowymi nowotworami. Segmentalną re− sekcję trzustki (usunięcie trzonu) zaleca się jedynie w przypadku nowotworów łagodnych (cysta− denoma, guzy endokrynne) lub o granicznym stopniu złośliwości. Szczegóły przyjętej klasyfikacji rozległości limfadenektomii w zależności od lokalizacji guza nowotworowego przedstawiono w tabeli 13. Wydaje się, że radykalne i poszerzone wycięcie układu chłonnego ma ograniczone zastosowanie u chorych na raka trzustki. Ze względu na ryzyko powikłań pooperacyjnych oraz krótki czas przeżycia chorych według części autorów nie powinno się wykonywać zabiegów z założenia nieradykalnych z pozosta− wieniem makroskopowo widocznego nacieku raka (R2). Rak miejscowo nieresekcyjny i zaawansowany Rozpoznanie w czasie zabiegu operacyjnego W przypadku stwierdzenia niemożności przeprowadzenia resekcji śródoperacyjnie u cho− rych na raka głowy trzustki zaleca się wykonanie zespoleń omijających przewodowo−jelitowe− go i żołądkowo−jelitowego, co pozwala zmniejszyć ryzyko dużej niedrożności przewodu pokar− mowego w wyniku zamknięcia światła dwunastnicy. Jeżeli u chorego wykonano wcześniej endoskopowe protezowanie dróg żółciowych, zabieg można ograniczyć do zespolenia żołąd− kowo−jelitowego. U chorych z nowotworem zlokalizowanym w obwodowej części trzustki ze− spolenia omijające wykonuje się w przypadku ryzyka dużej niedrożności przewodu pokarmo− wego w następstwie progresji choroby. W czasie zabiegu operacyjnego należy rozważyć wyko− nanie neurolizy splotu trzewnego. 129 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 13. Klasyfikacja rozległości limfadenektomii w zależności od lokalizacji raka trzustki Rodzaj Grupy węzłów chłonnych według JPS Rodzaj limfadenektomii dla raka głowy trzustki Standardowa 12b1, 12b2, 12c Węzły chłonne prawej strony więzadła wątrobowo− −dwunastniczego 13 Węzły chłonne trzustkowo−dwunastnicze przednie 14a, 14b Węzły chłonne prawej strony tętnicy krezkowej górnej od jej odejścia od aorty do odejścia tętnicy trzustkowo− −dwunastniczej dolnej 17 Węzły chłonne trzustkowo−dwunastnicze tylne Radykalna 8 9 12 14 16a2, 16b1 Poszerzona 16 Grupy węzłów chłonnych jak w przypadku resekcji standardowej oraz dodatkowo Węzły chłonne tętnicy wątrobowej Węzły chłonne pnia trzewnego Węzły chłonne prawej i lewej strony więzadła wątrobowo−dwunastniczego Węzły chłonne prawej i lewej strony tętnicy krezkowej górnej od jej odejścia od aorty do odejścia tętnicy trzustkowo−dwunastniczej dolnej Węzły chłonne przednio−bocznej okolicy aorty i żyły próżnej dolnej między pniem trzewnym i tętnicą krezkową dolną Grupy węzłów chłonnych jak w przypadku resekcji radykalnej oraz dodatkowo Wszystkie węzły chłonne okolicy aorty i żyły próżnej dolnej od przepony do odejścia tętnic biodrowych Rodzaj limfadenektomii dla raka trzonu i ogona trzustki Standardowa 9 Węzły chłonne pnia trzewnego 10 Węzły chłonne wnęki śledziony 11 Węzły chłonne tętnicy śledzionowej 18 Węzły chłonne wzdłuż dolnego brzegu trzustki Radykalna 8 14 16a2, 16b1 Węzły chłonne tętnicy wątrobowej Węzły chłonne prawej i lewej strony tętnicy krezkowej górnej od jej odejścia od aorty do odejścia tętnicy trzustkowo−dwunastniczej dolnej Węzły chłonne przednio−bocznej okolicy aorty i żyły próżnej dolnej między pniem trzewnym i tętnicę krezkową dolną Rozpoznanie przedoperacyjne Postępowanie jest uzależnione od stanu klinicznego chorego i możliwości zastosowania metod małoinwazyjnych. U chorych z objawami żółtaczki mechanicznej preferuje się endosko− powe protezowanie dróg żółciowych, a jeżeli jest ono niemożliwe do przeprowadzenia, ko− nieczne jest operacyjne wykonanie zespolenia przewodowo−jelitowego lub przezskórny drenaż dróg żółciowych. U chorych z ryzykiem dużej niedrożności przewodu pokarmowego konieczne jest wykonanie zespolenia żołądkowo−jelitowego. Nie ma wystarczających danych do oceny skuteczności zabiegów endoskopowego protezowania dwunastnicy. 130 Nowotwory żołądka... Tabela 14. Wskazania do chemioterapii w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego raka trzustki Stopień Chemioterapia Uwagi I II III IV /–/ Adiuwantowa Adiuwantowa Paliatywna* Szczególnie, gdy zabieg operacyjny nieradykalny Szczególnie, gdy zabieg operacyjny nieradykalny Do progresji lub objawów toksycznych Tabela 15. Schematy chemioterapii raka trzustki Nazwa Leki G GP LFP FU Gemcytabina Gemcytabina Cisplatyna Folinian wapnia Fluorouracyl Cisplatyna Fluorouracyl Dawki mg/m2 i.v., dzień 1., 8., 15. 1000 1000 mg/m2 i.v. , dzień 1., 8., 15. 25 mg/m2 i.v., dzień 1., 8., 15. 20 mg/m2 i.v., dzień 1.–5. 300 mg/m2 i.v. dzień 1.–5. (wlew ciągły) 20 mg/m2 i.v. dzień 1.–5. (wlew ciągły) 500 mg/m2 i.v. dzień 1.–5. Rytm Uwagi 28 dni 28 dni 28 dni 28 dni Brak udowodnionej skuteczności U chorych z silnymi dolegliwościami bólowymi można rozważyć przezskórną lub endosko− pową neurolizę splotu trzewnego lub torakoskopowe przecięcie nerwów trzewnych. Chemioterapia Dotychczas nie opracowano optymalnego schematu chemioterapii raka trzustki, który znamiennie oddziaływałby na czas przeżycia chorych. Uzyskane remisje nie wpływają zna− miennie na całkowity czas przeżycia, nawet w przypadku chemioterapii adiuwantowej. Nie− mniej jednak obserwuje się poprawę wyników leczenia skojarzonego raka trzustki, nowotworu do niedawna uznawanego za chemiooporny. Wskazania do chemioterapii w raku trzustki oraz zalecane schematy przedstawiono w tabelach 14 i 15. Każdy chory w trakcie chemioterapii powinien być monitorowany (stan chorego, badania obrazowe, markery, toksyczność chemioterapii). W przypadku nietolerancji wybranej chemio− terapii lub progresji choroby do rozważenia pozostaje chemioterapia drugiej linii spośród sche− matów standardowych lub chemioterapia niestandardowa. Warunkiem wdrożenia chemiote− rapii drugiej linii jest bardzo dobry stan sprawności ogólnej chorego. W celu zmniejszenia masy guza, a zwłaszcza możliwości wykonania zabiegu resekcyjne− go, można rozważać chemioterapię przedoperacyjną. U chorych z hormonalnie czynnymi nowotworami trzustki możliwe jest leczenie oktreoty− dem z zastrzeżeniem, że ich rozpoznawanie i leczenie powinno się odbywać tylko w klinicz− nych ośrodkach endokrynologicznych. Radioterapia Do chwili obecnej nie potwierdzono jednoznacznie korzystnego wpływu radioterapii u cho− rych na raka trzustki, a liczne badania u chorych z nowotworami resekcyjnymi i nieresekcyjny− 131 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych mi przyniosły sprzeczne wyniki. Duże rozbieżności dotyczące sposobu frakcjonowania napro− mieniania uniemożliwiają jednoznaczną ocenę. Z tego względu radioterapię (przedoperacyjną, śródoperacyjną lub pooperacyjną) w skojarzeniu z chemioterapią powinny stosować w ra− mach protokołów ośrodki dysponujące stosownym wyposażeniem. Leczenie skojarzone Nawet u tych nielicznych chorych po radykalnej miejscowo resekcji raka trzustki z niezajęty− mi węzłami chłonnymi w większości przypadków dochodzi do wznowy miejscowej w loży usunię− tej trzustki. Wyniki randomizowanych i nierandomizowanych badań klinicznych sugerują, że za− stosowanie pooperacyjnej radioterapii w skojarzeniu z fluorouracylem może wydłużyć średni czas przeżycia (11 vs. 21 miesięcy) i 2−letnie przeżycia całkowite (18% vs. 46%). W przypadku nieoperacyjnego raka trzustki zastosowanie skojarzonego leczenia chemicz− nego z napromienianiem wpłynęło na wydłużenie średniego czasu przeżycia z 5,2 do 9,2 miesiąca. Jednak rola radioterapii w leczeniu zarówno operacyjnego, jak nieoperacyjnego raka trzustki w stadium miejscowego zaawansowania (30–40% wszystkich przypadków raka trzustki) nadal pozostaje zagadnieniem kontrowersyjnym. Śródoperacyjną radioterapię w badaniach prowadzonych w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat stosowano w celu uzupełnienia radykalności zabiegu chirurgicznego w guzach resekcyj− nych lub z założeniem paliatywnym w guzach nieresekcyjnych. Jednoznaczne korzyści w wyni− ku stosowania śródoperacyjnej radioterapii nie zostały dotychczas udowodnione, niemniej zaawansowane badania kliniczne pokazują potencjalne korzyści w wydłużeniu czasu przeży− cia, czasu wolnego od nawrotu i czasu progresji choroby nowotworowej. Również zastosowanie śródoperacyjnej radioterapii nie wpłynęło znacząco na odległe prze− życia po resekcji raka trzustki, choć zmniejszyła się częstość wznów miejscowych z 40–50% do 25–30%. Pomimo licznych doniesień o korzystnym wpływie adiuwantowej chemioterapii po resekcji raka trzustki (gemcytabina, cisplatyna, oksaliplatyna) w skojarzeniu z napromienianiem miej− scowym, nie jest ono uznane za standard postępowania, podobnie jak nie ma standardowej uzupełniającej chemioterapii. Natomiast radioterapię od dawna stosuje się w leczeniu palia− tywnym bólu niepoddającego się leczeniu farmakologicznemu w miejscowo zaawansowanym raku trzustki. U blisko połowy chorych po przeprowadzonej radioterapii udaje się zmniejszyć dawkę leków przeciwbólowych. Zalecane piśmiennictwo Alexakis N., Halloran C., Raraty M., Ghaneh P., Sutton R., Neoptolemos J.P. Current standards of surgery for pancreatic cancer. Br. J. Surg. 2004; 91: 1410–1427. Brennan M.F. Adjuvant therapy following resection for pancreatic adenocarcinoma. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2004; 13: 555–566. Chua Y.J., Cunningham D. Chemotherapy for advanced pancreatic cancer. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2006; 20: 327–348. Fogelman D.R., Chen J., Chabot J.A. i wsp. The evolution of adjuvant and neoadjuvant chemothe− rapy and radiation for advanced pancreatic cancer: from 5−fluorouracil to GTX. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2004; 13: 711–735. Garofalo M., Flannery T., Regine W. The case for adjuvant chemoradiation for pancreatic cancer. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2006; 20: 403–416. Ghaneh P., Sultana A., Shore S., Stocken D., Neoptolemos J. The case for adjuvant chemotherapy in pancreatic cancer. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2006; 20: 383–401. 132 Nowotwory żołądka... Hochster H.S., Haller D.G., de Gramont A. i wsp. Consensus report of the international society of gastrointestinal oncology on therapeutic progress in advanced pancreatic cancer. Cancer 2006; 107: 676–685. Klinkenbijl J., Jeekel I., Sochmand T. i wsp. Adjuvant radiotherapy and 5−Fu after curative resection of cancer of the pancreas and the periampulary region. Phase III trial of the EORTC gastrointesti− nal tract cancer cooperative group. Ann. Surg. 1999; 230: 776–782. Kulig J., Sierżęga M., Popiela T. The ratio of metastatic/resected nodes is an independent progno− stic factor in patiients with node−positive pancreatic head cancer. Pancreas 2006; 33: 240. Michl P., Pauls S., Gress T.M. Evidence−based diagnosis and staging of pancreatic cancer. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2006; 20: 227–251. Neoptolemos J., Stocken D., Friess H. i wsp. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemo− therapy after resection of pancreatic cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1200–1208. Nichols M.T., Russ P.D., Chen Y.K. Pancreatic imaging: current and emerging technologies. Pan− creas 2006; 33: 211–220. Popiela T., Kędra B., Sierżęga M., Kubisz A. Patient mit nicht−fortgeschrittenen Pankreaskarzino− men profitieren von der ausgedehnten Lymphadenektomie. Zentralblatt für Chirurgie 2002; 127: 960–964 Popiela T., Kędra B., Sierżęga M., Kubisz A. Chirurgischen Palliative Therapie beim Pankreaskarzi− nom — 25 Jahre Erfahrungen eines einzelnen Referenzzentrums. Zentralblatt fur Chirurgie 2002; 127: 965–970 Popiela T., Kędra B., Sierżęga M. Does extended lymphadenectomy improve survival of pancreatic cancer patients ? Acta Chir. Belg. 2002; 102: 78−82 Popiela T., Kędra B., Sierżęga M., Gurda A. Risk factor of pancreatic fistula following pancreatico− duodenectomy for periampullary cancer. Hepatogastroenterology 2005; 51: 1484. Popiela T., Sierżęga M. Współczesne metody skojarzonego leczenia trzustki. Onkol. Prakt. Klin. 2005; 4: 183−191 Raut C.P., Evans D.B., Crane C.H., Pisters P.W., Wolff R.A. Neoadjuvant therapy for resectable pancreatic cancer. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2004; 13: 639–661. Schafer M., Mullhaupt B., Clavien P.A. Evidence−based pancreatic head resection for pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Ann. Surg. 2002; 236: 137–148. Stojadinovic A., Brooks A., Hoos A., Jaques D.P., Conlon K.C., Brennan M.F. An evidence−based approach to the surgical management of resectable pancreatic adenocarcinoma. J. Am. Coll. Surg. 2003; 196: 954–964. White R.R., Hurwitz H.I., Morse M.A. i wsp. Neoadjuvant chemoradiation for localized adenocarci− noma of the pancreas. Ann. Surg. Oncol. 2001; 8: 758–765. Yip D., Karapetis C., Strickland A., Steer C.B., Goldstein D. Chemotherapy and radiotherapy for inoperable advanced pancreatic cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2006 Jul 19; 3: CD002093. Zhu A.X., Clark J.W., Willett C.G. Adjuvant therapy for pancreatic cancer: an evolving paradigm. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2004; 13: 605–620. Rak wątrobowokomórkowy Epidemiologia i patologia Rak wątrobowokomórkowy (HCC, hepatocellular carcinoma) jest przyczyną zgonu u około 2500 chorych w Polsce rocznie. Zdecydowanie częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet. Polska należy do krajów o najniższych współczynnikach zachorowalności (mężczyźni — poni− żej 5/105 i kobiety — poniżej 3/105). Dla porównania, najwyższe współczynniki występują 133 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych w krajach Azji i Afryki (mężczyźni — 30–120, kobiety — 9–30), a średnie dotyczą Europy Południowej (mężczyźni — 5–10, kobiety — 2–5). Większość przypadków rak wątrobowo−komórkowy rozwija się na podłożu marskości (naj− częściej związanej z zapaleniem wątroby typu B lub C). Okres latencji między ekspozycją na działanie wirusa i powstaniem nowotworu wynosi 30–50 lat, a przewlekłe nadużywanie alko− holu skraca ten okres. Diagnostyka Zaleca się badania przesiewowe, zwłaszcza w populacji o zwiększonym ryzyku (chorzy na przewlekłe zapalenie i/lub marskość wątroby), które polegają na oznaczeniu poziomu a−feto− proteiny (AFP) i wykonywaniu ultrasonografii jamy brzusznej co 3–6 miesięcy. Wskazaniem do wykonania poszerzonej diagnostyki jest: stężenie AFP w granicach 400–500 ng/ml (norma < 20 ng/ml), przy pozytywnym HbSAg — stężenie AFP powyżej 4000 ng/ml, stwierdzenie guza w badaniu ultrasonograficznym. Badania obrazowe Do niezbędnych badań obrazowych w diagnostyce raka wątrobowo−komórkowego należą: — ultrasonografia jamy brzusznej i biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (potwierdzenie histolo− giczne); — komputerowa tomografia spiralna; — badanie magnetycznego rezonansu. Badaniami wskazanymi w celu dokładnej oceny topografii guza i stosunku do naczyń są: ultrasonografia metodą Dopplera lub trójwymiarowa oraz laparoskopia diagnostyczna z zasto− sowaniem śródoperacyjnej ultrasonografii. Badania wyznaczające postępowanie lecznicze W celu określenia postępowania należy poza badaniami obrazowymi przeprowadzić ocenę: — możliwości resekcji; — internistycznych przeciwwskazań do zabiegu operacyjnego z powodu współistniejących chorób; — wydolności miąższu wątroby (rutynowe badania biochemiczne, test obciążenia glukozą, test oddechowy z użyciem znakowanej 13−C aminopiryny, AKBR). Klasyfikacje prognostyczne W tabeli 16 przedstawiono zasady klasyfikacji prognostycznych według Child−Pugh. Tabela 16. Klasyfikacja prognostyczna według Child−Pugh Parametr Albumina [g/dl] Bilirubina [g/dl] Bilirubina [µmol/l] Czas protrombinowy (sekundy ponad normę) Wodobrzusze Encefalopatia (stopień) 134 Liczba punktów 1 > 3,5 2 2,8–3,5 3 < 2,8 1–2 < 25 2–3 25−40 4−6 Niewielkie I–II >3 > 40 >6 Nasilone III–IV <4 Brak 0 Nowotwory żołądka... Grupa A: 5–6 pkt Grupa B: 7–9 pkt Grupa C: 10–15 pkt (zabieg operacyjny przeciwwskazany) Klasyfikacja prognostyczna według Okudy uwzględnia informacje o guzie nowotworowym i obejmuje kryteria niepomyślne, do których należą: guz przekraczający 50% masy wątroby, wodobrzusze oraz stężenie albumin mniejsze niż 3 g/dl i stężenie bilirubiny wynoszące ponad 3 g/dl. Na podstawie oceny wymienionych wskaźników wyróżnia się stopnie: I — bez kryte− riów niepomyślnych, II — 1–2 kryteria niepomyślne lub III — 3–4 kryteria niepomyślne. Ocena stopnia zaawansowania W odniesieniu do raka wątrobowo−komórkowego zastosowanie mają klasyfikacje według UICC (tab. 17 i 18) oraz AJCC (tab. 19 i 20). Na podstawie oceny cech T, N i M opisanych w tabeli 17 ustala się stopień zaawansowa− nia nowotworu według poniższych kryteriów (tab. 18). Na podstawie oceny cech T, N i M wymienionych w tabeli 19 ustala się stopień zaawanso− wania nowotworu według kryteriów AJCC (tab. 20). Tabela 17. Klasyfikacja zaawansowania raka wątrobowokomórkowego według UICC Cecha Charakterystyka T1 T2 Pojedynczy guz o średnicy < 2 cm, bez naciekania naczyń Pojedynczy guz o średnicy < 2 cm, naciekanie naczynia Pojedynczy guz o średnicy > 2 cm lub liczne w jednym płacie, bez naciekania naczyń Pojedynczy guz o średnicy > 2 cm, naciekanie naczynia Liczne guzy o średnicy < 2 cm w jednym płacie, bez naciekania naczyń Liczne guzy o średnicy > 2 cm w jednym płacie, niezależnie od naciekania Liczne guzy w obu płatach, naciekanie dużych gałęzi żyły wrotnej lub wątrobowej Nieobecne przerzuty w okolicznych węzłach chłonnych Obecne przerzuty w okolicznych węzłach chłonnych Nieobecne przerzuty odległe Obecne przerzuty odległe T3 T4 N0 N1 M0 M1 Tabela 18. Klasyfikacja stopnia zaawansowania raka wątrobowokomórkowego według UICC Stopień I II III IVA IVB T N M T1 T2 T1 T2 T3 T4 T każde N0 N0 N1 N1 N każde N każde N każde M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 135 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 19. Klasyfikacja zaawansowania raka wątrobowokomórkowego według AJCC z 2006 roku Cecha Charakterystyka TX T0 T1 T2 T3 Guz niemożliwy do oceny Brak guza pierwotnego Pojedynczy guz bez naciekania naczyń Pojedynczy guz bez naciekania naczyń lub liczne guzy nie większe niż 5 cm Liczne guzy większe niż 5 cm lub pojedynczy guz naciekający główne odgałęzienie żyły wrotnej lub wątrobowej Guz/y z naciekaniem sąsiednich narządów innych niż pęcherzyk żółciowy lub z przechodzeniem na otrzewną trzewną Węzły chłonne nie do oceny Brak przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych Obecne przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych Odległe przerzuty nie do oceny Nieobecne przerzuty odległe Obecne przerzuty odległe T4 NX N0 N1 MX M0 M1 Tabela 20. Stopień zaawansowania raka wątrobowo−komórkowego według AJCC Stopień I II IIIA III B III C IV T N M T1 T2 T3 T4 T każde T każde N0 N0 N0 N0 N1 N każde M0 M0 M0 M0 M0 M1 Leczenie Leczenie radykalne Charakter radykalnego postępowania ma resekcja miąższu wątroby z zachowaniem mar− ginesu przynajmniej 0,5–1 cm i wymogiem wykonania śródoperacyjnego badania ultrasono− graficznego oraz usunięciem węzłów chłonnych więzadła wątrobowo−dwunastniczego. Maksy− malna objętość resekowanego miąższu wątroby nie może przekroczyć 70–80% jej masy. Według klasyfikacji Joishy wyróżnia się następujące rodzaje resekcji miąższu wątroby: prawa hemihepatektomia, poszerzona prawa hemihepatektomia, lewa hemihepatektomia, poszerzona lewa hemihepatektomia i resekcja segmentarna. W resekcji miąższu wątroby znajdują zastosowanie i ułatwiają jej przeprowadzenie, przy− czyniając się do zmniejszenia krwawienia śródoperacyjnego, manewr Pringla oraz nóż ultra− dźwiękowy i koagulacja argonowa. Przeszczepienie wątroby można rozważać w sytuacji niemożności wykonania resekcji przy jednoczesnym zachowaniu warunków według UNOS (United Network for Organs Sharing), do których należy obecność pojedynczego guza o średnicy nie większej niż 5 cm lub 2–3 guzów o średnicy do 3 cm każdy oraz nieobecność naciekania naczyń i szerzenia się do węzłów chłonnych, płuc, narządów jamy brzusznej lub kości. 136 Nowotwory żołądka... Leczenie paliatywne W przypadku niemożności wykonania zabiegu resekcyjnego (niewydolność miąższu wątro− by, liczba zmian nowotworowych i/lub ich lokalizacja oraz zaawansowanie niespełniające kry− teriów według UNOS lub przeciwwskazania internistycznych) w zależności od wielkości zmian, ich liczby i lokalizacji można stosować leczenie paliatywne z wykorzystaniem metod ablacyj− nych drogą przezskórną, laparoskopową, operacyjną lub chemoembolizacyjną. Wymienione metody paliatywnego leczenia powinny być stosowane w ośrodkach posiada− jących odpowiednie zaplecze i wyposażenie. Dobór metody zależy od doświadczenia ośrodka. Autorzy obecnego opracowania proponują zastosowanie w leczeniu paliatywnym jednej z tech− nik termoablacji z wykorzystaniem krioterapii lub hipertermii generowanej prądem o wysokiej częstotliwości (RFA, radiofrequency ablation). Krioterapia jest limitowana koniecznością wy− konania laparotomii, natomiast umożliwia destrukcję dużych zmian o rozmiarach do 12 cm. Zaletą metody RFA jest możliwość jej zastosowania nie tylko podczas laparotomii, ale rów− nież laparoskopii, a przede wszystkim na drodze przezskórnej pod kontrolą ultrasonografii (ograniczeniem metody jest wielkość zmiany, która nie powinna przekraczać 6–7 cm). Alternatywą paliatywnego leczenia chirurgicznego jest radioterapia, chemioradioterapia i systemowa lub przeztętnicza chemioterapia. Dotychczas stosowane schematy chemioterapii nie mają znamiennie korzystnego wpływu na czas przeżycia chorych. Wydaje się, że chemioterapia jest bardziej skuteczna w połączeniu z leczeniem miejscowym (zabiegi resekcyjne, termoablacja, kriodestrukcja, podawanie leków do tętnicy wątrobowej lub embolizacja naczyń unaczyniających guz). W przypadku kwalifikacji do chemioterapii możliwe jest stosowanie schematu DCF (doksorubicyna — 50 mg/m2 i.v. w dniu 1.; cisplatyna — 20 mg/m2 ciągły wlew i.v. w dniach 1.–5.; fluorouracyl — 500 mg/m2 ciągły wlew i.v. w dniach 1.–5.; rytm — 28 dni), który pozwala uzyskać obiektywną odpowiedź u około 25% chorych. W piśmiennictwie nie ma dowodów (wyniki badań III fazy), które uzasadniałyby stosowa− nie niestandardowych schematów chemioterapii. Nową możliwością paliatywnego leczenia chorych na zaawansowanego raka wątrobowo− komórkowego jest stosowanie sorafenibu, którego działanie antyproliferacyjne i antyangio− genne wynika z hamowania kinaz tyrozynowych kilku receptorów błonowych. W randomizowa− nym badaniu uzyskano znamienne wydłużenie przeżycia chorych w porównaniu z placebo (10,7 vs. 7,9 miesiąca), co było podstawą do rejestracji sorafenibu w paliatywnym leczeniu raka wątrobowokomórkowego. Należy podkreślić, że chorzy w cytowanym badaniu byli staran− nie kwalifikowani do leczenia (m.in. na podstawie prognostycznej klasyfikacji wg Child−Pugh). Zalecane piśmiennictwo Cance W.G., Stewart A.K., Menck H.R. The National Cancer Data Base Report on treatment pat− terns for hepatocellular carcinomas: improved survival of surgically resected patients, 1985– –1996. Cancer 2000; 88: 912–920. Chen M.S., Li J.Q., Zheng Y. i wsp. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann. Surg. 2006; 243: 321–328. Chok K.S., Ng K.K., Poon R.T., i wsp. Comparable survival in patients with unresectable hepatocel− lular carcinoma treated by radiofrequency ablation or transarterial chemoembolization. Arch. Surg. 2006; 141: 1231–1236. Farmer D.G., Busuttil R.W. The role of multimodal therapy in the treatment of hepatocellular carci− noma. Cancer 1994; 73: 2669–2670. 137 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Fujiyama S., Tanaka M., Maeda S. i wsp. Tumor markers in early diagnosis, follow−up and manage− ment of patients with hepatocellular carcinoma. Oncology 2002; 62 (supl. 1): 57–63. Kulig J., Nowak W., Popiela T., Sobocki B., Zarębski B. Ultrasound and biochemical evaluation of liver regeneration process after resection for primary and metastatic tumors. Hepatogastroente− rol 2002; 49: 349. Lopez P.M., Villanueva A., Llovet J.M. Systematic review: evidence−based management of hepato− cellular carcinoma — an updated analysis of randomized controlled trials. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23: 1535–1547. LLovet J., Ricci S., Mazzaferro V. Randomized phase in trial of sorafenib versus placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (supl 18): 9625. Pacella C.M., Bizzarri G., Francica G. i wsp. Analysis of factors predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma treated with percutaneous laser ablation. J. Hepatol. 2006; 44: 902–909. Shiina S., Teratani T., Obi S. i wsp. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterol. 2005; 129: 122–130. Solmi L., Nigro G., Roda E. Therapeutic effectiveness of echo−guided percutaneous radiofrequency ablation therapy with a LeVeen needle electrode in hepatocellular carcinoma. World J. Gastroen− terol. 2006; 12: 1098–1104. Sutherland L.M., Williams J.A., Padbury R.T., Gotley D.C., Stokes B., Maddern G.J. Radiofrequency ablation of liver tumors: a systematic review. Arch. Surg. 2006; 141: 181–190. Taniai N., Yoshida H., Mamada Y., Kawano Y., Mizuguchi Y., Akimaru K., Tajiri T. Is intraoperative adjuvant therapy effective for satellite lesions in patients undergoing reduction surgery for ad− vanced hepatocellular carcinoma? Hepatogastroenterol. 2006; 53: 258–261. Przerzuty innych nowotworów do wątroby Epidemiologia Przerzuty do wątroby są wykrywane podczas autopsji u około 35% osób zmarłych na nowotwo− ry przewodu pokarmowego (najczęstsze umiejscowienie pierwotnego nowotworu — jelito grube, płuco, trzustka, pierś, żołądek). Złe rokowanie chorych z przerzutami do wątroby niepoddawanych leczeniu ostatnio się poprawiło dzięki dostępności nowych możliwości postępowania. Przerzuty z innych narządów występują około 20−krotnie częściej niż pierwotne nowotwory wątroby. Najczęściej obserwuje się je w przebiegu raka jelita grubego i odbytnicy (ok. 20–30% chorych). Około 25–30% chorych na raka jelita grubego ma przerzuty do wątroby w momencie rozpoznania choroby w jelicie, a kolejne 20–25% będzie miało przerzuty w ciągu pierwszych 5 lat od operacji. Niewiele rzadziej występują w wątrobie przerzuty z innych nowotworów, także pier− wotnie umiejscowionych w przewodzie pokarmowym. Powodem tak częstego występowania przerzutów do wątroby jest specyficzna budowa układu wrotnego, bowiem komórki nowotworo− we wraz z prądem krwi żyły wrotnej przedostają się do naczyń wątroby. Z klinicznego punktu widzenia istotne jest także leczenie przerzutów guzów endokrynnych oraz raka sutka i jajnika. Patologia Ogniska przerzutowe są zwykle białawe i bardziej twarde niż miąższ wątroby. Często obserwo− wane są pępkowate zaciągnięcia prawdopodobnie wskutek martwicy w części centralnej, gdyż zaopatrzenie krwionośne nie nadąża za wzrastającą masą guza. Liczba i wielkość ognisk przerzu− towych bywa bardzo duża. Zdarza się, że dominują nad zdrową tkanką wątrobową. Zmiany przerzutowe mogą być wykrywane jednocześnie z ogniskiem pierwotnym (przerzu− ty synchroniczne) lub w późniejszym okresie (przerzuty metachroniczne). 138 Nowotwory żołądka... Diagnostyka Badanie kliniczne Małe ogniska przerzutowe są zwykle bezobjawowe, natomiast duże i wykryte późno zmia− ny mogą dawać objawy w następstwie ucisku lub naciekania sąsiednich narządów (np. prze− pony). Duże zmiany powodują uczucie dyskomfortu, utratę łaknienia, osłabienie. Objawy te nie są charakterystyczne i świadczą o zaawansowanej chorobie nowotworowej. Ból pojawia się tylko przy gwałtownym wzroście ogniska i zwykle promieniuje do prawej łopatki. Może zdarzać się przejściowy ból związany z martwicą w części centralnej guza. Przy bardzo za− awansowanych zmianach może wystąpić hepatomegalia z objawami uciskowymi. Objawy nie− wydolności wątroby lub nadciśnienia wrotnego wskutek zakrzepicy lub ucisku na układ wrotny występują rzadko. Wyjątkowo obserwuje się objawy przy przerzutach rakowiaka (epizody za− czerwienienia na twarzy lub biegunki). Badania laboratoryjne W ramach wczesnej diagnostyki niektóre ośrodki prowadzą okresowe (zwykle w odstę− pach 6−miesięcznych) badania ultrasonograficzne jamy brzusznej oraz badania stężenia anty− genu rakowo−płodowego (CEA, carcionoembryogenic antigen). Markerem choroby może być także stężenie Ca 19−9 oraz arginazy. Badanie biochemiczne aktywności enzymów wątrobowych w pierwszym okresie nie ma żadnego znaczenia i nie jest charakterystyczne. Badania obrazowe Zakres badań obrazowych i wykonywanych w celu oceny topografii i zaawansowania oraz badań przeprowadzanych dodatkowo w celu określenia postępowania jest analogiczny do stosowanego w przypadku raka wątrobowokomórkowego oraz uzupełniony wykonaniem kolo− noskopii w przypadku zmian metachronicznych i rentgenografii klatki piersiowej. Najczęściej wykonywanym badaniem jest przezbrzuszna ultrasonografia o specyficzności zależnej od rozmiaru zmian (94% — zmiany > 2 cm, 56% — zmiany < 1 cm). Spiralna KT z zastosowaniem kontrastu i z wykonaniem wszystkich faz badania umożliwia rozpoznanie zmian o średnicy powyżej 1 cm u 80–93% chorych, ale w przypadku zmian poni− żej 1 cm pozwala na wykrycie tylko 68% zmian. W celu zwiększenia specyficzności niektórzy zalecają wykonywanie badanie po podaniu kontrastu do tętnicy krezkowej górnej (tzw. porto− KT), które pozwala wykrywać zmiany o średnicy 5 mm. Tomografia MR charakteryzuje się, podobnie jak KT, dużą różnorodnością obrazów. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) ma istotne znaczenie wspomagające w rozpozna− waniu przerzutów z raka jelita grubego, ponieważ pozwala na wykrywanie większej liczby zmian ogniskowych niż w dotychczas stosowanych KT i MR. Badania naczyniowe nie mają obecnie praktycznego znaczenia w diagnostyce zmian przerzutowych. Cele badań diagnostycznych Badania wykonywane u chorych z obecnością ogniskowych zmian w wątrobie przeprowadza się w celu uzyskania informacji na temat: — liczby, wielkości i umiejscowienia; — możliwości zachowania przynajmniej 1−centymetrowego marginesu tkanki zdrowej w przy− padku resekcji; — stosunku zmian do spływu żył wątrobowych, podziału pnia żyły wrotnej i dróg żółciowych; 139 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — objętości i stanu wątroby po resekcji; — naciekania pozawątrobowego oraz przerzutów do węzłów chłonnych i innych narządów. Czynniki rokownicze W przypadku resekcji lepsze rokowanie dotyczy chorych z liczbą przerzutów poniżej 4 i ich średnicą mniejszą niż 5 cm oraz stężeniem CEA poniżej 5 ng/ml i krótszym niż 2 lata okre− sem od rozpoznania pierwotnego nowotworu do wystąpienia przerzutów. Płeć i wiek oraz umiejscowienie pierwotnego nowotworu nie mają rokowniczego znaczenia. Rokowniczo istotne są również cechy ogniska pierwotnego — mniejsze zaawansowanie wiąże się z lepszym rokowaniem. Najlepsze rokowanie stwierdza się u chorych, u których zmiana jelitowa nie przekraczała błony surowiczej, nie było zmian węzłowych oraz zatorów z komórek nowotworowych w naczyniach. Należy jednak podkreślić, że w sytuacji niespełnienia wymienionych powyżej kryteriów nie należy z założenia odstępować od leczenia chirurgicznego. Leczenie chirurgiczne Przerzuty raka jelita grubego Przerzuty synchroniczne W przypadku przerzutów synchronicznych postępowanie należy uzależnić od zakresu ko− niecznej do wykonania resekcji wątroby oraz od dostępu operacyjnego zastosowanego w le− czeniu ogniska pierwotnego (np. niewielki przerzut w IV segmencie może być usunięty pod− czas prawostronnej hemikolektomii). Resekcje bardziej złożone lub wskazane z powodu du− żych przerzutów, zwłaszcza podczas operacji wykonywanych z powodu raka odbytnicy, powin− ny być przedmiotem osobnego zabiegu operacyjnego, przeprowadzanego po 2–3 miesiącach. W tym okresie chory powinien być poddany chemioterapii. U niektórych osób dochodzi w tym okresie do gwałtownego rozsiewu raka i dyskwalifikuje się je od dalszego leczenia. Przerzuty metachroniczne Leczenie operacyjne chorych z przerzutami metachronicznymi należy podjąć bezpośrednio po ustaleniu diagnozy. Jest to postępowanie z wyboru u chorych z przerzutami z raka jelita grubego do wątroby, pozwalające na wyleczenie lub przedłużenie życia chorego. Planowany zabieg operacyjny powinien być onkologicznie doszczętny z zachowaniem 1−centymetrowego marginesu zdrowej tkanki otaczającej guz. Nie w każdym przypadku konieczne są rozległe resekcje (np. hemihepatektomie). Uzasadnione są również resekcje nieanatomiczne pod warunkiem zachowania marginesu onkologicznego, chociaż należy preferować resekcje ana− tomiczne wątroby (mniej powikłań pooperacyjnych i lepsze wyniki odległe). Z powodu braku wpływu na przeżycie nie należy wykonywać operacji niedoszczętnych onkologicznie, które mają na celu zmniejszenie masy guza u chorych z przerzutami z raka jelita grubego do wątroby. W przypadku wciągania przez ognisko przerzutowe żyły głównej dolnej wraz z resekcją miąż− szu wykonuje się odcinkowe wycięcie wymienionego naczynia. Postęp w technice operacyjnej umożliwia obecnie w przypadku konieczności przeprowa− dzenia bardzo rozległych resekcji wątroby wykonywanie embolizacji gałęzi żyły wrotnej (zwykle po stronie prawej), aby spowodować przerost lewych segmentów. Jest to pierwszy etap lecze− nia, podczas którego mniejsze przerzuty obecne po stronie lewej poddaje się resekcji lub termoablacji. Po 4–6 tygodniach i uzyskaniu przerostu lewych segmentów, a atrofii prawej 140 Nowotwory żołądka... części wątroby wykonuje się prawostronną hemihepatektomię lub w razie potrzeby prawo− stronną poszerzoną hemihepatektomię. Uzasadnione są resekcje tkanki wątrobowej z obydwu płatów wątroby, pod warunkiem usunięcia całej masy nowotworu. Istnienie zmian pozawątrobowych nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do resekcji, która jest możliwa w przypadku szansy całkowitego usunięcia zmian pozawątrobowych. Leczenie operacyjne podejmuje się także w przypadku wznowy ogniska przerzutowego. Wa− runkiem jest zachowanie doszczętności onkologicznej, takiej jak podczas pierwszej operacji. Obecnie odstąpiono od przeszczepiania wątroby u chorych z guzami przerzutowymi. Wyjąt− kiem pozostali chorzy z przerzutami z guzów neuroendokrynnych. W tej grupie pacjentów można uzyskać wyniki porównywalne z uzyskiwanymi u chorych poddanych przeszczepieniu z powodu pierwotnego raka wątrobowo−komórkowego. Przerzuty innych nowotworów Możliwości leczenia chorych z przerzutami nowotworów innych narządów jamy brzusznej są bardziej ograniczone, ponieważ zmiany (synchroniczne i wczesne metachroniczne) ujaw− niają się często w postaci ogólnoustrojowego rozsiewu nowotworowego. Z kolei późno poja− wiający się, pojedynczy przerzut do wątroby powinno się zawsze oceniać pod kątem możliwo− ści usunięcia. W wybranej grupie pacjentów z przerzutami do wątroby o różnym pierwotnym umiejscowieniu resekcja wątroby wydłuża przeżycie. Szczególną grupę stanowią chorzy z przerzutami z nowotworów czynnych hormonalnie. Nawet w przypadku mnogich i rozległych zmian czas przeżycia może być długi, chociaż chorzy często mają nieprzyjemne dolegliwości (kurczowe bóle, biegunki, skurcze oskrzeli, zwyżki ciśnienia, zaczerwienienie twarzy). W przypadkach takich przerzutów często jest możliwa tyl− ko częściowa resekcja, która jest postępowaniem usprawiedliwionym ze względu na możli− wość zredukowania objawów klinicznych. Leczenie chirurgiczne powinno być łączone z lecze− niem farmakologicznym i radioizotopowym. Przerzuty do wątroby nowotworów innych niż rak jelita grubego i guzów neuroendokryn− nych są z reguły objawem uogólnionej choroby nowotworowej. W przypadkach (nielicznych) zmian pojedynczych, które ujawniły się późno po wycięciu guza pierwotnego, należy oczywi− ście rozpatrywać możliwości leczenia chirurgicznego. Sytuacja taka zdarza się najczęściej u chorych na raka nerki, raka piersi i niekiedy czerniaka. Dobre wyniki leczenia resekcją przerzutów do wątroby innych nowotworów (np. raka żołądka) zdarzają się niezmiernie rzadko Inne metody leczenia Leczenie śródmiąższowe obejmuje niszczenie nowotworu wątroby przez zamrażanie (krio− terapia) lub ciepłem (termoablacja) oraz alkoholem. Podawanie doguzowe alkoholu jest uza− sadnione w przypadku raków pierwotnych wątroby. Natomiast krioterapia i termoablacja teo− retycznie mogą stanowić uzupełnienie chirurgicznego leczenia przerzutów do wątroby, cho− ciaż ich ostateczna wartość nie została udokumentowana w randomizowanych badaniach. Skuteczność chemioterapii zależy od rodzaju pierwotnego nowotworu (typ i złośliwość histologiczna), czasu, który upłynął między rozpoznaniem pierwotnym i wystąpieniem przerzu− tów do wątroby, oraz rodzaju wcześniejszego postępowania (w tym chemioterapii). Schematy chemioterapii przerzutów nowotworowych do wątroby przedstawiono w rozdziałach dotyczą− cych poszczególnych nowotworów oraz przerzutów o nieznanym ognisku pierwotnym. 141 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Zalecane piśmiennictwo Benoist S., Salabert A.S., Penna C. i wsp. Portal triad clamping (TC) or hepatic vascular exclusion (VE) for major liver resection after prolonged neoadjuvant chemotherapy? A case−matched study in 60 patients. Surgery 2006; 140: 396–403. Earle S.A., Perez E.A., Gutierrez J.C. i wsp. Hepatectomy enables prolonged survival in select patients with isolated noncolorectal liver metastasis. J. Am. Coll. Surg. 2006; 203: 436–446. Elias D., Baton O., Sideris L. i wsp. Hepatectomy plus intraoperative radiofrequency ablation and chemotherapy to treat technically unresectable multiple colorectal liver metastases. J. Surg. Oncol. 2005; 90: 36–42. Hao C.Y., Ji J.F. Surgical treatment of liver metastases of colorectal cancer: strategies and contro− versies in 2006. Eur. J. Surg. Oncol. 2006; 32: 473–483. Morise Z., Sugioka A., Fujita J. i wsp. Does repeated surgery improve the prognosis of colorectal liver metastases? J. Gastrointest. Surg. 2006; 10: 6–11. Nelson R., Freels S. Hepatic artery adjuvant chemotherapy for patients having resection or ablation of colorectal cancer metastatic to the liver. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 4: CD003770. Pawlik T.M., Scoggins C.R., Zorzi D. i wsp. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases. Ann. Surg. 2005; 241: 715–722. Tanaka K., Shimada H., Nagano Y., Endo I., Sekido H., Togo S. Outcome after hepatic resection versus combined resection and microwave ablation for multiple bilobar colorectal metastases to the liver. Surgery 2006; 139: 263–273. Yan T.D., Padang R., Morris D.L. Longterm results and prognostic indicators after cryotherapy and hepatic arterial chemotherapy with or without resection for colorectal liver metastases in 224 patients: longterm survival can be achieved in patients with multiple bilateral liver metastases. J. Am. Coll. Surg. 2006; 202: 100–111. Zorzi D., Mullen J.T., Abdalla E.K. i wsp. Comparison between hepatic wedge resection and anato− mic resection for colorectal liver metastases. J. Gastrointest. Surg. 2006; 10: 86–94. Rak z nabłonka przewodów żółciowych o lokalizacji śródwątrobowej Epidemiologia Rak z nabłonka przewodów żółciowych (cholangiocarcinoma) stanowi około 20% nowo− tworów wątroby, a lokalizacja śródwątrobowa — około 10% wszystkich umiejscowień. Wystę− puje najczęściej u osób w wieku 60–70 lat. Największą zapadalność zaobserwowano w Chile, Izraelu, Japonii. Patologia W 90–98% przypadków rozpoznaje się raka gruczołowego (adenocarcinoma), przy czym wyróżnia się następujące podtypy: adenocarcinoma papillare, adenocarcinoma nodulare i adenocarcinoma scleroticans. Diagnostyka Badania laboratoryjne Wartość oceny stężenia CA 19−9 w populacji o zwiększonym ryzyku (chorzy z cholangitis scleroticans) w ramach badań przesiewowych nie została potwierdzona. 142 Nowotwory żołądka... Badania obrazowe W ramach rutynowego postępowania obowiązuje zakres badań analogiczny do wykonywa− nych w przypadku raka wątrobowokomórkowego oraz dodatkowo endoskopowa cholangio− pankreatografia wsteczna. Inne badania wyznaczające postępowanie terapeutyczne W ramach rutynowego postępowania obowiązuje zakres badań analogiczny do wykonywa− nych w raku wątrobowokomórkowym. Ocena stopnia zaawansowania Stosuje się analogiczne klasyfikacje jak w przypadku raka wątrobowokomórkowego. Leczenie Leczenie radykalne Postępowanie radykalne polega na leczeniu chirurgicznym. Obejmuje bardziej rozległe re− sekcje miąższu wątroby niż w raku wątrobowokomórkowym (z reguły hemihepatektomie na− wet przy małych zmianach). Obecnie istnieje tendencja odstępowania od przeszczepiania wątroby. Leczenie paliatywne Ogólne zasady leczenia paliatywnego są podobne do stosowanych w raku wątrobowoko− mórkowym z zastosowaniem opisanych technik ablacyjnych. Inne metody leczenia Chemiowrażliwość i promieniowrażliwość są bardzo ograniczone (według niektórych źródeł nowotwór uważa się za całkowicie niewrażliwy na działanie wymienionych metod). W ramach postępowania paliatywnego można rozważać stosowanie fluorouracylu w skojarzeniu z foli− nianem wapnia. Aktualnie nie ma odpowiednich badań klinicznych, które mogłyby posłużyć do opracowa− nia standardów leczenia skojarzonego. Rak z nabłonka przewodów żółciowych o lokalizacji pozawątrobowej Epidemiologia Lokalizacja pozawątrobowa stanowi około 90% wszystkich umiejscowień cholangiocarci− noma (pozostałe dane — jak dla raka z nabłonka przewodów żółciowych umiejscowionego śródwątrobowo. Patologia Charakterystyka patomorfologiczna jest identyczna do opisanej w raku o umiejscowieniu śródwątrobowym. Diagnostyka Zakres postępowania jest analogiczny do stosowanego w raku z nabłonka przewodów żółciowych o umiejscowieniu śródwątrobowym. Dodatkowo stosuje się również cholangiopan− kreatografię rezonansu magnetycznego. 143 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 21. Klasyfikacja zaawansowania pozawątrobowego raka przewodów żółciowych według TNM Cecha Charakterystyka T Guz pierwotny Niemożliwy do oceny Nieobecny Rak przedinwazyjny Zajęcie warstwy podnabłonkowej Zajęcie warstwy włóknisto−mięśniowej Przechodzenie poza warstwę włóknisto−mięśniową Naciekanie przyległych narządów (wątroba, żołądek, dwunastnica, pęcherzyk żółciowy, jelito grube, trzustka TX T0 Tis T1a T1b T2 T3 N Regionalne węzły chłonne Niemożliwe do oceny Nieobecne Przerzuty w węzłach okolicy przewodu pęcherzykowego, żółciowego wspólnego, wnęki wątroby Przerzuty w węzłach chłonnych okolicy głowy trzustki, około− dwunastniczych, wzdłuż żyły wrotnej, tylnych okołotrzustkowo− dwunastniczych, trzewnych lub krezkowych górnych (wiarygodna ocena histopatologiczna wymaga oceny przynajmniej 3 regionalnych węzłów chłonnych) NX N0 N1 N2 M Przerzuty odległe Niemożliwe do oceny Nieobecne Obecne MX M0 M1 Tabela 22. Ocena stopnia zaawansowania pozawątrobowego raka przewodów żółciowych według klasyfikacji UICC Stopień T N M I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T1 T2 T1 T2 N1 N1 N2 N2 M0 M0 M0 M0 IVA T3 N każde M0 IVB T każde N każde M1 Ocena stopnia zaawansowania W ocenie stopnia zaawansowania wykorzystuje się klasyfikacje według TNM (tab. 21 i 22) lub TNM/AJCC (tab. 23 i 24). 144 Nowotwory żołądka... Tabela 23. Klasyfikacja zaawansowania pozawątrobowego raka przewodów żółciowych według AJCC Cecha Charakterystyka TX T0 Tis T1 T2 T3 Nie można ocenić obecności guza Nieobecność guza pierwotnego Rak przedinwazyjny Guz nie przechodzi poza ścianę dróg żółciowych Guz przechodzi poza ścianę dróg żółciowych Guz nacieka wątrobę, pęcherzyk żółciowy, trzustkę i/lub jedną z gałęzi żyły wrotnej (prawą lub lewą) lub gałęzi tętnicy wątrobowej (prawą lub lewą) Guz nacieka jakąkolwiek z następujących struktur: żyłę wrotną lub jej obie gałęzie, tętnicę wątrobową wspólną lub inne struktury, jak okrężnica, żołądek, dwunastnica lub powłoki brzucha Węzły chłonne nie do oceny Nieobecne przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych Obecne przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych Odległe przerzuty nie do oceny Nieobecne przerzuty odległe Obecne przerzuty odległe T4 NX N0 N1 MX M0 M1 Tabela 24. Ocena stopnia zaawansowania pozawątrobowego raka przewodów żółciowych według AJCC Stopień IA IB IIA IIB III IV T N M T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 T każde N0 N0 N0 N1 N1 N1 N każde N każde M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Leczenie Leczenie radykalne Przedoperacyjne „odbarczenie” żółtaczki mechanicznej drogą endoskopową lub przez drenaż przezskórny dróg żółciowych jest wskazane u chorych z zaawansowaną, długotrwałą żółtaczką. Wybór metody chirurgicznego leczenia radykalnego zależy od lokalizacji i polega na następu− jących zabiegach: — 1/3 bliższa — resekcja wątroby (z reguły hemihepatektomia, połączona z resekcją płata ogoniastego) + resekcja dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych + usunięcie regionalnych węzłów chłonnych; 145 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — 1/3 środkowa — wycięcie przewodu żółciowego wspólnego + usunięcie regionalnych węzłów chłonnych; — 1/3 dalsza — pankreatodudodenektomia + usunięcie regionalnych węzłów chłonnych. Leczenie paliatywne Można wykorzystywać zabiegi udrożniające (zespolenia omijające), endoprotezy (stenty dróg żółciowych zakładane endoskopowo lub operacyjnie oraz ewentualnie dren Kerha). Zastosowanie paliatywnej chemioterapii jest ograniczone, ponieważ raka pozawątrobo− wych dróg żółciowych cechuje niska chemiowrażliwość. W wybranych sytuacjach można roz− ważać stosowanie fluorouracylu w monoterapii lub skojarzeniu z folinianem wapnia. Obiecują− ce wyniki leczenia z zastosowaniem gemcytabiny (najczęściej w połączeniu z cisplatyną) wy− magają potwierdzenia. Zalecane piśmiennictwo Giorgio P.D., Luca L.D. Comparison of treatment outcomes between biliary plastic stent place− ments with and without endoscopic sphincterotomy for inoperable malignant common bile duct obstruction. World J. Gastroenterol. 2004; 10: 1212–1214. Liu X.F., Zhou X.T., Zou S.Q. An analysis of 680 cases of cholangiocarcinoma from 8 hospitals. Hepatobiliary Pancreat Dis. Int. 2005; 4: 585–588. Weber S.M., De Matteo R.P., Fong Y. i wsp. Staging laparoscopy in patients with extrahepatic biliary carcinoma analysis of 100 patients. Ann. Surg. 2002; 235: 392–399. Zoepf T., Jakobs R., Arnold J.C., Apel D., Riemann J.F. Palliation of nonresectable bile duct cancer: improved survival after photodynamic therapy. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 2426–2430. Rak pęcherzyka żółciowego Epidemiologia Rak pęcherzyka żółciowego występuje 3 razy częściej niż rak dróg żółciowych i zdecydowa− nie częściej u kobiet (ok. 1,5–3 razy). Zachorowalność wzrasta powyżej 50. roku życia. W 90% przypadków współistnieje z kamicą pęcherzyka żółciowego. Krajami o wysokiej zapa− dalności są: Izrael, Meksyk, Chile, Japonia, kraje Europy Wschodniej. W Polsce współczynnik zachorowalności wynosi 2,5% u mężczyzn i 4,6% u kobiet. Patologia Większość (80%) przypadków raka pęcherzyka żółciowego stanowi rak gruczołowy (ade− nocarcinoma). Pozostałe 20% to: cystadenocarcinoma, adenosquamosus carcinoma, sarco− ma i inne sporadycznie spotykane typy histologiczne. Diagnostyka Zakres badań jest analogiczny do przedstawionego w przypadku raka pozawątrobowych dróg żółciowych. Rak pęcherzyka żółciowego zazwyczaj jest rozpoznawany przypadkowo podczas cholecy− stektomii lub w badaniu parafinowym wyciętego pęcherzyka żółciowego. 146 Nowotwory żołądka... Ocena stopnia zaawansowania W przypadku raka pęcherzyka żółciowego stosuje się klasyfikacje zaawansowania według UICC (tab. 25 i 26) i AJCC (tab. 27 i 28). Tabela 25. Klasyfikacja zaawansowania raka pęcherzyka żółciowego według UICC Cecha Charakterystyka T Guz pierwotny Niemożność oceny Nieobecność Rak przedinwazyjny Zajęcie błony śluzowej Zajęcie błony mięśniowej Naciekanie podsurowicówkowe tkanek miękkich bez przekraczania błony surowiczej lub naciekania wątroby Przekraczanie błony surowiczej z naciekaniem wątroby (na głębokość 2 cm) lub sąsiedniego narządu Naciekanie wątroby (na głębokość powyżej 2 cm) lub innych (przynajmniej 2) narządów (żołądka, dwunastnicy, jelita grubego, trzustki, sieci, dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych, dodatkowych ognisk w wątrobie) TX T0 Tis T1a T1b T2 T3 T4 N NX N0 N1 N2 M MX M0 M1 Regionalne węzły chłonne* Niemożność oceny Nieobecność Przerzuty w węzłach okolicy przewodu pęcherzykowego żółciowego wspólnego, wnęki wątroby Przerzuty w węzłach chłonnych okolicy głowy trzustki, około− dwunastniczych, wzdłuż żyły wrotnej, trzewnych lub krezkowych Przerzuty do odległych narządów Niemożność oceny Nieobecność Obecność *Węzły chłonne okolicy przewodu pęcherzykowego i żółciowego wspólnego, wnęki wątroby, głowy trzustki, okołodwunastni− cze, wzdłuż żyły wrotnej, węzły chłonne trzewne i krezkowe górne Tabela 26. Ocena stopnia zaawansowania raka pęcherzyka żółciowego według klasyfikacji UICC Stopień I II III IV V T N T1a T1b T2 T2 T3 N0 N0 N0 N1 N każde 147 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 27. Klasyfikacja zaawansowania raka pęcherzyka żółciowego według AJICC Cecha Charakterystyka TX T0 Tis T1 T1a T1b T2 T3 Guz niemożliwy do oceny Nieobecność guza pierwotnego Rak przedinwazyjny Guz nacieka lamina propria lub lamina muscularis Guz nacieka lamina propria Guz nacieka lamina muscularis Guz nacieka okołomięśniową tkankę łączną, nie przechodzi poza surowicówkę Guz przechodzi poza surowicówkę (otrzewna trzewną) i/lub nacieka wątrobę, i/lub inny sąsiadujący narząd (żołądek, dwunastnica, okrężnica, trzustka, sieć lub drogi żółciowe pozawątrobowe) Guz nacieka żyłę wrotną lub tętnicę wątrobową, lub kilka narządów bądź struktur pozawątrobowych Węzły chłonne nie do oceny Nieobecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych Obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych Odległe przerzuty niemożliwe do oceny Nieobecność przerzutów odległych Obecność przerzutów odległych T4 NX N0 N1 MX M0 M1 Tabela 28. Ocena stopnia zaawansowania raka pęcherzyka żółciowego według klasyfikacji UICC Stopień 0 IA IB IIA IIB III IV T N M Tis T1 T2 T3 T1–3 T4 T każde N0 N0 N0 N0 N1 N każde N każde M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Leczenie Leczenie radykalne Zakres resekcji w raku pęcherzyka żółciowego ściśle zależy od zaawansowania (cecha T) i obejmuje wykonanie cholecystektomii (cecha T1) lub cholecystektomii z lożą pęcherzyka żółciowego (segment IVB i V) oraz limfadenektomii wnęki wątroby (cecha T2). Leczenie paliatywne W praktyce obejmuje jedynie zabiegi udrożniające (metody endoskopowe lub operacyjne) przy naciekaniu dróg żółciowych. 148 Nowotwory żołądka... Radioterapia i chemioterapia Różne schematy chemioterapii oraz śródoperacyjnej i pooperacyjnej radioterapii stosuje się w ośrodkach dysponujących stosownym wyposażeniem. Radioterapia Miejscowy nawrót po cholecystektomii wykonanej z powodu raka pęcherzyka żółciowego jest zjawiskiem częstym. Nie ma jednak danych z prospektywnych badań, które określiłyby rolę uzupełniającego leczenia napromienianiem lub uzupełniającej skojarzonej radiochemioterapii. W przypadku raka dróg żółciowych okolicy wnęki wątroby rzadko udaje się wykonać rady− kalną resekcję guza (R0). W badaniu EORTC zastosowanie uzupełniającej radioterapii po nieradykalnej mikroskopowo resekcji raka dróg żółciowych wydłużyło czas przeżycia z 8 mie− sięcy w grupie chorych wyłącznie operowanych do 19 miesięcy u chorych leczonych uzupełnia− jąco, a 3−letnie przeżycia wyniosły odpowiednio 10% i 31%. U chorych z nowotworem nieoperacyjnym z powodu miejscowego zaawansowania lub po nieradykalnych makroskopowo zabiegach operacyjnych paliatywna radioterapia lub radioche− mioterapia może wpłynąć na przedłużenie życia. Na podstawie wyników doświadczeń klinicznych można przyjąć, że zastosowanie śródope− racyjnej radioterapii dotyczy specyficznych sytuacji klinicznych w ramach uzupełnienia do− szczętności zabiegu chirurgicznego w guzach resekcyjnych lub jako element leczenia palia− tywnego w guzach nieresekcyjnych. Jednoznaczne zalety płynące z zastosowania IORT nie zostały jak dotychczas udowodnione, jednak zaawansowane badania kliniczne wskazują na potencjalne korzyści w wydłużeniu czasu przeżycia, czasu wolnego od nawrotu i czasu progre− sji choroby nowotworowej. Chemioterapia Zastosowanie paliatywnej chemioterapii jest analogiczne do opisanego w przypadku raka pozawątrobowych dróg żółciowych. Zalecane piśmiennictwo Alberts S.R., Al−Khatib H., Mahoney M.R. i wsp. Gemcitabine, 5−fluorouracil, and leucovorin in advanced biliary tract and gallbladder carcinoma: a North Central Cancer Treatment Group pha− se II trial. Cancer 2005; 103: 111–118. Furuse J., Okusaka T., Funakoshi A. i wsp. Early phase II study of uracil−tegafur plus doxorubicin in patients with unresectable advanced biliary tract cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 2006; 36: 552– –556. Knox J.J., Hedley D., Oza A. i wsp. Combining gemcitabine and capecitabine in patients with advanced biliary cancer: a phase II trial. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 2332–2338. Pitt A., Nakeeb A., Almams R.A. i wsp. Perihilar cholangiocarcinoma: postoperative radiotherapy does not improve surgery. Am. Surg. 1995; 221: 778–779. Sarli L., Costi R., Roncoroni L. Laparoscopy and gallbladder cancer. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97: 206. Todorki T., Ohara K., Kawamoto T. i wsp. Benefit of adjuvant radiotherapy of the radical resection of locally advanced main hepatic duct carcinoma. Int. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 2000; 46: 581– –587. Valentini V., Impiombato F.A., De Paoli A., Fortuna G., Tomio L., Mantini G. The use of intraopera− tive radiation therapy according to evidence−based medicine. Tumori 2005; 4 (supl. 6): 64–74. Yamashita Y., Taketomi A., Fukuzawa K. i wsp. Gemcitabine combined with 5−fluorouracil and cisplatin (GFP) in patients with advanced biliary tree cancers: a pilot study. Anticancer Res. 2006; 26: 771–775. 149 Rak jelita grubego Redakcja: Marek P. Nowacki Zespół autorski: Marek P. Nowacki, Krzysztof Bujko, Maciej Krzakowski, Dorota Nowakowska, Andrzej Rutkowski Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Rak okrężnicy i odbytnicy .......................................................................................... 153 Epidemiologia ...................................................................................................... 153 Etiologia i czynniki ryzyka ...................................................................................... 153 Uwarunkowania genetyczne .................................................................................. 154 Zespół dziedzicznego raka jelita grubego bez polipowatości .................................. 155 Zespół gruczolakowatej polipowatości rodzinnej ................................................... 156 Rodzinnie występujący rak jelita grubego ............................................................ 157 Diagnostyka ........................................................................................................ 157 Patologia ......................................................................................................... 158 Określenie stopnia zaawansowania klinicznego ................................................... 160 Leczenie w zależności od umiejscowienia i zaawansowania ...................................... 162 Leczenie chirurgiczne ........................................................................................ 163 Radioterapia .................................................................................................... 166 Chemioterapia ................................................................................................. 169 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 172 Rak kanału i brzegu odbytu ....................................................................................... 174 Epidemiologia ...................................................................................................... 174 Etiologia i czynniki ryzyka ...................................................................................... 174 Patologia ............................................................................................................ 174 Ogólna charakterystyka ........................................................................................ 174 Rak brzegu odbytu ............................................................................................ 174 Rak kanału odbytu ............................................................................................ 174 Diagnostyka ........................................................................................................ 175 Badania przeprowadzone przed leczeniem ........................................................... 175 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ............................................................. 175 Leczenie ............................................................................................................. 175 Radioterapia .................................................................................................... 175 Chemioterapia ................................................................................................. 176 Rak gruczołowy kanału odbytu .................................................................................. 177 Badania kontrolne po leczeniu .................................................................................. 177 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 177 Rak jelita grubego Rak okrężnicy i odbytnicy Epidemiologia W strukturze zachorowań nowotwory jelita grubego (najczęściej rak) zajmują obecnie dru− gie miejsce u obu płci (mężczyźni — 11,3%, kobiety — 10,4%). W 2004 roku liczba zareje− strowanych zachorowań wyniosła ponad 7000 u mężczyzn i ponad 6000 u kobiet (standary− zowane współczynniki odpowiednio — 27,9 i 16,8/105). W 2004 roku nowotwory jelita grubego stanowiły drugą (11,3%) u mężczyzn i trzecią (11,4%) u kobiet przyczyną zgonów nowotworowych. Z powodu tego nowotworu zmarło niemal 5000 mężczyzn i ponad 4300 kobiet (standaryzowane współczynniki odpowiednio — 19,2 i 10,6/105). Zachorowalność i umieralność zwiększają się u obu płci wraz z przechodzeniem do kolej− nych grup wiekowych, przy czym wzrost jest szybszy u mężczyzn. W populacji mężczyzn z rozpoznaniem nowotworów jelita grubego 62% występuje u osób powyżej 65. roku życia, podczas gdy u kobiet — 66% (zgony odpowiednio — 70% i 77%). Liczba zachorowań maleje u obu płci dopiero po 75. roku życia. Rosnący trend umieralności utrzymuje się nawet powyżej 65. roku życia u mężczyzn, podczas gdy u starszych kobiet tempo wzrostu umieralności ulega zahamowaniu. Najwięcej zachorowań w populacji mężczyzn notuje się w województwach wielkopolskim, zachodniopomorskim i lubuskim, a u kobiet największe zagrożenie nowotworami jelita grube− go występuje w województwach opolskim, wielkopolskim i śląskim. Wskaźnik zachorowania/zgony jest ogólnie wyższy u kobiet. Wskaźnik 5−letniego przeży− cia chorych na nowotwory jelita grubego w Polsce wynosi około 30–33% i jest nieco wyższy w przypadku raka odbytnicy w porównaniu z rakiem okrężnicy (w krajach Europy Zachodniej odsetki te sięgają 50%). Etiologia i czynniki ryzyka Przyczyny powstawania raka jelita grubego nie zostały ostatecznie poznane, chociaż nie− wątpliwymi czynnikami ryzyka są predyspozycje genetyczne (szczegółowe omówienie niżej), gruczołowe polipy i niektóre choroby zapalne jelita grubego oraz czynniki środowiskowe (głów− nie dietetyczne). Większość raków jelita grubego powstaje ze zmian o charakterze gruczolaków, których wspólną i podstawową cechą jest dysplazja nabłonka. Potencjalną zdolność do przemiany złośliwej można określić na podstawie oceny wielkości, typu makroskopowego, typu mikro− skopowego i stopnia dysplazji (tab. 1). Zaleca się usuwanie wszystkich polipów stwierdza− nych endoskopowo. Tabela 1. Zależność pomiędzy wielkością polipa i występowaniem raka Wielkość gruczolaka [cm] <1 1,0–1,9 2,0–2,9 Prawdopodobieństwo występowania Rak przedinwazyjny Rak inwazyjny 5% 13% 18% 0,5–1% 5–10% 10–50% 153 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ryzyko zachorowania na raka może być nawet 20−krotnie większe u chorych z długoletnim przebiegiem choroby (ponad 7–10 lat). Choroba Leśniowskiego−Crohna wiąże się z mniejszym ryzykiem rozwoju raka, chociaż jest ono większe niż w populacji ogólnej. Częstsze występowanie raka jelita grubego obserwuje się u osób pozostających na diecie z przewagą tłuszczów zwierzęcych oraz krwistego mięsa i jednocześnie ubogiej w błonnik, naturalne witaminy oraz wapń. Jednoczesny brak aktywności fizycznej, powtarzające się za− parcia i ekspozycja na dym tytoniowy zwiększają ryzyko. Zwiększone ryzyko zachorowania występuje u osób po 50. roku życia, a szczyt zachoro− wań przypada na 8. dekadę życia. Ostatnio propaguje się badania nad potencjalnie ochronnym wpływem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Uwarunkowania genetyczne Dziedziczne i rodzinne uwarunkowania dotyczą mniej niż połowy zachorowań na raka jelita grubego. Podstawą do rozpoznania takich uwarunkowań są wywiady rodzinne. Dziedziczne uwa− runkowanie zachorowań można uznać za bardzo prawdopodobne, jeżeli rak jelita grubego: — wystąpił u kilku krewnych w przynajmniej dwóch kolejnych pokoleniach; — został rozpoznany, nawet bez obciążenia rodzinnego, przed 40. rokiem życia; — wystąpił metachronicznie z innymi nowotworami (zwłaszcza rakiem błony śluzowej trzonu macicy). Znane mutacje silnych genów predyspozycji są przyczyną około 3% zachorowań na raka jelita grubego (ryc. 1). Do najczęściej rozpoznawanych zespołów uwarunkowanych przez zna− ne geny predyspozycji należą: Rycina 1. Uwarunkowania genetyczne w raku jelita grubego 154 Rak jelita grubego — zespół Lyncha, czyli dziedziczny raka jelita grubego bez polipowatości (HNPCC, hereditary non−polyposis colorectal cancer) — przyczyna około 2% zachorowań; — zespół gruczolakowatej polipowatości rodzinnej (FAP, familial adenomatous polyposis) — przyczyna poniżej 0,5% zachorowań; — inne zespoły polipowatości (zespół Peutza i Jeghersa, zespół polipowatości młodzieńczej) — łącznie poniżej 0,5% zachorowań. Zespół dziedzicznego raka jelita grubego bez polipowatości Zespół dziedzicznego raka jelita grubego jest związany z mutacjami genów naprawy (naj− częściej — MLH1, MSH2 lub MSH6). Nosicielstwo mutacji dotyczy około 50% krewnych pierwszego stopnia chorych, u których rozpoznano tę mutację. U kobiet należących do rodzin z zespołem Lyncha wysokiemu ryzyku zachorowania na raka jelita grubego towarzyszy szcze− gólnie duże ryzyko zachorowania na raka błony śluzowej macicy. Omawiane rodziny cechuje podwyższone ryzyko zachorowania na raka żołądka, jelita cienkiego, nerki i górnych dróg moczowych, jajnika. Wymienione nowotwory o lokalizacji pozajelitowej (zwłaszcza rak błony śluzowej trzonu macicy) rozwijają się często metachronicznie po wyleczeniu raka jelita grubego. Większość raków jelita grubego w rodzinach z zespołem Lyncha charakteryzuje umiejsco− wienie w proksymalnej części okrężnicy, niski stopień zróżnicowania z częstym występowa− niem nacieków limfocytarnych, szybki wzrost miejscowy z jednoczesną niewielką tendencją do tworzenia przerzutów odległych, niewrażliwość na fluorouracyl i lepsze rokowanie. Kliniczną diagnozę zespołu Lyncha można postawić na podstawie kryteriów amsterdam− skich (tab. 2). Ze względu na ich zawodność proponuje się przesiewowe badanie niestabilno− ści mikrosatelitarnego DNA (alternatywnie — badanie ekspresji MLH1, MSH2 i MSH6 meto− dami immunohistochemicznymi) w tkance guza według wytycznych z Bethesdy (tab. 3). Wy− krycie w rodzinie mutacji markerowej (najlepiej poprzez badania molekularne u osoby chorej na nowotwór ze spektrum zespołu Lyncha) umożliwia po przeprowadzeniu badań genetycz− nych u zdrowych jej członków zwolnienie osób bez mutacji z konieczności wykonywania badań w celu wcześniejszego wykrywania nowotworów. W przypadku nieobecności mutacji odpowie− dzialnej za zachorowania na nowotwory w rodzinie ryzyko krewnych szacuje się na podstawie wywiadów rodzinnych i na tej podstawie kwalifikuje członków rodziny do badań w celu wcześ− niejszego wykrycia nowotworów. Kolonoskopia z endoskopowym usuwaniem polipów zmniejsza ryzyko zachorowania na raka jelita grubego o połowę i dzięki wykrywaniu raka we wczesnych stadiach zmniejsza śmier− telność o około 65%.W niektórych przypadkach uzasadnione jest przeprowadzenie kolektomii Tabela 2. Kryteria Amsterdamskie II według International Collaborative Group (ICG) z 1999 roku Rozpoznanie nowotworów występujących w ramach zespołu Lyncha (rak jelita grubego, rak błony śluzowej macicy, rak jelita cienkiego, rak moczowodu lub miedniczki nerkowej) u przy− najmniej trzech krewnych Pokrewieństwo pierwszego stopnia jednej z osób w stosunku do dwóch pozostałych Zachorowania w dwóch kolejnych pokoleniach Wystąpienie przynajmniej jednego z zachorowań przed 50. rokiem życia Wykluczenie zespołu gruczolakowatej polipowatości rodzinnej u osób chorych Histologiczne potwierdzenie raka 155 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 3. Wytyczne z Bethesdy dotyczące kwalifikacji do badania niestabilności mikrosatelitarnej Rodziny spełniające Kryteria Amsterdamskie Osoby, u których rozpoznano 2 zachorowania ze spektrum zespołu Lyncha, z uwzględnieniem synchronicznych i metachronicznych zachorowań na raka jelita grubego i na inne nowotwory o lokalizacji pozajelitowej Chorzy na raka jelita grubego z jednym krewnym pierwszego stopnia, u którego stwierdzono zachorowanie na ten sam nowotwór lub inny ze spektrum zespołu Lyncha przed 45. rokiem życia lub z rozpoznaniem gruczolaka jelita grubego przed 40. rokiem życia Chorzy z rozpoznaniem raka jelita grubego lub raka trzonu macicy przed 45. rokiem życia Chorzy na raka prawej połowy jelita grubego rozpoznanego przed 45. rokiem życia (nowotwór niezróżnicowany lub typu carcinoma solidum/cribriforme) Chorzy poniżej 45. roku życia, u których stwierdzono raka jelita grubego z obecnością komórek sygnetowatych Osoby, u których gruczolaki jelita grubego stwierdzono przed 40. rokiem życia Tabela 4. Badania zalecane u członków rodzin z zespołem Lyncha Wiek Zalecane badanie Od 20.–25. roku życia Od 30. roku życia Od 25. roku życia Kolonoskopia co 12–24 miesiące Gastroskopia co około 2 lata U kobiet — USG ginekologiczne w celu zapobiegania rozwojowi raka jelita grubego. Podstawowe zasady opieki nad rodzinami z zespołem Lyncha przedstawiono w tabeli 4. Zespół gruczolakowatej polipowatości rodzinnej Przyczyną wysokiego ryzyka zachorowania na raka jelita grubego (około 100%) w zespole gruczolakowatej polipowatości rodzinnej są mutacje genu APC. Fenotypowa ekspresja zespo− łu zależy od lokalizacji mutacji. U części nosicieli mutacji już w okresie wczesnej młodości stwierdza się liczne polipy jelita grubego (wykrycie przed 35. rokiem życia — 95% osób). Polipy żołądka pojawiają się u około 50% chorych. U nosicieli mutacji w genie APC stwierdza się również wysokie ryzyko zachorowania na nowotwory żołądka i jelita cienkiego. Do pozaje− litowych manifestacji FAP należą guzy desmoidalne, wątrobiak płodowy, rak tarczycy, rdze− niak płodowy. W rozpoznaniu zespołu u części rodzin może być pomocne stwierdzenie charak− terystycznych wyrośli kostnych i zmian w siatkówce oka (zespół Gardnera). U potencjalnych nosicieli mutacji w obrębie genu APC należy prowadzić coroczne badania endoskopowe dolnego odcinka przewodu pokarmowego od wczesnych lat młodzieńczych (12.– –15. rok życia). Leczenie chorych z FAP polega na kolektomii, którą powinno się przeprowa− dzić niedługo po stwierdzeniu licznych gruczolaków w jelicie grubym. Jedynie w odmianie zespołu z opóźnioną ekspresją (AFAP, attenuated familial adenomatous polyposis), w którym gruczolaki występują w późniejszym wieku i są mniej liczne, można rozważyć alternatywnie ścisły nadzór endoskopowy z powtarzanymi polipektomiami. 156 Rak jelita grubego Tabela 5. Ryzyko zachorowania na raka jelita grubego w zależności od liczby krewnych, u których rozpoznano ten nowotwór (Houlston R.S. i wsp. Screening and genetic counselling for relatives of patients with colorectal cancer in a family cancer clinic. Br. Med. J. 1990; 301: 366–368) Wywiad rodzinny Ryzyko zachorowania Nieobciążony wywiad rodzinny w kierunku raka jelita grubego Jeden krewny pierwszego stopnia chory na raka jelita grubego Jeden krewny pierwszego stopnia i dwóch krewnych drugiego stopnia Jeden krewny pierwszego stopnia, który zachorował na raka jelita grubego przed 45. rokiem życia Dwóch chorych krewnych pierwszego stopnia Zespół Lyncha (HNPCC) — nosiciel mutacji Zespół gruczolakowatej polipowatości rodzinnej (FAP) — nosiciel mutacji 2% 6% 8% 10% 17% 70% 100% Po wykonaniu kolektomii należy oceniać endoskopowo pozostawiony fragment odbytnicy co 6–12 miesięcy. Wszystkim nosicielom mutacji genu APC należy zalecać badanie endosko− powe górnego odcinka przewodu pokarmowego co około 2 lata. Farmakologiczne metody ograniczenia rozwoju gruczolaków u nosicieli mutacji w genie APC (np. stosowanie niestero− idowych leków przeciwzapalnych) nie stanowią alternatywy dla kolektomii. Rodzinnie występujący rak jelita grubego Mianem rodzinnie występującego raka jelita grubego (FCC, familial colorectal cancer) określa się obecność tego nowotworu u krewnych bez klasycznego dla dziedzicznych zespołów pre− dyspozycji układu zachorowań w rodzinie. Z pewnością za znaczną część występujących ro− dzinnie zachorowań na raka jelita grubego odpowiadają wspólne środowiskowe czynniki ryzy− ka (np. styl życia), natomiast w części tych rodzin główną rolę odgrywają w większości niezna− ne czynniki genetyczne. Wytyczne z Bethesdy umożliwiają wykrycie mutacji w genach naprawy w niewielkim odsetku przypadków FCC. Identyfikacja patogennej mutacji stanowi u jej nosi− cieli podstawę do podejmowania opieki analogicznej do zalecanej w zespole Lyncha. Prawdopodobnie część zachorowań w przypadku FCC częściowo wiąże się z mutacjami lub odmianami polimorficznymi różnych genów, zwiększającymi prawdopodobieństwo zacho− rowania na raka jelita grubego (tab. 5). Członkowie rodzin, w których podejrzewa się FCC, powinni być kierowani na przesiewowe badania kolonoskopowe (pierwsze badanie wykonywa− ne 10 lat wcześniej niż wiek najwcześniejszego zachorowania na raka jelita grubego w rodzi− nie; częstość badań ostatecznie nieokreślona, ale odstęp między kolejnymi badaniami nie większy niż 5 lat). Diagnostyka Rozpoznanie nowotworu jelita grubego opiera się na badaniu podmiotowym, przedmioto− wym oraz badaniach dodatkowych. W tabeli 6 przedstawiono najczęstsze objawy w zależno− ści od umiejscowienia raka, przy czym w przypadku nowotworu odbytnicy dodatkowo często występuje uciążliwe parcie na stolec i kilkakrotne w ciągu doby oddawanie niewielkich objęto− ści stolca z domieszką śluzu lub krwi („pseudobiegunka”). W celu ustalenia rozpoznania należy wykonać: 157 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 6. Objawy w zależności od umiejscowienia raka jelita grubego Objawy Krwawienie utajone Bóle brzucha Zmiana rytmu wypróżnień Krwawienie jawne Chudnięcie Niedokrwistość Wyczuwalny guz Wzdęcie brzucha Brak łaknienia Gorączka Niedrożność Lewa połowa jelita grubego (%) Prawa połowa jelita grubego (%) Razem (%) 76 57 60 66 35 25 8 12 8 10 7 76 60 37 14 42 74 32 16 26 12 5 76 59 56 52 36 34 14 13 11 11 6 — — — — badanie przedmiotowe jamy brzusznej; badanie per rectum; badania endoskopowe (rektoskopia, fibrosigmoideoskopia, kolonoskopia); badanie materiału biopsyjnego pobranego podczas endoskopii. W każdym przypadku obowiązują zasady ogólnego badania lekarskiego z oceną objawów otrzewnowych, napięcia powłok jamy brzusznej i osłuchiwania perystaltyki. Dokładne, głębo− kie badanie palpacyjne często pozwala na wykrycie patologicznych oporów, zwłaszcza prawej połowy okrężnicy. Niemal 20% chorych na raka jelita grubego jest leczonych w trybie pilnym bez wcześniejszego ustalenia rozpoznania mikroskopowego z powodu powikłań raka (perfora− cja, niedrożność lub krwotok). Podczas badania per rectum należy zwrócić uwagę na stan skóry wokół odbytu, napięcie zwieraczy, obecność zmian (nieprawidłowych oporów) poza ścianą odbytnicy, obecność zmian w ścianie i/lub wrastających w światło odbytnicy (tab. 7). Badania endoskopowe pozwalają na makroskopową ocenę błony śluzowej jelita oraz na pobranie materiału do badania mikroskopowego. Nawet w przypadku zmian nisko umiejsco− wionych w zasięgu sztywnego rektoskopu należy dążyć do wykonania pełnej kolonoskopii w celu wykrycia zmian synchronicznych. Wynik przedoperacyjnej kolonoskopii może zmienić plan postępowania chirurgicznego u 10% chorych. Wiarygodne rozpoznanie mikroskopowe może nastąpić po pobraniu głębokich wycinków z nacieku nowotworowego typu polipowatego lub z brzegu nacieku owrzodziałego. Patologia Klasyfikacja histologiczna nowotworów jelita grubego według Światowej Organizacji Zdro− wia wyróżnia: — nowotwory pochodzenia nabłonkowego: • gruczolak (adenoma): cewkowy (tubulare), kosmkowy (villosum), kosmkowo−cewkowy (tubulo−villosum) lub ząbkowany (serratum), • śródnabłonkowa dysplazja związana z przewlekłymi chorobami zapalnymi: niskiego stopnia (low−grade glandular intraepithelial dysplasia) lub wysokiego stopnia (high− −grade glandular intraepithelial dysplasia); 158 Rak jelita grubego Tabela 7. Zalecane postępowanie w zależności od wyniku badania per rectum Badanie per rectum — objawy Zalecane postępowanie Zmiany widoczne w kanale odbytu lub wyrastające z odbytnicy i „wychodzące” przez odbyt Biopsja Nieprawidłowy opór poza ścianą odbytnicy Ocena ruchomości wyczuwalnej zmiany (pełna ruchomość, ruchomość ograniczona, brak ruchomości), spoistości i bolesności przy badaniu KT miednicy, USG transrektalna, punkcja cienkoigłowa, konsultacja ginekologiczna u kobiet, badanie PSA i ewentualna konsultacja urologiczna u mężczyzn Zmiana (guz) w ścianie odbytnicy i/lub wrastająca (y) w światło jelita Ocena ruchomości wyczuwalnej zmiany (pełna ruchomość, ruchomość ograniczona, brak ruchomości), spoistości, powierzchni, obwodu zajętego jelita, bolesności przy badaniu, stopnia zwężenia światła jelita, odległości między dolnym brzegiem zmiany a górnym brzegiem zwieraczy i brzegiem odbytu w cm, odległość między górnym brzegiem zmiany (jeżeli w zasięgu palca) a brzegiem odbytu Rektoskopia z pobraniem kilku głębokich wycinków • rak (carcinoma): gruczołowy (adenocarcinoma), gruczołowy śluzotwórczy (adenocarci− noma mucinosum), sygnetowokomórkowy (signet−ring cell carcinoma), rak drobnoko− mórkowy (carcinoma microcellulare), łuskowokomórkowy (squamous cell carcinoma), gruczołowo−łuskowy (adenosquamous carcinoma), rdzeniasty (medullary carcinoma) lub niezróżnicowany (carcinoma nondifferentiatum), • rakowiak (carcinoid): dobrze zróżnicowany nowotwór endokrynny produkujący seroto− ninę (EC−cell), peptydy (L−cell) lub inne oraz rakowiakogruczolakorak (carcinoid−adeno− carcinoma); — nowotwory pochochodzenia nienabłonkowego: • tłuszczak (lipoma), • mięśniak gładkokomórkowy (leiomyoma), • nowotwór podścieliskowy (GIST, gastrointestinal stromal tumor), • mięśniakomięsak gładkokomórkowy (leiomyosarcoma), • naczyniakomięsak (angiosarcoma), • mięsak Kaposiego (Kaposi sarcoma), • czerniak złośliwy (melanoma malignum), • inne; — chłoniak (lymphoma); — polip nienowotworowy (hiperplastyczny, Peutz−Jeghersa lub młodzieńczy). 159 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 8. Skala oceny jakości chirurgii dokonywana makroskopowo przez patologa na podstawie wyglądu zewnętrznej powierzchni preparatu pooperacyjnego Resekcja przednia i amputacja brzuszno−kroczowa (krzyżowa) Płaszczyzna blaszki właściwej Niewielka objętość mezorektum i bardzo nieregularna mięśniówki jelita jego powierzchnia; głębokie ubytki sięgają mięśniówki jelita Jakość chirurgii niedostateczna Płaszczyzna wewnątrz Średnia objętość mezorektum z nieregularną powierzchnią mezorektum i ubytkami; żaden z nich nie dochodzi do mięśniówki jelita Nieznaczne zwężenie stożkowate preparatu w odcinku dystalnym. Jakość chirurgii średnia Płaszczyzna mezorektum Mezorektum nienaruszone o gładkiej powierzchni; możliwe niewielkie ubytki nie głębsze niż 5 mm. Brak zwężenia stożkowatego preparatu w odcinku dystalnym. Jakość chirurgii dobra Dodatkowa ocena okolicy kanału odbytu po amputacji brzuszno−kroczowej (krzyżowej) Płaszczyzna wewnątrzmięśniowa Ubytek części mięśni kanału odbytu lub perforacja lub podśluzówkowa sięgająca błony podśluzowej. Jakość chirurgii niedostateczna Płaszczyzna zwieraczy Margines obwodowy znajduje się na powierzchni zwieraczy, która jest nienaruszona. Jakość chirurgii średnia Płaszczyzna na zewnątrz Część preparatu zawierająca kanał odbytu ma kształt mięśni dźwigaczy cylindryczny z mankietem mięśni dźwigaczy usuniętych en block. Jakość chirurgii dobra Makroskopowo wyróżnia się następujące typy zaawansowanego raka jelita grubego: poli− powaty, owrzodziały i grzybiasty, owrzodziały i zwężający oraz rozlegle naciekający. Najczęś− ciej spotykanym typem histologicznym jest rak gruczołowy. W zależności od polimorfizmu komórek i jąder komórkowych, aktywności mitotycznej oraz zdolności do tworzenia struktur gruczołowych wyróżnia się stopnie zróżnicowania: wysoki (G1), średni (G2) i niski (G3). Więk− szość raków gruczołowych jest wysoko zróżnicowana (25%) lub średnio zróżnicowana (60%), a tylko 15% stanowią raki nisko zróżnicowane lub niezróżnicowane. Według współczesnych standardów u chorych na raka odbytnicy opis badania materiału pooperacyjnego, oprócz klasycznych czynników rokowniczych, powinien zawierać makro− skopową ocenę jakości wykonanej operacji (tab. 8) i mikroskopową ocenę marginesu ob− wodowego. Określenie stopnia zaawansowania klinicznego W celu określenia stopnia zaawansowania koniecznie należy wykonać następujące badania dodatkowe: — ultrasonografię (USG) i/lub komputerową tomografię (KT) jamy brzusznej i miednicy; — rentgenografię (RTG) klatki piersiowej (projekcja tylno−przednia i boczna); — oznaczenie stężenia antygenu karcinoembrionalnego (CEA, carcinoembryonic antigen). W wybranych przypadkach zaleca się również wykonanie USG transrektalnej i badania magnetycznego rezonansu (MR) miednicy. 160 Rak jelita grubego Istnieje zależność między stężeniem CEA w surowicy i klinicznym zaawansowaniem nowo− tworu. Czułość tego badania wynosi 50–60% (większa w przypadku przerzutów do wątroby lub przestrzeni zaotrzewnowej niż w przypadku przerzutów do otrzewnej, płuc lub innych narzą− dów), a swoistość sięga 80–90%. Stężenie CEA powyżej 20 ng/ml (test Abbotta) budzi podej− rzenie przerzutów do wątroby. U 10–15% chorych na raka jelita grubego nie dochodzi do wydzielania CEA z komórki i w tych przypadkach mimo obecności nowotworu stężenie antyge− nu w surowicy krwi pozostaje w normie. Badania USG lub KT jamy brzusznej umożliwiają wczesne wykrycie przerzutów w wątrobie (możliwość uwidocznienia zmian o średnicy > 0,5 cm), a także powiększonych węzłów chłonnych przestrzeni zaotrzewnowej i okolicy guza. Czułość badań USG i KT w wykrywaniu zmian ogniskowych w wątrobie wynosi odpo− wiednio około 87% i 89% (połączenie obu badań ujawnia zmiany w wątrobie z czułością około 96% — nawet w przypadku prawidłowego obrazu USG przy znacznie podwyższonym stężeniu CEA celowe jest wykonanie KT). Badanie KT pozwala również dokładnie ocenić wielkość guza i narządy sąsiednie. W przypadku guzów nisko umiejscowionych, ale ruchomych w badaniu per rectum wskazana jest przedoperacyjna ocena zaawansowania miejscowego ze względu na wpływ na dobór sposobu leczenia. Ultrasonografia transrektalna lub badanie MR miednicy pozwalają ocenić głębokość nacieku nowotworowego w ścianie odbytnicy i określić wskaza− Tabela 9. Klasyfikacja zaawansowania klinicznego raka okrężnicy i odbytnicy Cecha Charakterystyka T Guz pierwotny Nie można ocenić guza pierwotnego Nie stwierdza się guza pierwotnego Carcinoma in situ (komórki raka widoczne w nabłonku, naciek nie przekracza błony podstawnej lub blaszki właściwej błony śluzowej, nie stwierdza się przekraczania blaszki mięśniowej błony śluzowej (muscularis mucosae) Guz nacieka błonę podśluzową Guz nacieka warstwę mięśniową Guz nacieka przez warstwę mięśniową do warstwy podsurowicówkowej lub do niepokrytych otrzewną tkanek okołookrężniczych bądź okołoodbytniczych Guz nacieka przez ciągłość inne tkanki i narządy i/lub przerasta otrzewną trzewną; naciekanie przez ciągłość dotyczy też innych okolic jelita grubego zajętych w wyniku przerastania błony surowiczej (np. naciekanie pętli esicy przez raka odbytnicy) TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 N NX N0 N1 N2 Regionalne węzły chłonne Nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych Regionalne węzły chłonne bez przerzutów nowotworu Przerzuty nowotworu w 1–3 regionalnych węzłach chłonnych Przerzuty nowotworu w 4 i więcej regionalnych węzłach chłonnych MX M0 M1 Przerzuty odległe Nie można ocenić występowania przerzutów odległych Nie stwierdza się przerzutów odległych Stwierdza się przerzuty odległe M 161 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 10. Stopnie zaawansowania raka okrężnicy i odbytnicy Stopień Charakterystyka 0 I II III IV Tis N0 M0 T1 N0 M0/T2 N0 M0 T3 N0 M0/T4 N0 M0 Każdy T N1 lub N2 M0 Każdy T każdy N M1 nia do radioterapii przedoperacyjnej. Wymienione badania mają znacznie mniejszą dokład− ność w rozpoznawaniu przerzutów do węzłów chłonnych mezorektum (czułość i specyficzność — około 60%). Dodatkowo należy określić zakres resekcji: RX — nie można ocenić resztkowego utkania guza; R0 — nowotwór całkowicie usunięty; R1 — pozostawione utkanie raka potwierdzone na podstawie badania mikroskopowego; R2 — makroskopowo widoczne pozostałości nowo− tworu. Leczenie w zależności od umiejscowienia i zaawansowania Zaawansowanie nowotworu jest najważniejszym czynnikiem rokowniczym. Sposób leczenia raka jelita grubego zależy od stopnia zaawansowania i umiejscowienia nowotworu (ryc. 2, 3). Różnice dotyczą leczenia przedoperacyjnego, techniki i zakresu operacji oraz postępowania po zabiegu. W przypadkach raków jelita grubego różnice w sposobie leczenia zależą od poło− żenia powyżej (okrężnica i górna część odbytnicy) lub poniżej załamka otrzewnej (środkowa i dolna część odbytnicy). Rycina 2. Leczenie raka odbytnicy położonego poniżej 10–12 cm od brzegu odbytu i w zależności od stopnia zaawansowania. CHIR — leczenie chirurgiczne; RTH — radioterapia; CTH — chemioterapia; RTH + CTH — radiochemioterapia 162 Rak jelita grubego Rycina 3. Leczenie raka odbytnicy położonego powyżej 10–12 cm od brzegu odbytu i w zależności od stopnia zaawansowania. CHIR — leczenie chirurgiczne; RTH — radioterapia; CTH — chemioterapia Leczenie chirurgiczne Znaczący wpływ na wyniki leczenia ma technika chirurgiczna, a różnice w tym zakresie między poszczególnymi zespołami lub chirurgami w obrębie tego samego zespołu znajdują odzwierciedlenie w różnicach odsetków wznów miejscowych i czasu przeżycia w poszczegól− nych stopniach zaawansowania. W tabeli 11 przedstawiono wytyczne dotyczące leczenia ope− racyjnego opracowane przez zespół chirurgów pracujących w ramach grantu National Cancer Institute, które opublikowano w 2001 roku. Rak odbytnicy Chorzy na raka odbytnicy powinni być leczeni w wyspecjalizowanych ośrodkach. Wielokrot− nie wykazywano, że odsetek nawrotów miejscowych oraz odsetek chorych operowanych z zaoszczędzeniem zwieraczy zależą od ośrodka, w którym wykonano zabiegi. Współczesnym standardem jest technicznie trudny zabieg całkowitego wycięcia mezorektum, który zapewnia dwukrotne zmniejszenie ryzyka miejscowych nawrotów w porównaniu z wcześniej wykonywa− nymi zabiegami (w skojarzeniu z uzupełniającą radioterapią częstość wznów nie powinna przekraczać 10%; odsetek amputacji brzuszno−kroczowych nie powinien być większy niż około 30%). Umiejscowienie na wysokości lub poniżej załamka otrzewnej, tzn. £ 8 cm od odbytu (tab. 12) W małych guzach do 3 cm o stopniu zaawansowania TNM 0 lub T1N0, o niskim umiejsco− wieniu i bez naciekania zwieraczy można rozważyć leczenie chirurgiczne polegające na wycię− ciu miejscowym z dostępu przez odbyt z dostępu tylnego (metoda Kraske) lub za pomocą rektoskopu operacyjnego. Pozwala to na osiągnięcie dobrych rezultatów leczenia przy zacho− waniu zwieraczy i dobrym wyniku czynnościowym. Kwalifikację do takich zabiegów powinna poprzedzać wnikliwa diagnostyka (przynajmniej USG transrektalna), a zabiegi powinny być wykonywane w ośrodkach dysponujących odpowiednim sprzętem (rektoskop operacyjny) i przez doświadczonych chirurgów. W przypadku stwierdzenia w materiale pooperacyjnym nie− korzystnych czynników rokowniczych (zajęte przez raka marginesy cięcia chirurgicznego, na− cieki naczyń chłonnych lub żylnych, stopień zróżnicowania G3 lub naciekanie muscularis pro− 163 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 11. Wytyczne dotyczące leczenia operacyjnego raka jelita grubego Umiejscowienie Wytyczne dotyczące leczenia Okrężnica Limfadenektomia powinna sięgać poziomu odejścia głównego naczynia tętniczego; poza standardowym zakresem resekcji powinny być usunięte podejrzane węzły chłonne Minimalny margines jelita — zarówno bliższy, jak i dalszy — powinien wynosić 5 cm Laparoskopowa kolektomia w przypadku raka powinna być ograniczona wyłącznie do badań klinicznych Odbytnica Optymalny margines jelita (dalszy ≥ 2 cm i bliższy ≥ 5 cm) — mierzony na świeżym preparacie, dopuszczalny minimalny margines dalszy przy zabiegach oszczędzających zwieracze wynosi 1 cm; w przypadku raka gruczołowego o niskim stopniu zróżnicowania (G3) oba marginesy powinny wynosić minimum 5 cm Resekcja odbytnicy wraz z układem chłonnym i naczyniami krwionośnymi powinna obejmować rozległe anatomiczne wycięcie pełnej szerokości mezorektum wraz z powięzią, co najmniej 4 cm poniżej dolnej granicy guza i podwiązanie w obrębie odcinka bliższego głównego naczynia tętniczego (tętnica krezkowa dolna lub tętnica odbytnicza górna w zależności od wariantu unaczynienia i planowanej operacji) Jak wskazują obecnie dostępne dane, poszerzona boczna limfadenektomia nie znajduje uzasadnienia Długość usuniętego odcinka jelita nie może być rozpatrywana jako niezależny czynnik rokowniczy Okrężnica i odbytnica W przypadku guza nowotworowego naciekającego okoliczne narządy należy wykonać blokową resekcję Niezamierzona, jatrogenna perforacja znacznie zwiększa ryzyko wznowy Każdorazowo należy bardzo dokładnie zbadać całą jamę otrzewnej w celu oceny guza pierwotnego, regionalnych węzłów chłonnych, obecności przerzutów odległych oraz stanu innych narządów Operowanie metodą bezdotykową (isolation, no−touch) pozostaje przedmiotem dyskusji i w odniesieniu do obecnych danych nie znajduje przekonującego uzasadnienia Przepłukiwanie jelita może teoretycznie przynieść korzyści w przypadku raka odbytnicy, lecz nie zostało to udowodnione Zmienione nowotworowo jajniki powinny być usunięte; profilaktyczne usunięcie jajników nie znajduje uzasadnienia pia — T2) konieczne jest zastosowanie pooperacyjnej radioterapii samodzielnej lub skojarzo− nej z jednoczasową chemioterapią. Alternatywnym postępowaniem w tych przypadkach jest wykonanie resekcji radykalnej (resekcja przednia lub amputacja brzuszno−kroczowa). W guzach resekcyjnych o stopniu zaawansowania TNM II i III pierwotnym leczeniem powi− nien być radykalny zabieg (R0) poprzedzony napromienianiem 5 frakcjami po 5 Gy bezpośred− nio przed operacją. Preferowanym sposobem leczenia w tych stopniach zaawansowania jest przedoperacyjna radioterapia, która zapewnia mniejsze ryzyko powikłań popromiennych i więk− 164 Rak jelita grubego Tabela 12. Wytyczne dotyczące leczenia raka odbytnicy położonego na wysokości lub poniżej £ 8 cm od odbytu) załamka otrzewnej (£ Stopień zaawansowania Metody leczenia chirurgicznego 0iI Wycięcie miejscowe (dostęp przez odbyt, rektoskop operacyjny) Resekcja tylna metodą Kraske Resekcja przednia Amputacja brzuszno−kroczowa II Resekcja przednia Amputacja brzuszno−kroczowa III Resekcja przednia Amputacja brzuszno−kroczowa IV Operacje paliatywne (resekcja przednia, amputacja brzuszno−kroczowa, kolostomia) Operacje radykalne (radykalne leczenie zmian przerzutowych) sze prawdopodobieństwo ograniczenia ryzyka wystąpienia nawrotu miejscowego w porówna− niu z radioterapią pooperacyjną. Napromienianie przedoperacyjne nie zwiększa ryzyka rozej− ścia się zespolenia jelitowego oraz innych powikłań śródoperacyjnych i pooperacyjnych z wy− jątkiem przedłużenia gojenia się rany krocza po amputacji brzuszno−krzyżowej. W przypadku guzów nieresekcyjnych (nieruchome w badaniu per rectum oraz dochodzące do lub naciekające kość krzyżową, boczne ściany miednicy lub narządy sąsiednie) stosuje się konwencjonalnie frakcjonowaną radiochemioterapię z 6−tygodniową przerwą przed operacją. Celem takiego po− stępowania jest zmniejszenie guza i wyjałowienie jego obwodu, co umożliwia wykonanie radykal− nej operacji u większości chorych. Należy zaznaczyć, że w niektórych przypadkach guz po napro− mienianiu zmniejsza się tylko nieznacznie i nadal pozostaje nieruchomy. Nie oznacza to jednak braku skuteczności leczenia, gdyż taki guz może być złożony głównie z resztkowej tkanki włókni− sto−zapalnej. Z tego powodu u wszystkich chorych powinno się wykonać próbę radykalnej resekcji guza, nawet w przypadku słabej odpowiedzi na radiochemioterapię. Umiejscowienie powyżej załamka otrzewnej, tzn. > 8 cm od odbytu (tab. 13) Zasadniczym sposobem leczenia jest radykalny zabieg operacyjny. W II i III stopniu za− awansowania operacja powinna być poprzedzona napromienianiem u chorych z dolną granicą guza znajdującą do 10–12 cm od brzegu odbytu. Radykalny zabieg operacyjny powinien mieć charakter oszczędzający zwieracze. Amputacja brzuszno−kroczowa może być uzasadniona wówczas, gdy czynność zwieraczy jest znacznie upośledzona lub gdy w odcinku odbytnicy poniżej guza współwystępują choroby predysponujące do powstania zmian nowotworowych (polipy o charakterze gruczolaków, zmiany zapalne, dysplazja). Rak zagięcia esiczo-odbytniczego i rak okrężnicy (tab. 14) W tych przypadkach zakres usunięcia jelita ściśle wiąże się z umiejscowieniem guza i koniecznością usunięcia nazwanych anatomicznie naczyń krwionośnych i limfatycznych za− opatrujących odcinek jelita z guzem. Nie stosuje się leczenia przedoperacyjnego. Schemat leczenia w zależności od stopnia zaawansowania przedstawiono na rycinie 3. 165 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 13. Wytyczne dotyczące leczenia raka odbytnicy położonego powyżej załamka otrzewnej (> 8 cm od odbytu) Stopień zaawansowania Metody leczenia chirurgicznego 0iI Wycięcie metodą endoskopową Resekcja przednia II Resekcja przednia III Resekcja przednia IV Operacje paliatywne (resekcja przednia, kolostomia) Operacje radykalne (radykalne leczenie zmian przerzutowych) Tabela 14. Wytyczne dotyczące leczenia raka okolicy zagięcia esiczo−odbytniczego i raka okrężnicy Stopień zaawansowania Metody leczenia chirurgicznego 0iI Wycięcie endoskopowe Resekcja przednia Resekcja esicy Hemikolektomia lewostronna Resekcja poprzecznicy Hemikolektomia prawostronna II Resekcja przednia Resekcja esicy Hemikolektomia lewostronna Resekcja poprzecznicy Hemikolektomia prawostronna III Resekcja przednia Resekcja esicy Hemikolektomia lewostronna Resekcja poprzecznicy Hemikolektomia prawostronna IV Zespolenie omijające Kolostomia lub ileostomia Paliatywna resekcja Operacje radykalne (radykalne leczenie zmian przerzutowych) Radioterapia Radioterapia może być składową radykalnego postępowania (leczenie uzupełniające) lub metodą leczenia paliatywnego (głównie w raku odbytnicy). W raku okrężnicy radioterapia ma ograniczone zastosowanie i może być rozważana wyłącznie po resekcjach R1 lub R2 (niedo− szczętnych mikroskopowo lub makroskopowo). Brak doszczętności powinien być udokumen− towany na podstawie badania mikroskopowego, gdyż nacieki na struktury sąsiednie w około 166 Rak jelita grubego 30% przypadków są spowodowane imitującymi raka zmianami zapalnymi. Obszar tkanek, których dotyczy niedoszczętny zabieg, powinien być oznaczony klipsami w celu właściwego zaplanowania radioterapii. Zmiana standardu leczenia raka odbytnicy jest związana z wynikami badań opublikowa− nych w ciągu ostatniej dekady, które wykazały możliwość zmniejszenia ryzyka miejscowego nawrotu o ponad 50% i zwiększenia odsetka przeżyć 5−letnich w następstwie stosowania przedoperacyjnej radioterapii w stadium miejscowego zaawansowania raka dolnej i środko− wej części odbytnicy. Poza tym ryzyko powikłań jest mniejsze w przypadku przedoperacyjnego napromieniania niż radioterapii pooperacyjnej. W przypadkach pierwotnie nieresekcyjnych guzów odbytnicy zastosowanie konwencjonalnej radiochemioterapii umożliwia wykonanie operacji z założenia radykalnej u większości chorych. Do niedogodności radioterapii przedoperacyjnej należą: brak pewności w ocenie miejscowego zaawansowania nowotworu oraz większe ryzy− ko zakażeń i opóźnionego gojenia rany krocza po amputacji brzuszno−kroczowej, a także ko− nieczność „zsynchronizowania” terminu operacji z terminem zakończenia radioterapii. Jed− nak korzyści wynikające z radioterapii przedoperacyjnej sprawiają, że należy dążyć do stan− dardowego jej stosowania. W przypadku niemożności przeprowadzenia przedoperacyjnej ra− dioterapii rutynowym postępowaniem u osób z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy powinna być radiochemioterapia pooperacyjna. Radykalna radioterapia raka odbytnicy Radioterapia przedoperacyjna Wskazania do przedoperacyjnego napromieniania u chorych na raka odbytnicy są nastę− pujące: — rak odbytnicy położony na wysokości lub poniżej załamka otrzewnej (do 10–12 cm od brzegu odbytu); — miejscowe (regionalne) zaawansowanie w ocenie przedoperacyjnej (T3–4, NX–0, M0 lub każde T, N1–2, M0); — miejscowo zaawansowany i nieresekcyjny guz odbytnicy (wskazanie do radiochemiotera− pii przedoperacyjnej). Technika leczenia polega na napromienianiu przyspieszaczem liniowym o energii 4– –15 MeV lub aparatem kobaltowym. Zwykle stosuje się 3 pola (boczne klinowane — 2 pola i tylne — 1 pole). Alternatywnym sposobem może być napromienianie 4 polami (tzw. technika box). Obszarem napromieniania należy objąć 2/3 tylne miednicy do wysokości promontorium, w tym guz pierwotny i regionalne węzły chłonne (mezorektum, biodrowe wewnętrzne, biodro− we wspólne i zasłonowe). Dolna granica pól napromieniania powinna się znajdować 1 cm poniżej dna miednicy (górnego brzegu zwieraczy uwidocznionego w czasie symulacji przez wlewkę z barytu) lub 2 cm poniżej guza w przypadku zmian położonych tuż nad lub naciekają− cych kanał odbytu. Stosuje się techniki oszczędzające jelito cienkie — napromienianie z pełnym pęcherzem moczowym w ułożeniu na brzuchu na tzw. belly−board. U chorych z ra− kiem resekcyjnym stosuje się radioterapię krótkotrwałą (napromienianie wysokimi dawkami frakcyjnymi po 5 Gy przez 5–7 dni do dawki całkowitej 25 Gy). Zabieg operacyjny powinien być wykonany w czasie do 7 dni od zakończenia radioterapii (przed wystąpieniem ostrego odczy− nu popromiennego). Zaletą tego sposobu postępowania jest stosunkowo krótki cały okres leczenia (radioterapia, operacja). Jest to metoda tańsza i mniej obciążająca dla chorego niż długotrwała radiochemioterapia. Nie można jednak oczekiwać, iż zastosowanie tego sposobu napromieniania spowoduje regresję guza. 167 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych W przypadkach guzów nieresekcyjnych wykorzystuje się radioterapię długotrwałą (napro− mienianie konwencjonalnymi dawkami frakcyjnymi po 1,8–2 Gy przez 5–5,5 tygodnia do dawki całkowitej 50–50,4 Gy najczęściej w skojarzeniu z chemioterapią, rzadziej jako me− toda samodzielna). Chemioterapia stosowana jednoczasowo z radioterapią obejmuje poda− wanie folinianu wapnia i fluorouracylu w postaci krótkotrwałych wstrzyknięć dożylnych (bo− lus). Wykorzystuje się 2 schematy podawania leków: folinian wapnia — 20 mg/m2 i fluoro− uracyl — 325 mg/m2 przez 5 kolejnych dni w trakcie 1. i 5. tygodnia napromieniania lub folinian wapnia — FA 20 mg/m2 i fluorouracyl — 400 mg/m2 przez 2 kolejne dni w trakcie 1., 3. i 5. tygodnia napromieniania. Operację przeprowadza się w okresie 6–8 tygodni od zakończenia napromieniania (konieczna przerwa w celu wygojenia ostrego odczynu popro− miennego i uzyskania regresji guza). Wydaje się, że zmniejszenie się wymiarów guza obser− wowane po zastosowaniu radiochemioterapii przedoperacyjnej oraz wysoki odsetek całkowi− tych remisji (około 15–20%) w ocenie preparatu pooperacyjnego są największą zaletą tej metody leczenia przedoperacyjnego. Radioterapia pooperacyjna Wskazaniem do radioterapii pooperacyjnej jest obecność niekorzystnych czynników ro− kowniczych w badaniu patomorfologicznym preparatu operacyjnego, do których należą: — zajęcie marginesu obwodowego lub margines krótszy niż 1 mm; — naciekanie tkanki tłuszczowej okołojelitowej; — zajęcie węzłów chłonnych; — szerzenie wzdłuż włókien nerwowych; — obecność zatorów z komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych i chłonnych; — niski stopień dojrzałości nowotworu (G III); — przedziurawienie ściany jelita przez nowotwór lub chirurga. Od napromieniania pooperacyjnego można odstąpić, gdy naciek tkanki tłuszczowej mezo− rektum jest płytki, margines obwodowy jest niezajęty, a zabieg całkowitego wycięcia mezorek− tum został wykonany prawidłowo. Radiochemioterapia powinna się rozpocząć nie później niż 6–8 tygodni po operacji. Dawki całkowite radioterapii wynoszą 50 Gy w dawkach frakcyjnych po 2 Gy. W czasie pierwszych 5 dni radioterapii oraz w dniach 29.–33. podaje się chemioterapię (folinian wapnia — 20 mg/m2 i fluorouracyl — 325 mg/m2 dziennie bolus i.v.); alternatywnie 3 cykle 2−dniowe co 2 tygodnie w dawkach wynoszących odpowiednio 20 mg/m2 i 400 mg/m2 dzien− nie bolus i.v.). Radykalna radioterapia jako wyłączne leczenie raka odbytnicy W przypadkach miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy u chorych, którzy nie wyra− żają zgody na zabieg operacyjny, lub w razie wysokiego ryzyka pooperacyjnych powikłań zagrażających życiu należy rozważyć zastosowanie radioterapii z założeniem radykalnym. Zazwyczaj jest to napromienianie z wykorzystaniem techniki konformalnej lub radiochemio− terapia. Paliatywna radioterapia Radioterapię paliatywną można stosować w celu łagodzenia bólu, zmniejszenia krwawień i objawów niedrożności związanych z nawrotami miejscowymi raka odbytnicy oraz łagodzenia objawów związanych z przerzutami (np. do kości lub mózgu). 168 Rak jelita grubego Chemioterapia Chemioterapia uzupełniająca Rak okrężnicy Zasadniczym wskazaniem do podejmowania uzupełniającej (pooperacyjnej) chemioterapii w raku okrężnicy jest obecność przerzutów do węzłów chłonnych (T1–4, N1–2, M0 – TNM III). Stosowanie uzupełniającej chemioterapii u chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych może być uzasadnione w przypadku obecności cech szczególnie wysokiego ryzyka nawrotu w gru− pach osób dotychczas uznanych za lepiej rokujące (np. w stopniu T3–4, N0, M0 — TNM II). Do czynników ryzyka należą: wysoki stopień złośliwości histologicznej (G3–4), zajęcie około− guzowych naczyń chłonnych, pierwotny stan niedrożności, cecha T3 z perforacją, niepewny stan marginesu chirurgicznego lub margines z naciekaniem nowotworowym, niedostateczny zakres limfadenektomii (liczba węzłów chłonnych mniejsza niż 12). Rutynowa chemioterapia uzupełniająca raka okrężnicy polega na cyklicznym stosowaniu schematu złożonego z folinia− nu wapnia i fluorouracylu (np. schemat Mayo: folinian wapnia — 20 mg/m2 i fluorouracyl — 370 mg/m2 dziennie we wlewie typu bolus i.v. przez 5 kolejnych dni w cyklach co 28 dni powtórzonych 6 razy) lub wymienionych leków i oksaliplatyny (schemat FOLFOX4: oksaliplaty− na — 85 mg/m2 w dniu 1., folinian wapnia — 200 mg/m2 w dniu 1. i 2. we wlewie 2−godzinnym, fluorouracyl — 400 mg/m2 we wlewie i.v. bolus w dniu 1. i następnie 600 mg/m2 we wlewie 22−godzinnym w dniu 1. oraz 2.; cykle powtarzane co 14 dni). W randomizowanym badaniu porównującym oba wymienione schematy (tzw. badanie MOSAIC) wykazano znamienne różnice w zakresie przeżycia wolnego od choroby na korzyść schematu FOLFOX4 (różnice bezwzględne wyniosły odpowiednio: 8,7% i 3,8% dla chorych z III i II stopniem zaawansowa− nia). Decyzja o wyborze jednego z wymienionych schematów leczenia powinna uwzględniać wiek i stan kliniczny chorych (w tym choroby współwystępujące) przy świadomości ogólnie wyższej toksyczności schematu z udziałem oksaliplatyny. Próby stosowania oksaliplatyny oraz fluorouracylu i folinianu wapnia w podaniach typu bolus są obarczone większą toksycz− nością (neurotoksyczność, biegunka, odwodnienie). Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań nie wykazały korzyści w zakresie przeżycia u chorych poddawanych uzupełniającej che− mioterapii z udziałem irynotekanu. Możliwość stosowania kapecytabiny w ramach uzupełniają− cej chemioterapii również potwierdzono w randomizowanym badaniu, chociaż korzyści polegały przede wszystkim na lepszej tolerancji ogólnej u chorych otrzymujących kapecytabinę w porównaniu z leczonymi fluorouracylem i folinianem wapnia (wskaźniki przeżycia nie różniły się znamiennie). Stosowanie kapecytabiny w ramach uzupełniającej chemioterapii powinno się rozważać u chorych, u których nie jest możliwe prowadzenie leczenia drogą dożylną. Rak odbytnicy U chorych na raka odbytnicy otrzymujących przed− lub pooperacyjną radioterapię rola po− operacyjnej chemioterapii nie została udowodniona w badaniach z losowym doborem cho− rych. Próby ekstrapolacji wyników uzyskanych w raku okrężnicy nie uzasadniają stosowania zarówno schematu z oksaliplatyną, jak i kapecytabiny. Brak uzasadnień do stosowania wy− mienionych leków odnosi się również do ich wykorzystania w skojarzeniu z radioterapią (stan− dardem jest napromienianie w skojarzeniu z fluorouracylem i folinianem wapnia). Chemioterapia paliatywna Obecnie nie zaleca się rutynowo chemioterapii paliatywnej u wszystkich chorych na raka jelita grubego w stadium uogólnienia choroby. Leczenie należy podejmować u pacjentów 169 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych z zadowalającą sprawnością ogólną i wydolnością ważnych narządów oraz bez współistniejących poważnych chorób dodatkowych. Do niedawna standardem leczenia było cykliczne podawa− nie FU i FA. Wyniki badań opublikowanych w ostatnich latach przyczyniły się do wprowadzenia do praktyki klinicznej możliwości podawania irynotekanu lub oksaliplatyny; wybór powinien być uzależniony od klinicznej charakterystyki chorych oraz rodzaju uzupełniającego leczenia. Należy uwzględniać różną toksyczność wymienionych leków w skojarzeniu z fluorouracylem i folinianem wapnia. Sposobem dogodnym i niewymagającym hospitalizacji oraz stosowania pomp infuzyjnych, a przy tym równie skutecznym, jest doustne podawanie kapecytabiny. Na− leży podkreślić, że schemat złożony wyłącznie z fluorouracylu i folinianu wapnia we wlewach długotrwałych stanowi wartościową opcję terapeutyczną u chorych wcześniej otrzymujących wymienione leki w podaniu typu bolus. Dotychczasowe informacje nie pozwalają na wskaza− nie optymalnego schematu, chociaż mediana całkowitego przeżycia w amerykańskim bada− niu międzyośrodkowym była znamiennie lepsza u chorych leczonych z udziałem oksaliplatyny (różnica — 4,5 miesiąca). Interpretacja wyników cytowanego badania jest trudna, ponieważ chorzy nie otrzymywali oksaliplatyny w drugiej linii podczas progresji, a schemat z irynoteka− nem zakładał podawanie fluorouracylu i folinianu wapnia (bolus i.v.). Obecnie przeważa po− gląd, że jest to podanie suboptymalne pod względem skuteczności i ogólnej tolerancji. Paliatywne leczenie chorych na zaawansowanego raka jelita grubego powinno być prowa− dzone w wyspecjalizowanych placówkach onkologicznych. W praktyce najczęściej jest ono stosowane w ramach chemioterapii drugiej linii po niepowodzeniu schematu złożonego z fluorouracylu i folinianu wapnia. Paliatywną chemioterapię powinno się podejmować w chwi− li wykrycia stanu uogólnienia nowotworu, nawet w przypadku przebiegu bezobjawowego. Le− czenie należy kontynuować do uzyskania odpowiedzi. Uważa się, że nie ma uzasadnienia prowadzenie przedłużonego leczenia do czasu wystąpienia progresji lub toksyczności w przy− padku stabilizacji choroby. Paliatywna chemioterapia stosowana u prawidłowo kwalifikowanych chorych może prowa− dzić do okresowej poprawy jakości życia i jego znamiennego wydłużenia w porównaniu z chorymi leczonymi wyłącznie objawowo. Dołączenie do chemioterapii bewacyzumabu (monoklonalne przeciwciało o działaniu antyangiogennym) można rozważać w ramach paliatywnego leczenia pierwszej linii. W badaniu III fazy całkowite przeżycie chorych poddawanych chemioterapii według schematu FOLFOX4 było o około 2 miesiące (mediana — 12,5 wobec 10,7 miesiąca) dłuższe niż chorych otrzy− mujących jedynie chemioterapię. Nie zaleca się obecnie stosowania bewacyzumabu łącznie z chemioterapią w ramach leczenia drugiej i kolejnych linii, uzasadnienia nie ma także mono− terapia tym lekiem. Z podawaniem bewacyzumabu wiąże się występowanie specyficznych działań niepożądanych (np. krwawień, zaburzeń układu krzepnięcia z incydentami zakrzepo− wo−zatorowymi, nadciśnienia tętniczego i upośledzonego gojenia ran), co należy bezwzględnie uwzględniać przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Dostępne informacje nie pozwalają na identyfikację czynników o istotnym znaczeniu predykcyjnym dla leczenia bewacyzumabem. Niewątpliwe znaczenie w sytuacji ograniczonych nakładów finansowych ma bardzo wysoki koszt stosowania bewacyzumabu, co w części krajów (np. w Wielkiej Brytanii) przyczyniło się do zaniechania finansowania wymienionego leku ze środków publicznych. W leczeniu drugiej lub trzeciej linii można rozważać zastosowanie cetuksymabu (monote− rapia lub łącznie z irynotekanem nawet po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii z udzia− łem irynotekanu). Poziom naukowych uzasadnień dla wykorzystania cetuksymabu (monoklo− 170 Rak jelita grubego nalne przeciwciału o działaniu blokującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu) budzi zastrzeżenia, ponieważ oparty jest jedynie na wynikach badania II fazy z randomizacją. Wskaźnik odpowiedzi jest niski (około 10%), a dotychczas nie udało się zidentyfikować żadnych czynników o znaczeniu predykcyjnym. Dodatkowo, wątpliwości zwiększa bardzo wysoki koszt leczenia. Szczególną sytuację kliniczną stanowi postępowanie u chorych z pierwotnym rozpozna− niem raka jelita grubego i synchronicznych przerzutów (wątroba, płuca, jama otrzewnej). W przypadku obecności zmian możliwych do wycięcia obecnie zaleca się zastosowanie wstępnej chemioterapii z udziałem oksaliplatyny lub irynotekanu, a następnie chirurgiczne leczenie (kolektomia z jednoczesnym lub odroczonym wycięciem przerzutów). Opisane postępowanie daje możliwość uzyskania 5−letniego przeżycia u około 30–35% chorych, co jest rezultatem znacząco lepszym niż osiągany wyłącznie w wyniku zastosowania chemioterapii. Skojarzenie chemioterapii z postępowaniem chirurgicznym (metastazektomia) jest też uzasadnione u osób z nawrotem choroby (przerzuty do wątroby i/lub płuc) zarówno w sytuacji braku możliwości wykonania pierwotnej resekcji, jak również u chorych z przerzutami możliwy− mi do wycięcia. Chorzy, u których mimo zastosowania chemioterapii nie ma możliwości wycię− cia zmian, powinni otrzymać leczenie drugiej linii. Zastosowanie bewacyzumabu w ramach postępowania skojarzonego z leczeniem chirurgicznym nie zostało dotychczas ocenione w badaniach randomizowanych i nie powinno być podejmowane w powszechnej praktyce. Po przeprowadzeniu metastazektomii chorzy powinni otrzymać pooperacyjną chemioterapię, przy czym w tej sytuacji można rozważyć skojarzenie leczenia systemowego z przeztętniczym po− dawaniem fluorodezoksyurydyny (w jednym badaniu wykazano wyższość w porównaniu z che− mioterapią systemową oraz wyłączną resekcją). Badania kontrolne po zakończeniu leczenia Schemat badań kontrolnych niezbędnych po zakończonym leczeniu powinien być dosto− sowany do możliwości wykrycia wczesnego i potencjalnie wyleczalnego nawrotu nowotworu. Częstotliwość badań powinna być dostosowana do ryzyka nawrotu według następujących zasad ogólnych: — I stopień zaawansowania bez niekorzystnych czynników rokowniczych (niewielka częstość nawrotów) — terminy i zakres badań kontrolnych ustalane indywidualnie; — II i III stopień zaawansowania — rutynowe badania kontrolne tylko w przypadku możliwo− ści leczenia nawrotu; — pierwotne zaawansowanie (poza możliwościami radykalnego leczenia) i stan kliniczny uniemożliwiający zastosowanie jakiegokolwiek leczenia przyczynowego (chirurgia, radio− terapia, chemioterapia) — badania kontrolne ustalane w razie potrzeby (wystąpienie dole− gliwości możliwych do leczenia objawowego). Ważną rolę w obserwacji po leczeniu odgrywa regularne oznaczanie stężenia CEA, które w ciągu pierwszych 36 miesięcy powinno się wykonywać w odstępach 3−miesięcznych. W przy− padku wzrostu stężenia CEA należy wykonać kolonoskopię oraz badania KT jamy brzusznej i miednicy, a także RTG lub KT klatki piersiowej. Mimo prawidłowych wyników wymienionych badań oraz badania przedmiotowego należy je prowadzić nadal w ustalonym rytmie. W obserwacji po leczeniu nie zaleca się rutynowego wykonywania badania pozytonową tomografią emisyjną (PET, positron emission tomography). Badanie PET może być natomiast wykorzystane w przypadku wzrostu stężenia CEA bez innych nieprawidłowości podczas obser− wacji po leczeniu. 171 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 15. Badania kontrolne po zakończeniu leczenia raka jelita grubego w stopniu zaawansowania według TNM II i III u chorych, u których możliwe jest wykonanie operacji przerzutów lub nawrotu miejscowego Czas (miesiące) 3 6 9 12 15 18 21 24 30 36 42 48 54 60 Badanie lekarskie X X X X X X X X X X CEA X X X X X X X X X X Kolonoskopia* X X X X X FSS** X X X X USG/KT jamy brzusznej X X X X X X X RTG klatki piersiowej X X CEA — antygen karcinoembrionalny; FSS — fiberosigmoidoskopia; USG — ultrasonografia; KT — komputerowa tomografia; RTG — rentgenografia *Kolonoskopia 3 miesiące po operacji tylko wówczas, gdy nie była wykonywana przed operacją, i 3 lata po operacji (następ− ne kolonoskopie co 5 lat lub w przypadku stwierdzenia polipów co rok). **FSS zalecana u chorych na raka odbytnicy niepoddawanych radioterapii przed lub po operacji. Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO, Ameri− can Society of Clinical Oncology) z 2005 roku wprowadzono nowe zasady prowadzenia badań kontrolnych u chorych na raka jelita grubego (tab. 15). W porównaniu z wcześniejszymi usta− leniami nowe zalecenia zawierają postulat regularnych badań obrazowych jamy brzusznej i klatki piersiowej. Zmiana podejścia jest oparta na wynikach trzech metaanaliz (6 doświad− czeń klinicznych z losowym doborem chorych, w których oceniano wartość intensywności badań kontrolnych i wskazano na większą skuteczność intensywnych badań kontrolnych). Badania te umożliwiają wykrycie subklinicznych nawrotów nowotworu i podjęcie skutecznego leczenia chirurgicznego przerzutów do wątroby lub płuc, co z kolei poprawia odległe przeżycia o 7%. Po radykalnych operacjach przerzutów do wątroby lub do płuc odsetki 5−letnich przeżyć wynoszą 30–35%. Zalecane piśmiennictwo Andre T., Boni C., Mounedji−Boudiaf L. i wsp. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 2343–2351. Bosset J.F., Collete L., Calais G. i wsp. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 1114–1123. Bujko K., Nowacki M.P., Nasierowska−Guttmejer A. i wsp. Long−term results of a randomised trial comparing preoperative short−course radiotherapy vs. preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br. J. Surg. 2006; 93: 1215–1223. Compton C.C., Fielding L.P., Burhardt L.J. i wsp. Prognostic factors in colorectal cancer. College of American Pathologists consensus statement. Arch. Pathol. Lab. Med. 2000; 124: 979–994. Compton C.C., Greene F.L. The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond. CA Cancer J. Clin. 2004; 54: 295–308. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. i wsp. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan−refractory metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 337–345. Desch C.E., Benson A.B. III, Somerfield M.R. i wsp. Colorectal Cancer Surveillance: 2005 Update of an American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J. Clin. Oncol. 2005; 20: 8512–8519. 172 Rak jelita grubego Frykholm G.J., Glimelius B., Pahlman L. Preoperative or postoperative irradiation in adenocarcino− ma of the rectum: final treatment results of a randomized trial and an evaluation of late secon− dary effects. Dis. Colon. Rectum 1993; 36: 564–572. Gérard J.P., Conroy T., Bonnetain F. i wsp. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3−4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4620–4625. Goldberg R.M., Fleming T.R., Tangen C.M. i wsp. Surgery for recurrent colon cancer: strategies for identifying resectable recurrence and success rates after resection. Eastern Cooperative Onco− logy Group, the North Central Cancer Treatment Group, and the Southwest Oncology Group. Ann. Int. Med. 1998; 129: 27–35. Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F. i wsp. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated meta− static colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 23–30. Greene F.L., Page D.L., Fleming I. i wsp. AJCC Cancer Staging Manual (wyd. 6). Springer−Verlag, New York 2002. Guillem J.G., Cohen A.M. Current issues in colorectal cancer surgery. Semin. Oncol. 1999; 26: 505–513. Hamilton S.R., Aaltonen L.A. Pathology and genetics of tumors of the digestive system. World Health Organization Classification of Tumors. IARCPress, Lyon 2000. Herald R.J., Moran B.J., Ryal R.D.H. i wsp. Rectal cancer. The Basingstoke experience of total mesorectal excision, 1978–1997. Arch. Surg. 1998; 133: 894–899. Hurwitz H.I., Fehrenbacher L., Hainsworth J.D. i wsp. Bevacizumab in combination with fluorouracil and leucovorin: an active regimen for first−line metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 3502–3508. Kapiteijn E., Marijnen C.A.M., Nagtegaal I.D. i wsp. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 638–646. Kelly H., Goldberg R.M. Systemic therapy for metastatic colorectal cancer: current options, current evidence. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 4553–4560. Meyerhardt J.A., Mayer R.J. Follow−up strategies after curative resection of colorectal cancer. Se− min. Oncol. 2003; 30: 349–360. Nagtegaal I.D., van de Velde C.J.H., van den Worp E. i wsp. Macroscopic evaluation of rectal cancer resection specimen: clinical significance of the pathologist in quality control. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 1729–1734. Nelson H., Petrelli N., Carlin A. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 583–596. Sauer R., Becker H., Hohenberger W. i wsp. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1731–1740. Sebag−Montfiore D., Steele R., Quike P. i wsp. Short−course preoperative radiotherapy results improved outcome when compared with highly selective postoperative radiochemotherapy. Preli− minary results of the MRC CR07 randomised trial. Radiother. Oncol. 2006; 81 supl. 1: 19. Sun W., Haller D.G. Adjuvant therapy of colon cancer. Sem. Oncol. 2005; 32 supl. 1: 95–102. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N. Eng. J. Med. 1997; 336: 980–987. Tepper J.E., O’Connell M., Hollis D. i wsp. Analysis of Surgical Salvage After Failure of Primary Therapy in Rectal Cancer: Results From Intergroup Study 0114. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 3623– –3628. Twelves C., Wong A., Nowacki M.P. i wsp. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2696–2704. VanCutsem E., Twelves C., Cassidy J. i wsp. Oral capecitabine compared with intravenous fluoro− uracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 4097–4106. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoński W.A. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii — Instytut, Warszawa 2006. 173 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rak kanału i brzegu odbytu Epidemiologia Określenie „rak odbytu” obejmuje zarówno raka brzegu odbytu, jak i raka kanału odbytu. Są to dwie odrębne jednostki o różnych wskazaniach do leczenia. Raki te występują stosun− kowo rzadko. Stanowią one około 1,5% raków przewodu pokarmowego. W 2004 roku w Polsce u mężczyzn i kobiet odnotowano odpowiednio 129 i 176 zachorowań (standaryzo− wane współczynniki — 0,49/105 i 0,48/105). Etiologia i czynniki ryzyka Infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV, human papilloma virus) jest bardzo częs− tym czynnikiem etiologicznym. Rak brzegu odbytu rozwija się często na podłożu kłykcin koń− czystych. Raki brzegu i kanału odbytu rozpoznaje się stosunkowo często u chorych z zespo− łem nabytego niedoboru odporności (AIDS, acquired immunodeficiency syndrome). Patologia Okolicę odbytu wyścielają 4 rodzaje nabłonków: a) płaski nabłonek rogowaciejący skóry brzegu odbytu; b) płaski nabłonek rogowaciejący wyściełający kanał odbytu poniżej linii zęba− tej; c) przejściowy nabłonek wyściełający kanał odbytu powyżej linii zębatej, który stopniowo przechodzi w d) walcowaty nabłonek jednowarstwowy typowy dla jelita grubego. Każdy z wy− mienionych typów nabłonka może być podłożem rozwoju raka. Z nabłonka przejściowego roz− wijają się postacie raka opisywane jako carcinoma basaloides, carcinoma transitionale, car− cinoma cloacogenes. Są one odmianami raka płaskonabłonkowego. Rokowanie w przypadku wszystkich postaci raka płaskonabłonkowego jest podobne. Rak gruczołowy kanału odbytu stanowi około 15% raków tej okolicy. Ogólna charakterystyka Rak brzegu odbytu Rak brzegu odbytu jest uważany za raka skóry. Klasyfikacja stopni zaawansowania TNM jest taka sama jak raka skóry. Leczeniem z wyboru jest wycięcie miejscowe. Jednak często doszczętne leczenie musiałoby polegać na amputacji odbytnicy sposobem brzuszno−kroczo− wym lub obejmować wycięcie znacznej część kanału odbytu. Wówczas, w celu uzyskania lepszego efektu czynnościowego, stosuje się radykalną radiochemioterapię, podobnie jak u chorych na raka kanału odbytu. Rak kanału odbytu Radiochemioterapia jest leczeniem z wyboru u każdego chorego na raka płaskonabłonko− wego kanału odbytu. Wykonanie amputacji sposobem brzuszno−krzyżowym jako pierwotne leczenie jest błędem. Radioterapia pozwala na uzyskanie wyników przynajmniej porównywal− nych do okaleczającego leczenia chirurgicznego oraz na zachowanie czynności odbytu. W badaniach z losowym doborem chorych wykazano, że dodanie chemioterapii do napromie− niania poprawia skuteczność miejscową leczenia i skojarzenie radioterapii z chemioterapią uważa się za postępowanie standardowe. W przypadku ciężkich chorób towarzyszących, unie− możliwiających podanie chemioterapii, stosuje się samą radioterapię. Rak kanału odbytu jest nowotworem promienioczułym. Nawet w przypadku zmian bardzo zawansowanych z przerzu− 174 Rak jelita grubego tami do regionalnych węzłów chłonnych możliwe jest wyleczenie u znaczącego odsetka cho− rych. Biorąc pod uwagę wszystkie stopnie zaawansowania, skuteczność miejscowa radioche− mioterapii wynosi około 70%. Po leczeniu konieczne są częste badania kontrolne. W przypad− ku niewyleczenia lub wykrycia wczesnej wznowy stosuje się ratujące leczenie chirurgiczne (amputacja brzuszno−krzyżowa) i metachroniczne wycięcie przerzutów do węzłów pachwino− wych. Skuteczność tego leczenia sięga 50%. Diagnostyka Badania przeprowadzane przed leczeniem Wstępna diagnostyka przed podjęciem leczenia powinna obejmować wykonanie następu− jących badań: — badanie per rectum i dodatkowo u kobiet badanie per vaginam; należy pamiętać, że prze− rzuty do niskich węzłów chłonnych mezorektum można wykryć, przeprowadzając badanie per rectum — są one wyczuwalne w postaci twardych guzków przez niezmienioną błonę śluzową odbytnicy. Dlatego, oprócz badania guza kanału odbytu, należy starannie zbadać całą odbytnicę dostępną w badaniu palpacyjnym; — cienkoigłowa biopsja aspiracyjna w przypadku powiększonych węzłów chłonnych pachwi− nowych, które budzą podejrzenie obecności przerzutów; w przypadku wyniku ujemnego należy podejrzany węzeł wyciąć w całości do badania histopatologicznego. Weryfikacja histologiczna nie jest konieczna w przypadku znacznie powiększonych węzłów, których badanie kliniczne wskazuje na przerzutowy charakter zmian; — RTG klatki piersiowej; — USG jamy brzusznej; — KT miednicy z ocen węzłów chłonnych; — rutynowe badania biochemiczne czynności wątroby i nerek oraz morfologii krwi; — badanie przeciwciał anty−HIV w surowicy krwi; — u kobiet badanie ginekologiczne z pobraniem materiału do badania cytologicznego z szyjki macicy (rak kanału lub brzegu odbytu może współwystępować z rakiem szyjki macicy ze względu na ten sam czynnik etiologiczny, którym są wirusy HPV). Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Stopień zaawansowania raka odbytu określa się na podstawie klasyfikacji TNM (tab. 16). Leczenie Radioterapia Napromienianie prowadzi się, stosując technikę konformalną 3D, która pozwala na uzy− skanie lepszych wyników w porównaniu z poprzednio stosowaną techniką dwóch pól przeciw− ległych. Technika 3D umożliwia zmniejszenie powierzchni skóry napromienianej wysoką dawką. Odczyn popromienny w skórze jest w związku z tym mniejszy, co umożliwia napromienianie bez stosowania przerwy w leczeniu na wygojenie odczynu. Krótszy czas napromieniania zmniej− sza ryzyko repopulacji komórek raka, co może tłumaczyć poprawę wyników. Technika napro− mieniania opisana przez Vuong polega na stosowaniu jednego izocentrum i dwóch obszarów. Obszar górny jest napromieniany techniką dwóch pól przeciwległych z osłoną górnej części kości krzyżowej; obszar dolny techniką czterech przeciwległych pól skośnych. Węzły chłonne 175 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 16. Klasyfikacja TNM raka odbytu Cecha Charakterystyka T Guz pierwotny Nie można ocenić guza pierwotnego Nie stwierdza się guza pierwotnego Carcinoma in situ Guz do 2 cm w największym wymiarze Guz powyżej 2 do 5 cm w największym wymiarze Guz większy niż 5 cm w największym wymiarze Guz o każdym wymiarze naciekający sąsiednie narządy, np. pochwę, cewkę moczową, pęcherz TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 N NX N0 N1 N2 N3 M MX M0 M1 Regionalne węzły chłonne Nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych Regionalne węzły chłonne bez przerzutów nowotworu Przerzuty do węzłów okołoodbytniczych Przerzuty do węzłów wewnętrznych biodrowych i pachwinowych po jednej stronie Przerzuty do węzłów okołoodbytniczych i pachwinowych i/lub obustronnie biodrowych wewnętrznych i/lub pachwinowych Przerzuty odległe Nie można ocenić występowania przerzutów odległych Nie stwierdza się przerzutów odległych Stwierdza się przerzuty odległe pachwinowe są dopromieniane elektronami. W pierwszym etapie leczenia kliniczny obszar napromieniania obejmuje guz kanału lub brzegu odbytu, przerzuty do węzłów chłonnych i regionalne węzły chłonne (pachwinowe, mezorektum, biodrowe wewnętrzne, zewnętrzne i wspólne do poziomu promontorium). W przypadkach zaawansowania T1–2N0 górna granica napromienianego obszaru węzłów chłonnych jest obniżona do poziomu S2/S3, czyli dystalne− go brzegu stawów krzyżowo−biodrowych. W drugim etapie leczenia kliniczny obszar napromie− niania zostaje zmniejszony i obejmuje guz kanału lub brzegu odbytu i przerzuty do węzłów chłonnych. W pierwszym etapie leczenia podaje się dawkę 30,6 Gy we frakcjach po 1,8 Gy, a w drugim etapie stosuje się 20 Gy we frakcjach po 2 Gy dla zaawansowania T1–2N0 i 24 Gy w przypadkach T3–4 oraz zawsze w sytuacji przerzutów do węzłów chłonnych. Łączna dawka wynosi 50,6 Gy lub 54,6 Gy. W przypadku braku całkowitej regresji guza ocenianej w ostat− nim dniu napromieniania podaje się dodatkowe trzy frakcje po 2 Gy. Chorzy ze współistnieją− cymi poważnymi obciążeniami internistycznymi są kwalifikowani do samodzielnej radioterapii bez chemioterapii. Wówczas, ze względu na mniejszą skuteczność samej radioterapii, całko− witą dawkę napromieniana w pierwszym etapie leczenia powinno się zwiększyć o 10 Gy. Chemioterapia W niedawno opublikowanym badaniu z losowym doborem chorych wykazano, że w porów− naniu z leczeniem standardowym (fluorouracyl i mitomycyna w trakcie napromieniania) poda− 176 Rak jelita grubego nie dodatkowych cykli chemioterapii przed napromienianiem oraz zastąpienie mitomycyny przez cisplatynę nie poprawia wyników i zwiększa toksyczność leczenia. W związku z tym nadal aktualny pozostaje schemat postępowania, który obejmuje 2 cykle fluorouracylu i mito− mycyny wyłącznie w trakcie napromieniania. Fluorouracyl podaje się w 96−godzinnym dożyl− nym wlewie ciągłym w dawce 1000 mg/m2 na dobę w dniach 1.–4. napromieniania oraz w tej samej dawce w dniach 28.–31. napromieniania. Mitomycyna podawana jest dożylnie (bolus) w dawce 10 mg/m2 jednorazowo w 2. dniu napromieniania w trakcie pierwszego cyklu (leku nie podaje się w trakcie drugiego cyklu). Chemioterapia (fluorouracyl z cisplatyną lub mitomycyną) może również stanowić metodę paliatywnego postępowania u chorych z uogólnieniem nowotworu po pierwotnym leczeniu. Rak gruczołowy kanału odbytu W odróżnieniu od raka gruczołowego odbytnicy naciekającego kanał odbytu raka gruczoło− wego kanału odbytu rozpoznaje się wówczas, gdy jego główna masa znajduje się w kanale odbytu. Rozpoznanie to stanowi w zasadzie wskazanie do postępowania takiego jak u cho− rych na nisko położonego raka odbytnicy, czyli radioterapii przedoperacyjnej i amputacji spo− sobem brzuszno−kroczowym. Od zasady tej można odstąpić w przypadku raków o małych rozmiarach (tzn. do 3–4 cm). Wówczas stosuje się radiochemioterapię według zasad analo− gicznych do obowiązujących u chorych na raka płaskonabłonkowego. Leczenie to dorównuje skutecznością pierwotnemu leczeniu chirurgicznemu. Rak gruczołowy jest bardziej promienio− oporny niż rak płaskonabłonkowy i dlatego dawki napromieniania powinny być wyższe o około 10 Gy. Badania kontrolne po leczeniu Badania kontrolne zalecane są w odstępach 2−miesięcznych w pierwszym i drugim roku, 3−miesięcznych w trzecim roku i 4−miesięcznych w okresie do 5 lat po zakończeniu leczenia. W przypadku stwierdzenia resztkowego guza w pierwszym badaniu kontrolnym następne ba− danie jest wyznaczane za 21 dni. Brak całkowitej regresji guza w krótkim czasie po napromie− nianiu nie świadczy jeszcze o niewyleczeniu. Guz resztkowy może po napromienianiu zawie− rać nieaktywne komórki raka i tkankę włóknistą. Zmiany te mogą cofać się wolno. Wycinek jest pobierany tylko w przypadku klinicznej progresji guza. Badania dodatkowe (np. KT mied− nicy) wykonuje się w przypadku wystąpienia dolegliwości. W przypadku podejrzenia wznowy konieczne jest bezzwłoczne skierowanie chorego do chirurga w celu pobrania wycinka i usta− lenie wczesnego terminu zabiegu. Ze względu na szybką progresję raka po napromienianiu chorzy ci są operowani poza kolejnością. U kobiet raz w roku zalecane jest badanie cytologicz− ne materiału pobranego z szyjki macicy. Zalecane piśmiennictwo Ajani J.A., Winter K.A., Gunderson L.L. i wsp. A phase III randomized study of 5−fluorouracil, mito− mycin, and radiotherapy versus 5−fluorouracil, cisplatin and radiotherapy in carcinoma of the anal canal. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4009. Bartelink H., Roelofsen F., Eschwege F. i wsp. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of 177 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych a phase III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 2040–2049. Belkacemi Y., Berger C., Poortmans P. i wsp. Management of primary anal canal adenocarcinoma: a large retrospective study from the Rare Cancer Network. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003; 56: 1274–1283. Ryan D.P., Compton C.C., Mayer R.J. Medical progress: carcinoma of the anal canal. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 792–800. Skoczylas J.Z., Tyc−Szczepaniak D., Bujko M., Bujko K. An analysis of failures after radiation therapy for squamous carcinoma of anal canal: implications for radiotherapy technique. Radio− ther. Oncol. 2006; 81: 233. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR rando− mised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5−fluorouracil, and mitomycin. Lancet 1996; 348: 1049–1054. Vuong T., Devic S., Belliveau P., Muanza T., Hegyi G. Contribution of conformal therapy in the treatment of anal canal carcinoma with combined chemotherapy and radiotherapy: results of a phase II study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003; 56: 823–831. 178 Rak piersi Redakcja: Jacek Jassem Zespół autorski: Jacek Jassem, Barbara Bobek-Billewicz, Maciej Krzakowski, Włodzimierz Olszewski, Elżbieta Senkus-Konefka, Jan Steffen, Hanna Tchórzewska, Edward Towpik, Ewa Wesołowska Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być rozpatrywane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Epidemiologia i etiologia .......................................................................................... 181 Badania przesiewowe .............................................................................................. 181 Zmiany wymagające wykonania dodatkowych badań (BIRADS 0) ............................... 182 Mammografia prawidłowa (BIRADS 1) .................................................................... 182 Zmiany łagodne (BIRADS 2) .................................................................................. 182 Zmiany prawdopodobnie łagodne (BIRADS 3) .......................................................... 183 Zmiany podejrzane (BIRADS 4) .............................................................................. 183 Zmiany złośliwe (BIRADS 5) .................................................................................. 183 Rozpoznany rak piersi (BIRADS 6) ......................................................................... 183 Ocena struktury piersi .......................................................................................... 183 Schemat przesiewowych badań piersi .................................................................... 184 Postępowanie u kobiet z rodzin wysokiego ryzyka i u nosicielek mutacji związanych z rakiem piersi .................................................................................................... 184 Poradnictwo genetyczne ........................................................................................... 184 Kryteria kwalifikowania do grup najwyższego i wysokiego dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na raka piersi ............................................... 185 Badania nosicielstwa mutacji genu BRCA1 ............................................................. 185 Programy opieki nad rodzinami najwyższego i wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na raka piersi ............................................... 186 Patomorfologia ........................................................................................................ 188 Diagnostyka ............................................................................................................ 190 Badanie podmiotowe ............................................................................................ 191 Badanie przedmiotowe ......................................................................................... 191 Badania obrazowe ................................................................................................ 191 Badanie mikroskopowe ........................................................................................ 192 Badania dodatkowe ............................................................................................. 193 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego, ryzyka nawrotu lub zgonu (czynniki rokownicze) oraz przewidywanie odpowiedzi na leczenie (czynniki predykcyjne) ................................. 193 Leczenie ................................................................................................................. 196 Leczenie raka przedinwazyjnego (stopień 0) ............................................................ 198 Leczenie raka inwazyjnego — stopień I, IIA i IIB ...................................................... 199 Leczenie raka inwazyjnego — stopień IIIA i IIIB ....................................................... 209 Leczenie nawrotów miejscowo−regionalnych raka po leczeniu pierwotnym i raka uogólnionego .............................................................................................. 211 Rehabilitacja ........................................................................................................... 217 Obserwacja po leczeniu ............................................................................................ 218 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 219 Rak piersi Epidemiologia i etiologia Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce. Według Krajowego Rejestru Nowotworów w 2004 roku stwierdzono w Polsce 12 049 nowych zachoro− wań na raka piersi (wskaźnik struktury — 20,47%). Standaryzowany współczynnik zachorowal− ności wyniósł w 2004 roku 40,6/100 000. W latach 2002–2004 utrzymywała się stabilna liczba zachorowań. W Polsce rak piersi jest przyczyną największej liczby zgonów spowodowanych przez nowo− twory złośliwe wśród kobiet. Od początku lat 60. obserwuje się w naszym kraju rosnącą umie− ralność na ten nowotwór. W 2004 roku zarejestrowano 4887 zgonów z powodu raka piersi (wskaźnik struktury — 12,69%). Standaryzowany współczynnik umieralności wyniósł w 2004 roku 14,5/100 000. Etiologia większości przypadków raka piersi jest nieznana. Najważniejszymi czynnikami ryzy− ka zachorowania na raka piersi są: płeć żeńska, starszy wiek, pierwsza miesiączka we wczes− nym wieku, menopauza w późnym wieku, późny wiek pierwszego porodu zakończonego uro− dzeniem żywego dziecka, długotrwała hormonalna terapia zastępcza, ekspozycja na działanie promieniowania jonizującego, niektóre łagodne choroby rozrostowe piersi, rodzinne występowa− nie raka piersi, zwłaszcza w młodszym wieku, oraz nosicielstwo mutacji niektórych genów (przede wszystkim BRCA1 i BRCA2). Indywidualne ryzyko zachorowania na raka piersi można oszaco− wać na podstawie różnych metod statystycznych, z których najbardziej znana jest skala ryzyka Gaila (Gail model). Uwzględnia ona następujące czynniki: wiek, w którym wystąpiła pierwsza miesiączka, liczba wcześniej wykonanych biopsji piersi, obecność atypowej hiperplazji w mate− riale z biopsji, wiek, w którym nastąpił pierwszy żywy poród, zachorowania na raka piersi u krewnych pierwszego stopnia oraz wiek. Głównym zastosowaniem tej metody jest kwalifikacja kobiet do działań zapobiegawczych. Badania przesiewowe Badanie przesiewowe (skrining), polegające na badaniu mammograficznym kobiet bez objawów klinicznych, są najlepszą metodą wczesnego wykrywania raka piersi. Prawidłowo zaplanowany i prowadzony program badań przesiewowych zmniejsza umieralność związaną z rakiem piersi. Cel ten można osiągnąć pod warunkiem objęcia badaniami możliwie dużej części założonej populacji, ich powiązania z rejestrem nowotworów, przeprowadzania zgodnie z wytycznymi oraz systematycznej kontroli ich jakości i skuteczności. Warunkiem racjonalnego programu badań przesiewowych jest możliwość monitorowania i oceny zgodnie z przyjętymi standardami jakości (tab. 1). Badanie przesiewowe prowadzi do zwiększenia częstości wykrywania zmian subklinicz− nych. Rozpoznawanie tych zmian powinno się odbywać w wyspecjalizowanych ośrodkach, w których istnieje ścisła współpraca radiologa, chirurga, onkologa i patologa. Badania prze− siewowe powinny być prowadzone w ośrodkach wykonujących co najmniej 2000 zdjęć mam− mograficznych rocznie. Rutynowe badanie mammograficzne, zarówno przesiewowe, jak i dia− gnostyczne, wykonuje się w 2 podstawowych projekcjach — skośnej i górno−dolnej. Badania obrazowe umożliwiają określenie stopnia prawdopodobieństwa raka dla rozpoznawanej zmia− ny i wybranie odpowiedniego dalszego postępowania. Amerykańskie Towarzystwo Radiologiczne (ACR, American College of Radiology) opraco− wało system oceny BIRADS (Breast Imaging Reporting and Data System), który powinien 181 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 1. Kryteria jakości programu badań przesiewowych raka piersi (wg Perry N. i wsp.) Kryteria jakości programu Zgłaszalność Wykryte raki (w pierwszej rundzie) Wezwanie w celu wykonania dodatkowych badań Wezwanie z powodu niedostatecznej jakości zdjęć Raki interwałowe* w pierwszym roku w drugim i kolejnych latach Raki inwazyjne < 10 mm w pierwszej rundzie w kolejnych rundach Raki inwazyjne < 15 mm Raki przedinwazyjne przewodowe Stopień zaawansowania wg TNM II i wyższy w pierwszej rundzie w kolejnych rundach Węzły chłonne pachowe bez przerzutów w pierwszej rundzie w kolejnych rundach Wartość akceptowana Wartość oczekiwana > 70% 3 × wz. < 7% < 3% > 75% > 3 × wz. < 5% < 1% 30% 50% < 50% < 30% Nie określono ≥ 25% 50% 10% ≥ 25% ≥ 30% > 50% 10–20% Nie określono 25% Nie określono 75% < 30% < 25% > 70% > 75% wz. — wskaźnik zachorowalności *Raki wykryte pomiędzy kolejnymi rundami badań przesiewowych stanowić standard opisów mammograficznych. Poniżej wymieniono kategorie wniosków koń− cowych w opisie mammografii wyróżniane w systemie BIRADS (wersja z 2003 roku). Zmiany wymagające wykonania dodatkowych badań (BIRADS 0) Kategoria wyróżniana w zasadzie tylko w odniesieniu do badań przesiewowych w sytu− acjach, kiedy potrzebne są dalsze procedury w celu określenia ostatecznej kategorii. Zalece− nia mogą dotyczyć porównania z poprzednimi badaniami, konieczności wykonania dodatko− wych zdjęć mammograficznych lub ultrasonografii (USG) w przypadku guzka dobrze odgrani− czonego lub gęstego utkania piersi u kobiet z grupy ryzyka. Mammografia prawidłowa (BIRADS 1) W programie przesiewowym u około 95% kobiet wynik badania mammograficznego jest prawidłowy. Zmiany łagodne (BIRADS 2) Typowe zmiany łagodne (tłuszczak, torbiel olejowa, inwolucyjny gruczolakowłókniak, węzły chłonne wewnątrzpiersiowe, typowe łagodne mikrozwapnienia). Zmiany te nie wymagają ba− dań dodatkowych lub skróconego okresu do kolejnego badania przesiewowego. 182 Rak piersi Zmiany prawdopodobnie łagodne (BIRADS 3) W przypadkach zmian prawdopodobnie łagodnych (guzki dobrze odgraniczone, skupiska jednorodnych mikrozwapnień, asymetryczne zagęszczenia) standardowym postępowaniem jest obserwacja i badanie kontrolne za 6 miesięcy. U kobiet z podwyższonym ryzykiem zachorowania na raka piersi należy rozważyć weryfikację mikroskopową przy zastosowaniu biopsji aspiracyj− nej cienkoigłowej lub (bardziej wiarygodnej) biopsji gruboigłowej albo mammotomicznej. Zmiany podejrzane (BIRADS 4) W przypadku stwierdzenia w badaniu mammograficznym podejrzanej zmiany (guzki nie− ostro odgraniczone, niejednorodne mikrozwapnienia) postępowaniem z wyboru jest biopsja gruboigłowa lub mammotomiczna. Mniej wiarygodna jest biopsja cienkoigłowa. Dodatni wynik badania mikroskopowego rozstrzyga wątpliwości diagnostyczne i jest podstawą do zastoso− wania odpowiedniego leczenia chirurgicznego. Ujemny wynik badania mikroskopowego, zwłasz− cza poparty wynikami dodatkowych badań obrazowych, pozwala część kobiet z tej grupy za− kwalifikować do obserwacji. Zmiany złośliwe (BIRADS 5) W przypadku zmian typowych dla raka (guzki spikularne, polimorficzne mikrozwapnienia) jednoznaczne, przedoperacyjne rozpoznanie mikroskopowe raka piersi ułatwia omówienie z chorą dalszego postępowania leczniczego. Ujemny wynik badania mikroskopowego nie wy− klucza złośliwego charakteru zmiany i nie zwalnia z konieczności wykonania zabiegu operacyj− nego. Jeśli przewiduje się zastosowanie systemowego leczenia indukcyjnego, konieczne jest uzyskanie rozpoznania histopatologicznego na podstawie wyniku badania histopatologiczne− go materiału pochodzącego z biopsji gruboigłowej, mammotomicznej lub otwartej. Umożliwia to określenie cech morfologicznych nowotworu decydujących o wyborze metody leczenia (sto− pień dojrzałości, obecność receptorów steroidowych i HER2). W procesie diagnostycznym dąży się do uzyskania jak najwyższego odsetka rozpoznań przedoperacyjnych za pomocą mniej inwazyjnych technik (biopsje przezskórne). Jednak w przypadku części stwierdzanych mammograficznie zmian subklinicznych (np. struktura pro− mienista) diagnostyczna biopsja chirurgiczna pozostaje postępowaniem z wyboru. Rozpoznany rak piersi (BIRADS 6) Rak piersi potwierdzony histopatologicznie przed wykonaniem obecnego badania mam− mograficznego (badanie wykonane np. w celu oceny zaawansowania nowotworu, oceny innej zmiany w tej samej lub w drugiej piersi lub oceny zmiany po wstępnej chemioterapii). Ocena struktury piersi W opisie badania mammograficznego powinna się dodatkowo znaleźć informacja o budowie piersi, co pozwala ustalić stopień wiarygodności uzyskanego wyniku. Amerykańskie Towarzy− stwo Radiologiczne (ACR, American College of Radiology) wyróżnia 4 kategorie struktury piersi: — postać z przewagą tkanki tłuszczowej; — tkanka włóknisto−gruczołowa; 183 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 2. Schemat badań kobiet bez objawów i dodatkowych czynników ryzyka Wiek kobiety Samobadanie Badanie lekarskie Mammografia 20–39 lat 40–49 lat 50–69 lat Od 70 lat Co miesiąc Co miesiąc Co miesiąc Co miesiąc Co 36 miesięcy Co 12 miesięcy Co 12 miesięcy Co 12 miesięcy Nie Nie* Co 24 miesiące Nie** *W grupie kobiet pomiędzy 40. i 49. rż. należy zebrać dokładny wywiad rodzinny, uzyskać informacje na temat objawów oraz czynników ryzyka i decyzję o rozpoczęciu badań mammograficznych wykonywanych co 12–18 miesięcy uzależnić od przedys− kutowania z zainteresowaną ewentualnych korzyści i ryzyka. **W grupie kobiet powyżej 70. rż. decyzję o wykonaniu mammografii powinno się podejmować w zależności od indywidual− nej sytuacji. — tkanka o niejednorodnej gęstości; czułość mammografii jest obniżona; — tkanka wybitnie gęsta; niektóre zmiany mogą być niewidoczne. Schemat badań przesiewowych piersi Schemat postępowania u kobiet bez objawów nowotworu oraz bez dodatkowych czynni− ków ryzyka wystąpienia raka piersi przedstawiono w tabeli 2. Postępowanie u kobiet z rodzin wysokiego ryzyka i u nosicielek mutacji związanych z rakiem piersi Kobiety z rodzin wysokiego ryzyka dziedzicznego raka piersi oraz nosicielki mutacji zwią− zanych z rakiem piersi powinny być objęte opieką według wytycznych przedstawionych w dal− szej części rozdziału. Poradnictwo genetyczne Współuwarunkowania dziedziczne, których podłożem może być nosicielstwo mutacji lub polimorficznych alleli bardzo wielu różnych genów uczestniczących m.in. w kontroli metaboli− zmu hormonów steroidowych oraz egzo− i endogennych karcynogenów, procesach naprawy uszkodzonego DNA, regulacji cyklu proliferacyjnego komórek i procesów apoptozy lub syntezy czynników wzrostowych lub ich receptorów, występują prawdopodobnie w większości zacho− rowań na raka piersi. Nosicielstwo mutacji lub polimorficznych alleli przeważającej większo− ści spośród ponad stu znanych genów takich predyspozycji warunkuje jednak tylko niewielki lub umiarkowany wzrost względnego ryzyka zachorowania na raka piersi, a poziom tego ryzy− ka może być silnie współuwarunkowany przez swoiste niegenetyczne czynniki zwiększające prawdopodobieństwo zachorowania na ten nowotwór (jak np. otyłość czy hormonoterapia z udziałem estrogenów lub związków estrogenopodobnych). Nosicielstwo wielu genów słabych i umiarkowanych predyspozycji jest bardzo częste w całej populacji, natomiast nosicielstwo znanych genów bardzo silnych predyspozycji (BRCA1, BRCA2, TP53) występuje rzadko i dotyczy jedynie części rodzin jednoznacznie dziedzicznie obciążonych. Dowodzi to, że dotychczasowa wiedza o genach takich predyspozycji jest niepeł− na. Dlatego podstawą do identyfikowania rodzin wysokiego ryzyka zachorowania na raka pier− 184 Rak piersi si są przede wszystkim dane dotyczące liczby i wieku wcześniejszych zachorowań oraz dru− gich pierwotnych nowotworów wśród członków tych rodzin. Powyższe kryteria służą jako empi− ryczna podstawa do określenia wielkości względnego ryzyka zachorowania. Zwiększone ryzy− ko występuje jednak tylko u połowy kobiet z rodzin tak określonego ryzyka, gdyż zgodnie z regułami dziedziczenia cech dominujących predyspozycja jest przekazywana tylko połowie potomstwa. W rodzinach, w których podłożem silnej predyspozycji są dziedziczne mutacje genu BRCA1 lub BRCA2, można natomiast identyfikować nosicielki obciążone szczególnie wysokim ryzykiem zachorowania. Badania nosicielstwa genów słabych i umiarkowanych pre− dyspozycji, ze względu na ich wielką liczbę, ograniczone możliwości techniczne i koszty, nie mają obecnie większego znaczenia w onkologicznym poradnictwie genetycznym. Kryteria kwalifikowania do grup najwyższego i wysokiego dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na raka piersi Do grupy najwyższego ryzyka zachorowania (prawdopodobieństwo zachorowania w prze− dziale od około 25% do 80%) kwalifikuje się kobiety: — z rodzin, w których (łącznie z probantką) wystąpiły 3 lub więcej zachorowań na raka piersi i/lub jajnika wśród krewnych I i II stopnia; — krewne I stopnia pacjentek, u których rozpoznano meta− lub synchroniczne zachorowania na raka piersi i na raka jajnika; — u których — niezależnie od obciążenia rodzinnego — wykryto patogenną mutację genu BRCA1 lub BRCA2 Do grupy wysokiego ryzyka zachorowania (prawdopodobieństwo zachorowania około 20–25%) kwalifikuje się kobiety: — z rodzin, w których (łącznie z probantką) wystąpiły 2 zachorowania na raka piersi i/lub jajnika wśród krewnych I i/lub II stopnia (lub 2 zachorowania wśród krewnych II i/lub III stopnia ze strony ojca) — gdy przynajmniej u 1 chorej rozpoznano raka jajnika i/lub gdy 1 zachorowanie wystąpiło przed 50. rż.; — u krewnych I stopnia chorych, u których rozpoznano obustronnego (zwłaszcza metachro− nicznego) raka piersi; — wśród kobiet, których matki lub siostry zachorowały na raka piersi przed 40. rż. Bardzo wysokie i wysokie ryzyko zachorowania na raka piersi (co najmniej 4−krotnie wyż− sze niż ryzyko w populacji) zdefiniowane według powyższych kryteriów występuje w Polsce u około 15% wszystkich kobiet z rozpoznaniem raka piersi (tj. u około 0,5–1% kobiet w całej populacji). Badania nosicielstwa mutacji genu BRCA1 Możliwość badania nosicielstwa mutacji tego genu należy zaproponować wszystkim ko− bietom z grup najwyższego i wysokiego ryzyka zachorowania. W praktyce w wielu ośrodkach badanie nosicielstwa mutacji genu BRCA1 wykonuje się także u wszystkich chorych na raka piersi i raka jajnika, które wyrażają na to zgodę, gdyż wynik tego badania może dostarczyć ważnych informacji, m.in. dotyczących wyboru optymalnej metody leczenia. Wykonanie testu na nosicielstwo mutacji genu BRCA1 wymaga w każdym przypadku pisemnej zgody probantki. W standardowej praktyce poradnictwa genetycznego w Polsce pomija się zazwyczaj bada− nia nosicielstwa mutacji genów BRCA2 i TP53, które występuje tylko w niewielkim odsetku rodzin z grup najwyższego i wysokiego ryzyka zachorowania. 185 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Nosicielstwo mutacji genu BRCA1 nie pozostaje w prostym związku z obciążeniem rodzin− nym lub wiekiem zachorowania. Stwierdza się je średnio u około 20–30% rodzin z grupy najwyższego ryzyka, w których wystąpiły tylko zachorowania na raka piersi, u około 50% rodzin, w których zidentyfikowano agregacje zachorowań na raka piersi i jajnika, i u ponad 30% pacjentek bez wcześniejszych zachorowań w rodzinie, u których rozpoznano kolejno raka piersi i raka jajnika. Nosicielstwo mutacji genu BRCA1 występuje wśród 3–5% chorych na raka piersi, niewyselekcjonowanych pod kątem wywiadu rodzinnego i wieku; u około 40% zidentyfikowanych w ten sposób nosicielek nie odnotowuje się wcześniejszych zachorowań na raka piersi lub raka jajnika w rodzinie. Częstość nosicielstwa mutacji tego genu u niewyse− lekcjonowanych chorych na raka jajnika wynosi około 10%, a u większości nosicielek nie odnotowuje się wcześniejszych zachorowań na raka piersi lub raka jajnika wśród krewnych. Na podstawie dotychczasowych danych, pochodzących jednak głównie z krajów o bardzo wy− sokich współczynnikach zachorowalności na raka piersi w całej populacji, szacuje się, że w rodzinach z silnie obciążonym wywiadem ryzyko zachorowania nosicielek mutacji genu BRCA1 na raka piersi sięga 80%, a prawdopodobieństwo zachorowania na raka drugiej piersi i/lub na raka jajnika — 60%. Czynnikami, które mogą wpływać na poziom tego ryzyka, są m.in. typ i umiejscowienie mutacji w genie BRCA1, jednoczesne nosicielstwo mutacji innych genów predyspozycji oraz niegenetyczne czynniki związane z zachowaniami prokreacyjnymi i stylem życia. Na rolę stylu życia wskazuje zjawisko tzw. antycypacji, które przejawia się coraz młod− szym wiekiem zachorowań w kolejnych pokoleniach nosicielek mutacji genu BRCA1. Zachoro− wania na raka piersi lub raka jajnika występują u nosicielek mutacji genu BRCA1 średnio o około 10 lat wcześniej niż zachorowania w całej populacji. Przeważającą większość zachoro− wań na raka piersi u nosicielek mutacji tego genu stwierdza się przed 60. rż., natomiast zachorowania na raka jajnika mogą wystąpić nawet w 8. dekadzie życia. Z powyższych danych wynika, że negatywny wynik testu na nosicielstwo mutacji genu BRCA1 w rodzinie nie wyklucza wysokiego ryzyka zachorowania na raka piersi, jeżeli wskazują na nie wcześniejsze zachorowania wśród jej członków. Co więcej, z ostatnich badań wynika, że u nienosicielek z rodzin nosicielek mutacji genu BRCA1, w których wystąpiło kilka zachoro− wań na raka piersi i/lub raka jajnika, ryzyko zachorowania na te nowotwory jest także około 3−krotnie zwiększone (prawdopodobnie wskutek „nakładającego się” nosicielstwa mutacji genu BRCA1 i mutacji genów umiarkowanych predyspozycji w tych rodzinach). Programy opieki nad rodzinami najwyższego i wysokiego dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na raka piersi Kobiety z grup najwyższego i wysokiego ryzyka zachorowania na raka piersi powinny być kierowane do jednej z ponad 20 onkologicznych poradni genetycznych. Głównym celem pro− gramów opieki jest możliwie wczesne wykrycie nowotworów, a w przypadkach szczególnie silnych obciążeń (nosicielki mutacji genu BRCA1) — także aktywne interwencje profilaktyczne. Obowiązującymi elementami programów opieki są: — samokontrola piersi raz w miesiącu po miesiączce i 1 lub 2 razy w roku badanie piersi przez lekarza; — coroczne badanie mammograficzne i/lub USG u kobiet od 25.–30. rż.; jeżeli piersi mają budowę tłuszczową, coroczne badania mammograficzne należy przeprowadzać od 30. rż.; jeżeli piersi mają budowę gruczołową (większość probantek), od 30. do. 40. rż. należy wykonywać co roku USG piersi, a od 40. rż. — mammografię. Niezależnie od powyższego, 186 Rak piersi pierwsze badanie mammograficzne powinno być wykonane pomiędzy 25. a 30. rż. U nosicielek mutacji genu BRCA1 w wieku 25–60 lat zaleca się ponadto coroczne bada− nie piersi metodą rezonansu magnetycznego — w połowie okresu pomiędzy kolejnymi badaniami mammograficznymi/USG lub w celu weryfikacji wyników tych badań, jeżeli są one niejednoznaczne; — badania ukierunkowane na wcześniejsze wykrycie raka jajnika i raka trzonu macicy: od 30.–35. rż. coroczne badanie ginekologiczne i przezpochwowe USG oraz badanie stęże− nia CA125 w surowicy krwi. U nosicielek mutacji genu BRCA1 zaleca się wykonywanie tych badań w odstępach półrocznych; — ponadto, podobnie jak w odniesieniu do całej populacji, zaleca się wykonywanie cytolo− gicznego badania rozmazów z szyjki macicy w odstępach 3−letnich. Regularne badania metodami obrazowymi umożliwiają wykrycie raka piersi we wczesnym stadium zaawansowania, co umożliwia uzyskanie przeżyć 10−letnich w co najmniej 85%. Nie− stety raki jajnika, także u kobiet objętych programami opieki, wykrywa się często dopiero w III, a nawet IV stopniu zaawansowania. Dlatego w rodzinach najwyższego ryzyka, zwłaszcza w tych, w których wystąpiły wcześniejsze zachorowania na raka jajnika, kobietom z udoku− mentowanym nosicielstwem mutacji genu BRCA1 należy przedstawić możliwość profilaktycz− nej adneksektomii (ewentualnie histerektomii), najlepiej już pomiędzy 35. a 40. rż. Zabieg ten zmniejsza o ponad 60% ryzyko zachorowania na raka piersi (a także ryzyko zachorowania na raka drugiej piersi u probantek, które wcześniej zachorowały na ten nowotwór) i w przewa− żającej części przypadków zapobiega rozwojowi raka jajnika (który u niewielkiego odsetka probantek po adneksektomii może się jednak rozwinąć z otrzewnej). Uzasadnieniem dla hi− sterektomii jest zwiększone ryzyko zachorowania na raka błony śluzowej macicy, występujące zwłaszcza u nosicielek mutacji genu BRCA1. Adneksektomia w późniejszym wieku, mniej skuteczna w zapobieganiu zachorowaniom na raka piersi, zapobiega jednak zachorowaniom na raka jajnika, rozpoznawanym u większości kobiet z rodzin obciążonych po 40. rż., a nie− rzadko w 7. i 8. dekadzie życia. Profilaktyczna mastektomia zmniejsza ryzyko raka piersi o około 90%, lecz metoda ta nie jest akceptowana przez część kobiet. Nosicielkom mutacji genu BRCA1, które nie wyrażają zgody na profilaktyczną adneksekto− mię, należy przedstawić możliwość prewencyjnego leczenia tamoksyfenem. Lek ten, pomimo braku ekspresji receptora dla estrogenów w komórkach raka piersi u przeważającej większo− ści nosicielek mutacji genu BRCA1, zapobiega zachorowaniom na raka piersi równie skutecz− nie co adneksektomia. Długotrwałe leczenie tamoksyfenem nie zmniejsza jednak ryzyka za− chorowania na raka jajnika, zwiększa natomiast około 3−krotnie ryzyko zachorowania na raka błony śluzowej macicy. Wśród innych metod zapobiegania raka piersi u kobiet z grup bardzo wysokiego ryzyka, zwłaszcza tych, które już zachorowały na raka piersi, wymienia się także usunięcie tkanki gruczołowej drugiej, zdrowej piersi lub też — u zdrowych nosicielek mutacji genu BRCA1 — obustronną mastektomię. Rozważając tę możliwość, należy jednak uwzględnić, że: — nie eliminuje ona ryzyka zachorowania na raka jajnika; — wczesne wykrycie raka piersi pozwala uzyskać wyleczenie u przeważającej większości kobiet wysokiego ryzyka; — leczenie zachowawcze niezaawansowanego raka piersi jest równie skuteczne jak bardziej radykalne metody leczenia tego nowotworu; — w nielicznych przypadkach obserwowano rozwój raka piersi w tkance gruczołowej pozosta− łej po profilaktycznej mastektomii. 187 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 3. Uproszczona klasyfikacja histopatologiczna raków piersi (wg Światowej Organizacji Zdrowia) Raki przedinwazyjne Raki inwazyjne (naciekające) Rak przewodowy Rak zrazikowy Rak przewodowy Rak zrazikowy Rak rdzeniasty Rak śluzotwórczy Rak cewkowy Inne rzadkie typy W zaleceniach profilaktycznych należy uwzględnić, że znane niegenetyczne czynniki zwięk− szonego ryzyka zachorowania na raka piersi (w tym otyłość lub nadwaga i niewielka aktyw− ność fizyczna, zwłaszcza w wieku pokwitania, krótki czas karmienia piersią) znacząco wpły− wają na poziom ryzyka i wiek zachorowania u kobiet z grup wysokiego dziedzicznie uwarunko− wanego ryzyka zachorowania na ten nowotwór, w tym także u nosicielek mutacji genu BRCA1. Patomorfologia Nieprawidłowości o charakterze zaburzeń rozrostowych w obrębie piersi dotyczą nabłonka przewodów lub zrazików i obejmują w przypadku obu umiejscowień zmiany o typie łagodnej hiperplazji, atypowej hiperplazji, raka przedinwazyjnego lub raka inwazyjnego (typ przewodowy lub typ zrazikowy). Około 85–90% wszystkich raków inwazyjnych pochodzi z nabłonka przewo− dowego (tab. 3). Raki piersi dzielą się na 2 podstawowe grupy: raki przedinwazyjne i raki naciekające. Przedinwazyjny rak przewodowy (DCIS, ductal carcinoma in situ) jest coraz częściej wykry− waną postacią raka piersi, co wynika z upowszechniania się przesiewowych badań mammo− graficznych. Nowotwór ten nie jest z punktu widzenia biologii jednolitym schorzeniem, dlatego też rozpoznanie raka wewnątrzprzewodowego powinno być ściślej określone z podaniem pod− typu histologicznego, wielkości zmiany i wolnego marginesu chirurgicznego. Wszystkie te cechy, w połączeniu z wiekiem chorej, stanowią składniki tak zwanego wskaźnika rokownicze− go Van Nuys. W mikroskopowej diagnostyce różnicowej istnieje pewien stopień subiektywi− zmu w różnicowaniu pomiędzy zwykłą hiperplazją, atypową hiperplazją i rakiem wewnątrzprze− wodowym piersi. Z tego powodu wprowadza się pojęcie „przewodowe wewnątrznabłonkowe nowotworzenie” (DIN, ductal intraepithelial neoplasia), podobnie jak w przypadkach zmian przednowotworowych w innych narządach. Proponuje się trójstopniową skalę tych zmian: DIN I, II i III. W niektórych ośrodkach ten system stosuje się równolegle z tradycyjną terminologią. Rak zrazikowy przedinwazyjny (LCIS, lobular carcinoma in situ) jest rozrostem obejmują− cym końcowe odcinki układu zrazikowo−pęcherzykowego. Zmiana ta nie jest stanem przedra− kowym, natomiast zwiększa ona wyraźne prawdopodobieństwo wystąpienia raka naciekają− cego piersi. Rak ten może powstać zarówno w tej samej piersi, w której rozpoznano raka przedinwazyjnego, jak i w przeciwnej; może to być postać zarówno zrazikowa, jak i przewodowa. Około 60–80% raków piersi stanowią raki przewodowe bez specjalnych cech histopatolo− gicznych (NOS, not otherwise specified). Ze względu na wyraźne różnice w biologii tych nowo− tworów w celu ich dokładniejszego określenia wprowadzono klasyfikację stopnia złośliwości 188 Rak piersi histologicznej. Najczęściej stosuje się zmodyfikowaną klasyfikację Blooma i Richardsona. Klasyfikacja ta uwzględnia następujące mikroskopowe cechy nowotworu: tworzenie cewek (wyraźne, umiarkowane, nieznaczne), polimorfizm jąder komórkowych (niewielki, umiarkowa− ny, znaczny) i wskaźnik mitotyczny (0–9, 10–19, > 20). Na podstawie sumy punktów wyróż− nia się trzy stopnie złośliwości raka: I (0–5), II (6–7) i III (8–9). Postaciami histologicznymi o lepszym rokowaniu wśród inwazyjnych raków piersi są: rak cew− kowy, śluzotwórczy i rdzeniasty. Rozpoznanie tych postaci wymaga jednak, aby w obrazie mikro− skopowym charakterystyczne dla tych nowotworów struktury stanowiły ponad 90% utkania. Niezbędnym elementem badania patomorfologicznego jest ocena ekspresji receptorów steroidowych — estrogenowego (ER, estrogen receptor) i progesteronowego (PgR, progesteron receptor), a także stanu receptora HER2. Ekspresję receptora ER i PgR ocenia się w jądrach komórkowych metodą immunohistochemiczną (IHC) w materiale tkankowym utrwalanym w buforowanej formalinie i zatopionym w parafinie. Oceny tych receptorów metodą IHC można dokonać również w preparatach cytologicznych (np. aspiraty cienkoigłowe) utrwalonych w al− koholu, jednak badanie to jest mniej wiarygodne. W opisie wyniku badania powinno się podać odsetek jąder komórek nowotworowych z dodatnim odczynem i stopień nasilenia odczynu. Według zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO, American Society of Clinical Oncology) ekspresję ER i PgR powinno się oceniać w każdym pierwotnym guzie piersi; ocenę w guzie przerzutowym zaleca się, jeśli może to mieć wpływ na wybór metody leczenia. Stan receptora HER2 metodą IHC należy określać wyłącznie w materiale tkankowym (biopsja gruboigłowa, wycinek tkankowy), a nie cytologicznym, ponieważ niezbędne jest prawidłowe zachowanie w materiale błon komórkowych. W ocenie IHC receptora HER2 stosuje się cztero− stopniową skalę (HER2 0, 1+, 2+, 3+). Z klinicznego punktu widzenia wynik 0 i 1+ określany jest jako ujemny, a 3+ — jako dodatni. Wynik ekspresji 2+ w badaniu IHC jest określany jako graniczny lub niejednoznaczny i wymaga oceny amplifikacji genu HER2 metodą fluorescencyj− nej hybrydyzacji in situ (FISH). Stwierdzenie co najmniej 6 kopii genu uważa się za amplifika− cję, a do 4 kopii — za jej brak. Wartości pomiędzy 4 a 6 uważane są za wynik niejednoznaczny i są wskazaniem do powtórzenia badania. Wynik badania FISH najczęściej wyraża się jako stosunek licz by kopii genu HER2 do liczby kopii chromosomu 17. w komórce nowotworo− wej; wówczas wartość wskaźnika powyżej 2,2 oznacza amplifikację. Około 15–20% raków piersi określonych metodą IHC jako HER2 2+ wykazuje amplifikację genu HER2 i są one traktowane jako nowotwory HER2−dodatnie. Metoda IHC ma charakter półilościowy i pomimo wystandaryzowania jest obarczona pewnym stopniem subiektywności oceny. Ponadto jej sto− sowanie wymaga odpowiedniej aparatury i wyszkolonego personelu. Z tego powodu oznacza− nia w ten sposób stanu receptora powinno się dokonywać w pracowniach patomorfologicz− nych wykonujących dużą liczbę badań i spełniających odpowiednie standardy jakości. Stan receptora HER2 powinien by oznaczany w każdym rozpoznanym histopatologicznie inwazyj− nym raku piersi oraz w przypadkach wznowy, jeśli wcześniej nie wykonano takich oznaczeń. Badanie patomorfologiczne jest najistotniejszym elementem w rozpoznawaniu nowotwo− rów piersi. Dokładna ocena histopatologiczna preparatu jest uzależniona od dobrej współpra− cy pomiędzy patologiem i klinicystą. Rolą klinicysty jest udzielenie patologowi w formie pi− semnej wszystkich istotnych informacji dotyczących zarówno chorej, jak i zmiany w piersi. Powinny one obejmować: — najważniejsze dane z wywiadu; — wyniki poprzednich biopsji; 189 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — — — — informacje dotyczące poprzedniego leczenia (radioterapia, leczenie systemowe); najważniejsze dane z badania klinicznego i mammograficznego; informacje o stanie klinicznym węzłów chłonnych; ewentualnie informacja o obecności ciąży. W przypadku chirurgicznego usunięcia zmiany chirurg powinien dokładnie oznaczyć szwa− mi lub kolorowymi znacznikami jej bieguny (górny, dolny, przyśrodkowy, boczny, powierzchow− ny i głęboki). Ponadto zaleca się wybarwienie powierzchni zmiany specjalnym atramentem, co umożliwia ocenę marginesu chirurgicznego. Poniżej wymieniono elementy, które powinny się znaleźć w protokole badania patomorfo− logicznego. Ocena makroskopowa: — opis dostarczonego preparatu; — opis guza (wymiary poprzeczne, wygląd, konsystencja, odgraniczenie); — opis okolicznych węzłów chłonnych; — ewentualnie inne cechy, na przykład blizny po poprzednich zabiegach, obecność zmian nienowotworowych lub obecność implantu). Ocena mikroskopowa: — postać histologiczna nowotworu; — stopień złośliwości; — wymiary zmiany z uwzględnieniem jej inwazyjnego komponentu; — obecność mikrozwapnień; — obecność raka wewnątrzprzewodowego (DCIS) i jego zasięg; — zakres marginesu chirurgicznego; — obecność naciekania okołoguzowych naczyń limfatycznych i żylnych; — obecność naciekania skóry lub powięzi mięśniowych; — obecność receptorów steroidowych: estrogenowego (ER) i progesteronowego (PgR), wyrażona ilościowo; — obecność receptora HER2 oceniona immunohistochemicznie; — liczba usuniętych węzłów chłonnych, liczba zajętych przerzutami węzłów chłonnych i naj− większy wymiar największego ogniska przerzutowego; — obecność naciekania torebki węzła chłonnego lub okołowęzłowej tkanki tłuszczowej. Na podstawie badania mikroskopowego patolog powinien ocenić zaawansowanie nowo− tworu w klasyfikacji pTNM. W sytuacji, kiedy pełna ocena zaawansowania nie jest możliwa (np. nie wycięto węzłów chłonnych), daną cechę określa się symbolem X. Diagnostyka Wstępna diagnostyka raka piersi powinna bezwzględnie obejmować: — pełne badanie podmiotowe i przedmiotowe, z badaniem palpacyjnym piersi; — obustronną mammografię, uzupełnioną w zależności od indywidualnych wskazań bada− niem ultrasonograficznym lub mammografią MR; — badanie mikroskopowe; — badania dodatkowe (zakres badań dodatkowych zależy od stopnia klinicznego zaawanso− wania miejscowego i kwalifikacji do leczenia o założeniu radykalnym lub paliatywnym). 190 Rak piersi Badanie podmiotowe Badanie podmiotowe dotyczy: — zmian lub dolegliwości w obrębie piersi (pierwotny charakter i data wystąpienia); — przebytych chorób piersi; — pierwszej i ostatniej miesiączki (daty); — ciąży i porodów (daty) oraz danych na temat karmienia piersią; — stosowania preparatów hormonalnych (terapia, substytucja, antykoncepcja); — innych chorób (współistniejących lub przebytych) oraz danych na temat ich leczenia; — występowania nowotworów złośliwych w rodzinie; — obecnych dolegliwości. Badanie przedmiotowe Badanie przedmiotowe dotyczy: — oceny stanu wydolności według skali WHO lub Karnofsky’ego; — pomiaru masy ciała i wzrostu; — badania palpacyjnego obu piersi i okolicznych węzłów chłonnych (pozycja pionowa i pozioma): • wygląd skóry i brodawek oraz ich symetrii; • umiejscowienie guza i stosunek do ściany klatki piersiowej oraz skóry (ruchomość); • pomiar guza (wskazane 2 wymiary); • ocena węzłów chłonnych pachowych i nadobojczykowych; — oceny innych narządów. Badania obrazowe Mammografia Mammografia rentgenowska w dwu projekcjach (górno−dolnej i skośnej) jest podstawową metodą diagnostyczną, jeśli spełnione są następujące warunki: — przy małej dawce promieniowania (1–3 mRem) zdjęcia muszą mieć bardzo dobrą jakość (spełniać przyjęte standardy); — wszystkie elementy wyposażenia oraz czynności wykonywane przez personel pracowni mammograficznej muszą podlegać stałym procedurom kontroli jakości, a odpowiedzial− ność za właściwe funkcjonowanie pracowni spoczywa na radiologu. Czułość mammografii w wykrywaniu zmian nowotworowych wynosi około 85% (wg różnych autorów w granicach od 50% do ponad 90%), przy czym jest mniejsza w przypadku piersi o dużej gęstości, typowych dla kobiet w młodszym wieku. Innymi istotnymi przyczynami niewy− krycia raka w mammografii są błędy techniczne (głównie nieprawidłowe ułożenie piersi) oraz błąd percepcji (przeoczenie zmiany) i błąd interpretacji (rozpoznanie zmiany jako niezłośliwej). Błąd percepcji przynajmniej częściowo eliminują nowoczesne systemy CAD (computed aided detection) i/lub ocena zdjęcia przez dwóch radiologów. To ostatnie rozwiązanie pozwala tak− że zmniejszyć ryzyko błędu interpretacji. Ultrasonografia Ultrasonografia jest wartościowym uzupełnieniem mammografii, przydatnym zwłaszcza w różnicowaniu zmian torbielowatych i litych oraz ocenie wielkości i granic zmian ognisko− wych. Metoda ta jest szczególnie cenna w ocenie piersi o dużej gęstości (typowych zwłaszcza dla młodych kobiet), w przypadku których wartość mammografii jest ograniczona. Badanie 191 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych z opcją dopplerowską i/lub wykorzystaniem dożylnie podawanych środków kontrastujących zwiększa jej czułość i swoistość. Pod kontrolą ultrasonografii wykonuje się biopsje cienko− i gruboigłowe oraz punkcje torbieli. Główną wadą metody jest duży subiektywizm w jej ocenie — na wynik badania istotny wpływ ma technika badania i doświadczenie badającego. Proble− mem mogą być także duże piersi, zwłaszcza jeżeli nie dysponuje się głowicą (sondą) o odpo− wiedniej długości czoła. Ultrasonografii piersi nie stosuje się w badaniach przesiewowych. Rezonans magnetyczny (MR) Współczesna mammografia magnetycznym rezonansem (MR), dzięki bardzo dobrej roz− dzielczości tkankowej przestrzennej i czasowej, pozwala na dokładne zobrazowanie morfolo− gii piersi, w tym zaburzeń ich architektury, i wykrycie małych guzków. Obecnie standardem mammografii MR jest jednoczesne badanie obu piersi za pomocą specjalnej cewki powierzch− niowej, z dynamiczną sekwencją po dożylnym podaniu paramagnetycznego środka kontrastu− jącego. Główną wadą metody jest dość duża liczba wyników fałszywie dodatnich (metoda bardzo czuła, ale mało swoista). Aby ograniczyć liczbę wyników fałszywie dodatnich, zawsze należy analizować cechy morfologiczne i charakter wzmocnienia kontrastowego oraz wykony− wać badanie miedzy 5. a 14. dniem cyklu. Mammografię MR zaleca się jako metodę przesie− wową u kobiet z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza u nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2. Mammoscyntygrafia Metoda pomocnicza, stosowana w przypadku wątpliwości diagnostycznych (np. odnośnie do zajęcia przerzutami pachowych węzłów chłonnych). Pozytonowa emisyjna tomografia (PET) Metoda pomocnicza o wysokiej czułości, rzadko stosowana w raku piersi, przydatna w wykrywaniu nawrotów w bliznowatej piersi, wieloogniskowych zmian w piersi lub trudności w ocenie pachowych węzłów chłonnych. Badanie mikroskopowe Mikroskopowe potwierdzenie obecności raka jest bezwzględnym warunkiem rozpoczęcia leczenia. Materiał do badania mikroskopowego (cytologicznego lub histologicznego) powinien być uzyskany przed podjęciem pierwotnego leczenia (zwłaszcza chirurgicznego), przy użyciu aspiracyjnej biopsji cienkoigłowej, biopsji gruboigłowej (sposób preferowany) lub otwartej. Biopsję bez użycia badań obrazowych można wykonać wyłącznie w przypadku zmian jed− noznacznych i łatwo dostępnych palpacyjnie; we wszystkich pozostałych sytuacjach koniecz− ne jest wykonanie biopsji pod kontrolą mammografii lub ultrasonografii. W tych przypadkach zaleca się dodatkowo oznaczenie podejrzanej zmiany metalową kotwiczką (harpunem) albo radioznacznikiem, co umożliwia jej śródoperacyjną lokalizację. Oznaczoną w ten sposób zmia− nę należy po jej wycięciu poddać badaniu mammograficznemu. W przypadku skupisk mikro− zwapnień biopsję (gruboigłową lub mammotomiczną) należy wykonać pod kontrolą mammo− grafii. Jeśli mikrozwapnienia budzą duże podejrzenie raka, najlepszą metodą jest chirurgiczne usunięcie całego podejrzanego obszaru. Tak zwany „niediagnostyczny” wynik biopsji (brak materiału lub materiał nieodpowiedni do oceny) jest wskazaniem do jej powtórnego wykonania. Ciąża lub laktacja nie stanowią przeciwwskazania do wykonania biopsji (konieczne jest poinformowanie patologa). Usunięcie guza bez wcześniejszego uzyskania wyniku badania mikroskopowego jest dopuszczalne tylko 192 Rak piersi w przypadku niemożności wykonania biopsji lub sprzeczności między jej wynikiem i obrazem klinicznym. W tej sytuacji w każdym wypadku konieczne jest przeprowadzenie śródoperacyjne− go badania histopatologicznego. W odniesieniu do chorych z „dużymi” guzami operacyjnymi lub w stadium zaawansowania miejscowego, u których planuje się wstępne leczenie syste− mowe, postępowaniem z wyboru jest wykonanie biopsji gruboigłowej lub otwartej. Uzyskanie materiału tkankowego pozwala na dokładniejszą ocenę stanu receptorów ER i PgR, ale przede wszystkim umożliwia wiarygodną ocenę receptora HER2, co ma szczególnie istotne znacze− nie u chorych poddanych terapii indukcyjnej. W przypadku pierwotnego leczenia chirurgiczne− go ostateczne rozpoznanie mikroskopowe (w tym określenie typu histologicznego i stopnia złośliwości histologicznej) powinno zostać ustalone z uwzględnieniem klasyfikacji TNM, na podstawie badania całego materiału uzyskanego w wyniku chirurgicznego wycięcia. Badania dodatkowe Badania dodatkowe obejmują: — obustronną mammografię (ew. uzupełnioną innymi badaniami obrazowymi piersi); — radiografię (RTG) klatki piersiowej (projekcja tylno−przednia i boczna); — badanie morfologii krwi z rozmazem; — podstawowe badania biochemiczne określające wydolność wątroby; — scyntygrafię kości i inne badania (w tym badania obrazowe jamy brzusznej, OUN) — w zależności od wskazań klinicznych; — badanie ginekologiczne. Oceny surowiczych markerów raka piersi (CA 15–3, Ca 27.29, CEA i innych) nie zaleca się jako metody wykrywania, rozpoznawania, oceny stopnia klinicznego zaawansowania, mo− nitorowania przebiegu leczenia i badań kontrolnych po zakończeniu leczenia. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego, ryzyka nawrotu lub zgonu (czynniki rokownicze) oraz przewidywanie odpowiedzi na leczenie (czynniki predykcyjne) U chorych leczonych pierwotnie z założeniem radykalnym (stadium wczesnego zaawanso− wania lub zaawansowania miejscowego) obowiązuje ocena zaawansowania klinicznego we− dług anatomicznej klasyfikacji TNM z 2003 roku (tab. 4 i 5). Charakterystyka TNM, łącznie z oceną innych czynników klinicznych, umożliwia określenie rokowania. Do najważniejszych, powszechnie stosowanych czynników klinicznych o znacze− niu rokowniczym należą: — wiek; — stan menopauzalny; — typ histologiczny i stopień złośliwości raka; — liczba zajętych przerzutami węzłów chłonnych pachy; — stopień ekspresji receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PgR); — naciekanie okołoguzowych naczyń chłonnych i żylnych; — stopień ekspresji receptora HER2. U chorych poddanych leczeniu oszczędzającemu czynnikami określającymi ryzyko nawro− tu miejscowego są ponadto zakres marginesu chirurgicznego i obecność nasilonego kompo− nentu wewnątrzprzewodowego (EIC, extensive intraductal component). 193 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 4. Ocena stopnia zaawansowania według klasyfikacji TNM z 2003 roku Stopień Charakterystyka T Guz pierwotny guz pierwotny nie może być oceniony brak cech guza pierwotnego rak przedinwazyjny rak przewodowy przedinwazyjny rak zrazikowy przedinwazyjny choroba Pageta w obrębie brodawki bez cech guza* Tx T0 Tis Tis (DCIS) Tis (LCIS) Tis (Paget) guz o największym wymiarze £ 2 cm T 1 mic mikroinwazja o największym wymiarze £ 0,1 cm T1a guz o największym wymiarze > 0,1 cm, ale nie > 0,5 cm T1b guz o największym wymiarze > 0,5 cm, ale nie > 1,0 cm T1c guz o największym wymiarze > 1,0 cm, ale nie > 2,0 cm T2 guz o największym wymiarze > 2,0 cm, ale nie > 5,0 cm T3 guz o największym wymiarze > 5,0 cm T4 guz niezależnie od wymiaru z bezpośrednim zajęciem: a) klatki piersiowej b) skóry — tylko jak opisano niżej T4a zajęcie ściany klatki piersiowej (zajęcie mięśnia piersiowego nie jest traktowane jako T4) T4b obrzęk (włącznie z objawem „skórki pomarańczy”) lub owrzodzenie skóry piersi, guzki satelitarne skóry ograniczone do tej samej piersi T4c współistnienie cech T4a i T4b T4d rak zapalny T1 N Regionalne węzły chłonne Nx węzły chłonne nie mogą być ocenione (np. stan po ich resekcji) N0 regionalne węzły chłonne bez przerzutów N1 przerzuty w ruchomych węzłach chłonnych pachy po stronie guza piersi N2 przerzuty wyłącznie w nieruchomych węzłach chłonnych pachy po stronie guza piersi lub w klinicznie jawnych1 węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych, przy nieobecności klinicznych cech przerzutów w węzłach chłonnych pachy N2a przerzuty w nieruchomych węzłach chłonnych pachy po stronie guza (węzły w pakie− tach lub nieruchome w stosunku do innych struktur anatomicznych) N2b przerzuty wyłącznie w klinicznie jawnych1 węzłach chłonnych piersiowych wewnętrz− nych po stronie guza, przy nieobecności klinicznych cech przerzutów w węzłach chłonnych pachy N3 przerzuty w węzłach chłonnych podobojczykowych po stronie guza lub w klinicznie jaw− nych1 węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych po stronie guza, przy obecności kli− nicznych cech przerzutów w węzłach chłonnych pachy po stronie guza, lub przerzuty w wę− złach chłonnych nadobojczykowych po stronie guza, z zajęciem lub bez zajęcia węzłów chłonnych piersiowych wewnętrznych lub pachowych N3a przerzuty w węzłach chłonnych podobojczykowych i węzłach chłonnych pachy po stronie guza N3b przerzuty w węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych i pachy po stronie guza N3c przerzuty w węzłach chłonnych nadobojczykowych po stronie guza *Uwaga — choroba Pageta z towarzyszącym guzem jest klasyfikowana według wielkości tego guza cd. Æ 194 Rak piersi Tabela 4. (cd.) Ocena stopnia zaawansowania według klasyfikacji TNM z 2003 roku Stopień Charakterystyka pN2 regionalne węzły chłonne pNX węzły chłonne nie mogą być ocenione (np. zostały wcześniej usunięte lub pobrane do badania patologicznego) pN0 nie stwierdzono przerzutów na podstawie badania histologicznego, nie przeprowa− dzono dodatkowych badań w kierunku izolowanych komórek nowotworowych3 pN0(i–) nie stwierdzono przerzutów w badaniu histologicznym, badanie immunohisto− chemiczne (IHC) ujemne pN0(i+) nie stwierdzono przerzutów na podstawie badania histologicznego, dodatnie badanie IHC, ogniska IHC+ poniżej 0,2 mm pN0(mol–) nie stwierdzono przerzutów na podstawie badania histologicznego, ujemny wynik badania molekularnego (RT–PCR) pN0(mol+) nie stwierdzono przerzutów na podstawie badania histologicznego, dodatni wynik badania molekularnego (RT–PCR) pN1mi mikroprzerzuty (> 0,2 mm, < 2 mm) pN1 przerzuty w 1–3 węzłach chłonnych pachy i/lub piersiowych wewnętrznych, z mikroskopowo stwierdzonym zajęciem węzła chłonnego wartowniczego, ale niejawne klinicznie4 pN1a przerzuty w 1–3 węzłach chłonnych pachy pN1b przerzuty w węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych, z mikroskopowo stwierdzonym zajęciem usuniętego węzła chłonnego wartowniczego, ale niejawne klinicznie4 pN1c przerzuty w 1–3 węzłach chłonnych pachy i węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych, z mikroskopowo stwierdzonym zajęciem usuniętego węzła chłonnego wartowniczego4, 5 pN2 przerzuty w 4–9 węzłach chłonnych lub w klinicznie jawnych1 węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych, w przypadku nieobecności przerzutów w węzłach chłonnych pachy pN2a przerzuty w 4–9 węzłach chłonnych pachy (przynajmniej 1 > 2,0 mm) pN2b przerzuty w klinicznie jawnych1 węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych, w przypadku nieobecności przerzutów w węzłach chłonnych pachy pN3 przerzuty w 10 lub więcej węzłach chłonnych pachy lub węzłach chłonnych podobojczykowych lub przerzuty w klinicznie jawnych1 węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych, w przypadku obecności przynajmniej 1 przerzutowo zmienionego węzła chłonnego pachy, lub przerzuty w 3 lub więcej węzłach pachy w przypadku obecności klinicznie niejawnych przerzutów, stwierdzonych mikroskopowo w węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych, lub przerzuty w węzłach chłonnych nadobojczykowych po stronie guza pN3a przerzuty w 10 lub więcej węzłach chłonnych pachowych (przynajmniej 1 ognisko > 2,0 mm) lub przerzuty w węzłach chłonnych podobojczykowych pN3b przerzuty w klinicznie jawnych1 węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych po stronie guza, w przypadku obecności przerzutów w przynajmniej 1 węźle chłonnym pachy lub przerzuty w więcej niż 3 węzłach chłonnych pachy i węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych, stwierdzonych mikroskopowo w badaniu usuniętego węzła chłonnego wartowniczego bez cech klinicznychjego zajęcia4 pN3c przerzuty do węzłów chłonnych nadobojczykowych po stronie guza cd. Æ 195 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 4. (cd.) Ocena stopnia zaawansowania według klasyfikacji TNM z 2003 roku Stopień Charakterystyka M Przerzuty odległe odległe przerzuty nie mogą być ocenione nie stwierdza się odległych przerzutów stwierdza się odległe przerzuty MX M0 M1 1Zmiany klinicznie jawne oznaczają zmiany wykryte metodami diagnostyki obrazowej (z wyłączeniem limfoscyntygrafii) lub za pomocą badania klinicznego. 2Klasyfikacja oparta na wycięciu węzłów chłonnych pachy z wycięciem węzła chłonnego wartowniczego lub bez wycięcia. Kla− syfikację, opartą wyłącznie na ocenie węzła chłonnego wartowniczego bez następowego wycięcia węzłów chłonnych pachy, oznacza się symbolem (sn) ze względu na określenie sentinel lymph node — np. pN0(i+)(sn). 3Izolowane komórki nowotworowe oznaczają pojedyncze komórki lub niewielkie grupy komórek nowotworowych nie większych niż 0,2 mm, zwykle wykrywane w badaniu IHC lub metodami molekularnymi, ale mogą być również potwierdzone barwieniem hematoksyliną i eozyną. Izolowane komórki nie wykazują zwykle cech aktywności przerzutowej (np. proliferacji lub reakcji ze strony podścieliska). 4Zmiany niejawne klinicznie oznaczają zmiany niemożliwe do wykrycia metodami diagnostyki obrazowej (z wyłączeniem lim− foscyntygrafii) lub badaniem klinicznym. 5Jeżeli przerzuty występują w 3 lub więcej węzłach chłonnych, to węzły chłonne piersiowe wewnętrzne są klasyfikowane jako pN3b, aby podkreślić obciążenie masą nowotworu. Tabela 5. Kliniczny podział stopni zaawansowania według klasyfikacji TNM z 2003 [wg Sobin L.H., Wittekind C. (red.)] Stopień T N M 0 I IIA Tis T1* T0 T1* T2 T2 T3 T0 T1* T2 T3 T3 T4 T4 T4 Każde T Każde T N0 N0 N1 N1 N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1 N2 N0 N1 N2 N3 Każde N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 IIB IIIA IIIB IIIC IV *T1 łącznie z T1mic 196 Rak piersi Najważniejszym czynnikiem predykcyjnym u chorych na raka piersi jest stan receptorów steroidowych (ER i PgR). Przedmiotem kontrowersji była wartość graniczna, na podstawie której kwalifikowano chore do grupy wykazującej ekspresję receptorów steroidowych (w po− szczególnych doniesieniach sugerowano > 10%, > 5% lub > 1%). Obecnie zaleca się wyraża− nie ekspresji obu receptorów w sposób ilościowy (odsetek komórek wykazujących ekspresję ER i PgR i jej nasilenie). Chore bez ekspresji receptorów steroidowych są niepodatne na leczenie hormonalne (HTH). Ekspresja receptorów steroidowych wiąże się również z mniejszą wrażliwością na chemioterapię (CTH) i lepszym rokowaniem. Nadekspresja białka HER2 lub amplifikacja genu HER2 stanowią niekorzystny czynnik rokowniczy oraz warunkują celowość zastosowania monoklonalnego przeciwciała trastuzu− mabu. W kilku badaniach retrospektywnych u chorych z nadekspresją HER2 wykazano ponad− to większą korzyść z uzupełniającej chemioterapii zawierającej antracykliny. Nadekspresja HER2 może zatem pomóc w identyfikacji chorych, które odnoszą większą korzyść z zastoso− wania antracyklin, zwłaszcza w przypadku chemioterapii przed− i pooperacyjnej. Przypuszcza się, że prawdziwym wskaźnikiem wrażliwości na antracykliny jest jednak nadekspresja lub amplifikacja topoizomerazy II alfa (cecha ta występuje niemal wyłącznie u chorych z nade− kspresją HER2). Wyniki niektórych badań retrospektywnych wskazują także, że nadekspresja lub amplifikacja genu HER2 stanowią czynnik względnej oporności na tamoksyfen. Dotych− czasowe dane nie pozwalają jednak na jednoznaczne zakwalifikowanie tej cechy jako czynni− ka predykcyjnego dla wyboru hormonoterapii — zarówno w leczeniu uzupełniającym, jak i stosowanym w uogólnionym raku piersi. Obecność naciekania przez nowotwór okołoguzowych naczyń chłonnych i żylnych stanowi niezależny niekorzystny czynnik rokowniczy, zarówno u kobiet z obecnością, jak i nieobecno− ścią przerzutów do pachowych węzłów chłonnych. W ostatnich latach wykazano znaczenie rokownicze wielu czynników, w tym cyklin D1 i E regulujących cykl komórkowy, proteaz (zwłaszcza uPA/PA1 i katepsyny D) oraz wskaźnika proliferacji Ki67. Największe zainteresowanie budzi wartość rokownicza i predykcyjna tzw. profili molekularnych oznaczanych przy zastosowaniu różnych technologii (mikromacierze DNA, RT PCR, metody proteomiczne). Metody te są obecnie przedmiotem badań prospektywnych i w przypadku potwierdzenia ich wartości mogą w przyszłości zastąpić stosowane dotychczas klasyczne czynniki. Leczenie Zgodnie z międzynarodowymi zaleceniami leczenie chorych na raka piersi powinno się odbywać w specjalistycznych ośrodkach, w których każdego roku leczy się co najmniej 150 osób z tym rozpoznaniem. W celach terapeutycznych w praktyce klinicznej stosuje się następujący podział: — przedinwazyjny rak piersi (chore w stopniu 0): • DCIS; • LCIS; — inwazyjny rak piersi o zaawansowaniu miejscowo−regionalnym: • operacyjny (stopień I, II i część chorych w stopniu IIIA); • nieoperacyjny (część chorych w stopniu IIIA i wszystkie chore w stopniu IIIB); — uogólniony rak piersi (stopień IV). 197 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 6. Indeks Van Nuys Liczba punktów Średnica [mm] Szerokość marginesu chirurgicznego [mm] Typ histologiczny Wiek chorej 1 2 3 £ 15 16–40 > 40 > 10 Inny niż wysoki stopień złośliwości bez martwicy > 60 1–10 Inny niż wysoki stopień złośliwości z martwicą 40–60 <1 Wysoki stopień złośliwości bez lub z martwicą < 40 Ogólną zasadą postępowania terapeutycznego w przypadkach przedinwazyjnego raka prze− wodowego (DCIS) i inwazyjnego raka piersi o wczesnym zaawansowaniu jest pierwotne lecze− nie chirurgiczne, ewentualnie w skojarzeniu z radioterapią (RTH) i/lub leczeniem systemo− wym. W przypadkach dużego zaawansowania miejscowo−regionalnego leczenie chirurgiczne i/lub napromienianie jest poprzedzone leczeniem systemowym (CTH i/lub HTH), natomiast w uogólnionej chorobie główną metodą jest leczenie systemowe. Wybór metod leczenia miejscowego lub systemowego w odpowiednich stopniach zaawan− sowania opiera się na ocenie klinicznej i patologicznej. Pod uwagę bierze się: typ histologicz− ny i stopień złośliwości raka, zaawansowanie guza pierwotnego oraz pachowych węzłów chłon− nych, nieobecność lub obecność przerzutów odległych oraz ich lokalizację, czas od leczenia pierwotnego do wystąpienia nawrotu, rodzaj pierwotnie stosowanego leczenia, cechy klinicz− ne nawrotu, ekspresję ER/PgR i HER2, stan menopauzalny i wiek chorej, choroby przebyte i współistniejące oraz ich leczenie. Decyzje dotyczące leczenia powinno się podejmować przy czynnym udziale chorej, po udzieleniu jej pełnej informacji i przedstawieniu wszystkich możli− wości leczniczych. Leczenie raka przedinwazyjnego (stopień 0) Postępowanie terapeutyczne ma na celu uzyskanie miejscowego wyleczenia (DCIS) oraz zapobieganie wystąpieniu raka inwazyjnego (DCIS i LCIS). W przypadku wykrycia w trakcie procesu diagnostyczno−terapeutycznego komponentu inwazyjnego postępowanie powinno być takie jak w raku inwazyjnym. Rak zrazikowy in situ (LCIS) Ryzyko powstania raka inwazyjnego u kobiet z LCIS jest niskie (około 20% w ciągu 15 lat), a w przypadkach jego rozwoju występują korzystne rokowniczo typy histologiczne. W związku z tym w przypadku rozpoznania LCIS zaleca się wyłącznie obserwację (badanie kliniczne co 6–12 miesięcy przez 5 lat i następnie co 12 miesięcy oraz mammografia co 12 miesięcy). Rak przewodowy in situ (DCIS) Postępowanie zależy od rozległości zmian i polega na: — oszczędzającym leczeniu chirurgicznym (wycięcie zmiany) — preferowane w leczeniu ogra− niczonych zmian, pod warunkiem uzyskania doszczętności wycięcia chirurgicznego; w tej grupie alternatywą jest mastektomia bez usuwania pachowych węzłów chłonnych (tzw. „prosta”); 198 Rak piersi — mastektomii prostej z procedurą węzła wartowniczego — w przypadku dużych zmian, zwłasz− cza przy współistnieniu innych niekorzystnych czynników. W przypadku leczenia oszczędzającego zaleca się wykonanie kontrolnej mammografii w celu upewnienia się, czy wszystkie widoczne na radiogramie zmiany zostały usunięte. Alter− natywą jest wykonanie badania mammograficznego usuniętej zmiany. W wyborze metody leczenia DCIS stosuje się często tak zwany indeks Van Nuys (tab. 6). Rodzaj leczenia zależy od sumy punktów. Miejscowe wycięcie zmiany jest możliwe u cho− rych z sumą punktów nieprzekraczającą 10; u pozostałych chorych należy wykonać amputa− cję prostą z procedurą węzła wartowniczego. U chorych poddanych wycięciu zmiany zastosowanie radioterapii zmniejsza o połowę ryzy− ko miejscowego nawrotu. Dotychczas radioterapię zalecano jedynie u osób z grupy podwyż− szonego ryzyka (7–10 punktów wg indeksu Van Nuys). Opublikowane ostatnio wyniki badań wskazują jednak, że zastosowanie radioterapii zmniejsza ryzyko nawrotu miejscowego także u chorych tradycyjnie zaliczanych do grupy najniższego ryzyka (£ 6 punktów). Z tego powodu obecnie wskazania do zastosowanie pooperacyjnej radioterapii obejmują wszystkie chore leczone z oszczędzeniem piersi. Radioterapia stosowana w leczeniu oszczędzającym DCIS jest taka sama jak w przypadku raka inwazyjnego, to jest obejmuje podanie dawki 50 Gy na całą pierś. U kobiet w wieku poniżej 50 lat zaleca się zastosowanie dodatkowej dawki 10 Gy na lożę po wyciętym guzie. Stosowanie tamoksyfenu zaleca się u chorych na DCIS z ekspresją ER/PgR — zarówno po leczeniu oszczędzającym (zmniejszenie ryzyka wznowy w pierwotnie zajętej piersi oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka drugiej piersi), jak i po mastektomii (zmniejszenie ryzy− ka wystąpienia raka drugiej piersi). Obserwacja po leczeniu obejmuje badanie kliniczne co 6 miesięcy przez 5 lat, a następnie co 12 miesięcy oraz mammografię co 12 miesięcy. Leczenie raka inwazyjnego — stopień I, IIA i IIB Leczenie chirurgiczne Zabieg chirurgiczny jest podstawową metodą leczenia raka piersi. Zasadą chirurgicznego leczenia raka piersi jest doszczętność onkologiczna oraz możliwość uzyskania możliwie naj− większej liczby informacji na temat stopnia zaawansowania. Wyróżnia się dwie główne formy leczenia operacyjnego: operacje oszczędzające i amputację (mastektomię). Leczenie oszczę− dzające polega na usunięciu guza piersi z marginesem zdrowych tkanek, usunięciu węzłów chłonnych pachy (lub procedurze węzła wartowniczego) i radioterapii piersi. Obecnie amputa− cję piersi najczęściej wykonuje się sposobem Maddena (zmodyfikowana amputacja radykal− na), obejmującym usunięcie piersi wraz z powięzią mięśnia piersiowego większego oraz wę− złami chłonnymi pachy (u chorych z cechą cN0 równorzędną alternatywą dla limfadenektomii jest procedura węzła wartowniczego). Radykalną mastektomię sposobem Halsteda (usunię− cie piersi wraz z mięśniem piersiowym większym i węzłami chłonnymi pachy) wykonuje się tylko w przypadkach naciekania mięśnia. Leczenie chirurgiczne raka piersi powinno się prowadzić wyłącznie w ośrodkach o dużym doświadczeniu w tej dziedzinie. Według międzynarodowych zaleceń liczba zabiegów chirur− gicznych w obrębie piersi przypadających na jednego chirurga powinna wynosić co najmniej 50 rocznie. 199 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych W stopniu I i II chirurgiczne leczenie oszczędzające, polegające na wycięciu guza piersi z marginesem tkanek zdrowych i węzłami chłonnymi pachy (albo biopsją węzła wartownicze− go) uzupełnione radioterapią, jest metodą równorzędną dla zmodyfikowanej radykalnej ampu− tacji piersi. W tej sytuacji wybór metody leczenia należy zawsze przedyskutować z chorą. Bezwzględnym warunkiem podejmowania leczenia oszczędzającego jest możliwość pełnej współpracy chirurga z patologiem, radiologiem i radioterapeutą. Jeśli dany ośrodek nie wyko− nuje leczenia oszczędzającego, a chora spełnia kryteria tego leczenia i wyraża chęć zachowa− nia piersi, należy ją skierować do innego ośrodka. Wskazania do leczenia oszczędzającego: — T1N0, N1M0; — T2N0, N1M0 — największy wymiar guza w mammografii nie przekracza 3 cm; — przewidywane uzyskanie doszczętności wycięcia; — przewidywane uzyskanie dobrego efektu estetycznego; — brak przeciwwskazań (wymienione poniżej); — wola chorej. Przeciwwskazania do leczenia oszczędzającego: — rak wieloogniskowy; — wcześniej stosowana radioterapia na obszar piersi (np. z powodu ziarnicy złośliwej); — przewidywany brak możliwości uzyskania „ujemnego” marginesu chirurgicznego; — rozległe mikrozwapnienia; — zabrodawkowe umiejscowienie guza pierwotnego (przeciwwskazanie względne); — ciąża (przeciwwskazanie względne); — kolagenozy (zwłaszcza toczeń układowy lub ogniskowy, twardzina skóry, zapalenie skór− no−mięśniowe); — przewidywany zły efekt estetyczny leczenia oszczędzającego. W przypadku nieuzyskania bezpiecznego marginesu chirurgicznego w usuniętych tkan− kach z guzem konieczne jest poszerzenie zabiegu lub wykonanie amputacji piersi. Granice loży po wyciętym guzie powinny być oznaczone przy użyciu metalowych znaczników. Wiarygodna ocena mikroskopowa pachowych węzłów chłonnych wymaga usunięcia wę− złów chłonnych I i II piętra (konieczne jest zbadanie przynajmniej 10 węzłów chłonnych tej okolicy). Wycięcie węzłów chłonnych III piętra jest konieczne jedynie w przypadku klinicznych cech zajęcia węzłów chłonnych poziomu I i/lub II. Obecnie jednak we wszystkich uzasadnio− nych przypadkach (patrz dalej) limfadenektomię pachową należy zastępować związaną z mniej− szym ryzykiem powikłań pooperacyjnych procedurą biopsji węzła wartowniczego. Zastosowanie biopsji wartowniczego węzła chłonnego zamiast wycięcia węzłów chłonnych piętra I i II zaleca się w następujących sytuacjach: — klinicznie wolnych węzłów chłonnych pachy (cecha N0); — posiadania odpowiedniego doświadczenia chirurgicznego w wykonywaniu biopsji wartow− niczego węzła chłonnego (przynajmniej 100 udanych biopsji). Procedurę wartowniczego węzła chłonnego można wykonywać jedynie w ośrodkach, w których zapewniona jest ścisła współpraca chirurga, patologa i specjalisty medycyny nukle− arnej. Jeśli w danym ośrodku nie wykonuje się biopsji węzła wartowniczego, a chora spełnia podane wyżej kryteria i wyraża chęć poddania się tej procedurze, należy ją skierować do ośrodka, który ją wykonuje. W celu uzyskania odpowiedniej czułości oceny węzła wartownicze− go powinno się dokonywać przy jednoczesnym użyciu dwóch znaczników (błękitny barwnik i koloidalny radioznacznik). 200 Rak piersi Jeśli identyfikacja wartowniczego węzła chłonnego jest niemożliwa lub stwierdza się w nim przerzuty, konieczne jest wycięcie pachowych węzłów chłonnych. Celowość śródopera− cyjnej weryfikacji węzła wartowniczego zlokalizowanego w okolicy zamostkowej jest przedmio− tem kontrowersji. Mikroskopowej oceny wartowniczego węzła chłonnego powinno się dokonać za pomocą barwienia hematoksyliną i eozyną (wartość dodatkowej oceny IHC lub z użyciem technik mo− lekularnych jest przedmiotem dyskusji). Obecnie leczenie oszczędzające podejmuje się także u chorych z guzem piersi o wyjścio− wym wymiarze przekraczającym 3 cm. Warunkiem zastosowania leczenia oszczędzającego u tych chorych jest uzyskanie remisji guza pod wpływem wstępnej chemioterapii lub hormono− terapii Przed rozpoczęciem wstępnego leczenia systemowego należy wykonać oznaczenie guza pierwotnego (tatuaż skóry lub metalowy znacznik wszczepiony w jego okolicę) w ułożeniu iden− tycznym jak w czasie operacji. Jeśli pod wpływem wstępnego leczenia nie uzyskuje się odpowie− dzi lub jest ona niewielka, konieczne jest wykonanie amputacji piersi. Leczenie oszczędzające poprzedzone wstępnym leczeniem systemowym można prowadzić jedynie w specjalistycznych ośrodkach. Na ogół nie ma wskazań do stosowania indukcyjnej chemioterapii u chorych w I i II stop− niu zaawansowania z małym wymiarem pierwotnego guza, zwłaszcza kwalifikowanych do ma− stektomii. Chore w stopniu I i II, które pierwotnie nie kwalifikują się do leczenia oszczędzającego, powinny być poddawane zmodyfikowanej mastektomii radykalnej. Szczególną sytuacją kliniczną jest wykrycie przerzutu raka piersi w pachowym węźle chłonnym bez obecności guza w piersi w badaniu klinicznym, mammograficznym i ultrasonograficznym. W tej sytuacji zaleca się wykonanie badania MR. W celu wykluczenia innego ogniska pierwotnego ko− nieczne jest także przeprowadzenie pełnego badania histopatologicznego i badań IHC. W przypad− ku wątpliwości dotyczących ogniska pierwotnego nowotworu celowe jest wykonanie badania PET. U chorych z dużym prawdopodobieństwem pierwotnego raka piersi zaleca się usunięcie węzłów pachowych i amputację piersi (alternatywą jest napromienianie całej piersi), a następnie uzupeł− niające leczenie systemowe według ogólnie przyjętych standardów. Chirurgiczne leczenie odtwórcze Chirurgiczne leczenie odtwórcze (chirurgia rekonstrukcyjna) jest nieodłączną częścią no− woczesnego postępowania w raku piersi. Każdą chorą powinno się poinformować o możliwo− ści takiego leczenia. Podstawowym warunkiem kwalifikowania do leczenia odtwórczego jest bardzo silna motywacja (chore niezdecydowane i wahające się nie są właściwymi kandydatka− mi do rekonstrukcji). Chirurgiczne leczenie odtwórcze powinno być prowadzone w ośrodkach referencyjnych, które posiadają odpowiednie doświadczenie w tym zakresie. Dotyczy to szczególnie rozle− głych zabiegów z przenoszeniem tkanek własnych. Rekonstrukcja może być wykonywana w trybie odroczonym (w pewien czas po mastektomii) lub natychmiastowym (bezpośrednio po mastektomii). Zabiegi rekonstrukcyjne można również wykonywać w leczeniu oszczędzają− cym, jeśli może to poprawić efekt estetyczny. Do chirurgicznego leczenia odtwórczego można używać: — ekspandera lub endoprotezy; — wyłącznie tkanek własnych (najczęściej płat wyspowy z mięśnia prostego brzucha — płat TRAM); 201 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — obu wymienionych, to znaczy tkanek własnych (najczęściej płat z mięśnia najszerszego grzbietu — LD) i endoprotezy. Wybór metody zależy od doświadczenia ośrodka i warunków anatomicznych, z uwzględ− nieniem opinii chorej. Wskazaniem do rekonstrukcji natychmiastowej jest bardzo silna motywacja psychiczna cho− rych, u których nie można zastosować leczenia oszczędzającego. Stopień zaawansowania nie powinien przekraczać T1–2N0M0. Przewidywane zastosowanie pooperacyjnej radioterapii wy− klucza użycie ekspandera, ponieważ późniejsze obkurczenie tkanek wokół wszczepu powoduje niekorzystny efekt estetyczny. Napromienianie własnych tkanek użytych do rekonstrukcji rów− nież może pogorszyć ostateczny wynik, chociaż w mniejszym stopniu. W związku z tym chore, u których przewiduje się zastosowanie uzupełniającej radioterapii, powinny być poddawane re− konstrukcji odroczonej. Nierzadko jednak wynik badania histopatologicznego usuniętych tkanek jest podstawą wskazania do radioterapii. Jeżeli dotyczy to chorych, u których wykonano rekon− strukcję natychmiastową z użyciem ekspandera, należy rozważyć jego usunięcie. Wskazaniem do rekonstrukcji odroczonej jest silna motywacja chorych, brak cech nawro− tu miejscowego lub uogólnienia nowotworu oraz ogólnych przeciwwskazań do kolejnego za− biegu chirurgicznego (np. nadciśnienie tętnicze, zaawansowana cukrzyca, zaburzenia krzep− nięcia). Stwierdzenie tak zwanych niekorzystnych czynników rokowniczych nie stanowi nato− miast przeciwwskazania do odroczonego leczenia odtwórczego. Rekonstrukcje odroczone można wykonywać już w pierwszych miesiącach po mastektomii (o ile nie prowadzi się lecze− nia uzupełniającego) lub po 6 miesiącach od zakończenia leczenia uzupełniającego. Przebyta radioterapia stanowi przeciwwskazanie do zastosowania ekspandera i w takich przypadkach należy rozważyć użycie tkanek własnych. Wykonanie rekonstrukcji nie zmienia zasad prowadzenia badań kontrolnych po leczeniu. W przypadku stwierdzenia nawrotu miejscowego u chorych leczonych odtwórczo przed rozpo− częciem radioterapii należy wyciąć wznowę, a u chorych leczonych z użyciem ekspandera — usunąć wszczep. Leczenie uzupełniające Podstawą podjęcia decyzji dotyczącej leczenia pooperacyjnego oraz określenia rokowania jest uzyskanie następujących informacji z badania mikroskopowego: — wymiary i położenie (kwadrant) guza oraz jego odległość od skóry i powięzi (konieczne jest oznaczenie przez chirurga biegunów wyciętej zmiany); — liczba ognisk raka; — typ histologiczny i stopień złośliwości; — naciekanie okołoguzowych naczyń chłonnych i żylnych; — ogniska martwicy; — stan marginesów chirurgicznych; — ekspresja receptorów ER i PgR oraz HER2; — liczba wyciętych węzłów chłonnych (każde piętro) i liczba węzłów chłonnych zawierających przerzuty (wiarygodna ocena wymaga wycięcia i oceny przynajmniej 10 pachowych węzłów chłonnych); — naciekanie torebki węzłów chłonnych i tkanki tłuszczowej dołu pachowego; — określenie stopnia zaawansowania w ocenie mikroskopowej (pTNM). Uzyskanie tych informacji jest możliwe tylko w przypadku dobrej współpracy pomiędzy chirurgiem i patomorfologiem. 202 Rak piersi Uzupełniające napromienianie Radioterapia stanowi niezbędną składową leczenia wszystkich chorych poddanych zabie− gowi oszczędzającemu. W tej grupie stosuje się dawkę 50 Gy (25 frakcji po 2 Gy w ciągu 5 tygodni lub schematy równoważne, na przykład 42,5 Gy/17x; zalecane są fotony o energii 4–6 MeV) na całą pierś oraz dodatkowa dawka (boost) 10–15 Gy (wiązka elektronów lub brachyterapia) na lożę po wyciętym guzie (z marginesem 1–2 cm). Napromienianie wyłącznie loży po usuniętym guzie (partial breast irradiation) jest postępowaniem doświadczalnym i nie może być stosowane poza badaniami klinicznymi. U chorych leczonych z zachowaniem piersi, zakwalifikowanych do uzupełniającej chemio− terapii na ogół poprzedza ona napromienianie; wyjątkiem jest schemat CMF, który można stosować jednocześnie z radioterapią. U chorych po amputacji piersi ze wskazaniami do uzupełniającej radioterapii należy ją przeprowadzić po zakończeniu uzupełniającej chemiote− rapii. Radioterapia jest bezwzględnie przeciwwskazana podczas ciąży. Uzupełniającą hormo− noterapię można stosować równocześnie z napromienianiem. Wskazania do uzupełniającej radioterapii po amputacji piersi obejmują: — obecność przerzutów do 4 lub więcej pachowych węzłach chłonnych; — guz w ocenie patologicznej o średnicy powyżej 5 cm; — obecność „dodatnich” (< 1 mm) marginesów chirurgicznych. Obszar napromieniany powinien zawsze obejmować ścianę klatki piersiowej, a u chorych z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych — także przyśrodkową część okolicy nadoboj− czykowej. U chorych z przyśrodkowym lub centralnym umiejscowieniem guza można dodatko− wo rozważyć napromienianie węzłów zamostkowych. Celowość napromieniania dołu pacho− wego jest kontrowersyjna, ponieważ prawdopodobieństwo nawrotu nowotworu w tej okolicy jest niewielkie, a ryzyko obrzęku ramienia po skojarzeniu leczenia operacyjnego i radioterapii — względnie wysokie. Obecnie z tego powodu coraz częściej odstępuje się od rutynowego napromieniania dołu pachowego, z wyjątkiem przypadków z wysokim ryzykiem nawrotu w tej okolicy (np. masywne przejście nacieku przez torebkę węzła). Pooperacyjna RTH obejmuje: — okolicę ściany klatki piersiowej — 50 Gy we frakcjonowaniu po 2 Gy dziennie przy użyciu elektronów lub fotonów (technika pól tangencjalnych) o energii zależnej od planu leczenia; przy planowaniu leczenia należy ograniczyć dawkę na serce; — pola węzłowe — dawka całkowita 50 Gy we frakcjonowaniu po 2 Gy dziennie przy użyciu fotonów o energii 4–6 MeV (w odniesieniu do węzłów zamostkowych rozważyć napromie− nianie mieszaną wiązką składającą się z fotonów o energii 4–6 MeV i elektronów o energii w zależności od planu leczenia). Wskazania do uzupełniającej radioterapii po mastektomii w przypadku zajęcia przerzuta− mi 1–3 pachowych węzłów chłonnych są przedmiotem kontrowersji — niektóre ośrodki zale− cają w tej sytuacji napromieniania ściany klatki piersiowej i okolicy nadobojczykowej. Wskazania do napromieniania okolic węzłowych u chorych poddanych leczeniu oszczę− dzającemu są takie same jak u chorych po amputacji piersi. Uzupełniające leczenie systemowe Zasady ogólne Decyzja odnośnie do systemowego leczenia uzupełniającego powinna się opierać na oce− nie indywidualnego ryzyka nawrotu (określenie rokowania na podstawie znanych czynników rokowniczych) i potencjalnych korzyści związanych z tym leczeniem. Konieczne jest uwzględ− nienie przewidywanych działań niepożądanych leczenia systemowego, stanu sprawności, chorób 203 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 7. Podział chorych na grupy ryzyka nawrotu (wg Goldhirsch A., Wood W.C., Gelber R.D. i wsp., 2007) Niskie ryzyko Pośrednie ryzyko Wysokie ryzyko N(0) i równocześnie wszystkie pozostałe cechy: pT £ 2 cm, G1, brak rozległego naciekania naczyń, HER2(–), wiek ≥ 35 lat Wyjątek dla małych raków rdzeniastych i apokrynowych — mogą być ER(–) N(0) i równocześnie co najmniej jedna z cech: pT > 2 cm lub G2–3, lub rozległe naciekanie naczyń, lub HER2(+), lub wiek < 35 lat, lub 1–3 zajęte przerzutami węzły chłonne i wszystkie pozostałe: brak naciekania naczyń, HER2(–) 1–3 zajęte przerzutami węzły chłonne i równocześnie co najmniej jedna z cech: naciekania naczyń, lub HER2(+) lub niezależnie od innych cech 4 lub więcej zajęte przerzutami węzły chłonne N(0) — brak przerzutów do pachowych węzłów chłonnych; HER2(–) — brak nadekspresji/amplifikacji HER2; HER2(+) — nadekspresja/amplifikacja HER2 współistniejących i preferencji chorych. Według obecnych zaleceń wskazania do systemowe− go leczenia uzupełniającego mają wszystkie chore z przerzutami do pachowych węzłów chłon− nych oraz większość chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych. Uzupełniające leczenie systemowe należy rozpocząć w ciągu 3 miesięcy od zabiegu operacyjnego, przy czym najwłaś− ciwsze jest jego podjęcie w ciągu 2–4 tygodni. Czynnikami decydującymi o wskazaniach do systemowego leczenia uzupełniającego są: — średnica guza pierwotnego; — liczba węzłów chłonnych pachy z obecnością przerzutów; — stopień złośliwości histologicznej raka; — stopień ekspresji ER i PgR; — obecność nadekspresji białka HER2 lub amplifikacji genu HER2; — naciekanie okołoguzowych naczyń chłonnych i żylnych; — stan menopauzalny; — wiek; — choroby przebyte i współistniejące oraz ich leczenie. Systemowe leczenie uzupełniające chorych na raka piersi, niezależnie od pierwotnego leczenia chirurgicznego (zabieg oszczędzający, amputacja) wiąże się z kwalifikacją do jednej z grup ryzyka (niskiego, pośredniego lub wysokiego; tab. 7). Według zaleceń konferencji z St. Gallen z 2007 roku podstawowym kryterium decydują− cym o wyborze metody leczenia jest przewidywana wrażliwość na leczenie hormonalne. W zależności od stopnia ekspresji ER i PgR oraz innych czynników, takich jak np. nadekspre− sja HER2, chore dzieli się na 3 kategorie: — wysoka wrażliwość na HTH (HR+) — większość komórek guza zawiera receptory stero− idowe; — niepełna wrażliwość na HTH (HR?) — niższa ekspresja receptorów steroidowych lub brak ekspresji jednego z receptorów; — brak wrażliwości na HTH (HR–) — guz nie zawiera receptorów steroidowych. W zaleceniach z konferencji z St. Gallen z 2007 roku wybór metody leczenia uzupełniającego zależy od stopnia ryzyka nawrotu i przewidywanej wrażliwości na leczenie hormonalne (tab. 8). 204 Rak piersi Tabela 8. Strategia leczenia uzupełniającego w zależności od kategorii ryzyka i przewidywanej wrażliwości na HTH HR+ HR? HR– HER2 (–) HTH + CTH HT + CTH CTH rozważyć CTH u chorych rozważyć CTH u chorych o wysokim ryzyku o wysokim ryzyku HER2 (+) HT + trastuzumab HT + trastuzumab trastuzumab bez trastuzumabu, bez trastuzumabu, bez trastuzumabu, jeśli guz £ 1cm i N(–) jeśli guz £ 1 cm i N(–) jeśli guz £ 1 cm i N(–) + CTH + CTH + CTH CTH do rozważenia u chorych CTH do rozważenia u chorych o wysokim ryzyku lub o wysokim ryzyku lub otrzymujących trastuzumab otrzymujących trastuzumab HR+ — guz o wysokiej wrażliwości na HTH; HR? — guz o niepełnej wrażliwości na HTH; HR– — guz niewrażliwy na HTH; HTH — hormonoterapia; CTH — chemioterapia Tabela 9. Systemowe leczenie uzupełniające chorych przed menopauzą* Grupa ryzyka Wrażliwość na HTH Leczenie Niskie ryzyko Wysoka Niepełna Niska Wysoka TAM lub obserwacja, lub aLHRH TAM lub obserwacja, lub aLHRH Nie dotyczy TAM (± OS) (± CTH) lub CTHÆTAM (± OS), lub TAM, lub OS CTHÆTAM (± OS) lub TAM (± OS) (± CTH) CTH CTHÆTAM (± OS) lub CTHÆTAM + OS CTHÆTAM lub CTHÆTAM + OS CTH Pośrednie ryzyko Niepełna Wysokie ryzyko Niska Wysoka Niepełna Niska *U chorych z nadekspresją/amplifikacją HER2 — dodatkowo trastuzumab wg wskazań określonych w podrozdziale doty− czącym trastuzumabu; TAM — tamoksyfen; aLHRH — agonista LHRH; CTH — chemioterapia; OS — kastracja lub supresja jajników Przydatnym narzędziem pozwalającym oszacować korzyść systemowego leczenia uzu− pełniającego w konkretnych sytuacjach klinicznych jest komputerowy model ryzyka nawrotu (Adjuvant! Online), dostępny pod internetowym adresem www.adjuvantonline.com. W ostatnich latach duże zainteresowanie budzi możliwość indywidualnej oceny ryzyka nawrotu na podstawie tak zwanych profili molekularnych, jednak metody te mają nadal charakter doświadczalny. Schemat systemowego leczenia uzupełniającego chorych na raka piersi w zależności od stanu menopauzalnego przedstawiono w tabelach 9 i 10. Hormonoterapia Poniżej przedstawiono metody hormonoterapii stosowanej w leczeniu uzupełniającym. 205 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 10. Systemowe leczenie uzupełniające chorych po menopauzie* Grupa ryzyka Wrażliwość na HTH Leczenie Niskie ryzyko Wysoka Niepełna Niska TAM lub IA, lub obserwacja TAM lub IA Nie dotyczy Pośrednie ryzyko Wysoka TAM lub IA, lub CTHÆTAM, lub CTHÆIA CTHÆTAM lub CTHÆIA CTH Niepełna Niska Wysokie ryzyko Wysoka Niepełna Niska CTHÆTAM lub CTHÆIA CTHÆTAM lub CTHÆIA CTH *U chorych z nadekspresją/amplifikacją HER2 — dodatkowo trastuzumab wg wskazań określonych w podrozdziale doty− czącym trastuzumabu; TAM — tamoksyfen; IA — inhibitor aromatazy; CTH — chemioterapia Tamoksyfen Do leczenia tamoksyfenem (dawka 20 mg dziennie, czas leczenia 5 lat) kwalifikują się wszyst− kie chore z ekspresją ER i/lub PgR, niezależnie od wieku i stanu menopauzalnego, z wyjątkiem chorych bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych, zaliczonych do kategorii niskiego ryzyka nawrotu. Nie ma wskazań do stosowania tamoksyfenu u chorych bez ekspresji ER/PgR. Inhibitory aromatazy Leczenie inhibitorami aromatazy — anastrozol (dawka 1 mg dziennie) lub letrozol (dawka 2,5 mg dziennie) — może być stosowane wyłącznie u kobiet po menopauzie. Wyniki dotych− czasowych badań wskazują, że zastosowanie inhibitorów aromatazy zamiast tamoksyfenu (przez 5 lat) albo po 2–3 lub po 5 latach jego stosowania tamoksyfenu wiąże się z mniejszym ryzykiem nawrotu, ale bez istotnego wpływu na czas przeżycia. W przypadku stosowania leków z grupy inhibitorów aromatazy ryzyko osteoporozy i złamań kości jest większe niż w przypadku tamoksyfenu. W związku z tym przed podaniem tych leków należy ocenić wyjściową gęstość kości (BMD, bone mineral density), a w czasie leczenia monitorować stan układu kostnego. Leki z grupy inhibitorów aromatazy powinno się stosować u chorych z przeciwwskazaniami do tamoksyfenu (żylny zespół zatorowo−zakrzepowy w wywiadzie, przerost błony śluzowej macicy) lub z toksycznością w trakcie leczenia tamoksyfenem (np. powikłania zatorowo−zakrzepowe, rak błony śluzowej macicy, przerost błony śluzowej macicy, uderzenia gorąca, zaćma). Uzupełniające stosowanie inhibitorów aromatazy w innych sytuacjach (np. zamiast tamoksyfenu od początku leczenia lub po 2− lub 5−letnim okresie stosowania tamoksyfenu), nawet pozostające w zgodzie z zapisami rejestracyjnymi dla odpowiednich leków, powinno się rozważać indywidualnie, po do− kładnym przedstawieniu chorym potencjalnych korzyści i możliwych działań niepożądanych zwią− zanych z długotrwałym stosowaniem inhibitorów aromatazy. Należy przy tym wziąć pod uwagę, że dotychczas nie udowodniono wpływu inhibitorów aromatazy na czas całkowitego przeżycia, a także nie ustalono skali odległych następstw wieloletniego stosowania tych leków. 206 Rak piersi Ablacja lub supresja jajników Kastracja (ablacja) lub farmakologiczna supresja jajników przy użyciu leków z grupy agoni− stów LHRH. Do kastracji (owariektomia chirurgiczna lub przy użyciu napromieniania — metody nieodwracalne) lub farmakologicznej supresji (stosowanie analogu LHRH przez 2 lata — meto− da odwracalna) kwalifikują się chore przed menopauzą, z ekspresją ER/PgR. W Polsce jedynym zarejestrowanym preparatem z grupy analogów LHRH jest goserelina. Lek ten stosuje się w jednorazowej dawce 3,6 mg w formie implantów wszczepianych podskórnie w ścianę brzucha co 28 dni. Toksyczność obejmuje głównie objawy wypadowe. Chemioterapia Do chemioterapii uzupełniającej (czas leczenia 4–6 miesięcy, na ogół nie więcej niż 6 cykli) kwalifikują się wszystkie chore z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka nawrotu, bez ekspresji ER/PgR, niezależnie od stanu menopauzalnego. W grupie pośredniego i wysokiego ryzyka z ekspresją ER/PgR (+) decyzja o zastosowaniu chemioterapii zależy od indywidualnej oceny ryzyka i prawdopodobieństwa odpowiedzi na hormonoterapię. W ramach chemioterapii stosuje się programy wielolekowe: CMF, FAC, AC, FEC, AÆCMF (sekwencyjnie), a u wybranych chorych z grupy najwyższego ryzyka — schematy zawierające taksoidy. Analiza porównawcza progra− mów chemioterapii wskazuje na niewielką przewagę schematów zawierających antracykliny nad schematem CMF — 4 cykle według schematu AC są równoważne 6 cyklom według sche− matu CMF. Schematy zawierające antracykliny wydają się skuteczniejsze od CMF u chorych z nadekspresją receptora HER2 lub amplifikacją genu HER2. Wyniki kilku badań randomizo− wanych wskazują na korzyść z zastosowania taksoidów (paklitaksel, docetaksel), przede wszyst− kim w odniesieniu do chorych z przerzutami do węzłów chłonnych. Ze względu na znacznie większą toksyczność i wysoki koszt zastosowanie schematów zawierających taksoidy można rozważać wyłącznie u chorych z potwierdzonymi histopatologicznie przerzutami do pachowych węzłów chłonnych, zwłaszcza jeśli towarzyszą im inne czynniki podwyższonego ryzyka. W prak− tyce klinicznej nie ma zastosowania chemioterapia wysokodawkowa z przeszczepianiem ko− mórek krwiotwórczych szpiku lub krwi. Nie określono również ostatecznie wartości uzupełnia− jącej chemioterapii z tak zwaną większą gęstością dawki (dose−dense chemotherapy). Schematy programów chemioterapii stosowanych w leczeniu uzupełniającym przedsta− wiono poniżej. AC DOX 60 mg/m2 i.v. dzień 1. CTX 600 mg/m2 i.v. dzień 1. Liczba cykli 4–6; rytm 21 dni FAC FU 500 mg/m2 p.o. dzień 1. DOX 50 mg/m2 i.v. dzień 1. CTX 500 mg/m2 i.v. dzień 1. Liczba cykli 4–6; rytm 21 dni FEC FU 500 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. EPI 75 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. CTX 500 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. Liczba cykli 6; rytm 21 dni 207 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych FEC 100 FU 500 mg/m2 i.v. dzień 1. EPI 100 mg/m2 i.v. dzień 1. CTX 500 mg/m2 i.v. dzień 1. Liczba cykli 6; rytm 21 dni CMF CTX 100 mg/m2 p.o. dzień 1.–14. MTX 40 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. FU 600 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. Liczba cykli 6; rytm 28 dni Schemat zalecany u chorych z względnie niskim ryzykiem nawrotu (np. z cechą pN0 i brakiem ekspresji HER2). AÆCMF DOX 60 mg/m2 i.v. dzień 1. × 4 co 21 dni, a następnie schemat CMF × 4 Schemat zalecany do rozważenia u chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi (np. zajęciem powyżej 3 pachowych węzłów chłonnych). ACÆP DOX 60 mg/m2 i.v. dzień 1. CTX 600 mg/m2 m i.v. dzień 1. Liczba cykli 4; rytm co 21 dni, a następnie PXL 175 mg/m2 w 3−godzinnej infuzji i.v. dzień 1. × 4 co 21 dni lub co tydzień 80 mg/m2 TAC DXL 75 mg/m2 i.v. dzień 1. DOX 50 mg/m2 i.v. dzień 1. CTX 500 mg/m2 i.v. dzień 1. Liczba cykli 6; rytm co 21 dni (we wszystkich cyklach wspomaganie GCSF) CTX — cyklofosfamid; DOX — doksorubicyna; DXL — docetaksel; EPI — epirubicyna; FU — fluorouracyl; GCSF — czynniki pobudzające kolonizację granulocytów; MTX — metotreksat; PXL — paklitaksel; Trastuzumab W kilku prospektywnych badaniach z losowym doborem chorych wykazano, że u osób z nadekspresją/amplifikacją HER2 i towarzyszącymi jej innymi niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi skojarzenie uzupełniającej chemioterapii z trastuzumabem zmniejsza o około połowę względne ryzyko nawrotu nowotworu w porównaniu z wyłączną chemioterapią (odpo− wiada to zmniejszeniu odsetka niepowodzeń o około 10 punktów procentowych po 3 latach). U chorych otrzymujących trastuzumab ryzyko zgonu po 3 latach zmniejsza się o około 3 punkty procentowe. W badaniach tych trastuzumab stosowano w dawce 2 mg/kg (pierwsza dawka 4 mg/kg) podawanej co tydzień lub w dawce 6 mg/kg (pierwsza dawka 8 mg/kg) podawanej co 3 tygodnie. Leczenie trastuzumabem rozpoczynano po zakończeniu uzupełnia− jącej chemioterapii lub — w przypadku programów niezawierających antracyklin — równocze− śnie z chemioterapią. W większości badań trastuzumab stosowano przez 12 miesięcy, jed− nak optymalny czas jego stosowania, jak również odległe efekty leczenia są nadal nieustalo− ne. Leczenie trastuzumabem było na ogół dobrze tolerowane, jednak wiązało się z podwyż− szeniem ryzyka uszkodzenia mięśnia sercowego. Dodanie trastuzumabu do uzupełniającej chemioterapii zaleca się u chorych z nadekspresją lub amplifikacją HER2, przy średnicy inwazyjnego komponentu guza powyżej 1 cm lub z obec− 208 Rak piersi nością przerzutów do pachowych węzłach chłonnych. Możliwe jest stosowanie leku w dwóch schematach: co 3 tygodnie (dawka nasycająca 8 mg/kg mc., a następnie w dawkach 6 mg/kg) lub co tydzień (dawka nasycająca 4 mg/kg mc., a następnie 2 mg/kg). W obu przypadkach kuracja trwa rok lub do momentu nawrotu choroby. Jeśli w leczeniu uzupełniającym stosowa− ne są schematy chemioterapii zawierające antracykliny, leczenie trastuzumabem można roz− począć dopiero po ich ukończeniu. Zgodnie ze wskazaniem rejestracyjnym trastuzumab moż− na natomiast kojarzyć z paklitakselem (w schemacie 4 x AC Æ paklitaksel) podawanym co tydzień lub co 3 tygodnie. W związku z kardiotoksycznym działaniem trastuzumabu konieczny jest staranny dobór chorych do tej formy leczenia na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowego, elek− trokardiografii i badań czynnościowych serca [ocena frakcji wyrzutowej jest możliwa przy uży− ciu echokardiografii lub angiokardiografii techniką bramkową (MUGA, multiple gated angio− graphy)]. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u chorych z udokumentowaną niewydolno− ścią serca lub frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej 55%, wysokim ryzykiem niekon− trolowanych zaburzeń rytmu serca, dławicą piersiową wymagającą przyjmowania leków, kli− nicznie istotną wadą zastawkową, udokumentowanym zawałem przezściennym i niewystar− czająco kontrolowanym nadciśnieniem. W trakcie leczenia należy monitorować czynność ser− ca, powtarzając badania co 3 miesiące, a po jego zakończeniu — w 6., 12. i 24. miesiącu. W przypadku wystąpienia objawowej niewydolności serca należy przerwać podawanie trastuzu− mabu i zastosować standardowe leczenie kardiologiczne. Bisfosfoniany Wyniki prospektywnych badań klinicznych, w których stosowano bisfosfoniany w skojarzeniu z innymi metodami uzupełniającego leczenia systemowego, są sprzeczne. Podawanie bisfosfonia− nów w leczeniu uzupełniającym chorych na raka piersi nie znajduje obecnie uzasadnienia. Leczenie uzupełniające chorych w starszym wieku Ze względu na ograniczoną liczbę danych pochodzących z prospektywnych badań klinicz− nych wytyczne dotyczące uzupełniającego leczenia systemowego chorych powyżej 70. roku życia nie są ostatecznie ustalone. U chorych z ekspresją ER i PgR wskazane jest stosowanie hormonoterapii, natomiast u chorych bez ekspresji ER i PgR należy rozważyć zastosowanie chemioterapii, uwzględniając przy podejmowaniu decyzji znaczenie ewentualnych chorób prze− bytych oraz współistniejących. Leczenie raka inwazyjnego — stopień IIIA i IIIB Zasady rozpoznawania oraz oceny stopnia zaawansowania są podobne do stosowanych w przypadku I i II stopnia inwazyjnego raka, z wyjątkiem konieczności przestrzegania następu− jących zaleceń: — wykonanie w każdym przypadku scyntygrafii kości oraz badania obrazowego jamy brzusznej; — wykonanie biopsji gruboigłowej lub otwartej w celu oznaczenia przed rozpoczęciem lecze− nia ekspresji ER, PgR i HER2; — wykonanie biopsji cienkoigłowej podejrzanych klinicznie pachowych węzłów chłonnych. Do celów terapeutycznych wśród ogółu chorych w stopniu zaawansowania IIIA wyróżnia się chore w stadium „pierwotnie operacyjnym” (T3N1M0) oraz „pierwotnie nieoperacyjnym” (każde TN2M0). U części chorych w stopniu T3N1M0 można zastosować leczenie podobne jak w stopniu I lub II. U większości chorych w tej grupie, podobnie jak u chorych w „nieopera− 209 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rycina 1. Algorytm postępowania w miejscowo zaawansowanym raku piersi (stopień IIIA i IIIB). CR — odpowiedź całkowita; PR — odpowiedź częściowa; SD — stabilizacja; PD — progresja; RTH — radioterapia; CTH — chemioterapia; HTH — hormonoterapia cyjnym” stopniu IIIA i w stopniu IIIB, pierwszym etapem leczenia jest jednak chemioterapia (3–4 miesiące) poprzedzająca miejscowe metody leczenia. Dotyczy to zwłaszcza chorych, u których rozważa się leczenie oszczędzające. U chorych z ekspresją ER i/lub PgR zamiast chemioterapii można rozważyć zastosowanie indukcyjnej HTH (tamoksyfen lub inhibitory aro− matazy). Wybór metody miejscowego leczenia zależy od kategorii uzyskanej odpowiedzi (ryc. 1). W przedoperacyjnej chemioterapii stosuje się te same schematy, które są używane w pooperacyjnym leczeniu uzupełniającym, przy czym zaleca się schematy wielolekowe z udziałem antracyklin. Dotychczasowe wyniki badań klinicznych sugerują, że dodanie doce− takselu do programu zawierającego antracykliny prowadzi do zwiększenia częstości całkowi− tych odpowiedzi klinicznych i patologicznych, jednak bez istotnego wpływu na wskaźniki prze− życia. U chorych z cechą HER2 skojarzenie chemioterapii z trastuzumabem zwiększa odsetek odpowiedzi, ale metoda ta nie jest obecnie postępowaniem standardowym. Wskazania do leczenia uzupełniającego należy określić na podstawie oceny czynników wymienionych w odniesieniu do chorych w stopniu I i II (w tym zwłaszcza ekspresji ER/PgR i HER2) oraz dodatkowo oceny skuteczności systemowego leczenia indukcyjnego (kliniczna ocena odpowiedzi, odsetek komórek z cechami uszkodzenia polekowego lub martwicy). Łączny czas leczenia systemowego wynosi około 6 miesięcy. U chorych, które otrzymały krótko− trwałą przedoperacyjną chemioterapię, należy zastosować uzupełniające leczenie. U chorych z potwierdzoną histologicznie odpowiedzią na wstępną chemioterapię w leczeniu uzupełniają− cym można zastosować ten sam schemat, natomiast w przypadku braku odpowiedzi należy go zmienić. Podobne zasady dotyczą hormonoterapii. Ze względu na wysokie ryzyko nawrotu miejscowego po leczeniu chirurgicznym, niezależnie od jego zakresu, u chorych w tej grupie należy także zastosować uzupełniającą radioterapię obejmującą ścianę klatki piersiowej 210 Rak piersi i okolicę nadobojczykową. Decyzja o objęciu okolicy pachowej zależy od indywidualnie oszaco− wanego (na podstawie zasięgu sprzed leczenia indukcyjnego i wyniku badania histopatolo− gicznego) ryzyka wznowy w tej okolicy (np. cecha N2, przejście nacieku przez torebkę węzła w badaniu pooperacyjnym). U chorych z ekspresją ER/PGR należy zastosować uzupełniającą hormonoterapię przez 5 lat — według zasad wykorzystywanych w przypadku stopnia I i II. Leczenie nawrotów miejscowo-regionalnych raka po leczeniu pierwotnym i raka uogólnionego (stopień IV) Z terapeutycznego punktu widzenia chore zaliczane do wymienionych wyżej kategorii moż− na podzielić na 2 grupy: — chore z nawrotem miejscowo−regionalnym; — chore z uogólnieniem po leczeniu pierwotnym lub uogólnieniem pierwotnym. Zakres badań w momencie rozpoznania nawrotu miejscowo−regionalnego lub uogólnienia obejmuje: — pełne badanie podmiotowe i przedmiotowe z oceną stanu sprawności, wzrostu i masy ciała oraz pomiarem wszystkich (o ile to możliwe) zmian nowotworowych; — badanie mikroskopowe ogniska przerzutowego, jeśli istnieją wątpliwości lub wynik biopsji może mieć znaczenie w wyborze leczenia, np. w przypadku chorych z pierwotnym zaawan− sowaniem w stopniu IV lub długim okresem wolnym od nawrotu po pierwszorazowym leczeniu; — ocenę ekspresji ER/PgR oraz HER2 (o ile wcześniej jej nie oceniono); — badanie morfologii krwi z rozmazem i płytkami; — badania biochemiczne krwi; — RTG klatki piersiowej, badanie obrazowe jamy brzusznej i scyntygrafię kości; — RTG lub KT kości w przypadku niejednoznacznych zmian w scyntygrafii; — inne badania według indywidualnych wskazań. Leczenie nawrotu miejscowego lub regionalnego Leczenie chorych, u których stwierdza się wyłącznie nawrót miejscowy lub w okolicznych węzłach chłonnych (nawrót regionalny), zależy od rodzaju pierwotnie zastosowanego leczenia, czasu, jaki upłynął od jego ukończenia, masy i lokalizacji nawrotu. W przypadku nawrotów miejscowych i regionalnych należy zawsze rozważyć leczenie o intencji radykalnej. U chorych z nawrotem po pierwotnej amputacji piersi kwalifikujących się do leczenia chi− rurgicznego zaleca się wycięcie wznowy z uzupełniającą radioterapią obejmującą całą ścianę klatki piersiowej i okoliczne węzły chłonne. Stosuje się dawkę 50 Gy, przy czym chore, u których pierwotnie zastosowano radioterapię uzupełniającą na okolicę ściany klatki piersio− wej, mogą być ponownie napromieniane na ograniczony obszar. U chorych niekwalifikujących się do leczenia chirurgicznego, w zależności od zasięgu nawrotu, można zastosować rady− kalną radioterapię (50 Gy) z dodatkową dawką na okolicę wznowy lub radioterapię palia− tywną. U chorych wcześniej napromienianych można rozważyć ponowną radioterapię w warun− kach hipertermii (metoda mało dostępna w Polsce). U chorych z nawrotem w piersi po pierwotnym leczeniu oszczędzającym postępowaniem z wyboru jest amputacja piersi, ewentualnie z limfadenektomią pachową (jeśli wcześniej jej nie wykonano), ale bezpieczne jest także uzależnienie limfadenektomii od wyniku biopsji wę− zła wartowniczego. 211 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Leczenie nawrotów w okolicznych węzłach chłonnych obejmuje ich wycięcie we wszystkich przypadkach kwalifikujących się do zabiegu oraz uzupełniającą radioterapię okolicy ściany klatki piersiowej i okolicznych węzłów chłonnych. U chorych niekwalifikujących się do leczenia chirur− gicznego należy rozważyć radykalną radioterapię ściany klatki piersiowej i okolicznych węzłów chłonnych. Rola uzupełniającej chemioterapii u chorych z nawrotem miejscowym i regionalnym jest niejasna. Leczenie to należy rozważyć w przypadku szczególnie niekorzystnych czynników rokowniczych: przerzutów do okolicznych węzłów chłonnych, dużej masy guza lub mnogich zmian. U chorych z ekspresją ER/PgR celowe jest zastosowanie hormonoterapii. Leczenie nowotworu uogólnionego (stopień IV) W wyborze leczenia chorych w stopniu IV należy uwzględnić następujące czynniki: — liczba, masa i umiejscowienie zmian nowotworowych; — czas wolny od nawrotu po leczeniu pierwotnym; — dynamika rozwoju zmian nowotworowych; — rodzaj pierwotnego leczenia raka piersi; — wiek i stan menopauzalny; — choroby przebyte i współistniejące oraz ich leczenie; — stan ogólnej sprawności; — ekspresja ER/PgR i HER2. Leczenie w stadium uogólnienia nowotworu ma charakter paliatywny, a jego głównym celem jest wydłużenie życia i poprawa jego jakości. Z tego powodu, wybierając metodę leczenia, należy zawsze w pierwszej kolejności rozważyć zastosowanie hormonoterapii, lepiej tolerowanej niż chemioterapia. Dotyczy to zwłaszcza chorych z obecnością receptorów steroidowych w komór− kach nowotworu, długim czasem od pierwotnego leczenia i z przerzutami w tkankach miękkich i kościach. Chemioterapię należy natomiast zastosować u chorych z szybką progresją nowotwo− ru i z objawowymi przerzutami zlokalizowanymi w narządach miąższowych oraz u chorych ER/ /PgR (–). U osób z nadekspresją HER2 wskazane jest skojarzenie chemioterapii z trastuzuma− bem (ryc. 2). Leczenie systemowe wymaga stałego monitorowania działań niepożądanych (skala oceny toksyczności według WHO), stanu ogólnej sprawności (skala oceny sprawności według WHO lub Karnofsky’ego) oraz oceny odpowiedzi (skala oceny odpowiedzi według kryteriów RECIST lub WHO). W ramach oceny toksyczności obowiązuje wykonanie badania morfologii krwi przed każ− dym cyklem chemioterapii i badań biochemicznych co 4–8 tygodni. Odpowiedź należy oceniać co 2–3 miesiące w trakcie hormonoterapii i co 2–3 cykle chemioterapii. W przypadku hormo− noterapii ogólną zasadą jest prowadzenie leczenia do wystąpienia progresji lub toksyczności, a w przypadku chemioterapii — do 6 miesięcy lub do wystąpienia progresji i/lub toksyczności. Leczenie hormonalne W ramach hormonoterapii postępowaniem pierwszego wyboru u chorych przed meno− pauzą jest skojarzenie tamoksyfenu z metodą ablacyjną (kastracja lub analog LHRH), a po menopauzie — tamoksyfen lub inhibitor aromatazy. W wielu przypadkach chore odnoszą korzyści z leczenia sekwencyjnego. Zastosowanie hormonoterapii drugiej i trzeciej linii jest jednak uzasadnione wyłącznie u chorych, u których uzyskano obiektywną odpowiedź lub dłu− gotrwałą stabilizację pod wpływem hormonoterapii pierwszej linii. Łączenie kilku metod hor− monoterapii jest niecelowe, z wyjątkiem skojarzenia tamoksyfenu i hormonalnej supresji far− 212 Rak piersi Rycina 2. Algorytm postępowania w stadium uogólnienia raka piersi. ER/PgR (+) — ekspresja receptorów estrogenowych i progesteronowych; ER/PgR (–) — brak ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych; HER2 (+) — nadekspresja/amplifikacja HER2; HER2 (–) — brak nadekspresji/amplifikacji HER2; CTH — chemioterapia; HTH — hormonoterapia; TAM — tamoksyfen; IA — inhibitor aromatazy; aLHRH — agonista LHRH makologicznej, które u chorych przed menopauzą jest skuteczniejsze niż monoterapia. Nie należy również stosować jednocześnie chemioterapii i hormonoterapii. Wskazania do hormonoterapii: — ekspresja ER/PgR w komórkach raka lub (w przypadku nieznanego stanu receptorów steroidowych): — długi czas do nawrotu nowotworu (2 lata od daty leczenia pierwotnego) oraz wolny wzrost obecnie stwierdzonych zmian nowotworowych i obecność przerzutów do tkanek miękkich i/lub kości lub bezobjawowych zmian o niewielkiej masie w narządach miąższowych [(z wyjątkiem OUN i lymphangitis carcinomatosa (zapalenia naczyń chłonnych o podłożu nowotworowym)]. Metody hormonoterapii chorych przed menopauzą: — leczenie pierwszej linii — tamoksyfen lub wykonanie kastracji — owariektomia chirurgicz− na lub przy użyciu radioterapii (alternatywą jest analog LHRH) albo (metoda preferowana) skojarzenie tamoksyfenu z kastracją lub analogiem LHRH; — leczenie drugiej linii — kastracja lub farmakologiczna supresja (chore, które otrzymywały tamoksyfen w pierwszej linii), lub tamoksyfen (chore, u których stosowano metody abla− cyjne w pierwszej linii). Metody hormonoterapii chorych po menopauzie: — leczenie pierwszej linii — tamoksyfen lub niesteroidowe inhibitory aromatazy; — leczenie drugiej linii — inhibitor aromatazy niesteroidowy (anastrozol lub letrozol) lub ste− roidowy (eksemestan); 213 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 11. Leki hormonalne i ich dobowe dawkowanie oraz rytm i droga podawania Lek Dawkowanie Tamoksyfen Anastrozol Letrozol Eksemestan Goserelina Octan megestrolu Octan medroksyprogesteronu Fulwestrant 20 mg codziennie doustnie 1 mg codziennie doustnie 2,5 mg codziennie doustnie 25 mg codziennie doustnie 3,6 mg co 28 dni podskórnie 160 mg codziennie doustnie 500–1000 mg codziennie doustnie 250 mg co 28 dni domięśniowo — ewentualnie leczenie trzeciej linii — inhibitor aromatazy steroidowy (eksemestan), fulwe− strant, octan megestrolu, octan medroksyprogesteronu. U chorych po menopauzie, u których w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającego leczenia tamoksyfenem dochodzi do nawrotu choroby, uzasadnione jest zastosowanie inhibi− tora aromatazy. Inhibitory aromatazy należy także podawać u chorych, które w leczeniu uzupeł− niającym lub paliatywnym nie otrzymywały tamoksyfenu, a równocześnie mają przeciwwskaza− nia do jego zastosowania (koagulopatia w wywiadzie, przerost błony śluzowej macicy). W ta− beli 11 zestawiono leki hormonalne, ich dobowe dawkowanie oraz rytm i drogę podawania. Chemioterapia Niemożliwe jest wskazanie optymalnego schematu chemioterapii. Chemioterapia wielole− kowa pozwala zwykle uzyskać wyższy odsetek odpowiedzi i dłuższy czas do progresji niż chemioterapia jednolekowa, kosztem wyższej toksyczności. Nie ma natomiast jednoznacz− nych danych wskazujących na większą skuteczność chemioterapii wielolekowej nad jednole− kową mierzoną wydłużeniem całkowitego czasu przeżycia. Decyzja o wyborze chemioterapii jedno− lub wielolekowej powinna być uzależniona od indywidualnej sytuacji klinicznej (m.in. potrzeby uzyskania szybkiej i „masywnej” remisji ze względu na masę przerzutów). Schematy z zastosowaniem antracyklin są nieco bardziej skuteczne od chemioterapii. Z kolei schematy zawierające taksoidy (paklitaksel, docetaksel) pozwalają uzyskać nieco wyższy odsetek remi− sji niż schematy oparte na antracyklinach, ale czas całkowitego przeżycia jest podobny. Wy− bór schematu powinien być zatem uwarunkowany przesłankami klinicznymi oraz ekonomicz− nymi. Chemioterapia drugiej linii u chorych z progresją jest celowa, jeśli pod wpływem lecze− nia pierwszej linii chemioterapii uzyskano odpowiedź kliniczną. Stosowanie chemioterapii kolejnych linii (trzecia i następne) wydaje się uzasadnione jedynie u chorych, u których pod wpływem wcześniejszej chemioterapii uzyskano długotrwałą odpowiedź obiektywną bez istot− nych klinicznie działań niepożądanych. Wybór schematu leczenia (chemioterapia wielolekowa lub jednolekowa spośród wymienionych niżej) powinien się opierać na ocenie: — stanu ogólnej sprawności; — chorób przebytych i współistniejących oraz ich leczenia; — rodzaju wcześniej stosowanej chemioterapii (leczenie uzupełniające, paliatywne leczenie pierwszej linii). Wskazania do chemioterapii: — brak ekspresji ER/PgR w komórkach raka; — krótki czas wolny od nowotworu oraz szybki wzrost obecnie stwierdzonych zmian nowo− tworowych; 214 Rak piersi — niepowodzenie hormonoterapii; — objawowe przerzuty do narządów miąższowych, zajęcie OUN, lymphangitis carcinomatosa. Programy chemioterapii (wielolekowej lub jednolekowej) stosowane w rozsianym raku piersi — dawkowanie i droga podania leków, rytm: AC DOX 60 mg/m2 i.v. dzień 1. CTX 600 mg/m2 i.v. dzień 1. Rytm 21 dni FAC FU 500 mg/m2 p.o. dzień 1. DOX 50 mg/m2 i.v. dzień 1. CTX 500 mg/m2 i.v. dzień 1. Rytm 21 dni FEC FU 500 mg/m2 i.v. dzień 1. EPI 75 mg/m2 i.v. dzień 1. CTX 500 mg/m2 i.v. dzień 1. Rytm 21 dni CMF CTX 100 mg/m2 p.o. dzień 1.–14. MTX 40 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. FU 600 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. Rytm 28 dni AD DOX 50 mg/m2 i.v. dzień 1. DXL 75 mg/m2 i.v. dzień 1. (wlew 1−godzinny) Rytm 21 dni AP DOX 50 mg/m2 i.v. dzień 1. PXL 220 mg/m2 i.v. dzień 2. (wlew 3−godzinny) Rytm 21 dni NA* VRB 25 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. DOX 50 mg/m2 i.v. dzień 1. lub 25–30 mg/m2 dzień 1. i 8. Rytm 21 dni NF* VRB 25 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. FU 500 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. lub VRB 25 mg/m2 i.v. dzień 1. i 6. FU 750 mg/m2 i.v. dzień 1.–5. (ciągły wlew) Rytm 21 dni 215 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych CNF* CTX 600 mg/m2 i.v. dzień 1. MTZ 10 mg/m2 i.v. dzień 1. FU 600 mg/m2 i.v. dzień 1. Rytm 21 dni MV* MTC 12 mg/m2 i.v. dzień 1. VBL 6 mg/m2 i.v. dzień 1. Rytm 21 dni DC* DXL 75 mg/m2 i.v. dzień 1. Kapecytabina 950 mg/m2 2 × dziennie Dzień 1.–14. Doksorubicyna DOX 20–30 mg/m2 i.v. dzień 1. Rytm 7 dni Paklitaksel* PXL 175 mg/m2 i.v. dzień 1. (wlew 3−godzinny) Rytm 21 dni lub PXL 80 mg/m2 i.v. dzień 1. co 7 dni Docetaksel* DXL 60–100 mg/m2 i.v. dzień 1. (wlew 1−godzinny) Rytm 21 dni Kapecytabina* Kapecytabina 2500 mg/m2 p.o. (2 dawki × 1250 mg/m2) dzień 1.–14. Rytm 21 dni Winorelbina* VRB 25−–30 mg/m2 i.v. dzień 1. i 8. Rytm 21 dni lub co tydzień *Schematy stosowane głównie w leczeniu drugiej linii CTX — cyklofosfamid; DOX — doksorubicyna; DXL — docetaksel; EPI — epirubicyna; FU — fluorouracyl; MTC — mitomycyna; MTX — metotreksat; MTZ — mitoksantron; PXL — paklitaksel; VBL — winblastyna; VCR — winkrystyna; VRB — winorelbina Trastuzumab Chore z nadekspresją białka HER2 (3+ w badaniu IHC) lub amplifikacją genu HER2 (w badaniu FISH) odnoszą korzyści z leczenia trastuzumabem w monoterapii w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel, docetaksel, winorelbina, cisplatyna, karboplatyna, kapecytabina) oraz hormonoterapią inhibitorami aromatazy. Ze względu na ryzyko powikłań kardiologicz− nych, nie jest wskazane kojarzenie trastuzumabu z chemioterapią jedno− lub wielolekową zawierającą antracykliny. Leczenie z zastosowaniem trastuzumabu należy rozpocząć na wcze− snym etapie uogólnienia raka piersi i kontynuować do wystąpienia progresji lub poważnej toksyczności. Celowość leczenia po progresji stanowi przedmiot kontrowersji i postępowanie 216 Rak piersi to nie jest powszechnie zalecane. Obecnie stosowanie trastuzumabu w monoterapii polega na podaniu pierwszej dawki 4 mg/kg dożylnie, a następnie dawki 2 mg/kg co 7 dni, ale równie skuteczny i praktyczniejszy w zastosowaniu jest schemat 6 mg/kg co 3 tygodnie z dawką wysycającą 8 mg/kg. Przeciwwskazaniem do leczenia trastuzumabem, oprócz chorób układu sercowo−naczyniowego, jest ciężka duszność spoczynkowa związana z zaawansowanym no− wotworem. W trakcie leczenia obowiązuje ścisłe monitorowanie czynności serca. Bisfosfoniany Zastosowanie bisfosfonianów w paliatywnym leczeniu raka piersi jest uzasadnione w przypadku: — ostrej hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy krwi > 3 mmol/l oraz wielonarządowe objawy kliniczne); — mnogich osteolitycznych przerzutów z dolegliwościami bólowymi. W leczeniu hiperkalcemii bezwzględnie konieczne jest dożylne podawanie bisfosfonia− nów. Leki te należy stosować w skojarzeniu z preparatami wapnia i witaminą D. Głównym przeciwwskazaniem do stosowania bisfosfonianów jest niewydolność nerek (stężenie kreaty− niny > 3,0 mg/dl). W takim przypadku zaleca się podawanie kalcytoniny. Tam, gdzie to jest możliwe, należy łączyć te preparaty z leczeniem przyczynowym. Podczas leczenia bisfosfonia− nami należy w odstępach 2–3−miesięcznych oceniać stężenie kreatyniny i stan kości szczęk. Dawkowanie bisfosfonianów: — pamidronian 90 mg i.v. (wlew przynajmniej 90−minutowy) co 28–42 dni, — klodronian 1500 mg i.v. (wlew przynajmniej 2−godzinny) co 28–42 dni, 1600 mg p.o. (w 1–2 dawkach) codziennie, — zoledronian 4 mg i.v. (wlew 15−minutowy) co 28–42 dni. Rola metod miejscowych W stadium uogólnienia raka piersi dużą rolę odgrywają także paliatywne metody lecze− nia miejscowego. Paliatywna radioterapia jest postępowaniem z wyboru w przypadku nie− operacyjnych wznów miejscowych i regionalnych, bolesnych przerzutów do kości (w mno− gich bolesnych przerzutach zaleca się leczenie radioizotopami), przerzutów w podporowych odcinkach układu kostnego, nieoperacyjnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowe− go oraz zespołów uciskowych o różnych lokalizacjach. Chirurgiczne leczenie o charakterze paliatywnym obejmuje zabiegi łagodzące, na przykład wycięcie owrzodziałych zmian, a tak− że wykonanie zespoleń patologicznych złamań kości, wycięcie pojedynczych ognisk prze− rzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub płuca, wytworzenie przetoki przewodu po− karmowego w przypadku jego niedrożności czy też torakoskopową pleurodezę w wysięku do jamy opłucnej. Rehabilitacja Rehabilitacja stanowi integralną część leczenia chorych na raka piersi. Celem rehabilitacji psychofizycznej jest zmniejszenie niedostosowania fizycznego, psychicznego, społecznego i zawodowego, które wynikają z choroby lub jej leczenia. Rehabilitacja fizyczna polega na usprawnianiu ruchowym chorych w okresie szpitalnym, ambulatoryjnym, sanatoryjnym i wspomagającym (np. kluby kobiet po mastektomii „Amazon− ki”). Do szczegółowych celów rehabilitacji fizycznej należą: 217 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — — — — — — uzyskanie poprawy zakresu ruchów w stawach obręczy barkowej po stronie operowanej; uzyskanie poprawy siły mięśniowej kończyny po stronie operowanej; zapobieganie wystąpieniu obrzęku limfatycznego kończyny po stronie operowanej; korygowanie wad postawy wynikłych z przebytego leczenia; leczenie zachowawcze obrzęku limfatycznego; usprawnianie chorych przed i po operacjach odtwórczych piersi. Jednym z elementów rehabilitacji jest zapewnienie refundowanych protez zewnętrznych piersi (obecnie refundacja przysługuje co 2 lata). Chorym w trakcie chemioterapii powinno się zapewnić dostęp do refundowanych peruk. Celem rehabilitacji psychicznej jest poprawa stanu psychicznego kobiet w trakcie i po leczeniu (szczególnie chirurgicznym, a także radioterapii i leczeniu systemowym) oraz pomoc w akceptacji zaistniałego stanu. W tym celu wykorzystuje się metody psychoterapii grupowej i indywidualnej, psychoedukacji — nauczanie radzenia sobie ze stresem, relaksacji, terapii poznawczej indywidualnej chorych i ich rodzin oraz działalność grup wsparcia. W okresie obserwacji po leczeniu pierwotnym konieczne jest zabezpieczenie możliwości usprawniania stanów związanych z chorobami współistniejącymi oraz leczenia sanatoryjnego (1 rok po zakończeniu leczenia onkologicznego, bez cech wznowy choroby — według wytycz− nych konsultanta krajowego ds. balneologii). Obserwacja po leczeniu Główne cele badań kontrolnych po leczeniu z powodu raka piersi to: wczesne wykrycie miejscowego i regionalnego nawrotu choroby oraz wtórnych nowotworów, obserwacja w kie− runku późnych powikłań, poradnictwo psychologiczne i socjologiczne oraz ocena późnych wy− ników leczenia. Mniejsze znaczenie ma natomiast poszukiwanie bezobjawowych przerzutów odległych, bowiem ich wcześniejsze wykrycie w wyniku rozszerzonego zakresu badań kontro− lnych nie ma istotnego znaczenia rokowniczego. Obserwacja chorych po leczeniu przedinwazyjnego raka przewodowego oraz raka inwazyj− nego w stopniu I–III obejmuje badanie kliniczne i badania dodatkowe. Schemat badań klinicznych: — pierwsze 2 lata — co 3 miesiące; — 2–5 lat — co 6 miesięcy; — powyżej 5 lat — co 12 miesięcy. Schemat badań dodatkowych: — mammografia — co 12 miesięcy (w przypadku chorych po leczeniu oszczędzającym pierw− sze badanie po 6 miesiącach, następnie po 12 miesiącach); — inne badania (w tym RTG klatki piersiowej, badania obrazowe jamy brzusznej, scyntygrafia kości i biochemiczne badania krwi) — w zależności od indywidualnych wskazań (nie ma potrzeby wykonywania tych badań u chorych, u których nie występują objawy); — badanie ginekologiczne — co 12 miesięcy (wykonywanie rutynowo badania ultrasonogra− ficznego i biopsji endometrium nie jest zalecane, w tym również u chorych leczonych otrzymujących tamoksyfen). Obserwacja chorych po leczeniu nawrotów miejscowo−regionalnych i chorych z chorobą w stadium uogólnienia zależy od indywidualnych wskazań. 218 Rak piersi Zalecane piśmiennictwo Arpino G., Green S.J., Allred D.C. i wsp. HER−2 amplification, HER−1 expression, and tamoxifen response in estrogen receptor−positive metastatic breast cancer: a Southwest Oncology Group study. Clin. Cancer Res. 2004; 10: 5670–5676. Bang S.M., Heo D.S., Lee K.H. i wsp. Adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide versus cyclo− phosphamide, methotrexate, and 5−fluorouracil chemotherapy in premenopausal women with axillary lymph node positive breast carcinoma. Cancer 2000; 89: 2521–2526. Bast R.C. Jr., Ravdin P., Hayes D.F. i wsp. 2000 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1865–1878. Bear H.D., Anderson S., Smith R.E. i wsp. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Protocol B−27. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2019–2027. Bijker N., Meijnen P., Peterse J.L. i wsp. Breast−conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma−in−situ: ten−year results of European Organisation for Research and Treat− ment of Cancer randomized phase III trial 10853 — a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 3381–3387. Bloom H.J.G., Richardson W.W. Histological grading and prognosis in breast carcinoma: a study of 1049 cases of which 359 have been followed for 15 years. Br. J. Cancer. 1957; 11: 359– –377. Buzdar A.U., Ibrahim N.K., Francis D. i wsp. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2−positive operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 3676–3685. Carlson R.W., Moench S.J., Hammond M.E.H. i wsp. HER2 testing in breast cancer: NCCN Task Force report and recommendations. J. Natl. Compr. Canc Netw. 2006; 4 supl. 3: S1–22. Carrick S., Parker S., Wilcken N. i wsp. Single agent versus combination chemotherapy for meta− static breast cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2005; 2: CD003372. Connolly J.L., Boyages J., Nixon A.J. i wsp. Predictors of breast recurrence after conservative surgery and radiation therapy for invasive breast cancer. Mod. Pathol. 1998; 11: 134–139. Cooke T., Reeves J., Lanigan A., Stanton P. HER2 as a prognostic and predictive marker for breast cancer. Ann. Oncol. 2001; 12 supl. 1: S23–28. Coombes R.C., Hall E., Gibson L.J. i wsp. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1081–1092. De Laurentiis M., Arpino G., Massarelli E. i wsp. A meta−analysis on the interaction between HER−2 expression and response to endocrine treatment in advanced breast cancer. Clin. Cancer Res. 2005; 11: 4741–4748. Didkowska J., Wojciechowska U., Tarkowski W. i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii — Instytut, Warszawa 2007. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15−year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687–1717. Esserman L. Integration of imaging in the management of breast cancer. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 1601–1602. Fisher B., Anderson S., Bryant J. i wsp. Twenty−year follow−up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1233–1241. Fisher B., Anderson S., Tan−Chiu E. i wsp. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node−negative, estrogen receptor−negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B−23. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 931–942. Fisher B., Dignam J., Wolmark N. i wsp. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B−24 randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1993–2000. 219 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Fitzgibbons P.L., Page D.L., Weaver D. i wsp. Prognostic factors in breast cancer: College of American Pathologists consensus statement, 1999. Arch. Pathol. Lab. Med. 2000; 124: 966–978. Goldhirsch A., Wood W.C., Gelber R.D. i wsp. Progress and promise: highlights of the international consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann. Oncol. 2007; 18: 1133– –1144. Goss P.E., Ingle J.N., Martino S. i wsp. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as exten− ded adjuvant therapy in receptor−positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97: 1262–1271. Gundry K.R. The application of breast MRI in staging and screening for breast cancer. Oncology (Williston Park). 2005; 19: 159–169. Hillner B.E., Ingle J.N., Chlebowski R.T. i wsp. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 4042–4057. Histological typing of breast tumours. W: International Classification of Tumours. Wyd. 2. World Health Organization, Geneva, Switzerland 1981. Holland R., Hendriks J.H.C.L., Verbeek A.L.M. i wsp. Extent, distribution, and mammographic/ /histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. Lancet 1990; 335: 519–522. Hortobagyi G.N., Singletary S.E., Strom E.A. Locally advanced breast cancer. W: Harris J.R., Lippman M.E., Morrow M., Osborne C.K. (red.). Diseases of the Breast. (wyd. 3). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004. Howell A., Cuzick J., Baum M. i wsp. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combi− nation) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60–62. Jeffrey S.S., Lonning P.E., Hillner B.E. Genomics−based prognosis and therapeutic prediction in breast cancer. J. Natl. Compr. Canc Netw. 2005; 3: 291–300. Jemal A., Siegel R., Ward E. i wsp. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J. Clin. 2006; 56: 106– –130. Joensuu H., Kellokumpu−Lehtinen P.L., Bono P. i wsp. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 809–820. Julien J.P., Bijker N., Fentiman I.S. i wsp. Radiotherapy in breastconserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 2000; 355: 528–533. Khatcheressian J.L., Wolff A.C., Smith T.J. i wsp. American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow−up and management guidelines in the adjuvant setting. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 5091–5097. Klijn J.G., Blamey R.W., Boccardo F. i wsp. Combined tamoxifen and luteninizing hormone−rele− asing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a metaanalysis of four randomized trials. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 343–353. Kurtz J. for the EUSOMA Working Party. The curative role of radiotherapy in the treatment of operable breast cancer. Eur. J. Cancer 2002; 38: 1961–1974. Levine M.N., Pritchard K.I., Bramwell V.H. i wsp. Randomized trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premeno− pausal women with node−positive breast cancer: update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 5166–5170. Lobl S., von Minkwitz G., Gwyn K. i wsp. Breast cancer during pregnancy. International recommen− dations from an expert meeting. Cancer 2006; 106: 237–246. Lyman G.H., Giuliano A.E., Somerfield M.R. i wsp. American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early−stage breast cancer. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 7703–7720. Mamounas E.P., Bryant J., Lembersky B. i wsp. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node−positive breast cancer: results from NSABP B−28. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 3686–3696. Martin M., Pienkowski T., Mackey J. i wsp. Adjuvant docetaxel for node−positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2302–2313. 220 Rak piersi Mouridsen H., Gershanovich M., Sun Y. i wsp. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first−line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 2596– –2606. Nabholtz J.M., Buzdar A., Pollak M. i wsp. Anastrozole is superior to tamoxifen as first−line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 3758–3767. O’Shaughnessy J., Miles D., Vukelja S. i wsp. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 2812–2823. Overgaard M., Hansen P.S., Overgaard J. i wsp. Postoperative radiotherapy in high−risk premeno− pausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 949–955. Overgaard M., Jensen M.B., Overgaard J. i wsp. Postoperative radiotherapy in high−risk postmeno− pausal breast−cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 1999; 353: 1641–1648. Paik S., Shak S., Tang G. i wsp. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen−treated, node−negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2817–2826. Paik S., Tang G., Shak S. i wsp. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node−negative, estrogen receptor−positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 3726–3734. Pegram M.D., Pauletti G., Slamon D.J. HER−2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Res. Treat. 1998; 52: 65–77. Perou C.M., Jeffrey S.S., van de Rijn M. i wsp. Distinctive gene expression patterns in human mammary epithelial cells and breast cancers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999; 96: 9212– –9217. Perry N., Broeders M., de Wolf C. i wsp. European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis European Commission. Wyd. 4 European Commission, Office for Offi− cial Pubications of the European Communities, Luxembourg, 2006 . Piccart−Gebhart M.J., Procter M., Leyland−Jones B. i wsp. Trastuzumab after adjuvant chemothera− py in HER2−positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1659–1672. Pritchard K.I., Shepherd L.E., O’Malley F.P. i wsp. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2103–2111. Ragaz J., Olivotto I.A., Spinelli J.J. i wsp. Locoregional radiation therapy in patients with high−risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20−year results of the British Columbia randomi− zed trial. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97: 116–126. Ravdin P.M., Siminoff L.A., Davis G.J. i wsp. Computer program to assist in making decisions about adjuvant therapy for women with early breast cancer. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 980–991. Recht A., Edge S.B., Solin L.J. i wsp. Postmastectomy radiotherapy: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1539–1569. Romond E.H., Perez E.A., Bryant J. i wsp. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2−positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1673–1684. Rosen P.P., Oberman H.A. Tumors of the mammary gland. W: Atlas of Tumor Pathology. 3rd Series. Fascicle 7. Armed Forces Institute of Pathology, American Registry of Pathology, Wa− shington 1993. Rosselli Del Turco M., Palli D., Cariddi A. i wsp. Intensive diagnostic follow−up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow−up. JAMA 1994; 271: 1593–1597. Schwartz G.F., Lagios M.D., Carter D. i wsp. Consensus conference on the classification of ductal carcinoma in situ. Cancer 1997; 80: 1798–1802. Schwartz G.F., Veronesi U., Clough K.B. i wsp. Proceedings of the consensus conference on breast conservation. Cancer 2006; 107: 242–250. Slamon D.J., Leyland−Jones B., Shak S. i wsp. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 783–792. 221 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Sledge G.W., Neuberg D., Bernardo P. i wsp. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front−line chemotherapy for metastatic breast can− cer: an intergroup trial (E1193). J. Clin. Oncol. 2003; 21: 588–592. Sobin L.H., Wittekind C. (red.). UICC TNM Classification of Malignant Tumours. (wyd 6). Wiley−Liss, New York, 2002: 131–141. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. i wsp. Gene expression patterns of breast carcinomas distingu− ish tumor subclasses with clinical implications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 10869– –10874. The GIVIO Investigators. Impact of follow−up testing on survival and health−related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. JAMA 1994; 271: 1587– –1592. Thurlimann B., Keshaviah A., Coates A.S. i wsp. A comparison of letrozole and tamoxifen in post− −menopausal women with early breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2747–2757. Vogel C.L., Cobleigh M.A., Tripathy D., Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first− line treatment of HER2−overexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 719– –726. van de Vijver M.J., He Y.D., van’t Veer L.J. i wsp. A gene−expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1999–2009. van’t Veer L.J., Dai H., van de Vijver M.J. i wsp. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002; 415: 530–536. Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L. i wsp. Twenty−year follow−up of a randomized study comparing breast−conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1227–1232. Veronesi U., Paganelli G., Viale G. i wsp. A randomized comparison of sentinel−node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 546–553. Wang Y., Klijn J.G., Zhang Y. i wsp. Gene−expression profiles to predict distant metastasis of lymph−node−negative primary breast cancer. Lancet 2005; 365: 671–679. Wilkinson N.W., Shahryarinejad A., Winston J.S. i wsp. Concordance with breast cancer pathology reporting practice guidelines. J. Am. Coll. Surg. 2003; 196: 38–43. Winchester D.P., Cox J.D. Standards for diagnosis and management of invasive breast carcinoma. CA Cancer J. Clin. 1998; 48: 83–107. Winchester D.P., Strom E.A. Standards for diagnosis and management of ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast. CA Cancer J. Clin. 1998; 48: 108–128. 222 Ginekologia onkologiczna Redakcja: Krzysztof Urbański, Jan Kornafel Zespół autorski: Krzysztof Urbański, Jan Kornafel, Mariusz Bidziński, Krzysztof Gawrychowski, Jan Kotarski, Izabela Rzepka-Górska, Jan Zieliński Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Wstęp .................................................................................................................... 226 Rak szyjki macicy .................................................................................................... 226 Epidemiologia i etiologia ...................................................................................... 226 Profilaktyka ......................................................................................................... 227 Diagnostyka ........................................................................................................ 229 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ............................................................. 229 Leczenie ............................................................................................................. 230 Badania kontrolne po zakończeniu leczenia ............................................................ 233 Rak szyjki macicy współistniejący z ciążą ............................................................... 233 Rak kikuta szyjki macicy ...................................................................................... 234 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 234 Rak trzonu macicy ................................................................................................... 235 Epidemiologia i etiologia ...................................................................................... 235 Diagnostyka ........................................................................................................ 235 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ............................................................. 235 Zasady leczenia skojarzonego ............................................................................... 236 Badania kontrolne po zakończeniu leczenia ............................................................ 239 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 239 Mięsaki macicy ....................................................................................................... 240 Nowotwory złośliwe jajnika ....................................................................................... 241 Raki ................................................................................................................... 241 Epidemiologia i etiologia ................................................................................... 241 Diagnostyka .................................................................................................... 241 Patomorfologia ................................................................................................ 241 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ......................................................... 242 Leczenie ......................................................................................................... 242 Inne nowotwory jajnika ............................................................................................. 246 Raki o granicznej złośliwości ................................................................................. 246 Guzy wywodzące się z komórek rozrodczych lub ze sznurów płciowych ....................... 246 Nowotwory jajnika u kobiet w ciąży ........................................................................ 246 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 248 Rak sromu .............................................................................................................. 248 Epidemiologia i etiologia ...................................................................................... 248 Diagnostyka ........................................................................................................ 249 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ............................................................. 249 Leczenie ............................................................................................................. 249 Obserwacja po zakończeniu leczenia ..................................................................... 251 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 251 Rak pochwy ............................................................................................................ 252 Epidemiologia ..................................................................................................... 252 Diagnostyka ........................................................................................................ 252 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ............................................................. 252 Leczenie ............................................................................................................. 252 Badania kontrolne po zakończeniu leczenia ............................................................ 253 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 253 Ciążowa choroba trofoblastyczna .............................................................................. 254 Epidemiologia ..................................................................................................... 254 Diagnostyka .................................................................................................... 254 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ......................................................... 255 Zasady leczenia skojarzonego ........................................................................... 256 Badania kontrolne ............................................................................................ 257 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 257 Nowotwory złośliwe narządów płciowych u dzieci i młodzieży ......................................... 258 Nowotwory złośliwe jajnika — germinalne .............................................................. 258 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 262 Nowotwory złośliwe pochwy u dzieci ....................................................................... 263 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 264 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Wstęp Założeniem niniejszego opracowania jest przedstawienie zaleceń, których celem jest popra− wa opieki i wyników leczenia chorych na nowotwory złośliwe kobiecych narządów płciowych. Wobec szybkiego postępu badań naukowych istnieje stała potrzeba systematyzowania i aktualizacji najnowszych osiągnięć medycyny oraz określenia miejsca nowo odkrytych me− tod leczniczych i diagnostycznych w codziennej praktyce. Ważnym narzędziem służącym ujed− noliceniu strategii postępowania terapeutycznego jest standaryzacja leczenia. Standardem postępowania diagnostycznego lub terapeutycznego w wybranej dziedzinie medycyny jest zespół procedur uznanych w danym środowisku za optymalne pod względem spodziewanych efektów. Uznanie procedury diagnostycznej za standard wymaga możliwie najwyższej swoistości i czułości metody. Warunkiem decydującym o uznaniu wybranej proce− dury za standard leczenia jest najkorzystniejszy wpływ na wydłużenie czasu przeżycia chorego lub poprawę jakości jego życia przy możliwie najniższym ryzyku wystąpienia powikłań. Standaryzacja postępowania terapeutycznego: — ułatwia podjęcie najtrafniejszych decyzji terapeutycznych na podstawie najnowszej wiedzy; — pozwala na dostosowanie regionalnych lub wewnątrzinstytucjonalnych norm postępowa− nia do najnowszych osiągnięć światowej medycyny; — stanowi model leczenia służący porównaniu skuteczności nowych metod terapii; — pozwala na określenie zakresu zalecanych procedur leczniczych i dokładną ich wycenę w czasach reformy systemu usług medycznych. Ustalony krajowy standard postępowania leczniczego może służyć za podstawę rozstrzygnięć legislacyjnych dla potrzeb ekspertyz sądowych. Niniejsze opracowanie jest zbiorem zasad postę− powania najbardziej zbliżonym do standardu, ponieważ opiera się na przeglądzie współczesnego piśmiennictwa i krytycznej ocenie informacji przez interdyscyplinarną grupę ekspertów. Kobiety chore na nowotwory narządów płciowych powinny być leczone w wysoko specjali− stycznych ośrodkach ginekologicznych, ginekologiczno−onkologicznych lub onkologicznych. Współcześnie w Polsce nie wszystkie chore z rozpoznanym rakiem można objąć opieką w takich ośrodkach, z czego wynika konieczność ścisłej współpracy ginekologa, ginekologa− onkologa, patologa, radioterapeuty i onkologa klinicznego. Rak szyjki macicy Epidemiologia i etiologia Pod względem zachorowalności na raka szyjki macicy Polska zajmuje średnią pozycję wśród innych państw na świecie. Współczynniki zachorowalności i umieralności w Polsce od lat 80. XX wieku wykazują zbliżony poziom z zaznaczoną niewielką tendencją spadkową. Jed− nocześnie Polska należy do krajów o najniższym odsetku 5−letnich przeżyć względnych cho− rych na raka szyjki macicy, co jest najlepszym miernikiem wyleczalności. W 2004 roku odno− towano 3345 zachorowań (standaryzowany współczynnik — 11,9/105) i 1819 zgonów (stan− daryzowany współczynnik — 5,9/105). W etiologii raka szyjki macicy najważniejszą rolę odgrywa zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV, human papilloma virus). Częstość zakażeń wirusem HPV w krajach o wyso− kiej zachorowalności na raka szyjki macicy mieści się w granicach 10–20%, a w krajach o niskiej zachorowalności na ten nowotwór wynosi 5–10%. Inne czynniki etiologiczne wymie− niono w podrozdziale „Profilaktyka”. 226 Ginekologia onkologiczna Tabela 1. Czynniki ryzyka zachorowania na raka szyjki macicy Czynniki główne Czynniki prawdopodobne Zakażenie HPV Wieloletnie stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych Wiek Niewłaściwa dieta (np. brak witaminy C) Wczesne rozpoczęcie życia seksualnego Zakażenie wirusem HIV Duża liczba partnerów seksualnych Stany zapalne narządu płciowego przenoszone drogą płciową, inne niż HPV (np. chlamydia, rzęsistek, wirus opryszczki HSV−2) Duża liczba porodów Palenie tytoniu Niski status socjoekonomiczny Stwierdzona wcześniej patologia w badaniu cytologicznym Partnerzy podwyższonego ryzyka (niemonogamiczni, z infekcją HPV) Profilaktyka Spośród czynników zwiększających ryzyko zachorowania na raka szyjki macicy wyróżnia się główne i prawdopodobne (tab. 1). Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) wy− różnia się następujące rodzaje profilaktyki raka szyjki macicy: — profilaktyka pierwotna — zapobieganie poprzez informowanie o czynnikach ryzyka zacho− rowania oraz szczepienia przeciwko onkogennym typom wirusa HPV; — profilaktyka wtórna — wykrywanie stanów przednowotworowych i wczesnych postaci raka; — profilaktyka trzeciorzędowa — prawidłowa diagnostyka i leczenie raka. Profilaktyka pierwotna Najskuteczniejszą metodą unikania czynników ryzyka rozwoju raka szyjki macicy jest oświata zdrowotna informująca o czynnikach zwiększonego ryzyka zachorowania na raka szyjki macicy i kształtująca zachowania prozdrowotne (tzw. aktywna postawa wobec zagrożenia chorobą). Infekcja wirusem HPV jest najistotniejszym czynnikiem zachorowania na raka szyjki maci− cy. Głównym typem onkogennym tego wirusa jest typ HPV 16, którego obecność stwierdza się w 53% przypadków raka i nabłonkowej neoplazji (CIN 1–CIN 3). Drugim wirusem onkogen− nym jest typ 18, występujący w 15%. Na podstawie badań klinicznych zarejestrowano cztero− walentną szczepionkę przeciw HPV 6, 11, 16, 18, stosowaną w zapobieganiu dysplazji szyjki macicy średniego i dużego stopnia (CIN 2/3), raka szyjki macicy, zmian dysplastycznych sromu dużego i średniego stopnia (VIN 2/3) oraz brodawek zewnętrznych narządów płcio− wych (kłykcin kończystych) związanych najczęściej z zakażeniem wirusem brodawczaka ludz− kiego (HPV) typów 6, 11, 16, 18. Polskie Towarzystwo Profilaktyki Zakażeń HPV przy udziale: Polskiego Towarzystwa Gine− kologicznego, Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej, Polskiego Komitetu Zwal− czania Raka, Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Polskiego Towarzystwa Pediatrycz− nego, Polskiego Towarzystwa Wakcynologicznego i Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzin− 227 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych nej opracowało następujące zalecenia dotyczące stosowania czterowalentnej szczepionki pro− filaktycznej przeciw HPV typów 6, 11, 16, 18: — rutynowe podawanie czterowalentnej szczepionki przeciw HPV dziewczętom w wieku 11–12 lat (szczepienia można wykonywać także u młodszych dziewcząt, począwszy od ukończenia przez nie 9. roku życia, oraz u chłopców w wieku 9–15 lat); — szczepienie dziewcząt i kobiet w wieku 13–26 lat, które wcześniej nie zostały poddane szczepieniom przeciw HPV, oraz tych, które nie zakończyły pełnego cyklu szczepień (naj− korzystniejsze jest szczepienie kobiet przed potencjalną ekspozycją na zakażenie HPV, a więc przed inicjacją seksualną); — stosowanie pełnego cyklu szczepień obejmującego podanie domięśniowe trzech dawek szczepionki czterowalentnej po 0,5 ml każda, przy czym drugą i trzecią dawkę powinno się podać odpowiednio po 2 i po 6 miesiącach od dawki pierwszej; — możliwość podawania szczepionki czterowalentnej przeciw HPV w czasie tej samej wizyty, podczas której są podawane inne szczepionki zgodne z kalendarzem szczepień (DTaP, Td i MCV4), przy czym w przypadku jednoczesnego podawania więcej niż jednej szczepionki pozajelitowo miejsca wstrzyknięć powinny być różne; — utrzymywanie dotychczasowych zaleceń dotyczących cytologicznych badań profilaktycz− nych w kierunku raka szyjki macicy dla kobiet poddanych szczepieniom przeciw HPV, które na obecnym etapie nie różnią się od obowiązujących w populacji ogólnej. Profilaktyka wtórna Wyniki badań populacyjnych i kliniczno−kontrolnych (brak dowodów pochodzących z badań randomizowanych) wykazały, że badania przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy powo− dują zmniejszenie zachorowalności oraz umieralności na raka inwazyjnego. W Polsce wprowadza się obecnie Narodowy Program Aktywnej Profilaktyki Raka Szyjki Macicy. Zakłada on wysyłanie imiennych zaproszeń do każdej kobiety w wieku 25–59 lat, która nie miała badania cytologicznego przez ostatnie 3 lata. Rozmazy cytologiczne są oce− niane na podstawie klasyfikacji Bethesda. Utworzono Centralny Ośrodek Koordynacji (COK) i Wojewódzkie Ośrodki Koordynacji (WOK), co w przyszłości ma ułatwić wdrożenie systemu zaproszeń na badania cytologiczne. Zasady Narodowego Programu Aktywnej Profilaktyki Raka Szyjki Macicy przedstawia rycina 1. Rycina 1. Zasady Narodowego Programu Aktywnej Profilaktyki Raka Szyjki Macicy 228 Ginekologia onkologiczna Diagnostyka W celu ustalenia diagnozy raka szyjki macicy należy bezwzględnie wykonać następujące badania: — pełne badanie lekarskie (podmiotowe i przedmiotowe); — badanie ginekologiczne per vaginam i per rectum; — badanie cytologiczne; — badanie kolposkopowe; — pobranie wycinka z okolicy podejrzanej części pochwowej (wskazane pod kontrolą kolpo− skopu). Ostateczną diagnozę raka, stanowiące podstawę do rozpoczęcia leczenia, umożliwia wy− nik badania histopatologicznego. Patomorfologia Najczęstszym typem histologicznym raka szyjki macicy jest rak płaskonabłonkowy (około 80%), a znacznie rzadziej występuje rak gruczołowy (około 10%). Bardzo rzadkimi typami histologicznymi są: rak drobnokomórkowy, pierwotny chłoniak i mięsak szyjki macicy. Aktual− ne zalecenia odnoszą się do raka płaskonabłonkowego i raka gruczołowego. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego W celu ustalenia stopnia zaawansowania raka szyjki macicy bezwzględnie konieczne jest wykonanie następujących badań: — pełne badanie lekarskie (podmiotowe i przedmiotowe), ze szczególnym uwzględnieniem badania dostępnych węzłów chłonnych; — badanie ginekologiczne (per vaginam i per rectum); — rentgenografia (RTG) klatki piersiowej; — podstawowe badania krwi i moczu. Uzupełniające badania dodatkowe obejmują: ultrasonografię (USG) przezpochwową i jamy brzusznej, cystoskopię (przypadki zaawansowane), proktoskopię lub rektosigmoidoskopię (przy− padki zaawansowane), RTG kości i badanie mikroskopowe materiału z podejrzanych zmian w pęcherzu moczowym i odbytnicy. Badania te powinni zespołowo przeprowadzić doświadczo− ny ginekolog i onkolog−radioterapeuta. We wczesnych stopniach zaawansowania klinicznego (I, II) wskazane jest przeprowadzenie badania w krótkim znieczuleniu ogólnym (zwłaszcza kobiety otyłe i trudno poddające się badaniu ginekologicznemu). Limfografia, arteriografia, laparoskopia, komputerowa tomografia (KT), badanie rezonan− su magnetycznego (MR) i pozytonowa tomografia emisyjna (PET) oraz biopsja aspiracyjna cienkoigłowa węzłów chłonnych i przymacicz mają znaczenie w planowaniu leczenia, ale ze względu na ich różną interpretację i brak możliwości powszechnego stosowania nie mogą stanowić podstawy dla zmiany stopnia zaawansowania klinicznego. Stopnie klinicznego zaawansowania raka szyjki macicy określiła Międzynarodowa Federa− cja Położników i Ginekologów (FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics) w 1994 roku (tab. 2). 229 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 2. Klasyfikacja stopnia zaawansowania według FIGO (Montreal 1994) Stopień Charakterystyka 0 Rak przedinwazyjny (carcinoma in situ — carcinoma intraepitheliale) I Ia Ia1 Ia2 Ib Ib1 Ib2 Rak ściśle ograniczony do szyjki macicy Rak mikroinwazyjny, rozpoznawany wyłącznie mikroskopowo na podstawie materiału obejmującego całą zmianę nowotworową Głębokość naciekania podścieliska do 3 mm od błony podstawnej, średnica zmiany do 7 mm Głębokość naciekania podścieliska do 5 mm od błony podstawowej, średnica zmiany nie przekracza 7 mm Wszystkie przypadki zmian większych niż określane w stopniu Ia2, widocznych klinicznie lub nie Klinicznie widoczna zmiana £ 4 cm Klinicznie widoczna zmiana ≥ 4 cm II Rak przechodzi poza szyjkę macicy, lecz nie dochodzi do ścian miednicy, nacieka pochwę, ale tylko górne 2/3 jej długości IIa Naciek przechodzi na sklepienie i/lub pochwę, nie przekraczając 2/3 górnej części jej ścian, bez nacieków przymacicz IIb Nacieki przymacicz niedochodzące do kości miednicy (bez nacieku pochwy lub z naciekiem) III Rak dochodzi do ścian miednicy (w badaniu przez odbytnicę nie stwierdza się wolnej przestrzeni między naciekiem a kością miednicy), naciek pochwy obejmuje jej dolną 1/3 długości, wszystkie przypadki wodonercza lub nieczynnej nerki — bez względu na rozległość procesu nowotworowego, stwierdzonego w badaniu zestawionym — zalicza się również do stopnia III zaawansowania raka IIIa Rak nacieka 1/3 dolną pochwy, w przymaciczach nie stwierdza się nacieków do kości IIIb Guzowate nacieki przymacicza do kości (bez zajęcia ścian pochwy lub z zajęciem), obecność wodonercza lub nieczynnej nerki IV IVa IVb Przejście raka poza teren miednicy mniejszej lub zajęcie śluzówki pęcherza moczowego bądź odbytnicy Naciekanie narządów sąsiednich Odległe przerzuty Leczenie Ogólne zasady leczenia W raku szyjki macicy stosuje się: leczenie chirurgiczne, radioterapię i chemioterapię oraz połączenie tych metod. Dobór metod i kolejność wykorzystania poszczególnych procedur zależą od zaawansowania procesu nowotworowego, przy czym stosuje się następujące techniki: — operacja oszczędzająca (konizacja, amputacja szyjki macicy); — rozszerzone wycięcie szyjki macicy z selektywnym wycięciem węzłów chłonnych; — proste wycięcie macicy z przydatkami lub bez nich; — zabieg radykalny z selektywnym usunięciem węzłów chłonnych ± leczenie uzupełniające; — rozszerzone wycięcie macicy z przydatkami i obustronnym usunięciem węzłów chłonnych miednicy mniejszej (w Polsce określane jako operacja Meigsa−Wertheima); 230 Ginekologia onkologiczna — — — — brachyterapia dopochwowa i domaciczna; radioterapia (teleterapia w skojarzeniu z brachyterapią); pierwotne radykalne leczenie chirurgiczne z następową chemioradioterapią; radioterapia skojarzona z chemioterapią. Szczegółowe zasady leczenia w poszczególnych stopniach zaawansowania Rak przedinwazyjny (CINIII) — leczenie chirurgiczne Æ operacja oszczędzająca (koniza− cja, amputacja szyjki macicy). Przeciwwskazania do leczenia oszczędzającego obejmują: — guzy i stany zapalne przydatków; — mięśniaki macicy; — znacznego stopnia zniekształcenia poporodowe części pochwowej; — drobną szyjkę macicy; — lokalizację raka w kanale szyjki macicy. W przypadku niedostatecznego radykalizmu zabiegu oszczędzającego (komórki raka w marginesie operacyjnym) należy wykonać operację o szerszym zakresie lub zastosować uzupełniającą brachyterapię. W szczególnych przypadkach (np. brak zgody na operację) alter− natywą leczenia chirurgicznego może być brachyterapia dopochwowa i domaciczna. Rak mikroinwazyjny w stopniu zaawansowania Ia1 — leczenie analogiczne jak w raku przedinwazyjnym. Rak mikroinwazyjny w stopniu zaawansowania Ia2 — leczenie chirurgiczne z radiotera− pią uzupełniającą lub bez niej. Leczenie chirurgiczne polega na zabiegu radykalnym z selektywnym usunięciem węzłów chłonnych. Podstawą decyzji terapeutycznych odnośnie do leczenia uzupełniającego powinno być okreś− lenie czynników mogących wpływać na rokowanie. Leczenie uzupełniające zależy od stanu węzłów chłonnych oraz marginesu chirurgicznego i polega na zastosowaniu: — brachyterapii z lub bez teleterapii miednicy (dawka w punkcie A — 75–80 Gy) w przypadku węzłów chłonnych z przerzutami raka; — obserwacji w przypadku węzłów chłonnych bez przerzutów raka; — brachyterapii w przypadku braku marginesu chirurgicznego wolnego od raka. Jednym z czynników o dużym znaczeniu dla wyboru leczenia jest pragnienie zachowania płodności. Przypadki te wymagają konsultacji w ośrodku onkologicznym. Rak w stopniu zaawansowania Ib1 (< 4 cm) — radioterapia lub leczenie chirurgiczne z lub bez radioterapii (leczenie ustalane zespołowo). Radioterapia obejmuje stosowanie brachyterapii i teleterapii (dawka w punkcie A = 80–85 Gy). Leczenie chirurgiczne polega na rozszerzonym wycięciu macicy z przydatkami i obustron− nym usunięciu węzłów chłonnych miednicy mniejszej. Podstawą decyzji terapeutycznych dotyczących leczenia uzupełniającego powinno być okreś− lenie czynników mogących wpływać na rokowanie. Leczenie uzupełniające zależy od stanu wę− złów chłonnych, głębokości naciekania oraz zróżnicowania histopatologicznego i polega na: — brachyterapii z lub bez teleterapii miednicy (dawka w punkcie A = 80–85 Gy) w przypadku węzłów chłonnych z przerzutami; 231 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — obserwacji w przypadku węzłów chłonnych bez przerzutów; — teleterapii miednicy z lub bez brachyterapii dopochwowej w przypadku głębokiego nacie− kania lub stopnia zróżnicowania G2 i G3, lub naciekania przestrzeni naczyniowych. Rak w stopniu zaawansowania Ib2 (> 4 cm) — leczenie chirurgiczne z lub bez następo− wej radioterapii. Pierwotne radykalne leczenie chirurgiczne polega na wykonaniu radykalnej histerektomii i limfadenektomii miednicznej z biopsją (sampling) węzłów okołoaortalnych. Następową radioterapię lub radiochemioterapię stosuje się na podstawie określenia czyn− ników rokowniczych i polega ona na: — radioterapii lub radiochemioterapii (brachyterapia do dawki w punkcie A > 85 Gy/radiote− rapia skojarzona z chemioterapią — teleterapia miednicy i chemioterapia jednoczesna, oparta na cisplatynie + brachyterapia do dawki w punkcie A > 85 Gy) w przypadku węzłów chłonnych z przerzutami; — obserwacji w przypadku węzłów chłonnych bez przerzutów; — teleterapii miednicy z lub bez brachyterapii w przypadku głębokiego naciekania lub G2 i G3, lub naciekania przestrzeni naczyniowych. Rak w stopniu zaawansowania IIa — leczenie chirurgiczne z lub bez następowej radioterapii. Pierwotne radykalne leczenie chirurgiczne polega na radykalnej histerektomii z limfade− nektomią miedniczną i biopsją (sampling) węzłów okołoaortalnych. Następową radioterapię lub radiochemioterapię stosuje się na podstawie określenia czyn− ników rokowniczych i polega ona na: — radioterapii lub radiochemioterapii (brachyterapia do dawki w punkcie A > 85 Gy/radiote− rapia skojarzona z chemioterapią — teleterapia miednicy i chemioterapia jednoczesna oparta na cisplatynie + brachyterapia do dawki w punkcie A > 85 Gy) w przypadku węzłów chłonnych z przerzutami; — obserwacji w przypadku węzłów chłonnych bez przerzutów; — teleterapii miednicy z lub bez brachyterapii w przypadku głębokiego naciekania lub G2 i G3, lub naciekania przestrzeni naczyniowych; — radiochemioterapii. W ramach radiochemioterapii stosuje się: teleterapię miednicy z chemioterapią jedno− czesną opartą na cisplatynie + brachyterapię (dawka w punkcie A > 85 Gy). Rak w stopniu zaawansowania IIb — radiochemioterapia. W ramach radiochemioterapii stosuje się teleterapię miednicy z chemioterapią jedno− czesną opartą na cisplatynie + brachyterapię (dawka w punkcie A > 85 Gy). Rak w stopniu zaawansowania IIIa — radiochemioterapia. W ramach radiochemioterapii stosuje się teleterapię miednicy z chemioterapią jedno− czesną opartą na cisplatynie + brachyterapię (dawka w punkcie A > 85 Gy). Rak w stopniu zaawansowania IIIb — radiochemioterapia. W ramach radiochemioterapii stosuje się teleterapię miednicy z chemioterapią jedno− czesną opartą na cisplatynie + brachyterapię (dawka w punkcie A > 85 Gy). Rak w stopniu zaawansowania IVa — radiochemioterapia (jak w stopniu IIb). 232 Ginekologia onkologiczna Rak w stopniu zaawansowania IVb (choroba rozsiana) — brak standardu leczenia. Chore w tym stopniu zaawansowania są kandydatkami do leczenia systemowego prowa− dzonego jedynie na podstawie dobrze zaplanowanych badań klinicznych lub do leczenia paliatywnego. Uwagi dodatkowe Stosowanie radiochemioterapii pozwala na zmniejszenie ryzyka zgonu o 30–50% w po− równaniu z wyłączną radioterapią i powinno być obecnie standardem postępowania w stop− niach Ib, II, III i IVa. Nie ustalono definitywnie optymalnego rodzaju chemioterapii w skojarze− niu, co dotyczy również porównania monoterapii cisplatyną i schematów wielolekowych z zastosowaniem cisplatyny. Z praktycznego punktu widzenia najbardziej racjonalne jest po− dawanie cisplatyny w monoterapii co 7 dni w dawce 40 mg/m2, w ciągu 6−tygodniowego okresu napromieniania. Leczenie nawrotów Postępowanie ratujące zależy od rodzaju leczenia pierwotnego. W przypadku zastosowa− nia pierwotnie wyłącznego leczenia chirurgicznego należy rozważyć radioterapię, co pozwala na kontrolę nowotworu u około 40% chorych. Możliwości skutecznej chirurgii ratującej po wcześniejszej radioterapii są bardziej ograniczone, a wyniki nieco gorsze ze względu na więk− sze ryzyko poważnych powikłań. U chorych z pojedynczymi przerzutami do płuc, wątroby lub węzłów chłonnych, występującymi po przebytym leczeniu pierwotnym, należy rozważyć w pierw− szej kolejności wycięcie tych zmian. Najtrudniejszy problem stanowią przypadki chorych ze wznową w obrębie miednicy (teren napromieniany), u których nie ma możliwości ratującego leczenia chirurgicznego lub radiote− rapii. Chemioterapia ma w tych sytuacjach bardzo ograniczone znaczenie. Jedynie u 20–30% chorych można uzyskać obiektywną odpowiedź (niemal wyłącznie częściową), o medianie czasu trwania około 3–6 miesięcy. Najbardziej aktywnym lekiem w tym wypadku jest cisplatyna. Innymi lekami stosowanymi najczęściej w połączeniu z pochodną platyny są: fluorouracyl, mitomycyna C, ifosfamid, bleomycyna. Nie udowodniono wyższości schematów chemiotera− pii wielolekowej nad monoterapią cisplatyną. Uzyskanie złagodzenia dolegliwości i wydłuże− nia życia dotyczy wyłącznie chorych z obiektywną odpowiedzią. Mediana przeżycia chorych, które odpowiadają na chemioterapię, wynosi około 12 miesięcy. Badania kontrolne po zakończeniu leczenia Badania powinno się przeprowadzać co 3 miesiące w pierwszych 2 latach obserwacji, co 6 miesięcy — do 5 lat, a następnie co rok. Badanie kontrolne powinno bezwzględnie obejmować: — badanie podmiotowe i przedmiotowe; — pełne badanie ginekologiczne; — badanie cytologiczne. Rak szyjki macicy współistniejący z ciążą Rak szyjki macicy jest najczęstszym nowotworem żeńskiego układu płciowego współist− niejącym z ciążą (1 na 1370 ciężarnych). Współistnienie raka i ciąży stanowi szczególny problem ze względu na dobro matki i płodu, a standard leczenia zależy od stopnia zaawanso− wania nowotworu i okresu ciąży. Aby uzyskać korzystny efekt terapeutyczny, optymalne po− stępowanie u chorej na raka szyjki macicy w ciąży powinni ustalić położnik i ginekolog−onko− 233 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych log. Wyniki współczesnych badań wykazują, że ciąża nie powoduje szybkiej progresji raka, nie wpływa też negatywnie na wyniki leczenia w porównaniu z grupami kontrolnymi (chorych nie− będących w ciąży). W okresie ciąży leczenie raka szyjki macicy w jego stopniach przed− i wczesnoinwazyjnych (Ia1, Ia2, Ib1, Ib2) jest podobne do metod stosowanych u chorych niebędących w ciąży (we wczesnych stopniach zaawansowania z reguły ignoruje się raka i obserwuje ciążę). Droga porodu jest warunkowana wskazaniami położniczymi. Leczenie raka w wyższych stopniach klinicznego zaawansowania zależy od wieku ciąży. Wprowadzenie chemioterapii do skojarzonego leczenia zaawansowanego raka szyjki macicy i jej wpływ hamujący rozwój nowotworu pozwala na ukończenie porodu w terminie odroczonym (ciążę można ukończyć nieco przed terminem spodziewanego porodu, ale w czasie, kiedy płód uzyska dojrzałość do życia poza łonem matki). Należy brać pod uwagę współcześnie duże możliwości utrzymania przy życiu wcześniaków z niską urodzeniową masą ciała. Rak kikuta szyjki macicy Wyróżnia się dwie sytuacje kliniczne: — raka powstałego pierwotnie w kikucie szyjki macicy (nowotwór rozpoznany po upływie roku od amputacji macicy, na przykład z powodu mięśniaków); — raka pozostawionego w kikucie szyjki macicy (nowotwór rozpoznany w ciągu pierwszego roku od usunięcia trzonu macicy — można przypuszczać, że zmiana patologiczna w szyjce istniała w czasie leczenia patologii trzonu, ale nie została rozpoznana). Objawy i podstawa rozpoznania raka kikuta szyjki oraz jego klasyfikacja i sposoby lecze− nia są identyczne jak u kobiet z zachowanym trzonem macicy. Ze względu na zmienione warunki anatomiczne leczenie chirurgiczne i napromienianie bywają utrudnione i wiążą się z większym odsetkiem powikłań. W wielu przypadkach ze wzglę− du na krótki kanał szyjki macicy nie jest możliwe stosowanie radykalnej brachyterapii (brak możliwości zastosowania aplikatorów śródkanałowych), co wpływa niekorzystnie na wyniki leczenia. Zalecane piśmiennictwo Chi D.S., Gemignani M.C., Curtin J.P. i wsp. Long−term experience in the surgical management of cancer of the uterine. Semin. Surg. Oncol. 1999; 17: 161–167. Chi D.S., Lanchiano M., Kudelka A.P. Carcinoma of the uterine cervix. W: Pazdur R. (red.). Medical oncology: a comprehensive review. Huntington PRR, New York 2002: 387–414. Didkowska J., Wojciechowska U., Tarkowski W., Zatoński W.A. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii — Instytut, Warszawa 2006. Emerich J. Leczenie operacyjne raka szyjki macicy. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologicz− na. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006: 590–614. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Profilaktyki Zakażeń HPV dotyczące stosowania czterowa− lentnej szczepionki profilaktycznej przeciw HPV 6, 11, 16, 18; Fam. Med. Prim. Care Rev. 2007; 9: 170–173. Urbański K., Klimek M. Radioterapia w raku szyjki macicy. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006: 626–661. Zielinski J., Krzakowski M. Nowotwory złośliwe narządu płciowego kobiety. W: Krzakowski M. (red.). Onkologia kliniczna. T. 2. Borgis — Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 943–999. 234 Ginekologia onkologiczna Rak trzonu macicy Epidemiologia i etiologia Rak trzonu macicy (rak endometrium) jest zaliczany do najlepiej rokujących nowotworów złośliwych narządu płciowego kobiety (przeżycie 5−letnie wynosi około 65% dla całej grupy chorych). Częstość zachorowań na raka trzonu macicy w naszym kraju systematycznie roś− nie. W 2004 roku zarejestrowano w Polsce 4193 nowe zachorowania na tego raka (wskaźnik struktury — 7,12%, standaryzowany współczynnik zachorowalności — 11,86/105). W tym samym roku zmarły w Polsce na raka trzonu macicy 794 chore (wskaźnik struktury — 2,1%, standaryzowany współczynnik zachorowalności — 2,2/105). Większość zachorowań występuje u kobiet po menopauzie (75%). W etiologii raka endo− metrium podstawowe znaczenie ma nadmierne pobudzenie przez estrogeny bez przeciwstaw− nego działania progestagenów. Do czynników podwyższonego ryzyka zachorowania na raka endometrium należą: otyłość, nadciśnienie tętnicze, niepłodność lub urodzenie tylko jednego dziecka, zaburzenia hormonalne spowodowane hormonalnie czynnymi guzami jajnika (ziar− niszczak, drobnotorbielkowe zwyrodnienie jajników), rodzinne występowanie raka piersi, en− dometrium i jelita grubego. Diagnostyka Rozpoznanie Aby możliwe było rozpoznanie raka endometrium, należy wykonać: — pełne badanie lekarskie (podmiotowe i przedmiotowe); — badanie ginekologiczne per vaginam i per rectum z wziernikowaniem; — pobranie wyskrobin z kanału szyjki oraz trzonu macicy. Patomorfologia O rozpoznaniu decyduje wynik badania wyskrobin z jamy macicy. Najczęściej stwierdza się raka gruczołowego (80% chorych). W pozostałych przypadkach rozpoznaje się utkanie bro− dawkowatego raka surowiczego lub raka jasnokomórkowego, które cechują się gorszym roko− waniem. Protokół patologiczny powinien obejmować: stosunek głębokości inwazji do grubo− ści mięśnia macicy, wielkość guza, lokalizację ogniska nowotworowego (dno/dolna część jamy macicy), typ histologiczny nowotworu i jego zróżnicowanie, a także opis ewentualnej inwazji przestrzeni naczyń limfatycznych. Wyróżnia się następujące stopnie zróżnicowania: wysoko zróżnicowany — G1 (£ 5% utkania raka litego), średnio zróżnicowany — G2 (6–50% utkania raka litego) i nisko zróżnicowany — G3 (> 50% utkania raka litego). Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Stopień klinicznego zaawansowania powinno się ustalić na podstawie badania kliniczne− go i badań uzupełniających. W przypadkach trudnych do oceny w rutynowym badaniu gineko− logicznym wskazane jest przeprowadzenie badania w znieczuleniu ogólnym. W ustalaniu zaawansowania procesu nowotworowego pomocne są wyniki następujących badań: — RTG klatki piersiowej; — USG przezpochwowa i jamy brzusznej; — podstawowe badania krwi i moczu. 235 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 3. Klasyfikacja zaawansowania klinicznego raka endometrium według FIGO dla chorych leczonych wyłącznie napromienianiem Stopień Charakterystyka 0 Carcinoma in situ (hyperplasia endometrii atypica) I Ia Ib Rak ograniczony do trzonu macicy (z cieśnią włącznie) Rak ograniczony do trzonu macicy — długość jamy macicy £ 8 cm Rak ograniczony do trzonu macicy — długość jamy macicy > 8 cm II Rak zajmuje trzon i szyjkę macicy (zajęcie szyjki potwierdzone w badaniu histopatologicznym, HSG lub histeroskopii) III Rak przechodzi poza macicę, ale nie przekracza granic miednicy mniejszej IV Rak przechodzi poza miednicę mniejszą albo nacieka błonę śluzową pęcherza lub odbytnicy Naciekanie narządów sąsiednich: pęcherza, odbytnicy, esicy, jelita cienkiego Przerzuty do narządów odległych IVa IVb Tabela 4. Chirurgiczno−patologiczna klasyfikacja stopnia zaawansowania raka endometrium według FIGO Stopień Charakterystyka I Ia G1, 2, 3 Ib G1, 2, 3 Ic G1, 2, 3 Rak ograniczony do błony śluzowej Naciek zajmuje < 1/2 mięśniówki Naciek zajmuje > 1/2 mięśniówki IIa G1, 2, 3 IIb G1, 2, 3 Zajęte jedynie gruczoły szyjkowe Naciekanie podścieliska szyjki macicy IIIa G1, 2, 3 IIIb G1, 2, 3 IIIc G1, 2, 3 Rak nacieka surowicówkę macicy i/lub przydatki i/lub stwierdza się komórki raka w wymazach z jamy brzusznej Przerzuty do pochwy Przerzuty do węzłów miednicy i/lub węzłów przyaortalnych IVa G1, 2, 3 IVb Naciek pęcherza moczowego i/lub śluzówki odbytnicy Przerzuty odległe, do węzłów chłonnych jamy brzusznej i/lub pachwinowych II III IV U chorych leczonych wyłącznie napromienianiem stosuje się wciąż klasyfikację FIGO z 1971 roku (tab. 3). U pozostałych chorych stosuje się rekomendowaną przez FIGO chirur− giczno−patologiczną klasyfikację raka endometrium, opracowaną w 1988 roku (tab. 4). Zasady leczenia skojarzonego Postępowaniem z wyboru u chorych na raka trzonu macicy jest leczenie chirurgiczne. Aby ustalić zaawansowanie choroby, niezbędne jest wykonanie laparotomii lub laparoskopii, 236 Ginekologia onkologiczna a leczenie uzupełniające zależy od stopnia klasyfikacji chirurgiczno−patologicznej. Podstawą zastosowania leczenia uzupełniającego są — oprócz stopnia zaawansowania nowotworu i jego zróżnicowania — stwierdzone w wyniku operacji czynniki niekorzystnego rokowania (wysokiego ryzyka nawrotu), do których poza szczególnymi postaciami histologicznymi (rak jasnokomórkowy, rak surowiczy brodawczakowaty) oraz niską dojrzałością nowotworu należą: wiek chorej powyżej 60 lat, inwazja przestrzeni naczyń limfatycznych, wielkość guza nowotwo− rowego i jego lokalizacja w dolnej części jamy macicy. Radioterapię stosuje się u około 80% chorych na raka trzonu macicy (w tym u 16% — samodzielna metoda leczenia, a 64% — w skojarzeniu z leczeniem chirurgicznym). Metody leczenia i ich sekwencje Stosuje się następujące metody leczenia: — leczenie chirurgiczne (wyłączne); — radioterapia: teleterapia z napromieniowaniem śródjamowym (brachyterapią); — chirurgia z uzupełniającą (adiuwantową) radioterapią; — leczenie chirurgiczne i/lub radioterapia z adiuwantową chemioterapią lub hormonoterapią; — leczenie skojarzone: pierwotne napromienianie z następowym leczeniem chirurgicznym. Zasadniczą wadą stosowania przedoperacyjnej radioterapii (brachyterapii lub teleradiote− rapii, ewentualnie ich skojarzenia) jest brak znajomości chirurgicznych i mikroskopowych czyn− ników prognostycznych w chwili rozpoczynania leczenia, dlatego też obecnie stosuje się ją rzadko. Postępowanie u chorych na raka endometrium jest różne w zależności od rozpoznania histopatologicznego i zaawansowania choroby. Rak endometriodalny — Przypadki uznane pierwotnie za ograniczone do macicy. Przy przeciwwskazaniach do leczenia chirurgicznego stosuje się radioterapię. W przypad− kach operacyjnych pierwotne leczenie chirurgiczne obejmuje usunięcie macicy i przydatków, cytologię otrzewnową, usunięcie miednicznych węzłów chłonnych i co najmniej pobranie pró− bek węzłów chłonnych okołoaortalnych. Decyzja o leczeniu uzupełniającym zależy od stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu (patrz dalsza część rozdziału). — Przypadki, w których podejrzewa się przejście na szyjkę macicy. W przypadkach nieoperacyjnych i przy przeciwwskazaniach do leczenia chirurgicznego sto− suje się radioterapię. W przypadkach operacyjnych pierwotne leczenie chirurgiczne obejmuje rozszerzone usunięcie macicy i przydatków, cytologię otrzewnową, usunięcie miednicznych węzłów chłonnych i co najmniej pobranie próbek węzłów chłonnych okołoaortalnych. Leczenie uzupełniające zależy od stopnia zaawansowania klinicznego (patrz niżej). — Przypadki podejrzenia rozsiewu choroby W przypadku rozsiewu w obszarze jamy brzusznej (sieć, węzły chłonne, jajniki, otrzewna) stosuje się pierwotne leczenie chirurgiczne (usunięcie macicy i przydatków, sieci większej i węzłów chłonnych okołoaortalnych, cytologia otrzewnowa i maksymalne zmniejszenie masy guzów pozostawionych w jamie otrzewnej). W przypadku nacieków miednicy mniejszej (pochwa, pęcherz moczowy, jelito proste, przyma− cicza) wskazana jest radioterapia, ewentualnie chirurgia z brachyterapią lub chemioterapia. 237 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych W przypadkach przerzutów do wątroby i ognisk poza jamą brzuszną należy rozważyć palia− tywne usunięcie macicy z przydatkami, hormonoterapię i/lub chemioterapię. Leczenie w poszczególnych stopniach zaawansowania — Rak w I stopniu klinicznego zaawansowania Æ leczenie chirurgiczne + radioterapia uzu− pełniająca lub radioterapia wyłączna. Leczenie chirurgiczne polega na wycięciu macicy z obustronnym usunięciem przydatków, selektywnej limfadenektomii miednicznej i okołoaortalnej. Wskazania do selektywnej limfadenektomii obejmują następujące sytuacje: — budowa guza (jasnokomórkowy, surowiczy, płaskonabłonkowy lub endometroidalny G−2 lub G−3); — naciekanie miometrium powyżej 1/2 jego grubości; — naciekanie szyjki macicy; — wielkość guza powyżej 2 cm; — występowanie ognisk guza poza macicą. Decyzję o włączeniu uzupełniającego napromieniania powinno się podjąć po określeniu ryzyka nawrotu na podstawie badania mikroskopowego materiału operacyjnego. Wskazaniem do zastosowania pooperacyjnej tele−/brachyterapii jest wysoki stopień złośliwości histolo− gicznej (G3) lub naciekanie mięśniówki powyżej połowy jej grubości (Ic FIGO). Radioterapia jako metoda wyłączna jest stosowana u chorych niekwalifikujących się do operacji lub niewy− rażających zgody na zabieg chirurgiczny. — Rak w stopniu IIa zaawansowania Æ leczenie skojarzone. W skład leczenia skojarzonego mogą wchodzić: brachyterapia przedoperacyjna + telera− dioterapia + wycięcie macicy z obustronnym usunięciem przydatków + selektywna limfa− denektomia miednicza i okołoaortalna z badaniem węzłów paraaortalnych w czasie opera− cji). W leczeniu raka endometrium w II stopniu zaawansowania obecnie odstępuje się od radioterapii przedoperacyjnej na rzecz pooperacyjnej. — Rak w stopniu zaawansowania IIb Æ leczenie skojarzone (chirurgiczne i radioterapia). Leczenie chirurgiczne polega na radykalnej histerektomii z limfadenektomią miedniczą i okołoaortalną. — Rak w stopniu zaawansowania III Æ radioterapia + ewentualnie uzupełniająca hormono− terapia (lub chemiohormonoterapia w ramach kontrolowanych badań klinicznych). Po zakończeniu napromieniania należy rozważyć możliwość radykalnego leczenia opera− cyjnego. — Rak w stopniu zaawansowania IV Æ leczenie systemowe. Leczeniem z wyboru u chorych z rozsianym rakiem endometrium o najniższym stopniu złośliwości histologicznej jest hormonoterapia. Leczenie systemowe rozsianych przypad− ków raka endometrium powinno być prowadzone przede wszystkim w ramach dobrze za− planowanych badań klinicznych. Rak surowiczy brodawczakowaty Protokół operacyjny dla chorych z tą postacią raka endometrium jest analogiczny do sto− sowanego w raku jajnika. Badanie przesiewowe w ocenie zaawansowania obejmuje usunięcie 238 Ginekologia onkologiczna macicy i przydatków, usunięcie węzłów chłonnych miedniczych i okołoaortalnych, cytologię otrzewnową, usunięcie sieci większej oraz biopsję otrzewnej (z powierzchnią przepony włącz− nie). Leczenie uzupełniające stosuje się już od stopnia Ia według FIGO; istotną rolę odgrywa w nim chemioterapia. Rak rozsiany Postępowanie w rozsianym raku endometrium ma charakter paliatywny. Poza leczeniem farmakologicznym powinno uwzględniać paliatywną radioterapię ognisk przerzutów i leczenie wspomagające. W leczeniu farmakologicznym pierwszoplanową rolę odgrywa hormonotera− pia, to znaczy progestageny (leczenie pierwszej linii — odpowiedź u 10–60% chorych) lub tamoksyfen (odpowiedź u około 20% chorych). Żaden z progestagenów nie wykazuje wyższości nad innymi. Dodatnimi czynnikami predykcyjnymi odpowiedzi są: stopień zróżnicowania G1, długi okres wolny od nawrotu oraz obecność pojedynczych przerzutów i ich umiejscowienie (w płucach), a także ekspresja hormonalnych receptorów steroidowych w komórkach raka. Chemioterapia ma ograniczone zastosowanie — zwykle nie poprawia jakości życia i nie wydłuża przeżycia chorych. Można ją rozważyć u chorych opornych na leczenie hormonalne znajdujących się w dobrym stanie. Do aktywnych leków należą: cisplatyna, karboplatyna, doksorubicyna i paklitaksel (odpowiedzi w granicach 20–35%). Schematy wielolekowe dają wyższy odsetek odpowiedzi, ale nie wykazano przewagi w zakresie czasu trwania odpowiedzi. Leczenie nawrotów W przypadku wznowy w obrębie miednicy po pierwotnym leczeniu chirurgicznym należy rozważyć chirurgiczne leczenie ratujące i/lub radioterapię. Nawroty w obrębie miednicy po pierwotnej radioterapii obserwuje się rzadko, a postępowanie w tych sytuacjach jest przed− miotem kontrowersji (leczenie chirurgiczne pozwala na uzyskanie długotrwałej kontroli u oko− ło 20% chorych). Badania kontrolne po zakończeniu leczenia Jedynie chore wysokiego ryzyka (stopień zaawansowania powyżej Ib, G3, typ raka płasko− nabłonkowego, jasnokomórkowego, surowiczego, brodawczakowatego lub mięsak, stan po radioterapii) wymagają ścisłej kontroli po radykalnym zabiegu operacyjnym. W razie podejrze− nia nawrotu przed podjęciem decyzji o leczeniu należy wykonać pełen zestaw badań pozwala− jących na określenie wskazań do leczenia ratującego. Zalecane piśmiennictwo Boronow R.C., Morrow C.P., Creasman W.T. i wsp. Surgical staging in endometrial cancer: clinical− pathologic findings of a prospective study. Obstet. Gynecol. 1984; 63: 825–832. Creutzberg C.L., van Putten W.L., Koper P.C. Surgery and postoperative radiotherapy versus surge− ry alone for patients with stage I endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEL Study Group. Lancet 2000; 355: 1404–1411. Cowles T.A., Magrina J.F., Masterson B.J. i wsp. Comparison of clinical and surgical staging in patients with endometrial carcinoma. Obstet. Gynecol. 1985; 66: 413–416. Emerich J. Leczenie operacyjne raka błony śluzowej trzonu macicy. W: Markowska J. (red.). Gineko− logia onkologiczna. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2002: 674–683. Fishman D.A., Roberts K.B., Chambers J.T. i wsp. Radiation therapy as exclusive treatment for medically inoperable patients with stage I and II endometrioid carcinoma of the endometrium. Gynecol. Oncol. 1996; 61: 189–196. 239 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Kornafel J., Szelachowska J., Bojarowska K. Rola radioterapii w leczeniu raka błony śluzowej trzonu macicy. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006: 752–758. Muss H.B. Chemotherapy of metastatic endometrial cancer. Semin. Oncol. 1994; 21: 107–113. Quinn M.A. Hormonal treatment of endometrial cancer. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1995; 13: 163–187. Tigpen T., Brady M., Alvarez R. i wsp. Oral medroxyprogesterone aretaże In the treatment of advan− ced or recurrent endometrial carcinoma. A dose response study by the Gyneologic Oncology Group. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 1736–1744. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoński W.A. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii — Instytut, Warszawa 2006. Zieliński J., Krzakowski M. Nowotwory złośliwe narządu płciowego kobiety. W: Krzakowski M. (red.). Onkologia kliniczna. T. 2. Borgis — Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 943–999. Mięsaki macicy Mięsaki należą do grupy rzadko występujących nowotworów narządu płciowego kobiety (3–8%). Są to nowotwory pochodzenia mezenchymalnego o wybitnej złośliwości, czego kon− sekwencją jest złe rokowanie. Mięsaki narządu płciowego kobiety rozpoznaje się w każdym wieku (od niemowlęctwa do późnej starości). Występują one w różnych odcinkach narządu (najczęściej w trzonie macicy). Klasyfikacja kliniczna wyróżnia 2 postacie mięsaków — czyste (homologiczne lub hetero− logiczne) i mieszane. Do postaci czystych homologicznych zalicza się: leiomyosarcoma, en− dometrial stromal sarcoma, endolymphatic stromal myosis, angiosarcoma, fibrosarcoma. Do postaci czystych heterologicznych należą: rhabdomyosarcoma, sarcoma botryoides, chon− drosarcoma, liposarcoma. Do postaci mieszanych zalicza się: mixed mesodermal sarcoma, carcinosarcoma. Niezwykle rzadko są spotykane tak zwane inne mięsaki (lymphosarcoma, reticulosarcoma, liposarcoma). Mięsaki najczęściej występują u chorych w 5. i 6. dekadzie życia. W wieku dziecięcym i u kobiet młodych w szyjce macicy bądź sklepieniach pochwy rozwijają się mięsaki o charak− terystycznym wyglądzie winnych gron, o nazwie sarcoma botryoides. O rozpoznaniu mięsaka decyduje zawsze wynik badania histologicznego. Stopień zaawansowania określa się według zasad analogicznych do raka endometrium. Podstawową metodą leczenia mięsaków narządu płciowego kobiet jest leczenie chirurgiczne. W przypadkach nieoperacyjnych stosuje się radio− terapię połączoną niekiedy z chemioterapią lub hormonoterapią. Zabieg chirurgiczny polega na usunięciu macicy z przydatkami, cytologii otrzewnowej i limfadenektomii (węzły chłonne miedniczne i okołoaortalne). Chore operowane z powodu sarcoma stromale po leczeniu chirurgicznym poddaje się obserwacji (stopnie I i II) lub hormonoterapii (stopnie III i IV). W innych przypadkach (czyste postacie heterologiczne, leiomyosarcoma, mixed mesodermal sarcoma) jako metodę uzupeł− niającą po radykalnym leczeniu chirurgicznym w stopniach I i II stosuje się radioterapię i opcjonalnie chemioterapię. Leczenie pooperacyjne w stopniu III obejmuje radioterapię i hormonoterapię lub w przypadkach czystych postaci heterologicznych, leiomyosarcoma i mixed mesodermal sarcoma — radioterapię i ewentualnie chemioterapię. W stopniu IVa 240 Ginekologia onkologiczna leczenie polega na radioterapii z chemioterapią lub hormonoterapią, a w stopniu IVb stosuje się wyłącznie leczenie systemowe w zależności od typu histologicznego. Leczenie nawrotów jest ściśle związane z rodzajem pierwotnie stosowanych metod (preferowane jest leczenie chirurgiczne). W przypadku pojedynczych przerzutów odległych należy rozważyć ich wycięcie. Chore poza zasięgiem ratującego leczenia chirurgicznego powinny być poddawane w miarę możliwości paliatywnej radioterapii, chemioterapii lub hormonoterapii. Nowotwory złośliwe jajnika Raki Epidemiologia i etiologia W Polsce w 2004 roku zarejestrowano 3264 nowe zachorowania na nowotwory złośliwe jajnika (wskaźnik struktury — 5,55%, standaryzowany współczynnik zachorowalności — 10,93/ /105). W tym samym roku z powodu nowotworów złośliwych jajnika zmarło w Polsce 2273 chorych (wskaźnik struktury — 5,9%, standaryzowany współczynnik umieralności — 7,0/105). W etiologii raka jajnika znaczenie mają następujące czynniki podwyższonego ryzyka za− chorowania: — nosicielstwo mutacji genów BRCA1 i BRCA2 (dotyczy jedynie 5–10% wszystkich przypad− ków raka jajnika i wiąże się z rodzinnym występowaniem tego nowotworu); — przebyte leczenie z powodu raka piersi; — rodzinne występowanie dziedzicznego niepolipowatego raka okrężniczo−odbytniczego lub zespołu Lynch (wczesny niepolipowaty rak okrężniczo−odbytniczy, rak endometrium, rak górnego odcinka układu pokarmowego, rak urotelialny moczowodu); — zaburzenia czynności hormonalnej jajników oraz leczenie środkami stymulującymi owulację; — bezdzietność i urodzenie pierwszego dziecka powyżej 35. roku życia. Diagnostyka Wykrycie raka ograniczonego jedynie do jajników zdarza się tylko u 25% chorych. U 50– –75% chorych w chwili rozpoznania nowotworu są stwierdzane przerzuty. W celu ustalenia rozpoznania raka jajnika należy wykonać następujące badania: — pełne badanie lekarskie (podmiotowe i przedmiotowe), ze szczególnym uwzględnieniem badania dostępnych węzłów chłonnych; — badanie ginekologiczne per vaginam i per rectum wraz z badaniem we wziernikach po− chwowych (do szczególnie istotnych zmian należą powiększenie jajnika, mała ruchomość i nikła bolesność wykrytego guza, twarde guzki w zatoce Douglasa); — USG jamy brzusznej i USG przezpochwowa; — ocena stężenia antygenu CA125 w surowicy krwi; — podstawowe badania krwi i moczu; — gastroskopia lub kolonoskopia oraz badanie piersi i mammografia w różnicowaniu guzów pierwotnych i przerzutowych. Patomorfologia O rozpoznaniu raka jajnika decyduje badanie mikroskopowe wycinków tkanek lub całego guza. Chirurgiczna weryfikacja zmian jest wskazana w następujących sytuacjach: — guz ujawniony po menopauzie; — guz o średnicy 10 cm i większej; 241 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — guz z szybkim wzrostem; — brak możliwości precyzyjnej oceny zmiany w miednicy małej. U większości chorych (> 95%) na nowotwory złośliwe jajnika występuje rak (podtypy raka — surowiczy, śluzowotwórczy, endometrioidalny, jasnokomórkowy, Brennera, mieszany i nie− zróżnicowany). Istotne znaczenie rokownicze i wpływ na wybór metody leczenia ma stopień zróżnicowania histologicznego (G1, G2 lub G3). Ocena stopnia zaawansowania klinicznego W ocenie stopnia zaawansowania raka jajnika, poza wyżej wymienionymi badaniami dia− gnostycznymi, użyteczne są: — RTG klatki piersiowej; — kolonoskopia lub wlew doodbytniczy; — KT (niekiedy MR) jamy brzusznej i miednicy; — wyłyżeczkowanie jamy macicy. Obecnie w celu określenia stopnia klinicznego zaawansowania stosuje się klasyfikację według FIGO (tab. 5). Leczenie Ogólne zasady leczenia skojarzonego Leczenie chirurgiczne Standardem radykalnego leczenia chirurgicznego jest histerektomia z obustronnym usunię− ciem przydatków oraz sieci większej. Preferowane jest cięcie proste, które pozwala na wydoby− cie guza w całości i na pełną kontrolę całej jamy brzusznej. Zaleca się pobranie popłuczyn z jamy brzusznej oraz biopsję węzłów chłonnych miednicy i węzłów okołoaortalnych, a także pobranie wycinków z podejrzanych zmian zlokalizowanych na otrzewnej trzewnej lub ściennej. Tabela 5. Klasyfikacja stopnia zaawansowania raka jajnika według FIGO Stopień Charakterystyka I — nowotwór ograniczony do jajników IA Zajęcie jednego jajnika, bez zajęcia torebki i bez wysięku otrzewnowego IB Zajęcie obu jajników, bez zajęcia torebki i bez wysięku otrzewnowego IC Zajęcie torebki, pęknięcie torebki, wodobrzusze lub obecność komórek nowotworowych w popłuczynach otrzewnowych II — nowotwór jednego lub obu jajników z zajęciem narządów miednicy mniejszej IIA Zajęcie miednicy lub jajowodów IIB Zajęcie innych narządów miednicy mniejszej (pęcherz moczowy, odbytnica lub pochwa) IIC – IIA lub B + IC III — nowotwór jednego lub obu jajników wychodzący poza miednicę mniejszą lub z przerzutami do węzłów chłonnych zaotrzewnowych IIIA Mikroskopowe ogniska nowotworu poza miednicę mniejszą IIIB Ogniska o średnicy < 2 cm IIIC Ogniska o średnicy > 2 cm lub przerzuty w węzłach chłonnych Stopień IV — nowotwór jednego lub obu jajników z przerzutami odległymi, w tym do wątroby lub opłucnej 242 Ginekologia onkologiczna W ramach leczenia chirurgicznego raka jajnika wykonuje się następujące rodzaje operacji: — pierwotna operacja cytoredukcyjna — zabieg usunięcia maksymalnej masy guza pierwot− nego i ognisk przerzutowych; — operacja odroczona (interval cytoreductive surgery) — zabieg po zastosowaniu wstępnej chemioterapii (zwykle 2–3 cykle), który pozwala usunąć znaczną masę nowotworu i zwięk− szyć tym samym skuteczność pooperacyjnej chemioterapii; — operacja drugiego wglądu (second−look operation) — zabieg po zakończeniu chemiotera− pii bez klinicznych oraz obrazowych i laboratoryjnych objawów raka; — wtórna operacja cytoredukcyjna (secondary cytoreductive surgery) — zabieg po zakończeniu uzupełniającej chemioterapii u chorych z objawami przetrwałej choroby nowotworowej; — operacje paliatywne (palliative secondary surgery) — zabiegi u chorych z objawami progre− sji choroby i bezpośredniego zagrożenia życia (np. niedrożność jelit), które pozwalają na okresowe zmniejszenie objawów choroby. Chemioterapia Skojarzenie pochodnych platyny z taksoidami jest najskuteczniejszą metodą leczenia sys− temowego. Zaleca się następujące schematy wielolekowej chemioterapii (powtarzane w ryt− mie 21 dni): — karboplatyna w dawce według powierzchni pod krzywą (AUC) 5–7,5 i.v. — dzień 1., paklitaksel w dawce 175 mg/m2 i.v. (wlew 3−godzinny) — dzień 1. lub — cisplatyna 75 mg/m2 i.v. — dzień 1., paklitaksel 135 mg/m2 i.v. (wlew 24−godzinny) — dzień 1. W ramach pierwotnego leczenia skojarzonego zaleca się stosowanie chemioterapii we− dług następujących wskazań: — leczenie uzupełniające po doszczętnym leczeniu chirurgicznym (wczesny stopień zaawan− sowania): stopień IA i IB oraz G2 i G3 — 6 cykli chemioterapii, stopień IC i II oraz każde G — 6 cykli chemioterapii; — leczenie uzupełniające po cytoredukcyjnym leczeniu chirurgicznym (stopień zaawansowa− nia miejscowego): stopień III i IV (niezależnie od innych czynników) — 6 cykli chemioterapii; — leczenie wstępne przedoperacyjne (stopień zaawansowania miejscowego): stopień III i IV (niezależnie od innych czynników) — 3 cykle chemioterapii oraz opera− cja odroczona u chorych z odpowiedzią lub stabilizacją; chemioterapia do ogólnej licz− by 6 cykli. Szczegółowe zalecenia leczenia skojarzonego I stopień zaawansowania klinicznego Metodą z wyboru w leczeniu chorych w stopniach klinicznego zaawansowania IA i IB jest radykalne leczenie operacyjne. W tym stopniu zaawansowania nie jest bezwzględnie wymaga− ne zastosowanie leczenia uzupełniającego, pod warunkiem właściwie przeprowadzonej klasy− fikacji chirurgiczno−patologicznej. U chorych w wieku rozrodczym z rakiem w stopniu zaawan− sowania IA o wysokim stopniu zróżnicowania (G1) można wykonać zabieg oszczędzający (jed− nostronne usunięcie jajnika i jajowodu). W takim przypadku niezbędne jest pobranie wycinka z jajnika strony przeciwnej. 243 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Chore w stopniu zaawansowania IC i w stopniu złośliwości histologicznej G2 lub G3 oraz z licznymi zrostami (ze względu na wyższy odsetek nawrotów) zawsze poddaje się chemiote− rapii uzupełniającej. II stopień zaawansowania klinicznego Metodą z wyboru jest usunięcie macicy z przydatkami oraz siecią i widocznymi zmianami przerzutowymi. Uzupełniająco stosuje się chemioterapię, a w wybranych przypadkach (np. brak zmian makroskopowych poza miednicą, a rozmiar zmian w miednicy mniejszy od 0,5 cm) istnieją wskazania do napromieniania. III stopień zaawansowania klinicznego Leczenie chirurgiczne powinno obejmować radykalne usunięcie macicy z przydatkami oraz resekcję sieci i wszystkich możliwych do usunięcia widocznych zmian przerzutowych. W ramach chemioterapii systemowej preferuje się schemat oparty na łącznym zastoso− waniu karboplatyny lub cisplatyny i paklitakselu. W przypadku niewielkich zmian przetrwałych po optymalnym leczeniu chirurgicznym możliwe jest rozważenie chemioterapii dootrzewnowej (najlepiej w ramach badań klinicznych). W przypadku niewykonania maksymalnej cytoredukcji chirurgicznej leczenie należy rozpo− cząć od chemioterapii, a w razie stwierdzenia odpowiedzi na leczenie po 3 cyklach chemiote− rapii wskazany jest zabieg odroczony, a następnie dalsze 3 cykle chemioterapii. IV stopień zaawansowania klinicznego Część chorych w stopniu IV można poddać pierwotnemu leczeniu chirurgicznemu w celu osiągnięcia cytoredukcji z następową chemioterapią (paklitaksel i pochodna platyny). Odnosi się to do chorych w młodym wieku i dobrym stopniu sprawności, z zajęciem opłucnej jako jedynym umiejscowieniem rozsiewu i bez zaburzeń czynności ważnych narządów. U pozosta− łych chorych (poza możliwościami leczenia chirurgicznego) leczenie z wyboru stanowi chemio− terapia (paklitaksel i pochodna platyny). W przypadku niezadowalającego stanu ogólnego można stosować monoterapię karboplatyną (ryc. 2). Leczenie nawrotów Najważniejszą metodą postępowania jest chemioterapia, ale w każdym przypadku należy rozważyć możliwość leczenia chirurgicznego oraz radioterapii. Progresja nowotworu w trakcie chemioterapii oznacza bardzo złe rokowanie (pierwotna niewrażliwość) i jest wskazaniem do leczenia paliatywnego (chirurgicznego, objawowego). O ile to możliwe, takie chore powinny uczestniczyć w klinicznych badaniach nowych leków. Postępowanie u chorych z nawrotem po okresie remisji wyznacza czas od zakończenia chemioterapii. Chore z nawrotem po okresie krótszym niż 6 miesięcy (tzw. platynooporność) powinny być poddawane chemioterapii drugiej linii (nie ma uzasadnienia ponowna chemiote− rapia z zastosowaniem paklitakselu i pochodnych platyny). W badaniach wykazano aktyw− ność: doksorubicyny w postaci liposomalnej, topotekanu, etopozydu podawanego doustnie, winorelbiny, gemcytabiny i ifosfamidu. Żaden z wymienionych leków nie wykazuje wyraźnej wyższości. W tej grupie chorych nie udowodniono również przewagi chemioterapii wieloleko− wej nad monoterapią. W praktyce klinicznej nie ma zastosowania wykonywanie badań che− miowrażliwości in vitro. W czasie leczenia drugiej linii należy monitorować odpowiedź z czę− stością co 2 cykle. W przypadku niepowodzenia 2 kolejnych linii chemioterapii należy podej− mować jedynie leczenie objawowe. 244 Ginekologia onkologiczna Rycina 2. Schemat decyzyjny u chorych na raka jajnika 245 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych W przypadku wystąpienia nawrotu po okresie dłuższym niż 6 miesięcy od zakończenia pierwotnego leczenia (tzw. platynowrażliwość) istnieje możliwość ponownego zastosowania chemioterapii wielolekowej opartej na pochodnych platyny. W tej grupie chorych paklitaksel można w leczeniu drugiej linii zastąpić decetakselem. Możliwe jest stosowanie gemcytabiny w skojarzeniu z pochodną platyny. Wtórny zabieg cytoredukcyjny powinien stanowić jedną z rozważanych możliwości leczenia u chorych z ograniczonymi nawrotami po długim okresie wolnym od nowotworu (6 lub więcej miesięcy). Obserwacja po leczeniu Chore na raka jajnika wymagają ścisłego monitorowania po zakończeniu leczenia radykal− nego. Badanie kontrolne obejmuje: badanie podmiotowe i przedmiotowe, pełne badanie gine− kologiczne, oznaczenie stężenia CA125. Konieczny jest następujący rytm badań: — do 6 miesięcy od zakończenia leczenia — co miesiąc; — do roku od zakończenia leczenia — co 2 miesiące; — do 2 lat od zakończenia leczenia — co 3 miesiące; — do 5 lat od zakończenia leczenia — co 6 miesięcy; — następnie — co 12 miesięcy. Przedmiotem kontrowersji jest znaczenie diagnostyczne wzrostu stężenia CA125 bez in− nych objawów nawrotu w badaniu klinicznym oraz badaniu KT miednicy i jamy brzusznej (obja− wy kliniczne mogą się pojawiać po upływie 2–6 miesięcy od stwierdzenia wzrostu stężenia CA125). Optymalny moment wdrożenia leczenia ratującego, jak też jego charakter zależą od rodzaju pierwotnego leczenia. Inne nowotwory jajnika Raki o granicznej złośliwości Nowotwory nabłonkowe o granicznej złośliwości, mimo histologicznych cech złośliwości, charakteryzują się dobrym rokowaniem (> 80% przeżyć 5−letnich). Obowiązuje zasada lecze− nia wyłącznie chirurgicznego. Nie udowodniono korzyści z zastosowania uzupełniającej che− mioterapii. Chore można operować metodą oszczędzającą, pod warunkiem prowadzenia le− czenia według precyzyjnego protokołu operacyjnego. Guzy wywodzące się z komórek rozrodczych lub ze sznurów płciowych Metodą leczenia z wyboru jest radykalne usunięcie macicy z przydatkami lub oszczędzają− cy zabieg chirurgiczny z uzupełniającą chemioterapią według schematu BEP (bleomycyna — 15 mg/m2 i.v. lub i.m. w dniach 1., 2. i 3. + etopozyd — 100 mg/m2 i.v. w dniach 4., 5., 6., 7. i 8. + cisplatyna — 100 mg/m2 i.v. w dniu 1. lub 20 mg/m2 i.v. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5.; rytm co 3 tygodnie) lub teleradioterapią. Nowotwory jajnika u kobiet w ciąży Guz jajnika stwierdza się średnio w 1 przypadku na 1000 ciąż, jednak jedynie 2–5% guzów jajnika wykrytych w czasie ciąży ma charakter złośliwy (w populacji kobiet nieciężar− nych odsetek ten wynosi około 22%). Po rozpoznaniu guza jajnika kobietę w ciąży należy skierować do ośrodka o najwyższej referencyjności, w którym będzie prowadzone dalsze po− stępowanie diagnostyczno−terapeutyczne. W przypadku objawów skręcenia lub pęknięcia guza 246 Ginekologia onkologiczna Rycina 3. Nowotwory jajnika w okresie ciąży — schemat postępowania należy podjąć niezwłocznie leczenie operacyjne na każdym etapie rozwoju ciąży. W przypadku nieobecności ostrych objawów należy przyjąć schemat postępowania przedstawiony na rycinie 3. Stwierdzenie w badaniu śródoperacyjnym guza o granicznej złośliwości ograniczonego do jednego jajnika bez przekraczania torebki jest wskazaniem do jednostronnego wycięcia przy− datków i sieci większej oraz dokładnej inspekcji drugich przydatków i całej jamy brzusznej (wymazy otrzewnowe, pobranie płynu do badania cytologicznego). Stwierdzenie nabłonkowego nowotworu złośliwego z ograniczeniem do jednego jajnika bez przekraczania torebki jest wskazaniem do jednostronnego usunięcia przydatków i sieci większej oraz dokładnej inspekcji drugich przydatków i całej jamy brzusznej, z wykonaniem wymazów otrzewnowych i pobraniem płynu do badania cytologicznego. W wyższych stopniach zaawansowania klinicznego (II, III, IV stopień wg FIGO) obowiązuje postępowanie identyczne do stosowanego poza ciążą. W przypadku rozrodczaka ograniczonego do jednego jajnika i nieprzekraczającego jego torebki należy jednostronnie usunąć przydatki, jednoimienne węzły chłonne miednicy i para− aortalne oraz sieć większą, a także pobrać wycinek z drugiego jajnika. W przypadku innych nowotworów germinalnych w stopniu I należy usunąć jednostronnie przydatki, sieć większą, pobrać wymazy otrzewnowe i wdrożyć chemioterapię. W wyższych stopniach zaawansowania nowotworów germinalnych zaleca się chemioterapię z następową możliwie doszczętną ope− racją. Jeżeli stwierdza się nowotwór złośliwy jajnika pochodzący ze sznurów płciowych lub guz przerzutowy (rzadkie przypadki), zaleca się postępowanie jak poza ciążą. 247 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Zalecane piśmiennictwo Aabo K., Adams M., Adnitt P. i wsp. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta−analyses of individual patient data from 37 randomized trials. Advanced Ovarian Cancer Trialists Group. Br. J. Cancer 1998; 78: 1479–1487. Berek J.S., Berteisen K., du Bois A. i wsp. Advanced ovarian cancer — what do we know and what do we need ? Ann. Oncol. 1999; 10 (supl. 1): 87–92. Du Bois A., Quinn M., Thigpen T. i wsp. 2004 consensus statementson the managment of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conferens. Ann. Oncol. 2005; 16 (supl. 8): 7–12. Cardenes H., Randall M.E. Integrating radiation therapy in the curative management of ovarium cancer: current issues and future directions. Semin. Radiat. Oncol. 2000; 10: 61–70. Didkowska J., Wojciechowska U., Tarkowski W., Zatoński W.A. Nowotwory złośliwe w Polsce w 1999 roku. Centrum Onkologii — Instytut, Warszawa 2002. Covens A., Carem M., Bryson P. i wsp. Systematic review of first−line chemotherapy for newly diagnosed postoperative patients with stage II, III, or IV epithelial ovarian Cancer. Gynecol. Oncol. 2002; 85: 71–80. Gershenson D.M., Silna E.G. Serous ovarian tumors of low malignant potential with peritoneal implants. Cancer 1990; 65: 578–585. Hoskins W.J. Surgical staging and cytoreductive surgery of epithelial ovarian cancer. Cancer 1993; 71: 1534–1540. Markowska J. Markery nowotworowe w diagnozowaniu i monitorowaniu raka jajnika. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006: 839–893. Markowska J. Leczenie operacyjne raka jajnika. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006; 880–893. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.F. i wsp. Taxol and cisplatin improves outcome In patients with advanced ovarian cancer as compared to Cytoxan/cisplatin. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1–6. Penson R.T., Dignan F., Seiden M.V. i wsp. Attitudes to chemotherapy in patients with ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2004; 94: 427–435. Piccart M., Beristein K., James K. i wsp. Randomized intergroup trial of cisplatin−paclitaxel versus cisplatin−cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three−year re− sults. J. Natl. Cancer. Inst. 2000; 92: 699–708. Rusiecka M., Kornafel J. Radioterapia nowotworów jajnika. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna. T. 2. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006: 910–923. Sabbatini P., Spriggs D. Salvage therapy for ovarian cancer. Oncology 1998; 12: 833–843. Thomas G.M. Radiotherapy in early ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 1994; 55 (supl.): 78–79. Zielinski J., Krzakowski M. Nowotwory złośliwe narządu płciowego kobiety. W: Krzakowski M. (red.). Onkologia kliniczna. T. 2. Borgis — Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 943–999. 248 Ginekologia onkologiczna Rak sromu Epidemiologia i etiologia Rak sromu jest rzadką chorobą i stanowi 2,5–5% wszystkich nowotworów złośliwych na− rządu płciowego kobiety. W Polsce w 1999 roku zarejestrowano 365 nowych zachorowań na nowotwory złośliwe sromu (wskaźnik struktury — 0,65%, standaryzowany współczynnik za− chorowalności — 1,1/105 kobiet). W tym samym roku z powodu nowotworów złośliwych sromu zmarło w Polsce 212 chorych (wskaźnik struktury — 0,65%, standaryzowany współ− czynnik umieralności — 1,0/105). Rak sromu występuje najczęściej u kobiet po 60. roku życia. Około 30% raków sromu rozwija się z śródnabłonkowej neoplazji sromu, której przy− czyną jest infekcja wirusem HPV. Diagnostyka W rozpoznawaniu należy uwzględnić następujące badania: — pełne badanie lekarskie (podmiotowe i przedmiotowe); — pełne badanie ginekologiczne (cytologia, per vaginam i per rectum); — pobranie wycinka ze zmiany na sromie lub usunięcie zmiany w razie podejrzenia czerniaka. Przed ustaleniem wskazań do leczenia radykalnego należy wykonać następujące badania: — pobranie wycinka z części pochwowej szyjki macicy w celu wykluczenia pierwotnego ogni− ska choroby w szyjce macicy; — diagnostyczne wyłyżeczkowanie jamy macicy w celu wykluczenia pierwotnego ogniska cho− roby w macicy (chore z rozpoznaniem raka gruczołowego); — RTG klatki piersiowej; — USG jamy brzusznej ± USG przezpochwowa; — podstawowe badania krwi i moczu. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Klasyfikacja chirurgiczna została zaproponowana przez FIGO w 1988 roku, a jej podstawą jest histologiczne badanie materiału operacyjnego (tab. 6). Leczenie Leczenie chirurgiczne Chirurgia jest metodą z wyboru w leczeniu raka sromu. Rodzaj zabiegu chirurgicznego zależy od: — stopnia zaawansowania nowotworu (około 60% stanowią przypadki zaawansowane); — stanu ogólnego chorej (często jest on zły ze względu na zaawansowany wiek); — lokalizacji guza (najczęściej wargi sromowe większe). W leczeniu raka sromu stosuje się wycięcie (vulvectomia), które dzieli się ze względu na rozległość na częściowe lub całkowite, a ze względu na głębokość — na powierzchowne bądź głębokie i połączone z wycięciem węzłów pachwinowych powierzchownych i udowych, a w przypadkach bardzo zaawansowanych — wytrzewienie (nie kwalifikują się chore z nowo− tworem przechodzącym poza miednicę lub naciekiem obręczy kostnej miednicy). 249 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 6. Klasyfikacja zaawansowania raka sromu według FIGO Stopień Charakterystyka 0 Carcinoma in situ Intraepithelial neoplasia gr. III (VIN3) I Zmiana £ 2 cm średnicy na sromie lub kroczu IA Zmiana £ 2 cm średnicy na sromie lub kroczu, guz naciekający podścielisko £ 1mm bez przerzutów w węzłach chłonnych IB Zmiana patologiczna £ 2 cm ograniczona do sromu lub krocza, naciekająca podścielisko > 1 mm bez przerzutów w węzłach chłonnych II Guz ograniczony do sromu lub krocza > 2 cm w największej średnicy bez przerzutów w węzłach chłonnych III Guz jakiejkolwiek wielkości z przejściem na dolny odcinek cewki i/lub pochwę lub odbyt i/lub przerzut do węzłów chłonnych IVA Guz nacieka którykolwiek z następujących narządów: górną cewkę moczową, śluzówkę odbytnicy, kości miednicy i/lub węzły chłonne regionalne IVB Przerzut gdziekolwiek, włączając węzły miednicy mniejszej Radiochemioterapia Chemioterapia jednocześnie z napromienianiem może być stosowana w ramach leczenia pierwotnego w stadium zaawansowanym i nieoperacyjnym (leczenie wyłączne) i w stadium miejscowo zaawansowanym (leczenie przedoperacyjne). Radioterapia Rola radioterapii w leczeniu raka sromu jest ograniczona, chociaż stosuje się ją częściej w skojarzeniu z leczeniem chirurgicznym niż jako metodę samodzielną. Chemioterapia Powszechnie uznaje się, że samodzielna chemioterapia nie znajduje zastosowania w le− czeniu raka sromu. Leczenie w poszczególnych stopniach zaawansowania Rak przedinwazyjny W leczeniu zmian przedinwazyjnych stosuje się wyłącznie miejscowe wycięcie zmiany. I stopień zaawansowania klinicznego W leczeniu zmian mikroinwazyjnych stopień IA — do 1 mm nacieku w głąb bez ewident− nych cech zaawansowanej dystrofii stosuje się wycięcie miejscowe. W pozostałych przypad− kach (bez zaawansowanej dystrofii narządu i bez klinicznych cech zajęcia węzłów chłonnych) wskazane jest miejscowe wycięcie zmiany z jednostronnym usunięciem węzłów chłonnych pachwinowych i udowych. W decyzji co do rozległości usunięcia węzłów chłonnych pomocne jest badanie śródoperacyjne węzła chłonnego Rosenmüllera. 250 Ginekologia onkologiczna Alternatywnym leczeniem może być radykalne wycięcie sromu z obustronnym usunięciem węzłów chłonnych pachwinowych i udowych. U chorych, u których nie można przeprowadzić leczenia operacyjnego, stosuje się radykal− ne napromienianie (jest to metoda mniej skuteczna). II stopień zaawansowania klinicznego Radykalne wycięcie sromu z obustronnym usunięciem węzłów chłonnych pachwinowych i udowych jest metodą z wyboru. Należy dążyć do uzyskania marginesu chirurgicznego przy− najmniej 10 mm. U chorych, u których usunięcie węzłów chłonnych uznano za zbyt obciążające, można rozważyć zastosowanie napromieniania. Radykalne napromienianie sromu i okolicznych węzłów chłonnych stosuje się u chorych, u których nie można przeprowadzić leczenia operacyjnego. III stopień zaawansowania klinicznego Radykalne usunięcie sromu z obustronnym wycięciem węzłów chłonnych pachwinowych i udowych jest metodą z wyboru. W leczeniu uzupełniającym stosuje się napromienianie pól pachwinowych i miednicy. IV stopień zaawansowania klinicznego Leczenie zaawansowanego raka sromu, wymagającego radykalnej terapii, powinny prowa− dzić ośrodki specjalistyczne. Nie jest znana skuteczna metoda leczenia systemowego pa− cjentów z chorobą uogólnioną. Leczenie nawrotów Do metod leczenia ratującego w terapii raka sromu można zaliczyć szerokie miejscowe wycięcie nawrotu z/bez uzupełniającym napromienianiem, radykalne usunięcie sromu z eg− zenteracją i chemioradioterapię z/bez leczenia operacyjnego. Obserwacja po zakończeniu leczenia Badanie kontrolne obejmuje badanie podmiotowe i przedmiotowe, pełne badanie gineko− logiczne oraz badanie cytologiczne. Badania powinny być przeprowadzone co 3 miesiące w pierwszych 2 latach obserwacji, co 6 miesięcy do 5. roku, a następnie co rok. Badania kontrolne powinien prowadzić ośrodek, który zakończył leczenie. Zalecane piśmiennictwo Emerich J., Sznurkowski J. Leczenie chirurgiczne raka sromu. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006: 414–441. Kornafel J., Bojarowska K., Rusiecka M. Napromienianie w leczeniu raka sromu. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006: 445–447. Gryboś M., Murawski M. Epidemiologia i etiopatogeneza raka sromu. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006: 247–254. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoński W.A. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii — Instytut, Warszawa 2006. Zielinski J., Krzakowski M. Nowotwory złośliwe narządu płciowego kobiety. W: Krzakowski M. (red.). Onkologia kliniczna. T. 2. Borgis — Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 943–999. 251 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rak pochwy Epidemiologia W Polsce w 2004 roku zarejestrowano 103 nowe zachorowania na nowotwory złośliwe pochwy (wskaźnik struktury — 0,28%, standaryzowany współczynnik zachorowalności — 0,28/ /105). W tym samym roku z powodu nowotworów złośliwych pochwy zmarło w Polsce 80 cho− rych (wskaźnik struktury — 0,2%, standaryzowany współczynnik umieralności — 0,2/105). Diagnostyka Diagnozę raka pochwy można postawić jedynie wówczas, kiedy pierwszego guza stwier− dza się w pochwie i ogranicza się on wyłącznie do tej lokalizacji (pochwa jest częstym miej− scem przerzutów raka z innych lokalizacji). W celu ustalenia rozpoznania należy wykonać następujące badania: — pełne badanie lekarskie (podmiotowe i przedmiotowe); — pełne badanie ginekologiczne (per vaginam i per rectum, cytologia); — pobranie wycinka ze zmiany oraz w przypadkach lokalizacji w 1/3 górnej pochwy — z części pochwowej szyjki macicy (w celu wykluczenia pierwotnego ogniska choroby w szyjce macicy); — diagnostyczne wyłyżeczkowanie jamy macicy (u chorych z rakiem gruczołowym, w celu wykluczenia pierwotnego ogniska choroby w endometrium). Aby ustalić stopień zaawansowania raka, konieczne są ponadto: RTG klatki piersiowej, USG przezpochwowa, podstawowe badania krwi i moczu. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Klasyfikację zaawansowania raka pochwy według FIGO przedstawiono w tabeli 7. Leczenie Ze względu na rzadkość występowania i poważne rokowanie leczenie raka pochwy powin− ny prowadzić wyłącznie ośrodki o najwyższym stopniu referencyjności (najlepiej we współpra− cy z istniejącą siecią ośrodków onkologicznych). Tabela 7. Klasyfikacja zaawansowania raka pochwy według FIGO Stopień Charakterystyka 0 Rak przedinwazyjny, carcinoma in situ, rak śródnabłonkowy I Zmiana ograniczona do ściany pochwy II Nowotwór nacieka przypochwie, naciek nie dochodzi do ścian miednicy III Naciek nowotworowy przypochwia łączy się ze ścianą miednicy IV Nowotwór nacieka pęcherz moczowy lub odbytnicę bądź przekracza obszar miednicy małej Przejście na sąsiednie narządy Przerzuty odległe IVa IVb 252 Ginekologia onkologiczna Podstawową metodą leczenia raka pochwy jest radioterapia. Zastosowanie leczenia chi− rurgicznego (metoda samodzielna lub w skojarzeniu z napromienianiem) ogranicza się do wybranych przypadków (dolna lokalizacja zmiany, mała zmiana w sklepieniu pochwy). Leczenie w poszczególnych stopniach zaawansowania Rak przedinwazyjny — stopień 0: — szerokie wycięcie miejscowe z przeszczepem lub bez niego; — częściowe lub całkowite usunięcie pochwy (w chorobie wieloogniskowej lub miejsco− wo zaawansowanej); — napromienianie śródpochwowe 60–70 Gy (z objęciem całej śluzówki). Rak o zaawansowaniu miejscowym lub lokoregionalnym — stopień I: — brachyterapia do dawki całkowitej 60–70 Gy +/– teleradioterapia (u chorych ze zmia− nami zlokalizowanymi w dolnej części pochwy oraz dodatkowo elektywne napromienia− nie pól miednicznych i pachwinowych do dawki całkowitej 45–50 Gy); — w niektórych ośrodkach stosuje się szerokie miejscowe wycięcie lub całkowite wycię− cie pochwy z jej rekonstrukcją (zwłaszcza u pacjentek z chorobą zlokalizowaną w szczycie pochwy); uzupełniające napromienianie należy rozważyć u chorych z wąski− mi marginesami chirurgicznymi. Rak o zaawansowaniu lokoregionalnym — stopień II–IVA: — napromienianie — brachyterapia 70–80 Gy + teleterapia na pochwę i pola węzłowe (45–50 Gy) jest leczeniem z wyboru; — w szczególnych przypadkach alternatywą może być leczenie skojarzone: radykalne usunięcie pochwy z uzupełniającym napromienianiem. Rak uogólniony — stopień IVB. Nie ma obecnie ustalonego standardu leczenia systemowego chorych w tym stadium zaawansowania raka pochwy. Badania kontrolne po zakończeniu leczenia Badanie kontrolne obejmuje badanie podmiotowe i przedmiotowe, badanie ginekologicz− ne i cytologiczne. Badania powinny być przeprowadzone co 3–6 miesięcy w pierwszych 5 latach obserwacji, a następnie co rok. Badania kontrolne powinien prowadzić ośrodek, który zakończył leczenie. Spośród leków hormonalnych największą aktywność wykazują progestageny i tamoksy− fen. Chemioterapię powinno się optymalnie stosować w ramach kontrolowanych badań kli− nicznych i może być ona uzasadniona w odniesieniu do mixed mesodermal sarcoma (progra− my na bazie ifosfamidu) oraz leiomyosarcoma (schematy na bazie doksorubicyny). W obu przypadkach zalecane są programy wielolekowe z dodatkowym zastosowaniem innych leków (cisplatyna, dakarbazyna, taksoidy). Odsetek przeżyć 5−letnich waha się od 24% (mixed mesodermal sarcoma) do 53% (leio− myosarcoma). Zalecane piśmiennictwo Barakat R.R., Greven K.M., Markman M. Uterine sarcomas. W: Pazdur R. (red.). Medical oncology: a comprehensive review. Huntington PRR, New York 2002: 435–436. Zieliński J., Krzakowski M. Nowotwory złośliwe narządu płciowego kobiety. W: Krzakowski M. (red.). Onkologia kliniczna. T. 2. Borgis — Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 943–999. 253 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Ciążowa choroba trofoblastyczna Epidemiologia Ciążowa choroba trofoblastyczna (GTD; gestational trophoblastic disease) jest grupą rzadko występujących chorób trofoblastu płodowego. Nazwa ta obejmuje: zaśniad groniasty (mola hydatidosa), zaśniad inwazyjny (mola invasiva = chorionadenoma destruens), rak kosmówki (chorioncarcinoma), guz miejsca łożyskowego (placental site trophablastic tumour). Wśród zaśniadów wyróżnia się całkowity i częściowy. Różnice między nimi przedstawiono w tabeli 8. Zaśniad inwazyjny występuje z częstością 1/15 000 ciąż, a rak kosmówki — 1/40 000 ciąż. W Polsce w 2000 roku zarejestrowano 7 zachorowań na nowotwory złośliwe łożyska; nie stwierdzono żadnego zgonu z ich powodu. Do czynników, które mogą usposabiać do rozwoju ciąży zaśniadowej, należą: — wiek kobiety (< 20. rż. i > 40. rż.); — wcześniejsza ciąża zaśniadowa; — niski status socjoekonomiczny; — grupa krwi A u kobiety i 0 u mężczyzny. Diagnostyka Obraz kliniczny W obrazie klinicznym mogą występować następujące objawy: krwawienie, nudności i wy− mioty, białkomocz, nadciśnienie tętnicze, niedokrwistość, powiększenie macicy w stosunku do okresu ciąży oraz objawy zależne od przerzutów do innych narządów. W celu ustalenia rozpoznania GTD należy wykonać następujące badania: — pełne badanie lekarskie podmiotowe i przedmiotowe; — badanie ginekologiczne (per vaginam i per rectum, wziernikowanie, badanie cytologiczne); — USG miednicy przez powłoki i pochwę (charakterystyczny obraz „zamieci śnieżnej”); — oznaczenie stężenia bHCG w surowicy; — RTG klatki piersiowej; — rutynowe badania krwi (morfologia, wskaźniki czynności nerek i wątroby, elektrolity, bada− nie ogólne moczu); — KT mózgu lub wątroby (w razie podejrzenia obecności przerzutów). Tabela 8. Różnice histogenetyczne zaśniadu częściowego i całkowitego 254 Cechy Zaśniad częściowy Zaśniad całkowity Elementy płodu Obecne Nieobecne Obrzęk kosmków Ogniskowy Rozlany Przerost trofoblastu Ogniskowy Rozlany Wgłobienia w podścielisko Nieobecne Obecne Materiał genetyczny Obojga rodziców Ojcowski Kariotyp 69XXY; 69XYY 46XX; 46XY Ginekologia onkologiczna Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Komitet ds. Klasyfikacji Raka i Nazewnictwa FIGO w 2000 roku zaproponował zmiany do systemu klasyfikacji dla GTD i zalecił jej stosowanie (tab. 9, 10) w praktyce klinicznej oraz we wszystkich opracowaniach i doniesieniach. Kategorie ryzyka: — 0–4 punkty — niskie ryzyko; — 5–7 punktów — średnie ryzyko; — powyżej 7 punktów — wysokie ryzyko. Stopniowanie według kryteriów klasyfikacji FIGO 2000 polega na ocenie anatomicznej i punktowej — na przykład stopień I/6 oznacza chorobę ograniczoną do macicy z 6 punktami w skali ryzyka. W odniesieniu do wskazań dla chemioterapii przyjęto: do 7 punktów — stoso− wanie monochemioterapii, powyżej 7 punktów — stosowanie chemioterapii wielolekowej. Stosowane wcześniej klasyfikacje [kliniczna według FIGO z 1982 roku (oparta wyłącznie na kryteriach anatomicznych), a także klasyfikacja z 1992 roku (uzupełniona o podstopnie związane z obecnością czynników ryzyka niepowodzenia leczenia, tzn. stężenia bHCG powy− żej 100 000 mjm./l oraz rozpoczęciem leczenia po okresie ponad 6 miesięcy od ostatniej ciąży) nie odzwierciedlały związku stopnia zaawansowania z rokowaniem. Tabela 9. Klasyfikacja ciążowej choroby trofoblastycznej według FIGO 2000 — ocena anatomiczna Stopień Charakterystyka Stopień I Choroba ograniczona do macicy Stopień II Choroba wychodząca poza macicę, ale ograniczona do narządów rodnych Stopień III Przerzuty do płuc bez względu na zajęcie narządów rodnych Stopień IV Występowanie przerzutów do wszystkich pozostałych narządów Tabela 10. Klasyfikacja ciążowej choroby trofoblastycznej według FIGO 2000 — punktowa ocena czynników ryzyka Punktacja FIGO Wiek Sposób zakończenia ciąży 0 1 £ 39 lat > 39 lat Ciąża zaśniadowa Poronienie 2 4 Poród o czasie Czas od zakończenia ciąży (miesiące) <4 4–6 7–12 > 12 HCG przed leczeniem 103 103–104 104–105 > 105 Największy wymiar guza < 3 cm 3–4 cm ≥5 Miejsce przerzutów Płuca Liczba przerzutów Wcześniejsza chemioterapia Śledziona/ Przewód /nerki pokarmowy/wątroba 1–3 Mózg 4–8 >8 Monoterapia ≥ 2 leków 255 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Zasady leczenia skojarzonego Wyboru sposobu leczenia należy dokonać, uwzględniając zaawansowanie anatomiczne (tab. 9) i czynniki ryzyka (tab. 10). Ogólnie lepsze rokowanie dotyczy pacjentek z ogranicze− niem choroby do macicy lub z przerzutami o innym umiejscowieniu niż w wątrobie i mózgu, krótkim (< 4 miesięcy) wywiadem oraz niższym stężeniem bHCG przed rozpoczęciem leczenia. Chemioterapia jest metodą z wyboru w leczeniu GTD, a tylko w niektórych, wymienionych niżej przypadkach stosuje się leczenie chirurgiczne. W wybranych sytuacjach w leczeniu przerzutów do mózgu i wątroby zastosowanie może mieć teleradioterapia (2000–3000 cGy przez 10 dni). Chemioterapia Chemioterapia GTD obejmuje stosowanie monoterapii metotreksatem (MTX) lub daktyno− mycyną (DACT) oraz schematów wielolekowych: — MTX 0,4 mg/kg i.m. lub i.v. w dniu 1., 2., 3., 4. i 5. co 14 dni; — MTX 30–50 mg/m2 i.m. co 7 dni; — DACT 40 mg/m2 i.v. w dniu 1. co 14 dni; — DACT 12 mg/m2 i.v. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. co 14 dni; — MTX 1 mg/kg (do dawki 70 mg) i.m. lub i.v. w dniach 1., 3., 5. i 7. co 14 dni + folinian wapnia (FA) 0,1 mg/kg i.m. lub i.v. w dniach 2., 4., 6. i 8. co 14 dni; — schemat EMA−CO: etopozyd (VP16) 100 mg/m2 i.v. w dniu 1., MTX 100 mg/m2 i.v. w dniu 1., MTX 100 mg/m2 i.v. (wlew 12−godzinny) w dniu 1., DACT 0,5 mg i.v. w dniu 1., VP16 100 mg/m2 i.v. w dniu 2., FA 15 mg i.v. lub i.m. lub p.o. co 6 godzin (4 dawki), zaczynając po 24 godzinach od rozpoczęcia podawania MTX w dniu 2., DACT 0,5 mg i.v. w dniu 2., cyklofosfamid (CTX) 600 mg/m2 i.v. w dniu 8., winkrystyna (VCR) 1 mg/m2 (do dawki 2 mg) i.v. w dniu 8., rytm — co 14 dni. Wskazania do chemioterapii obejmują: — brak normalizacji lub wzrost stężenia HCG w 2 kolejnych oznaczeniach oraz utrzymywanie się na podwyższonym poziomie dłużej niż 4 miesiące po zakończeniu ciąży zaśniadowej; — stwierdzenie utkania kosmówczaka — monoterapia (czas leczenia — do normalizacji stężenia HCG i dodatkowo 2 kursy); — przerzuty u chorych z grupy niskiego ryzyka — monoterapia (czas leczenia — do normali− zacji stężenia HCG i dodatkowo 2–3 kursy) lub schematy wielolekowe (w razie oporności na monoterapię); — przerzuty u chorych z grupy wysokiego ryzyka (przynajmniej 1 czynnik ryzyka) — chemiotera− pia według schematu EMA−CO i dodatkowo 2–3 cykle po uzyskaniu normalizacji HCG. W trakcie chemioterapii i przez 12 miesięcy po jej zakończeniu konieczne jest zapobiega− nie ciąży. 256 Ginekologia onkologiczna Leczenie chirurgiczne Możliwości leczenia chirurgicznego obejmują: usunięcie zaśniadu (odsysanie lub histe− rektomia) oraz chirurgiczne usuwanie pojedynczych przerzutów (wątroba, mózg, płuca). Wskazania do leczenia chirurgicznego obejmują: — brak normalizacji HCG po usunięciu ciąży zaśniadowej i chemioterapii; — obecność izolowanych przerzutów do różnych narządów (płuca, mózg, wątroba) niereagu− jących na leczenie systemowe; — przypadki chemiooporne; — przypadki nagłe (krwotoki zagrażające życiu); — usunięcie macicy po zakończonym okresie rozrodczym; — leczenie guza miejsca łożyskowego (skojarzenie z chemioterapią według programu EMA−CO w przypadku stwierdzenia przerzutów). Leczenie niepowodzeń W leczeniu niepowodzeń należy rozważyć możliwość stosowania ratunkowego leczenia chirurgicznego (histerektomia, resekcja pojedynczych przerzutów). Nie opracowano dotychczas referencyjnego schematu chemioterapii wielolekowej po nie− powodzeniu chemioterapii według EMA−CO. Stosuje się schematy z taksoidami, cisplatyną, etopozydem, bleomycyną i alkaloidami Vinca. Badania kontrolne Po leczeniu radykalnym chorych na GTD niezbędne są ścisłe badania kontrolne z oceną stężenia HCG. Badania kontrolne powinno się przeprowadzać 3−krotnie w pierwszym miesiącu, do roku po leczeniu — co 2 miesiące, do 5 lat — co 6 miesięcy, a następnie co rok lub (w razie wskazań) zgodnie z zaleceniem lekarza prowadzącego. Leczenie ciążowej choroby trofoblastycz− nej i badania kontrolne powinny być prowadzone jedynie w ośrodkach wysoko referencyjnych. Zalecane piśmiennictwo Didkowska J., Wojciechowska U., Tarkowski W., Zatoński W.A. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2000 roku. Centrum Onkologii — Instytut, Warszawa 2003. Kudelka A.P., Page R., Freedman R.S., Kavanagh J.J. Gestational trophoblastic tumours. W: Paz− dur R., Coia L.R., Hoskins W.J., Wagman L.D. (red.). Cancer management: a multidisciplinary approach (wyd. 5). PRR Melville, New York 2001: 429–438. 257 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Nowotwory złośliwe narządów płciowych u dzieci i młodzieży Nowotwory złośliwe jajnika — germinalne Stopnie zaawansowania złośliwych nowotworów jajnika są oceniane według kryteriów FIGO. Nowotwory germinalne Epidemiologia U dzieci i dziewcząt występują w około 70% przypadków i stanowią około 20% wszystkich nowotworów rozwijających się w jajnikach. Patologia — — — — — — rozrodczak (dysgerminoma); guz pęcherzyka żółtkowego (endodermal sinus tumor, yolk sac tumor); potworniak niedojrzały (carcinoma embrionale); rak kosmówki (choriocarcinoma); rak zarodkowy (carcinoma embryonale); gonadoblastoma (nowotwór mieszany występujący zazwyczaj z nowotworami germinalnymi). Czynniki ryzyka — dysgenezja gonad z kariotypem 46XY i genem SRY (+); — zespół braku wrażliwości na androgeny; — gonadoblastoma (w czystej postaci jest to nowotwór niezłośliwy o wymiarach 1–3 cm, hormonalnie czynny wydzielający estradiol lub testosteron, występuje często w wymienio− nych zespołach). Diagnostyka — cechy kliniczne: możliwość wystąpienia przedwczesnego pokwitania u dzieci, wirylizacji, acyklicznych krwawień; — wzrost obwodu brzucha, ból, guz; — USG, KT — lity guz w przydatkach, zwłaszcza jednostronny (należy zwrócić uwagę na obecność lub brak aparatu pęcherzykowego w drugiej gonadzie); — brak aparatu pęcherzykowego — badanie cytogenetyczne i molekularne (kariotyp, gen SRY); — badania hormonalne (estradiol E2, testosteron T); — markery nowotworowe (Ca 125, LDH, AFP, b−HCG); — podstawowe badania laboratoryjne oceniające czynność wątroby i nerek; — badanie RTG klatki piersiowej; — wlew doodbytniczy. Leczenie chirurgiczne Leczenie oszczędzające chorych z nowotworami germinalnymi jest obecnie przyjętą normą. Jednostronne usunięcie przydatków wraz z całkowitą oceną śródoperacyjną z zachowaniem macicy i przeciwległych przydatków (wycinek) można brać pod uwagę nawet w przypadkach bardziej zaawansowanych. Leczenie powinno się prowadzić i rozpatrywać indywidualnie. Chemioterapia uzupełniająca W leczeniu germinalnych nowotworów stosuje się następujące schematy (tab. 11): — VAC (winkrystyna, daktynomycyna, cyklofosfamid); 258 Ginekologia onkologiczna Tabela 11. Schematy chemioterapii stosowanej w leczeniu nowotworów germinalnych Schemat VAC winkrystyna, 1,5 mg/m2 (dawka maks. 2,5 mg) daktynomycyna 0,5 mg cyklofosfamid 5–7 mg/kg VBP winblastyna 12 mg/m2 bleomycyna 20 j./m2 (dawka maks. 30 j./m2) cisplatyna 20 mg/m2 BEP bleomycyna 20 j./m2(dawka maks. 30 j./m2) etopozyd 100 mg/m2 cisplatyna 20 mg/m2 Dawkowanie cotygodniowo i.v. przez 12 tygodni 5−dniowy kurs i.v. co 4 tygodnie i.v. co 3 tygodnie, 4 cykle cotygodniowo i.v. 7 kursów, 8. cykl w 10. tygodniu codziennie przez 5 dni, co 3 tygodnie, 3–4 cykle i.v. cotygodniowo × 9 i.v. w dniach 1.–5. przez 3 tygodnie × 3 i.v. w dniach 1.–5. przez 3 tygodnie × 3 — VPB (winblastyna, bleomycyna, cisplatyna); — BEP (bleomycyna, etoposid, cisplatyna). Monitorowanie leczenia — markery nowotworowe; — tomografia komputerowa; — laparotomia/laparoskopia „second−look” jest dyskusyjna ze względu na możliwość roz− woju wznowy w obrębie pozaotrzewnowych węzłów chłonnych przy jednoczesnym niewy− krywalnym procesie w obrębie jamy brzusznej. Propozycje profilaktyki — wczesne rozpoznanie dysgenezji gonad i zespołu braku wrażliwości na androgeny. Ocena chromatyny płciowej u wszystkich noworodków płci żeńskiej; — w wątpliwych przypadkach badanie kariotypu; — profilaktyczne usunięcie gonad w przypadku rozpoznania zespołów z kariotypem 46XY i genem SRY; — badanie ultrasonograficzne przesiewowe dziewcząt w celu oceny ewentualnej obecności aparatu pęcherzykowego w gonadach. Nowotwory gonadalne (nowotwory jajnika wywodzące się ze sznurów płciowych i zrębu) Epidemiologia Nowotwory gonadalne stanowią 5% wszystkich nowotworów jajnika. Występują częściej przed pokwitaniem, rzadziej u nastolatek. Ziarniszczaki (granular cell tumors, folliculoma) stanowią większość wszystkich nowotwo− rów gonadalnych jajnika. Rozmiary guzów są różnorodne: od bardzo małych (około 1–2 cm) do dużych (kilkanaście lub więcej centymetrów). 259 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Ziarniszczak u dziewcząt wydziela estradiol i może wywoływać objawy przedwczesnego pokwitania; u nastolatek nieregularne miesiączki na ogół są bardzo obfite. Dziecięca postać ziarniszczaka rokuje lepiej niż postać dojrzała. Nowotwór występuje na ogół jednostronnie i dzięki mniejszej złośliwości umożliwia oszczędzające leczenie operacyjne. Postać dojrzała rozwija się w każdym wieku i może być przyczyną patologicznych rozrostów endometrium, a nawet raka. Często małe rozmiary guza uniemożliwiają właściwą kolejność rozpoznania: najpierw rak endometrium, a dopiero potem wynik badania histopatologicznego jajników wskazuje na ziarniszczaka. Ziarniszczaki wymagają leczenia uzupełniającego. Zwraca się uwagę na możliwość późnych nawrotów u pacjentek leczonych z powodu ziar− niszczaków — nawet po 25 latach od rozpoznania, co nakłada na lekarza obowiązek wielolet− niej kontroli po operacji. Patologia Grupa guzów z komórek ziarnistych i podścieliska: — guz z komórek ziarnistych (foliculoma); — guzy z grupy otoczkowiak — włókniak (thecoma — fibroma); • otoczkowiak (thecoma), • włókniak−włókniakomięsak (fibroma−fibrosarcoma), • guzy podścieliskowe, z niewielkim składnikiem sznurów płciowych i zrębu, • szkliwiejący guz podścieliskowy (sclerosing stromal tumor), • sygnetowato−komórkowy guz podścieliskowy. Grupa guzów z komórek Sertoliego i podścieliska: — guz komórek Sertoliego, — guz komórek Leydiga, — guzy komórek Sertoliego i Leydiga. Gynandroblastoma. Guzy pochodzące ze sznurów płciowych i zrębu z obrączkowatymi cewkami (SCTAT, sex cord tumor with annular tubules). Niesklasyfikowane. Czynniki ryzyka Zespół Peutza−Jeghersa (pigmentacja śluzówkowo−skórna, polipy typu hamartoma, pre− dyspozycje do łagodnych i złośliwych nowotworów przewodu pokarmowego, sutka, jajnika (często występują nowotwory gonadalne) i szyjki macicy. Diagnostyka — — — — — przedwczesne pokwitanie (diagnostyka, różnicowanie, zaburzenia miesiączkowania); wirylizacja, wtórny brak miesiączki; wykluczenie zespołu braku wrażliwości na androgeny; USG, KT, guz wywodzący się z gonady; badania hormonalne (E2, T). Uwaga! Wysokie stężenie estradiolu i obecność torbieli o cechach guza łagodnego nie przesądzają o istnieniu nowotworu. — markery nowotworowe: inhibina jajnikowa, E2, T (estradiol u miesiączkujących na począt− ku cyklu), czasem AFP; — podstawowe badania laboratoryjne oceniające czynność wątroby i nerek; 260 Ginekologia onkologiczna — badanie RTG klatki piersiowej; — wlew doodbytniczy, kolonoskopia w uzasadnionych przypadkach. Rokowanie Zależy od stopnia zróżnicowania komórek guza. Leczenie chirurgiczne U dzieci i dziewcząt preferuje się leczenie oszczędzające polegające na usunięciu przydat− ków po jednej stronie. Chemioterapia W przypadkach zaawansowania procesu lub jego wznowy stosuje się schemat VAC. Raki jajnika Epidemiologia Częstość raka jajnika u dziewcząt nie przekracza 2%. W okresie przedpokwitaniowym opisano rzadko występujące postacie o granicznej złośliwości. Przypuszczalnie wiąże się to z odrębnością neuroendokrynną okresu dziecięcego (gonadostat — hamowanie funkcji gene− ratora pulsów i wydzielania gonadotropin). Patologia — — — — — rak surowiczy — Cystadenocarcinoma serosum; rak śluzowy — Cystadenocarcinoma musinosum; rak endometrioidalny — Adenocarcinoma edometriale; rak drobnokomórkowy — Small cell carcinoma; rak jasnokomórkowy — Carcinoma clarocellulare. Najczęstszy jest rak surowiczy i śluzowy; rak endometrialny występuje u dzieci wyjątkowo rzadko. W piśmiennictwie nie znaleziono doniesień o występowaniu u dziewcząt raka jasno− komórkowego. Rak drobnokomórkowy przebiega bardzo agresywnie. Diagnostyka — — — — — — — wczesna postać jest asymptomatyczna; powiększenie obwodu brzucha, ból, guz, płyn; markery nowotworowe: Ca 125, CEA, CA 19–9; USG, KT; podstawowe badania laboratoryjne; badanie RTG klatki piersiowej; wlew doodbytniczy, kolonoskopia, gastroskopia (guz Krukenberga). Rokowanie Rokowanie zależy od zaawansowania choroby (staging) i stopnia zróżnicowania (grading). Przebieg nowotworu jest zazwyczaj mniej agresywny niż u dorosłych. Rak drobnokomórkowy jest bardzo agresywny. Leczenie chirurgiczne — oszczędzające tylko w stadium IA G1. Leczenie uzupełniające — chemioterapia (paklitaksel, karboplatyna); — po operacji radykalnej — analog GnRH, hormonalna terapia zastępcza u dziewcząt. 261 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Monitorowanie leczenia — — — — stężenie markera (którego poziom był najwyższy w czasie operacji); laparoskopia „second−look” z pełną procedurą onkologiczną (wycinki, rozmazy); USG (grubość przepony); rezonans magnetyczny. Zalecane piśmiennictwo Alfa Fossi S.L., Aine R., Punnonen R. i wsp. Is potential to produce inhibins releated to prognosis in ovarian granulose cell tumors. Eur. J. Gynecol. 2000; 21: 187–189. Ayhan A., Bildrici J., Gunalp S. Pure dysgerminomas of the ovary, a review of 45 well staged cases. Eur. J. Gynecol. Oncol. 2000; 21: 98–101. Byrd R. Ovarian endometrioid cancer in an11 year old girl. Med. Pediatr. Oncol. 1979; 7: 219–224. Brewer M., Gerhenson D., Herzog C.E. i wsp. Outcome and reproductive function after chemothe− rapy for ovarian dysgerminoma. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 2670–2675. Deprest J., Moerman P.H., Cornelie P. i wsp. Ovarian borderline mucinons tumor in a premenarche girls review on ovarian opithelial cancer in young girls. Gynecol. Oncol. 1992; 45: 219–224. Di Saia Ph., Creasman W. Ginekologia onkologiczna. Wydawnictwo Czelej, Lublin 1999. Fujita M., Inque M., Tanizawa O. i wsp. Retrospective review of 41 patients with endodermal sinus tumor of the ovary. Int. J. Gynecol. Cancer 1993; 3: 329–335. Kollmansberger C., Nichols C., Meisner C. i wsp. Identification of prognostic subgroups among patients with metastatic IGCCCG analysis using cart modeling. Ann. Oncol. 2000; 11: 1115– –1120. Low J.J., Perrin L.C., Crandon A.J. Conservative surgery to preserve ovarian function in patients with malignant ovarian germ cell tumors. A review of 74 cases. Cancer 2000; 89: 391–398. Mazza D., Pozzi M., Sedati H. i wsp. Treatment of pure stage one ovarian dysgerminoma in young women. Report of a case an review of the literature. Minerva Gynecol. 1999; 51: 27–30. Motzer R.J., Mazumdar M., Bosl G.J. i wsp. High dose carboplatin, etoposide and cyclophosphami− de for patients with refractory germ cell tumors: treatment results, and prognostic factors for survival and toxicity. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 1098–1105. Norris H.J., Zirkin H.J., Benson W.L. Immature (malignant) teratoma of the ovary a clinical and pathologic study of 58 cases. Cancer 1976; 37: 2359–2372. Rzepka−Górska I. Nowotwory germinalne. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna. Else− vier by Urban & Partner 2006: 949–958. Rzepka−Górska I., Kuprjańczyk J. Nowotwory gonadalne jajnika (nowotwory jajnika wywodzące się ze sznurów płciowych). W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna. Elsevier by Urban & & Partner 2006: 959–966. Rzepka−Górska I. Rak jajnika u dzieci. W: Markowska J. (red.). Ginekologia onkologiczna, Elsevier by Urban & Partner 2006: 929–939. Schneider D.T., Calaminus G., Wessalowski R. i wsp. Therapy of advanced ovarian juvenile granu− lose cell tumors. Klin. Pediatr. 2002; 214: 173–178. Stiller C. Epidemiology of cancer in adolescents. Med. Pediatr. Oncol. 2002: 39: 149–155. Williams S., Blessing J.A., Liao S.Y. i wsp. Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with cisplatin, etoposide and bleomycyne a trial of the gynecologic Oncology Group. J. Clin. Oncol. 1994: 12: 701–706. 262 Ginekologia onkologiczna Nowotwory złośliwe pochwy u dzieci Guz pęcherzyka żółtkowego — endodermal sinus tumor of vagina Epidemiologia Dotyczy niemowląt i dziewczynek przed okresem pokwitania, zazwyczaj przed 5. rokiem życia. Umiejscowienie Tylna ściana pochwy i sklepienia. Diagnostyka — krwawienie z pochwy u dziecka bez cech pokwitania (płukanie, waginoskopia, badanie histologiczno−patologiczne); — znacznie podwyższone stężenie AFP. Leczenie — operacyjne — radykalne; — chemioterapia uzupełniająca (winkrystyna, daktynomycyna, cyklofosfamid). Rokowanie Mniej niż 25% przeżywa 2 lata. Mięsak groniasty (sarcoma botryoides) Epidemiologia W ponad 90% dotyczy dzieci przed 5. rokiem życia. Umiejscowienie Rozwija się wieloogniskowo, najczęściej na przedniej ścianie pochwy. Diagnostyka — krwawienia z pochwy u dzieci bez cech pokwitania; — w pochwie polipowate masy przypominające grona. Leczenie Operacyjne. Rokowanie — poważne; — szybko daje przerzuty do węzłów chłonnych. Mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy — rhabdomyosarcoma Epidemiologia W 80% poniżej 20. roku życia, większość poniżej 5. roku życia. Umiejscowienie — najczęściej w okolicy głowy i szyi; — w układzie moczowo−płciowym oraz w przestrzeni zaotrzewnowej. Spośród 5 typów histologicznych wymienionych według klasyfikacji WHO najczęstszy jest typ zarodkowy (50–60%). 263 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Diagnostyka Jest złośliwym, agresywnym nowotworem. Krwawienia z układu moczowo−płciowego lub objawy guza w jamie brzusznej. Guz przestrzeni zaotrzewnowej przebiega szczególnie drama− tycznie. Leczenie — operacyjne; — chemioterapia niekiedy z radioterapią. Rokowanie W guzach układu moczowo−płciowego — 80%, najgorsze z guzów okolicy zaotrzewnowej. Zalecane piśmiennictwo Anderson W.A., Sabio H., Durso N. i wsp. Endodermal sinus tumor of the vaginae. The role of primary chemotherapy. Cancer 1985; 56: 1025–1027. Copeland L.J., Gersherson D.M., Sanl P.B. Sarcoma botryoides of the female genital tract Cancer 1985; 66: 262–265. Copeland L.J., Sneige N., Ordoner N.G. Endodermal sinus tumor of the vaginae and cervix. Cancer 1985; 55: 2558–2565. Domagała W. Nowotwory niemowląt i dzieci. W: Stachura J., Domagała W. (red.). Patologia znaczy słowo o chorobie. Polska Akademia Umiejętności, Kraków 2003. Young R., Scully R.E. Endodermal sinus tumor of the vagina: a raport of nine cases in review of the literature. Gynecol. Oncol. 1984; 18: 380. 264 Nowotwory układu moczowo-płciowego Redakcja: Andrzej Stelmach, Andrzej Borówka Zespół autorski: Andrzej Stelmach, Andrzej Borówka, Tomasz Demkow, Janusz Jaszczyński, Elżbieta Łuczyńska, Jadwiga Sadzikowska, Iwona Skoneczna, Wacław Wilk Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Nowotwory złośliwe jądra .......................................................................................... 268 Epidemiologia i etiologia ....................................................................................... 268 Patologia ............................................................................................................ 268 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ............................................................. 268 Klasyfikacja zaawansowania klinicznego według TNM/UICC i AJCC ........................ 268 Klasyfikacja przerzutowych nowotworów zarodkowych według International Germ Cell Cancer Cooperative Group (IGCCCG) ................................ 269 Diagnostyka ........................................................................................................ 270 Leczenie ............................................................................................................. 271 Ogólne zasady .................................................................................................. 271 Obserwacja po leczeniu ..................................................................................... 271 Rak gruczołu krokowego ........................................................................................... 274 Epidemiologia i czynniki ryzyka .............................................................................. 274 Charakterystyka kliniczna ..................................................................................... 274 Diagnostyka ........................................................................................................ 274 Objawy ............................................................................................................ 274 Rozpoznanie .................................................................................................... 275 Badania przesiewowe ....................................................................................... 276 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ............................................................. 276 Leczenie — ogólne zasady .................................................................................... 277 Leczenie radykalne ........................................................................................... 277 Leczenie paliatywne .......................................................................................... 280 Rak pęcherza moczowego ........................................................................................ 281 Epidemiologia i etiologia ....................................................................................... 281 Diagnostyka ........................................................................................................ 282 Objawy kliniczne i badanie przedmiotowe ............................................................ 282 Diagnostyka i badania laboratoryjne ................................................................... 283 Patomorfologia ................................................................................................. 283 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego .......................................................... 284 Leczenie ............................................................................................................. 284 Ogólne zasady .................................................................................................. 284 Powierzchowny rak pęcherza moczowego ................................................................... 284 Naciekający rak pęcherza moczowego ....................................................................... 286 Radykalne wycięcie pęcherza moczowego ............................................................... 286 Radioterapia ....................................................................................................... 287 Chemioterapia ..................................................................................................... 287 Obserwacja po leczeniu ........................................................................................ 287 Obserwacja po TUR powierzchownego raka pęcherza moczowego .......................... 287 Obserwacja po radioterapii ................................................................................ 288 Obserwacja po cystektomii i nadpęcherzowym odprowadzeniu moczu .................... 288 Rak nerki ................................................................................................................ 288 Epidemiologia i etiologia ....................................................................................... 288 Diagnostyka ........................................................................................................ 289 Objawy kliniczne ............................................................................................... 289 Badania dodatkowe .......................................................................................... 289 Patologia ............................................................................................................ 290 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ............................................................. 290 Leczenie ............................................................................................................. 290 Leczenie radykalne ........................................................................................... 291 Leczenie w stadium zaawansowanym ................................................................. 292 Obserwacja po leczeniu ........................................................................................ 293 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 293 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Nowotwory złośliwe jądra Epidemiologia i etiologia Nowotwory złośliwe jądra występują rzadko (0,5–1,5% wszystkich nowotworów złośliwych), jednak w ciągu ostatniej dekady obserwuje się powolny wzrost liczby zachorowań. Najczęściej rozpoznaje się je w grupie wieku 25–40 lat. W 2004 roku w Polsce odnotowano 811 nowych zachorowań (wskaźnik struktury 1,3%, standaryzowany współczynnik zachorowalności 3,9/ /105) oraz 122 zgony z powodu nowotworów jądra (wskaźnik struktury 0,2%, standaryzowany współczynnik umieralności 0,5/105). W około 1–3% przypadków nowotwór dotyczy obu jąder. Zachorowalność na nowotwory jądra jest najwyższa w wieku dziecięcym, przedziale 20–40 lat oraz około 60. roku życia, a w grupie wiekowej 20–35 lat są to najczęściej występujące nowotwory u osób płci męskiej. Średnia wieku zapadających na nowotwory jądra wynosi 25 lat. Patologia Nowotwory zarodkowe jądra stanowią grupę chorób o zróżnicowanej morfologii histolo− gicznej. Zalecany przez Światową Organizację Zdrowia (WHO, World Health Organization) i najczęściej stosowany w praktyce podział przedstawiono w tabeli 1. Nienasieniaki stanowią około 50% wszystkich zarodkowych nowotworów jądra. Większość zawiera elementy komórkowe kilku typów histologicznych (nienasieniaki mieszane). Jedną ze składowych mieszanych nowotworów może być nasieniak, a rokowanie i sposób postępowa− nia w takiej sytuacji zależą od typu nienasieniaka. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Klasyfikacja zaawansowania klinicznego według TNM/UICC i AJCC W tabeli 2 przedstawiono klasyfikację TNM i stopni zaawansowania klinicznego według UICC z 2002 roku oraz AJCC. Tabela 1. Typy histologiczne nowotworów zarodkowych według klasyfikacji WHO (2004) 268 Nowotwory o jednym typie utkania histologicznego Nowotwory o więcej niż jednym typie utkania histologicznego Nasieniak (seminoma) typowy lub atypowy Nasieniak spermatocytarny (seminoma spermatocyticum) Rak zarodkowy typu dorosłych (carcinoma embryonale) Rak zarodkowy typu dziecięcego (yolk sac tumor, endodermal sinus tumor) Poliembryoma Nabłoniak kosmówkowy (chorioncarcinoma) Potworniak (teratoma) — typ dojrzały (maturum) — typ niedojrzały (immaturum) — typ z przemianą złośliwą Rak zarodkowy i potworniak Nabłoniak kosmówkowy i jakikolwiek inny typ utkania Inne połączenia utkania — dobrze zróżnicowane — mieszane — nisko zróżnicowane Nowotwory układu moczowo−płciowego Tabela 2. Klasyfikacje TNM i zaawansowania klinicznego nowotworów jądra Cecha Charakterystyka T T2 T3 T4 Zaawansowanie guza pierwotnego (wyłącznie pT) Guz ograniczony do jądra, najądrza, nie nacieka naczyń krwionośnych ani chłonnych, może naciekać osłonkę białawą, ale nie osłonkę pochwową jądra Naciekanie naczyń krwionośnych lub chłonnych lub osłonki pochwowej jądra Naciekanie powrózka nasiennego Naciekanie moszny N0 N1 N2 N3 Regionalne węzły chłonne (zaotrzewnowe) Regionalne węzły chłonne niepowiększone Guz o wymiarze poprzecznym do 2 cm Guz o wymiarze poprzecznym od 2 cm do 5 cm Guz o wymiarze poprzecznym ponad 5 cm M0 M1 S1 S2 S3 Przerzuty odległe Brak przerzutów odległych Przerzuty odległe AFP < 1000 mjm./mI, b−HCG < 5000 ng/mI, LDH < 1,5 × N AFP 1000–10 000 mjm./mI, b−HCG 5000–50 000 ng/mI, LDH 1,5 × N−10 × N AFP > 10 000 mjm./mI, b−HCG > 50 000 ng/mI, LDH > 10 × N T1 N M I stopień zaawansowania klinicznego IA T1, N0, M0 IB T2–T4, N0, M0 II stopień zaawansowania klinicznego IIA T1–T4, N1, M0 IIB T1–T4, N2, M0 IIC T1–T4, N3, M0 IIM T1–T4, cN0, cM0, po orchiektomii utrzymuje się podwyższone stężenie markerów III stopień zaawansowania klinicznego IIIA T1–T4, N0–N3, M1 (pojedynczy przerzut odległy) IIIB T1–T4, N0–N3, M1 (więcej niż jeden przerzut odległy) IIIC T1–T4, N0–N3, M1 (więcej niż jeden przerzut odległy + S3) N — górna granica wartości prawidłowej; AFP — b−fetoproteina; b−HCG — podjednostka beta ludzkiej choriongonadotropiny; LDH (lactate dehydrogenase) — dehydrogenaza kwasu mlekowego Klasyfikacja przerzutowych nowotworów zarodkowych według International Germ Cell Cancer Cooperative Group (IGCCCG) W ostatnich latach powstał system podziału zarodkowych nowotworów jądra według IGCCCG (oparty na kryteriach Memorial Sloan Kettering Center, Indiana University, European Organi− sation for Research and Treatment of Cancer i Medical Research Council), w którym wyróżnia się 3 grupy rokownicze (rokowanie — dobre, pośrednie i niekorzystne). System uwzględnia histologiczny typ, pierwotną lokalizację, stężenia markerów nowotworowych przed rozpoczę− ciem leczenia, obecność przerzutów o innej lokalizacji niż płuca (tab. 3). 269 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 3. Klasyfikacja przerzutowych nowotworów zarodkowych według IGCCCG Dobre rokowanie (muszą być spełnione wszystkie kryteria) Nienasieniaki — guz pierwotny w jądrze lub przestrzeni zaotrzewnowej — AFP < 1000 ng/mI i b−HCG < 5000 mjm./mI i LDH < 1,5 × N — brak przerzutów w mózgu, wątrobie lub kościach Nasieniaki — dowolna lokalizacja guza pierwotnego — dowolne stężenie b−HCG, LDH, AFP w normie — brak przerzutów w mózgu, wątrobie lub kościach Pośrednie rokowanie (muszą być spełnione wszystkie kryteria) Nienasieniaki o niekorzystnym — guz pierwotny w jądrze lub przestrzeni zaotrzewnowej rokowaniu — AFP 1000–10 000 ng/mI lub b−HCG 5000–50 000 mjm./mI lub LDH 1,5 × N−10 × N — brak przerzutów w mózgu, wątrobie lub kościach Nasieniaki — dowolna lokalizacja guza pierwotnego — dowolne stężenie b−HCG, LDH, AFP w normie — obecne przerzuty w mózgu, wątrobie lub kościach Niekorzystne rokowanie (musi być spełnione przynajmniej jedno kryterium) Nienasieniaki — guz pierwotny w śródpiersiu — guz pierwotny w jądrze lub przestrzeni zaotrzewnowej i przynajmniej jeden z wymienionych: — przerzuty w mózgu, wątrobie lub kościach — AFP > 10 000 ng/mI lub b−HCG > 50 000 mjm./mI lub LDH > 10 × N N — górna granica wartości prawidłowej; AFP — b−fetoproteina; b−HCG — podjednostka beta ludzkiej choriongonadotropiny; LDH (lactate dehydrogenase) — dehydrogenaza kwasu mlekowego Diagnostyka Diagnostyka chorych z podejrzeniem nowotworu jądra powinna obejmować badanie przed− miotowe i podmiotowe, badania biochemiczne (w tym biochemiczne wskaźniki nowotworo− we), ultrasonografię (USG) moszny i jamy brzusznej, radiografię (RTG) klatki piersiowej oraz komputerową tomografię (KT) jamy brzusznej. W wybranych przypadkach wskazane może być wykonanie KT klatki piersiowej, scyntygrafii kości, celowanych radiogramów i magnetycznego rezonansu (MR). Rozpoznanie opiera się na badaniu histologicznym preparatu uzyskanego na drodze or− chiektomii z dostępu pachwinowego. Ocena patomorfologiczna materiału uzyskanego w wyni− ku biopsji jest dopuszczalna wyłącznie w przypadku pozagonadalnej lokalizacji nowotworów zarodkowych. Najczęściej spotykanym objawem jest powiększenie części lub całego jądra (jednostron− ne i stopniowe oraz bezbolesne). Powiększone jądro jest twarde, wyraźnie cięższe i niebole− sne. Jedynie u 25% chorych w chwili rozpoznania występują objawy stanu zapalnego lub bolesności. Nie ma jednoznacznych dowodów, które dokumentują związek przyczynowy prze− 270 Nowotwory układu moczowo−płciowego bytego urazu lub przebytej infekcji wirusowej jądra i nowotworu jądra. Uważa się, że u 5–20% mężczyzn poddanych orchidopeksji z powodu wnętrostwa rozwija się w późniejszym czasie nowotwór w jądrze sprowadzonym do moszny (brzuszne położenie jądra zwiększa ryzyko). Ekspozycja płodu męskiego na egzogenne estrogeny w postaci stosowanych przez matki w czasie ciąży doustnych leków antykoncepcyjnych lub dietylostilbestrolu skutkuje rozwojem u chłopców wnętrostwa i dysgenezją gonad. Badanie przedmiotowe może być wystarczające dla wstępnego rozpoznania nowotworu jądra. Badanie USG jest bezwzględnie konieczne w przypadku podejrzenia klinicznego i prawi− dłowego badania przedmiotowego jądra oraz w każdym przypadku wątpliwości w ocenie zmia− ny w obrębie moszny. Niezbędne jest badanie patomorfologiczne każdego usuniętego jądra (w tym w przypadku nieobecności podejrzenia nowotworu). Nowotworowe markery surowicze (AFP, b−HCG, LDH) należy oznaczyć przed i po wykonaniu orchiektomii w celu oceny stopnia zaawansowania i rokowania (nasieniaki — stężenie AFP jest prawidłowe, stężenie b−HCG może być podwyższone; nienasieniaki — stężenie AFP i b−HCG jest podwyższone). W przypad− ku stwierdzenia nowotworu jądra należy wykonać badania KT w celu oceny stanu węzłów chłonnych okolicy zaotrzewnowej i śródpiersia, okolic nadobojczykowych oraz narządów miąż− szowych (diagnostyka obrazowa ośrodkowego układu nerwowego i układu kostnego — jedy− nie w przypadku podejrzeń klinicznych). Leczenie Ogólne zasady Każdy chory z rozpoznaniem złośliwego nowotworu jądra powinien być konsultowany i/lub leczony przez doświadczonego onkologa. W przypadku chorych we wczesnych stopniach za− awansowania (z przewidywanym wieloletnim przeżyciem) istotne jest stosowanie skutecznego leczenia i związanego z możliwie najmniejszym ryzykiem wystąpienia jego wczesnych oraz póź− nych powikłań. U chorych z pierwotnie zaawansowaną chorobą (przerzuty) i/lub z nawrotami ważne jest zapewnienie wczesnego, intensywnego, wielodyscyplinarnego postępowania z uwzględ− nieniem leczenia w ramach prospektywnych badań klinicznych. Szczegółowe wskazania na te− mat postępowania po orchiektomii w nasieniakach i nienasieniakach zawarto w tabelach 4 i 5. Po zakończeniu leczenia każdy chory powinien być obserwowany według schematów za− leżnych od pierwotnego stopnia zaawansowania i szacowanego ryzyka nawrotu. Obserwacja po leczeniu Zalecany schemat badań kontrolnych zależy od typu histologicznego i obejmuje odpowiednio: — nasieniaki: • wywiad i badanie przedmiotowe, stężenie markerów, RTG klatki piersiowej co 2 mie− siące w 1. roku, co 3 miesiące w 2. roku, co 4 miesiące w 3. roku i następnie co 6 miesięcy; • USG lub KT jamy brzusznej i miednicy co 3 miesiące do wystąpienia stabilizacji zmian; — nienasieniaki: • wywiad i badanie przedmiotowe, stężenie markerów, RTG klatki piersiowej co 2 mie− siące w 1. i 2. roku, co 3 miesiące w 3. roku, co 4 miesiące w 4. roku i następnie co 6 miesięcy; • KT jamy brzusznej i miednicy co 6 miesięcy w 1. i 2. roku, następnie co 12 miesięcy. 271 272 IIC, III Chemioterapia (wybór schematu w zależności od grupy rokowniczej — grupa dobrego rokowania: 4 cykle według schematu EP lub 3 cykle według schematu BEP; grupa pośredniego rokowania: 4 cykle według schematu BEP) z dalszą obserwacją w przypadku uzyskania całkowitej odpowiedzi lub obecności zmian przetrwałych po chemioterapii o wielkości do 3 cm; w przypadku większych zmian przetrwałych rozważyć radioterapię lub resekcję zmian resztkowych I, IIA, IIB Chemioterapia (wybór schematu w zależności od grupy rokowniczej) — chorzy z nawrotem po wcześniejszej radioterapii: — grupa dobrego rokowania — 4 cykle według schematu EP lub 3 cykle według schematu BEP — grupa pośredniego rokowania — 4 cykle według schematu BEP Radioterapia — chorzy z obecnością cechy N1–2 po wcześniejszym leczeniu bez udziału radioterapii Następowa chirurgia lub radioterapia w przypadku obecności przetrwałych zmian większych niż 3 cm (chorzy ze zmianami do 3 cm — obserwacja); postępowanie w przypadku braku odpowiedzi — według zasad stosowanych w niepowodzeniach (patrz niżej) Chemioterapia (3 cykle według schematu BEP lub 4 cykle według schematu EP) u chorych z „masywnym” II B Radioterapia okolicy węzłów chłonnych okołoaortalnych i miednicznych (z objęciem węzłów zasłonowych) po stronie zmiany pierwotnej do dawki całkowitej 35–40 Gy (nie zaleca się radioterapii śródpiersia) IIA–B Uwagi Uzupełniająca chemioterapia (2 cykle karboplatyny) jedynie w ramach protokołów badawczych Leczenie IA–B, IS Uzupełniająca radioterapia okolicy węzłów chłonnych okołoaortalnych i miednicznych (z objęciem węzłów zasłonowych) po stronie zmiany pierwotnej do dawki całkowitej 25–30 Gy (nie zaleca się uzupełniającej radioterapii śródpiersia) Ścisła obserwacja — chorzy z cechą T1 lub T2, u których istnieje możliwość prowadzenia obserwacji zgodnie z protokołem oraz chorzy z obecnością przeciwwskazań do radioterapii uzupełniającej TNM Tabela 4. Leczenie nasieniaków Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Ścisła obserwacja lub Zaotrzewnowa limfadenektomia (RPLND) z oszczędzeniem nerwów — wyłącznie w przypadku niemożności zapewnienia ścisłej obserwacji (pod warunkiem prawidłowego stężenia markerów) Chemioterapia uzupełniająca (2 cykle według schematu BEP) Alternatywa — RPLND Chemioterapia — 4 cykle według schematu EP lub 3 cykle według schematu BEP (chorzy z utrzymującymi się podwyższonymi stężeniami markerów) Chemioterapia — 3 cykle według schematu BEP lub 4 cykle według schematu EP. Dalsze postępowanie zależy od odpowiedzi stwierdzonej w badaniach obrazowych i stężenia markerów: — CR/markery w normie — obserwacja, — PR/markery w normie — wycięcie zmian przetrwałych z następową obserwacją w przypadku dojrzałego potworniaka lub następową chemioterapią (2 cykle według schematu EP) w przypadku innego przetrwałego typu histologicznego — brak odpowiedzi/stężenie markerów podwyższone — chemioterapia według zasad leczenia nawrotów Dobre rokowanie — leczenie chirurgiczne [zmiana pojedyncza i/lub nawrót po upływie ponad 2 lat z podwyższeniem stężenia AFP) lub chemioterapia II linii według schematu VeIP: (CR — obserwacja/PR — chemioterapia III linii/chemioterapia wysokodawkowana lub leczenie objawowe] Złe rokowanie — chemioterapia według schematu VeIP/chemioterapia wysokodawkowana lub leczenie objawowe (niepowodzenie — chemioterapia III linii) Chemioterapia III linii (np. gemcytabina + paklitaksel) IA pTl IB pT2–4 IS IIA–IIIB Nawroty (niepowodzenia po chemioterapii według schematu BEP) RPLND (ratioperitoneal lymph node dissection) — wycięcie zaotrzewnowych węzłów chłonnych Leczenie TNM Tabela 5. Leczenie nienasieniaków Dobre rokowanie: — niskie stężenie markerów — niewielka masa nowotworu — CR po chemioterapii I linii — ognisko pierwotne w jądrze Złe rokowanie: — wysokie stężenie markerów — znaczna masa nowotworu W przypadku przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego w stopniu IIIB — jednoczasowa radioterapia (5 × 400 cGy) w trakcie I cyklu chemioterapii RPLND — przeciwwskazana (przetrwały wzrost stężenia markerów oznacza zwykle uogólnienie) Wskazania do chemioterapii po RPLND — jak wyżej W ramach obserwacji — KT jamy brzusznej co 3 miesiące przez 2 lata i oznaczanie stężenia markerów co 6 tygodni; stwierdzenie cechy N /+/ (pTl) w wyniku RPLND — chemioterapia (2 cykle według schematu BEP) Uwagi Nowotwory układu moczowo−płciowego 273 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rak gruczołu krokowego Epidemiologia i czynniki ryzyka W Polsce według danych Krajowego Rejestru Nowotworów w 2004 roku rozpoznanie raka gruczołu krokowego (RGK) ustalono u 6257 chorych (wskaźnik struktury 10,0%, standaryzo− wany współczynnik zachorowalności 24,5/105). W tym samym roku zarejestrowano 3578 zgonów z powodu RGK (wskaźnik struktury 7,00%, standaryzowany współczynnik umieralno− ści 13,3/100 000). Wykrywalność RGK wzrasta w ostatnich kilkunastu latach z powodu większej dostępności do badań diagnostycznych, a zwłaszcza oznaczania stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA, prostate−specific antigen) w surowicy. Roczne tempo wzrostu zapadalności na RGK w Polsce w ostatniej dekadzie XX wieku wynosiło 2,5%. Wzrost umieral− ności z powodu RGK jest wolniejszy. Raka gruczołu krokowego zwykle rozpoznaje się po 60. roku życia. Do czynników ryzyka należą wiek mężczyzn oraz predyspozycja dziedziczna (kilkakrotnie większe ryzyko zachoro− wania u mężczyzny, którego krewni pierwszego stopnia chorowali lub chorują na RGK). Dzie− dziczny RGK rozpoznaje się, jeśli nowotwór występuje u przynajmniej trzech krewnych pierw− szej linii lub u przynajmniej dwóch w wieku poniżej 55 lat. Charakterystyka kliniczna Rak gruczołu krokowego powstaje pierwotnie w obwodowej strefie gruczołu krokowego. Najczęściej ma charakter wieloogniskowy. Charakterystyczną cechą jest szerzenie się wzdłuż przestrzeni okołonerwowych. Początkowo jest ograniczony do narządu, a następnie dochodzi do zwiększenia masy nowotworu oraz do naciekania tkanek sąsiadujących (stadium miejsco− wego zaawansowania). W wyniku dalszego rozwoju miejscowego może dojść do zajęcia pę− cherzyków nasiennych. Naciekanie RGK może doprowadzić do zajęcia szyi oraz trójkąta pę− cherza moczowego i ujść moczowodowych, co przyczynia się do powstania wodonercza i niewydolności nerek. Znacznemu zaawansowaniu miejscowemu na ogół towarzyszy obec− ność przerzutów do węzłów chłonnych oraz przerzutów narządowych. Przerzuty RGK powstają w wyniku rozprzestrzenienia komórek nowotworowych drogą na− czyń chłonnych i krwionośnych. W pierwszej kolejności zostają zajęte węzły chłonne zasłono− we oraz węzły znajdujące się poniżej rozwidlenia naczyń biodrowych wspólnych. Przerzuty krwiopochodne stwierdza się najczęściej w kościach, rzadziej w innych narządach (płuca, mózg, wątroba). Przerzuty do kości mają z reguły charakter osteoblastyczny lub osteobla− styczno−lityczny i występują zwykle w kręgosłupie, żebrach, kościach miednicy i czaszki oraz w nasadach kości długich. Przerzuty szerzą się w obręb przestrzeni wypełnionych przez szpik kostny i powodują zmniejszenie jego ilości z następową niedokrwistością. Diagnostyka Objawy Rak gruczołu krokowego we wczesnych stadiach rozwoju na ogół nie powoduje objawów klinicznych. U niektórych chorych występują objawy i dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych, będące raczej następstwem współistnienia łagodnego rozrostu gruczołu. Niekie− dy pierwszym objawem raka uogólnionego są bóle kostne w przebiegu przerzutów. 274 Nowotwory układu moczowo−płciowego Tabela 6. Klasyfikacja TNM UICC (2002) Cecha Charakterystyka T Guz pierwotny Nie można ocenić guza pierwotnego Nie ma dowodów na istnienie guza pierwotnego Guz klinicznie niejawny: nie stwierdza się go na podstawie badania palpacyjnego, nie wykazują go badania obrazowe Guz wykryty przypadkowo na podstawie badania histopatologicznego w najwyżej 5% wyciętej tkanki i stercza Guz wykryty przypadkowo na podstawie badania histopatologicznego w ponad 5% wyciętej tkanki stercza Guz rozpoznany na podstawie biopsji igłowej (wykonanej np. z powodu zwiększenia stężenia PSA w surowicy) Guz ograniczony do stercza Guz zajmuje jeden płat stercza Guz zajmuje obydwa płaty stercza Guz nacieka poza torebkę stercza Naciekanie pozatorebkowe (jednostronne lub obustronne) Guz nacieka pęcherzyk(i) nasienny(e) Guz jest nieruchomy lub nacieka tkanki okoliczne inne niż pęcherzyki nasienne (szyję pęcherza, zwieracz zewnętrzny cewki moczowej, odbytnicę, mięsień dźwigacz odbytu i/lub ścianę miednicy) TX T0 T1 T1a T1b T1c T2 T2a T2b T3 T3a T3b T4 N NX N0 N1 Okoliczne (regionalne) węzły chłonne Nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych Nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych Przerzut(y) w regionalnych węzłach chłonnych MX M0 M1 M1a M1b M1c Przerzuty odległe Nie można ocenić przerzutów odległych Nie stwierdza się przerzutów odległych Przerzuty odległe Przerzut(y) w jednym lub wielu pozaregionalnych węzłach chłonnych Przerzut(y) do kości Przerzut(y) o innym umiejscowieniu M Rozpoznanie U części chorych RGK można wykryć na podstawie badania palcem przez odbytnicę (łac. per rectum). Wartość diagnostyczna tego badania jest ograniczona i zależy w dużym stopniu od doświadczenia badającego, niemniej jego wykonanie zaleca się u wszystkich mężczyzn powyżej 50. roku życia. Obecność RGK można podejrzewać, jeśli badanie wykazuje ograniczo− ne lub rozlane stwardnienie w obrębie gruczołu krokowego lub jego asymetrię. Dodatni wynik występuje u 15–40% chorych na RGK. Ultrasonografia przezodbytnicza (TRUS, transrectal ultrasonography) pozwala uwidocznić granice i strukturę wewnętrzną gruczołu krokowego. Cechą charakterystyczną RGK jest obec− 275 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych ność hipoechogennego ogniska lub ognisk w strefie obwodowej. Za pomocą TRUS wykrywa się około 20% RGK. W ostatnich latach zasadnicze znaczenie dla rozpoznania tego raka ma określenie stężenia PSA w surowicy. Stężenie PSA poniżej 4 ng/ml uznaje się powszechnie za „prawidłowe” (w ostatnich latach istnieje tendencja do obniżania górnej granicy „prawidło− wego” stężenia PSA do 3 ng/ml, a nawet 2,5 ng/ml, zwłaszcza w przypadku oznaczania stężenia PSA w badaniach przesiewowych u mężczyzn poniżej 70. roku życia). Rozpoznanie RGK określa się na podstawie biopsji. Zasadniczymi wskazaniami do jej wykonania są: podejrzenie raka na podstawie badania palcem, zwiększenie stężenia PSA w surowicy, stwierdzenie nieprawidłowości w badaniu TRUS. Materiał do badania powinien być uzyskany metodą gruboigłową rdzeniową za pomocą igły TRU−CUT pod kontrolą TRUS. Jeśli TRUS nie wykazuje zmian ogniskowych, sugerujących obecność RGK, pobiera się przynajmniej po 3 wycinki z obu stref obwodowych gruczołu (ra− zem 6 wycinków — „sekstantowa biopsja mapingowa”). Obecnie zaleca się pobieranie więk− szej liczby wycinków w zależności od stopnia powiększenia gruczołu krokowego. W przypadku bardzo prawdopodobnego podejrzenia RGK na podstawie badania palcem przez odbytnicę u mężczyzn, którzy nie są kandydatami do leczenia radykalnego, można wykonać cienko− iglową biopsję aspiracyjną z oceną wyłącznie cytologiczną. Badanie histologiczne rdzeni tkankowych pozwala określić złośliwość histologiczną (G, grade) oraz ułatwia określenie stopnia miejscowego zaawansowania. Złośliwość ocenia się w postaci współczynnika sumy systemu Gleasona (Gl. s., Gleason score) w skali od 2 do 10, przy czym Gl. s. £ 5 odpowiada złośliwości niskiej, Gl. s. 6–7 — umiarkowanej, zaś Gl. s. — 8–10 wysokiej. Badania przesiewowe Dotychczas nie udowodniono skuteczności przeprowadzania badań przesiewowych w celu wczesnego wykrycia RGK. Uważa się, że najistotniejsze jest oznaczanie stężenia PSA w suro− wicy (badanie palcem przez odbytnicę ma w skriningu znaczenie drugorzędne). Badanie prze− siewowe może mieć zastosowanie wyłącznie u mężczyzn, u których czas przeżycia naturalne− go nie jest krótszy niż 10 lat (wiek 50–70 lat). Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Po rozpoznaniu RGK na podstawie biopsji należy określić stopień zaawansowania choro− by według kryteriów klasyfikacji TNM (tab. 6). Stopień klinicznego zaawansowania guza miejscowego (cT) ocenia się na podstawie ba− dania palcem przez odbytnicę, TRUS, biopsji oraz u niektórych chorych na podstawie obrazo− wania metodą KT miednicy i/lub MR zwykle z użyciem cewki doodbytniczej. Najdokładniejszym sposobem oceny regionalnych węzłów chłonnych u chorych na RGK klinicznie ograniczonego jest ich wycięcie (limfadenektomia „otwarta” lub laparoskopowa) i badanie histopatologiczne. Badania obrazowe (KT i MR) mogą ujawnić jedynie powiększenie węzłów, co nie zawsze jest jednoznaczne z istnieniem w nich przerzutów. O możliwej obecno− ści przerzutów do kości świadczy zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy (u 70% chorych z przerzutami kostnymi). Najczulszą metodą wykrywania jest scyntygrafia kości. Nieprawdziwie ujemny wynik scyntygrafii kości uzyskuje się tylko u 8% chorych z prze− rzutami do kości. Wykonanie scyntygrafii kości przed leczeniem radykalnym jest uzasadnione przy stężeniu PSA powyżej 20 ng/ml (nie ma potrzeby wykonywania tego badania przy stęże− niu PSA poniżej 10 ng/ml). Ustalając wskazania do scyntygrafii kości, jeżeli stężenie PSA 276 Nowotwory układu moczowo−płciowego wynosi 10–20 ng/ml, należy uwzględnić złośliwość RGK określoną na podstawie biopsji — Gl. s. 7 skłania do wykonania tego badania. Leczenie — ogólne zasady Wybór metody leczenia RGK zależy od stopnia jego zaawansowania oraz od wieku chore− go. Leczenie radykalne (chirurgiczne, radioterapia — teleterapia lub brachyterapia) ma zasto− sowanie jedynie (zwłaszcza leczenie chirurgiczne) u chorych na raka ograniczonego do gruczo− łu krokowego (cT1–2 NO MO), u których spodziewany czas przeżycia naturalnego nie jest krótszy niż 10 lat. Nie określa się jednoznacznie granicy wieku, powyżej której nie podejmuje się radykalnego leczenia chirurgicznego. Należy jednak uwzględnić, że wzrost ryzyka wystą− pienia chorób współistniejących związany z wiekiem chorych powoduje, iż u mężczyzn w wieku powyżej 70 lat zmniejsza się rzeczywiste ryzyko zgonu z powodu RGK. Podobne kryteria, jednak mniej restrykcyjne względem wieku, stosuje się w odniesieniu do radioterapii radykal− nej. Wybór metody radykalnego leczenia powinien być poprzedzony przedstawieniem chore− mu wad i zalet każdej z metod. Zasadniczą metodą postępowania zachowawczego w przypadku choroby zaawansowanej (brak możliwości leczenia radykalnego) jest leczenie hormonalne, polegające na eliminowa− niu androgenów endogennych oraz blokowaniu receptorów androgenowych w jądrach komór− kowych. Podstawą tego leczenia jest androgenozależność RGK. Leczenie hormonalne ma zastosowanie u chorych, którzy nie kwalifikują się do leczenia radykalnego. Przyczynia się ono do spowolnienia rozwoju choroby, ale nie prowadzi do wyleczenia pacjenta. Niektórych chorych można początkowo objąć ścisłą obserwacją i zastosować leczenie hormonalne w razie stwierdzenia progresji RGK. W trakcie leczenia hormonalnego, po okresie poprawy, dochodzi do progresji z powodu uniezależnienia się nowotworu od androgenów (rak androge− noniezależny), a następnie do wystąpienia hormonooporności (rak hormonooporny). W lecze− niu RGK hormonoopornego stosuje się chemioterapię oraz radioterapię przerzutów do kości. W przypadku powikłań zaawansowanego RGK (np. złamania patologiczne, wodonercze, nie− dokrwistość, ból) podejmuje się leczenie objawowe. W tabeli 7 podsumowano zasady lecze− nia RGK. W niektórych sytuacjach uzasadnione jest zaniechanie leczenia aktywnego i objęcie cho− rych ścisłą obserwacją do czasu wystąpienia progresji określanej zwykle na podstawie wzro− stu stężenia PSA (oznaczanie stężenia PSA co 3 miesiące, badanie palcem przez odbytnicę nie rzadziej niż co 6 miesięcy). Leczenie radykalne Prostatektomia radykalna Prostatektomia radykalna (dostęp załonowy lub kroczowy, a także metodą laparoskopową) polega na całkowitym usunięciu gruczołu wraz z pęcherzykami nasiennymi oraz węzłami chłon− nymi znajdującymi się poniżej rozwidlenia naczyń biodrowych wspólnych. Miarą onkologicznej doszczętności resekcji jest zmniejszenie stężenia PSA w surowicy do tak zwanego stężenia nieoznaczalnego (< 0,2 ng/ml). Jeżeli badanie histologiczne preparatu operacyjnego wykazu− je „dodatnie” marginesy chirurgiczne (obecność komórek raka w obrębie brzegów preparatu lub naciekanie poza gruczołem, zwłaszcza o dużej złośliwości — Gl. s. > 7), można zmniej− szyć ryzyko wystąpienia wznowy miejscowej nowotworu, poddając chorego napromienianiu z pól zewnętrznych. Zmniejszenie ryzyka wznowy biochemicznej w przypadku stopnia patolo− 277 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 7. Podsumowanie ogólnych zasad leczenia raka gruczołu krokowego (RGK) (wg EAU 2006) TNM Postępowanie Uwagi cT1a Ścisła obserwacja Postępowanie standardowe w przypadku RGK dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanego u chorych, u których spodziewane przeżycie naturalne wynosi < 10 lat (spodziewane przeżycie naturalne > 10 lat jest wskazaniem do ponownej oceny stopnia zaawansowania raka z użyciem TRUSTRU−CUT) Zalecana u młodych chorych z długim spodziewanym przeżyciem naturalnym (zwłaszcza w przypadku RGK źle zróżnicowanego) Prostatektomia radykalna Radioterapia radykalna Jak wyżej (z uwzględnieniem wyższego ryzyka powikłań po wcześniejszym TURP) Leczenie hormonalne Niestosowane cT1b–2b Ścisła obserwacja cT3–4 Prostatektomia radykalna Standardowe leczenie chorych ze spodziewanym przeżyciem naturalnym > 10 lat, akceptujących możliwość wystąpienia powikłań związanych z leczeniem. Hormonoterapia adiuwantowa jest nieuzasadniona Radioterapia radykalna Stosowana u chorych z przeżyciem naturalnym > 10 lat, akceptujących możliwość wystąpienia powikłań związanych z leczeniem oraz u chorych z przeciwwskazaniami do prostatektomii radykalnej Leczenie hormonalne Stosowane u „objawowych” chorych poza możliwością leczenia radykalnego. Ścisła obserwacja Możliwa do stosowania u „bezobjawowych” chorych na nowotwór dobrze lub umiarkowanie zróżnicowany ze spodziewanym przeżyciem naturalnym < 10 lat Radioterapia radykalna Możliwość stosowania u wybranych chorych — cT3 NO MO, spodziewane przeżycie naturalne > 5–10 lat (zalecane połączenie radioterapii z hormonoterapią) Zalecane u „objawowych” chorych na rozległego RGK cT3−4 ze stężeniem PSA > 25 ng/ml Zalecana u „bezobjawowych” chorych, którzy chcą świadomie opóźnić leczenie hormonalne w celu uniknięcia powikłań Postępowanie standardowe Leczenie hormonalne cTl–4 Ścisła obserwacja N/+/ MO Leczenie hormonalne CT1–4 Leczenie hormonalne N/+/M1 278 Zastosowanie u „bezobjawowych” chorych na RGK dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanego ze spodziewanym przeżyciem naturalnym < 10 lat oraz u chorych nieakceptujących działań niepożądanych leczenia Postępowanie standardowe (u chorych „objawowych” stosowanie bez zwłoki) Nowotwory układu moczowo−płciowego gicznego zaawansowania raka powyżej pT2 (zwłaszcza Gl. s. — 8–10) można uzyskać, stosu− jąc leczenie hormonalne po operacji. Powikłaniami prostatektomii radykalnej są między innymi: brak lub zaburzenia wzwodu prącia (uszkodzenie nerwów przebiegających w bezpośrednim sąsiedztwie gruczołu krokowe− go) u 30–100% operowanych, nietrzymanie moczu o różnym nasileniu (uszkodzenie zwiera− cza zewnętrznego cewki moczowej) u 0–50% operowanych, zwężenie zespolenia cewkowo− pęcherzowego u 2–9% operowanych. Każde z tych powikłań można z powodzeniem leczyć odpowiednimi metodami. Zasadniczą metodą monitorowania chorych po radykalnej prostatektomii jest oznaczanie stężenia tPSA w surowicy (oznaczanie fPSA nie ma uzasadnienia). Zalecany jest następujący schemat oznaczeń: po 3, 6 i 12 miesiącach od operacji, następnie co 6 miesięcy przez 3 lata i później co 12 miesięcy. Wystąpienie wznowy biochemicznej po upływie długiego czasu od operacji (> 12 miesięcy) oraz szybki wzrost stężenia PSA wskazują na obecność przerzutów. Powolny wzrost stężenia PSA występujący w krótszym czasie po operacji sugeruje wznowę miejscową. W takiej sytuacji należy rozważyć zastosowanie miejscowej radioterapii. W przy− padku uogólnienia choroby pozostaje leczenie hormonalne. Radioterapia Istnieją 3 metody radioterapii — napromienianie od zewnątrz (EBRT, external−beam radio− therapy) metodą konwencjonalną, EBRT metodą konformalną (3D−CRT, three−dimensional conformal radiation therapy) oraz napromienianie śródtkankowe (brachyterapia). Wskazaniem do limfadenektomii miednicznej u kandydatów do radioterapii jest stężenie PSA wynoszące ponad 20 ng/ml (według niektórych > 10 ng/ml). Nierzadko stopień klinicznego zaawanso− wania guza u chorych poddanych radioterapii jest mniejszy od patologicznego stopnia za− awansowania, co utrudnia porównanie wyników radioterapii i prostatektomii radykalnej. Przed radioterapią niemal z reguły poddaje się chorych leczeniu hormonalnemu w celu zmniejszenia objętości guza i gruczołu krokowego. Stosowanie leczenia hormonalnego po radioterapii RGK o dużej złośliwości (Gl. s. 7–10) lub zaawansowanego miejscowo (T3 N0 M0) stwarza możli− wość poprawy wyników leczenia. Ryzyko powikłań w postaci impotencji i/lub nietrzymania moczu po radioterapii jest znacznie mniejsze niż po prostatektomii radykalnej. Zasadniczym miernikiem skuteczności radioterapii jest obniżenie stężenia PSA w surowicy do poniżej 1 ng/ml po upływie roku. Wznowę biochemiczną (wzrost stężenia PSA po osiągnięciu przezeń nadiru, czyli stężenia minimalnego) rozpoznaje się zgodnie z kryteriami ASTRO (American Society of Therapeutic Radiology and Oncology), jeżeli kolejne 3−krotne oznaczenia po osią− gnięciu nadiru wykazują wzrost stężenia. Wykonanie prostatektomii radykalnej w przypadku wznowy miejscowej raka po radioterapii (możliwe u chorych bez przerzutów w węzłach chłon− nych i narządach odległych) jest obarczone ryzykiem wystąpienia powikłań. W przypadku wznowy biochemicznej po radioterapii wskazane jest leczenie hormonalne. Teleradioterapia Obecnie 3D−CRT powinna być standardową metodą radykalnej radioterapii u chorych na RGK. Metoda ta polega na napromienianiu z pól zewnętrznych możliwie najmniejszego obsza− ru zawierającego guz z określonym marginesem, ocenionego na podstawie obrazowania trój− wymiarowego w badaniu KT. Umożliwia zastosowanie wyższych dawek całkowitych promie− niowania oraz oszczędzenie krytycznych tkanek i narządów sąsiadujących, a tym samym zmniej− sza ryzyko powikłań popromiennych. Zalecana standardowa dawka całkowita w technice 3D−CRT wynosi 70 Gy we frakcjonowaniu konwencjonalnym po 2 Gy. Istnieją dane wskazują− 279 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych ce, że podwyższenie dawki całkowitej na obszar napromieniany do 78 Gy prowadzi do popra− wy stopnia kontroli miejscowej i wydłużenia całkowitego przeżycia. Przeżycie 5−letnie bez wznowy biochemicznej po 3D−CRT uzyskuje się u około 90% chorych w stopniu T1–2a oraz u niespeł− na 75% chorych w stopniu T2b–3. Brachyterapia Klasycznym wskazaniem do brachyterapii jest guz o małej objętości i niskiej złośliwości (Gl. s. < 7) przy względnie niskim stężeniu PSA (< 10 ng/ml). Brachyterapia jest przeciw− wskazana w przypadku znacznego nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (> 20 punktów) na podstawie kwestionariusza I−PSS (International Prostate Symptom Score) i/lub znacznego powiększenia gruczołu krokowego (> 50 cm3), a także spodziewanego prze− życia chorego poniżej 5 lat. Stosuje się brachyterapię o wysokiej mocy dawki (HDR, high−dose rate) lub o niskiej mocy dawki (LDR, low−dose rate). Brachyterapia o wysokiej mocy dawki polega na wprowadzeniu irydu−92 pod kontrolą TRUS i pozostawieniu radioizotopu przez krótki czas. Metodę tę łączy się zwykle z EBRT w celu zwiększenia dawki napromieniania. Brachyterapia o niskiej mocy dawki polega na trwałej aplikacji radioizotopu pod kontrolą TRUS lub/i KT. Do leczenia tą metodą wykorzystuje się pallad−103 lub jod−125. Leczenie paliatywne Hormonoterapia Rak gruczołu krokowego wykazuje androgenozależność (stymulacja rozwoju przez andro− geny). Wyeliminowanie wpływu androgenów prowadzi do zahamowania rozwoju tego raka. Jednak w czasie leczenia dochodzi do uniezależnienia nowotworu od androgenów, a następ− nie do całkowitej hormonooporności. Leczenie hormonalne, prowadzące do obniżenia stęże− nia testosteronu w surowicy i/lub zablokowania receptorów androgenowych w komórkach androgenozależnych, nie jest w stanie doprowadzić do wyleczenia, jednak szybko przyczynia się do bardzo znacznego zmniejszenia masy guza pierwotnego i przerzutów oraz spowolnienia dalszego rozwoju nowotworu. Eliminację wpływu androgenów na tkanki docelowe można uzyskać przez usunięcie jąder (orchiektomia obustronna), wyłączenie wydzielania gonadoliberyny (LH−RH) w następstwie sto− sowania analogu (agonisty) LH−RH lub antagonisty LH−RH (metoda eksperymentalna) i zablokowanie receptorów androgenowych wskutek podania antyandrogenu. Łączne stosowa− nie chirurgicznej ablacji lub farmakologicznej supresji w skojarzeniu z antyandrogenem (tzw. maksymalna blokada androgenowa; MAB) można rozważać w indywidualnych sytuacjach. Su− presję farmakologiczną analogiem LHRH można przerwać po uzyskaniu korzystnego efektu le− czenia w celu zmniejszenia niepożądanych następstw hormonoterapii. Przyczyną progresji bio− chemicznej w czasie leczenia hormonalnego może być niedostateczna ablacja androgenów lub uniezależnienie się nowotworu od androgenów (androgenoniezależność). W razie kolejnego wzro− stu stężenia PSA należy zmienić leczenie i zastosować terapię hormonalną drugiej linii. W przypadku progresji podczas monoterapii hormonalnej (orchiektomia lub farmakolo− giczna supresja) należy zastosować antyandrogen. Pierwszym elementem leczenia chorych poddanych MAB, u których dochodzi do progresji biochemicznej, jest zaprzestanie podawania antyandrogenu. Spadek stężenia PSA stwierdza się wtedy u około 30% chorych (niezależnie od rodzaju antyandrogenu). Efekt ten może się utrzymać przez 3–6 miesięcy. Wzmocnienie efektu można uzyskać, stosując ketokonazol lub aminoglutetymid. Podawanie jednego z tych leków zwiększa wskaźnik odpowiedzi do 50–60%. 280 Nowotwory układu moczowo−płciowego Korzystny efekt u chorych na androgenoniezależnego RGK można uzyskać, stosując es− trogen. Inne metody hormonoterapii drugiej linii to: estramustyna (estradiol i chlormetyna), gestageny, ketokonazol oraz aminoglutetymid. Działania niepożądane hormonoterapii wiążą się są głównie z eliminacją testosteronu (uderzenia gorąca, utrata libido i potencji, ginekomastia oraz bolesność sutków, a także zmniejszenie masy mięśni szkieletowych, osłabienie i osteoporoza). Bisfosfoniany Leczenie ablacyjne zwiększa ryzyko obniżenia gęstości mineralnej kości. Przerzuty RGK do kości mają wprawdzie z reguły charakter osteoblastyczny, jednak ich powstanie poprzedza faza resorpcji kości. Bisfosfoniany hamują resorpcję powstałą w wyniku działania osteokla− stów. Bisfosfoniany pierwszej generacji (etidronian i klodronian) wykazują słabe hamowanie resorpcji, natomiast aminobisfosfoniany (pamidronian, aledronian i ibandronian, risedronian i zoledronian) są pod tym względem skuteczniejsze. Bisfosfoniany są źle wchłaniane z prze− wodu pokarmowego z powodu niewielkiej lipofilności. Czas półtrwania bisfosfonianów w ko− ściach jest długi, ponieważ uwalniają się dopiero w momencie resorpcji tej części tkanki kostnej, z którą zostały związane. Bisfosfonianem uznanym za skuteczny w RGK z przerzuta− mi do kości jest zoledronian. Wykazano możliwość wyraźnego zmniejszenia nasilenia bólów, częstości powikłań kostnych i wydłużenia czasu do ich wystąpienia oraz znamiennego zmniej− szenia biochemicznych objawów resorpcji kości i tworzenia nowej tkanki kostnej u chorych leczonych bisfosfonianami. Chemioterapia W ramach chemioterapii hormonoopornego RGK z przerzutami do kości opanowanie dolegli− wości bez wydłużenia przeżycia osiąga się w wyniku stosowania mitoksantronu w skojarzeniu z prednizonem lub hydrokortyzonem. Innymi lekami, które prowadzą do obniżenia stężenia PSA i subiektywnej poprawy (czas przeżycia 7–13 miesięcy u 60–80% chorych), są: taksoidy (doce− taksel i paklitaksel), estramustyna w połączeniu z winblastyną lub etopozydem. Radioterapia Napromienianie z pól zewnętrznych lub systemowe stosowanie izotopu radioaktywnego (stront−89, ren−186 lub samar−153) wykorzystuje się wyłącznie u chorych z bólami w przebie− gu hormonoopornego RGK z przerzutami do kości, które nie dają się opanować w wyniku leczenia farmakologicznego. Skuteczność (czasowe zmniejszenie lub ustąpienie bólów) doty− czy 85–100% napromienianych chorych. Radioizotopy nie powinny być stosowane u chorych z rozległym zajęciem układu kostnego ze względu na ryzyko mielotoksyczności. Szczególną metodą radioterapii chorych z rozległymi przerzutami do kości jest napromie− nienie jednej połowy ciała, a po 3–4 tygodniach — drugiej połowy. Możliwość stosowania takiego leczenia jest jednak znacznie ograniczona z powodu mielosupresji. Rak pęcherza moczowego Epidemiologia i etiologia W 2004 roku w Polsce zostało zarejestrowanych 5167 nowych zachorowań na nowotwory pęcherza moczowego (w tym 4100 u mężczyzn — wskaźnik struktury 6,6%, standaryzowany współczynnik zachorowalności 16,0/105 oraz 1067 u kobiet — wskaźnik struktury 1,8%, standaryzowany współczynnik zachorowalności 3,0/105). Z powodu nowotworów pęcherza 281 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 8. Czynniki sprzyjające występowaniu raka pęcherza moczowego • Palenie tytoniu • Alkoholizm • Przewlekłe drażnienie i stany zapalne (kamica pęcherza moczowego, wynicowany pęcherz, uchyłki pęcherza) • Fenacetyna i jej pochodne • Bilharcjoza • Endemiczna rodzinna nefropatia bałkańska • Produkcja farb anilinowych • Przemysł gumowy (wulkanizacja opon, produkcja kabli z tworzyw sztucznych) • Narażenie na działanie pestecydów (rolnictwo) moczowego w 2004 roku zmarło 2262 mężczyzn i 553 kobiety (odpowiednio: wskaźnik struk− tury — 4,4% i 1,4%, standaryzowany współczynnik umieralności — 8,6/105 i 1,4/105). Istnieje potwierdzona zależność pomiędzy występowaniem raka pęcherza moczowego i czynnikami związanymi z wykonywanym zawodem. Do grup ryzyka należą pracownicy prze− mysłu drukarskiego, naftowego, odlewni żelaza i aluminium, przemysłu barwników, gazownic− twa i przemysłu gumowego. Zaleca się korzystanie ze standardowych kwestionariuszy w celu odnotowania w nich danych dotyczących przebiegu zatrudnienia chorych na raka pęcherza. Innym istotnym czynnikiem ryzyka zachorowania na raka pęcherza moczowego jest palenie tytoniu. Z obserwacji długoterminowych oraz analiz wieloczynnikowych wynika, że palenie tytoniu prowadzi do zwiększenia zapadalności i umieralności z powodu raka pęcherza, cho− ciaż znaczenie prognostyczne palenia jest pod tym względem mniejsze od znaczenia innych czynników, takich jak stopień zaawansowania, złośliwość, wielkość oraz wieloogniskowość guza. Wśród chorych z rozpoznaniem raka o wysokiej złośliwości (G3) częściej występują nałogowi palacze niż wśród chorych na raka o mniejszej agresywności. Czynniki sprzyjające występowaniu raka pęcherza moczowego przedstawiono w tabeli 8. Do znanych nieprawidłowości genetycznych związanych z rakiem pęcherza moczowego zalicza się: ekspresję protoonkogenów RAS i MYC, ekspresję onkogenów związanych z recep− torem naskórkowego czynnika wzrostu, mutację genu RB (zmniejszonej ekspresji towarzyszy większe ryzyko naciekania błony mięśniowej), mutację genu TP53 (jądrowa nadekspresja białka p53 wiąże się z większym ryzykiem progresji). U około 75–85% chorych rak w chwili rozpoznania ma charakter powierzchowny i jest ograniczony do błony śluzowej (Ta–Tis) lub podśluzowej (T1). U pozostałych 15–25% chorych stwierdza się naciekanie błony mięśniowej lub przerzuty do węzłów chłonnych czy też narzą− dów odległych (T2–T4, N+). Diagnostyka Objawy kliniczne i badanie przedmiotowe Najczęstszym objawem raka pęcherza moczowego jest bezbolesny krwiomocz. Krwiomocz może mieć postać masywnego krwawienia makroskopowego lub krwinkomoczu wykrytego na podstawie rutynowego badania ogólnego moczu. Każdy epizod krwiomoczu lub krwinkomoczu oraz długotrwałych dolegliwości o charakterze podrażnienia dolnych dróg moczowych (gwał− towna potrzeba oddania moczu, częstomocz, zaburzenia mikcji) wymaga przeprowadzenia 282 Nowotwory układu moczowo−płciowego badań w kierunku raka pęcherza moczowego. Przydatność badania przedmiotowego w rozpo− znawaniu raka pęcherza moczowego jest ograniczona, ponieważ u około 85% chorych w chwili rozpoznania rak występuje pod postacią zmiany powierzchownej. Diagnostyka i badania laboratoryjne W każdym przypadku podejrzenia raka pęcherza moczowego należy wykonać następujące badania: — badanie przedmiotowe (z uwzględnieniem badania palcem przez odbytnicę i badania obu− ręcznego); — USG jamy brzusznej, poszerzone w wybranych przypadkach o urografię; — cystoskopia ze szczegółowym opisem guza (wymiary, umiejscowienie, wygląd, z dołączoną do opisu graficzną ilustracją umiejscowienia zmian); — badanie laboratoryjne i badanie cytologiczne osadu moczu; — elektroresekcja przezcewkowa guza połączona z badaniem oburęcznym, z biopsją tkanek z dna po guzie oraz mappingiem błony śluzowej ścian pęcherza — znaczenie diagnostycz− ne (rozpoznanie histologiczne, ocena stopnia anaplazji i zakresu naciekania warstw ścia− ny pęcherza) oraz lecznicze (w wybranych przypadkach do wyleczenia włącznie). Badania w naciekającym raku pęcherza moczowego obejmują dodatkowo: RTG klatki pier− siowej, KT jamy brzusznej i miednicy oraz scyntygrafię kości (objawy kliniczne lub zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej). Nowe testy diagnostyczne (alternatywa badania cytologicznego moczu) Obecnie dostępne są testy pozwalające wykryć antygen guza pęcherza (BTA, bladder tu− mor antigen), białko NMP 22 czy produkty degradacji fibryny. Czułość wielu z nich przewyższa czułość badania cytologicznego osadu moczu, ale ich swoistość jest znacznie mniejsza, dla− tego fałszywie dodatnie wyniki tych testów są powodem niepotrzebnego wykonywania badań obrazowych i biopsji pęcherza. Łączne stosowanie tych testów może zwiększyć ich użytecz− ność, ponieważ niedoskonałości niektórych z nich są wówczas uzupełniane przez zalety in− nych. Niemniej, nadal standardem pozostaje badanie cytologiczne osadu moczu. Patomorfologia Najczęstszym typem histologicznym jest rak z nabłonka przejściowego (transitional cell carcinoma), który stanowi około 90% wszystkich przypadków. W pozostałych sytuacjach roz− poznaje się raka płaskonabłonkowego (ok. 8%) i raka gruczołowego (ok. 2%). Innymi, spora− dycznie rozpoznawanymi typami histologicznymi są: rak niezróżnicowany, mięśniakomięsak prążkowany, rak mięsakowaty, rak drobnokomórkowy i nabłoniak limfatyczny. Oprócz przeważającego w obrazie mikroskopowym utkania z nabłonka przejściowokomór− kowego dość często stwierdza się elementy raka gruczołowego lub płaskonabłonkowego. Chorzy z takim obrazem histologicznym raka pęcherza moczowego powinni być leczeni zgod− nie z zasadami obowiązującymi w przypadkach nowotworów wywodzących się z nabłonka przejściowego. W ocenie stopnia złośliwości histopatologicznej raka pęcherza moczowego nadal stosuje się podział zaproponowany przez WHO w 1988 roku, który jest oparty na ocenie anaplazji komórkowej (G, grading): GX — brak możliwości określenia stopnia złośliwości; G1 — niski stopień złośliwości (rak dobrze zróżnicowany, zwiększenie liczby warstw komórek do 10, rzadkie podziały komórkowe, średnio zaznaczona anaplazja); G2 — pośredni stopień złośli− wości (rak średnio zróżnicowany, anaplazja, nabłonek złożony z kilkunastu warstw komórek, 283 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych nadbarwliwość, powiększenie jąder komórkowych, naciekanie podścieliska łącznotkankowe− go, częstsze mitozy komórkowe); G3 — wysoki stopień złośliwości (bardzo nasilona anapla− zja, rozległe naciekanie podścieliska łącznotkankowego, liczne mitozy, rak źle zróżnicowany). Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Najważniejsza jest zależność między głębokością naciekania i zwiększeniem stopnia za− awansowania. Oryginalna klasyfikacja kliniczna (Jewett i Strong, 1946 r.) zakłada podział na raka powierzchownego i naciekającego. Do grupy raków powierzchownych zalicza się guzy ograniczone do śluzówki (Ta) i naciekające warstwę podśluzówkową (T1). Raki przedinwazyj− ne (CIS, TIS) wchodzą również w skład grupy powierzchownych raków pęcherza moczowego (komórki nowotworowe zastępują prawidłowe urotelium, rozrastają się płaszczyznowo wzdłuż powierzchni urotelium i nie naciekają błony podstawnej). Obecnie obowiązuje klasyfikacja zaawansowania klinicznego według TNM z 2002 roku (tab. 9). Kategorie zaawansowania patologicznego (pTNM) odpowiadają klasyfikacji klinicznej. Leczenie Ogólne zasady Postępowanie diagnostyczne powinno rozstrzygnąć charakter guza pęcherza: powierzchowny (Ta–T1), Tis lub inwazyjny (> T1). Postępowanie z chorymi na powierzchownego i naciekające− go raka pęcherza się różni, a kryterium wyboru metody leczenia stanowi stopień zaawanso− wania guza (cecha T) i stopień jego złośliwości (cecha G): — Ta–T1 (zmiany powierzchowne) — leczenie jest ukierunkowane na zapobieganie nawro− tom i progresji choroby; — T1 G3 (zmiany obarczone dużym ryzykiem progresji) — wskazania do wczesnej cystekto− mii są nadal przedmiotem dyskusji; — Tis (potencjalne ryzyko choroby o największym stopniu złośliwości) — większość chorych może być leczonych metodą dopęcherzowego podawania szczepionki Bacillus Calmette− Guerin (BCG), a cystektomia jest wskazana w przypadku niepowodzenia po dwóch (6–8−tygodniowych) cyklach leczenia BCG; — ≥ T2 (guzy naciekające) — u większości chorych stanowią wskazanie do leczenia metodą cystektomii radykalnej, a leczenie oszczędzające pęcherz można zastosować jedynie u szczególnie dobranych chorych; — N+ i uogólnienie (M+) — wymagane dodatkowo leczenie uzupełniające. Powierzchowny rak pęcherza moczowego (Ta-T1) Leczenie powierzchownego raka pęcherza moczowego polega na wykonaniu resekcji przez− cewkowej (TUR, transurethral resection), co jest metodą inicjującą terapię. Każdy chory po TUR wymaga dalszej, wieloletniej obserwacji (TAUS, badanie cytologiczne osadu moczu lub popłuczyn z pęcherza moczowego, kontrolna uretrocystoskopia; powtórna biopsja z miejsca po elektroresekcji guza pęcherza jest uzasadniona 1––4 tygodnie po TUR wraz z badaniem cytologicznym). Ma to na celu wykrycie miejscowej wznowy guza oraz określenie ewentual− nych cech progresji w kolejnym nawrocie. Standardowy nadzór nad chorym po TUR opiera się na uretrocystoskopii (przeprowadza− nej co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata po TUR, następnie co 6 miesięcy w ciągu kolejnych 3–4 lat, a po tym okresie raz w roku, o ile do tego czasu nie stwierdzono nawrotów raka lub 284 Nowotwory układu moczowo−płciowego Tabela 9. Klasyfikacja zaawansowania klinicznego według TNM w raku pęcherza moczowego Cecha Charakterystyka T Guz pierwotny Nie można ocenić guza pierwotnego Nie stwierdza się obecności guza pierwotnego Nieinwazyjny rak brodawczakowaty Przedinwazyjny rak (rak śródnabłonkowy „płaski”) Guz nacieka warstwę podśluzówkową pęcherza moczowego Guz nacieka 1/2 wewnętrznej ściany mięśniowej pęcherza moczowego Guz nacieka głęboko (ponad 1/2) warstwę mięśniową i/lub tkankę okołopęcherzową Guz nacieka ponad 1/2 grubości warstwy mięśniowej Guz nacieka tkankę tłuszczową okołopęcherzową (i) mikroskopowo lub (ii) Makroskopowo (naciek pozapęcherzowy) Guz nacieka przynajmniej jedną z wyszczególnionych okolic: gruczoł krokowy, macicę, pochwę, ścianę miednicy, powłoki brzuszne Guz nacieka gruczoł krokowy, macicę, pochwę Guz nacieka ścianę miednicy, powłoki brzuszne TX T0 Ta Tis T1 T2 T3 T3a T3b T4 T4a T4b N NX N0 N1 N2 N3 Okoliczne węzły chłonne Nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych Nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych Przerzut w pojedynczym węźle chłonnym o średnicy do 2 cm w największym wymiarze Przerzut w pojedynczym węźle chłonnym o średnicy 2–5 cm w największym wymiarze lub przerzuty w węzłach chłonnych, lecz żaden z nich nie przekracza 5 cm w największym wymiarze Przerzuty w węźle chłonnym przekraczającym 5 cm w największym wymiarze M Przerzuty odległe MX Nie można ocenić przerzutów odległych M0 Nie stwierdza się przerzutów odległych Ml Stwierdza się obecność przerzutów odległych Na podstawie wymienionych wyżej cech określone są następujące stopnie zaawansowania: Stopień 0a Stopień CIS Stopień I Stopień II Stopień III Stopień IV Ta, N0, M0 Tis , N0, M0 T1, N0, M0 T2a–2b, N0, M0 T3a–3b, N0, M0 T4a, N0, M0 T4b, N0, M0 każde T, N1–3, M0 każde T, każde N, M1 innych cech świadczących o jego progresji). Ocenia się, że u 30–70% chorych po pierwszej, doszczętnej TUR wystąpi nawrót choroby w ciągu 3 lat, natomiast u 88% dojdzie do wznowy w ciągu 15 lat. Progresja stopnia złośliwości wystąpi u 10–30% chorych; nawrót guza 285 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych w postaci zmiany naciekającej (około 15–18%) skłania do zmiany sposobu leczenia na agre− sywny (np. radykalne wycięcie pęcherza moczowego). Na podstawie czynników prognostycznych powierzchownego raka pęcherza moczowego można zaliczyć do jednej z trzech grup ryzyka: (1) guzy niskiego ryzyka (powierzchowne, Ta, G1, < 3 cm); (2) guzy wysokiego ryzyka (T1, G3, wieloogniskowe, o dużej częstotliwości nawrotów, CIS); (3) guzy pośredniego ryzyka (pozostałe powierzchowne niewymienione w punk− cie 1 i 2, Ta−1, G1–2, wieloogniskowe, > 3 cm). W leczeniu dopęcherzowym stosuje się leki o działaniu cytotoksycznym (mitomycyna, doksorubicyna, mitoksantron) lub BCG. Naciekający rak pęcherza moczowego Radykalne wycięcie pęcherza moczowego W większości krajów radykalna cystektomia stanowi standard leczenia naciekającego raka pęcherza moczowego. Na wybór metody leczenia może wpływać stan ogólny i wiek cho− rego — do cystektomii kwalifikuje się chorych młodszych oraz bez współistniejących poważ− nych chorób (około 40% chorych na naciekającego raka pęcherza nie kwalifikuje się z tych powodów do radykalnej cystektomii). Alternatywą może być chirurgiczne leczenie oszczędza− jące pęcherz, uzupełnione chemioterapią neoadiuwantową lub adiuwantową i/lub napromie− nianiem. Zasadniczym wskazaniem do radykalnego wycięcia pęcherza jest rak naciekający błonę mięśniową pęcherza (T2–T4a, N0–NX, M0). Inne wskazania obejmują guzy powierzchowne dużego ryzyka (T1 z cechą G3 oraz Tis oporny na dopęcherzowe leczenie BCG) i rozległe brodawczaki, których nie można wyleczyć metodami oszczędzającymi pęcherz moczowy. Cystektomia ratująca (salvage cystectomy) jest wskazana po nieskutecznym leczeniu zacho− wawczym lub w sytuacji nawrotu po leczeniu oszczędzającym pęcherz, a także u chorych na nabłonkowe nowotwory złośliwe o pochodzeniu innym niż z urotelialium z powodu niższej chemiowrażliwości i radiowrażliwości niż w przypadku raka z nabłonka przejściowego. Czę− stość zajęcia węzłów chłonnych jest wprost proporcjonalna do zaawansowania miejscowego guza (nie przekracza 10% w przypadku cechy T1 i sięga 3% w przypadku cechy T3–4). Cystektomia radykalna polega na wycięciu pęcherza moczowego, stercza i pęcherzyków nasiennych u mężczyzn oraz macicy z przydatkami u kobiet. Zwykle usuwa się dystalne odcin− ki moczowodów, zaś w przypadku CIS uzasadnione jest przeprowadzenie doraźnego badania histologicznego skrawków mrożonych pobranych z kikutów moczowodów. Wycięcie cewki moczowej zaleca się obecnie w przypadku zajęcia szyi pęcherza u kobiet i sterczowego odcin− ka cewki moczowej u mężczyzn. Cewkę moczową można również wyciąć z powodzeniem pod− czas drugiej, planowej operacji (nie dotyczy chorych z planowanym wytworzeniem pęcherza jelitowego). Limfadenektomia ograniczona polega na wycięciu węzłów chłonnych biodrowych i zasłonowych, a rozszerzona obejmuje węzły chłonne zasłonowe, biodrowe wewnętrzne, ze− wnętrzne i wspólne, przedkrzyżowe oraz węzły okolicy rozwidlenia aorty. Dotychczas nie prze− prowadzono badań kontrolowanych nad wartością leczniczą limfadenektomii. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy dostępne są 4 główne sposoby nadpęcherzowego odprowadzenia moczu po radykalnym wycięciu pęcherza: odprowadzenie moczu przez izolo− wany fragment jelita krętego (ureteroileoutaneostomia), szczelny zbiornik jelitowy, zastępczy pęcherz jelitowy lub ureterosigmoideostomia. Zaleca się, aby leczenie prowadzić w ośrod− 286 Nowotwory układu moczowo−płciowego kach dysponujących doświadczeniem w wytwarzaniu większości rodzajów nadpęcherzowego odprowadzenia moczu. Chorych kwalifikowanych do cystektomii radykalnej powinno się poin− formować o alternatywnych metodach odprowadzenia moczu. Radioterapia Jedynie brak zgody na radykalne leczenie chirurgiczne lub istnienie medycznych przeciw− wskazań mogą uzasadniać leczenie zachowawcze z wykorzystaniem chemioterapii i radiote− rapii. Warunkami przeprowadzenia radioterapii z pól zewnętrznych są prawidłowa pojemność i czynność pęcherza moczowego oraz niewystępowanie nawrotowego zakażenia dróg moczo− wych lub stanów zapalnych w obrębie miednicy. W przypadku kwalifikacji chorego do radykal− nej radioterapii polecana jest technika izocentryczna metodą box — napromienianie z 4 pól przeciwległych (2 pola przeciwległe AP–PA i 2 pola boczne) obejmujące cały pęcherz z margi− nesem 2 cm i wykorzystujące promieniowanie wysokoenergetyczne (polecane 15 MeV) dawką frakcyjną 200 cGy do całkowitej dawki 6400 cGy w punkcie referencyjnym. W przypadku kwalifikacji do paliatywnej radioterapii na obszar pęcherza moczowego poleca się leczenie dwuetapowe skróconą techniką z zastosowaniem wysokich dawek frakcyjnych (5 × 400 cGy) do dawki całkowitej 2000 cGy/guz/jeden etap leczenia. W ośrodkach wysoko− specjalistycznych alternatywnie wobec napromieniania z pól zewnętrznych wykorzystuje się brachyterapię. W przypadku pojedynczych zmian o średnicy poniżej 5 cm brachyterapia prowa− dzi do uzyskania podobnych wyników. Ocenia się, że 5−letnie przeżycie po definitywnej radioterapii z pól zewnętrznych wynosi 60–80%, 26–59% i 20–38% odpowiednio w przypadku cech Tl, T2 i T3. Chorzy z cechą T4 (guz naciekający miednicę), rzadko przeżywają 5 lat bez progresji choroby. Chemioterapia Odsetek odpowiedzi na wielolekową chemioterapię z zastosowaniem cisplatyny wynoszą− cy 40–70% spowodował, że lek ten wykorzystano do adiuwantowego lub neoadiuwantowego leczenia miejscowo zaawansowanego raka pęcherza w skojarzeniu z cystektomią lub radiote− rapią. Ogólny odsetek odpowiedzi na chemioterapię neoadiuwantową wynosi 60–70%, a od− setek odpowiedzi całkowitych osiąga około 30%. Sugeruje się, że chemioterapia adiuwanto− wa przyczynia się do poprawy przeżycia chorych z przerzutami do węzłów chłonnych (pN+) oraz naciekaniem raka na narządy sąsiadujące z pęcherzem (pT4). Nowoczesne schematy chemioterapii obejmują cisplatynę, doksorubicynę, gemcytabinę, winblastynę. Obserwacja po leczeniu Obserwacja po TUR powierzchownego raka pęcherza moczowego Cystoskopia pozostaje standardem w kontroli leczenia metodą TUR, a zastosowanie cy− stoskopu giętkiego zmniejsza inwazyjność badania. Postępowaniem standardowym u cho− rych z grup wysokiego ryzyka nawrotu jest cystoskopia wykonywana w odstępach 3−miesięcz− nych podczas pierwszych 24 miesięcy od pierwszej TUR. W następnych latach TUR należy wykonywać z malejącą częstotliwością (co 4 miesiące w 3. roku obserwacji, co 6 miesięcy do 5 lat, a następnie co 12 miesięcy). 287 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Obserwacja po radioterapii Chorzy poddani radioterapii wymagają obserwacji, polegającej na wykonywaniu cystosko− pii i badania cytologicznego moczu przez całe ich życie. Radioterapię stosuje się u chorych na raka naciekającego błonę mięśniową pęcherza, dlatego w ramach obserwacji należy u nich wykonywać badania mające na celu rozpoznanie uogólnienia nowotworu, tak jak u chorych poddanych cystektomii. Nawrót w postaci zmiany powierzchownej można leczyć metodą TUR, a korzystne jest uzupełnienie leczeniem dopęcherzowym. W przypadku nawrotu w postaci guza naciekającego należy wykonać cystektomię, jeśli jest to możliwe. Obserwacja po cystektomii i nadpęcherzowym odprowadzeniu moczu Ryzyko progresji choroby u osób poddanych radykalnemu wycięciu pęcherza zależy ściśle od stopnia zaawansowania patologicznego raka. Ryzyko to zwiększa się stopniowo od 5% u chorych po cystektomii z powodu guza w stopniu pT1 z cechą G3 do niemal 100% u chorych z pN2. Ryzyko progresji jest największe w okresie pierwszych 24 miesięcy po cystektomii. Schemat badań u chorych po nadpęcherzowym odprowadzeniu moczu obejmuje USG jamy brzusznej, oznaczenie stężenia kreatyniny i elektrolitów we krwi i RTG klatki piersiowej wyko− nywane w 1. roku w odstępach 3–4−miesięcznych, w 2.–3. roku w odstępach 6−miesięcznych, potem raz do roku. Chorzy z przerzutami do węzłów miednicy wymagają ponadto wykonania KT jamy brzusznej i miednicy oraz scyntygrafii kośćca. Rak nerki Epidemiologia i etiologia Rak nerki stanowi około 3% wszystkich nowotworów złośliwych. Cechuje się najwyższą zachorowalnością w krajach uprzemysłowionych. W 2004 roku w Polsce odnotowano 2150 zachorowań na nowotwory nerki u mężczyzn (wskaźnik struktury 3,4%, standaryzowany współczynnik zachorowalności 8,8/105) i 1501 u kobiet (wskaźnik struktury 2,6%, standa− ryzowany współczynnik zachorowalności 4,6/105). Raka nerki najczęściej rozpoznaje się w 6.–7. dekadzie życia, chociaż średni wiek zachorowań się obniża. Z powodu nowotworów nerki w 2004 roku zmarło w Polsce 1482 mężczyzn i 892 kobiety (odpowiednio: wskaźniki struktury 2,9% i 2,3%, standaryzowane współczynniki umieralności 5,9 i 2,3/105). Na świecie i w Polsce obserwuje się stały wzrost zachorowalności na nowotwory nerki (około 1,5–5,9% rocznie), co wiąże się z większą zapadalnością i rozwojem nowych, nieinwa− zyjnych metod diagnostycznych oraz ich upowszechnieniem. U około 25–40% chorych diagno− za jest ustalana w okresie bezobjawowym na podstawie przypadkowo wykonanego badania, jednak niemal u 1/3 osób w chwili rozpoznania występują objawowe przerzuty, a u prawie połowy chorych dochodzi do rozsiewu w ciągu roku od zdiagnozowania. Obserwowany trend w kierunku poprawy przeżycia chorych jest wyraźnie związany z niższy− mi stopniami zaawansowania (50–90% przeżyć 5−letnich w przypadku choroby ograniczonej miejscowo, natomiast w grupie z przerzutami odległymi 0–13%). Udowodnionym czynnikiem etiologicznym jest palenie tytoniu, otyłość (zwłaszcza u ko− biet), obciążenie genetyczne, zespół von Hippel−Lindau (VHL) oraz ekspozycja na garbniki, produkty ropy naftowej i jej pochodnych, metale ciężkie (np. kadm) i trójchloroetylen, a także zwyrodnienie wielotorbielowate nerek w przebiegu ich przewlekłej niewydolności. 288 Nowotwory układu moczowo−płciowego Rycina 1. Rak nerki — diagnostyka i leczenie. *Diagnostyka krwiomoczu (USG jamy brzusznej, cystoskopia) Diagnostyka Objawy kliniczne Rozpowszechnienie i dostępność USG przyczyniły się do częstszego rozpoznawania raka nerki u chorych bez objawów (ryc. 1). Klasyczna triada objawów (krwiomocz, ból i guz w okolicy lędźwiowej) występuje obecnie jedynie u 10% chorych. Niekiedy pierwsze pojawiają się objawy przerzutów (bóle w przebiegu przerzutów do kości, objawy adenopatii, objawy zwią− zane z przerzutami do płuc). U części chorych mogą występować objawy ogólne (gorączka, ubytek masy ciała i objawy kliniczne niedokrwistości). Badania dodatkowe W każdym przypadku wystąpienia krwiomoczu u chorego należy wykluczyć lub potwierdzić przyczynę nowotworową. W diagnostyce raka nerki należy szczególnie uwzględnić następują− ce badania laboratoryjne: 289 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — — — — morfologia krwi i OB (czynniki prognostyczne); biochemiczne badania czynności nerek; aktywność fosfatazy alkalicznej (przerzuty do wątroby i kości); stężenie wapnia w surowicy (objaw zespołu paraneoplastycznego). Rutynowe badania obrazowe w diagnostyce raka nerki obejmują: USG, RTG klatki piersio− wej w dwóch projekcjach i KT jamy brzusznej z kontrastem. Urografia dożylna wskazana jest jedynie w przypadku niedostatecznej oceny w badaniu USG i KT i obecnie rzadko się ją wyko− nuje. Inne badania należy przeprowadzać jedynie w razie klinicznych wskazań (KT klatki pier− siowej — podejrzenie przerzutu w RTG klatki piersiowej, scyntygrafia kośćca — podejrzenie przerzutów w układzie kostnym, MR — podejrzenie zajęcia żyły głównej dolnej, obecności angiomyolipoma nerki lub w razie przeciwwskazań do wykonania KT). Patologia Diagnozę ustala się na podstawie histologicznego badania usuniętego nowotworu. Ponad 80% nowotworów nerki stanowią raki nerkowokomórkowe (rak jasnokomórkowy, rak brodaw− kowaty, rak chromofobny, rak z przewodów wyprowadzających); rzadziej rozpoznawane są raki przejściowokomórkowe miedniczki nerkowej. W przypadku guzów jedynej nerki należy dążyć do weryfikacji procesu, wykonując cienko− igłową biopsję aspiracyjną. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Stopnie zaawansowania klinicznego odzwierciedla klasyfikacja TNM z 2002 roku (tab. 10). Stopnie zaawansowania klinicznego chorych na raka nerki zostały zaproponowane przez Robsona w 1969 roku (tab. 11). Leczenie Leczenie radykalne Wyleczenie chorych na raka nerki jest możliwe na drodze radykalnego leczenia chirurgicz− nego. Wyleczalność zależy od stopnia zaawansowania choroby. Standardowym postępowa− niem jest radykalna nefrektomia metodą otwartą (operacje laparoskopowe mogą być alterna− tywą w doświadczonych ośrodkach). Leczenie oszczędzające (resekcja samej zmiany z pozo− stawieniem zdrowego miąższu nerki) można rozważać w przypadku guza o średnicy poniżej 4 cm, nowotworu jedynej nerki lub jedynej czynnej nerki. Zaleca się wykonywanie adrenalektomii (szczególnie w przypadku raka górnej części lub całej nerki), natomiast znaczenie limfadenektomii (poza jej wartością diagnostyczną) dla prze− życia chorych nie jest jednoznaczne. Embolektomia guza pierwotnego jest wskazana u cho− rych z masywnym krwiomoczem i bólami niekwalifikowanymi do leczenia chirurgicznego. Obec− nie brak wskazań do rutynowej embolizacji przed radykalną nefrektomią. Nefrektomię palia− tywną można proponować chorym w przypadku uciążliwych objawów (masywny krwiomocz, bóle, zespoły uciskowe) lub w ramach pierwszego etapu skojarzonego leczenia przed wdroże− niem immunochemioterapii. W przypadku pierwotnej obecności pojedynczego przerzutu (moż− liwego do wycięcia) można rozważać nefrektomię i chirurgiczne usunięcie przerzutu. U 20–50% po radykalnym leczeniu chirurgicznym dochodzi do nawrotu nowotworu (zwykle w ciągu 3 lat po nefrektomii), najczęściej w postaci przerzutów do płuc. Radioterapia uzupeł− 290 Nowotwory układu moczowo−płciowego Tabela 10. Klasyfikacja zaawansowania klinicznego raka nerki Cecha Charakterystyka T T4 Guz pierwotny Nie można ocenić guza pierwotnego Nie stwierdza się obecności guza pierwotnego Guz o średnicy < 7 cm w największym wymiarze, ograniczony do miąższu nerki Guz o średnicy < 4 cm Guz o średnicy > 4 cm Guz o średnicy > 7 cm, lecz ograniczony do miąższu nerki Guz nacieka naczynia żylne lub nadnercze albo tkankę tłuszczową okołonerkową bez przekraczania powięzi Geroty guz nacieka nadnercze lub tkankę tłuszczową okołonerkową, lecz bez przekraczania powięzi Geroty Guz makroskopowo wrasta w żyłę(y) nerkową lub żyłę główną dolną, nie przekraczając poziomu przepony Guz wrasta w żyłę główną dolną, sięgając powyżej przepony Guz przekracza powięź Geroty NX N0 N1 N2 Okoliczne węzły chłonne Nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych Nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych Przerzut w pojedynczym węźle chłonnym (po jednej stronie) Przerzuty w więcej niż jednym regionalnym węźle chłonnym MX M0 Ml Przerzuty odległe Nie można ocenić przerzutów odległych Nie stwierdza się przerzutów odległych Stwierdza się obecność przerzutów odległych TX T0 T1 T1a T1b T2 T3 T3a T3b T3c N M Tabela 11. Stopnie zaawansowania klinicznego według Robsona Stopień Charakterystyka I T1, N0, M0 II T2, N0, M0 III T1–2, N1, M0 T3a–c, N0–1, M0 IV T4, N0, M0 T4, N1, M0 każde T, N2, M0 każde T, każde N, M1 niająca nie znalazła rutynowego zastosowania u chorych na raka nerkowokomórkowego. Wy− korzystuje się ją w ramach postępowania paliatywnego (lokalne napromienienie w bólu kost− nym niereagującym na postępowanie farmakologiczne lub w zagrożeniu złamaniem patolo− gicznym). Standardem postępowania pooperacyjnego jest obserwacja (ryc. 2). W specjali− 291 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rycina 2. Rak nerki — obserwacja i leczenie nowotworów stycznych ośrodkach prowadzi się badania kliniczne nad wpływem immunoterapii w zaawan− sowanym raku nerki. Leczenie w stadium zaawansowanym Leczenie systemowe ma ograniczoną wartość i może być rozważane jedynie u chorych w dobrym stanie ogólnym, z niewielką masą nowotworu, z rozsiewem po długim okresie od nefrektomii. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne z zastosowaniem immunoterapii nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznych zaleceń rekomendujących schemat immunoterapii i zdefi− niowanie optymalnej dawki. Wskaźniki odpowiedzi na immunoterapię interferonem−alfa lub interleukiną−2 nie przekraczają 20%, dłuższe przeżycia obserwuje się rzadko, a toksyczność leczenia jest bardzo znaczna. W ostatnich latach obiecujące wyniki przyniosły randomizowane badania tak zwanych wielokinazowych inhibitorów angiogenezy (sunitynib i sorafenib) oraz antyangiogennego przeciwciała monoklonalnego (bewacyzumab) i inhibitora szlaku przekazu sygnałów m−TOR (temsirolimus). W przypadku stosowania sunitynibu u chorych wcześniej niepoddawanych immunoterapii uzyskano znamienne wydłużenie czasu przeżycia do progre− sji w porównaniu z leczeniem interferonem−alfa (mediana 11 wobec 5 miesięcy), natomiast sorafenib w porównaniu z objawowym postępowaniem poprawił znamiennie wyniki leczenia drugiej linii po wcześniejszej immunoterapii (mediana 5,5 wobec 2,8 miesiąca). Takie wyniki uzyskano u chorych na jasnokomórkowego raka z grup niskiego lub pośredniego ryzyka (0–2 niekorzystne czynniki spośród następujących: stopień sprawności < 80, aktywność LDH > > 1,5−krotnej wartości prawidłowej, stężenie hemoglobiny < wartości prawidłowej, stężenie 292 Nowotwory układu moczowo−płciowego wapnia > 10 mg/dl, niewykonanie nefrektomii). Ze względu na szczególny charakter działań niepożądanych (nasilona astenia, nadciśnienie tętnicze, biegunka, reakcja skórna) leczenie powinno być prowadzone wyłącznie w wysokospecjalistycznych ośrodkach onkologicznych. Z kolei, leczenie drugiej linii temsirolimusem można rozważać u wybranych chorych z grupy wysokiego ryzyka. Należy pamiętać, że dotychczas nie udokumentowano korzystnego wpływu wymienionych leków na czas całkowitego przeżycia. W codziennej praktyce u chorych na zaawansowanego raka nerki uzasadnione jest zasto− sowanie najlepszego leczenia objawowego z wykorzystaniem radioterapii i leczenia chirurgicz− nego o założeniu paliatywnym. Wykorzystanie leków z grupy inhibitorów angiogenezy powinno uwzględniać ich profil toksyczności oraz przeciwwskazania internistyczne, a także wysoki koszt. W miarę możliwości wskazane jest leczenie chorych w ramach kontrolowanych badań klinicznych. W przypadku planowanej immunoterapii u osób z pierwotnym rozsiewem zaleca się wykonanie nefrektomii, gdyż poprawia to jej skuteczność. W przypadku rozpoznania wznowy miejscowej i/lub operacyjnych zmian przerzutowych celowe jest leczenie chirurgiczne. Chirurgiczne wycięcie przerzutu można rozważać w przypad− ku pojedynczych zmian (płuca, mózg, kości), zwłaszcza u chorych z długim okresem między nefrektomią a wystąpieniem przerzutów odległych. Interwencje chirurgiczne mogą prowadzić do długotrwałych przeżyć (około 35% przeżyć 5−letnich). Obserwacja po leczeniu Chorzy po nefrektomii z powodu raka nerkowokomórkowego wymagają obserwacji w celu wczesnego wykrycia ewentualnej wznowy miejscowej i/lub przerzutów odległych. Po 3−miesięcz− nej obserwacji od nefrektomii wskazana jest diagnostyka jamy brzusznej i klatki piersiowej. Ruty− nowa obserwacja (odstępy 4–6−miesięczne w pierwszych 2 latach po leczeniu) obejmuje badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz wykonywanie RTG klatki piersiowej, USG jamy brzusznej i ba− dań czynnościowych wątroby, stężenia kreatyniny, mocznika i elektrolitów (w tym wapnia). U chorych po oszczędzającym leczeniu chirurgicznym ryzyko nawrotu miejscowego wynosi do 10% i z tego powodu wymagają oni szczególnej obserwacji. Zalecane piśmiennictwo De Vita V.T. Cancer Principles and Practice of Oncology (wyd. 6). LWW, Philadelphia 2001. Didkowska J., Wojciechowska U., Tarkowski W., Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Wydawnictwo Centrum Onkologii — Instytut, Warszawa 2006. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow−up of invasive blad− der cancer. Ann Oncol 2003; 14: 1008–1009. Graham S.D. Glenn«s Urologic Surgery. Lippincott Wiliams 2004. Greene F., Page D., Fleming I. i wsp. A/CC Cancer Staging Manual (wyd. 6). Springer−Verlag, New York 2002. Krzakowski M. (red.). Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach zło− śliwych u dorosłych. Polska Unia Onkologii, Warszawa 2003. Mostofi F.K., Sesterhenn I.A. Histological typing oftestis tumours (wyd. 2). Springer−Verlag, Berlin 1998. Mydlo J.H. Prostate Cancer. Academic Press, Elselvier, London 2003 Pocket Guidelines European Association of Urology 2006 Arnhem, the Netherlands Richie J.P., D«Amico A.V. Urologic Oncology. Saunders, Elselvier 2005, Philadelphia. Siroky M.D. Handbook of Urology. Lippincott Wiliams 2004 Walsh P.C. Campbell’s Urology (wyd. 7). Saunders, Philadelphia 2007. 293 Rak tarczycy Redakcja: Barbara Jarząb Zespół autorski: Barbara Jarząb, Krzysztof Herman, Maciej Krzakowski, Włodzimierz Olszewski Redaktorzy przedstawiają rekomendacje ogólnopolskie, opracowane w 2000 roku i zaktualizowane na III Konferencji Naukowej „Rak tarczycy” w marcu 2006 roku w Szczyrku, w przygotowaniu których uczest− niczyli. Zalecenia te zostały przygotowane zgodnie z rekomendacjami europejskimi. Rekomendacje przedstawione poniżej zostały przyjęte przez: Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, Towarzystwo Chirurgów Polskich, Polskie Towarzystwo Patologów, Polskie Towarzystwo Medycyny Nuklearnej, Polskie Towarzystwo Onkologiczne, Polskie Towarzystwo Chirurgii Onkologicznej, Polskie Towarzystwo Endokrynologii Dziecięcej, Polskie Towarzystwo Chirurgów Dziecięcych, Polską Grupę do spraw Nowotworów Endokrynnych i Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej−Curie. Ich cały tekst został opublikowany w Endokrynologii Polskiej w 2006 roku, gdzie podano także pełny skład zespołu autorskiego. Poniżej przedstawiono przedruk tych rekomendacji, sprawdzony w 2007 roku, z niewielkimi skrótami i zmianami. Spis treści Zakres diagnostyki przed leczeniem operacyjnym ........................................................ 298 Przedoperacyjna diagnostyka cytologiczna .............................................................. 298 Operacja tarczycy .................................................................................................... 299 Postępowanie operacyjne w guzku pęcherzykowym ..................................................... 300 Pierwotne i wtórne całkowite wycięcie tarczycy w raku tarczycy ..................................... 300 Zakres operacji na układzie chłonnym ........................................................................ 301 Operacja centralnych węzłów chłonnych szyi ........................................................... 301 Operacja bocznych węzłów chłonnych szyi ............................................................... 301 Operacja węzłów chłonnych śródpiersia .................................................................. 302 Operacje wielonarządowe ......................................................................................... 302 Powikłania po leczeniu operacyjnym raka tarczycy ....................................................... 302 Porażenie nerwu krtaniowego wstecznego .............................................................. 302 Niedoczynność przytarczyc .................................................................................... 302 Patomorfologiczne badanie śródoperacyjne ................................................................ 303 Badanie histopatologiczne ........................................................................................ 303 Przygotowanie materiału zgodnie z opublikowanymi wytycznymi ................................. 303 Ocena zaawansowania raka tarczycy i stopniowanie kliniczne ....................................... 305 Leczenie jodem promieniotwórczym 131I ..................................................................... 305 Wskazania do leczenia jodem promieniotwórczym ................................................... 306 Wskazania do leczenia uzupełniającego ................................................................. 306 Ablacja tarczycy u chorego z przerzutami odległymi .................................................. 306 Aktywności jodu promieniotwórczego stosowane w leczeniu uzupełniającym ............... 306 Wskazania do leczenia radykalnego jodem promieniotwórczym ................................. 307 Wskazania do leczenia paliatywnego ...................................................................... 307 Przeciwwskazania do leczenia jodem promieniotwórczym ......................................... 307 Powikłania leczenia jodem promieniotwórczym ........................................................ 307 Przebieg leczenia jodem promieniotwórczym ........................................................... 307 Stymulacja jodochwytności w przebiegu leczenia uzupełniającego raka tarczycy jodem promieniotwórczym ........................................................................................ 308 Leczenie z zastosowaniem tyreotropiny alfa ............................................................ 308 Leczenie po przerwie w stosowaniu tyroksyny ......................................................... 308 Teleradioterapia .................................................................................................. 309 Teleradioterapia uzupełniająca .................................................................................. 309 Leczenie wznowy lokoregionalnej w rakach zróżnicowanych ...................................... 309 Leczenie przerzutów odległych w rakach zróżnicowanych .......................................... 310 Leczenie L−tyroksyną chorych na raki zróżnicowane .................................................. 310 Leczenie tyroksyną w innych typach raka tarczycy ................................................ 311 Rak tarczycy u dzieci ............................................................................................ 311 Leczenie raka rdzeniastego tarczycy ...................................................................... 311 Dziedziczny rak rdzeniasty tarczycy ........................................................................ 312 Rozpoznanie genetyczne ................................................................................... 312 Leczenie guzów chromochłonnych w zespole MEN 2 i nadczynności przytarczyc ...... 312 Leczenie raka niskozróżnicowanego i anaplastycznego tarczycy ................................ 313 Leczenie pierwotnego chłoniaka tarczycy ................................................................ 313 Monitorowanie chorych po zakończonym leczeniu .................................................... 313 Raki zróżnicowane tarczycy ............................................................................... 313 Monitorowanie chorych po zakończonym leczeniu pierwotnym ............................... 313 Pierwsza ocena skuteczności leczenia skojarzonego (operacja + leczenie izotopowe) ......................................................................... 314 Definicja remisji raka tarczycy ........................................................................... 314 Kryteria oceny skuteczności przeprowadzonego leczenia skojarzonego (operacja + leczenie izotopowe) ......................................................................... 314 Dalsze monitorowanie chorych w remisji ............................................................ 315 Postępowanie przy podejrzeniu wznowy .............................................................. 315 Wskazania do scyntygrafii PET .......................................................................... 315 Kontrola leczenia hormonalnego ........................................................................ 315 Rak rdzeniasty tarczycy .................................................................................... 315 Rehabilitacja ................................................................................................... 316 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 317 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Zakres diagnostyki przed leczeniem operacyjnym Badania niezbędne dla rozpoznania raka tarczycy i przygotowania chorego do leczenia operacyjnego: — wywiad i badanie kliniczne; — badanie USG szyi (obejmujące poza tarczycą również węzły chłonne); — biopsja aspiracyjna cienkoigłowa guzków wyczuwalnych palpacyjnie, prowadzona pod kon− trolą USG (dotyczy zarówno tarczycy, jak i powiększonych węzłów chłonnych); — badanie TSH w celu wykluczenia zaburzeń czynnościowych tarczycy; — badanie RTG klatki piersiowej w 2 projekcjach; — badanie laryngologiczne w celu oceny funkcji strun głosowych; — oznaczenie stężenia wapnia zjonizowanego w surowicy. Badania przydatne w diagnostyce różnicowej złośliwego i łagodnego wola guzkowego: — oznaczenie kalcytoniny w surowicy krwi, w przypadku podejrzenia raka rdzeniastego tar− czycy (dodatni wywiad rodzinny, wole guzkowe u chorego z guzem chromochłonnym, upo− rczywa niewyjaśniona biegunka w wywiadzie, podejrzenie w kierunku raka rdzeniastego tarczycy w badaniu cytologicznym, uzupełnienie badań przy rozpoznaniu cytologicznym guza pęcherzykowego, zwłaszcza oksyfilnego); — scyntygrafia szyi, jeżeli konieczne jest różnicowanie z guzkiem autonomicznym lub podo− strym zapaleniem tarczycy; — oznaczanie przeciwciał anty−TPO. Badania przydatne w rozpoznaniu różnicowym nowotworów złośliwych: — badanie KT szyi i górnego śródpiersia, jeżeli istnieje podejrzenie raka w stadium T4 lub N1b bądź M1, dla oceny operacyjności. Uwaga: w przypadku raków zróżnicowanych przy− datne jest badanie KT bez kontrastu, jeżeli scyntygrafia lub leczenie 131I będzie prowadzo− ne w ciągu najbliższych 3 tygodni; — biopsja chirurgiczna powiększonych węzłów chłonnych; — ocena obecności przerzutów odległych w innych badaniach obrazowych; — w przypadku raka rdzeniastego tarczycy wykluczenie współistnienia guza chromochłonne− go nadnerczy. Przedoperacyjna diagnostyka cytologiczna Badanie cytologiczne powinno być wykonane w ośrodku dysponującym wystarczająco du− żym doświadczeniem w zakresie cytologii tarczycy (optymalnie > 1000 wykonanych badań). Wszystkie biopsje należy wykonać pod kontrolą USG. Pożądane jest wykonywanie biopsji przez patomorfologa, dopuszcza się wykonywanie przez lekarza innej specjalności, o ile dys− ponuje wystarczająco dużym doświadczeniem i ściśle współpracuje z patomorfologiem. Biopsję aspiracyjną cienkoigłową (BAC) powinno się wykonać w przypadku każdego guzka tarczycy wyczuwalnego palpacyjnie i w każdym ognisku wykrywanym ultrasonograficznie, jeże− li jego średnica przekracza 1 cm. W ogniskach mniejszych od 1 cm bezwzględne wskazania do wykonania BAC dotyczą chorych z wywiadem rodzinnego raka tarczycy lub narażonych na promieniowanie w wywiadzie, a także zmian wykazujących dodatkowe cechy ryzyka, przede wszystkim litych guzków hipoechogenicznych, zwłaszcza gdy stwierdza się w nich obecność mikrozwapnień, brak otoczki hipoechogennej („halo”), nieregularne granice, a w badaniu do− 298 Rak tarczycy plerowskim — wzmożony przepływ (typ 3). Powiększone węzły chłonne szyjne stanowią także cechę zwiększającą ryzyko złośliwości guzka, podobnie jak wspólne występowanie kilku cech. W wolu wieloguzkowym należy punktować zmiany wytypowane na podstawie obrazu USG. Scyntygrafia tarczycy może także dostarczyć dodatkowej informacji o obecności guzków auto− nomicznych, w których ryzyko złośliwości jest mniejsze. Wynik badania cytologicznego powinien się składać przynajmniej z dwóch części: opiso− wej i wniosku diagnostycznego. Jako wzorzec obowiązuje raport cytologiczny z BAC, zawarty w rekomendacjach przyjętych przez Komitet Naukowy Sympozjum „Rak Tarczycy” (Szczyrk, 1995, patrz: zalecane piśmiennictwo), uzupełniony o schemat lokalizacji zmian. Jednoznaczne rozpoznanie nowotworu złośliwego w badaniu cytologicznym jest możliwe w raku anaplastycznym, brodawkowatym, rdzeniastym i chłoniaku. Jeżeli wynik badania cyto− logicznego wskazuje na rozpoznanie raka rdzeniastego, konieczne jest badanie immunomor− fologiczne i/lub oznaczenie kalcytoniny we krwi. Jeżeli materiał diagnostyczny jest wystarczający, a nie daje podstaw do jednoznacznego rozpoznania nowotworu złośliwego, wynik badania cytologicznego musi zostać skorelowany z rezultatem badania klinicznego i USG. Ujemny wynik biopsji nie stanowi o wyłączeniu lecze− nie operacyjnego, jeżeli utrzymują się wskazania kliniczne. W przypadku rozpoznania nowo− tworu pęcherzykowego dokładne określenie typu histologicznego nowotworu złośliwego jest możliwe tylko w badaniu histopatologicznym metodą parafinową. Wskazania do leczenia ope− racyjnego guzków pęcherzykowych podano w dalszej części rozdziału. Jeżeli w biopsji nie uzyskano materiału diagnostycznego, należy ją powtórzyć, na ogół po upływie 3–6 miesięcy, chyba że istnieje duże podejrzenie kliniczne złośliwości. Operacja tarczycy W leczeniu operacyjnym należy się kierować zasadą wzrastającej rozległości operacji przy wzroście ryzyka nowotworu złośliwego oraz przy rosnącym zaawansowaniu klinicznym nowo− tworu złośliwego. Zabieg całkowitego wycięcia tarczycy z powodu raka powinien być wykony− wany tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach, dysponujących odpowiednim doświadczeniem operacyjnym i zapleczem diagnostycznym. Całkowite, pozatorebkowe wycięcie tarczycy jest wskazane: — w każdym przypadku raka tarczycy rozpoznanego przedoperacyjnie; — w raku brodawkowatym tarczycy, jeżeli średnica guza przekracza 1 cm lub jeśli wzrost guza jest wieloogniskowy (w razie wątpliwości decyduje wynik badania patomorfologiczne− go); całkowitego wycięcia wymaga gruczoł tarczowy w każdym przypadku raka tarczycy, poza rakiem brodawkowatym w stadium zaawansowania pT1aN0M0; — w raku pęcherzykowym (niezależnie od wielkości guza); — w raku rdzeniastym tarczycy (niezależnie od wielkości guza); całkowite wycięcie tarczycy jest również wskazane u nosicieli mutacji germinalnych protoonkogenu RET, predysponu− jących do rozwoju dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy, co dokładnie omówiono w punkcie dotyczącym leczenia raka rdzeniastego tarczycy; — w rakach niskozróżnicowanym i anaplastycznym (we wszystkich przypadkach, w których zaawansowanie choroby umożliwia wykonanie tej operacji). 299 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Wyjątki od zasady całkowitego wycięcia tarczycy dotyczą: — jednoogniskowego raka brodawkowatego o średnicy do 1 cm (pT1a), rozpoznanego po wycięciu płata tarczycy z cieśnią lub po operacji subtotalnego wycięcia tarczycy, jeżeli nie ma przerzutów do węzłów chłonnych i przerzutów odległych. Zasada ta zakłada, że prze− prowadzono staranne badanie histopatologiczne materiału pooperacyjnego w celu wyklu− czenia wzrostu wieloogniskowego; — minimalnie inwazyjnego raka pęcherzykowego o średnicy do 1 cm (pT1a), stwierdzonego po całkowitym wycięciu płata lub subtotalnym wycięciu tarczycy, któremu nie towarzyszą przerzuty odległe lub węzłowe. Nie udowodniono jednoznacznie poprawy rokowania odle− głego po wtórnym wycięciu tarczycy w tym przypadku i zakres koniecznego leczenia opera− cyjnego powinien zostać ustalony indywidualnie. Postępowanie operacyjne w guzku pęcherzykowym W przypadku rozpoznania guzka pęcherzykowego (w tym guzka oksyfilnego) w badaniu cytologicznym nie ma możliwości dalszego przedoperacyjnego różnicowania guza łagodnego i złośliwego. Aby było możliwe ostateczne rozstrzygnięcie istniejącego podejrzenia nowotworu złośliwego, konieczne jest leczenie operacyjne w każdym przypadku guzka oksyfilnego i w części guzków pęcherzykowych. Minimalny zakres operacji obejmuje w guzku pojedynczym całkowite wycięcie płata z cieśnią, a jego rozszerzenie na drugi płat (subtotalne lub całkowite wycięcie) zależy od indywidualnej oceny ryzyka nowotworu złośliwego. Jeżeli diagnozę guzka pęcherzykowego postawiono w przypadku wola wieloguzkowego, można rozważyć całkowite lub prawie całkowite wycięcie tarczycy. W guzkach pęcherzykowych, które mają charakter guzków autonomicznych w scyntygrafii, oraz w niewielkich guzkach pęcherzykowych (< 1–2 cm średnicy), dobrze kontrolowanych przez stałą obserwację oraz przez kolejne biopsje, dopuszczalne jest odstąpienie od leczenia operacyjnego, zwłaszcza gdy uwzględni się fakt, że ryzyko złośliwości guzka pęcherzykowego wynosi w Polsce obecnie jedynie 5%. Leczenie operacyjne jest konieczne w guzkach oksyfil− nych, gdyż ryzyko złośliwości jest w nich wyższe, osiągając 15–20%. Jak już wspomniano, pożądane jest oznaczenie stężenia kalcytoniny we krwi lub badanie immunocytochemiczne tych guzków pęcherzykowych, w których odstąpiono od operacji (ze względu na fakt, że niektó− re z nich mogą być rakiem rdzeniastym tarczycy). Pierwotne i wtórne całkowite wycięcie tarczycy w raku tarczycy W przypadku raka tarczycy należy dążyć do wykonywania zabiegu pierwotnego wycięcia gruczołu. Takie postępowanie wymaga starannej diagnostyki przedoperacyjnej. Jeżeli BAC poprzedzająca leczenie operacyjne była ujemna lub nie dawała podstaw do jednoznacznego rozpoznania raka, a utrzymuje się podejrzenie nowotworu złośliwego, można wykonać bada− nie śródoperacyjne stwierdzanych guzów tarczycy. Jednak w przypadku rozpoznania nowotwo− ru pęcherzykowego w BAC badanie śródoperacyjne nie pozwala na jednoznaczne różnicowa− nie między rakiem i gruczolakiem pęcherzykowym, a jego konsekwencją może być ryzyko uszkodzenia torebki guza. Dlatego w tych przypadkach rozstrzygające znaczenie ma poopera− cyjne badanie histopatologiczne. Jeżeli rozpoznanie raka postawiono dopiero pooperacyjnie lub w czasie pierwszej operacji podjęto błędną decyzję o zakresie zabiegu, wskazane jest wtórne całkowite wycięcie tarczycy, które powinno się wykonać w ciągu pierwszych 5–7 dni po operacji lub po 2–3 miesiącach. 300 Rak tarczycy Należy jednak dodać, że korzyści z całkowitego wycięcia tarczycy nie są jednoznacznie udowodnione, jeżeli rozmiary raka brodawkowatego lub pęcherzykowego tarczycy wahają się w przedziale 1–2 cm i nie ma przerzutów do węzłów chłonnych. W tych przypadkach wskazane jest więc dokładne omówienie z chorym bilansu korzyści, jakie wynikają z całkowitego wycię− cia tarczycy, i ryzyka, które się z nim łączy, zwłaszcza w odniesieniu do powikłań pooperacyj− nych. Konsensus europejski ujmuje, że alternatywnym rozwiązaniem jest w tym przypadku pooperacyjne leczenie jodem promieniotwórczym po operacji niecałkowitego wycięcia tarczy− cy; należy jednak zaznaczyć, że w piśmiennictwie nie ma danych porównujących tak dobrane grupy. Jeżeli zakres operacji nie jest jednoznaczny, ocena radykalności zabiegu opiera się na łącznej interpretacji badania USG, scyntygrafii szyi oraz badania histopatologicznego. Ope− rację można uznać za całkowite wycięcie tarczycy, jeżeli objętość pozostawionego resztko− wego miąższu nie przekracza 1 ml po każdej stronie i jodochwytność w warunkach stymula− cji TSH jest mniejsza niż 10%, a opis badania histopatologicznego nie wskazuje na opera− cję nieradykalną. Jodochwytność mniejsza niż 2% jest dobrym dowodem całkowitego wycię− cia tarczycy. Zakres operacji na układzie chłonnym Operacja centralnych węzłów chłonnych szyi Operacja tarczycy z powodu raka powinna obejmować węzły przedziału środkowego szyi — przedkrtaniowe, przedtchawicze, okołotchawicze i okołotarczycowe. Od jej wykonania moż− na odstąpić, jeżeli zaawansowanie choroby nowotworowej jest niewielkie (w rakach o średni− cy £ 1 cm), chyba że w badaniu USG lub śródoperacyjnie stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych. Operacja bocznych węzłów chłonnych szyi Decyzja o wykonaniu badania śródoperacyjnego guza tarczycy, w którym postawiono dia− gnozę raka w przedoperacyjnym badaniu cytologicznym, zależy od doświadczenia ośrodka i jego współpracy z patologami, natomiast śródoperacyjna obustronna biopsja chirurgiczna węzłów bocznych szyi zawsze jest konieczna. Jeżeli jest ujemna, pozwala na rozpoznanie stadium N0; jeśli jest dodatnia, stanowi wskazanie do operacji węzłów chłonnych. Poopera− cyjne rozpoznanie mikroskopowe niewielkiego przerzutu węzłowego nie musi stanowić wska− zania do wtórnej limfadenektomii, jeżeli istnieje możliwość leczenia uzupełniającego jodem promieniotwórczym. Raki zróżnicowane: rak brodawkowaty i rak pęcherzykowy Jedno− lub obustronna operacja węzłów bocznych szyi jako zmodyfikowana limfadenekto− mia (bez wycięcia żyły szyjnej, mięśnia mostkowo−obojczykowo−sutkowego i nerwu XI) jest wskazana wybiórczo (selektywnie) wtedy, gdy biopsja węzłów bocznych szyi jest dodatnia, lub palpacyjnie albo ultrasonograficznie stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych wskazują− ce na obecność przerzutów. Wykazanie przerzutów w węzłach środkowych nie wymaga wycię− cia węzłów chłonnych bocznych, jeżeli nie ma cech ich zajęcia. 301 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rak rdzeniasty W raku rdzeniastym limfadenektomia po stronie guza jest wskazana, jeżeli ognisko pierwot− ne przekracza 1 cm średnicy. W zaawansowanym raku rdzeniastym należy rozważyć obustronną limfadenektomię elektywną. Jest ona także wskazana w dziedzicznym raku rdzeniastym. W przypadku operacji profilaktycznego wycięcia tarczycy, wykonywanych u nosicieli muta− cji protoonkogenu RET, wskazania do elektywnej limfadenektomii zależą od typu mutacji ger− minalnej (czyli od postaci raka dziedzicznego) oraz od wieku, w którym jest wykonywana ope− racja, a także od aktualnego stężenia kalcytoniny. Rak niskozróżnicowany i anaplastyczny W rakach niskozróżnicowanym i anaplastycznym wskazana jest elektywna limfadenektomia. Operacja węzłów chłonnych śródpiersia Węzły chłonne śródpiersia operuje się w przypadku podejrzenia lub potwierdzenia przerzu− tów w tej lokalizacji. Nie ma wskazań do operacji elektywnych. Operacje wielonarządowe W rakach zróżnicowanych operacje wielonarządowe można wykonywać w przypadku stwier− dzenia nacieku sąsiednich narządów (tchawica, przełyk, naczynia krwionośne), jeżeli istnieje szansa kompletnego wycięcia guza (tzw. resekcja R0). W raku niezróżnicowanym, potwierdzo− nym histopatologicznie, stwierdzenie nacieku sąsiednich narządów wymaga leczenia skojarzo− nego. Powikłania po leczeniu operacyjnym raka tarczycy Do najczęstszych powikłań po leczeniu operacyjnym należą porażenie nerwu krtaniowego wstecznego i niedoczynność przytarczyc. Oba powikłania mogą mieć charakter przemijający lub trwały. Częstość powikłań trwałych jest jednym z mierników doświadczenia ośrodka. Porażenie nerwu krtaniowego wstecznego Badanie laryngologiczne powinno się wykonać przed każdą operacją i po niej w celu oceny funkcji strun głosowych i wskazań do leczenia tego powikłania. W razie trwałego porażenia konieczna jest rehabilitacja foniatryczna i rozważenie operacji łagodzących. Obustronne pora− żenie strun głosowych na ogół wymaga tracheotomii w okresie bezpośrednio po operacji. Niedoczynność przytarczyc W bezpośrednim okresie pooperacyjnym konieczne jest monitorowanie stężenia wapnia zjonizowanego w surowicy krwi. Jeżeli niedoczynność przytarczyc trwa dłużej niż kilka dni, jej nasilenie powinno się ocenić, wykonując rozszerzone badania — poza stężeniem wapnia, należy oznaczyć także stężenie fosforu nieorganicznego i parathormonu (PTH) w surowicy krwi oraz dobowe wydalanie wapnia z moczem. W zależności od wyników należy dobrać daw− kę aktywnych pochodnych witaminy D oraz wdrożyć suplementację węglanem wapnia, tak aby dostarczać co najmniej 1 g wapnia elementarnego dziennie. 302 Rak tarczycy Przemijająca niedoczynność przytarczyc trwa na ogół 1–6 miesięcy, ale może ustąpić nawet później, po 1–2 latach. Dlatego ocenę wskazań do kontynuacji leczenia aktywnymi pochodnymi witaminy D i węglanem wapnia należy ponowić po upływie 6 miesięcy, roku i 2 lat od operacji. Leczenie niedoczynności przytarczyc powinno być monitorowane oznaczeniami stężenia wapnia (lub wapnia zjonizowanego) i fosforu w krwi oraz oznaczeniami dobowego wydalania wapnia z moczem. Bezpieczny zakres hiperkalciurii to około 5,5–7 mmol/d. (220– –280 mg/d.). Wyższy poziom wydalania wapnia wymaga zmniejszenia dawki aktywnej pochod− nej witaminy D i/lub wapnia albo, w przypadku współistnienia samoistnej hipokalciurii, dołącze− nia niewielkiej (12,5 mg) dawki hydrochlorotiazydu. Oznaczenie stężenia PTH w przebiegu moni− torowania pozwala odróżnić niedoczynność przytarczyc od innych przyczyn hipokalcemii, a jeżeli jest prawidłowe, tworzy wskazania do stopniowego zmniejszania dawek substytucyjnych. Patomorfologiczne badanie śródoperacyjne Decyzję o konieczności lub braku potrzeby przeprowadzania badania śródoperacyjnego powinno się podejmować indywidualnie w każdym operowanym przypadku budzącym najmniej− sze podejrzenie nowotworu złośliwego. Jeżeli zakład patologii dysponuje możliwością oceny świeżego materiału, patolog powi− nien dokonać makroskopowej oceny zmian w operowanym narządzie. W przypadku ujawnie− nia zmian makroskopowo podejrzanych należy wykonać badanie mikroskopowe techniką mro− żakową. Śródoperacyjne badanie histopatologiczne pozwala na różnicowanie wola nienowotworo− wego oraz raka brodawkowatego, rdzeniastego i anaplastycznego. Przy podejrzeniu raka pę− cherzykowego decyzję o zakresie operacji należy podejmować z uwzględnieniem faktu, że ostateczne różnicowanie gruczolaka i raka pęcherzykowego będzie możliwe w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym. W guzach pęcherzykowych różnicowanie między gruczolakiem i rakiem pęcherzykowym wymaga wykazania nacieku komórek nowotworowych przez całą torebkę guza oraz inwazji naczyniowej. Jest to możliwe tylko w preparacie histopatologicznym sporządzonym metodą parafinową, ze względu na trudności w jednoznacznym rozpoznaniu minimalnie inwazyjnego raka pęcherzykowego. Rozpoznanie jest w większości przypadków pewne, ale różnicowanie chłoniaków z nisko− zróżnicowanymi rakami tarczycy i rakami rdzeniastymi wymaga badań immunohistochemicz− nych, podobnie jak rozpoznanie przerzutów (np. raka jasnokomórkowego nerki). Badanie histopatologiczne Przygotowanie materiału zgodnie z opublikowanymi wytycznymi Rozpoznanie histopatologiczne raka tarczycy powinno, poza rozpoznaniem typu histolo− gicznego raka, zawierać dane o rozmiarach guza i klasyfikację (pTNM). W przypadku przerzu− tów do węzłów chłonnych należy podać także liczbę i średnicę zajętych węzłów oraz wielkość ognisk nowotworowych. Należy dążyć do stosowania pełnego raportu z badania histopatolo− gicznego, zgodnie z rekomendacjami ADASP. Rozpoznanie powinno się mieścić w przyjętych klasyfikacjach — Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) lub Armed Forces Institute of Pathology (AFIP). Wniosek z badania histopatologicznego powinien zawie− 303 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 1. Klasyfikacja TNM w raku tarczycy Cecha T Charakterystyka Guz pierwotny O cesze T decyduje średnica największego ogniska. Wieloogniskowość guza określa się literą „m”. Tx Nie można ocenić guza pierwotnego T0 Brak guza pierwotnego T1a Guz o średnicy £ 1 cm T1b Guz > 1–2 cm średnicy T2 Guz > 2 cm, nieprzekraczający 4 cm, ograniczony do tarczycy T3 Guz > 4 cm, ograniczony do tarczycy lub każdy guz nieznacznie przekraczający tarczycę (np. naciek mięśnia mostkowo−gnykowego lub tkanek okołotarczycowych) T4a Guz o każdym wymiarze przekraczający torebkę gruczołu i naciekający tkankę podskórną, krtań, tchawicę, przełyk lub nerw krtaniowy wsteczny T4b Guz naciekający powięź przedkręgową lub tętnicę szyjną lub naczynia śródpiersia Każdy rak niezróżnicowany (anaplastyczny) jest w stopniu T4 T4a Wewnątrztarczycowa postać raka — chirurgicznie resekcyjny T4b Pozatarczycowa postać raka — chirurgicznie nieresekcyjny N Nx N0 N1 N1a N1b M Mx M0 M1 Regionalne węzły chłonne Brak możliwości oceny zaawansowania węzłowego Brak przerzutów do węzłów chłonnych Obecne przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych Przerzuty do VI przedziału (przedziału środkowego szyi, węzłów przedtchawiczych, przytchawiczych) Przerzuty jedno− lub obustronne do węzłów chłonnych bocznych szyi lub śródpiersia górnego Przerzuty odległe Brak możliwości oceny Brak przerzutów odległych Obecne przerzuty odległe Na podstawie UICC TNM Classification. Wyd. 6. 2002. Modyfikacja polega na przyjęciu zasady, że guz do 1 cm średnicy określa się jako T1a, a guz o średnicy 1–2 cm — T1b. Zasada ta została przyjęta, ale nie została jak dotąd opublikowana przez UICC. rać kwalifikację pTNM zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Unii Przeciwrakowej (UICC, Union Internationale Centre le Cancer) (tab. 1). W związku z tym w rozpoznaniu patomorfologicznym należy uwzględnić następujące ele− menty: — rodzaj materiału operacyjnego (zgodny z zakresem przeprowadzonego zabiegu operacyj− nego) wraz z informacją na temat jego utrwalenia, stanu (uszkodzenia zamierzone i nieza− mierzone) i oznaczeń topograficznych; — rozpoznanie histopatologiczne z określeniem podtypu mikroskopowego zmiany: • lokalizacja guza, • wymiary guza (koniecznie 3 wymiary) i wygląd makroskopowy, 304 Rak tarczycy • • • • • • • • — wygląd miąższu poza guzem, obecność torebki guza, obecność angioinwazji, naciek tkanek otaczających tarczycę, radykalność zabiegu (marginesy odcięcia oznaczone tuszem), wieloogniskowość zmian guzowatych, istotne zmiany patologiczne utkania tarczycy poza guzem, obecność, liczba i zmiany w przytarczycach; liczba i wielkość węzłów chłonnych, w przypadku przerzutów do węzłów chłonnych wymiary największego węzła z przerzutem; — opis tkanek pozatarczycowych. Raport może uwzględniać dodatkowe elementy, do których należą: stopień złośliwości raka (nie jest powszechnie akceptowany w raku tarczycy i nie należy do standardu), aktyw− ność mitotyczna, obecność i rozległość martwicy w guzie, obecność metaplazji płaskonabłon− kowej, zmian jasnokomórkowych oraz obecność i typ zwapnień w guzie, zmiany w podścieli− sku guza (np. rozległe włóknienie). Ze względu na trudności, jakie łączą się z rozpoznaniem histopatologicznym raka tarczy− cy, konieczne jest, aby zostało potwierdzone przez patologa w ośrodku, który podejmuje na tej podstawie dalsze leczenie. Przypadki trudne, w których istnieją rozbieżne zdania co do rozpoznania raka tarczycy lub jego typu histologicznego, są regularnie konsultowane przez patologów skupionych w Polskiej Grupie ds. Nowotworów Endokrynnych, działających pod wspólnymi auspicjami Polskiego To− warzystwa Endokrynologicznego i Polskiego Towarzystwa Patologów (dane informacyjne znaj− dują się na końcu niniejszego rozdziału). Ocena zaawansowania raka tarczycy i stopniowanie kliniczne Ocenę zaawansowania raka tarczycy prowadzi się na kolejnych etapach diagnostyki i leczenia: — przedoperacyjnie według klasyfikacji TNM (wersja UICC z 2002 r., tab. 1); — pooperacyjnie na podstawie badania histopatologicznego, według klasyfikacji pTNM; — w ostatniej fazie, tzn. po przeprowadzeniu leczenia uzupełniającego jodem promienio− twórczym i uwzględnieniu wyników scyntygrafii poterapeutycznej. Leczenie jodem promieniotwórczym 131I Cele: — zniszczenie resztek tarczycy pozostałych po leczeniu operacyjnym (ablacja tarczycy); — sterylizacja pozostałych mikroognisk raka w loży tarczycy i węzłach chłonnych; — sterylizacja przerzutów odległych. Rodzaje: — leczenie uzupełniające; — leczenie radykalne; — leczenie paliatywne. 305 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Wskazania do leczenia jodem promieniotwórczym Wskazania do leczenia 131I istnieją tylko u chorych na zróżnicowane raki tarczycy. Nie ma wskazań do leczenia jodem promieniotwórczym u chorych na raka anaplastycznego i rdzeniastego. Wskazania do leczenia uzupełniającego Leczenie uzupełniające jodem promieniotwórczym dotyczy chorych operowanych radykal− nie, u których po przeprowadzonym leczeniu operacyjnym nie stwierdza się cech choroby nowotworowej. Z definicji nie dotyczy ono chorych z jawnymi przerzutami odległymi. Celem leczenia jest ablacja resztkowych komórek tarczycy pozostałych po leczeniu operacyjnym i sterylizacja ewentualnych mikroognisk raka, których nie stwierdza się, wykonując inne bada− nia. Ważnym efektem tego leczenia jest umożliwienie dokładnego monitorowania dalszego przebiegu choroby za pomocą oznaczania tyreoglobuliny. Leczenie uzupełniające jest konieczne u wszystkich chorych na raka brodawkowatego i raka pęcherzykowego tarczycy w stadium pT3−4N0 oraz u wszystkich chorych w stadium N1, niezależnie od wielkości guza pierwotnego, po wcześniejszej operacji całkowitego wycięcia tarczycy. W rakach T1aN0M0, które cechują się bardzo małym ryzykiem wznowy, leczenie to nie jest konieczne. W rakach T1b−T2 N0M0 dobre dotychczasowe doświadczenie polskich ośrodków przemawia za rutynowymi wskazaniami do tego leczenia, niemniej należy zwrócić uwagę, że jego skuteczności jeszcze jednoznacznie nie udowodniono. Zdaniem autorów nie− dostateczna liczba badań porównawczych dokumentujących skuteczność leczenia jodem pro− mieniotwórczym w tej grupie wynika przede wszystkim z przekonania o jego korzystnym dzia− łaniu, popartego wynikami badań retrospektywnych o dostatecznie długim czasie obserwacji. Od leczenia izotopowego można odstąpić tylko u chorych w stadium T1b−T2N0M0, u których po operacji radykalnej (całkowite wycięcie tarczycy, nieobecność przerzutów do węzłów chłon− nych zweryfikowana w biopsji śródoperacyjnej) nie obserwuje się znaczącej jodochwytności w loży tarczycy, a stężenie tyreoglobuliny po stymulacji TSH jest mniejsze od 1–2 ng/ml, jeżeli nie ma innych cech obecności choroby nowotworowej lub czynników ryzyka (w tym USG szyi nie wykazuje podejrzanych zmian ogniskowych). Leczenie jodem promieniotwórczym może stanowić także uzupełnienie operacji niecałkowi− tego wycięcia tarczycy, o ile u chorego operowanego wcześniej nieradykalnie istnieją przeciw− wskazania do wtórnego całkowitego wycięcia tarczycy lub nie wyraża on na nie zgody. Ablacja tarczycy u chorego z przerzutami odległymi Jeśli u chorego wykryto przerzuty odległe, które nie wykazują jodochwytności w scyntygra− fii diagnostycznej, a jednocześnie stwierdza się znaczącą jodochwytność w tarczycy, koniecz− ne jest zniszczenie resztkowego gruczołu przez podanie ablacyjnej dawki jodu promieniotwór− czego przed ostateczną oceną jodochwytności przerzutów. Aktywności jodu promieniotwórczego stosowane w leczeniu uzupełniającym Zakres aktywności jodu 131I stosowanego w leczeniu uzupełniającym waha się między 0,8–5,5 GBq (30–150 mCi). W piśmiennictwie nie ma jak dotąd przekonujących danych, które uzasadniałyby przyjęcie konkretnej dawki stałej. Najwięcej pozytywnych doświadczeń 306 Rak tarczycy zebrano, stosując dawki jodu promieniotwórczego o aktywności 1,6–3,7 GBq (60–100 mCi). Niższe aktywności są na ogół stosowane u chorych z grupy najniższego ryzyka, z zachowaniem zasady, że aktywność podana jednorazowo nie może być mniejsza niż 0,8 GBq (30 mCi). Wskazania do leczenia radykalnego jodem promieniotwórczym Leczenie radykalne wskazane jest u chorych na zróżnicowane raki tarczycy, u których stwierdza się obecność przerzutów odległych gromadzących jod w wystarczającym stopniu (dawka pochłoniętej energii jonizującej miała działanie sterylizujące). Wskazania do leczenia paliatywnego Leczenie paliatywne wskazane jest u chorych na zróżnicowane raki tarczycy z nieoperacyj− nym guzem pierwotnym, nieoperacyjną wznową miejscową lub obecnością przerzutów odle− głych gromadzących jod w stopniu niewystarczającym, aby dawka pochłoniętej energii miała działanie sterylizujące. Podawany jod promieniotwórczy może wówczas zmniejszyć objętość guza i spowolnić rozwój nowotworu oraz złagodzić objawy choroby (ból). Przeciwwskazania do leczenia jodem promieniotwórczym Przeciwwskazania bezwzględne obejmują ciążę (u pacjentek płodnych należy ją wykluczyć, wykonując test ciążowy) oraz karmienie piersią (odstęp między zakończeniem karmienia pier− sią i leczeniem izotopowym powinien wynieść co najmniej 3 tygodnie). Po terapii jodem promieniotwórczym antykoncepcja jest konieczna przez 6–12 miesięcy u kobiet i przez 4 miesiące u mężczyzn. Powikłania leczenia jodem promieniotwórczym Leczenie jodem promieniotwórczym traktuje się jako terapię bezpieczną, która w odległej perspektywie nie powoduje zaburzeń płodności, nie wywołuje wad u potomstwa i nie wiąże się z nieakceptowanym ryzykiem indukcji karcinogenezy w innych narządach. Przy przekroczeniu skumulowanej aktywności 14 GBq (500 mCi) należy rozważyć przesłanki przemawiające za dalszym leczeniem, uwzględniając wzrastające ryzyko indukcji nowotworu wtórnego. Jednak zgodnie z obecnymi uzgodnieniami nie ma podstaw do zakończenia leczenia po przekroczeniu aktywności skumulowanej 37 GBq (1000 mCi), jeżeli można oczekiwać, że korzyści z konty− nuacji terapii będą przeważać nad ryzykiem powikłań. Przebieg leczenia jodem promieniotwórczym Leczenie jodem promieniotwórczym jest w raku tarczycy możliwe tylko wtedy, gdy zapewni się dostateczną stymulację komórek nowotworowych przez endogenną lub egzogenną tyre− otropinę (TSH). Wprowadzenie i rejestracja rekombinowanego TSH umożliwiły prowadzenie monitorowania chorych i leczenia uzupełniającego bez przerywania terapii tyroksyną. Przed podjęciem leczenia uzupełniającego należy przeprowadzić: — wywiad i badanie przedmiotowe; — badanie USG szyi; — oznaczanie stężenia tyreoglobuliny wraz z oceną czynników interferujących (wybór między ilościowym oznaczeniem przeciwciał antytyreoglobulinowych i pomiarem odzysku dodanej 307 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych tyreoglobuliny zależy od doświadczenia ośrodka; konsensus europejski oraz rekomenda− cje amerykańskie zalecają wyłącznie oznaczenie przeciwciał przeciwtyreoglobulinowych); — badanie morfologii krwi i stężenia wapnia zjonizowanego. Zaleca się także wykonanie badania wydalania jodu z moczem w celu wykluczenia konta− minacji jodem stabilnym. Nie istnieją dane, które pozwalałyby ocenić, czy przy obecnym stanie podaży jodu w Polsce wskazana jest dieta niskojodowa. Należy jednak podkreślić, że skuteczność lecze− nia jodem promieniotwórczym jest w naszym kraju dobra, porównywalna z danymi europejski− mi, mimo że dieta ta nie była dotąd zalecana. W miarę dalszego wzrostu dostępności jodu w pożywieniu takie wskazania mogą się pojawić. Stymulacja jodochwytności w przebiegu leczenia uzupełniającego raka tarczycy jodem promieniotwórczym Leczenie z zastosowaniem tyreotropiny alfa Chory nie przerywa stosowanego leczenia L−tyroksyną (niektóre ośrodki zalecają tzw. mi− niprzerwę, czyli odstawienie tyroksyny na 4 dni przed hospitalizacją). W 1. dniu, po wykonaniu wymienionych powyżej badań, pacjent otrzymuje domięśniowo 0,9 mg tyreotropiny alfa roz− puszczonej w 1 ml dołączonego rozpuszczalnika; dawkę tę powtarza się po 24 godzinach. Leczenie jodem promieniotwórczym przeprowadza się po kolejnych 24 godzinach, stosu− jąc 100 mCi 131I. Scyntygrafię całego ciała wykonuje się nie wcześniej niż po 3 dniach od podania jodu, w tym czasie pobiera się też krew na oznaczenie stężenia tyreoglobuliny. Jedno opakowanie tyrogenu zawiera dwie ampułki leku po 0,9 mg każda. Lek jest zareje− strowany w Polsce, a projekt procedury umożliwiającej leczenie za pomocą tyreotropiny alfa został złożony w NFZ. Tyreotropinę alfa zarejestrowano do wspomagania leczenia uzupełniającego raka tarczycy (ablacji tarczycy). W przypadku leczenia przerzutów wspomaganie terapii jodem 131I powinno się odbywać w ramach prób klinicznych, w ośrodkach dysponujących pełną możliwością monitoro− wania i leczenia powikłań onkologicznych oraz oceny skuteczności przeprowadzonego leczenia. Leczenie po przerwie w stosowaniu tyroksyny Leczenie po przerwie w stosowaniu tyroksyny jest rozwiązaniem drugiej linii, stosowanym tylko w przypadku niemożliwości zastosowania stymulacji alfa−tyreotropiną. Leczenie przeprowadza się po 4–6−tygodniowej przerwie w stosowaniu tyroksyny (w cza− sie pierwszych 2–4 tygodni podaje się trójjodotyroninę w dawkach utrzymujących eutyreozę, w ciągu ostatnich 2 tygodni chory nie otrzymuje żadnego hormonu tarczycy). Warunkiem do− puszczenia do leczenia jest osiągnięcie stężenia TSH 20–30 jm./l. Przebieg leczenia izotopowego Leczenie raka tarczycy jodem−131 prowadzą uprawnione ośrodki. Optymalny czas do jego przeprowadzenia to 4 tygodnie po zakończonym leczeniu operacyjnym, gdy zagoiła się rana, obniżyło się stężenie tyreoglobuliny oraz ustąpiły bezpośrednie i przejściowe powikłania pooperacyjne. Niemniej można uznać, że także terapia do 3 miesięcy po zabiegu operacyjnym jest leczeniem o czasie, a dopiero jeżeli okres ten przekracza rok od zabiegu operacyjnego, 308 Rak tarczycy jest to leczenie opóźnione i należy się zastanowić, czy istnieją do niego wskazania, skoro chory nadal pozostaje w remisji. Przeprowadzone leczenie musi być zakończone wykonaniem scyntygrafii całego ciała (tak zwanej scyntygrafii poterapeutycznej) w celu oceny ognisk jodochwytnych w ciele chorego. Scyntygrafii tej nie można wykonać wcześniej niż 72 godziny po podaniu aktywności leczniczej jodu promieniotwórczego. Chory powinien otrzymać pełną informację, czy i jak długo musi unikać kontaktu z innymi osobami, szczególnie z dziećmi i kobietami w ciąży (przeciętnie można założyć, że w leczeniu uzupełniającym po operacji radykalnej okres 1–2 tygodni jest wystarczający) i jak powinien zachowywać się w domu, żeby uniknąć skażenia. Teleradioterapia Teleradioterapia na obszar szyi i śródpiersia jest wskazana: — w niezróżnicowanym/anaplastycznym raku tarczycy; — po operacji nieradykalnej w raku zróżnicowanym, gdy nie jest możliwa operacja wtórna ani leczenie jodem promieniotwórczym, oraz po operacji nieradykalnej w raku rdzeniastym. Stosuje się zazwyczaj 50–60 Gy w obszarze odpływu chłonki i 60–66 Gy na obszar loży guza/tarczycy. W ośrodkach, które dysponują taką możliwością, jest zalecane zastosowanie radioterapii konformalnej z modulowaną intensywnością dawki. Teleradioterapia uzupełniająca W rakach zróżnicowanych operowanych radykalnie na ogół nie ma wskazań do teleradiote− rapii uzupełniającej. W niektórych doniesieniach wskazuje się jednak, że radioterapia poope− racyjna zmniejsza ryzyko wznowy w stopniu pT4N1, ale wskazania w tym stadium zaawanso− wania dotyczą jedynie chorych po 45. roku życia i powinny być indywidualizowane, z uwzględ− nieniem przebiegu i radykalności przeprowadzonego leczenia operacyjnego, obrazowania po− operacyjnego, wskazań do leczenia jodem promieniotwórczym oraz stężenia tyreoglobuliny w krwi po stymulacji TSH. Jeżeli stwierdza się jodochwytność w loży tarczycy i węzłów chłon− nych, radioterapię powinno poprzedzać leczenie jodem promieniotwórczym. W raku rdzeniastym nie udowodniono skuteczności uzupełniającej radioterapii po operacji radykalnej. Można ją rozważać u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych, u których po operacji stężenie kalcytoniny nie normalizuje się, a nie ma danych sygnalizujących obecność przerzutów odległych. Leczenie wznowy lokoregionalnej w rakach zróżnicowanych Wznowę miejscową powinno się rozpoznać jak najwcześniej, gdyż zaniedbania w tym za− kresie prowadzą do znacznego wzrostu śmiertelności w raku tarczycy. Podstawą terapii jest leczenie operacyjne i późniejsze leczenie jodem promieniotwórczym, o ile są do niego wska− zania. W razie nieresekcyjności, przy braku jodochwytności oraz w przypadku progresji wystę− pującej mimo wcześniejszego leczenia, stosuje się teleradioterapię. Chemioterapia lub inne metody leczenia można rozważać indywidualnie. Należy jednak podkreślić, że nie ma żadnych udokumentowanych naukowo wskazań do chemioterapii w rakach zróżnicowanych. Trwające obecnie badania z zastosowaniem inhibitorów kinaz tyrozynowych mogą przynieść nowe moż− liwości leczenia raka tarczycy. 309 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Leczenie przerzutów odległych w rakach zróżnicowanych Leczenie jodem promieniotwórczym jest wskazane, jeżeli przerzuty wykazują jodochwyt− ność. U dorosłych ryzyko zwłóknienia śródmiąższowego po leczeniu izotopowym przerzutów do płuc jest minimalne. W niektórych doniesieniach wskazano, że ryzyko to może być większe u dzieci, dlatego ze szczególną starannością trzeba u nich planować dawkę leczniczą. Pojedynczy przerzut powinien być leczony operacyjnie, jeżeli resekcja jest możliwa. W pojedynczym przerzucie do mózgu decyzja powinna być indywidualizowana, gdyż przy trud− nym dostępie do guza bardziej korzystne może być leczenie jodem promieniotwórczym, o ile przerzut jest jodochwytny. W tym zakresie opinia autorów rekomendacji odbiega od konsen− susu europejskiego, który zaleca leczenie neurochirurgiczne jako pierwsze. Indukcja jodochwytności kwasem retinowym nie jest uznaną metodą leczenia i nie powin− no się jej stosować poza badaniami klinicznymi. W leczeniu paliatywnym przerzutów stosuje się teleradioterapię, natomiast chemiotera− pia jest rzadko stosowana ze względu na brak obiektywnych dowodów jej skuteczności. Leczenie tyroksyną chorych na raki zróżnicowane Celem leczenia L−tyroksyną chorych na raka tarczycy jest uzupełnienie istniejących niedo− borów hormonalnych (leczenie substytucyjne), a jednocześnie zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynikającego z faktu, że TSH jest czynnikiem wzrostowym dla komórek raka. W tym celu stosuje się dawki supresyjne L−tyroksyny, które mają obniżyć stężenie TSH do wartości jak najniższych, ale niepowodujących jeszcze objawów nadmiaru hormonów tarczycy. Do niedawna pełną supresję TSH zalecano we wszystkich przypadkach raka tarczycy i oczekiwano, że stężenie TSH będzie wynosić mniej niż 0,05 jm./l przez całe życie chorego. Konsensus europejski (patrz: zalecane piśmiennictwo) odchodzi od tego stanowiska i w wie− lu przypadkach zaleca się leczenie mniej intensywne, mając na uwadze, że dowody na sku− teczność leczenia L−tyroksyną w pełnej dawce supresyjnej nie są wystarczające, aby uzasad− nić ryzyko możliwych powikłań, wynikających przede wszystkim z możliwości szkodliwego dzia− łania nadmiaru tyroksyny na serce i kości. Jednocześnie dowody na bezpieczeństwo rezygna− cji z leczenia supresyjnego także dotyczą tylko chorych z grupy najmniejszego ryzyka, dlatego konieczne jest wyważone stanowisko w tej sprawie i dalsze prowadzenie badań oceniających. Pełną supresję TSH definiuje się jako dawkowanie tyroksyny, które prowadzi do stężenia TSH we krwi poniżej 0,1 jm./l, bez wywoływania nadczynności tarczycy. W razie wątpliwości rozstrzyga zachowanie prawidłowego stężenia wolnej trijodotyroniny w surowicy krwi (stęże− nie wolnej tyroksyny nie jest dobrym markerem, gdyż często bywa ono zawyżone bez konse− kwencji metabolicznych). Pełna supresja TSH jest konieczna u chorych z utrzymującymi się objawami choroby no− wotworowej lub u osób, u których ryzyko wznowy jest wysokie (chorzy po skutecznym leczeniu rozsiewu raka lub pacjenci z chorobą zaawansowaną miejscowo, nawet jeżeli byli poddani skutecznemu leczeniu radykalnemu). Należy podkreślić, że ta grupa obejmuje także chorych, u których nie ma cech jawnej choroby, ale stymulowane stężenie tyreoglobuliny jest u nich podwyższone (> 1–2 ng/ml). Chorych tych powinno się poddawać leczeniu supresyjnemu co najmniej przez 5 lat. W celu zapobiegania przerostowi serca można rozważyć dołączenie leku beta−antagonistycz− nego lub inhibitora konwertazy angiotensyny. 310 Rak tarczycy Niepełna supresja TSH, czyli utrzymywanie stężenia TSH w zakresie 0,1–0,4 jm./l, jest wskazana u chorych w remisji i na ogół nie łączy się z objawami nadmiaru hormonów tarczycy. Konsensus europejski proponuje nawet u tych chorych wyłącznie leczenie substytucyjne. Au− torzy tego opracowania uważają jednak, że w raku powyżej pT1aN0M0 nie ma jeszcze jedno− znacznych dowodów na brak wskazań do supresji TSH, stąd wynika propozycja supresji nie− pełnej. Z niepełnej supresji można zrezygnować u tych chorych w remisji, u których stwierdza się przeciwwskazania do stosowania nadmiaru L−tyroksyny lub którzy źle tolerują to leczenie. W tych przypadkach jest uzasadnione prowadzenie leczenia dawkami substytucyjnymi. U chorych z grupy najmniejszego ryzyka (pT1aN0M0) leczenie supresyjne nie jest potrzeb− ne ze względu na małe ryzyko nawrotu raka. Wskazane jest u nich utrzymanie stężenia TSH w niskim zakresie wartości prawidłowych. Chorzy leczeni całkowitym wycięciem tarczycy i uzupełniającym podaniem jodu promieniotwórczego, u których stężenie Tg jest niskie nawet po stymulacji TSH, także stanowią grupę, w której leczenie supresyjnymi dawkami tyroksyny nie przyniesie dalszych korzyści. Leczenie substytucyjne jest wskazane u tych chorych, u których remisję potwierdzono wszyst− kimi możliwymi metodami, w tym niskim stymulowanym stężeniem tyreoglobuliny w nieobecno− ści przeciwciał przeciw tyreoglobulinie, która utrzymuje się przez co najmniej 5 lat. W leczeniu substytucyjnym należy dążyć do utrzymywania TSH w granicach 0,5–2,5 jm./l. Dawkę L−tyroksyny ustala się indywidualnie i podaje się jednorazowo na czczo, na 20– –30 minut przed jedzeniem. Mimo że poszczególne preparaty zarejestrowane w Polsce są traktowane jako równorzędne, istnieją pewne niewielkie różnice w ich biodostępności i dlate− go nie powinno się bez uzasadnienia i świadomej decyzji lekarskiej zamieniać jednego z nich na drugi, gdyż może to się odbić na precyzyjnej kontroli docelowego stężenia TSH. Jeżeli dawka L−tyroksyny wymaga modyfikacji, należy dokonywać niewielkich zmian w daw− kowaniu (nie więcej niż o 25 mg), a kolejne badanie stężenia TSH planować za 6–8 tygodni. Leczenie L-tyroksyną w innych typach raka tarczycy Chorzy na raka rdzeniastego, niskozróżnicowanego i anaplastycznego wymagają jedynie substytucyjnych dawek L−tyroksyny. Rak tarczycy u dzieci Rak tarczycy jest u dzieci i młodzieży często bardziej zaawansowany niż u dorosłych, a jednocześnie charakteryzuje się dobrym rokowaniem, zwłaszcza jeżeli leczenie jest wystar− czająco radykalne. Zasady leczenia raka tarczycy u dzieci nie odbiegają od zasad podanych powyżej. W przypadku rozpoznania raka o średnicy poniżej 1 cm należy uwzględnić, że rozmia− ry całej tarczycy u najmłodszych dzieci również są mniejsze. Leczenie raka rdzeniastego tarczycy Terapia raka rdzeniastego obejmuje leczenie operacyjne, zgodnie z zasadami przedsta− wionymi powyżej, oraz w razie wskazań teleradioterapię, leczenie izotopowe, chemioterapię i farmakoterapię, stosowane w wybranych przypadkach ze wskazań indywidualnych. Wskaza− nia do teleradioterapii omówiono powyżej. Nawroty miejscowe raka rdzeniastego powinno się leczyć operacyjnie, podobnie jak pojedyncze przerzuty odległe. Jeżeli ustalenie lokalizacji ogni− 311 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych ska nowotworowego jest niemożliwe przy użyciu standardowych metod radiologicznych, sto− suje się scyntygrafię PET. Terapia izotopowa jest rozważana w nieoperacyjnym raku rdzeniastym jako paliatywne leczenie izotopem 131I na nośniku meta−jodobenzylgwanidyny lub terapia znakowanymi pepty− dami. Chemioterapię można rozważać w przypadku niepowodzenia innych metod leczenia, jednak jej skuteczność jest na ogół niewielka, bez wyraźnej przewagi schematów wieloleko− wych nad monoterapią doksorubicyną. Dziedziczny rak rdzeniasty tarczycy Dziedziczny rak rdzeniasty tarczycy występuje jako rak rodzinny lub część zespołu gruczo− lakowatości wewnątrzwydzielniczej MEN 2 (MEN 2A i MEN 2B). Rozpoznanie genetyczne U każdego chorego z rozpoznanym rakiem rdzeniastym tarczycy należy wykonać badanie DNA, nawet w przypadku braku danych z wywiadu i badania przedmiotowego wskazujących na istnienie raka dziedzicznego. U chorych z ujemnym wywiadem w kierunku postaci dziedzicznej istnieje około 10−procentowe prawdopodobieństwo, że wynik badania w kierunku predyspozy− cji genetycznej okaże się dodatni. Badanie obejmuje analizę znanych mutacji protoonkogenu RET w DNA chorego (materiał do badania stanowi krew obwodowa) i powinno być wykonane w akredytowanym ośrodku. Wynik ujemny wyklucza postać dziedziczną z około 95−procentowym prawdopodobieństwem. Dodatni rezultat daje podstawę do badań przesiewowych u rodziny. W rodzinie chorego na dziedziczną postać raka rdzeniastego tarczycy ryzyko u krewnych I stopnia wynosi 50%. Za− równo wykrycie bezobjawowego nosicielstwa mutacji, jak i wynik ujemny u członka rodziny chorego powinno się potwierdzić w kolejnej, pobranej niezależnie próbce krwi. U nosicieli mutacji należy przeprowadzić pełne badania w celu oceny aktualnego zaawan− sowania choroby (USG szyi, BAC, USG jamy brzusznej, badanie stężenia kalcytoniny we krwi — podstawowe i stymulowane, badanie stężenia wapnia). Jeżeli nie ma wskazań do operacji leczącej, należy rozważyć operację profilaktyczną. Przyjęto, że operacja profilaktyczna u nosi− cieli mutacji RET stanowi lepsze zabezpieczenie przed rozwojem choroby nowotworowej niż stałe monitorowanie stężenia kalcytoniny w surowicy. Operacja profilaktycznego całkowitego wycięcia tarczycy jest wskazana natychmiast po wykryciu mutacji w MEN 2B (w tym zespole badanie DNA jest konieczne w ciągu 1. rż.), a w zespole MEN 2A i w rodzinnym raku rdzeniastym tarczycy po ukończeniu 5. rż. (badanie genetyczne wykonuje się między 3. a 5. rokiem życia). Leczenie guzów chromochłonnych w zespole MEN2 i nadczynności przytarczyc Wskazania do badań w kierunku guza chromochłonnego i nadczynności przytarczyc zależą od typu stwierdzonej mutacji. Terapia guzów chromochłonnych polega na leczeniu operacyjnym, optymalnie wykonuje się operację subtotalnej resekcji. Jeżeli u chorego współistnieje guz chromochłonny i rak rdzeniasty tarczycy, najpierw należy przeprowadzić operację nadnerczy, aby uniknąć zaostrzenia objawów 312 Rak tarczycy guza chromochłonnego. Operację guza chromochłonnego musi poprzedzać co najmniej 2−tygo− dniowe leczenie przygotowujące. Jeżeli konieczna jest obustronna adrenalektomia, choremu na− leży dokładnie przekazać zasady terapii substytucyjnej. Należy pamiętać, że w dziedzicznym raku rdzeniastym, przebiegającym jako zespół MEN 2, znaczący odsetek zgonów wiąże się z powikła− niami nadnerczowymi — przełomem nadciśnieniowym lub niewydolnością kory nadnerczy. Leczenie nadczynności przytarczyc w MEN 2A odbywa się na ogólnie przyjętych zasadach. Należy jednak pamiętać, że przyczyną często jest hiperplazja przytarczyc i ryzyko niepowodze− nia leczenia operacyjnego jest większe niż przy operacji pojedynczego gruczolaka. Leczenie raka niskozróżnicowanego i anaplastycznego tarczycy Rokowanie w raku anaplastycznym tarczycy jest złe. Operacja radykalna jest możliwa rzadko, nie zawsze istnieje możliwość podjęcia radykalnej radioterapii, chemioterapia rów− nież nie przynosi zadowalających efektów. W leczeniu stosuje się monoterapię doksorubicyną lub schematy wielolekowe, nie udowodniono jednak wyższej skuteczności tych ostatnich. Jednoczesne stosowanie radio− i chemioterapii nadal ma status terapii doświadczalnej. Jeżeli patolog stwierdza utkanie anaplastyczne i utkanie raka zróżnicowanego, można rozwa− żyć wskazania do leczenia 131I. W raku niskozróżnicowanym terapia obejmuje leczenie operacyjne i radioterapię; wskazania do leczenia jodem promieniotwórczym są ustalane indywidualnie. Leczenie pierwotnego chłoniaka tarczycy W rozpoznaniu pierwotnego chłoniaka tarczycy z grupy MALT konieczne są badania wyklu− czające wtórne zajęcie tarczycy w przebiegu chłoniaka uogólnionego, jak USG, KT lub MR. W pierwotnym chłoniaku tarczycy wskazania do leczenia operacyjnego nie są jednoznacznie ustalone, a operacja nie poprawia rokowania odległego. Radio− i chemioterapia mogą więc stanowić jedyne metody leczenia, a pooperacyjne wskazania do nich zależą od zaawansowa− nia i stopnia złośliwości guza. Monitorowanie chorych po zakończonym leczeniu Raki zróżnicowane tarczycy Ryzyko nawrotu raka jest największe w ciągu pierwszych 5 lat, niemniej należy się z nim liczyć przez całe życie pacjenta i dlatego chorzy wymagają stałej kontroli. Optymalne rozwiąza− nie zakłada prowadzenie badań kontrolnych w ośrodku prowadzącym wcześniej leczenie. Monitorowanie chorych po zakończonym leczeniu pierwotnym Częstość kontroli powinno się różnicować w zależności od ryzyka wznowy. Pierwsze bada− nie jest wskazane 3 miesiące po leczeniu jodem promieniotwórczym (zwłaszcza ocena TSH), po pół roku rutynowo zakłada się kontrolę w 6−miesięcznych odstępach, a u chorych w długo− trwałej remisji (> 10 lat od leczenia) — na ogół w 1–2−letnich. Pierwsze badanie kontrolne powinno obejmować: — badanie podmiotowe i przedmiotowe; — USG szyi; 313 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — oznaczenie tyreoglobuliny w czasie leczenia L−tyroksyną (z właściwym monitorowaniem czynników interferujących); — pierwszą ocenę leczenia supresyjnego tyroksyną (stężenie TSH, ocena działań niepożąda− nych); — badania oceniające powikłania pooperacyjne, jeżeli do nich doszło. Pierwsza ocena skuteczności leczenia skojarzonego (chirurgicznego i izotopowego)) Ocenę tę wykonuje się 6–12 miesięcy po leczeniu izotopowym i obejmuje ona: wywiad i badanie przedmiotowe; stężenie tyreoglobuliny po stymulacji TSH; USG szyi; inne badania wskazane przy podejrzeniu utrzymującej się lub nawrotowej choroby nowo− tworowej lub w ocenie i leczeniu istniejących powikłań; Badania izotopowe (jodochwytność, scyntygrafia szyi i całego ciała) nie są rutynowymi badaniami przesiewowymi wykonywanymi u wszystkich chorych. Są niezbędne w razie wykry− cia wzrostu stężenia tyreoglobuliny w lokalizacji ewentualnych ognisk jodochwytnych i okre− ślaniu wskazań do leczenia jodem promieniotwórczym. Scyntygrafia jodowa jest też sposobem swoistego monitorowania przebiegu pooperacyj− nego raka tarczycy u tych chorych, u których obecność przeciwciał przeciwtyreoglobulinowych lub nieprawidłowy odzysk dodanej tyreoglobuliny wywołują niepewność co do wiarygodności uzyskanego ujemnego wyniku oznaczania tyreoglobuliny. — — — — Definicja remisji raka tarczycy Remisję raka tarczycy (brodawkowatego i pęcherzykowego) można zdiagnozować z całą pewnością, jeżeli chory po operacji całkowitego wycięcia tarczycy i uzupełniającym leczeniu jodem promieniotwórczym nie wykazuje cech choroby w badaniach obrazowych ani wzrostu stężenia tyreoglobuliny po stymulacji TSH, a badanie to jest w pełni wiarygodne ze względu na nieobecność czynników interferujących, przede wszystkim przeciwciał przeciwtarczycowych. Kryteria oceny skuteczności przeprowadzonego leczenia skojarzonego (operacja + leczenie izotopowe) Kryterium oceny skuteczności leczenia jest łączne stwierdzenie ujemnego wyniku bada− nia USG szyi i nieoznaczalnego stężenia tyreoglobuliny po stymulacji TSH, przy braku innych cech przetrwałej lub nawrotowej choroby nowotworowej. Niemniej autorzy uważają, że nie ma potrzeby rezygnowania z równoczesnego wykonywania scyntygrafii całego ciała równocześnie z pierwszym badaniem oceniającym skuteczność leczenia z następujących przyczyn: — jeżeli badanie jest wykonywane po podaniu rekombinowanego TSH, którego koszt jest wysoki, korzystnie jest połączyć wykonywanie scyntygrafii całego ciała i oznaczenie tyre− oglobuliny, gdyż w razie stwierdzenia wzrostu stężenia tyreoglobuliny otrzymuje się infor− mację o istnieniu ognisk jodochwytnych w czasie tego samego cyklu stymulacji; — jeżeli badanie jest wykonywane po przerwie w stosowaniu tyroksyny, a więc w czasie niedoczynności tarczycy, równoległe wykonanie obu badań skraca czas hipotyreozy. 314 Rak tarczycy Dalsze monitorowanie chorych w remisji U chorych w pełnej remisji kolejne pełne badanie jest wykonywane po następnych 2 latach, a potem w odstępach 5−letnich; pełne badania kontrolne w celu oceny trwałości remisji wymagają stymulacji tyreotropiną, osiąganej przez egzogenny TSH (tyreotropina alfa — ludzka rekombinowana tyreotropina) lub endogenny TSH, po przerwie w stosowaniu tyroglobuliny. U chorych, u których nie można osiągnąć wystarczającego wzrostu TSH endogennego, lub u pacjentów, u których przerwa w leczeniu L−tyroksyną i związane z tym objawy niedoczynno− ści tarczycy zagrażają rozwojem raka bądź poważnymi działaniami niepożądanymi, w tym na− sileniem objawów innych chorób przewlekłych, nie ma alternatywy dla stosowania rekombino− wanego TSH. Postępowanie przy podejrzeniu wznowy Po stwierdzeniu wzrostu stężenia tyreoglobuliny, bez innych cech nawrotu raka, koniecz− ne jest przeprowadzenie pełnego zakresu badań obrazowych, scyntygrafii całego ciała z uży− ciem 131I, a także innych badań lokalizujących, jak KT lub MR szyi, śródpiersia i innych narzą− dów, w których podejrzewa się ognisko raka, USG jamy brzusznej i badanie scyntygraficzne (scyntygrafia kośćca, scyntygrafia 99 m−Tc−MIBI, inne znaczniki dedykowane). Wskazania do scyntygrafii PET Badanie FDG−PET jest przydatne w lokalizacji wznowy i przerzutów raka tarczycy, przede wszystkim u chorych, u których wzrostowi stężenia tyreoglobuliny nie towarzyszy wykrycie zmian ogniskowych w klasycznych badaniach obrazujących ani w scyntygrafii jodowej całego ciała. Badanie to wykonywane jest głównie jako PET−KT. Należy dodać, że u części chorych wzmożony metabolizm glukozy ujawnia się dopiero po stymulacji TSH, a także że nasilenie metabolizmu glukozy w ogniskach raka ma znaczenie prognostyczne. Kontrola leczenia hormonalnego Leczenie L-tyroksyną Kontrolę stężenia TSH należy wykonywać co 3–6 miesięcy, z oznaczeniem testem III generacji, rano, przed przyjęciem kolejnej dawki L−tyroksyny. Przy zmianie dawki L−tyroksyny nie wcześniej niż po 6–8 tygodniach powinno się spraw− dzić, czy zmiana dawkowania osiągnęła pożądany skutek. Należy monitorować nasilenie objawów niepożądanych ze strony układu sercowo−naczy− niowego, kości i innych, a w razie wskazań wdrożyć odpowiednie leczenie. U chorych z niedoczynością przytarczyc wymagającą stosowania aktywnych pochodnych witaminy D i suplementacji węglanem wapnia konieczne jest oznaczanie stężenia wapnia zjonizowanego i fosforanów nieorganicznych w surowicy oraz monitorowanie dobowego wyda− lania wapnia z moczem co 2–3 miesiące. Chorzy powinni stosować dietę niskofosforanową. Bezpieczny zakres dobowego wydalania wapnia z moczem wynosi 200–280 mg/d. Rak rdzeniasty tarczycy Monitorowanie chorych na raka rdzeniastego tarczycy także prowadzi się przez całe życie chorego i wymaga ono badania co 3–6 miesięcy w ciągu pierwszych 5 lat i co 6 miesięcy w okresie późniejszym. Badanie kontrolne powinno obejmować: 315 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — — — — wywiad i badanie przedmiotowe; USG szyi; RTG lub KT klatki piersiowej (raz w roku); oznaczenie kalcytoniny i CEA — jeżeli podstawowe stężenie kalcytoniny jest prawidłowe, raz w roku należy wykonać próbę pentagastrynową; — badania izotopowe — są wskazane tylko u chorych, u których wzrost stężenia kalcytoniny wskazuje na pojawienie się ogniska nowotworowego, które nie jest widoczne w klasycz− nych badaniach obrazujących. Badania te powinny obejmować przede wszystkim PET, a w miarę potrzeby także badania innymi znacznikami swoistymi dla komórki C. Leczenie L−tyroksyną jest prowadzone w dawkach substytucyjnych i monitorowane ozna− czeniem TSH według normalnych zasad stosowanych w niedoczynności tarczycy. Monitorowanie chorych na dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy i nosicieli mutacji protoonkogenu RET Monitorowanie chorych na raka dziedzicznego tarczycy nie różni się od zasad monitorowa− nia raka sporadycznego w odniesieniu do kontroli choroby nowotworowej tarczycy, musi nato− miast uwzględniać ryzyko wystąpienia guzów chromochłonnych nadnerczy i nadczynności przy− tarczyc oraz monitorowanie wyników ich leczenia. Ryzyko to zależy od rodzaju mutacji i wieku chorego, dlatego częstość monitorowania oraz zakres wykonywanych badań różnią się w grupach ryzyka. Operowani profilaktycznie nosiciele mutacji RET wymagają kontroli stężenia kalcytoniny co 6–12 miesięcy. Jeżeli wynik próby pentagastrynowej wykonanej po operacji profilaktycznej jest ujemny, kolejne próby są wykonywane w odstępach 5−letnich. Należy także monitorować leczenie substytucyjne L−tyroksyną. Nosicieli mutacji RET, którzy nie zdecydowali się na operację profilaktyczną, powinno się kontrolować w odstępach 3–6−miesięcznych. Próbę pentagastrynową należy wykonywać u nich co pół roku. Rehabilitacja Każdego chorego należy poinformować, jaki ośrodek będzie odpowiadał za jego kontrolę. Wskazania do rehabilitacji rozstrzyga się indywidualnie, w zależności od rodzaju istniejących zaburzeń. W rakach zróżnicowanych tarczycy i w niezaawansowanym raku rdzeniastym tarczy− cy, jeżeli chory znajduje się w remisji i nie ma powikłań pooperacyjnych utrudniających wyko− nywanie zawodu, a leczenie hormonalne jest prawidłowo prowadzone i dobrze tolerowane, pacjent może być uznany za zdolnego do pracy. Należy go poinformować, że wobec dobrego rokowania w dłuższej perspektywie korzystanie ze zwolnień i udogodnień przewidzianych dla osób z chorobą nowotworową może się obrócić przeciwko niemu. Świadczenie rentowe jest wskazane szczególnie u chorych z przerzutami upośledzającymi zdolność do pracy oraz u pacjentów, u których powikłania po leczeniu wpływają niekorzystnie na ich zdolność do pracy. 316 Rak tarczycy Zalecane piśmiennictwo Cooper D.S. (Chair), Doherty G.M., Haugen B.R. i wsp. The American Thyroid Association Guideli− nes Taskforce. Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2006; 16: 1–33. Diagnostyka i leczenie nowotworów złośliwych tarczycy. Rekomendacje Komitetu Naukowego II Konferencji Naukowej „Rak Tarczycy 2000”. Wiadomości Lekarskie 2000; IV (supl. 1): 443– –461. Diagnostyka i leczenie raka tarczycy. III Konferencja Naukowa „Rak Tarczycy”, Szczyrk, 25 marca 2006 roku. Pol. J. Endocrinol — Endokrynologia Polska 2006, 57: 458–471. Gembicki M., Jarząb B., Królicki L. i wsp. Rozpoznanie i leczenie raka tarczycy. Rekomendacje Komitetu Naukowego Sympozjum „Rak tarczycy”. Pol. J. Endocrinol — Endokrynologia Polska 1995; 46: 257–262. Hedinger C.E. Histologic typing of thyroid tumors. 2nd edition W: International classification of tumors. World Health Organization, Springer−Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1998. Kulig A., Danilewicz M., Łukaszek S. (red.) Organizacja i wyposażenie pracowni patomorfologicznej oraz zasady postępowania z materiałami do badań histopatologicznych i cytologicznych. Pol. J. Pathol. 1999; 50 (supl. 2): 18. Olszewski W., Białas B., Gabryelewicz M., Kulig A., Musiatowicz B., Szot W. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa tarczycy (wskazania, wykonanie, ocena rozmazów). Sprawozdanie z konferencji okrągłego stołu. Szczyrk, 20 października 1995. Nowotwory 1996, 46: 257–260. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H., Elisei R., Smit J.W.A., Wiersinga W., the European Thyroid Cancer Taskforce. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur. J. Endocrinol. 2006; 154: 787–803. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs Edited by R.A. DeLellis, R.V. Lloyd, Ph.U. Heitz, C. Eng. World Health Organization Classification of Tumours. International Agency for Research on Cancer IARCPress, Lyon 2004. Recommended reporting format for thyroid carcinoma. Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology. Virchow’s Archiv. 2000; 437: 351–353. Rosai J., Carcangiu M.C., De Lellis R.A. Tumors of the thyroid gland. 3rd series, Fascicle 5. Atlas of tumor pathology. Armed Forces Institute of Pathology, Washington 1992. Slowinska−Klencka D., Klencki M., Sporny S., Lewinski A. Fine−needle aspiration biopsy of the thyroid in an area of epidemic goiter: influence of restored sufficient iodine supplementation on the clinical significance of cytological results. Eur. J. Endocrinol. 2002; 146: 19–26. Wittekind Ch. TNM Atlas (wyd. 5). Springer Verlag KG W, Berlin 2005. Kontakt z Polską Grupą Nowotworów Endokrynnych (dawniej Komitet Referencyjny ds. Epidemiologii, Diagnostyki i Leczenia Raka Tarczycy): Wybrzeże Armii Krajowej 15, 44–100 Gliwice Przewodnicząca: prof. dr hab. med. Barbara Jarząb, tel.: (032 278 93 01), faks: (032) 231 35 12, e−mail: [email protected] Audyt histopatologiczny: dr hab. Dariusz Lange, tel. (032) 278 94 01, faks: (032) 231 35 12, e−mail: [email protected]. 317 Wybrane nowotwory układu wewnątrzwydzielniczego Redakcja: Barbara Jarząb Zespół autorski: Barbara Jarząb, Krzysztof Herman, Maciej Krzakowski, Włodzimierz Olszewski Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Definicja ................................................................................................................. 321 Epidemiologia ......................................................................................................... 321 Patomorfologia i obraz kliniczny ................................................................................ 322 Gruczolaki przysadki ................................................................................................ 322 Nowotwory przytarczyc ............................................................................................. 323 Nowotwory nadnerczy ............................................................................................... 323 Guzy neuroendokrynne trzustki ................................................................................. 324 Rakowiaki ............................................................................................................... 325 Diagnostyka ............................................................................................................ 326 Leczenie ................................................................................................................. 328 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 330 Wybrane nowotwory układu wewnątrzwydzielniczego Definicja Nowotwory wewnątrzwydzielnicze (endokrynne) stanowią grupę rozrostowych chorób zwią− zanych z zespołami nadmiernego wydzielania różnych substancji hormonalnych, do której zalicza się nowotwory wywodzące się z: — komórek pęcherzykowych tarczycy, przytarczyc i kory nadnerczy (gruczolaki i raki); — komórek neuroendokrynnych, w tym komórek przysadki (gruczolaki, bardzo rzadko raki), komórek C tarczycy (rak rdzeniasty tarczycy) i rdzenia nadnerczy (guzy chromochłonne łagodne i złośliwe) lub komórek tak zwanego rozproszonego układu endokrynnego (diffu− se endocrine system), zlokalizowanego w obrębie układu pokarmowego (guzy neuroendo− krynne trzustki, rakowiaki) i oddechowego (rakowiaki typowe i atypowe, drobnokomórko− wy rak i wielkokomórkowy rak z cechami neuroendokrynności) oraz w innych lokalizacjach (np. grasica, jajnik). Nowotwory wewnątrzwydzielnicze bardzo często są nowotworami łagodnymi (guzy przy− sadki, przeważająca część guzów kory i rdzenia nadnerczy, część guzów tarczycy) lub guzkami hiperplastycznymi (guzki tarczycy). Ich nadmierna i niekontrolowana czynność hormonalna, a w przysadce także ucisk na okoliczne struktury i skłonność do naciekania miejscowego wiąże się z poważnymi objawami chorobowymi. Klinicznie część nowotworów endokrynnych (zarówno łagodnych, jak i złośliwych) nie wykazuje hormonalnej czynności (guzy przysadki, tarczycy, kory nadnerczy, guzy neuroendokrynne układu pokarmowego). W obecnym rozdziale omówiono postępowanie diagnostyczno−terapeutyczne w wymienio− nych nowotworach z wyjątkiem przedstawionych oddzielnie zagadnień dotyczących raka tar− czycy (patrz — rozdz. „Rak tarczycy”). Epidemiologia Do Krajowego Rejestru Nowotworów w 2004 roku zgłoszono 46 nowotworów gruczołów wydzielania wewnętrznego (z wyłączeniem nowotworów tarczycy i nadnerczy), co jest znacznie zaniżoną liczbą (na przykład — w Zakładzie Patologii Centrum Onkologii — Instytutu w War− szawie rocznie ocenia się około 250 nowych przypadków gruczolaków przysadki). Informacje na temat występowania nowotworów endokrynnych zawarte w opracowaniach Krajowego Re− jestru Nowotworów należy w związku z tym uznać jedynie za wskaźnik zgłaszalności. W piś− miennictwie światowym na podstawie wyników badań pośmiertnych częstość wydzielniczych nowotworów trzustki i rakowiaków ocenia się na odpowiednio 5/106 i 3/106. Rdzeniasty rak tarczycy stanowi zaledwie 5–7% wszystkich nowotworów tego narządu. Część nowotworów endokrynnych jest uwarunkowana genetycznie. Dotyczy to głównie raka rdzeniastego tarczycy (25%), a także guzów chromochłonnych nadnerczy (15–20%), na− tomiast zależność ta rzadziej występuje w nowotworach przytarczyc (5%). Charakterystyczna dla zespołów dziedzicznych jest wielogruczołowa predyspozycja do nowotworzenia (MEN, multiple endocrine neoplasia). Najbardziej znanymi zespołami gruczolakowatości wewnątrz− wydzielniczej są: zespół MEN1 (gruczolaki lub hiperplazja przytarczyc, łagodne i złośliwe guzy neuroendokrynne trzustki i przewodu pokarmowego lub rakowiaki oraz gruczolaki przysadki) wywołany mutacją zarodkową genu meniny, zespół MEN2A (rak rdzeniasty tarczycy, guz chro− mochłonny, hiperplazja przytarczyc) spowodowany przez zarodkowe mutacje protoonkogenu RET w części genu kodującej domenę cysteinową oraz MEN2B (rak rdzeniasty tarczycy, guz chromochłonny, nerwiaki) związane z mutacją genu RET918. Niektóre inne dziedziczne 321 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych zespoły nowotworowe także obejmują guzy układu wewnątrzwydzielniczego, głównie guzy neu− roendokrynne. Guzy chromochłonne występują w zespole von Hippel−Lindau (VHL), obok raka nerki i naczyniaków zarodkowych siatkówki oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN), wy− wołanym mutacją genu VHL, w dziedzicznym zespole przyzwojaków i guzów chromochłonnych w związku z mutacją genów SDHB−D i w nerwiakowłóknikowatości typu 1 (NF1) związanej z mutacją genu NF1. Guzy neuroendokrynne trzustki i innych narządów układu pokarmowego są także, choć rzadko, spotykane w zespołach VHL i NF1. Patomorfologia i obraz kliniczny Badanie mikroskopowe w ocenie nowotworów endokrynnych ma ograniczoną wartość, ponieważ nie istnieje ścisła zależność między obrazem morfologicznym a biologią nowotworu. Na podstawie rutynowego badania patomorfologicznego nie można zwykle odróżnić zmian łagod− nych od złośliwych. Jednoznacznym wskaźnikiem złośliwości jest przede wszystkim obecność przerzutów, a naciekanie otaczających tkanek w guzach endokrynnych nie zawsze jest wykładni− kiem złośliwości (naciekanie jest dość częste w wykrywanych stosunkowo późno hormonalnie nieczynnych gruczolakach przysadki, zwłaszcza prolaktynowych i somatotropinowych). Koniecznym elementem badania patomorfologicznego w omawianej grupie nowotworów jest stosowanie metod immunohistochemicznych, które pozwalają między innymi na potwier− dzenie neuroendokrynnego charakteru guza (barwienie na obecność chromograniny i synap− tofizyny). Potwierdzenie cech neuroendokrynności może również wymagać oceny ultrastruktu− ralnej potwierdzającej obecność ziarnistości neuroendokrynnych, co dotyczy szczególnie no− wotworów o niskim zróżnicowaniu. Zastosowanie metod immunohistochemicznych na pozio− mie mikroskopii świetlnej lub elektronowej jest również konieczne dla określenia aktywności wydzielniczej komórek tych nowotworów (np. reakcje z przeciwciałami przeciw wydzielanym hormonom w gruczolakach przysadki, przeciw parathormonowi w raku przytarczyc). Badanie cytologiczne materiału uzyskanego drogą aspiracyjnej biopsji cienkoigłowej umoż− liwia wstępne rozpoznanie, ocena cytologiczna ma również zastosowanie w diagnostyce prze− rzutów (np. do wątroby). W praktyce klinicznej, ze względu na częstość występowania, najbardziej istotne są gruczolaki przysadki i nadnerczy. W obydwu tych lokalizacjach przeważają nowotwory łagod− ne — rak przysadki jest niezwykle rzadka, a rak nadnerczy występuje z częstością 1–2/106 osób. Ze względu na pochodzenie morfologiczne wyróżnia się również podgrupę nowotwo− rów wydzielających różne substancje peptydowe (np. gastrynę, somatostatynę, insulinę, glukagon, motulinę, kalcytoninę, neurotensynę) i zaliczanych do nowotworów neuroendo− krynnych układu pokarmowego. W grupie tej szczególną pozycję zajmują rakowiaki, które wytwarzają serotoninę. Gruczolaki przysadki Guzy przysadki są stosunkowo częste, w badaniach rezonansem magnetycznym (MR) stwierdza się je nawet u 10% badanych (według niektórych nawet u > 20%), w części przypad− ków mają charakter guzów incydentalnych, nieczynnych hormonalnie i niewymagających inter− wencji leczniczej. Gruczolaki przysadki stanowią około 15% wszystkich nowotworów wewnątrz− czaszkowych i znajdują się na trzecim miejscu pod względem częstości występowania po 322 Wybrane nowotwory układu wewnątrzwydzielniczego oponiakach oraz gwiaździakach. Ze względu na wielkość guza dzieli się je na mikro− i makro− gruczolaki (£ 10 mm i > 10 mm). Klasyfikacja gruczolaków przysadki uwzględnia ocenę endokrynologiczną, radiologiczno− −chirurgiczną, histologiczną, immunohistochemiczną i ultrastrukturalną. Ocena histologiczna i immunohistochemiczna materiału pooperacyjnego jest niezbędna do potwierdzenia rozpo− znania kliniczno−radiologicznego, a ocena ultrastrukturalna umożliwia szczegółowe określe− nie podtypu gruczolaka i związanych z tym właściwości biologicznych (niekiedy wymagane jest badanie immunohistochemiczne na poziomie mikroskopii elektronowej). Submikroskopowo gruczolaki przysadki różnią się między sobą morfologicznie, a pewne cechy ultrastrukturalne wiążą się z rodzajem syntetyzowanych przez nie hormonów. Nowotwory te mogą wydzielać każdy hormon przysadki (somatotropinę, prolaktynę, kortykotropinę, tyreotropinę, folitropinę, lutropinę) lub nie wykazują czynności hormonalnej. W zależności od rodzaju hipersekrecji wywołują różne zespoły kliniczne (jak np. akromegalia, objawy nadmiaru prolaktyny, objawy choroby Cushinga). W niektórych dużych guzach objawy nie wynikają z nadmiaru hormonów, ale są następstwem niewydolności układu podwzgórzowo−przysadkowego w wyniku ucisku guza na lejek przysadki. Naciekanie okolicznych struktur (zatoka klinowa, skrzyżowanie ner− wów wzrokowych) jest częste. Ze względu na rzadkość występowania tych nowotworów i konieczność stosowania trudno dostępnych i wysoko specjalistycznych metod pełnego roz− poznania diagnostyka nowotworów przysadki powinna się odbywać w wybranych ośrodkach specjalistycznych (immunohistochemia, mikroskopia elektronowa). Leczenie neurochirurgicz− ne także może być prowadzone wyłącznie w ośrodkach dysponujących wystarczającym do− świadczeniem w operacjach z dostępu przez zatokę klinową. Nowotwory przytarczyc Gruczolaki (najczęściej pojedyncze) lub hiperplazja przytarczyc stanowią przyczynę pier− wotnej nadczynności związanej z hipersekrecją parathormonu. Nasilenie procesów resorpcji kostnej i absorpcji wapnia w przewodzie pokarmowym oraz zmniejszenia jego zwrotnego wchła− niania w nerkach powoduje hiperkalcemię. Rak przytarczyc występuje bardzo rzadko, a jego rozpoznanie ustala się zwykle jedynie w przypadku pojawienia się przerzutów. Nowotwory nadnerczy Gruczolaki kory nadnerczy występują często i mogą się wywodzić ze wszystkich warstw kory nadnerczy. W znacznej części są nieme klinicznie, chociaż w szczegółowych badaniach laboratoryjnych można stwierdzić dyskretne cechy produkcji hormonalnej. Guzy nieczynne noszą nazwę guzów incydentalnych. Guzy czynne hormonalnie mogą produkować glikokorty− kosteroidy (ACTH−niezależny zespół Cushinga), mineralokortykoidy (zespół Conna) lub andro− geny (guzy wirylizujące). Rak nadnerczy jest rzadkim nowotworem, ale ze względu na jego agresywność należy go uwzględniać w rozpoznaniu różnicowym. Jeżeli jest czynny hormonalnie, daje objawy ciężkie− go zespołu Cushinga, u kobiet często z cechami wirylizacji wynikającymi z wytwarzania andro− genów. U mężczyzn nadmiar androgenów jest niemy klinicznie, mogą się natomiast ujawnić cechy nadmiaru estrogenów (ginekomastia, zmiana rozkładu tkanki tłuszczowej). 323 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Podejrzenie raka nadnercza uzasadnia wystąpienie wymienionych wyżej objawów hormo− nalnych, ale najczęściej oparte jest na wynikach badań obrazowych. Guz ma ponad 4 cm średnicy i wysoką gęstość w badaniu komputerową tomografią (KT), ponad 10–20 j. Hounsfiel− da w pierwszej fazie. W około 60% w chwili rozpoznania są już obecne przerzuty do węzłów chłon− nych i/lub przerzuty odległe (najczęściej do wątroby i płuc), które są widoczne w badaniu KT. Guz chromochłonny (pheochromocytoma) jest nowotworem rdzenia nadnerczy, najczęściej hormonalnie czynnym (w 25% jest bezobjawowy, co nie zawsze oznacza brak czynności hor− monalnej, gdyż powstające katecholaminy mogą być dezaktywowane wewnątrz guza). Jego konsekwencjami są: nadciśnienie tętnicze, tachykardia oraz osłabienie, gorączka z nieja− snych przyczyn i objawy kwasicy mleczanowej. Objawy wiążą się z nadmiernym wydzielaniem katecholamin, ale guz ten może również wydzielać inne hormony (somatostatynę, kalcytoni− nę, wazopresynę). Około 5% tych guzów wykazuje cechy złośliwości. Histologicznie nie różnią się od nieczyn− nych hormonalnie przyzwojaków, a różnicuje je chromochłonność. Do niedawna uważano, że umiejscowienie poza nadnerczami dotyczy około 10% chorych i w około 10% przypadków nowotwór występuje obustronnie. Odkrycie zespołów dziedzicznych leżących u podłoża guzów mnogich i pozanadnerczowych z pewnością zmieni tę ocenę. Oprócz umiejscowienia w nad− nerczu guz chromochłonny może występować w innych okolicach (jak np. serce, obszar zloka− lizowany wzdłuż aorty, kłębek szyjny, pęcherz moczowy oraz, najczęściej, obszar w ciałku Zuckerkandla przy tętnicy krezkowej dolnej, na lewo od rozwidlenia aorty). Guz chromochłonny może występować w ramach zespołów wielogruczołowych (MEN2A i MEN2B), w zespole VHL oraz rodzinnie w zespole dziedzicznych przyzwojaków i guzów chromochłonnych, spowodowa− nych mutacjami genów SDHB−D. Guzy w zespole MEN2 i VHL są najczęściej łagodne, w zespołach wynikających z mutacji SDH−B ryzyko złośliwości jest największe. Ze względu na wysokie ryzyko predyspozycji genetycznej (15–20%) w każdym przypadku rozpoznania guza chromochłonnego należy przeprowadzić badanie germinalnego DNA w kie− runku mutacji SDHB−D, VHL, RET. Guzy neuroendokrynne trzustki Guzy neuroendokrynne trzustki, zwane dawniej wyspiakami, należą do nowotworów roz− proszonego układu wewnątrzwydzielniczego. Histologiczne wykazują wzajemne podobieństwo oraz podobieństwo do rakowiaków i razem z guzami neuroendokrynnymi innych narządów, przede wszystkim układu pokarmowego, ale także poza nim, łączone są w jedną grupę pod nazwą żołądkowo−jelitowo−trzustkowych guzów neuroendokrynnych (GEP NET, gastroentero− pancreatic neuroendocrine tumours). Klasyfikacja WHO z 2000 roku wyróżnia następujące histologiczne stopnie: — wysokozróżnicowany guz neuroendokrynny (łagodny lub o niepewnym potencjale); — wysokozróżnicowany rak neuroendokrynny; — niskozróżnicowany rak neuroendokrynny; — mieszany rak egzokrynno−endokrynny. Najczęstszymi z nowotworów wśród GEP NET są: gastrinoma i insulinoma. Częstość gu− zów nieczynnych hormonalnie jest znacznie trudniej ustalić niż częstość nowotworów dają− cych objawy kliniczne. Każdy typ guza neuroendokrynnego może być łagodny lub wykazywać charakter raka neuroendokrynnego. W guzach wysokozróżnicowanych przebieg złośliwy jest 324 Wybrane nowotwory układu wewnątrzwydzielniczego najczęstszy w przypadku gastrinoma, o czym czasami świadczy wyłącznie obecność przerzu− tów do węzłów chłonnych lub wątroby przy braku cech histologicznej złośliwości. Gastrinoma ma dość często charakter pojedynczej zmiany o niewielkich rozmiarach (do 1 cm). Złośliwy charakter ma 60–90% przypadków tego nowotworu. Występuje w głowie i ogo− nie (rzadziej w trzonie) trzustki, a dość często jest umiejscowiony w ścianie dwunastnicy. W 20–30% może być związany z zespołem MEN1. Może dawać przerzuty do węzłów około− trzustkowych i wątroby oraz niekiedy do kości. Jego cechą charakterystyczną jest wydzielanie gastryny, która daje zespół objawów nazwanych chorobą Zollingera−Ellisona (objawy choroby wrzodowej wraz z powikłaniami, tzn. perforacjami i krwotokami, biegunki, bóle brzucha). Insulinoma ma zwykle średnicę do 2 cm (90%), prawie zawsze występując w trzustce. Rzadko ma charakter złośliwy (10–15%). Może występować w postaci mnogich zmian (10%). Z powodu wydzielania insuliny daje objawy hipoglikemiczne (triada Whippla), głównie typu mózgowego, oraz objawy adrenergiczne związane z nadmiarem katecholamin. Pozostałe wyspiaki są znacznie rzadsze i biorą nazwę od wydzielanych hormonów — np. glucagonoma — od glukagonu, VIP−oma — od wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP, vaso− active intestinal peptide), somatostatinoma — od somatostatyny. Rakowiaki Rakowiaki należą do guzów neuroendokrynnych i powinny być rozpoznawane zgodnie z podaną wyżej klasyfikacją guzów neuroendokrynnych trzustki. Historycznie tą nazwą obej− mowano nowotwory w różnych lokalizacjach, a obecnie określenie „rakowiak” rezerwuje się dla wysokozróżnicowanego guza neuroendokrynnego rozwijającego się ze środkowej części pierwotnej cewy jelitowej (midgut), która odpowiada dystalnej części dwunastnicy, jelitu cien− kiemu, ślepemu i wstępującej części okrężnicy nieco poza zagięcie wątrobowe. Dawna nazwa „rakowiak atypowy” odpowiada dzisiejszemu rozpoznaniu wysokozróżnicowanego raka neu− roendokrynnego rozwijającego się z tej części jelita. Niemniej, nie wszyscy zaakceptowali dokonaną stosunkowo niedawno zmianę nazewnictwa. Niezależnie od podobieństw w zakresie cech cytologicznych i histologicznych, rakowiaki płuca i przewodu pokarmowego charakteryzuje duża odrębność biologiczna. Rakowiaki płuca (typowe i atypowe) należą do grupy neuroendokrynnych nowotworów tego narządu (obok raka drobnokomórkowego i raka wielkokomórkowego z cechami różnicowania neuroendokrynne− go). Rakowiaki typowe płuca cechuje przede wszystkim miejscowo naciekający wzrost. Wiele z nich to guzy neuroendokrynne o niepewnej złośliwości (stopień 1b według WHO); jeżeli stwierdza się przerzuty, rozpoznanie powinno odpowiadać wysokozróżnicowanemu rakowi neuroendokrynnemu. Rakowiaki atypowe (utkanie z większym polimorfizmem komórek i ce− chami martwicy) odpowiadają stopniowi 2 według WHO, wykazują bardziej agresywny przebieg kliniczny, a przerzuty stwierdza się w 30–50% przypadków. W przypadku większości rakowiaków jelita cienkiego występują przerzuty (przede wszyst− kim do wątroby), przy czym nie ma związku między wielkością guza a prawdopodobieństwem wystąpienia przerzutu. Przypadki te odpowiadają w związku z tym rozpoznaniu wysokozróżni− cowanego raka neuroendokrynnego. Towarzyszący zespół rakowiaka (uderzenia gorąca, ataki zaczerwienienia, biegunki, bóle brzucha, czasem duszność oraz w 1/3 przypadków niedomy− kalność zastawki trójdzielnej i zwężenie tętnicy płucnej w następstwie zwłóknienia wsierdzia) rozwija się na ogół dopiero w obecności przerzutów do wątroby, co wynika z szybkiego meta− bolizmu serotoniny docierającej z krwią wrotną do wątroby. Dopiero po powstaniu przerzutów 325 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych w wątrobie wydzielane substancje mogą opuścić ją z krwią żyły wątrobowej i przedostać się do krążenia ogólnego. Znaczna część rozsianych rakowiaków nie daje jednak typowego zespołu rakowiaka. W rakowiakach wyrostka robaczkowego, które są najczęstszym nowotworem tego narządu (1/250 resekcji wyrostka robaczkowego), przerzuty występują wyjątkowo rzadko. Diagnostyka W przypadku podejrzenia nowotworu endokrynnego, poza typowym badaniem podmioto− wym i przedmiotowym, konieczne są: — dokładny wywiad w kierunku objawów charakterystycznych dla zespołów hipersekrecji hormonalnej i przebytych chorób (z uwzględnieniem składowych zespołów MEN); — wywiad rodzinny (z uwzględnieniem składowych zespołów MEN); — badania laboratoryjne stężenia hormonów, których hipersekrecję podejrzewa się na pod− stawie wywiadu i badania przedmiotowego (tab. 1); — badania obrazowe w celu identyfikacji nowotworu na podstawie wywiadu, badania przed− miotowego i badań laboratoryjnych oraz określenia jego zaawansowania (KT, USG, endo− sonografia, USG śródoperacyjna, selektywna angiografia, MR, scyntygrafia kości i bada− nie izotopowe z użyciem oktreotydu, czyli scyntygrafia receptorowa z analogiem somato− statyny) (tab. 1); — aspiracyjna biopsja cienkoigłowa lub biopsja wycinająca (w przypadku możliwości jej wy− konania). Badanie pozytonową tomografią emisyjną z 18−fluorodezoksyglukozą (18FDG−PET, 18−fluorodeoxyglucose positron emission tomography) można rozważać jedynie w przypadku wewnątrzwydzielniczych nowotworów o charakterze złośliwym, ponieważ nowotwory łagodne nie gromadzą znacznika (18FDG). Wysokozróżnicowane raki endokrynne na ogół nie wykazują wystarczająco intensywnego metabolizmu glukozy, natomiast badanie 18FDG−PET ma naj− większe zastosowanie w raku nadnercza i niskozróżnicowanym raku neuroendokrynnym. Tabela 1. Zalecane badania dodatkowe w diagnostyce zespołów hipersekrecji hormonalnej w przebiegu najczęstszych nowotworów endokrynnych Nowotwór Zespół hipersekrecji (wydzielana substancja) Zalecane badania Kortykotropinowy guz przysadki Choroba Cushinga (kortykotropina) Dobowy rytm kortyzolu (8.00 i 18.00–20.00) Wydalanie wolnego kortyzolu w moczu (24 godziny) Test blokowania deksametazonem (8 mg) Test z kortykoliberyną Wybiórcze cewnikowanie zatok skalistych MR przysadki z kontrastem Somatotropinowy guz przysadki (somatotropinoma) Akromegalia (somatotropina) Stężenie somatotropiny i IGF1 Test hamowania somatotropiny po podaniu glukozy lub po posiłku MR przysadki z kontrastem cd. Æ 326 Wybrane nowotwory układu wewnątrzwydzielniczego Tabela 1. (cd.) Zalecane badania dodatkowe w diagnostyce zespołów hipersekrecji hormonalnej w przebiegu najczęstszych nowotworów endokrynnych Nowotwór Zespół hipersekrecji (wydzielana substancja) Zalecane badania Prolaktynowy guz przysadki (prolactinoma) Zespół hiperprolaktynemii (prolaktyna) Stężenie proaktyny MR przysadki Stężenie wapnia i fosforu w surowicy Guz przytarczyc Hiperkalcemia (parathormon) Stężenie parathormonu (badanie immunoradiometryczne) Scyntygrafia ze znacznikiem onkofilnym (Tc−MIBI) USG lub KT szyi Guz chromochłonny Stężenie katecholamin i metoksykatecholamin Zespół hipersekrecji katecholamin w osoczu (kwas wanilinomigdałowy, metanefryny, Dobowe wydalanie metoksykatecholamin katecholaminy) lub VMA w moczu Stężenie chromograniny w surowicy KT lub MR Scyntygrafia MIBG Scyntygrafia receptorowa z analogiem somatostatyny Rak kory nadnercza ACTH−niezależny zespół nadmiaru glikokortykosteroidów (kortyzol) Wydalanie wolnego kortyzolu w moczu (24 godziny) Stężenie kortykotropiny i kortyzolu Test blokowania deksametazonem (8 mg) Stężenie androgenów KT lub MR Guz neuroendokrynny trzustki lub dwunastnicy (gastrinoma) Zespół hipersekrecji gastryny (gastryna) Wydzielanie gastryny KT lub MR Scyntygrafia receptorowa z analogiem somatostatyny Profil glikemii i wskaźnik insulina/glukoza Guz neuroendokrynny trzustki (insulinoma) Hipoglikemia (insulina) (próba głodowa 72 godziny) KT lub MR Scyntygrafia receptorowa Diazoksyd w guzach nieoperacyjnych Rakowiak (carcinoid) Zespół rakowiaka (serotonina, prostaglandyny, histamina, kininy, gonadotropina łożyskowa, somatostatyna) Niekiedy zespół ektopowowego wydzielania ACTH (kortykotropina) — grasica — oskrzele — żołądek Stężenie serotoniny w surowicy i jej metabolitów (kwas 5−hydroksyindolooctowy) w moczu Chromogranina A w surowicy — jelita — bronchoskopia/KT/scyntygrafia receptorowa — bronchoskopia/KT — gastroskopia/USG przezprzełykowa/stężenie gastryny/KT — endoskopia/USG lub KT/scyntygrafia receptorowa KT — komputerowa tomografia; MR — magnetyczny rezonans; USG — ultrasonografia; IGF1 (insulin−like growth factor type 1) — insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1; MIBG — scyntygrafia metajodobenzylguanidynowa znakowana jodem radioak− tywnym 123−I lub 131−I; VMA — kwas wanilinomigdałowy 327 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Leczenie Wybór metody terapeutycznej zależy od stopnia zaawansowania (nowotwór zlokalizowany, zaawansowany miejscowo lub uogólniony). Podstawową metodą jest leczenie chirurgiczne, które może być stosowane pierwotnie i w przypadku nawrotów choroby (tab. 2). Paliatywne leczenie chirurgiczne obejmuje resekcje przerzutów o różnym zakresie (jak np. metastazekto− mia lub częściowa hepatektomia w przypadku przerzutów do wątroby) oraz zabiegi ablacyjne (np. krioablacja lub termoblacja) i embolizacyjne (np. chemioembolizacja tętnicy wątrobowej z użyciem leków cytotoksycznych i środków okluzyjnych). Metody leczenia systemowego oraz radioterapia mają ograniczone zastosowanie w po− stępowaniu paliatywnym. W rakach neuroendokrynnych chemioterapię można rozważać w nowotworach o niskim stopniu zróżnicowania w sytuacjach nawrotu po leczeniu chirurgicz− nym lub pierwotnego uogólnienia wobec niemożności lub niepowodzenia leczenia analogami somatostatyny, przy czym predykcyjne znaczenie ma wiek poniżej 60 lat i dobry stan spraw− ności chorych (prawdopodobne znaczenie predykcyjne — ocena — wskaźnika proliferacji tzn. Ki−67 £ 10%>). Chemiowrażliwość nowotworów wewnątrzwydzielniczych jest ogólnie niezbyt wysoka (obiektywne odpowiedzi u ok. 30–40% chorych), a do leków względnie aktywnych należą: dakarbazyna, streptozotocyna, fluorouracyl, doksorubicyna oraz cislatyna i etopozyd. Decyzja o zastosowaniu chemioterapii powinna uwzględniać ryzyko niekorzystnego wpływu na jakość życia w następstwie niepożądanych działań leków. Istotne znaczenie mają farmakologiczne metody zapobiegania lub łagodzenia objawów hipersekrecji, swoiste dla typu guza. Najważniejszymi lekami wspomagającymi w leczeniu nowotworów wewnątrzwydzielniczych są: — analogi somatostatyny (oktreotyd i lanreotyd) w guzach neuroendokrynnych, samodziel− nie lub w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów receptorów H1 i H2 — wystąpienie objawów sekrecyjnych w przebiegu hormonalnie czynnych nowotworów (w tym zespół ra− kowiaka i zaburzenia wodno−elektrolitowe) oraz objawów hipersekrecji somatotropiny w przebiegu gruczolaków, a także wystąpienie przerzutów hormonalnie czynnych nowo− tworów (nawet bez objawów choroby); pozwalają na opanowanie objawów sekrecyjnych u 30–85% chorych i stabilizację wzrostu nowotworów u 40–60% chorych; — leki z grupy blokerów adrenergicznych typu a i b w guzach chromochłonnych — przygoto− wanie do operacji i leczenie objawów guza nieoperacyjnego; — leki z grupy agonistów dopaminergicznych w gruczolakach prolaktynowych przysadki — prze− ciwdziałanie hiperprolaktynemii i jej następstwom oraz możliwość uzyskania regresji guza; — leki blokujące wytwarzanie kortykosteroidów (np. metopiron, aminoglutetymid, ketokona− zol, mitotan) w guzach z nadprodukcją glikokortykosteroidów (zarówno gruczolakach adre− nokortykotropinowych przysadki, czynnych guzach nadnercza, jak i w ektopowym wydziela− niu ACTH); — mitotan — pooperacyjne leczenie uzupełniające w raku nadnercza (stadium III i IV) oraz leczenie chorych z przerzutami; — bisfosfoniany i kalcymitetyki w leczeniu hiperkalcemii w przebiegu nieoperacyjnego raka przytarczyc. W leczeniu izotopowym guzów endokrynnych stosuje się nastepujące radiofarmaceutyki: — 131I−MIBG (znakowana 131I−metajodobenzylguanidyna) w nieoperacyjnych i rozsianych zło− śliwych guzach chromochłonnych oraz rakowiakach, rzadziej w rozsiewie raka rdzeniaste− go tarczycy; — analogi somatostatyny znakowane itrem (90g) lub lutetem (177 Lu). 328 Wybrane nowotwory układu wewnątrzwydzielniczego Tabela 2. Schemat leczenia najczęstszych nowotworów endokrynnych (ogólne zasady) Nowotwór Leczenie Choroba Cushinga (guz przysadki) Przezklinowa operacja neurochirurgiczna Æ RTH/blokery steroidogenezy (resekcja niecałkowita) Akromegalia Somatotropinoma Przezklinowa operacja neurochirurgiczna Æ oktreotyd (resekcja niecałkowita) Prolactinoma Agonista dopaminy Æ obserwacja (objawy /–/, regresja guza) Æ chirurgia (wzrost guza mimo leczenia farmakologicznego) Æ RTH/agonista dopaminy Nadczynność przytarczyc (guz przytarczyc) Chirurgia Bisfosfoniany i kalcymimetyki w guzach nieoperacyjnych Guz chromochłonny Chirurgia doszczętna (zmiana operacyjna) z przygotowaniem przedoperacyjnym (a− i b−blokery); w małych guzach optymalnie subtotalna adrenalektomia endoskopowa Chirurgia cytoredukcyjna (miejscowe zaawansowanie) ± blokery a−adrenergiczne Leczenie 131I −MIBG lub CTH (CTX + VCR + DTIC) Rak kory nadnercza Chirurgia — resekcja nadnercza (w guzach hormonalnie czynnych po przygotowaniu blokerami steroidogenezy) + leczenie uzupełniające mitotanem Gastrinoma Chirurgia — zakres resekcji zależny od lokalizacji (zmiany zlokalizowane) Antagoniści pompy protonowej Insulinoma Chirurgia — wycięcie guza lub resekcja częściowa trzustki Guz neuroendokrynny/ /rakowiak — grasica — oskrzele — żołądek — jelito cienkie — wyrostek — odbytnica — przerzuty do wątroby — rozsiew — chirurgia (resekcja grasicy) Æ obserwacja (resekcja całkowita) Æ RTH (resekcja niecałkowita) — chirurgia — resekcja zależna od lokalizacji — chirurgia — szerokie wycięcie lub częściowa resekcja żołądka — chirurgia — zawsze szerokie wycięcie — chirurgia — apendektomia (guz £ 2 cm), hemikolektomia (guz > 2 cm), — chirurgia — wycięcie miejscowe (guz £ 2 cm), resekcja odbytnicy (guz > 2 cm) — chirurgia — resekcja miąższu, cytoredukcja, embolizacja tętnicy wątrobowej — leczenie 131J−MIBG, oktreotyd, lanreotyd, interferon RTH — radioterapia; CTH — chemioterapia; CTX — cyklofosfamid; VCR — winkrystyna; DTIC — dakarbazyna; 131J−MIBG — znakowana 131J−metajodobenzylguanidyna 329 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Zalecane piśmiennictwo Brentjens R., Saltz L. Islet cell tumors of the pancreas: the medical oncologist’s perspective. Surg. Clin. North Am. 2001; 81: 527–542. Kaltsas G., Rockall A., Papadogias D. i wsp. Recent advances in radiological and radionuclide imaging and therapy of neuoendocrine tumours. Eur. J. Endocrinol. 2004; 151: 15–27. Kebebew E., Clark O.H. Parathyroid adenoma, hyperplasia and carcinoma. Surg. Oncol. Clin. North Am. 1998; 7: 765–789. Kos−Kudła B., Ćwikła J., Jarząb B. i wsp. Polskie zalecenia diagnostyczno−lecznicze w guzach neu− roendokrynnych układu pokarmowego (GEP NET). Endokrynologia Polska — Pol. J. Endocrinol. 2006; 57: 267–273. Lenders J.W.M., Eisenhofer G., Mannelli M., Pacak K. Phaeochromocytoma. Lancet 2005; 366: 665–675. Modlin I.M., Kidd M., Latich I., Zikusoka M.N., Shapiro M.D. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterol. 2005; 128: 1717–1751. Öberg K., Kvols L., Caplin M. i wsp. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroeteropancreatic system. Ann. Oncol. 2004; 15: 966–973. Plöckinger U., Rindi G., Arnold R. i wsp. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendo− crine gastrointestinal tumours. Neuroendocrinol 2004; 80: 394–424. Sato T., Konishi K., Kimura H. i wsp. Strategy for pancreatic endocrine tumors. Hepatogastroente− rol 2000; 47: 537–5399. Solcia E., Rinaldi G., Paolotti D. i wsp. Clinicopathological profile as a basis for classification of the endocrine tumors of the gastroenteropancreatic tract. Ann. Oncol. 1999; 10 (supl. 2): 9–15. Soreide J.A., van Heerden J.A., Thompson G.B. i wsp. Gastrointestinal carcinoid tumors: long−term prognosis for surgically treated patients. World J. Surg. 2000; 24: 1431–1436. Vilar E., Salazar R., Perez−Garcia J., Cortes J., Öberg K., Tabernero J., Chemotheraphy and role of the proliferation marker Ki−67 in digestive neuroendocrine tumors. Endocrine−Related Cancer 2007; 14: 221–232. 330 Czerniak skóry (melanoma malignum) Redakcja: Paweł Murawa, Krzysztof Herman Zespół autorski: Paweł Murawa, Krzysztof Herman, Jan Bręborowicz, Dawid Murawa Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Wstęp .................................................................................................................... 333 Epidemiologia ......................................................................................................... 333 Zachorowania na świecie ...................................................................................... 334 Zachorowania w Polsce ........................................................................................ 334 Etiologia ................................................................................................................. 334 Profilaktyka ............................................................................................................. 336 Klasyfikacja ............................................................................................................ 336 Czerniak szerzący się powierzchownie .................................................................... 337 Czerniak guzowaty ............................................................................................... 337 Czerniak z plamy soczewicowatej ........................................................................... 337 Czerniak dłoni i stóp ............................................................................................ 337 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ................................................................. 337 Klasyfikacja TNM (AJCC) — 2002 rok ........................................................................ 338 Czynniki rokownicze ................................................................................................. 340 Ciąża ..................................................................................................................... 341 Szerzenie się czerniaka ............................................................................................ 342 Diagnoza ................................................................................................................ 342 Wywiad i badanie przedmiotowe ................................................................................ 342 Badanie skóry w powiększeniu (dermatoskopia, epiluminiscencja) ................................ 343 Technika pobierania wycinków (biopsja) ..................................................................... 343 Technika wycięcia diagnostycznego całej zmiany (excisional biopsy) .......................... 344 Częściowe diagnostyczne wycięcie zmiany (incisional biopsy) ................................... 345 Radykalne wycięcie czerniaka skóry ........................................................................... 346 Umiejscowienie specjalne ........................................................................................ 348 Twarz ................................................................................................................. 348 Palce .................................................................................................................. 349 Podeszwa i pięta ................................................................................................. 349 Ucho .................................................................................................................. 349 Skóra gruczołu piersiowego .................................................................................. 349 Wznowy miejscowe .................................................................................................. 350 Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych ............................................................... 351 Biopsja węzła wartowniczego .................................................................................... 351 Przerzuty czerniaków skóry z utajonym ogniskiem pierwotnym ...................................... 352 Leczenie przerzutów odległych .................................................................................. 352 Chemioterapia adiuwantowa ..................................................................................... 353 Chemioterapia paliatywna ........................................................................................ 353 Radioterapia ........................................................................................................... 354 Algorytm postępowania w czerniaku skóry .................................................................. 354 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 355 Czerniak skóry Wstęp Czerniak skóry jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z melanocytów — komórek znajdujących się w warstwie podstawnej naskórka i wytwarzających melaninę. W tekście bę− dzie używana nazwa „czerniak skóry”, z pominięciem przymiotnika „złośliwy” jako nieuzasad− nionego merytorycznie. Zdecydowana większość czerniaków rozwija się w skórze, ale można je spotkać także na powierzchni śluzówek i w innych miejscach, na przykład w gałce ocznej. Czerniak rozwija się najczęściej u dorosłych osób i w 50% powstaje na obszarach skóry niezmienionej. Wczesne objawy w znamionach, które mogą sugerować przemianę złośliwą, dotyczą ciemnego i/lub zróżnicowanego zabarwienia, swędzenia, powiększenia lub rozwoju ognisk satelitarnych. Owrzodzenie i krwawienie należą do późnych objawów. Czerniak u ko− biet pojawia się częściej na kończynach, a u mężczyzn — na tułowiu lub głowie i szyi, ale może również powstać w każdym innym miejscu. Nie powinno się ścinać lub wypalać podej− rzanego znamienia. Diagnoza, zwłaszcza we wczesnym stadium rozwoju, nastręcza nawet doświadczonemu klinicyście wielu trudności i może być powodem fatalnych w skutkach po− myłek. Usuwanie wszystkich łagodnych zmian skórnych nie jest uzasadnione, natomiast po− zostawienie znamienia barwnikowego, którego obraz się zmienia, jest błędem. Czerniak jest nowotworem bardzo groźnym, mało przewidywalnym i często o złym rokowaniu. Mimo tej złej reputacji wczesne postacie, gdy są leczone prawidłowo, rokują bardzo dobrze. Wczesne roz− poznanie i miejscowe wycięcie czerniaka skóry w warunkach ambulatoryjnych jest postępo− waniem z wyboru, dającym największe szanse na wyleczenie. Rozpoznanie czerniaka skóry we wczesnym okresie (poziom naciekania I° według Clarka lub „in situ” — nowotwór powyżej błony podstawnej) zapewnia niemal 100% wyleczeń. Podejrzane zmiany najlepiej wycinać w całości i przekazać doświadczonemu patologowi w celu ustalenia rozpoznania mikroskopo− wego i stopnia zaawansowania (mikrostaging). Wyniki wielu badań wskazują, że odróżnienie znamienia łagodnego od wczesnej postaci czerniaka skóry może być bardzo trudne i stanowić źródło odmiennych opinii. Aby uniknąć błędów, w trudnych przypadkach preparaty powinny być konsultowane przez drugiego, niezależnego patologa. Rokowanie w czerniaku skóry zale− ży od czynników klinicznych, histologicznych i lokalizacji anatomicznej. Epidemiologia Wśród ras o mocno ubarwionej skórze istnieją znaczące różnice w częstości występowa− nia czerniaka skóry (stwierdzanego np. 2−krotnie częściej u czarnoskórych mieszkańców Afry− ki w porównaniu z czarnoskórymi mieszkańcami Stanów Zjednoczonych, 3−krotnie częściej u ciemnoskórych Amerykanów niż u przedstawicieli rasy żółtej w Azji). Przedstawiciele popula− cji azjatyckiej mają znacznie mniejszą zawartość pigmentu w skórze niż czarnoskórzy Afryka− nie, co sugeruje rolę innych czynników związanych z rasą. Czerniak skóry powierzchni pode− szwowej stopy stanowi około 30% wszystkich rejestrowanych przypadków u Japończyków, 40–75% u Murzynów amerykańskich lub afrykańskich i 1–2% u przedstawicieli rasy białej. Odsetek nowych zachorowań na czerniaka skóry stale rośnie (wyniki większości badań sugerują, że we wszystkich częściach świata uległ on podwojeniu w ciągu 10 lat). Znacznie wolniej wzrasta odsetek zgonów. Różnica między zachorowalnością a śmiertelnością wiąże się z wcześniejszym rozpoznaniem i postępem w leczeniu chirurgicznym. 333 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Zachorowania na świecie W zależności od populacji i położenia geograficznego stwierdza się ponad 300−krotne różnice w odsetku zachorowań. W latach 1979–1980 najwyższy odsetek zachorowań zanoto− wano w Queensland (Australia) — 39,6 na 105 mężczyzn/rok i 31,3 na 105 kobiet/rok. Najniższy odsetek zaobserwowano w Osace (Japonia) — 0,2 na 105 osób/rok (jednakowa częstość u obu płci). Dane z Australii dotyczą tylko rasy białej, w której jest to 4. w kolejności z najczęściej rejestrowanych nowotworów (po rakach płuca, piersi i okrężnicy) i 4. przyczyna zgonów nowotworowych osób poniżej 70. roku życia. Pośrednie miejsce zajmują inne populacje: osoby rasy białej z Nowej Zelandii, Ameryki Północnej i Skandynawii — 4–18 zachorowań na 105 osób/rok; rasy białej z Północnej i Środkowej Europy — 2–4 na 105 osób/rok; osoby rasy czarnej bez względu na miejsce zamieszkania (Afryka lub poza nią) — 0,5–2 na 105 osób/rok; osoby rasy białej zamieszkujące Hiszpanię i region basenu Morza Śródziemnego oraz Amerykę Południową — 0,3–2 na 105 osób/rok. W krajach uprzemysłowionych zażywanie kąpieli sło− necznych stało się powszechnie akceptowaną formą odpoczynku. Ten sposób zachowania datu− je się od początku XX wieku i rozpowszechnił się on szczególnie po II wojnie światowej. Od tego czasu zachorowalność osób rasy białej na czerniaka skóry dramatycznie wzrosła. Zachorowania w Polsce W Polsce wzrost zachorowań na czerniaka skóry wykazuje bardzo dużą dynamikę od po− czątku lat 80. XX wieku (podwojenie co 10 lat), przy znacznie wolniejszym wzroście odsetka zgonów. Jednak wyniki leczenia wyraźnie różnią się od stwierdzanych w bogatszych krajach. W 2004 roku odnotowano 1926 zachorowań. Stosunek kobiet do mężczyzn wynosił 10:9. Ogólna liczba zgonów — 945, co stanowi 49%. Dla porównania, w 2006 roku w Stanach Zjednoczonych zachorowało 62 190 osób, a odnotowano 7910 zgonów, co stanowi nieco powyżej 10%. Etiologia Zidentyfikowano wiele czynników ryzyka zachorowania na czerniaka skóry. Można je po− dzielić na 4 kategorie: środowiskowe, genetyczne, immunosupresyjne i przebyte zachorowa− nie na czerniaka skóry. Powszechnie uważa się, że ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe jest zasadni− czym czynnikiem w etiologii czerniaka skóry. Wiedza na temat precyzyjnej kolejności wyda− rzeń, które prowadzą do powstania nowotworu, jest niepełna. Rola promieni słonecznych nie jest jednoznaczna. Czerniak skóry jest najbardziej rozpowszechniony w rejonach subtropikal− nych Australii, zamieszkiwanych przez imigrantów celtyckich. W Meksyku i Arizonie wzrost zachorowań występuje wśród ludności napływowej z północnych części Europy. Interesujące są wyniki badań szkockich, które wykazały, że wzrost częstości zachorowań osiągnął plateau wśród kobiet, podczas gdy u mężczyzn nadal utrzymuje dotychczasową dynamikę. Zachoro− walność wśród kobiet jest 2−krotnie większa niż u mężczyzn, chociaż w okolicach o najwięk− szej zapadalności (Australia) nie stwierdza się istotnych różnic w zależności od płci. Odwrotnie niż większość nowotworów, czerniak złośliwy jest rozpowszechniony wśród lud− ności o wysokim statusie społeczno−ekonomicznym, co wiąże się z częstszym korzystaniem z rekreacji na słońcu przez tę grupę. Melanina tworzy efektywną barierę chroniącą przed słońcem i dlatego czerniak u osób czarnoskórych należy do rzadkości. U mieszkańców Afryki 334 Czerniak skóry czerniak występuje najczęściej na podeszwach. Nowotwór ten rzadko pojawia się w okolicach nieeksponowanych na promienie słoneczne. Udowodniono, że miejsca oparzeń słonecznych w dzieciństwie mają szczególne powinowactwo do rozwoju czerniaka w późniejszych latach. Istnieje również korelacja pomiędzy częstością występowania czerniaka a okresową inten− sywną ekspozycją na słońce fragmentów skóry, w której został on zlokalizowany. Uważa się, że uwalnianie do atmosfery chlorfluorokarbonu spowodowało zmniejszenie warstwy ozonu, która tworzyła do tej pory wokół kuli ziemskiej płaszcz nieprzepuszczalny dla promieniowania ultrafioletowego B. Promieniowanie o tej długości fal (290–320 nm) jest zasadniczo odpowie− dzialne za wywoływanie zmian skórnych, takich jak czerniaki i raki skóry. Promieniowanie ultrafioletowe A (320–400 nm) jest mniej niebezpieczne. Ultrafiolet C (200–280 nm) nie stanowi zagrożenia, ponieważ jest w całości absorbowany przez zmniejszoną warstwę ozonu. Nadmierne korzystanie z solariów i innych sztucznych lamp opalających również jest niebez− pieczne. Gdy nadmierna ekspozycja na UV wiąże się z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak obecność czerniaka skóry wśród członków rodziny, jasna cera, obecność licznych atypowych znamion — ryzyko zachorowania wyraźnie wzrasta. Na przykład: jasny blondyn nie należy do grupy zwiększonego ryzyka tak długo, jak jego skóra nie zostanie poddana intensywnemu opalaniu. Dziedziczność również może tutaj odgrywać istotną rolę. Całkiem liczna grupa czerniaków powstaje także w miejscach nieeksponowanych na pro− mienie słoneczne. Prawdopodobnie powodują one zaburzenia na poziomie odpowiedzi immu− nologicznej na nieprawidłowy wzrost melanocytów u genetycznie podatnych osobników, a nowotwór rozwija się w tak zwanym locus minoris resistenciae. Takie rozumowanie wyjaś− nia rozwój czerniaka w okolicy podpaznokciowej i w błonie śluzowej. Dziedziczenie skłonności do zachorowania na czerniaka skóry jest znacznie bardziej skomplikowane i w żadnym przy− padku nie można mówić o nosicielstwie jakiegoś pojedynczego genu. W niektórych rodzinach z licznymi czerniakami skóry stwierdzono mutację genu CDKN2A. Liczba wykrywanych genów rośnie. Obecnie w tym zakresie trwają intensywne badania. Ocenia się, że 5–10% osób z czerniakiem skóry ma bliskich krewnych (rodzice, rodzeństwo, dziadkowie), u których stwier− dzono ten nowotwór. Ryzyko zachorowania wrasta z liczbą krewnych, nawet dalszych, u których stwierdzono czerniaka skóry. Wyniki badań wskazują na związek zachorowania na czerniaka skóry, jeżeli osoba posia− da więcej niż 50 znamion, znamię atypowe czy też duże wrodzone znamię. Konkluzję doty− czącą ryzyka zachorowania na czerniaka skóry u osób ze znamionami przedstawiono w tabeli 1. Ocenia się, że 2–4% białej populacji posiada jedno znamię dysplastyczne. Występuje ono najczęściej na skórze czaszki, okolicy łonowej, skórze piersi. Znamiona dysplastyczne budzą powszechne zainteresowanie oraz wiele kontrowersji z powodu ich obrazów histologicznych Tabela 1. Wyniki badań potwierdzające wzrost ryzyka zachorowania na czerniaka skóry w zależności od typu i liczby znamion Charakter znamienia Wzrost ryzyka powstania czerniaka skóry w jakimkolwiek miejscu na skórze 1 znamię dysplastyczne 10 znamion dysplastycznych > 50 małych normalnych znamion Duża liczba małych i dużych normalnych znamion 2−krotny 14−krotny 2−krotny 4−krotny 335 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych i klinicznych, sugerujących ich znaczenie jako zwiastunów czerniaka złośliwego. Typowe zna− mię dysplastyczne to uniesiony brązowy pieprzyk o średnicy 5–12 mm z nieregularnymi, sła− bo zaznaczonymi granicami. Znamię dysplastyczne może być jasno− lub ciemnobrązowe, a nawet może przyjmować barwę różową. Znamię to może występować w każdym miejscu ciała. Niektórzy ludzie mogą mieć powyżej 100 znamion o zróżnicowanym obrazie histologicznym. Chociaż uważa się, że czerniak złośliwy może się rozwinąć z każdego tego typu znamienia, znamię dysplastyczne jest raczej markerem ryzyka powstania czerniaka niż jego prekursorem. Kolor skóry, włosów i oczu bez wątpienia wiąże się z większym ryzykiem zachorowania: jasna skóra, blond lub rude włosy, niebieskie, zielone czy szare oczy, nadwrażliwość na pro− mieniowanie UV (dochodzi do oparzeń, a nie do opalania), tendencja do powstawania piegów. Niektóre wrodzone schorzenia skóry, jak xeroderma pigmentosum (rzadkie schorzenie zwią− zane z defektem enzymu naprawiającego uszkodzone DNA), powodują ryzyko zachorowania na czerniaka skóry, a także na inne nowotwory. Obniżenie odporności organizmu ogranicza jego zdolność do rozpoznawania patologicznych komórek i ich eliminowania. Choroby obniża− jące odporność, jak AIDS i niektóre rodzaje chłoniaków, a także leki obniżające odporność (zapobiegające odrzuceniu przeszczepu) zwiększają ryzyko zachorowania na czerniaka skóry. Podsumowując, można stwierdzić, że zachorowaniem na czerniaka skóry najbardziej za− grożona jest osoba, u której stwierdza się jeden lub więcej czynników genetycznych, narażona na promieniowanie UV. Profilaktyka Profilaktyka pierwotna polega przede wszystkim na unikaniu nadmiernego, celowego opa− lania. Solaria i różnego rodzaju lampy opalające również są niebezpieczne, ponieważ także emitują promieniowanie UV. Dobra radą jest unikanie słońca w godzinach 11–16. Należy stosować kremy ochraniające z SPF (sun protection factor) powyżej 15. Krem ochronny nie pozwala na wydłużenie czasu przebywania na słońcu. Chroni on przed poparzeniem, ale nie przed niebezpiecznymi promieniami UV. Większą ochronę dają kremy, które zawierają mie− szankę kilku różnych filtrów (mineralne i chemiczne). Przy dużym nasłonecznieniu należy uży− wać odzieży ochronnej i koniecznie zwrócić uwagę na zabezpieczenie twarzy (uszy, okolice oczu). Dotyczy to zwłaszcza osób z czynnikami ryzyka. Każdy członek rodziny obciążony takimi czynnikami powinien systematycznie badać, oglądać swoje ciało i w przypadku najmniejszych wątpliwości zgłosić się do lekarza. Także osoby z licznymi znamionami powinny poddawać się badaniom kontrolnym. Klasyfikacja Na podstawie cech klinicznych i patologicznych rozróżnia się 4 typy czerniaka skóry; są nimi: — czerniak szerzący się powierzchownie (superficial spreading melanoma); — czerniak guzowaty (melanoma nodulare); — czerniak z plamy soczewicowatej (lentigo maligna melanoma); — czerniak dłoni i stóp, w tym podpaznokciowy (acral lentiginous melanoma). 336 Czerniak skóry Czerniak szerzący się powierzchownie Jest to najczęściej spotykana postać czerniaka (50–70% przypadków). Na ogół przybiera postać płaskiej plamy o rozmiarach > 1 cm i nieregularnych brzegach. Zabarwienie jest zazwy− czaj brązowe lub czarne, ale można spotkać także zmiany koloru różowego, a nawet błękitne− go. Ten typ czerniaka początkowo rośnie promieniście śródnaskórkowo. W tym czasie nowo− twór jest ograniczony do naskórka oraz warstwy brodawkowatej skóry i chociaż jest to już postać inwazyjna, przerzuty stwierdza się stosunkowo rzadko. Następny etap transformacji to pionowy wzrost w głąb skóry, co wiąże się z częstym występowaniem przerzutów. Czerniak guzowaty Częstość występowania tej postaci ocenia się na 10–15%. Zazwyczaj przedstawia się jako mała guzkowata zmiana, która może być bezbarwna lub brunatno zabarwiona. Powierzchnia guzka może być owrzodziała. Czerniak guzowaty charakteryzuje się już od samego początku pionowym wzrostem (w głąb), co w konsekwencji powoduje wczesne przerzutowanie (nierzad− ko już w momencie wykrycia). Czerniak z plamy soczewicowatej Rozwija się w skórze uszkodzonej przez słońce na podłożu plamy soczewicowatej. Zazwy− czaj jest to duże, płaskie, brązowe znamię z obszarami różnego stopnia penetracji i pigmen− tacji. Występuje częściej u osób w starszym wieku i jest znany również pod nazwą melano− tycznej plamy Hutchinsona (Hutchinson melanotic freckle). Czerniak dłoni i stóp Ten typ wykazuje tendencję do przedłużonego wzrostu promienistego i stanowi pośrednią postać między czerniakiem szerzącym się powierzchownie a czerniakiem z plamy soczewico− wej. Zmiana pojawia się w skórze podeszw, dłoni oraz w okolicy podpaznokciowej i stanowi 5–10% wszystkich lokalizacji czerniaka. W tym umiejscowieniu czerniak może się rozwinąć do dużych rozmiarów. Charakteryzuje się zabarwieniem o zróżnicowanym stopniu nasilenia. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Ocena stopnia zaawansowania jest integralną częścią postępowania diagnostycznego i leczniczego w czerniaku skóry. Do chwili obecnej stosuje się dwie metody oceny mikrosko− powej zaawansowania. Ocena według Breslowa polega na pomiarze w płaszczyźnie pionowej miejsca o największej grubości. Za pomocą specjalnego okularu mikrometrycznego określa się odległość od powierzchni zmiany do jej części najgłębiej penetrującej. Jeżeli powierzchnia zmiany jest owrzodziała, to grubość należy mierzyć od powierzchni owrzodzenia. Mikroskopo− wa ocena zaawansowania według Clarka polega na ocenie naciekania głębokości kolejnych warstw skóry, aż do tkanki podskórnej (np. poziomy naciekania II, III, IV lub V). Mimo że zarówno grubość zmiany, jak i poziom naciekania sugerują ryzyko powstania przerzutów, prze− waża pogląd, że ocena grubości czerniaka skóry (wg Breslowa) jest dokładniejszym czynni− kiem prognostycznym. 337 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Oprócz oceny miejscowego zaawansowania czerniaka należy określić zaawansowanie lo− koregionalne (wysiew śródskórny, przerzuty „in transit”, stan regionalnych węzłów chłonnych) oraz ogólne (obecność przerzutów odległych lub ich brak). Klasyfikacja TNM (AJCC) — 2002 rok Zarówno sposób leczenia czerniaka skóry, jak i interpretacja wyników leczenia oraz tech− nika prowadzenia badań wieloośrodkowych zależą od przyjęcia prawidłowych założeń oceny stopnia zaawansowania. W przypadku nieuwzględnienia takiego założenia różnice rezultatów leczenia mogą zależeć w większym stopniu od nieanalizowanych czynników rokowniczych niż od zastosowanego sposobu terapii. W wielu przeprowadzonych do tej pory randomizowanych klinicznych badaniach prospektywnych różnie oceniano stopień zaawansowania choroby, co częściowo wynikało z niedoskonałości opracowanych klasyfikacji. W 2002 roku zrewidowano system klasyfikacji zaawansowania dla czerniaka skóry. Nową klasyfikację ustaliły American Joint Commitee on Cancer (AJCC), International Union Against Cancer (UICC), TNM Comitee i EORTC Melanoma Commitee. Nową klasyfikację stopnia zaawansowania czerniaka skóry oparto na wielowariantowej analizie 17 600 chorych na czerniaka skóry i od tej chwili jest ona podstawą analizy statystycznej randomizowanych klinicznych wyników leczenia, które w przy− szłości pomogą ustalić nowe standardy. Najnowszą klasyfikację oparto na systemie TNM, który przedstawiono w tabeli 2 i 3. Do najistotniejszych zmian w tym systemie należą: — grubość i owrzodzenie czerniaka skóry, a nie głębokość naciekania są decydującymi czyn− nikami w określeniu kategorii T (z wyjątkiem T1); — cecha N jest określana liczbą zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych, a nie ich roz− miarem. Rozróżniono przerzuty do węzłów chłonnych na obecne w obrazie klinicznym — wyczuwalne (makroskopowe) od niewyczuwalnych (mikroskopowe); — w kategorii M należy podać miejsce przerzutu i podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH, lactate dehydrogenase); — podwyższenie stopnia zaawansowania I, II i III, jeżeli stwierdza się najmniejsze owrzodze− nie; — uwzględniono nową metodę, tak zwane badanie węzła wartowniczego, w diagnostyce re− gionalnego układu chłonnego. Osoby z czerniakiem skóry bez przerzutów regionalnych i odległych są zakwalifikowane do dwóch stopni: I dla wczesnych przypadków z „małym ryzykiem” wystąpienia przerzutów; i II dla tych ze „średnim ryzykiem” powstania przerzutów. Stopień I obejmuje dwie podgrupy: 1) stopień IA to T1 bez owrzodzenia lub poziomu naciekania IV i V; 2) stopień IB to T1 z owrzodzeniem i poziomem naciekania dochodzącym do IV i V lub T2 bez owrzodzenia. W stopniu II znajdują się trzy podgrupy: 1) stopień IIA to T2 z owrzodzeniem lub T3 bez owrzodzenia; 2) IIB to T3 z owrzodzeniem lub T4 bez owrzodzenia; 3) stopień IIC to T4 z owrzodzeniem. Stopień III obejmuje chorych z przerzutami do regionalnych węzłów chłon− nych. Stopień IIIA to chorzy, u których w badaniu histopatologicznym stwierdzono przerzuty do węzłów chłonnych o charakterze mikroskopowym (niewyczuwalne klinicznie), przy czym liczba zajętych węzłów nie przekracza 3, a na powierzchni ogniska pierwotnego nie stwierdza się owrzodzenia. Stopień III B dzieli się na 3 podgrupy: 1) liczba węzłów chłonnych z mikroprze− rzutami 1–3 i owrzodzenie powierzchni zmiany pierwotnej; 2) z przerzutami 1–3 węzłów chłon− nych stwierdzanymi klinicznie, makroskopowo, przy czym powierzchnia zmiany jest nieowrzo− 338 Czerniak skóry Tabela 2. Klasyfikacja TNM czerniaka złośliwego skóry (2002 r.) Cecha T Grubość nacieku (Mikro)owrzodzenie T1 £ 1,0 mm A: bez owrzodzenia i II/III głębokości nacieku wg Clarka B: z owrzodzeniem lub IV/V wg Clarka T2 1,01–2,00 mm A: bez owrzodzenia B: z owrzodzeniem T3 2,01–4,0 mm A: bez owrzodzenia B: z owrzodzeniem T4 ≥ 4,0 mm A: bez owrzodzenia B: z owrzodzeniem Cecha N N1 Liczba N z przerzutami 1 węzeł chłonny Typ przerzutu A: mikroprzerzut* B: makroprzerzut** N2 2–3 węzły chłonne A: mikroprzerzut* B: makroprzerzut** C: in−transit/satelitoza bez przerzutów w węzłach chłonnych N3 ≥ 4 węzłów chłonnych pakiet węzłowy lub in−transit/satelitoza wraz z przerzutami do węzłów chłonnych Cecha M M1a Umiejscowienie Skóra, tkanka podskórna lub inne poza spływem węzłów chłonnych Stężenie LDH Prawidłowe M1b Płuca Prawidłowe M1c Inne niż wymienione narządy trzewne Każde umiejscowienie Prawidłowe Podwyższone *Mikroprzerzuty — są rozpoznawane mikroskopowo po biopsji węzła wartowniczego lub po elektywnej limfadenektomii; **makroprzerzuty — są definiowane jako klinicznie badalne węzły chłonne z przerzutami potwierdzonymi po limfadenekto− mii lub kiedy przerzuty przekraczają i naciekają poza torebkę węzła dzona; 3) przypadki z przerzutami in−transit lub satelitozą, ale bez przerzutów w węzłach chłonnych. Stopień III C dzieli się na 4 podgrupy: 1) chorzy z przerzutami mikroskopowymi do 4 i więcej węzłów z owrzodzeniem zmiany pierwotnej; 2) pacjenci z przerzutami makroskopo− wymi do 4 i więcej węzłów chłonnych, bez owrzodzenia; 3) osoby z jakimikolwiek przerzu− tami do węzłów chłonnych, bez względu na ich liczbę i owrzodzenie, jeżeli obecne są meta in−transit i/lub satelitozy; 4) chorzy z obecnością meta in−transit i/lub stelitozą z jednocze− snym owrzodzeniem ogniska pierwotnego czerniaka skóry. Chorych z przerzutami odległy− mi zalicza się do stopnia IV. Kategorię M dzieli się na 4 grupy w zależności od podwyższone− go stężenia LDH i miejsca przerzutu (M1a, M1b, M1c). W IV stopniu nie wyróżniono podgrup, ponieważ różnice w przeżyciach w przypadku przerzutów do różnych narządów nie są istotne statystycznie. 339 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 3. Stopnie zaawansowania klinicznego i patologicznego na podstawie systemu klasyfikacji TNM (2002 rok) Stopnie kliniczne* T N M Stopnie patologiczne** T N M 0 Tis NO MO Tis NO MO IA T1a NO MO T1a NO MO IB T1b T2a NO MO MO T1b T2a NO NO MO MO IIA T2b T3a NO NO MO MO T2b T3a NO NO MO MO IIB T3b T4a NO NO MO MO T3b T4a NO NO MO MO IIC T4b NO MO III Każdy T Każdy N MO IIIA T1–4a T1–4a N1a N2a MO MO IIIB T1–4b T1–4b T1–4a T1–4a T1–4a N1a N2a N1b N2b N2c MO MO MO MO MO IIIC T1–4b T1–4b T1–4b Każdy T N1b N2b N2c N3 MO MO MO MO Każdy T Każdy N Każdy M IV Każdy T Każdy N Każdy M *Stopniowanie kliniczne obejmuje mikrostopniowanie ogniska pierwotnego i kliniczną/radiologiczną ocenę obecności prze− rzutów. Dlatego z zasady może być zastosowane tylko po wycięciu ogniska pierwotnego czerniaka skóry (biopsji wycinają− cej); **stopniowanie patologiczne zawiera w sobie zasady mikrostopniowania ogniska pierwotnego oraz mikrostopniowa− nia węzłów chłonnych regionalnego spływu: po biopsji węzła wartowniczego lub po limfadenektomii (z wyjątkiem stopni O i IA, w których nie wykonuje się operacji w obrębie węzłów chłonnych regionalnego spływu) Czynniki rokownicze Nowy system określający stopień zaawansowania oceniono w grupie 17 600 chorych na czerniaka skóry, w przypadku których dostępne były pełne informacje kliniczne, patologiczne i follow−up. Wieloczynnikowa analiza 13 581 pacjentów z czerniakiem skóry bez przerzutów wykazała, że najistotniejszymi i niezależnymi czynnikami rokowniczymi dla przeżyć odległych są grubość zmiany według Breslowa i owrzodzenie (tab. 4). Nieco inaczej przedstawiała się sytuacja w czerniakach skóry cienkich [< 1 mm (T1)]. W tej grupie poziom naciekania według Clarka stanowi niezależny i silny czynnik rokowniczy. Nie potwierdzono natomiast znaczenia rokowniczego poziomu naciekania według Clarka w czerniakach skóry grubszych niż 1 mm (T2–T4). W grupie tych chorych owrzodzenie miało większe znaczenie rokownicze niż poziom naciekania. W grubszych zmianach niezależnymi czynnikami rokowniczymi były: wzrastający 340 Czerniak skóry Tabela 4. Grubość ogniska pierwotnego czerniaka wg Breslowa a przeżycia odległe Grubość według Breslowa 5−letnie przeżycia (%) < 1,5 mm 1,5–3,49 mm > 3,49 mm 92,5 72,6 48 wiek chorego, płeć (rokowanie u mężczyźn jest gorsze niż u kobiet) i umiejscowienie zmian (rokowanie w przypadku tułowia, głowy i szyi jest gorsze niż w przypadku kończyn). Przeprowadzono również dokładną analizę 1201 chorych na czerniaka skóry z udokumen− towanymi przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych. Wieloczynnikowa analiza według Coxa wykazała, że najistotniejsze są 3 czynniki: 1) liczba zajętych węzłów chłonnych, 2) gru− bość ogniska pierwotnego, 3) obecność lub brak owrzodzenia ogniska pierwotnego. Najsil− niejszym czynnikiem rokowniczym w tej grupie była liczba zajętych przerzutami węzłów chłon− nych. Liczba przeżyć bardzo wyraźnie zmniejszała się ze wzrostem liczby zajętych węzłów chłonnych. Wartość prognostyczną miejsc przerzutów odległych przeanalizowano na podstawie 1158 chorych w IV stopniu zaawansowania. Największą różnicę stwierdzono, kiedy porównano oso− by z przerzutami do narządów trzewnych z pacjentami z przerzutami do innych narządów. Okresy przeżycia są znacznie dłuższe wśród chorych z przerzutami do skóry, tkanki podskór− nej i odległych węzłów chłonnych w porównaniu z chorymi z przerzutami do płuc lub innych narządów trzewnych. W związku z rozpowszechnieniem nowej techniki badania węzła wartowniczego częstość przeżyć odległych wśród podgrup III stopnia zaawansowania uległa znacznemu zróżnicowa− niu. Powodem tego jest podwyższenie stopnia zaawansowania („upstaging”) w związku z wynikami badań histopatologicznych węzła wartowniczego. Stwierdzono istotne różnice okre− sów przeżycia chorych z klinicznie zmienionymi węzłami chłonnymi w porównaniu z pacjenta− mi z węzłami zmienionymi tylko w obrazie histopatologicznym (tzw. mikroprzerzuty). Różnice okresów przeżycia są statystycznie istotne we wszystkich stopniach dotyczących ogniska pierwotnego czerniaka skóry (T), z wyjątkiem T4b. Po włączeniu chorych, u których wykonywa− no biopsję węzła wartowniczego, okazało się, że istotnie lepiej rokują osoby z mikroprzerzuta− mi (węzły chłonne niewyczuwalne klinicznie) w porównaniu z pacjentami z zajętymi regionalny− mi węzłami chłonnymi w badaniu przedmiotowym. Różnice przeżycia mogą osiągać 29% na korzyść chorych z mikroprzerzutami. Dlatego też w nowej wersji systemu TNM kategorię N uwzględniono jako szczególnie ważną cechę rokowniczą. Ciąża Istnieje przekonanie, że czerniaki skóry pojawiające się w czasie ciąży są bardziej agre− sywne biologicznie i charakteryzują się gorszym rokowaniem. Przypuszczenia te mogą po− twierdzać: większa pigmentacja skóry w czasie ciąży, podwyższone stężenie hormonów sty− mulujących melanocyty i wykrycie receptorów steroidowych na błonach powierzchniowych− niektórych komórek czerniaka. Do tej pory w żadnych badaniach klinicznych nie wykazano, że zachorowanie na czerniaka skóry podczas ciąży lub przebycie ciąży po leczeniu czerniaka skóry negatywnie wpływa na czas przeżycia całkowitego. 341 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Tabela 5. System ABCD oraz skala Glasgow System ABCD System Glasgow A — asymetria B — brzegi C — kolor D — duży rozmiar 1 — zmiana rozmiaru 2 — zmiana kształtu 3 — zmiana koloru 4 — stan zapalny 5 — sączenie lub krwawienie 6 — zmiana czucia 7 — rozmiar > 7 mm Szerzenie się czerniaka Szerzenie się czerniaka odbywa się w podobny sposób jak w przypadku wielu innych nowotworów złośliwych, to znaczy poprzez bezpośrednie naciekanie sąsiadujących tkanek i przez przerzuty drogą naczyń chłonnych i krwionośnych. Czerniak może się również szerzyć w sposoby typowe tylko dla niego. Liczne przerzutowe guzki zlokalizowane w skórze wokół ogniska pierwotnego lub miejsca jego wycięcia nazywa się satelitami. „Metastasis in transit” jest określeniem guzka przerzutowego, który występuje w skórze na drodze naczyń chłonnych drenujących z okolicy ogniska pierwotnego. Powstaje on w wyniku osiedlania i rozwoju komó− rek czerniaka, które płyną naczyniami chłonnymi z ogniska pierwotnego do regionalnego ukła− du chłonnego. Ten sposób szerzenia jest szczególnie charakterystyczny dla czerniaków umiej− scowionych na kończynach dolnych. Diagnoza W rozpoznawaniu czerniaka ważną rolę odgrywa tak zwany wysoki wskaźnik podejrzliwo− ści. Oznacza to, że każdą zmianę skórną, zabarwioną i bezbarwną, która ulega jakiejkolwiek modyfikacji, powinien ocenić doświadczony klinicysta. Takie objawy, jak: krwawienie, owrzo− dzenie, świąd, zmiana rozmiarów i zabarwienia wymagają zbadania znamienia przez histopa− tologa. Typowy rozwój czerniaka polega na tym, że początkowo rozwija się w znamieniu pła− skim (rozwój radialny). Na tym etapie rozwoju przerzuty należą do wyjątków. Charakterystycz− ne objawy czerniaka są niekiedy podawane w postaci 2 systemów. Pierwszy — znany jako system ABCD powstał w Stanach Zjednoczonych. Drugi to 7−punktowa skala Glasgow (patrz tab. 5). Każdą zmianę skórną, która ulega opisanym przekształceniom, należy poddać dokładnej diagnozie. Jedyną pewną metodą diagnostyczną jest wycięcie zmiany w całości i badanie mikroskopowe (excisional biopsy). Wywiad i badanie przedmiotowe Wywiady w przypadku czerniaka zbiera się podobnie jak przy innych nowotworach. Istotne są w nich informacje dotyczące zwiększenia ryzyka zachorowania i co zwiększa wskaźnik podejrzliwości u lekarza. Przebyte zachorowania na czerniaka skóry, występowanie czerniaka 342 Czerniak skóry u bliskich członków rodziny oraz doznane przez chorego oparzenia słoneczne zwiększają ryzy− ko. W badaniu przedmiotowym szczególnie ważne jest oglądanie całej skóry — ocena jej fototypu, liczby, wielkości i wyglądu barwnikowych znamion skórnych i ich kwalifikacja do zmian zwykłych, atypowych lub wrodzonych. Znamiona o średnicy większej niż 1 cm bądź liczba znamion powyżej 50 budzą uzasadnione podejrzenia. Osoby z rudymi włosami 3−krot− nie częściej chorują na czerniaka skóry. U blondynów o jasnej karnacji czerniak skóry wystę− puje o 60% częściej niż u innych osób. Znamię, które w ostatnim czasie uległo jakiejkolwiek zmianie, powinno być traktowane jako potencjalny czerniak skóry i jako takie koniecznie należy je poddać biopsji diagnostycz− nej. Najistotniejsze parametry, które nasuwają podejrzenie nowotworu, to: zmiana rozmia− rów, koloru, kształtu struktury, krwawienie, swędzenie, owrzodzenie. Większość czerniaków skóry rozwija się z wcześniej istniejącego znamienia, ale powstanie czerniaka skóry de novo jest dość częste. Jeżeli stwierdza się obecność któregoś z wymienionych czynników to, aby uniknąć fatal− nej w skutkach pomyłki, znamię należy wyciąć. Badanie węzłów chłonnych szyjnych, pachowych i pachwinowych jest rutynowym postępo− waniem. Badania pozostałych narządów nie odbiegają od standardów obowiązujących w on− kologii. Badanie skóry w powiększeniu (dermatoskopia, epiluminiscencja) Podstawą tej techniki jest przyżyciowe (in vivo) badanie zmian barwnikowych na powierzchni ciała w 10–40−krotnym powiększeniu, z zastosowaniem środka oleistego w celu zwiększenia przejrzystości zrogowaciałej warstwy naskórka. Wykorzystuje się kosztowne mikroskopy ope− racyjne lub ręczne dermatoskopy. Dotychczas nie przeprowadzono ostatecznych badań wyka− zujących czułość i specyficzność któregokolwiek z opisanych metod badania, mimo to za pomocą dermatoskopu względnie łatwo jest różnicować zmiany niepochodzące z melanocy− tów od chorób komórek barwnikowych. Konieczne są dalsze badania dotyczące czułości tej metody w różnicowaniu wczesnego czerniaka skóry i znamion barwnikowych. Technika pobierania wycinków (biopsja) Biopsja zmiany skórnej jest wskazana w przypadkach podejrzanych znamion (patrz wyżej) lub gdy pacjent domaga się wycięcia budzącego jego niepokój konkretnego znamienia. Roz− różnia się dwie zasadnicze metody pobierania materiału do badania mikroskopowego. Jedna polega na całkowitym wycięciu podejrzanej zmiany skórnej (excisional biopsy) i jest zalecana u znacznej większości chorych. Druga metoda jest znacznie rzadziej polecana i polega na usunięciu najbardziej reprezentatywnej części dużej zmiany (najczęściej położonej na twarzy) w sytuacjach, gdy pierwotne wycięcie całości jest nieakceptowane w przypadku braku histo− patologicznego potwierdzenia czerniaka. Wycinek powinien zawierać cały przekrój zmiany wraz z jej najbardziej wystającą częścią i/lub z owrzodzeniem. Tak pobrany wycinek pozwala okre− ślić mikroskopowo głębokość naciekania (wg Clarka) i grubość zmiany skórnej (wg Breslowa). Nie należy pobierać wycinków poprzez ścinanie zmiany. Tak pobrany materiał do badania histopatologicznego uniemożliwia ustalenie dokładnego stopnia zaawansowania, który decy− duje o zakresie operacji. 343 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Ile czasu powinno upłynąć od momentu wykonania biopsji do ostatecznego wycięcia lecz− niczego? Uważa się, że okres oczekiwania nie powinien być dłuższy niż 2 tygodnie. Zbyt długi czas oczekiwania po wycięciu diagnostycznym na ostateczny radykalny zabieg operacyjny może prowadzić do wznowy miejscowej. Poza tym skrócenie okresu oczekiwania jest wskaza− ne ze względów psychologicznych. Technika wycięcia diagnostycznego całej zmiany (excisional biopsy) Decyzji o przeprowadzeniu ostatecznego wycięcia leczniczego nie powinno się podejmo− wać na podstawie badania śródoperacyjnego (badanie mikroskopowe skrawków mrożonych). Rezultaty mikroskopowego badania śródoperacyjnego są niedokładne i mogą być obarczone wynikami fałszywie dodatnimi, przez co mogą prowadzić do niepotrzebnego, nadmiernego usuwania okolicznej tkanki skórnej. Całkowite diagnostyczne wycięcie zmiany (excisional biopsy) jest postępowaniem z wybo− ru, ponieważ daje najpełniejszą informację potrzebną do oceny stanu zaawansowania czernia− ka skóry. Biopsję wykonuje się ambulatoryjnie w znieczuleniu miejscowym. Zalecany margi− nes wycięcia zdrowej skóry wynosi 2 mm od brzegu zmiany. Głębokość wycięcia zależy od okolicy ciała i grubości tkanki podskórnej tłuszczowej. Podczas biopsji nie wycina się powięzi. W przypadkach klinicznie ocenianych jako czerniak skóry we wczesnym stopniu zaawansowa− nia (grubość < 1 mm) możliwe jest uzyskanie diagnozy i przeprowadzenie jednocześnie lecze− nia radykalnego. Decyzja o radykalnym pierwotnym wycięciu zależy od lokalizacji zmiany oraz wielkości marginesu niezmienionej skóry, który można usunąć bez wpływu na czynność i niekorzystny efekt kosmetyczny. Na przykład wycięcie zmiany na tułowiu o średnicy nawet 20 mm pozwala na pierwotne radykalne usunięcie zmiany bez ubytku kosmetycznego i funk− cjonalnego. Odwrotnie będzie się przedstawiać sytuacja, jeżeli zmiana jest usytuowana na powiece. Tutaj wycięcie zmiany nawet o średnicy 2 mm wiąże się z zaburzeniem funkcji. Samo diagnostyczne wycięcie zmiany z marginesem większym niż 2 mm zazwyczaj jest niewskazane i może (w przypadku lokalizacji na twarzy lub nad stawami) sprawiać problemy z uzyskaniem dobrego efektu kosmetycznego i/lub funkcjonalnego. Na rycinie 1 przedstawio− A B Rycina 1. Wycięcie diagnostyczne znamienia 344 C Czerniak skóry no sposób wycięcia podejrzanego znamienia. Przed znieczuleniem miejscowym należy zapla− nować linie cięcia. Kierunek linii nacięcia jest bardzo ważny i powinien uwzględniać kierunek drenażu chłonki oraz przebiegać do niego równolegle. Środkiem znieczulającym nasącza się tkanki wokół zmiany. Należy unikać podawania tego środka pod samą zmianę. Cięcie należy prowadzić ostrzem noża skierowanym lekko ukośnie na zewnątrz w kierunku powięzi, a wycię− ty odcinek powinien zawierać tkankę podskórną. Podczas mobilizacji eliptycznie ukształtowa− nego skrawka skóry zaleca się pochwycenie szczytu wycinka w celu uniknięcia uszkodzenia zmiany i bezpośrednio przylegającej do niej tkanki (ryc. 1C). Śródoperacyjne badanie prepara− tu metodą mrożenia skrawków nie jest zalecane. Całą zmianę powinno się zanurzyć w 10−procentowym roztworze buforowanej formaliny i przekazać histopatologowi z dokładnym opisem miejsca pobrania, danymi z wywiadu i ewentualnie z sugestiami rozpoznania różnicują− cego. Ranę zamyka się szwami pojedynczymi lub ciągłym szwem śródskórnym. Częściowe diagnostyczne wycięcie zmiany (incisional biopsy) Wskazania do częściowego diagnostycznego wycięcia dotyczą dużych znamion zlokalizo− wanych w miejscach, w których zakres wycięcia ma istotny wpływ na efekt kosmetyczny i funkcjonalny (twarz, kończyny, powierzchnie stawowe). W tym wypadku dokładne rozpozna− nie i stopień zaawansowania pozwalają na optymalne ustalenie zakresu operacji. Najlepiej spełnia tę funkcję biopsja punktowa (punch biopsy), przedstawiona na rycinie 2. Biopsja punktowa ma przewagę nad metodą polegającą na pobraniu tkanki za pomocą skalpela. Wycięcie diagnostyczne brzegów zmiany skórnej jest wskazane tylko w sytuacji, gdy najgrub− sza część zmiany znajduje się na obwodzie. Można wtedy mieć pewność, że wycięty brzeg zmiany odpowiada najgrubszej i najgłębiej naciekającej części ogniska nowotworowego. W innym przypadku wycinek należy pobrać z części najbardziej wypukłej i nierównej. Instrumenty do biopsji punktowej mogą mieć średnice: 3, 4, 6 i 8 mm. Wybór rozmiaru instrumentu zależy od średnicy zmiany skórnej. Po wykonaniu biopsji punktowej otwór zamy− ka się pojedynczym szwem (5–0), uzyskując w ten sposób natychmiastową hemostazę. Na rycinie 2A przedstawiono sposób pobierania tkanki metodą biopsji punktowej z najgrubszego miejsca zmiany. W kanale instrumentu znajduje się cały przekrój zmiany wraz z częścią nie− zmienionej tkanki podskórnej. Bardzo ważne jest jak najgłębsze wprowadzenie instrumentu, tak aby można było mieć pewność, że zmiana na całej grubości wraz ze znajdującą się pod nią częścią niezmienionej tkanki została wycięta. Tak pobrany wycinek pozwala na dokładną oce− nę mikroskopową głębokości nacieku i grubości zmiany. Na rycinie 2B pokazano ostatni etap pobierania wycinka poprzez odcięcie go skalpelem od podłoża. Na tym etapie należy uważać, A B C Rycina 2. Sposób pobierania wycinka metodą biopsji punktowej (punch biopsy) 345 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych A B Rycina 3. Biopsja za pomocą skalpela aby kleszczykami nie uszkodzić pobranego rdzenia tkankowego. Pobraną tkankę umieszcza się w 10−procentowym roztworze formaliny i przekazuje do zakładu histopatologii. Na rycinie 2C przedstawiono przekrój zmiany po biopsji punktowej. Pobranie wycinka za pomocą skalpela przedstawiono na rycinie 3. Zmianę nacina się klinowo w jej najgrubszym miejscu. Głębokość wycięcia powinna sięgać aż do niezmienionej tkanki. Hemostazę uzyskuje się zazwyczaj po założeniu pojedynczych szwów na niezmienio− ny, nacięty odcinek skóry (ryc. 3B). Radykalne wycięcie czerniaka skóry Leczenie czerniaka nadal budzi kontrowersje. Przez dziesiątki lat panował pogląd o ko− nieczności bardzo szerokiego wycięcia ogniska pierwotnego. Obecnie coraz więcej specjali− stów uważa, że czerniaka należy po prostu wyciąć w całości. Ta koncepcja pozwala w zdecy− dowanej większości przypadków zszyć ubytek skórny pierwotnie. Jedynie na twarzy pierwotne zszycie rany może się okazać z punktu widzenia kosmetycznego niemożliwe do zaakceptowa− nia. Czerniak podpaznokciowy wymaga amputacji na poziomie odpowiedniego paliczka. Klu− czowym zagadnieniem w leczeniu czerniaka jest wczesna diagnoza, która wymaga od każde− go lekarza ogromnej czujności w przypadku oceny zmian skórnych. Wycięcie diagnostyczne zmian skórnych należy wykonywać we wczesnym stadium rozwoju. Wycięte zmiany powinien oceniać kompetentny histopatolog. Boczne marginesy wycięcia zalecane przez WHO są na− stępujące: — Tis (czerniak in situ) — najwłaściwszy jest margines 5 mm zdrowej skóry. Nie jest wymagane powtórne wycięcie świeżej blizny, jeżeli pierwotną biopsję wycinającą wyko− nano z marginesem większym niż 2 mm zdrowej skóry; — T1 i T2 — zalecany jest margines boczny przynajmniej 1 cm po każdej stronie. Margi− nes większy niż 2 cm nie jest uzasadniony w tym stopniu zaawansowania: jak podano poprzednio, margines w głąb powinien wynosić 1 cm; — T3 i T4 — zalecany jest margines nie mniejszy niż 2 cm. Maksymalny margines 3 cm może być uzasadniony w stopniu T4. Większość zmian skórnych należy usuwać, stosując cięcia biegnące eliptycznie, zgodnie z kierunkiem linii skórnych, na które siły napięcia mięśni oddziałują w najmniejszym stopniu. 346 Czerniak skóry Rycina 4. Ułożenie naczyń chłonnych Sappeya Cięcie prowadzi się w głąb, skośnie na zewnątrz, tak aby ilość objętych wycięciem głęb− szych warstw skóry właściwej i tkanki podskórnej była większa od cięcia skórnego. Wycięcie nie obejmuje powięzi mięśniowej. Długość blizny ma mniejsze znaczenie kosmetyczne niż ubytek związany z usunięciem tkanki podskórnej (występuje wgłobienie). Wpływ blizny na psychikę kobiet jest znacznie większy niż u mężczyzn, zwłaszcza gdy blizna znajduje się na twarzy lub szyi. W celu uzyskania lepszego efektu kosmetycznego chirurg powinien dążyć do pierwotnego jej zszycia zamiast wolnego przeszczepu skórnego. Linie cięcia wokół zmiany lub blizny powinny przebiegać równolegle do naczyń limfatycznych Sappeya (ryc. 4). Zasady tej powinno się przestrzegać szczególnie w operacjach na tułowiu i kończynach. Rozkład przerzutów między węzłami chłonnymi pachy i pachwiny jest uzależniony właśnie od ułożenia naczyń limfatycznych Sappeya. Drenaż chłonny tułowia prowadzi chłonkę do węzłów chłonnych pachowych i pachwinowych jednoimiennej strony okolicy linii środkowej oraz grani− cy oddzielającej spływ chłonki górnej i dolnej części tułowia. Przerzuty czerniaków skóry umiej− scowione w tych okolicach (szerokość 5 cm okolicy wzdłuż linii środkowej ciała i wzdłuż linii poprzecznej przechodzącej przez pępek) mogą występować obustronnie. Limfoscyntygrafia, polegająca na podaniu odpowiedniego radioizotopu w okolicę ogniska pierwotnego, ma ogromne znaczenie w ocenie kierunku spływu chłonki. Na rycinie 5 przedstawiono sposób wycięcia czerniaka skóry na tułowiu i kończynach. Długość osi (AB), która przebiega zgodnie z liniami skórnymi, powinna być 3,5–4−krotnie większa niż szerokość wycięcia. Przestrzeganie równania AB = 3,5–4 (A’B’) pozwala na wy− cięcie czerniaka skóry z jednoczesnym pierwotnym zszyciem skóry (czasami wymagającym podpreparowania brzegów rany). Podpreparowanie płata skóry rozpoczyna się od środka na głębokość 2 × A’B. Chirurg powinien znać sposób prowadzenia cięcia w głąb tkanki podskórnej. W żadnym wypadku nie należy prowadzić cięcia, zmniejszając margines tkanki podskórnej. Cięcie należy 347 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Rycina 5. Sposób wycinania ogniska pierwotnego czerniaka na tułowiu i kończynach; oś długa rany powinna być 4−krotnie większa od poprzecznej prowadzić ukośnie, rozszerzając margines podskórny o 5 mm. Głębokość wycięcia jest przed− miotem dyskusji. Obecne poglądy, chociaż niepotwierdzone w badaniach prospektywnych, dotyczą dwóch aspektów: głębokości wycięcia w centymetrach i zakresu wycięcia w odniesieniu do powięzi pokrywającej mięśnie. Przyjmuje się, że głębokość wycięcia powinna wynosić powy− żej 1 cm.W miejscu gdzie jest mało tkanki podskórnej, poszerzanie operacji o dodatkowe wycię− cie mięśni nie jest uzasadnione. Niektórzy uważają, że usuwanie powięzi jest szkodliwe. W przypadku wznowy nowotwór może penetrować tkankę mięśniową pozbawioną wcześniej bariery ochronnej, jaką jest powięź. W razie wznowy usunięcie powięzi staje się uzasadnione. Po eliptycznym wycięciu czerniaka skóry zszycie ubytku powoduje powstanie prostej bli− zny. Prosta, estetyczna blizna powstaje w wypadku zachowania zasady, że rozmiar długiej osi jest 3–4−krotnie większy od szerokości wycięcia. Jeżeli oś długa jest zbyt krótka, na końcach rany pojawia się nadmiar tkanki. Ten defekt kosmetyczny można zlikwidować za pomocą plastyki V, Y lub Z. Po podpreparowaniu brzegów rany koniecznie należy przeprowadzić do− kładną hemostazę. Rany po dużych wycięciach powinny być drenowane. Ranę zamyka się warstwowo. Najpierw zakłada się pojedyncze rozpuszczalne szwy podskórne, a następnie zamyka się skórę ciągłym rozpuszczalnym szwem śródskórnym (4–0). Założenie adhezyjnych przylepców (strips) kończy operację. Umiejscowienia specjalne Twarz Mięśnie mimiczne nie są pokryte powięzią. Linie skórne przebiegają zasadniczo pod ką− tem prostym do włókien mięśniowych. W celu uzyskania optymalnego efektu kosmetycznego cięcie należy prowadzić zgodnie z liniami skórnymi, tym bardziej że ich przebieg jest zgodny z naczyniami chłonnymi. Zakres wycięcia czerniaka skóry twarzy jest ograniczony względami kosmetycznymi i czynnościowymi, dlatego przed operacją radykalną chirurg powinien dyspo− nować pełną wiedzą na temat grubości zmiany. Ostatnie wyniki badań wykazały, że w czernia− 348 Czerniak skóry ku skóry twarzy o grubości poniżej 1 mm margines powinien wynosić ponad 0,5 cm. W większych zmianach dobrą alternatywą dla pokrycia ubytku jest przesunięcie płata, najle− piej podwójnego. Palce Umiejscowienie nowotworu na skórze palców lub pod paznokciem wymaga amputacji. Długość pozostawionego kikuta, zwłaszcza palca wskazującego i kciuka, ma bardzo ważne znaczenie czynnościowe, ale zależy od zaawansowania czerniaka skóry i granicy proksymalnej zmiany. Odległość linii cięcia od brzegu zmiany powinna wynosić co najmniej 1,5 cm. W czerniakach skóry znajdujących się na obwodzie palców amputację należy wykonać w wypadku kciuka, proksymalnie do stawu międzypaliczkowego, a w pozostałych palcach — proksymalnie do dalszego stawu międzypaliczkowego. Podczas amputacji palca należy dążyć do tego, aby płat dłoniowy był znacznie dłuższy od grzbietowego, co pozwala na umiejscowienie blizny po stronie grzbietowej, gdzie jest narażona na mniejszy ucisk. W zaawansowanych przypadkach należy roz− ważyć amputację całego palca. Amputacja palców stopy nie przynosi dużych ubytków czynnościo− wych Zaleca się tutaj cięcia skórne prowadzone w kształcie rakiety. W celu uzyskania lepszego efektu czynnościowego wskazane jest odcięcie głowy kości śródstopia amputowanego palca. Podeszwa i pięta W tej okolicy obowiązuje taki sam margines jak w innych umiejscowieniach (patrz wyżej). Głębokość nie powinna naruszać powięzi pokrywającej ścięgna, ułatwiającej przyjęcie się prze− szczepu. W razie ubytków na pięcie zastosowanie ma technika przeszczepiania płatów skór− no−mięśniowych, ze względu na duże obciążenie tej okolicy. Ucho W małych zmianach na małżowinie usznej zaleca się najpierw całkowite diagnostyczne wycięcie, a w przypadku potwierdzenia czerniaka skóry — trójkątne wycięcie skóry wraz z chrząstką. Metoda ta pozwala na zbliżenie chrząstki z dobrym efektem kosmetycznym. Skórę należy dokładnie zszyć po obu stronach powierzchni małżowiny. W zaawansowanym nowotworze lub w przypadku wznowy zaleca się całkowite wycięcie małżowiny. Czerniak skóry znajdujący się w tej okolicy rozprzestrzenia się naczyniami chłonnymi do węzłów chłonnych: zausznych, przedusznych (zlokalizowanych w przyusznicy), podżuchwowych i szyjnych górnych. Stwierdzenie przerzutów do węzłów chłonnych wymaga amputacji małżowiny usznej wraz ze zmodyfikowaną (z zachowaniem żyły szyjnej wewnętrznej) limfadenektomią szyjną. Skóra gruczołu piersiowego Czerniak skóry piersi stanowi 1,8–5% wszystkich czerniaków. Leczenie czerniaka skóry piersi często błędnie prowadzi się w taki sam sposób jak leczenie gruczolakoraka — poprzez wykonanie amputacji. Czerniaka skóry piersi zarówno u kobiety, jak i u mężczyzny powinno się leczyć z zachowaniem zasad, które obowiązują w leczeniu tego nowotworu w innych umiej− scowieniach na skórze. Częstość przerzutów do węzłów chłonnych jest ściśle powiązana ze stopniem zaawansowania ogniska pierwotnego, a wskazania do ich usuwania podlegają ogól− nym zasadom (patrz niżej). 349 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Czerniak brodawki piersiowej Czerniak brodawki i bezpośredniego jej otoczenia należy do rzadkości. Rokuje lepiej niż czerniak o innym umiejscowieniu. Leczenie polega na usunięciu brodawki. Mastektomię moż− na brać pod uwagę w zaawansowanych przypadkach. Czerniak skóry neurotropowy Czerniak skóry naciekający pnie nerwowe (neurotropic melanoma) charakteryzuje się zwięk− szonym ryzykiem występowania nawrotów. Z tego powodu, jeżeli histopatolog stwierdza na− ciekanie pni nerwowych, należy — zwłaszcza w nowotworach zaawansowanych (T3 i T4) — zwiększyć margines od brzegu zmiany powyżej 3 cm. Czerniak desmoplastyczny Najczęściej powstaje w skórze uszkodzonej przez słońce. W naskórku widoczne są zmia− ny podobne jak w lentigo maligna, a w skórze właściwej obserwuje się wzrost komórek wrze− cionowatych (S100+, HMB 45–). Czerniak skóry z objawami samoistnej regresji Czerniak skóry z histologicznymi cechami regresji charakteryzuje się znacznie większym odsetkiem przerzutów, niż wynikałoby to tylko z grubości nacieku nowotworowego. W cienkich czerniakach skóry (< 1 mm) udokumentowano współistnienie mikroskopowych cech regresji z odsetkiem rozsiewu nieoczekiwanym dla tego stopnia zaawansowania nowotworu. Odpo− wiedzialne za to mogą być współistniejąca w regresji proliferacja naczyń i zwiększona faza wzrostu pionowego. Dotychczas nie zbadano wpływu tej cechy na odsetek wznów miejsco− wych i szerokość marginesów wycięcia. Wznowy miejscowe Za wznowę miejscową uznaje się każdy rozrost tkanki nowotworowej w okolicy blizny po uprzednim wycięciu czerniaka, lecz nie dalej niż 5 cm od niej. Definicja ta jest potrzebna do analizy czynników ryzyka i zależności występowania wznowy od szerokości uwzględnionego marginesu w trakcie wycinania zmiany. Wznowa miejscowa jest pozostałością po pierwotnym ognisku nowotworu. Należy ją odróżnić od ognisk satelitarnych i tak zwanych przerzutów in transit, które są wynikiem rozprzestrzeniania się nowotworu naczyniami chłonnymi i wystę− pują między ogniskiem pierwotnym a regionalnymi węzłami chłonnymi. Pacjenci z dużym ryzykiem wznowy to zazwyczaj osoby, u których stwierdza się przerzuty lub które cechują się obecnością kilku czynników ryzyka. Stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia wznowy: grubość zmiany 4 mm i więcej, obecność owrzodzenia, lokaliza− cja na stopie, dłoni, skórze głowy i twarzy. Wznowa miejscowa po leczeniu chirurgicznym występuje rzadko (3,2%), zazwyczaj poja− wia się w okresie do 5 lat od momentu wycięcia ogniska pierwotnego, ale opisywano jej występowanie nawet po 10 latach. W leczeniu wznowy miejscowej zastosowanie mają 3 metody: a) wycięcie chirurgiczne, b) izolowana perfuzja cytostatykami połączona z hiperter− mią, c) radioterapia. Pojedyncze wznowy należy wycinać z odpowiednimi marginesami. Chorych z licznymi wzno− wami występującymi jednocześnie lub następującymi po sobie i/lub czynnikami ryzyka (ognisko pierwotne grubości > 4 mm, zwłaszcza z owrzodzeniem) można kwalifikować do izolowanej perfuzji kończyny dolnej. Zastosowanie mają tutaj także krioterapia i laseroterapia. 350 Czerniak skóry W przypadkach, gdy wycięcie wznowy nie jest możliwe lub wznowy występują wielokrotnie, nale− ży rozważyć radioterapię, ewentualnie z hipertemią. Wznowa miejscowa źle rokuje na przyszłość i zazwyczaj poprzedza wystąpienie przerzutów odległych. Chorzy z miejscowymi wznowami czer− niaka skóry przeżywają przeciętnie 3 lata, a tylko 20% z nich ma szansę na przeżycie 10 lat. Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych Regionalne węzły chłonne są zazwyczaj pierwszym miejscem przerzutów czerniaka. Lekarz prowadzący musi być w pełni zaznajomiony z postępowaniem diagnostycznym i właściwym sposobem leczenia, tym bardziej, że część chorych z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych ma szansę na wyleczenie. W przypadkach zaawansowanych usunięcie węzłów chłon− nych jest efektywnym postępowaniem paliatywnym. Obecnie nie zaleca się usuwania nie− podejrzanych (niezmienionych przerzutowo) węzłów chłonnych, czyli nie wykonuje się tak zwa− nej limfadenektomii elektywnej. Podejrzenie przerzutów można najczęściej postawić na pod− stawie badania klinicznego lub USG. Metodą weryfikacji w tych przypadkach jest biopsja cienkoigłowa pod kontrolą USG. Potwierdzenie przerzutów jest wskazaniem do wykonania limfadenektomii selektywnej. W zależności od spływu chłonki wykonuje się następujące ro− dzaje limfadenektomii: szyjną, pachową, pachwinowo−biodrową. Usuwanie innych zmienio− nych przerzutowo węzłów chłonnych nie jest postępowaniem standardowym, choć może być wskazane w niektórych przypadkach. Biopsja węzła wartowniczego Metodę tę po raz pierwszy przedstawił Morton z Santa Monica (Floryda) w 1992 roku. Zaproponował on wykonywanie selektywnej limfadenektomii, stawiając hipotezę, że ognisko pierwotne daje przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych w pewnej kolejności. Komórki nowotworowe wędrujące w naczyniach chłonnych osiedlają się najpierw w pierwszym napo− tkanym węzle chłonnym, tak zwanym węźle „wartowniku”(„sentinel node”). W pierwszej kolej− ności są zajmowane węzły chłonne zlokalizowane najbliżej guza. Pozostałe węzły chłonne są zajmowane w późniejszej fazie. Jeżeli stwierdza się zajęty węzeł wartowniczy, istnieje podej− rzenie, że pozostałe regionalne węzły chłonne są również zajęte przez nowotwór i należy wykonać radykalną limfadenektomię. Brak przerzutu do tego węzła oznacza, że pozostałe węzły chłonne są wolne i nie należy wykonywać limfadenektomii. Innymi słowy, stan węzła wartowniczego jest odbiciem całego regionu chłonnego i od niego zależy, czy wykona się limfadenektomię, czy też nie. Metoda wykreślenia mapy (mapping) węzła chłonnego i poszukiwania węzła wartownicze− go wymaga precyzji technicznej. Polega ona na wyznakowaniu węzła wartowniczego radioizo− topem oraz barwnikiem. Aby wynik badania był wiarygodny, a liczba rezultatów fałszywie ujem− nych sprowadzona do zera, konieczna jest ścisła współpraca chirurga z fizykiem z działu medycyny nuklearnej i histopatologiem. Izotop jest podawany śródskórnie w pobliżu (£ 1 cm) nowotworu lub blizny po biopsji wycinającej ogniska pierwotnego czerniaka skóry. Stosuje się koloid siarczkowy o wielkości cząstek do 220 nm, znakowany radioaktywnym izotopem 99 mTc o aktywności 44,4 Bq (1,2 mCi). Za pomocą badania scyntygraficznego wytycza się pole drenażu limfatycznego. Następnego dnia za pomocą ręcznego gamma−detektora oznacza się miejsce o największym wychwycie radioizotopu. Na 5–10 min przed cięciem chirurgicznym wstrzykuje się śródskórnie niewielką ilość błękitu metylenowego (2,5%) w odległości mniejszej 351 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych niż 1 cm od blizny po biopsji wycinającej, optymalnie z 2–4 wkłuć umiejscowionych w kierunku przewidywanego spływu chłonki. Cięcie skórne długości 2–4 cm prowadzi się w miejscu naj− większego promieniowania (hot spot), zaznaczonym przed operacją. W pachwinie zaleca się cięcie pionowe, w pasze — poprzeczne. Kierunek preparowania prowadzi się za pomocą wska− zań głowicy gamma−kamery i wybarwionych naczyń chłonnych. Po uwidocznieniu wybarwionego i zawierającego izotop węzła chłonnego usuwa się go i przekazuje do badania histopatologiczne− go. Nie wykonuje się badania śródoperacyjnego. W kolejnej fazie wycina się bliznę po wcześniej− szej biopsji wraz z miejscem wstrzykniętego barwnika. Decyzja o ewentualnym dalszym leczeniu (wykonaniu pełnej limfadenektomii) następuje po otrzymaniu ostatecznych wyników badania hi− stopatologicznego węzła wartowniczego (7–14 dni po operacji). Procent identyfikacji węzłów wartowniczych przy zastosowaniu opisanej metody wynosi 95%, a wyniki fałszywie ujemne ocenia się na 0–3%. Metoda jest również bezpieczna z punk− tu widzenia ochrony radiobiologicznej. Badanie histopatologiczne wyciętego węzła wartowni− czego wykonuje się w trybie normalnym. W celu precyzyjnego badania zaleca się wykonywanie przekrojów poprzecznych co 2 mm, zaczynając od wnęki węzła. Przy ujemnym wyniku badania mikroskopowego w ustaleniu ostatecznego rozpoznania zaleca się wykonanie dodatkowych badań immunohistochemicznych. Metoda weryfikacji węzła wartowniczego obecnie jest zale− cana w czerniakach skóry o pośredniej grubości (0,75–4 mm). Przerzuty czerniaków skóry z utajonym ogniskiem pierwotnym U około 10–12% pacjentów ze zweryfikowanymi przerzutami do węzłów chłonnych nie można wykryć ogniska pierwotnego. Mediana przeżyć dla tych chorych wynosi 37 miesięcy, a 5−letnie przeżycia — 46%. Osoby z utajonym ogniskiem pierwotnym powinno się poddać dokładnemu badaniu, szczególnie okolicy skóry czaszki i gałki ocznej. W tej grupie chorych należy dokładnie zebrać wywiad dotyczący ewentualnego leczenia w przeszłości znamion skór− nych. Około 10–20% chorych przyznaje się do wycięcia znamienia w rejonie spływu chłonki obecnego przerzutu. U części tych pacjentów nie wykonano badania histopatologicznego (ko− agulacja, laseroterapia). Jeżeli materiał z poprzedniego badania histopatologicznego jest do− stępny, powinien go powtórnie ocenić doświadczony patolog. W powtórnym badaniu dość często wykazuje się obecność ognisk dobrze zróżnicowanego czerniaka. Częstość przeżyć odległych chorych z ukrytym ogniskiem nie odbiega od okresu przeżycia pacjentów, u których stwierdza się ognisko pierwotne z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych. Rokowanie jest lepsze, jeżeli stwierdza się zajęcie tylko jednego węzła. Dlatego chorych tych powinno się leczyć równie radykalnie jak pozostałe osoby z przerzutami do węzła chłonnego. Leczenie przerzutów odległych Leczenie chirurgiczne w przerzutach czerniaków skóry może wynikać z 3 głównych wska− zań; są to: — zmniejszenie dolegliwości (np. u chorych z niedrożnością lub objawami krwawienia z prze− wodu pokarmowego); — usunięcie pojedynczych przerzutów (np. do mózgu lub płuc) w celu wydłużenia przeżycia bez nawrotu lub w celu zredukowania bezpośredniego zagrożenia życia; — uzyskanie tkanki nowotworowej w celu przygotowania autologicznych szczepionek. 352 Czerniak skóry Nie stosuje się zabiegów zmniejszenia masy guza (debulking) w celu osiągnięcia zaawan− sowania, w którym chory ma większe szansę na odpowiedź na chemio− lub immunoterapię. We wszystkich powyższych sytuacjach dokładnie stopniowanie choroby przed leczeniem chi− rurgicznym jest obowiązkowe (ocena rzeczywistego zakresu rozsiewu). Ogólnie należy stwierdzić, że wskazania do operacji przerzutów można rozpatrywać, jeżeli: — dotyczą jednego narządu; — uznaje się je za operacyjne na podstawie badań obrazowych; — pojawiły się po ponad roku od zakończenia leczenia radykalnego; — stan chorego jest dobry i spodziewane przeżycie wynosi dłużej niż 3 miesiące. Terapia systemowa (bio−/chemioterapia) nie prowadzi do wyleczenia chorych na czernia− ka skóry w stopniu M1 bez skojarzenia z radykalnym wycięciem przerzutów. Chemioterapia adiuwantowa Część chorych na czerniaka skóry, u których stwierdzono przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych, można wyleczyć poprzez wycięcie ogniska pierwotnego i zajętych węzłów chłon− nych. Mimo wielu przeprowadzonych prospektywnych badań klinicznych, wskazania do adiu− wantowej systemowej chemio− i/lub immunoterapii (w tym leczenia interferonem) pozostają nadal kontrowersyjne. Przeprowadzone metaanalizy wykazują sprzeczne wyniki. Zastosowa− nie terapii adiuwantowej wpływa w niewielkim stopniu na wydłużenie okresu wolnego od obja− wów choroby. W prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych terapia dużymi daw− kami interferonu zwiększało przeżycie i wydłużało okres do wystąpienia wznowy. Leczenie to jest obciążone ryzykiem działań niepożądanych i powinno być prowadzone pod ścisłą kon− trolą. Zastosowanie interferonu w mniejszych dawkach okazało się nieskuteczne. Dotyczy to czerniaka skóry we wczesnym (grubość < 1,5 mm) i zaawansowanym (grubość > 4 mm) okresie rozwoju. Nie udowodniono również do tej pory poprawy wyników leczenia w III stopniu zaawansowania (pozytywny węzeł wartowniczy). Izolowana hipertermiczna perfuzja kończyny dolnej cytostatykami (melfalan, cisplatyna, dekarbazyna itd.) wykazuje znacznego stopnia regresję, zwłaszcza u chorych, u których stosuje się cytokinę TNF (tumor necrosis factor) w połączeniu z interferonem i melfalanem (blisko 100% regresji). Mimo że w tym wypadku nie uzyskuje się wydłużenia przeżycia, to cofnięcie się zmian na kończynie daje korzystny efekt paliatywny — zapobiega amputacji. Chemioterapia paliatywna Korzyści z leczenia cytostatykami u chorych z licznymi przerzutami są ograniczone. Poli− chemioterapia jest metodą efektywniejszą w porównaniu z monoterapią. Sama dakarbazyna (DTIC) wywołuje 5–20% remisji, podczas gdy agresywna polichemioterapia może wywołać remisję aż w 40–60% przypadków. Do wielolekowej chemioterapii kwalifikuje się wybrane grupy chorych i powinna ona być prowadzona tylko w wysoko wyspecjalizowanych ośrodkach, najlepiej w ramach randomizowanych badań klinicznych. Okres remisji jest na ogół krótki (kilka tygodni), a wydłużenia okresu przeżycia można się spodziewać tylko w grupie chorych, u których remisja wystąpiła wcześnie, była całkowita i trwała stosunkowo długo. Kombinacja wielu cytokin (Il−2, Il−6, Il−10, jak również IFN−alfa−2a/−2) w różnych dawkach i połączeniach jest obecnie przedmiotem badań w ramach licznych metaanaliz międzynarodowych. To samo 353 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych dotyczy różnych szczepionek immunologicznych. Nadal nie ma dowodów na ich istotny wpływ na poprawę czasu przeżycia. Radioterapia Radioterapia nie odgrywa roli jako leczenie pierwszoplanowe lub adiuwantowe. Jest lecze− niem paliatywnym wskazanym w szczególnych umiejscowieniach nowotworu: w bolesnych przerzutach do kości, wieloogniskowych przerzutach do mózgu, rozsianych przerzutach do skóry; może zmniejszyć dolegliwości i doprowadzić do miejscowej regresji. Algorytm postępowania w czerniaku skóry 354 Czerniak skóry Zalecane piśmiennictwo Balch C.M., Ulrist M.M, Karakousis C.P. i wsp. Efficacy of 2−cm surgical margins for intermediate− −thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of multi−institutional randomized surgical trail. Ann. Surg. 1993; 218: 262–267. Balch C.M., Atkins M.B., Sober A.J. Cutaneous melanoma. W: De Vita V.T., Hellman S., Rosen− berg S.A. (red.). Cancer principles & practice of oncology (wyd. 7). Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia 2005: 1754–1792. Balch C.M., Cascinelli A. The new melanoma staging system. Tumori 2001; 87: 64–68. Balch C.M., Buzaid A.C., Soong S.J. i wsp. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 3635–3648. Bouffard D.Suspicion of early desmoplastic melanoma. The Melanoma Letter 1993; 11: 1. Elder D.E., Guerry D., Heiberger R.M. i wsp. Optimal resection margin for cutaneous malignant melanoma. Plast. Reconstr. Surgery 1983; 71: 66–72. Hancock B.W., Wheatley K., Harris S. i wsp. Adjuwant interferon in high−risk melanoma: the AIM HIGH Study−United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low−dose extended−duration interferon alfa−2a in high−risk resected malignant melano− ma. Clin. Oncol. 2004; 22: 53–61. Harris M.N., Shapiro R.L., Roses D.F. Malignant melanoma. Primary surgical management (exci− sion and node dissection) based on pathology and staging. Cancer 1995; 75 (supl.): 715. Kenady D.E., Brown B.W., McBride C.M. Excision of underlying fascia with a primary malignant melanoma: effect on recurrence and survival rates. Surgery 1982; 92: 615. Kirkwood J.M., Ibrahim J., Lawson D.H. i wsp. High−dose interferon alfa−2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multi− centre Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1430–1436. Krag D.N., Meijer S.J., Weaver D.L. i wsp. Minimal−access surgery for staging of malignant melano− ma. Arch. Surg. 1995; 130: 654. Kułakowski A. Melanoma malignum — obecny stan wiedzy i badań. Nowotwory 1987; 37: 232. Luria W.L., Proper S.A., Burnett S.M. i wsp. An anatomical basis for prognosis of malignant mela− noma. Plast. Reconstr. Surgery 1992; 90: 263–269. McKay A.J., Byrne D.S. Skin tumors. W: Corson J.D., Williamson R.C. (red.). Surgery (wyd. 1). Mosby, London 2001: 7: 15.1–15.6. MacKie R. Clinical management of cutaneous melanoma. WHO Melanoma Programme publication 1996; 4: 82–127. Murawa P., Berner J., Bręborowicz J. i wsp. Nowotwory skóry. W: Szawłowski A., Szmidt J. (red.). Zasady diagnostyki i chirurgicznego leczenia nowotworów w Polsce. Fundacja Polski Przegląd Chirurgiczny, Warszawa 2003: 43–63. Morton D.L., Wen D.R., Wang J.K. i wsp. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch. Surg. 1992; 127: 392–399. Norman J., Cruse C.W., Espinoza C. i wsp. A redefinition of skin lymphatic drainage by lymphoscin− tigraphy for malignant melanoma. Am. J. Surg. 1991; 162: 432–437. Ruka W. Czerniak skóry. W: Krzakowski M. (red.). Onkologia kliniczna (wyd. 1). Wyd. Borgis — Warsza− wa 2001: 290. Voigt H. Malignant melanoma. W: Preiss J., Dornoff W., Hagmann F.G., Schmeider A. (red.). Can− cer therapy (wyd. 10). Zuckschwerdt Oublisher Ltd., Munich–Bern–Viena–New York 2000: 163– –169. 355 Mięsaki kości Redakcja: Krzysztof Herman Autor: Tomasz Mazurkiewicz Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Wstęp .................................................................................................................... 359 Objawy kliniczne ...................................................................................................... 359 Ból ..................................................................................................................... 359 Badanie przedmiotowe ......................................................................................... 360 Umiejscowienie nowotworu ............................................................................... 360 Złamania patologiczne ...................................................................................... 360 Badania obrazowe ................................................................................................... 360 Inne badania obrazowe ......................................................................................... 360 Scyntygrafia kości ............................................................................................ 360 Komputerowa tomografia .................................................................................. 361 Magnetyczny rezonans ..................................................................................... 362 Badanie naczyniowe (arteriografia) ..................................................................... 362 Badanie histopatologiczne ........................................................................................ 362 Technika wykonania biopsji ................................................................................... 362 Klasyfikacja zaawansowania mięsaków kości ............................................................. 362 Zasady leczenia mięsaków ....................................................................................... 363 Leczenie mięsaków kości ..................................................................................... 364 Mięsaki niewrażliwe na chemio− i radioterapię ..................................................... 364 Mięsaki wrażliwe na chemioterapię .................................................................... 364 Mięsaki drobnokomórkowe ............................................................................... 365 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 367 Mięsaki kości Wstęp Mięsaki kości stanowią 0,5–1,0% wszystkich nowotworów u osób dorosłych. U dzieci odsetek ten jest wyższy i wynosi 5–7%. Częściej występują nowotwory łagodne i zmiany guzopodobne kości. Liczną grupę stanowią również przerzuty nowotworów do kości, głównie raków: piersi, gruczołu krokowego, nerki, płuca. Mięsaki wywodzą się z różnych komórek, które wchodzą w skład kości. Najczęstszy, oste− osarcoma (kostniakomięsak), powstaje z komórek mesenchymalnych odkładających kość, chon− drosarcoma — z komórek chrzęstnych, fibrosarcoma (włókniakomięsak) — z fibroblastów, guzy naczyniowe — z komórek naczyniowych, mięsak Ewinga — z komórek neuroektodermy. Rozpoznanie opiera się na badaniu klinicznym, obrazowym, patomorfologicznym. Objawy kliniczne Cechą charakterystyczną wszystkich zmian rozrostowych w kościach jest występowanie poszczególnych nowotworów w określonych okresach życia. U dzieci najczęściej spotyka się nowotwory pierwotne wieku dziecięcego (kostniakomięsak, mięsak Ewinga) i zmiany guzopo− dobne (wyrośla chrzęstno−kostne, torbiele kości). U osób w średnim wieku występują inne pierwotne nowotwory złośliwe (chrzęstniakomięsak, włókniakomięsak), łagodne (chrzęstniak śródkostny) i przetrwałe zmiany guzopodobne. U starszych chorych najczęściej rozpoznaje się przerzuty nowotworów do kości oraz szpiczaka. Rzadko występują u nich pierwotne nowotwo− ry złośliwe, które powstają na podłożu przetrwałych zmian guzopodobnych (tab. 1). Ból Prawie wszystkie mięsaki powodują bóle. Nierzadko są one jednym z pierwszych objawów choroby nowotworowej. Mięsaki rozrastające się poza kością (np. chondrosarcoma) przez długi czas nie powodują bólów. Ból powodowany przez nowotwór kości jest stały, często nasila się w nocy. Zawsze zwięk− sza się przy ucisku okolicy, w której rozrasta się guz. Nierzadko, zwłaszcza u dzieci, wyzwala go niewielki uraz (upadek, uderzenie w kończynę), który jest przyczyną opóźnienia rozpoznania nowotworu. Należy pamiętać, że ból po urazie ustępuje po kilku dniach, najdalej po 2–3 tygo− dniach. W przypadkach, gdy utrzymuje się dłużej, konieczna jest rozszerzona diagnostyka. Tabela 1. Występowanie najczęstszych nowotworów w kolejnych dekadach życia Rodzaj nowotworu Kostniakomięsak Mięsak Ewinga I II III ++ +++ + +++ ++ + Guz olbrzymiokomórkowy +++ Chrzęstniakomięsak Włókniakomięsak Zmiany guzopodobne Przerzuty i szpiczak + +++ Dekady życia IV V VI VII + + +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ + + ++ 359 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Badanie przedmiotowe Drugim objawem mięsaka jest guz — łatwo wyczuwalny, gdy lokalizuje się w kończynach. Już przy dokładnym oglądaniu widoczna jest ich asymetria. Nawet nowotwory rosnące śród− kostnie powodują rozdęcie kości, a przez to zmianę kształtu kończyny. Postawienie właściwej diagnozy ułatwia porównanie z drugą kończyną. W badaniu palpacyjnym wyczuwa się pogru− bienie, zwykle bolesne. Natomiast mięsaki rozrastające się w miednicy są trudne do wykrycia we wczesnym okresie. Umiejscowienie nowotworu Nowotwory kości charakteryzują się specyficzną lokalizacją. U dzieci kostniakomięsak rozra− sta się w przynasadach kości długich, a mięsak Ewinga jest zwykle umiejscowiony w trzonach tych kości. U osób dorosłych guz olbrzymiokomórkowy niszczy okolicę kolana, chrzęstniakomięsak natomiast często lokalizuje się w miednicy i w kościach długich. Przerzuty lokalizują się przede wszystkim w kręgosłupie, miednicy oraz w bliższej części kości udowej i ramiennej (ryc. 1). Złamania patologiczne Patologiczne złamania kości powstają w miejscu jej osłabienia przez destrukcję, najczęś− ciej nowotworową. Występują w wyniku niewspółmiernie małego urazu, a nawet bez jego udziału. Można je rozpoznać już na podstawie wywiadu, tym bardziej że poprzedza je miejsco− wa bolesność, która trwa kilka dni lub tygodni przed złamaniem. Najczęściej przyczyną zła− mań są przerzuty, torbielowate zmiany łagodne, rzadko mięsaki kości. Badania obrazowe Poza badaniem klinicznym głównymi badaniami są badania radiologiczne. Podstawę sta− nowi rentgenografia (RTG) wykonana w pozycji przednio−tylnej i bocznej, a w przypadku biodra i barku — w pozycjach przednio−tylnej i osiowej. Na podstawie badań RTG w wielu przypadkach można różnicować nowotwory pierwotnie złośliwe od łagodnych i zmian guzopodobnych. W nowotworach złośliwych granice niszczenia kości są zatarte (wchodzą w kość, naciekają ją). W wielu nowotworach łagodnych i zmianach guzopodobnych granice destrukcji są dobrze odgraniczone od zdrowej kości (dysplazja włókni− sta, włóknisty ubytek kości, torbiele kości). Na zdjęciach są widoczne również odczyny okostnowe. Powstają one, gdy rozrastający się guz unosi okostną. Świadczą też o złośliwym charakterze guza i mogą przybierać różne formy. Najczęś− ciej są to tak zwane „spikule”, charakterystyczne dla osteosarcoma, lub „odczyny cebulkowe”, częściej występujące w mięsaku Ewinga, oraz ostroga Codmana (przerwana okostna). Inne badania obrazowe Większości informacji o guzie dostarcza RTG. Należy jednak pamiętać, że badanie to jest mało czułe i nierzadko we wczesnym okresie choroby zmiany na zdjęciach są słabo widoczne. Dlatego wykonuje się inne badania. Należą do nich scyntygrafia, komputerowa tomografia (KT) i badanie rezonansu magnetycznego (MR) oraz badania naczyniowe. Scyntygrafia kości Opiera się na zróżnicowanym wychwycie przez komórki kości pierwiastka radioaktywnego (Technet−Tc99). Jego wyższe stężenie stwierdza się w miejscach wzmożonego metabolizmu 360 Mięsaki kości Rycina 1. Schemat postępowania diagnostycznego kości (procesy niszczenia i nowotworzenia kości). Badanie to jest szczególnie przydatne w ocenie zmian wieloogniskowych w układzie szkieletowym, na przykład przerzutów. Pozwala również określić granice guza, choć bardziej przydatne jest badanie MR. Komputerowa tomografia Badanie KT ukazuje przekroje guza oraz służy dokładnej ocenie miejsca i rozległości no− wotworu (margines kostny). Jest niezbędne przy planowaniu wycięcia. Przed leczeniem pier− wotnych nowotworów złośliwych powinno się wykonać również KT spiralną płuc, gdyż ujawnia przerzuty, które są niewidoczne w RTG. 361 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Magnetyczny rezonans Badanie MR daje najbardziej precyzyjny obraz guza i najwcześniej spośród wszystkich ba− dań ujawnia niszczenie kości. Dokładnie określa rozległość nowotworu, zwłaszcza w tkankach miękkich, oraz ujawnia nacieki szpiku. Jest szczególnie przydatny w ocenie położenia guza względem naczyń oraz względem rdzenia, gdy nowotwór rozrasta się w kręgosłupie. Jest bada− niem niezbędnym przed resekcją nowotworów kości. Ocenia stopień zaawansowania miejsco− wego — nie tylko naciek w tkankach miękkich, ale również przerzuty wewnątrzkostne, odpryski, satelity. Badanie naczyniowe (arteriografia) Jest to badanie prawie całkowicie wyparte przez MR. Pozwala ocenić unaczynienie guza i jego stosunek do naczyń. W nowotworach złośliwych widoczna jest patologiczna siatka naczyń. Arteriografię wykonuje się tylko wtedy, gdy konieczne jest zamknięcie naczyń (embolizacja) w guzach bogato unaczynionych i położonych w trudno dostępnych okolicach (kręgosłup, miednica). Badanie histopatologiczne Ocena patomorfologiczna guza jest najważniejszym badaniem w określaniu rodzaju guza, od którego zależy sposób leczenia. Materiał do badania histopatologicznego pobiera się przez biopsję. Trepanobiopsja oraz biopsja otwarta (operacyjna) pozwalają pobrać duży fragment guza. Technika wykonania biopsji Podstawowym problemem jest zaplanowanie miejsca biopsji, która powinna być wykona− na w linii planowanego dojścia operacyjnego. Każdy „kanał” — czy to po trepanobiopsji, czy po biopsji operacyjnej — może zawierać komórki nowotworu i dlatego musi być wycięty wraz z guzem. Z tego powodu przy umiejscowieniu mięsaka w kończynach cięcie do biopsji prowa− dzi się po zewnętrznej stronie w przestrzeniach międzymięśniowych. Błędne jest twierdzenie, że biopsję wykonuje się „najkrótszą drogą” do guza. Odpowiednio wykonana biopsja umożli− wia operację oszczędzającą kończynę, gdyż nie powiększa zakresu operacji. Pobierając wycinek, należy pamiętać, że w mięsakach najbardziej agresywne komórki leżą na obrzeżu guza, a jego centralną część zajmuje martwica. Dlatego przy wykonaniu biopsji do badania histopatologicznego należy pobrać fragment guza z jego „pseudotorebką”, to zna− czy, kierując się od najbardziej zewnętrznej części guza do jego środka. Biopsję można wyko− nac tylko w ośrodku, w którym chory będzie kompleksowo leczony. Klasyfikacja zaawansowania mięsaków kości Wszystkie mięsaki są otoczone „pseudotorebką”, która jest zbudowana z komórek nowo− tworowych i pokryta siatką naczyń patologicznych. Ponadto obserwuje się miejscowe (we− wnątrzkostne) przerzuty. Przylegające do guza nazywa się satelitami, a oddalone od niego w jamie szpikowej — odpryskami. Odległe przerzuty najczęściej umiejscawiają się w płucach. W celu rozległości miejscowej wprowadzono pojęcie tak zwanego przedziału tkankowego, który stanowi jednorodna tkanka. Przedziałem jest kość lub mięśnie zamknięte powięzią. Jeśli guz nie wychodzi poza kość, mówi się, że jest wewnątrzprzedziałowy, natomiast gdy rozrasta się poza kością, jest guzem zewnątrzprzedziałowym. 362 Mięsaki kości Tabela 2. Stopnie zaawansowania klinicznego nowotworu Stopień T N M G IA IB II A II B III IV A IV B T1 T2 T1 T2 T3 T dowolne T dowolne N0 N0 N0 N0 N0 N0 N dowolne M0 M0 M0 M0 M0 M1 M2 G1, G2 G1, G2 G3, G4 G3, G4 G dowolne G dowolne G dowolne Stopień zaawansowania nowotworu określa się, uwzględniając 4 czynniki: — T (tumor, guz): T1 — do 8 cm w maksymalnym wymiarze, T2 — powyżej 8 cm, T3 — guz z satelitami lub odpryskami, M — (metastases, przerzuty), — M0 — brak przerzutów: M1 — przerzuty do płuc, M2 — do innych narządów, — G — stopień złośliwości histologicznej: G1 i G2 — niska złośliwość, G3 i G4 — wysoka złośliwość, — Przedziały: A — guz wewnątrzprzedziałowy, B — guz zewnątrzprzedziałowy. Wyróżnia się 4 stopnie zaawansowania klinicznego nowotworu (tab. 2). Zasady leczenia mięsaków Przez wiele lat leczenie nowotworów pierwotnych kości polegało na amputacji kończyny. Jednak wielu chorych mimo tak radykalnego zabiegu umierało z powodu przerzutów do płuc. Dopiero zastosowanie chemioterapii przedoperacyjnej radykalnie zmieniło wyniki lecze− nia. Przed jej wprowadzeniem więcej niż 2 lata przeżywało jedynie 20% chorych na kostniako− mięsaka i 10% chorych na mięsaka Ewinga. Mały odsetek przeżyć był spowodowany obecno− ścią mikroprzerzutów w płucach w momencie zgłaszania się do leczenia. Po chemioterapii przedoperacyjnej odsetek ten wynosi odpowiednio 50–70% i 40–60%. Chemioterapia przed− operacyjna niszczy mikroprzerzuty, a ponadto najbardziej złośliwe komórki na obrzeżu guza. Dzięki temu wytwarza się strefa powierzchownej martwicy, co umożliwia miejscowe wycięcie guza bez konieczności amputacji. Podstawą leczenia pierwotnie złośliwych nowotworów łagodnych i zmian guzopodobnych kości jest leczenie operacyjne. Przy wycinaniu guza konieczne jest zachowanie odpowiednie− go marginesu tkanek otaczających. 363 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Wyróżnia się następujące granice resekcji: — przez guz, śródtorebkowo, na przykład wyłyżeczkowanie (tylko zmiany łagodne); — po guzie (wycięcie po torebce guza, wątpliwa sterylność onkologiczna, tylko zmiany łagod− ne, guzy o dużym stopniu zaawansowania); — szeroka — z marginesem tkanek makroskopowo niezmienionych nowotworowo (wszyst− kie mięsaki kości); — radykalna — wysokie odjęcie kończyny (wszystkie mięsaki kości). Leczenie operacyjne mięsaków należy poprzedzić oceną jego rozrostu w tkankach mięk− kich (na podstawie badania MR). W przypadku naciekania pęczka naczyniowo−nerwowego nie należy podejmować próby wycięcia miejscowego. W tej sytuacji lepiej odjąć kończynę. Operacje oszczędzające kończynę zwykle wymagają rekonstrukcji kości i przywrócenia sprawności kończyny. Miernikiem sprawności kończyny górnej jest zachowanie funkcji ręki, zaś dla kończyny dolnej — możliwość chodzenia. Sposób uzupełnienia ubytku kości trzeba dokładnie zaplanować przed operacją. Wiele mięsaków lokalizuje się w nasadach i przynasadach kości długich. W tych przypadkach naj− lepszym sposobem jest założenie specjalnej protezy stawu z uzupełnieniem ubytku kości. Gdy niszczony jest trzon kości, odłamy po wycięciu nowotworu stabilizuje się prętem śród− szpikowym, wypełniając ubytek przeszczepem kostnym (najlepiej na szypule naczyniowej) bądź cementem. Ten sposób leczenia wymaga jednak wymiany cementu i zaleca się go u chorych o krótkim przewidywanym czasie przeżycia z przerzutami do płuc. Leczenie mięsaków kości Leczenie mięsaków kości zależy od rodzaju nowotworu. Ze względów praktycznych można wyróżnić 3 rodzaje mięsaków: — niewrażliwe na chemio− i radioterapię; — wrażliwe na chemioterapię, a niewrażliwe na radioterapię; — wrażliwe na chemio− i radioterapię. Mięsaki niewrażliwe na chemio- i radioterapię Do tej grupy należy chondrosarcoma, który występuje najczęściej w III i IV dekadzie życia. Lokalizuje się przede wszystkim w kościach kończyny dolnej (50%), miednicy (25%), kończyny górnej (30%) i innych kościach (15%). Należy jednak pamiętać, że jest to mięsak niejednorod− ny. Wyróżnia się 6 typów tego nowotworu, w zależności od umiejscowienia i budowy patomor− fologicznej, stopnia złośliwości oraz reakcji na chemioterapię. Postaciami, które nie poddają się leczeniu uzupełniającemu, są: chondrosarcoma centrale (> 50% wszystkich postaci), peripheral chondrosarcoma, powstały zwykle wskutek zezłośliwienia wyrośli chrzęstno kost− nych (ok. 20%), clear cell chondrosarcoma (5%), periosteal chondrosarcoma (5%). Natomiast w leczeniu chondrosarcoma dedifferentiatum (ok. 10%), chondrosarcoma mesenchymale (5%) podejmuje się próby stosowania cytostatyków. Ponieważ niezróżnicowany chrzęstniakomię− sak w swoim utkaniu ma również elementy osteosarcoama lub fibrosarcoma, a czasami fibrohistiocytoma, podejmuje się próby chemioterapii przed− i pooperacyjnej, podobnie jak w osteosarcoma. Mimo to okresy 2−letniego przeżycia wynoszą niewiele więcej niż 30%, a 3−letniego — tylko 20%. Natomiast chondrosarcoma mesenchymale jest guzem drobnoko− mórkowym, w przypadku którego stosuje się chemioterapię, jak w mięsaku Ewinga. Podstawą leczenia mięsaków z grupy chondrosarcoma jest szeroka resekcja lub amputa− cja kończyny. Szerokie wycięcie jest bezpieczne w mięsakach o niskiej złośliwości (periphe− 364 Mięsaki kości ralchondrosarcoma, periostal chondrosarcoma oraz w stopniu G1 i G2 central chondrosarco− ma). W wyższym stopniu złośliwości brak odpowiedniego marginesu powoduje zawsze wzno− wę nowotworu. Resekcja jest możliwa w przypadku lokalizacji kończynowej, gdy mięsak rozra− sta się śródkostnie i nie nacieka okolicy pęczka naczyniowo−nerwowego. W wyższym stopniu zaawansowania miejscowego konieczna jest amputacja kończyny. Należy pamiętać, że odję− cie musi być wykonane przez staw, a w przypadku goleni i przedramienia — przez kość udową bądź ramienną. Największe trudności sprawia leczenie operacyjne chrzęstniakomięsaków umiejscowionych w miednicy. Ponieważ przez długi czas nie powodują one bólów, rozrastają się do dużych rozmiarów. Zwykle zajmują kość biodrową od stawu krzyżowo−biodrowego do panewki biodra. Przy tak rozległym rozroście zachowanie bezpiecznego marginesu onkolo− gicznego jest prawie niemożliwe nawet przy hemipelwektomii. Mięsaki wrażliwe na chemioterapię Najczęstszym mięsakiem z tej grupy jest osteosarcoma. Do rzadkich podtypów zalicza się lepiej rokujące — osteosarcoma parosteale (10%), osteosarcoma periosteale (1%) i osteosarcoma medullare (1%) — oraz gorzej rokujące (wysoka złośliwość) — osteosarcoma microcellulare (< 1%), osteosarcoma telangiectaticum (1–2%) i mięsaki rozwijające się na podłożu choroby Pageta oraz w polu wcześniejszego napromieniania (1%). Klasyczny kostnia− komięsak występuje najczęściej w II dekadzie życia, rzadziej w I i III. W innych okresach rozpoznaje się go rzadko. Lokalizuje się w ponad 50% w okolicy kolana, następnie w bliższej części kości ramiennej. Prawie zawsze nacieka nasadę i przynasadę. W badaniu RTG kostniakomięsak ujawnia się najczęściej w postaci osteoblastycznej, rzadziej mieszanej, sporadycznie osteolitycznej. Typowe dla tego guza są odczyny okostno− we, tak zwane spikule, oraz ostroga Codmana. Po ustaleniu rozpoznania konieczne jest wykonanie KT oraz badania MR guza w celu określenia jego rozległości i wykluczenia „satelitów” lub „odprysków” w jamie szpikowej oraz możliwości wykonania resekcji miejscowej i spiralnej KT w celu rozpoznania przerzutów. Leczenie rozpoczyna chemioterapia przedoperacyjna (neoadiuwantowa), którą kontynuuje się po operacji. Najczęściej stosuje się doksorubicynę, cisplatynę w 2 lub 3 kursach. Nie udowodniono większej skuteczności chemioterapii z dużymi dawkami metotreksatu w porów− naniu z podawaniem doksorubicyny i cisplatyny łączonej z ifosfamidem. Po wstępnej chemio− terapii wykonuje się resekcję guza lub odejmuje kończynę, w zależności od stopnia rozrostu miejscowego. Margines operacyjny musi być zawsze szeroki lub radykalny (odjęcie). Prepara− ty pooperacyjne ocenia się pod kątem skuteczności chemioterapii. Jeśli martwica guza jest większa niż 90%, kontynuuje się chemioterapię stosowaną przedoperacyjnie. Jeżeli jest mniej− sza, należy zmienić schemat leczenia i włączyć duże dawki ifosfamidu lub etapozyd. Okresy przeżycia chorych dobrze reagujących na chemioterapię pierwszej linii przekraczają 70%, a w przypadku chorych źle reagujących spadają do 60%. Niestety, do leczenia coraz częściej trafiają chorzy z uogólnioną postacią kostniakomięsa− ka, to znaczy z przerzutami do płuc. W takich przypadkach rozpoczyna się terapię jak w posta− ci zlokalizowanej. Po wycięciu ogniska pierwotnego kontynuuje się chemioterapię i wycina przerzuty do płuc. Jednak rokowanie tych chorych jest znacznie gorsze, gdyż 2 lata po rozpo− częciu leczenia tylko u 20% pacjentów nie stwierdza się cech choroby. Podobne postępowanie dotyczy innych mięsaków, takich jak fibrosarcoma, fibrohistiocy− toma malignum, a także mięsaków naczyniowych. Jednak w tych przypadkach chemioterapia jest mniej skuteczna. 365 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Mięsaki drobnokomórkowe Najczęstszym z nich jest mięsak Ewinga. Występuje najczęściej między 5. a 25. rokiem życia, z tym że w II dekadzie stwierdza się ponad połowę zachorowań, a w I i III — po 20%. Częściej występuje u chłopców (ok. 60%). Umiejscawia się w różnych kościach. Połowa przy− padków jest zlokalizowana w kończynach, 25% — w miednicy, a około 15% — w kręgosłupie i łopatce. Mięsak Ewinga w kościach długich zajmuje zwykle trzon, ale nierzadko nacieka również nasadę i przynasadę. Pierwszym objawem choroby jest ból. Później ujawnia się guz, będący wynikiem nacieka− nia tkanek otaczających. W przeciwieństwie do osteosarcoma nie jest twardy, przypomina naciek zapalny. Dlatego bywa mylony z zapaleniem kości, gdyż bolesności i guzowi towa− rzyszą ogólne cechy zapalenia. Czasami również mylnie interpretuje się biopsję guza. Po przecięciu jego torebki wydostają się gęste białe masy martwicze, które przez niedoświadczo− nego chirurga mogą być uważane za ropę. Rycina 2. Schemat postępowania 366 Mięsaki kości W obrazie radiologicznym najczęściej stwierdza się drobnoplamistą destrukcję kości z pojedynczymi ogniskami sklerotyzacji. Charakterystyczne są odczyny okostnowe, tak zwane „nawarstwienia cebulkowe”, i ostroga Codmana. Podobnie jak w przypadku osteosarcoma, przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie KT i MRI guza, KT spiralnej płuc, a także USG jamy brzusznej. Leczenie rozpoczyna chemioterapia przedoperacyjna. Najczęściej stosuje się winkrysty− nę, daktynomycynę, doksorubicynę, cyklofosfamid, etopozyd. Po wstępnej chemioterapii, je− śli to możliwe, wycina się ognisko pierwotne. Rzadziej zamiast resekcji guza stosuje się radioterapię miejscową. Napromienia się wtedy najpierw całą kość, a następnie zmniejsza się pole do samego guza. Jednak obserwacje wskazują, że najlepsze wyniki osiąga się po radykalnym wycięciu guza. Po usunięciu guza kontynuuje się chemioterapię, którą należy łączyć z radioterapią na lożę pooperacyjną. Wykazano bowiem, że wznowę miejscową stwier− dzono u 20% chorych, u których jedynie napromieniano mięsaka Ewinga, u 8%, gdy radykalnie wycięto guz wobec 1,4%, jeśli po resekcji guza napromieniano strefę operacji. Zalecane piśmiennictwo Bacci G., Ferrari S., Longhi A. i wsp. Role of surgery in local treatment of Ewing’s sarcoma of the extremities in patients undergoing adjuvant and neoadjuvant chemotherapy. Oncol. Reports 2004; 11: 111–120. Bacci G., Briccoli A., Rocca M. i wsp. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremi− ties with metastases at presentation: recent experience at the Rizzoli Institute in 57 patients treated with cisplatin, doxorubicin, and a high dose of methotrexate and ifosfamide. Ann. Oncol. 2003; 14: 1126–1134. Bacci G., Ferrari S., Bertoni F. i wsp. Long−term outcome for patients with nonmetastatic osteosar− coma of the extremity treated at the Istituto Orthopedico Rizzoli according to the Istituto Orthope− dico Rizzoli/osteosarcoma−2 protocol: an updated report. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 4016– –4027. Bacci G., Picci P., Ferrari S. i wsp. Neoadjuvant chemotherapy for Ewing’s sarcoma of bone: no benefit observed after adding ifosfamide and etoposide to vincristine, actinomycin, cyclopho− sphamide, and doxorubicin in the maintenance phase — results of two sequential studies. Cancer 1998; 82: 1174–1183. Bacci G., Picci P., Ferrari S. i wsp. Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities. Results in 164 patients preoperatively treated with high doses of methotrexate followed by cisplatin and doxorubicin. Cancer 1993; 72: 3227–3238. Bielack S.S., Kempf−Bielack B., Delling G. i wsp. Prognostic factors in high−grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1 702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 779–790. Bruns J., Elbracht M., Niggemeyer O. Chondrosarcoma of bone: an oncological and functional follow−up study. Ann. Oncol. 2001; 12: 859–864. Cotterill S.J., Ahrens S., Paulussen M. i wsp. Prognostic factors in Ewing’s tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing’a Sarcoma Study Group. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 3108–3114. Delling G., Jobke B., Burisch S., Werner M. Cartilage tumors. Classification, conditions for biopsy and histologic characteristics. Orthopade 2005; 34: 1267–1281. Healey J.H., Lane J.M. Chondrosarcoma. Clin. Orthop. Relat. Res. 1986; 204: 119–129. Itala A., Leerapun T., Inwards C. i wsp. An institutional review of clear cell chondrosarcoma. Clin. Orthop. Relat. Res. 2005; 440: 209–212. Kalifa C., Brugieres L., Le Deley M.C. Neoadjuvant treatment in osteosarcoma. Bull. Cancer 2006; 93: 1115–1120. 367 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Mazurkiewicz T., Mazurkiewicz M., Warda E., Gronowska S. Poszukiwanie przyczyn niepowodzeń leczenia osteosarcoma. Chir. Narz. Ruchu i Ortop. Pol. 1998; 62: 249–253. Nakashima Y., Unni K.K., Shives T.C. i wsp. Mesenchymal chondrosarcoma of bone and soft tissue. A review of 111 cases. Cancer 1986; 57: 2444–2453. Paulussen M., Ahrens S., Dunst J. i wsp. Localized Ewing tumor of bone: final results of the cooperative Ewing’s Sarcoma Study CESS 86. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1818–1829. Paulussen M., Ahrens S., Craft A.W. i wsp. Ewing’s tumors with primary lung metastases: survival analysis of 114 (European Intergroup) Cooperative Ewing’s Sarcoma Studies patients. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 3044–3052. Sluga M., Windhager R., Lang S. i wsp. A long−term review of the treatment of patients with Ewing’s sarcoma in one institution. Eur. J. Surg. Oncol. 2001; 27: 569–573. Staals E.L., Bacchini P., Bertoni F. Dedifferentiated central chondrosarcoma. Cancer 2006; 106: 2682–2691. Yock T.I., Krailo M., Fryer C.J. i wsp. Local control in pelvic Ewing sarcoma: analysis from INT− −0091 — a report from the Children’s Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 3838–3843. 368 Mięsaki tkanek miękkich u dorosłych Redakcja: Krzysztof Herman Zespół autorski: Krzysztof Herman, Paweł Murawa Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Wstęp .................................................................................................................... 371 Typy histopatologiczne ............................................................................................. 372 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego ................................................................. 373 Stopień zróżnicowania histologicznego (G) .............................................................. 373 Guz pierwotny (T) ................................................................................................. 373 Regionalne węzły chłonne (N) ................................................................................ 374 Przerzuty odległe (M) ............................................................................................ 374 Stopnie zaawansowania klinicznego AJCC/TNM ...................................................... 374 Stopień I ......................................................................................................... 374 Stopień II ........................................................................................................ 374 Stopień III ....................................................................................................... 374 Stopień IV ....................................................................................................... 374 Leczenie ................................................................................................................. 375 Stopień I zaawansowania klinicznego TNM ............................................................. 376 Stopień II i III zaawansowania klinicznego TNM ....................................................... 376 Stopień IV zaawansowania klinicznego TNM ........................................................... 377 Kontrole po leczeniu ................................................................................................ 377 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 378 Mięsaki tkanek miękkich u dorosłych Wstęp Średnia zachorowalność na mięsaki tkanek miękkich (MTM) w Unii Europejskiej mieści się w granicach 1,0–3,0/100 000/rok, a śmiertelność wynosi 0,6–0,8/100 000/rok. Mię− saki tkanek miękkich są rozpoznawane w każdym przedziale wiekowym, częściej u osób w starszym wieku, ze szczytem zapadalności około 50. roku życia. W Stanach Zjednoczonych w 2006 roku rozpoznano 9530 przypadków mięsaków i odnotowano 3500 zgonów z ich powodu. W Polsce MTM stanowią 1% wszystkich złośliwych nowotworów u dorosłych i 10% u dzieci. Rocznie notuje się około 800–1000 nowych zachorowań. Mięsaki tkanek miękkich mogą powstawać w każdej tkance pochodzenia mezenchymal− nego, głównie jednak pochodzą z mezodermy i ektodermy. Najczęściej spotyka się je na kończynach (50%), na tułowiu, w przestrzeni wewnętrz− i zaotrzewnowej (40%) oraz na głowie i szyi (10%). Rzadko powstają w przewodzie pokarmowym lub podścielisku przewodu pokar− mowego. Ta specyficzna grupa obejmuje również nowotwory podścieliska przewodu pokarmo− wego (GIST, gastrointestinal stromal tumors), które omówiono szczegółowo w odrębnym roz− dziale. Chociaż MTM powstają sporadycznie, to takie czynniki ryzyka, jak: przewlekły obrzęk chłonny (zespół Travesa−Stuarta), stany przebiegające z immunosupresją, przewlekłe stany zapalne, niekorzystne czynniki zewnętrzne i środowiskowe (przebyte napromienianie, leczenie prepa− ratami alkilującymi, ekspozycja na herbicydy, pestycydy, chlorofenole, polichlorek winylu i związki arsenu), zwiększają ryzyko wystąpienia MTM. Chorobami o podłożu genetycznym, predysponującymi do zwiększonej zapadalności na mięsak, są: choroba von Recklinghause− na (neurofibromatoza), zespół Gardnera, zespół Wernera, stwardnienie guzkowate, zespół znamion podstawnokomórkowych (zespół Gorlina) i zespół Li−Fraumeni (mutacja genu p53). Chorzy na MTM zgłaszają się do lekarza najczęściej z niebolesnym, kilkucentymetrowym guzem położonym podpowięziowo w obrębie mięśni, rosnącym wolno od kilku tygodni lub nawet miesięcy i dającym niewielkie zniekształcenie zarysu kończyny. Chorzy o lokalizacjach mięsaków innych niż kończynowa zgłaszają się ze zmianami średnio mniejszymi (głowa lub szyja) lub większymi (jama brzuszna). Uraz nie jest czynnikiem etiologicznym, ale powoduje zwrócenie uwagi chorego na istniejący już wcześniej guz. Inne objawy kliniczne, takie jak ból, ograniczenie ruchomości stawu, obrzęk czy zaburzenia neurologiczne lub naczyniowe poja− wiają się rzadko i są związane z konkretną lokalizacją mięsaka lub jego genezą histologiczną. Objawy ogólne są jeszcze rzadsze i mają charakter zespołów paraneoplastycznych (stany podgorączkowe, anemia, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca) lub wiążą się z martwicą występu− jącą w większych guzach (np. zaotrzewnowych). Diagnostyka różnicowa MTM dotyczy niezłośliwych zmian nowotworowych (tłuszczaki), pourazowych (krwiaki), zapalnych (ropnie) oraz guzów kości. Współczesną diagnostykę obrazową MTM należy opierać na wyniku badania rezonansu magnetycznego (MR). Rezultaty badań USG, radiologicznych zdjęć przeglądowych, badań na− czyniowych i KT mają mniejsze znaczenie przy ustalaniu rozpoznania i postępowania, choć niekiedy bywają bardzo przydatne. W celu oceny zaawansowania procesu nowotworowego należy także wykonać zdjęcie przeglądowe (lub KT) klatki piersiowej. Leczenie MTM zależy nie tylko od wielkości guza i jego lokalizacji, ale także od stopnia złośliwości histologicznej nowotworu. Dlatego w celu określenia histologicznego typu i stop− nia złośliwości MTM należy wykonać badanie histopatologiczne oparte na materiale tkanko− wym pobranym w biopsji gruboigłowej lub otwartej (wycinek). Miejsce biopsji należy zaplano− 371 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych wać tak, aby możliwe było jego usunięcie podczas planowanego zabiegu. Badanie histopato− logiczne powinien wykonać patolog mający doświadczenie w diagnozowaniu mięsaków i często wymaga ono stosowania skomplikowanych technik. Diagnozy i planowania optymal− nego leczenia MTM powinno się dokonywać w ramach współpracy zespołu wielospecjalistycz− nego, pracującego w ośrodkach onkologicznych. U większości chorych na MTM stosuje się obecnie leczenie skojarzone polegające na łączeniu radykalnego zabiegu operacyjnego z przed− lub pooperacyjną radioterapią. Rola chemioterapii nie jest jednoznacznie określona, choć wdraża się ją w ramach badań klinicznych. Rokowanie dla chorych z MTM zależy od wielu czynników, między innymi od wieku pacjenta, ale przede wszystkim od zaawansowania nowo− tworu; średnie poresekcyjne przeżycia 5−letnie znacznie się wahają w zależności od czynni− ków ryzyka (30–80%). Wiek chorego powyżej 60. roku życia, guz o średnicy powyżej 5 cm, a także niski stopień zróżnicowania histologicznego (G3, G4) to typowe czynniki, które wiążą się z gorszym rokowaniem. Guzy o wysokim stopniu zróżnicowania histologicznego (czyli o małej złośliwości typu GI) można wyleczyć, stosując samodzielne leczenie operacyjne; z kolei mięsaki o niższym stopniu zróżnicowania histologicznego (określonym na podstawie oceny indeksu mitotycznego, obecności wylewów krwawych i martwicy) częściej dają nawroty miejscowe oraz przerzuty odległe. Typy histopatologiczne Mięsaki to niejednolita grupa nowotworów. Klasyfikacji histologicznej MTM dokonuje się na podstawie pochodzenia komórkowego, jednak typu komórki nie uwzględnia się w ocenie stopnia złośliwości. Dodatkowe badania, takie jak mikroskopia elektronowa, histochemia, cytometria przepływowa, cytogenetyka, hodowle komórkowe, mogą umożliwić identyfikację poszczególnych podtypów histologicznych. Stopień zaawansowania histologicznego odzwier− ciedla potencjał tych guzów do przerzutowania trafniej niż klasyfikacja komórkowa. Obecnie najczęściej rozpoznawanym typem histologicznym (40%) jest histiocytoma malignum fibro− sum, a następnie liposarcoma (25%), jednak częstość występowania danego typu zależy od lokalizacji guza. Patolodzy określają stopień zróżnicowania histologicznego na podstawie licz− by mitoz w polu widzenia HPF (high−power field), obecności martwicy, morfologii komórki i jądra, liczby komórek. Jak trudne jest to badanie wskazują informacje, że różnice w ostatecz− nym rozpoznaniu określone przez ekspertów w patologii mięsaków mogą być odmienne na− wet w 40% przypadków. Do mięsaków tkanek miękkich zaliczają się następujące guzy: — mięsak pęcherzykowaty (alveolar soft−part sarcoma); — mięsak naczyń krwionośnych (angiosarcoma); — włókniakomięsak skóry guzowaty (dermatofibrosarcoma protuberans); — mięsak nabłonkowy (sarcoma epithelioides); — chrzęstniakomięsak pozaszkieletowy (chondrosarcoma pars mollium); — mięsak kościopochodny pozaszkieletowy (osteosarcoma pars mollium); — włókniakomięsak (fibrosarcoma); — guzy podścieliska przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumor); — mięsak gładkokomórkowy (leiomyosarcoma); — tłuszczakomięsak (liposarcoma); — włókniakomięsak złośliwy (histiocytoma malignum fibrosum); — mięsak naczyń krwionośnych z pericytów (hemangiopericytoma malignum); 372 Mięsaki tkanek miękkich u dorosłych — — — — — — — złośliwy mięsak mezenchymalny (mesenchymoma malignum); nerwiakomięsak (schwannoma malignum); złośliwy nerwiak osłonowy (neurilemmoma malignum); obwodowe guzy neuroektodermalne (PNET, peripheral neuroectodermal tumor); mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma); mięsak maziówkowy (synovioma); mięsak bliżej nieokreślony (NOS, not otherwise specified). Nowotwory typu GIST mają pochodzenie mezenchymalne, ale różnią się immunohistoche− micznie od podobnych nowotworów, często klasyfikowanych wraz z nimi, takich jak leiomyo− sarcoma, schwannoma i fibrosarcoma. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Ocena stopnia zaawansowania MTM odgrywa istotną rolę w ustaleniu najskuteczniejsze− go sposobu terapii oraz prognozowaniu szansy chorego na wyleczenie. Stopień zaawansowa− nia zależy od rozmiarów guza, stopnia zróżnicowania histologicznego i tego, czy rozpoznano przerzuty do węzłów chłonnych lub przerzuty odległe. Także charakter lokalizacji mięsaka na kończynie (jedno− bądź wieloprzedziałowy) jest istotny z punktu widzenia wyboru metody lecze− nia chirurgicznego. W celu ustalenia stopnia zaawansowania konieczne są: dokładne bada− nie przedmiotowe, badania obrazowe i dokładne badanie histopatologiczne próbek pobra− nych podczas biopsji. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) i American Joint Commit− tee on Cancer (AJCC) ustaliły 4 kryteria oceny stopnia zaawansowania MTM: rozmiar guza (T), stan węzłów chłonnych (N), stopień zróżnicowania (G) i obecność lub brak przerzutów (M) (system TNM). Stopień zróżnicowania histologicznego (G) GX — G1 — G2 — G3 — G4 — nie można ocenić stopnia zróżnicowania dobrze zróżnicowany umiarkowanie zróżnicowany nisko zróżnicowany nisko zróżnicowany lub niezróżnicowany Guz pierwotny (T) TX — nie można ocenić guza pierwotnego T0 — brak dowodów na istnienie guza pierwotnego T1 — największa średnica guza mniejsza lub równa 5 cm T1a — guz powierzchowny T1b — guz głęboki T2 — największa średnica guza powyżej 5 cm T2a — guz powierzchowny T2b — guz głęboki Uwaga: guz powierzchowny jest umiejscowiony całkowicie nad powięzią powierzchowną i nie wrasta w nią; guz głęboki jest umiejscowiony całkowicie pod powięzią powierzchowną albo nad powięzią, ale wrasta w nią lub ją przerasta, albo równocześnie nad powięzią i pod nią. Mięsaki przestrzeni zaotrzewnowej, śródpiersia i miednicy zalicza się do guzów głębokich. 373 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Regionalne węzły chłonne (N) NX — nie można ocenić regionalnych węzłów chłonnych N0 — regionalne węzły chłonne bez przerzutów N1 — przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych Uwaga: Obecność przerzutów w węzłach chłonnych (N1) jest wyznacznikiem IV stopnia zaawansowania nowotworu. Przerzuty odległe (M) MX — nie można ocenić przerzutów odległych M0 — brak przerzutów odległych M1 — przerzuty odległe Stopnie zaawansowania klinicznego AJCC/TNM Stopień I Za guz stopnia I uznaje się guz o wysokim stopniu zróżnicowania histologicznego, po− wierzchowny lub głęboki: — G1, T1a, N0, M0; — G1, T1b, N0, M0; — G1, T2a, N0, M0; — G1, T2b, N0, M0; — G2, T1a, N0, M0; — G2, T1b, N0, M0; — G2, T2a, N0, M0; — G2, T2b, N0, M0. Stopień II Za guz stopnia II uznaje się guz o niskim stopniu zróżnicowania histologicznego, powierz− chowny lub głęboki: — G3, T1a, N0, M0; — G3, T1b, N0, M0; — G3, T2a, N0, M0; — G4, T1a, N0, M0; — G4, T1b, N0, M0; — G4, T2a, N0, M0. Stopień III Za guz stopnia III uznaje się guz o niskim stopniu zróżnicowania histologicznego, duży i głęboki: — G3, T2b, N0, M0; — G4, T2b, N0, M0. Stopień IV Wyznacznikiem stopnia IV jest obecność jakichkolwiek przerzutów do regionalnych wę− złów chłonnych lub przerzutów odległych: — dowolne G, dowolne T, N1, M0; — dowolne G, dowolne T, N0, M1. 374 Mięsaki tkanek miękkich u dorosłych Leczenie Leczenie mięsaków tkanek miękkich wymaga wielospecjalistycznego postępowania sko− jarzonego. Podstawową metodą jest leczenie chirurgiczne. Guz należy usunąć z szerokim marginesem lub wykonać operację typu „en block” (blokową/przedziałową), obejmującą gru− pę mięśni (z przyczepami) oraz bliznę na skórze i kanał po wcześniejszej biopsji (wycinku). W przypadkach zaawansowanych guzów naciekających skórę konieczne jest szerokie jej wy− cięcie, co wymaga wykonywania zabiegów plastycznych lub rekonstrukcyjnych. Nacieczenie pęczków nerwowo−naczyniowych przebiegających między przedziałami mięśniowymi wymaga ich usunięcia (np. z wykonaniem przeszczepów naczyniowych i rekonstrukcji neurochirurgicz− nych). Rzadko występujące nacieczenie kości dotyczy zazwyczaj okostnej i wymaga jej usunię− cia. Większa infiltracja nowotworu tkanki zbitej wymaga odcinkowych resekcji kości lub amputa− cji. Wskazania do amputacji obecnie są rzadkie, ale nadal w przypadku bardzo zaawansowa− nych MTM należy rozważyć taki zabieg. Dotyczy to także sytuacji zagrożenia życia z powodu nacieczenia naczyń tętniczych grożących krwotokiem. W mięsakach zaotrzewnowych często konieczne jest wykonanie zabiegu resekcyjnego typu „en block”, łącznie z usunięciem nacieczonych tkanek i narządów, takich jak: żołądek, jelito cienkie lub grube, trzustka, śledziona, nerka lub część wątroby. W przypadkach bardzo dużych guzów z nacieczeniem żyły próżnej dolnej i obecności bogatego unaczynienia oboczne− go istnieje możliwość wycięcie żyły próżnej (poniżej naczyń nerkowych), nawet bez jej rekon− strukcji. Jednak również w tak rozległych wielonarządowych resekcjach rzadko jest możliwe uzyskanie właściwych marginesów onkologicznych. Po wycięciu mięsaków o niskim stopniu zróżnicowania histologicznego zaleca się uzupeł− niającą radioterapię. Jednak technika ta nie zawsze jest konieczna, na przykład w przypadku radykalnego zabiegu operacyjnego (R0), polegającego na resekcji przedziałowej lub amputacji prowadzonej w dużej odległości od guza pierwotnego w przypadku nowotworów w stopniu G1 lub G2. Natomiast wycięcie mięsaka z niewielkim marginesem lub bez marginesu (R1) jest najpierw wskazaniem do reoperacji, a dopiero później do uzupełniającej radioterapii. Radiote− rapia jest wskazana także we wszystkich przypadkach MTM zlokalizowanych na głowie, szyi oraz tułowiu i wtedy, gdy margines chirurgiczny jest mniejszy od 1 mm. Radioterapię powinno się stosować pooperacyjnie w dawce 60–65 Gy (frakcje po 200 Gy przez 6–8 tygodni). U niektórych chorych z zaawansowanymi guzami można wdrożyć przed− operacyjną radioterapię. Chemioterapia nie jest standardem postępowania u pacjentów z MTM, z chorobą zlokali− zowaną. Jej wpływ na przeżycie całkowite ciągle jest dyskusyjny. Na podstawie dostępnych badań klinicznych wydaje się jednak, że chemioterapię pooperacyjną należy częściej rozważać u młodszych chorych z dużymi guzami o niskim stopniu zróżnicowania histologicznego. Także u chorych z dużymi guzami na granicy operacyjności chemioradioterapia przedoperacyjna może poprawić wyniki leczenia. Rehabilitacja jest ważną częścią postępowania terapeutycznego w MTM. Jej celem powinno być: prawidłowe zaprotezowanie, zapobieganie przykurczom, zmniejszanie obrzęków (zarówno pooperacyjnych, jak i po radioterapii) oraz ograniczenie skutków powikłań neurologicznych. Stopień I zaawansowania klinicznego TNM Mięsaki tkanek miękkich o wysokim stopniu zróżnicowania histologicznego rzadko dają przerzuty, ale mogą nawracać miejscowo, zwłaszcza w przypadku niewłaściwego pierwszego 375 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych leczenia operacyjnego. Leczeniem z wyboru w przypadku mięsaków we wczesnym stadium jest resekcja chirurgiczna z marginesem zdrowej tkanki (≥ 2 cm). Radioterapia może odnieść korzystny skutek w następujących sytuacjach klinicznych: — w przypadku guzów nieoperacyjnych; — po zabiegach resekcyjnych, gdy marginesy tkanek niezmienionych są małe; — po zabiegach resekcyjnych o charakterze R1 (ale tylko wtedy, gdy poszerzona reperacja jest z różnych przyczyn niemożliwa lub gdy poszerzenie zakresu operacji wiązałoby się z amputacją kończyny albo usunięciem życiowo ważnego narządu); — w przypadku MTM na tułowiu, głowie i szyi. Ze względu na małą skłonność do przerzutowania nie powinno się stosować chemiotera− pii przedoperacyjnej lub pooperacyjnej. Stopień II i III zaawansowania klinicznego TNM Mięsaki w stopniu II i III zaawansowania TNM mają zwiększoną tendencję do dawania nawrotów miejscowych i przerzutów odległych. Guz powinno się usunąć z szerokim, kilkucen− tymetrowym marginesem zdrowych tkanek albo wykonać operację blokową (przedziałową) z grupą mięśni. Czasem oszczędzenie sprawności kończyny wymaga zastosowania technik chirurgii rekonstrukcyjnej. W zaawansowanych przypadkach z nacieczeniem pęczków naczy− niowo−nerwowych, stawów bywa konieczna amputacja. W innych zaawansowanych przypad− kach kontrolę miejscową, porównywalną z uzyskiwaną za pomocą amputacji, można osią− gnąć dzięki oszczędzającemu kończynę zabiegowi operacyjnemu, poprzedzonemu radio− lub radiochemioterapią. Istnieją także doniesienia o skutecznym stosowaniu izolowanej perfuzyj− nej chemioterapii w hipertermii i/lub izolowanej perfuzji kończyny z zastosowaniem cytokin, ale takie postępowanie powinno się prowadzić w ramach badań klinicznych. Po wycięciu mięsaków w stopniu II i III zaawansowania klinicznego TNM (i/lub o niskim stopniu zróżnicowania histologicznego) zaleca się uzupełniającą radioterapię (z wyjątkami podanymi powyżej). W kilku bardzo zróżnicowanych prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych nie udało się jednoznacznie potwierdzić, czy pooperacyjna chemioterapia uzupełniająca z doksorubicyną jest korzystna u dorosłych z operacyjnymi MTM i nie potwierdzono również korzystnego wpływu leczenia systemowego na przeżycia całkowite. Wyniki metaanalizy opar− tej na materiale 1568 chorych z 14 badań dotyczących uzupełniającej chemioterapii z dokso− rubicyną wskazują między innymi na 10−procentową poprawę czasu przeżyć bezobjawowych, ale nie dowodzą zwiększenia odsetka chorych przeżywających 10 lat. Jednakże przerzuty najczęściej występują u chorych z guzami o niskim stopniu zróżnicowania histologicznego (G3 lub G4), o średnicy ponad 5 cm, dlatego takie osoby powinny uczestniczyć w dalszych pro− spektywnych badaniach oceniających przydatność chemioterapii uzupełniającej. Ze względu na najczęściej duże rozmiary mięsaków zaotrzewnowych oraz szczególne umiejscowienie anatomiczne ich doszczętna chirurgiczna resekcja typu R0 jest rzadziej moż− liwa niż guzów o innej lokalizacji. Uzasadnione są jednak inne zabiegi resekcyjne (R1, a nawet R2). Ponadto, w przeciwieństwie do MTM kończyn, w przypadku mięsaków przestrzeni za− otrzewnowej najczęstszą przyczyną niepowodzeń leczenia zakończonych zgonem chorego jest wznowa miejscowa. Dlatego też maksymalne zabiegi radykalne, w tym resekcje wielonarzą− dowe, dają jedyną realną szansę na wyleczenie. W prospektywnych, randomizowanych bada− niach klinicznych nie wykazano zwiększenia odsetków osób przeżywających po zastosowaniu 376 Mięsaki tkanek miękkich u dorosłych przed− lub pooperacyjnej chemioterapii w tej podgrupie chorych. Zachęcające natomiast wy− dają się próby z zastosowaniem przed− i śródoperacyjnej radioterapii, ale metody te są ciągle na etapie badań klinicznych. Stopień IV zaawansowania klinicznego TNM Stopień IV zaawansowania klinicznego mięsaków oznacza obecność przerzutów do regio− nalnych węzłów chłonnych (rzadko) lub do odległych narządów (często). Do mięsaków tkanek miękkich, które częściej dają przerzuty do węzłów chłonnych, należą: mięsak maziówkowy, mięsak nabłonkowy i mięsak prążkowanokomórkowy. W takich przypadkach przerzutów (N1) powinno się wykonać radykalną resekcję guza pierwotnego oraz odpowiednią limfadenekto− mię. Wskazane mogą być również pooperacyjne napromienianie miejsca po usunięciu guza pierwotnego oraz uzupełniająca chemioterapia (w ramach prób klinicznych). W przypadku po− jedynczych (lub nielicznych) przerzutów odległych zabieg chirurgiczny (metastasektomia) moż− na wykonać u chorych z resekcyjnymi przerzutami do płuc i korzystnymi czynnikami ogólnymi (tj. ograniczoną liczbą przerzutów, długim okresem bez nawrotu, wolnym wzrostem klinicznym), u których planuje się lub wykonano wcześniej doszczętną resekcję guza pierwotnego. Ta druga, znacznie częstsza sytuacja kliniczna, w której występują metachroniczne przerzuty do płuc (naj− częściej do 2 lat po zabiegu pierwotnym), daje choremu dość duże szanse na wyleczenie (nawet > 20%) po radykalnym zabiegu ich usunięcia drogą torakotomii (lub torakoskopii). Wyniki lecze− nia chirurgicznego chorych z przerzutami do wątroby nie są tak dobre i postępowanie to nie ma charakteru standardowego, choć może być zalecane w niektórych przypadkach. Obecnie trwają badania kliniczne dotyczące roli chemioterapii w sytuacji przerzutów odle− głych. Najczęściej stosowany w przypadku tak zaawansowanych mięsaków schemat chemio− terapii opiera się na stosowaniu doksorubicyny, dakarbazyny, ifosfamidu. Rzadziej stosuje się cisplatynę, metotreksat i winkrystynę. W randomizowanym badaniu obejmującym 340 chorych z tak zaawansowanymi mięsakami wykazano większą odpowiedź (32% vs. 17%) i dłuższy czas do progresji (6 miesięcy vs. 4 miesiące) w przypadku użycia doksorubicyny, dakarbazyny, ifosfamidu i mesny w porównaniu z zastosowaniem doksorubicyny i dakarbazy− ny. U osób w starszym wieku lepszą strategią leczenia paliatywnego wydaje się stosowanie pojedynczych leków przy każdym nawrocie. Oceny odpowiedzi na chemioterapię w rozsiewie MTM powinno się dokonywać po 2 lub 3 cyklach leczenia, porównując wyniki badań obrazo− wych sprzed leczenia z wykonanymi po nim i od nich uzależniać kontynuację lub odstąpienie od dalszego leczenia. Kontrole po leczeniu Wczesne wykrycie nawrotu mięsaka (zarówno wznowy miejscowej, jak i przerzutów do płuc) daje choremu szanse nawet na wyleczenie. Dlatego po zakończeniu terapii zaleca się 3−miesięczne kontrole oparte na badaniu przedmiotowym i USG, a co 6 miesięcy (przez pierw− sze 2–3 lata) badanie MR lokalizacji mięsaka. U chorych z guzami o niskim stopniu zróżnico− wania histologicznego zaleca się RTG klatki piersiowej i/lub KT co 3–6 miesięcy w ciągu pierwszych 5 lat, a następnie raz do roku. Leczenie nawrotu MTM zależy od przebiegu choro− by i zastosowanego pierwotnego leczenia. U chorych ze wznową miejscową często jedynym rozwiązaniem jest ponowna, ale najczęściej znacznie szersza lokalna resekcja z radioterapią (przed− lub pooperacyjną) bądź amputacja. 377 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych Zalecane piśmiennictwo Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft−tissue sarcoma of adults: meta−analysis of individual data. Sarcoma Meta−analysis Collaboration. Lancet 1997; 350: 1647–1654. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2006. American Cancer Society, Atlanta 2006. Antman K., Crowley J., Balcerzak S.P. i wsp. An intergroup phase III randomized study of doxorubi− cin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J. Clin. Oncol. 1993; 11: 1276–1285. Blanke C.D., von Mehren M., Joensuu H. i wsp. Evaluation of the safety and efficacy of an oral molecularly−targeted therapy, STI157, in patients (pts) with unresectable or metastatic gastroin− testinal stromal tumors (GISTs) expressing c−kit (CD117) [Abstract]. Proceedings of the Ameri− can Society of Clinical Oncology 2001; 20: A−1, 1a. Borden E.C., Amato D.A., Rosenbaum C. i wsp. Randomized comparison of three adriamycin regimen for metastatic soft tissue sarcomas. J. Clin. Oncol. 1987; 5: 840–850. Brennan M., Singer S., Maki R. i wsp. Sarcomas of the soft tissues and bone. W: DeVita V.T. Jr, Hellman S., Rosenberg S.A. (red.). Cancer: principles and practice of oncology (wyd. 7). Lippin− cott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005: 1581–1631. Bümming P., Andersson J., Meis−Kindblom J.M. i wsp. Neoadjuvant, adjuvant and palliative treat− ment of gastrointestinal stromal tumours (GIST) with imatinib: a centre−based study of 17 pa− tients. Br. J. Cancer 2003; 89: 460–464. Casson A.G., Putnam J.B., Natarajan G. i wsp. Five−year survival after pulmonary metastasectomy for adult soft tissue sarcoma. Cancer 1992; 69: 662–668. Coindre J.M., Terrier P., Guillou L. i wsp. Predictive value of grade for metastasis development in the main histologic types of adult soft tissue sarcomas: a study of 1240 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. Cancer 2001; 91: 1914–1926. Collin C.F., Friedrich C., Godbold J. i wsp. Prognostic factors for local recurrence and survival in patients with localized extremity soft−tissue sarcoma. Semin. Surg. Oncol. 1988; 4: 30–37. Demetri G.D., von Mehren M., Blanke C.D. i wsp. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advance gastrointestinal stromal tumors. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 472–480. Didkowska J., Wojciechowska U., Tarkowski W., Zatoński W.A. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2000 roku. Centrum Onkologii — Instytut, Warszawa 2003. Le Doussal V., Coindre J.M., Leroux A. i wsp. Prognostic factors for patients with localized primary malignant fibrous histiocytoma: a multicenter study of 216 patients with multivariate analysis. Cancer 1996; 77: 1823–1830. Frustaci S., Gherlinzoni F., De Paoli A. i wsp. Adjuvant chemotherapy for adult soft tissue sarcomas o the extremities and girdles: results of the Italian randomized cooperative trial. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1238–1247. van Geel A.N., Pastorino U., Jauch K.W. i wsp. Surgical treatment of lung metastases: The Europe− an Organization for Research and Treatment of Cancer−Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study of 255 patients. Cancer 1996; 77: 675–682. Geer R.J., Woodruff J., Casper E.S. i wsp. Management of small soft−tissue sarcoma of the extre− mity in adults. Arch. Surg. 1992; 127: 1285–1289. Heslin M.J., Lewis J.J., Nadler E. i wsp. Prognostic factors associated with long−term survival for retroperitoneal sarcoma: implications for management. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 2832–2839. Jaques D.P., Coit D.G., Hajdu S.I. i wsp. Management of primary and recurrent soft−tissue sarcoma of the retroperitoneum. Ann. Surg. 1990; 212: 51–59. Joensuu H., Roberts P.J., Sarlomo−Rikala M. i wsp. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1052– –1056. Le Q.T., Fu K.K., Kroll S. i wsp. Prognostic factors in adult soft−tissue sarcomas of the head and neck. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997; 37: 975–984. Lewis J.J., Leung D., Woodruff J.M. i wsp. Retroperitoneal soft−tissue sarcoma: analysis of 500 patient treated and followed at a single institution. Ann. Surg. 1998; 228: 355–365. 378 Mięsaki tkanek miękkich u dorosłych Lohman R.F., Nabawi A.S., Reece G.P. i wsp. Soft tissue sarcoma of the upper extremity: a 5−year experience at two institutions emphasizing the role of soft tissue flap reconstruction. Cancer 2002; 94: 2256–2264. Marcove R.C., Sheth D.S., Healey J. i wsp. Limb−sparing surgery for extremity sarcoma. Cancer Invest 1994; 12: 497–504. O’Byrne K., Steward W.P. The role of adjuvant chemotherapy in the treatment of adult soft tissue sarcomas. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1998; 27: 221–227. van Oosterom A.T., Judson I., Verweij J. i wsp. STI 571, an active drug in metastatic gastro intestinal stromal tumors (GIST), an EORTC phase I study [Abstract]. Proceedings of the Ameri− can Society of Clinical Oncology 2001; 20: A−2, 1a. Pidhorecky I., Cheney R.T., Kraybill W.G. i wsp. Gastrointestinal stromal tumors: current diagnosis, biologic behavior, and management. Ann. Surg. Oncol. 2000; 7: 705–712. Pollack A., Zagars G.K., Goswitz M.S. i wsp. Preoperative vs. postoperative radiotherapy in the treatment of soft tissue sarcomas: a matter of presentation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998; 42: 563–572. Putnam J.B. Jr, Roth J.A. Surgical treatment for pulmonary metastases from sarcoma. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1995; 9: 869–887. Santoro A., Tursz T., Mouridsen H. i wsp. Doxorubicin versus CYVADIC versus doxorubicin plus ifosfamide in first−line treatment of advanced soft tissue sarcomas: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J. Clin. Oncol. 1995; 13: 1537–1545. Schmidt R.A., Conrad E.U. 3rd, Collins C. i wsp. Measurement and prediction of the short−term response of soft tissue sarcomas to chemotherapy. Cancer 1993; 72: 2593–2601. Schoenfeld G.S., Morris C.G., Scarborough M.T. i wsp. Adjuvant radiotherapy in the management of soft tissue sarcoma involving the distal extremities. Am. J. Clin. Oncol. 2006; 29: 62–65. Temple W.J., Temple C.L., Arthur K. i wsp. Prospective cohort study of neoadjuvant treatment in conservative surgery of soft tissue sarcomas. Ann. Surg. Oncol. 1997; 4: 586–590. Valle A.A., Kraybill W.G. Management of soft tissue sarcomas of the extremity in adults. J. Surg. Oncol. 1996; 63: 271–279. Vraa S., Keller J., Nielsen O.S. i wsp. Prognostic factors in soft tissue sarcomas: the Aarhus experience. Eur. J. Cancer 1998; 34: 1876–1882. Watson D.I., Coventry B.J., Langlois S.L. i wsp. Soft−tissue sarcoma of the extremity. Experience with limb−sparing surgery. Med. J. Aust. 1994, 160: 412–416. Williard W.C., Collin C., Casper E.S. i wsp. The changing role of amputation for soft tissue sarcoma o the extremity in adults. Surg. Gynecol. Obstet. 1992; 175: 389–396. Yang J.C., Chang A.E., Baker A.R. i wsp. Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 197–203. Zalupski M.M., Southwest Oncology Group. Phase II pilot study of neoadjuvant therapy with DOX/ /DTIC/IFF for poor−prognosis soft tissue sarcoma (Summary last modified 08/98). SWOG− 9119. Clinical trial, Closed. 5 Zalupski M., Metch B., Balcerzak S. i wsp. Phase III comparison of doxorubicin and dacarbazine given by bolus versus infusion in patients with soft−tissue sarcomas: a Southwest Oncology Group study. J. Natl. Cancer Inst. 1991; 83: 926–932. 379 Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) Redakcja: Krzysztof Herman Zespół autorski: Piotr Rutkowski, Zbigniew Nowecki, Włodzimierz Ruka Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Wstęp .................................................................................................................... 383 Leczenie pierwotnych zlokalizowanych postaci GIST .................................................... 383 Leczenie postaci zaawansowanych (nieresekcyjnych i/lub przerzutowych) GIST .............. 384 Rola chirurgii w skojarzeniu z leczeniem imatynibem ................................................ 386 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 386 Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) Wstęp Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST, gastrointestinal stromal tu− mors) to najczęstsze nowotwory przewodu pokarmowego pochodzenia mezenchymalnego. Prawdopodobnym prekursorem tych nowotworów jest komórka Cajala odpowiedzialna za motorykę układu trawiennego. Mutacja aktywująca onkogenu KIT (najczęściej w eksonie 11, rzadziej 9) może doprowadzić do rozwoju nowotworu poprzez zwiększenie proliferacji i/lub zmniejszenie apoptozy. Rozpoznanie GIST musi się opierać na wyniku badania immunohisto− chemicznego z użyciem przeciwciała CD117 i/lub badań molekularnych wykrywających muta− cje w genach KIT lub PDGFRA (receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu). W przypad− kach GIST, w których nie obserwuje się dodatniego barwienia na CD117 i/lub stwierdza się brak odpowiedzi na leczenie imatynibem, zaleca się wykonanie sekwencjonowania w celu poszukiwania mutacji. Uważa się, że częstość zachorowań na GIST (postacie potencjalnie łagodne i agresywne łącznie) wynosi 1,4–1,6/100 tys./rok. Chorzy wymagający leczenia imatynibem z powodu stadium nieoperacyjności lub rozsiewu stanowią 20–30% wszystkich przypadków GIST. Licz− ba chorych rejestrowanych każdego roku w Polsce do leczenia imatynibem wynosi 150–180 (Rejestr Kliniczny GIST: [email protected]), co wskazuje na istniejące niedodiagnozowanie czę− ści przypadków GIST. Mediana wieku zachorowania na GIST wynosi 56 lat. Nowotwory te występują z podobną częstością u obu płci, ale w grupie chorych ze zmianami przerzutowymi stwierdza się przewagę mężczyzn. Obraz kliniczny GIST zależy od ich wielkości i umiejscowienia. Pierwotne umiejscowienie GIST dotyczy przewodu pokarmowego (> 80%), a rzadziej (< 10%) przestrzeni zaotrzewnowej. W 10% nie jest możliwe określenie punktu wyjścia tych nowotworów. W obrębie przewodu pokarmowego GIST występują najczęściej w żołądku (40–70%) i jelicie cienkim (20–50%), a rzadko w jelicie grubym (ok. 5%) i przełyku (< 5%). Objawy kliniczne GIST są niespecyficzne i obejmują: ból brzucha, podniedrożność lub przewlekłe krwawienie z przewodu pokarmowe− go, wyczuwalny guz jamy brzusznej oraz niekiedy zespół objawów „ostrego brzucha”. Niewiel− kie zmiany (1–3 cm) mogą nie wywoływać objawów. Nawroty GIST dotyczą przede wszystkim jamy brzusznej. Najczęściej (54%) stwierdza się przerzuty do wątroby — izolowane (25%) albo współistniejące z rozsiewem śródotrzewnowym (29%). Rozsiew śródotrzewnowy bez przerzu− tów do wątroby występuje u ponad 30% chorych. Leczenie pierwotnych zlokalizowanych postaci GIST Najlepszą metodą prowadzącą do wyleczenia GIST jest radykalne leczenie chirurgiczne, którego efektem jest 28–65% przeżyć 5−letnich. Uzyskanie makroskopowo radykalnych granic jest możliwe u ponad 75% operowanych chorych. Nie ma potrzeby usuwania układu chłon− nego, ponieważ GIST nie dają przerzutów do węzłów chłonnych. W przypadku GIST żołądka najczęściej wykonuje się resekcję klinową, rzadziej częściową lub całkowitą. Szczególne znaczenie ma unikanie uszkodzenia guza (ze względu na wzrost ryzyka nawrotu). W około 20–40% operowanych przypadków obserwuje się rozsiew wewnątrzbrzuszny. Reoperacje nawrotów z reguły nie prowadzą do wyleczenia. Medianę czasu przeżycia u pacjentów z nawrotem choroby oszacowano na 9–20 miesięcy. W zaawansowanych miejscowo przy− padkach (granicznie operacyjnych) powinno się unikać wykonywania rozległych, wielonarzą− 383 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych dowych resekcji, a zwłaszcza reperacji nawrotów. W takich sytuacjach należy rozważyć tera− pię imatynibem. Decyzję o leczeniu operacyjnym podejmuje się w przypadkach odpowiedzi na imatynib. Czynniki rokownicze u chorych na pierwotne GIST nie są dotychczas w pełni ustalone. Proponuje się, aby tymi kryteriami były wielkość ogniska pierwotnego nowotworu i liczba mitoz obserwowana w guzie. Inne czynniki obejmują prawdopodobnie: umiejscowienie guza pierwotnego (agresywność GIST rośnie „w dół” przewodu pokarmowego), płeć, wiek, radykal− ność leczenia chirurgicznego i rodzaj mutacji (w genie KIT lub PDGFRA). Trudno zdefiniować stopień potencjalnej złośliwości tego nowotworu. Na podstawie danych 337 operowanych radykalnie chorych na GIST (materiał Polskiego Rejestru Klinicznego GIST) oceniono, że istotnymi czynnikami rokowniczymi dla przeżyć wol− nych od nawrotu choroby były: liczba powyżej 5 mitoz (na 50 pól widzenia w dużym powiększe− niu), płeć męska, wielkość GIST powyżej 5 cm, umiejscowienie w innych częściach przewodu pokarmowego niż żołądek i resekcja w potwierdzonych mikroskopowo nacieczonych margine− sach chirurgicznych (R1) lub pęknięcie guza w czasie operacji. Dla całej grupy chorych obser− wowanych w ramach Rejestru mediana przeżycia wolnego od nawrotu choroby wyniosła 37 miesięcy, a oszacowane 5−letnie przeżycie wolne od nawrotu choroby — 37,8%. Każdego chorego po operacji pierwotnego GIST należy poddać obserwacji z użyciem KT. W odniesieniu do obecnego stanu wiedzy rutynowe leczenie uzupełniające u chorych na GIST po radykalnym zabiegu operacyjnym nie ma zastosowania i powinno być stosowane jedynie w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Leczenie postaci zaawansowanych (nieresekcyjnych i/lub przerzutowych) GIST Metanosulfonian imatynibu to doustny, specyficzny inhibitor niektórych kinaz tyrozyno− wych (m.in. BCR−ABL, białka KIT oraz PDGFR), który jest zarejestrowany w Europie do leczenia między innymi nieoperacyjnego lub rozsianego GIST. Znacząca większość chorych leczonych imatynibem żyje (70–93%), co świadczy o zahamowaniu u nich progresji choroby. Wraz z wydłużaniem się czasu leczenia zwiększa się jednak odsetek oporności na imatynib. Obecne doświadczenia sugerują, że uzyskanie całkowitej remisji jest bardzo rzadkie. Opublikowane wyniki protokołu EORTC (62005) dotyczące przeżyć wolnych od progresji i przeżyć całkowi− tych wykazują po 2 latach około 40–50% progresji choroby i około 70% przeżyć całkowitych. Podobne są wyniki uzyskane w polskiej analizie wieloośrodkowej. Przy medianie czasu obser− wacji wynoszącej 26 miesięcy odsetek 3−letnich przeżyć wolnych od progresji wynosi 54%. Do leczenia imatynibem kwalifikują się chorzy na GIST, z dodatnim wynikiem badania immunohi− stochemicznego na CD117, ze zmianami nieoperacyjnymi i/lub przerzutami (zmiany mierzal− ne w badaniu KT) i w dobrym stanie sprawności (0–3 wg skali WHO). Leczenie rozpoczyna się od dawki 400 mg doustnie raz na dobę, a w przypadkach progresji zaleca się jej zwiększenie do 800 mg dziennie (2 × 400 mg). W przypadku progresji imatynibu nie należy odstawiać do momentu włączenia innych drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz tyrozynowych (np. suni− tynibu). Toksyczność leczenia w dawce 400–800 mg jest niewielka. Najczęściej występują: niedokrwistość i obrzęki (zwłaszcza powiek), osłabienie, nudności, biegunka, granulocytope− nia oraz zmiany skórne. Skuteczność leczenia monitoruje się na podstawie wyników badań KT całej jamy brzusznej (i miednicy) z kontrastem, wykonywanych co 2–3 miesiące (zależnie 384 Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) Rycina 1. Proponowany algorytm postępowania u chorych na GIST; ? — zalecane, ale niewymagane (Ruka i wsp., 2007) od czasu leczenia). Często pierwszą wskazówką odpowiedzi na leczenie imatynibem jest kliniczna poprawa stanu ogólnego chorego, a w badaniu KT stwierdza się jedynie zmniejsze− nie gęstości obserwowanych zmian (tzw. kryteria Choi). Pełną ocenę odpowiedzi na leczenie 385 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych należy przeprowadzać dopiero po 16 tygodniach (4 miesiącach) stosowania leku i po wykona− niu przynajmniej 2 kolejnych badań kontrolnych KT. Odpowiedź na leczenie celowane imatyni− bem najszybciej (w 5.–10. dniu) można zaobserwować w badaniach pozytonowej emisyjnej tomografii (PET). Uwzględniając charakterystykę molekularną GIST, najlepsze odpowiedzi na imatynib obserwuje się w przypadku stwierdzenia (najczęściej występującej) mutacji w ekso− nie 11 (wewnątrzkomórkowa okolica przybłonowa przezbłonowego receptora KIT), zaś znacz− nie gorsze w eksonie 9 lub przy braku mutacji w genie KIT. Spośród leków drugiej linii u chorych na zaawansowany GIST wykazujących oporność na leczenie imatynibem stosuje się sunitynib (50 mg/d. przez 4 tygodnie, następnie 2 tygodnie przerwy lub 37,5 mg bez przerwy) łączący w sobie aktywność antyproliferacyjną i antyangio− genną. Umożliwia on uzyskanie długotrwałych odpowiedzi u około 40–50% chorych. Objawy uboczne w stopniu 3.–4. toksyczności są częstsze niż w przypadku leczenia imatynibem i obejmują głównie: zespół bólowy ręka–stopa, zmęczenie, neutropenię, trombocytopenię, biegunkę, nadciśnienie tętnicze oraz niedoczynność tarczycy. Rola chirurgii w skojarzeniu z leczeniem imatynibem Wyniki obecnych badań wskazują na możliwość uzyskania resekcyjności zmian w czasie leczenia nieoperacyjnego lub rozsianego GIST u około 15–20% chorych. Potwierdzono, że w preparatach histopatologicznych z wyciętych zmian resztkowych w czasie leczenia imatyni− bem całkowitą odpowiedź patologiczną obserwuje się niezwykle rzadko. Po resekcji należy kontynuować leczenie imatynibem. Wstępne wyniki wykazują wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby po takim postępowaniu. Opublikowane wyniki wskazują, że nie należy opero− wać chorych w przypadku progresji GIST (nawet ograniczonej) w czasie leczenia imatynibem. Zalecane piśmiennictwo Blay J.Y., Bonvalot S., Casali P. i wsp. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20–21th March 2004, under auspices of ESMO. Ann. Oncol. 2005; 16: 566–578. Corless C.L., Fletcher J.A., Heinrich M.C. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 3813–3825. Debiec−Rychter M., Sciot R., Le Cesne A. i wsp. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur. J. Cancer 2006; 42: 1093–1103. Demetri G.D., von Mehren M., Blanke C.D. i wsp. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N. Eng. J. Med. 2002; 347: 472–480. Demetri G.D., van Oosterom A.T., Garrett C.R. i wsp. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomized controlled trial. Lancet 2006; 368: 1329–1338. Eisenberg B.L., Ijudson I. Surgery and imatinib in the management of GIST: emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy. Ann. Surg. Oncol. 2004; 11: 465–475. Fletcher C.D.M., Berman J.J., Corless C. i wsp. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum. Pathol. 2002; 33: 459–465. Nilsson B., Bumming P., Meis−Kindblom J.M. i wsp. Gastrointestinal stromal tumors: the inciden− ce, prevalence, clinical course, and prognostication in preimatinib mesylate era. Cancer 2005; 103: 821–829. Ruka W., Dębiec−Rychter M., Rutkowski P. i wsp. Aktualne postępowanie diagnostyczno−terapeu− tyczne u chorych na nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST). Nowotwory J. Oncol. 2007; 57: 181–189. 386 Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) Rutkowski P., Nowecki Z.I., Michej W. i wsp. Risk criteria and prognostic factors for predicting recurrences after resection of primary gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Ann. Surg. Oncol. 2007; 14: 2018–2027. Trent J.C., Benjamin R.S. New developments in gastrointestinal stromal tumor. Curr. Opin. Oncol. 2006; 18: 386–395. 387 Nowotwory o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym Redakcja: Maciej Krzakowski Zespół autorski: Maciej Krzakowski, Janusz Meder, Włodzimierz Olszewski Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno−terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej. Spis treści Definicja ................................................................................................................. 391 Charakterystyka ogólna ............................................................................................ 391 Patomorfologia ........................................................................................................ 391 Rozpoznanie i ustalanie stopnia zaawansowania ........................................................ 392 Leczenie ................................................................................................................. 395 Leczenie miejscowe ............................................................................................. 397 Leczenie systemowe ............................................................................................ 398 Zalecane piśmiennictwo ........................................................................................... 398 Nowotwory o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym Definicja Nowotwór o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym oznacza obecność rozpoznanych cy− tologicznie lub histologicznie przerzutów z ogniska, którego umiejscowienie jest niemożliwe do określenia na podstawie metod rutynowej diagnostyki (wywiad i badanie przedmiotowe, badania laboratoryjne i obrazowe, badania patomorfologiczne). Nowotwory o nieznanym umiej− scowieniu pierwotnym stanowią 2–5% wszystkich złośliwych nowotworów, a pod względem obrazu klinicznego są bardzo zróżnicowaną grupą chorób. Charakterystyka ogólna Nowotwory o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym występują z podobną częstością u kobiet i mężczyzn. Najczęściej są rozpoznawane w 6. dekadzie życia. W około 50% przypad− ków w chwili rozpoznania stwierdza się mnogie przerzuty (najczęściej w kolejności występo− wania — przerzuty do węzłów chłonnych, płuc, kości, wątroby, opłucnej i mózgu). Niezależny wpływ niekorzystny na rokowanie ma płeć męska, upośledzony stan sprawności, obecność mnogich przerzutów, zajęcie wątroby, podwyższone stężenie dehydrogenazy kwasu mlekowe− go oraz szybki wzrost zmian. Poza tym znaczenie rokownicze ma typ histologiczny nowotworu. W przypadku większości chorych na nowotwory o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym leczenie ma założenie wyłącznie paliatywne. Ze względu na ten fakt podejmowanie szczegóło− wej diagnostyki jest uzasadnione jedynie u chorych w bardzo dobrym lub dobrym stanie spraw− ności i/lub ze zmianami o ograniczonym zasięgu. Patomorfologia U chorych z wstępnym rozpoznaniem nowotworu o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym zasadnicze znaczenie ma ustalenie możliwie dokładnego rozpoznania histologicznego, co niejednokrotnie wymaga pobrania dodatkowego materiału (np. powtórna biopsja aspiracyjna, biopsja wycinająca). Podstawowym zagadnieniem jest odróżnienie nowotworów pochodzenia nabłonkowego od nienabłonkowych (np. przerzut czerniaka z pierwotnej zmiany o nieustalo− nym umiejscowieniu lub chłoniak), a w przypadku nowotworów nabłonkowych ważne jest okreś− lenie ich typu histologicznego. W ramach diagnostyki patomorfologicznej coraz bardziej istot− ne staje się określenie biochemicznych i molekularnych cech swoistych dla nowotworu o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym, które mogą mieć znaczenie terapeutyczne i progno− styczne. Badanie w mikroskopie świetlnym pozwala wyróżnić następujące typy histologiczne wśród nabłonkowych nowotworów o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym: — rak gruczołowy o wysokim lub średnim stopniu zróżnicowania (około 60%); — rak gruczołowy o niskim stopniu zróżnicowania (około 30%); — rak płaskonabłonkowy (około 5%); — nowotwór niezróżnicowany (około 5%). W ustaleniu dokładnego rozpoznania pomocne są dodatkowe barwienia i patomorfolo− giczne metody diagnostyczne (np. dodatni wynik badania na obecność tyreoglobuliny wskazu− je na raka tarczycy, badania immunohistochemiczne pozwalają na różnicowanie raka niezróż− nicowanego i chłoniaka oraz stwierdzenie cech neuroendokrynności, badanie receptorów ste− roidowych sugeruje raka piersi). Interpretacja badań immunohistochemicznych wymaga do− 391 Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych kładnej znajomości obrazu histologicznego, jak też cech biologicznych poszczególnych nowo− tworów. Na przykład nie wszystkie raki piersi wykazują ekspresję receptorów steroidowych (występuje w około 70% przypadków), a z kolei receptory mogą być obecne również w innych nowotworach (np. rak tarczycy, rak śluzówki macicy). Często stosowany panel dwóch cytoke− ratyn (CK 7/CK 20) pozwala w przypadku przerzutu gruczolakoraka na zawężenie prawdopo− dobieństwa pierwotnego ogniska nowotworu (np. układ pokarmowy, układ moczowy, gruczoł piersiowy, płuco). Analogicznych możliwości diagnostycznych nie ma w przypadku przerzutów raka płaskonabłonkowego i najbardziej użyteczną metodą w poszukiwaniu ogniska pierwotne− go jest ich dokładna lokalizacja. Bardzo pomocne w immunohistochemicznej ocenie przerzu− tów raka płuca lub różnicowaniu ogniska pierwotnego i wtórnego jest stosowanie przeciwciała tarczycowego czynnika transkrypcji typu (TTF−1, thyroid transcription factor−1). Wykonywanie badań immunohistochemicznych uzasadnia możliwość identyfikacji nowotwo− rów, w przypadku których możliwe jest zastosowanie potencjalnie skutecznego leczenia (np. hormonoterapia w przypadku stwierdzenia ekspresji hormonalnych receptorów steroidowych). Rozpoznanie i ustalanie stopnia zaawansowania W przypadku podejrzenia nowotworu o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym zakres ba− dań wstępnych powinien obejmować: — pełne badanie podmiotowe i przedmiotowe; — badanie morfologii krwi z oceną wzoru odsetkowego; — badanie stężenia elektrolitów oraz wskaźników czynności wątroby i nerek w surowicy; — badanie stężenia dehydrogenazy kwasu mlekowego; — badanie moczu; — badanie stolca na obecność krwi utajonej; — konwencjonalne badanie radiograficzne klatki piersiowej w projekcji przednio−tylnej i bocznej. Zakres dalszych badań szczegółowych należy uzależnić od wyniku rutynowych oraz ewen− tualnie dodatkowych badań patomorfologicznych, a także od umiejscowienia przerzutów i klinicznego obrazu choroby. W ramach diagnostyki nowotworów o nieznanym umiejscowie− niu pierwotnym konieczna jest bezwzględnie ścisła współpraca patologa i klinicysty. Schema− tyczne przeprowadzanie wszystkich możliwych do wykonania badań nie jest postępowaniem właściwym ze względu na stosunkowo małą wydolność wielu metod diagnostycznych w odnie− sieniu do nowotworów o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym, a także z powodu braku możliwości zastosowania skutecznego leczenia wielu z nich. Istotne jest, że naturalny prze− bieg wielu uogólnionych nowotworów w sytuacji znanego lub nieznanego umiejscowienia pier− wotnego ogniska w chwili rozpoznania choroby może zasadniczo się różnić i nie zawsze brak identyfikacji zmiany pierwotnej przesądza o gorszym rokowaniu. Prowadzenie szczegółowej diagnostyki w kierunku określenia ogniska pierwotnego jest niewątpliwie wartościowe, jeżeli terapia może prowadzić do wyleczenia lub uzyskania długotrwałego przeżycia (chłoniaki, no− wotwory zarodkowe, rak tarczycy, rak jajnika, rak piersi). Wykonanie niektórych badań szcze− gółowych może być uzasadnione możliwością zastosowania skutecznego leczenia paliatyw− nego (np. w przypadku stwierdzenia zagrażającego złamania w radiografii kości możliwe jest leczenie ortopedyczne lub napromienianie). 392 Nowotwory o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym Wartość pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) w diagno− styce nowotworów o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym jest przedmiotem kontrowersji, co wynika z dość wysokiego odsetka wyników nieprawdziwie dodatnich (np. układ pokarmowy lub region głowy i szyi) oraz niewielkiego gromadzenia znacznika w przypadku niektórych nowotworów o niskim wskaźniku wzrostu (np. rak gruczołu krokowego lub część nowotworów neuroendokrynnych). Nie wykazano istotnych korzyści związanych z wykonaniem badania PET u chorych, których wcześniej poddano intensywnej diagnostyce z wykorzystaniem innych metod. Najbardziej wartościowe jest wykonywanie badania PET w celu lokalizacji zmian o wielkości odpowiedniej dla przeprowadzenia biopsji w celu uzyskania właściwej objętości materiału do badania patomorfologicznego. Zalecany zakres szczegółowych badań wykonywanych rutynowo w zależności od rozpo− znania histologicznego i umiejscowienia przerzutów przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1. Zakres szczegółowych badań diagnostycznych u chorych z przerzutami o nieznanym ognisku pierwotnym Typ histologiczny Umiejscowienie przerzutu Badania diagnostyczne Rak gruczołowy Węzły chłonne szyjne — laryngoskopia — KT gardła, krtani, zatok Węzły chłonne nadobojczykowe — — — — KT klatki piersiowej i jamy brzusznej badanie PR i PSA — M > 40. rż. USG jąder — M < 65. rż. MMG i ER/PgR (MR ?) — K Węzły chłonne pachowe — — — — KT klatki piersiowej i jamy brzusznej MMG i ER/PgR — K (USG lub MR zmiana podejrzana w MMG) badanie PR i PSA — M > 40. rż. Śródpiersie — — — — — bronchoskopia KT klatki piersiowej i jamy brzusznej b−hCG i AFP CA−125, badanie ginekologiczne, badanie PR i PSA — M > 40. rż. ER/PgR i MMG — K Klatka piersiowa (mnogie guzki w płucach lub płyn w jamie opłucnej) Jama otrzewnej — bronchos
