in full window

artyku ł redakcyjny / editorial
N E U rologia dziecięca
Dystonie wieku dziecięcego
Childhood-onset dystonias
Agata Gajos, Andrzej Bogucki
Oddział Kliniczny Chorób Układu Pozapiramidowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Streszczenie
Dystonie wieku dziecięcego są grupą chorób etiologicznie heterogenną, wyróżnia się dystonie pierwotne i wtórne. Wiek zachorowania wykazuje często związek z lokalizacją oraz wskazuje na
potencjalną etiologię dystonii. Najczęstsze przyczyny ruchów
dystonicznych ujawniających się we wczesnym dzieciństwie
(tj. przed drugim rokiem życia) to urazy okołoporodowe, których
następstwem jest pozapiramidowa postać mózgowego porażenia dziecięcego (10–20% przypadków), oraz choroby neurozwyrodnieniowe. Przed drugim rokiem życia również mogą
wystąpić idiopatyczne, przemijające formy dystonii, należące
do grupy przemijających zaburzeń ruchowych wieku niemowlęcego. W grupie dzieci starszych (po drugim roku życia) dominują dystonie uwarunkowane genetycznie. Obecnie znanych
jest 15 typów dystonii uwarunkowanych genetycznie, wśród
których wyróżnia się dystonie pierwotne oraz zespoły dystonia
plus. Za większość przypadków pierwotnych dystonii o wczesnym początku odpowiada mutacja DYT1.
Słowa kluczowe: dystonie wieku dziecięcego, dystonie uwarunkowane genetycznie, dystonie pierwotne, dystonie objawowe, przemijające zaburzenia ruchowe wieku niemowlęcego
Dystonia jest to zespół objawów charakteryzujący się mimowolnymi, przetrwałymi, często powtarzającymi się według stałego
wzorca ruchowego (tj. obejmującego te same grupy mięśni) skurczami mięśni agonistów i antagonistów, powodującymi skręcające
ruchy i wymuszającymi – niekiedy utrwalone – ułożenie części
ciała [1]. Termin dystonia używany jest również dla określenia
całej grupy zespołów chorobowych, w których obrazie klinicznym
na pierwszy plan wysuwają się ruchy dystoniczne.
Ruchy dystoniczne występują zwykle – zwłaszcza we wczesnym okresie choroby – podczas ruchów dowolnych, natomiast
później mogą również ujawniać się również w spoczynku. Dystonia ulega nasileniu w następstwie zmęczenia, napięcia emocjonalnego i gorączki [2]. Ruchy dystoniczne ustępują podczas snu
[3].
Dystonia może przebiegać z drżeniem. Jest ono definiowane
jako dystoniczne, jeśli występuje w części ciała objętej dystonią. Drżenie dystoniczne ma charakter kinetyczny i posturalny,
zazwyczaj nie ujawnia w spoczynku [4].
Dystonicznym skurczom mięśni na ogół nie towarzyszy
Vol . 1 6 /20 0 7 , n r 32
Abstract
Childhood-onset dystonias are etiologically heterogenic groups
of diseases, primary and secondary forms are distinguished.
Age of onset often suggests the potential etiologic factor and it
is connected with specific distribution of dystonic movements.
The most common causes of dystonia in early (before the second
year of life) childhood are perinatal brain injuries responsible for
extrapyramidal form (10-20% of cases) of cerebral palsy and
neurodegenerative disorders. Before the end of the second
year of life idiopathic, transient forms of dystonia could develop
which belong to the group of transient movement disorders in
infancy. In older (after the second year) children inherited dystonias dominate. Fifteen types of genetically determined dystonias were identified, among them are primary dystonias and
dystonia plus syndromes. DYT1 mutation is responsible for the
majority of early onset primary dystonia cases.
Key words: childhood onset dystonias, genetic forms of dystonia, primary dystonias, symptomatic dystonias, transient
movement disorders in infancy
ból. Jedynie w dystonii szyjnej jest on bardzo często obserwowanym elementem obrazu klinicznego [5]. Charakterystycznym
zjawiskiem jest ustępowanie lub zmniejszanie się intensywności
ruchów dystonicznych pod wpływem gestów zależnych od woli,
nazywanych sensory tricks (ang.) lub gestes antagoniste (fran.),
a nawet w następstwie samego wyobrażenia takiego bodźca [6].
Najczęstsze sensory tricks to lekkie dotykanie policzka lub potylicy, powodujące zmniejszenie nasilenia ruchów dystonicznych
w dystonii szyjnej. U niektórych chorych ruchy dystoniczne pojawiają się jedynie podczas wykonywania określonych czynności,
zazwyczaj wielokrotnie powtarzanych w związku z wykonywanym zawodem. Są to dystonie zależne od czynności (ang. task
specific dystonia) np. kurcz pisarski, dystonie muzyków oraz
dystonie sportowców (m.in. golfistów, biegaczy) [1, 7, 8]. Wraz z
postępem choroby ruchy dystoniczne obecne są również podczas
wykonywania innych czynności, a następnie w spoczynku.
Dystonia może zachowywać postać ograniczoną: ogniskową
(np. kurcz powiek – blefarospazm, dystonia szyjna, kurcz pisarski) lub segmentalną (np. zespół Meige’a czyli dystonia ustno-
11
artyku ł redakcyjny / editorial
twarzowa), a także rozszerzać się na inne części ciała, przyjmując
postać uogólnioną. Możliwe jest również pojawienie się dystonii
w odległej – w stosunku do lokalizacji pierwotnej – części ciała
lub wystąpienie dystonii połowiczej (zwykle objawowa, spowodowana uszkodzeniem jąder podstawy po stronie przeciwnej)
[9].
Najcięższą postacią dystonii jest stan dystoniczny lub burza
dystoniczna (ang. dystonic storm) charakteryzujące się wybitnie nasilonymi, uogólnionymi ruchami dystonicznymi, znacznie
zwiększonym napięciem mięśni (sztywność) połączonym z ich
bolesnością oraz wysoką temperaturą ciała. Gwałtowne skurcze mięśni mogą doprowadzić do rabdomiolizy, a następnie do
mioglobinurii i niewydolności nerek, natomiast upośledzona
ruchomość klatki piersiowej do niewydolności oddechowej. Stan
dystoniczny może rozwinąć się zarówno w dystonii pierwotnej
(np. DYT1), jak i wtórnej (mózgowe porażenie dziecięce, dystonia polekowa). Czynnikiem wyzwalającym może być infekcja
(najczęściej przebiegająca z gorączką), podanie leków (blokery
receptorów dopaminowych, penicylamina, klonazepam) lub ich
nagłe odstawienie (leki antycholinergiczne, lit) [10, 11].
Dystonie należą do rzadko występujących schorzeń. Częstość
występowania dystonii pierwotnych o wczesnym początku szacuje się od 3 do 50 przypadków na milion [12].
Wiek zachorowania, poza znaczeniem rokowniczym, wykazuje często związek z lokalizacją, a także wskazuje na potencjalną
przyczynę dystonii. Brin i Comella [13] proponują następującą
klasyfikację dystonii: 1. Dystonie rozpoczynające się we wczesnym dzieciństwie, tj. przed drugim rokiem życia (ang. infantile dystonia). 2. Dystonie rozpoczynające się w dzieciństwie i
wczesnym wieku dorosłym, tj. pomiędzy 2 i 26 rokiem życia. 3.
Dystonie o początku po 26 roku życia.
Najczęstsze przyczyny dystonii ujawniających się we wczesnym dzieciństwie (tj. przed drugim rokiem życia) to urazy okołoporodowe i choroby metaboliczne. Natomiast w grupie dzieci
starszych i młodych dorosłych (pomiędzy 2 i 26 rokiem życia)
dominują dystonie uwarunkowane genetycznie [14].
Dystonie o wczesnym początku (wystąpienie objawów w
pierwszych dwóch/trzech dekadach życia) mają tendencję do
uogólniania się. Postaci ogniskowe i segmentalne są formą dominującą w przypadku dystonii o późnym początku, natomiast u
dzieci występują rzadko [2].
Dystonie wieku dziecięcego są heterogenną grupą chorób.
Podział etiologiczny wyróżnia postaci pierwotne i wtórne (tabela
I) [13]. W przypadku dystonii pierwotnych, poza ewentualnym
podłożem genetycznym, nie stwierdza się innej przyczyny choroby, a wywiad często wskazuje na jej rodzinne występowanie.
Dla dystonii wtórnych typowe jest współistnienie innych objawów neurologicznych, a wyniki badań laboratoryjnych i/lub
obrazowych pozwalają ustalić przyczynę obserwowanych objawów klinicznych [15].
We wczesnym dzieciństwie (tj. przed drugim rokiem życia)
występują dystonie pierwotne należące do grupy przemijających
zaburzeń ruchowych wieku niemowlęcego (ang. transient movement disorders in infancy). Definiuje się je jako idiopatyczne, niepadaczkowe i niemóżdżkowe zaburzenia ruchowe, niezwiązane
z innymi schorzeniami neurologicznymi, w których przypadku
wyniki badań dodatkowych są prawidłowe, a objawy ustępują
spontanicznie, nie pozostawiając żadnych trwałych następstw
[16].
12
A. Gajos, A. Bogucki
Tabela I. Etiopatogenetyczny podział dystonii [13]� Classification
of dystonia by etiology [13]
Dystonie pierwotne:
1. Wys����������������������������������������������
tępujące rodzinnie (uwarunkowane genetycznie,
o różnym sposobie dziedziczenia)
2.������������������������
Występujące sporadycznie
Dystonie objawowe (wtórne):
1.������������������������������������������������������
Uwarunkowane genetycznie, związane z zespołem objawów
neurologicznych występujących w przebiegu znanego defektu
enzymatycznego: choroba Wilsona, gangliozydozy GM1
i GM2, heksozoaminidazy A i B, leukodystrofia monochromatyczna, zespół Lescha-Nyhana, homocysteinuria, kwasica
glutarowa, niedobór izomerazy fosforanu triozy, kwasica
metylomalonowa, zwyrodnienie ośrodkowego układu nerwowego z odkładaniem się żelaza w mózgu typu pierwszego
(dawniej choroba Hallervordena-Spatza), ataksja-teleagiektazja, choroba Pelizaeusa-Merzbachera, choroba Huntingtona,
zespół Retta, choroba Machado-Josepha (SCA 3), ceroidolipofuscynoza neuronalna
2.���������������������������������������������������
Występujące w przebiegu chorób uwarunkowanych genetycznie, bez znanego defektu enzymatycznego, ale ze znanym
markerem chemicznym: choroba Leigha, choroba Fahra, neuroakantocytoza, choroba Hartnupów, dziedziczny obustronny
zanik nerwów wzrokowych z dystonią)
3.����������������������������������������������������������
Występujące rodzinnie, bez znanego defektu enzymatycznego
czy markera chemicznego (np. dziedziczna paraplegia spastyczna z dystonią, zanik rdzeniowo-móżdżkowy) lub sporadycznie (np. zwyrodnienie korowo-podstawne, postępujące
porażenie nadjądrowe, zanik wieloukładowy)
4.��������������������������������������������������������
Nabyte, kiedy znany jest czynnik sprawczy: uraz okołoporodowy, wady wrodzone, dystonie o etiologii naczyniowej,
zapalnej (zespół Reye’a, podostre stwardniające zapalenie
mózgu, choroba Creutzfeldta-Jakoba), pourazowe, polekowe,
toksyczne, w przebiegu guzów mózgu, demielinizacji, itd.
Przemijająca idiopatyczna dystonia niemowląt (ang. transient idiopathic dystonia of infancy) ujawnia się najczęściej
przed 9 miesiącem życia i ustępuje zwykle po 18 miesiącu życia.
Poza ruchami dystonicznymi nie stwierdza się innych objawów.
Wywiad rodzinny może być dodatni [17]. Wariantem przemijającej idiopatycznej dystonii niemowląt jest prawdopodobnie przemijająca napadowa dystonia niemowląt (ang. transient
paroxysmal dystonia of infancy). Angelini i wsp. [18] opisali
dziewięcioro dzieci, u których objawy wystąpiły pomiędzy 3 i
5 miesiącem życia i utrzymywały się do 8–22 miesiąca życia.
Napady dystonii pojawiały się z częstością: od kilku ataków
tygodniowo do kilkunastu w ciągu doby. Trwały od kilku minut
do 2 godzin. Ruchy dystoniczne zlokalizowane były w obrębie
kończyn górnych oraz mięśni osiowych.
Kolejną dystonią ujawniającą się przed pierwszym rokiem
życia jest łagodny napadowy kręcz karku niemowląt (ang. benign
paroxysmal torticollis of infancy – BPTI). Objawami towarzyszącymi są zwykle niepokój, ataksja oraz obrotowe ruchy gałek
ocznych. Epizody trwają od kilku godzin do kilku dni. Dystonia
ustępuje samoistnie między 5 a 7 rokiem życia. U chorych z BPTI
później często pojawiają się łagodne napadowe zawroty głowy
niemowląt (ang. benign paroxysmal vertigo of infancy), a następnie napady migreny [19]. Giffin i wsp. [20], którzy stwierdzili
u dwu pacjentów z BPTI obecność mutacji CACNA1A odpoNeurologia D ziecięca
Dystonie wieku dziecięcego
wiedzialnej za występowanie rodzinnej migreny hemiplegicznej,
uważają, że łagodne napadowe zawroty głowy niemowląt mogą
być ekwiwalentem aury migrenowej [21].
Dooley i wsp. [22] opisali dwa przypadki dystonii wywołanej przez gorączkę (ang. fever induced dystonia). U obu pacjentów ruchy dystoniczne zlokalizowane były w obrębie kończyny
dolnej. Częstość występowania napadów malała z wiekiem. Czas
trwania pojedynczych epizodów nie przekraczał 24 godzin. W
obu przypadkach wywiad wskazywał na występowanie napadów
dystonii sprowokowanej gorączką u jednego z rodziców, co sugerowało dziedziczenie autosomalne dominujące.
Obecnie znanych jest 15 dystonii uwarunkowanych genetycznie, wśród których wyróżnia się dystonie pierwotne oraz
zespoły dystonia plus. Oznaczane są one skrótem DYT i liczbą,
która odzwierciedla kolejność odkrywania poszczególnych mutacji (tabela II) [23–25].
Tabela II. Dystonie uwarunkowane genetycznie [23–25] Genetic classification of dystonia [23–25]
Sposób
dziedziczenia
Lokalizacja
chromosomalna
TD o wczesnym początku
zazwyczaj w kończynie,
uogólnia się na inne części
ciała w miarę postępu choroby
AD
9q34
224500
TD o wczesnym początku,
uogólniona lub segmentalna
AR
Nieznana
DYT3
Zespół dystonia-parkinsonizm „Lubag” u ludności
Filipin
314250
Segmentalna lub uogólniona
TD z współwystępującym
lub dołączającym się parkinsonizmem (bez odpowiedzi
na lewodopę) u ok. 50%
chorych
XR
Xq13.1
DYT4
Tzw. „szepcząca
dystonia” (stwierdzona
w jednej rodzinie australijskiej)
128101
Dystonia szyjna i krtaniowa
AD
Nieznana
Nieznany
DYT5
Dystonia z parkinsonizmem, z bardzo dobrą
odpowiedzią na lewodopę (dystonia Segawy)
128230
Dystonia z współistniejącym
lub dołączającym się parkinsonizmem; wahania dobowe
nasilenia ruchów dystonicznych; spektakularna odpowiedź na lewodopę
AD
14g22.114q22.2
Mutacje w genie kodującym
cyklohydrolazę GTP I
11p15.5
Mutacja w genie hydrolazy
tyrozyny
Typ dystonii
OMIM
Obraz kliniczny
DYT1
Uogólniona dystonia torsyjna (TD) o wczesnym
początku
128100
DYT2
TD w populacji Żydów
sefardyjskich i Cyganów
hiszpańskich
191290
AR
Produkt genu/rodzaj mutacji
Delecja 3 par zasad (GAG) w genie DYT1 powodująca utratę Glu
albo delecja 18 par zasad dająca
brak 6 aminokwasów (F323Y328del) w białku torsynie A
Nieznany
Neuronalnie specyficzna redukcja ekspresji TAF1 (TATA-binding
protein-associated factor 1 gene)
DYT6
TD o początku w wieku
młodzieńczym, dwie
rodziny mennonickie
602629
Dystonia o początku ok.
18 roku życia. Zazwyczaj
ogniskowa (szyjna) lub segmentalna. W przypadku pierwszych objawów w kończynie
– uogólnienie
AD
8p21-8p22
Nieznany
DYT7
Jedna rodzina niemiecka
602124
Dystonia ogniskowa o początku w wieku dorosłym
(szyjna, krtaniowa, kurcz
powiek)
AD
18p
Nieznany
DYT8
Napadowa (nieprowokowana ruchem) dyskinezja
118800
Napady dystonii/choreoatetozy aktywowane przez stres,
zmęczenie, alkohol i czekoladę.
Zajęcie twarzy, żuchwy
i języka (dyzartria, dysfagia).
Napady od 30 min. do kilku
godzin. Poprawa po klonazepamie i diazepamie
AD
2q33-q25
Nieznany
Vol . 1 6 /20 0 7 , n r 32
13
artyku ł redakcyjny / editorial
A. Gajos, A. Bogucki
DYT9
Napadowa choreo atetoza. Napadowa ataksja
i spastyczność
601042
Ataki prowokowane przez alkohol, zmęczenie, emocje.
Napad: dystonia kończyn
górnych/dolnych, zaburzenia równowagi, dyzartria,
dwojenie, parestezje ust
i kończyn. U części pacjentów
spastyczny niedowłąd kończyn
dolnych. Dobra odpowiedź
na acetazolamid, fenytoinę
AD
1p21-p13.3
Nieznany
DYT10
Napadowa choreoatetoza
prowokowana przez ruch
128200
Napady dystonii/choreoatetozy
wywołane przez gwałtowny
ruch. U niektórych chorych
w dzieciństwie uogólnione
drgawki. Schorzenie alleliczne
w stosunku do rodzinnych
drgawek niemowlęcych
oraz drgawek niemowlęcych
i napadowej choreoatetozy.
Dobry efekt po lekach przeciwpadaczkowych
AD
16p11.2q12.1
Nieznany
DYT11
Dystonia miokloniczna
z dobrą odpowiedzią
na alkohol
60414
Gwałtowne, podobne
do zrywań mioklonicznych
ruchy połączone z dystonią
o różnym nasileniu, poprawa
po alkoholu
AD
7q21
159900
(11q23)
DYT12
Dystonia z parkinsonizmem o szybkim
początku
128235
Zróżnicowany wiek zachorowania i lokalizacja dystonii
(najczęściej z zajęciem głowy
i szyi). Tendencja do ustępowania objawów na przestrzeni
lat
AD
19q
DYT13
Obecna w trzech pokoleniach włoskiej rodziny
607671
Początkowo (ok. 15 roku
życia.) dystonia głowy, szyi
i kończyn górnych, stopniowe
uogólnianie się (ok. 18 lat).
Także przypadki skąpoobjawowe. Brak odpowiedzi
na lewodopę
AD
1p36.32p36.13
DYT14
Dystonia reagująca
na lewodopę
128230
7 pełnoobjawowych i trzech
prawdopodobnych nosicieli w trzech pokoleniach.
Narastanie objawów w ciągu
dnia. Wyraźna poprawa
po lewodopie
AD
DYT15
Dystonia miokloniczna
607488
12 osób w czterech pokoleniach kanadyjskiej rodziny.
Dobrze reagująca na alkohol
dystonia miokloniczna. Mioklonie kończyn górnych i mięśni
osiowych
AD
14
W większości rodzin mutacje
w genie dla ε sarkoglikanu
Gen kodujący receptor D2
Mutacja genu ATP1A3
Nieznany
14q13 (poza Nieznany
genem
GCH1)
18p11
Nieznany
Neurologia D ziecięca
Dystonie wieku dziecięcego
Za większość przypadków pierwotnych dystonii o wczesnym początku odpowiada mutacja DYT1. Pozostałe typy dystonii
występują znacznie rzadziej. Występowanie niektórych mutacji
stwierdzono tylko w pojedynczych rodzinach. Mutacja DYT1 najczęściej występuje wśród Żydów aszkenazyjskich (od 1/2000 do
1/6000). W innych grupach etnicznych częstość jej występowania
jest 5–10 razy niższa [26]. Najnowsze badanie Frederica i wsp.
[27], w którym oceniano częstość mutacji DYT1 u wszystkich
zarejestrowanych noworodków urodzonych w latach 2004–2005
w Herault (południowo-wschodnia Francja), wykazało jeden
przypadek nosicielstwa w grupie 12 000 badanych.
Dystonia DYT1 jest spowodowana delecją trzech nukleotydów (GAG) położonych w piątym eksonie genu zlokalizowanego
na chromosomie 9q32–34. Gen ten koduje białko torsynę A.
W wyniku mutacji dochodzi do utraty dwóch reszt glutaminianowych na C-końcu tego białka [28, 29]. Mutacja DYT1 dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Penetracja genu
jest niepełna i wynosi 30–40% [30–32]. Dystonia DYT1 ujawnia
się zwykle przed 24 rokiem życia w obrębie jednej z kończyn.
Następnie ruchy dystoniczne stopniowo uogólniają się, obejmując pozostałe kończyny oraz tułów lub/i szyję. Sporadycznie
dochodzi do zajęcia mięśni twarzy. Pierwotna lokalizacja ruchów
dystonicznych w obrębie tułowia, szyi, głowy i twarzy u dzieci
występuje bardzo rzadko. Taka lokalizacja obserwowana jest w
przypadkach o początku w wieku dorosłym (po 26 roku życia).
Dystonia ogranicza się wówczas do form ogniskowych bądź segmentalnych [33, 34].
Według wytycznych Bressman i wsp. [33, 34] wykonywanie badań genetycznych zalecane jest u: pacjentów z dystonią o
wczesnym (poniżej 26 roku życia) początku oraz u pacjentów z
dystonią o późniejszym (powyżej 26 roku życia) początku, posiadających krewnych z dystonią o wczesnym początku. Badania
własne [35] potwierdziły, iż rekomendacje te mogą być stosowane do wyłonienia kandydatów do badań genetycznych w kierunku mutacji DYT1 w populacji polskiej.
Zasługującą na szczególne wyróżnienie ze względu na możliwość prowadzenia skutecznej terapii jest dystonia z dobrą odpowiedzią na lewodopę (DYT 5, choroba Segawy, Dopa-Responsive
Dystonia – DRD). Jej występowanie szacuje się na 0,5/1 mln
[36]. Za tę postać dystonii odpowiedzialne są dwie mutacje prowadzące do zaburzeń w syntezie dopaminy. Pierwsza (DYT5a)
dotyczy genu zlokalizowanego na chromosomie 14q, kodującego
enzym GTP cyklohydrolazę I biorącą udział w biosyntezie tetrahydrobiopteryny – kofaktora hydroksylazy tyrozyny biorącej
udział w reakcji syntezy dioksyfenyloalaniny (DOPA). Mutacja
ta dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Penetracja genu wynosi 30–40% [37]. Druga mutacja (DYT5b) – genu
hydrokslazy tyrozynowej – zlokalizowana jest na chromosomie
11p i dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny [38].
DYT5 ujawnia się najczęściej między 4 a 8 rokiem życia,
ale pierwsze objawy mogą wystąpić w każdym wieku. Pierwsze ruchy dystoniczne pojawiają się najczęściej w obrębie kończyny dolnej, powodując zaburzenia chodu. Następnie dystonia
szerzy się na tułów, później obejmuje kończyny górne i szyję.
Do ruchów dystonicznych mogą dołączyć się objawy zespołu
parkinsonowskiego (drżenie posturalne, sztywność, bradykinezja). DYT5 rzadko – zwykle w wieku dorosłym – manifestuje się
na początku objawami zespołu parkinsonowskiego. Znamienne
jest narastanie dystonii w ciągu dnia i zmniejszanie się jej nasile-
Vol . 1 6 /20 0 7 , n r 32
nia po wypoczynku. U części pacjentów stwierdza się asymetrię
odruchów ścięgnistych i objaw Babińskiego [39, 40].
U heterozygot (GCH1) stwierdza się niskie poziomy kwasu
homowanilinowego i 5-hydroksyoctowego w płynie mózgowordzeniowym, natomiast u homozygot (GCH1) nieprawidłowy
wynik testu obciążenia fenylalaniną (100 mg/kg, stosunek fenylalanina/tyrozyna > 7,5 po 4 godzinach) [41]. Testy genetyczne
u chorych z podejrzeniem dystonii Segawy nie są wykonywane
rutynowo. W praktyce klinicznej DYT5 rozpoznaje się najczęściej
na podstawie bardzo dobrej odpowiedzi na małe dawki lewodopy
(50–400 mg/dobę) (ryc. 1). Efekt terapeutyczny jest stały, niezależnie od czasu trwania choroby i wieku, w którym rozpoczęto
leczenie (skuteczność lewodopy nie zmniejsza się z czasem). U
pacjentów z DYT 5 leczonych lewodopą rzadko występują dyskinezy: łagodne stwierdza się jedynie u 20% pacjentów i ustępują
po redukcji dawki [40].
Ponieważ obraz kliniczny dystonii DYT5 wykazuje wiele
podobieństw do innych dystonii pierwotnych, to w każdym
przypadku dystonii o początku w wieku dziecięcym lub dystonii uogólnionej należy podjąć próbę leczenia lewodopą. Uważa
się, że dawkowaniem pozwalającym na właściwą ocenę reakcji
jest podawanie u dorosłych 100–400 mg lewodopy z inhibitorem
obwodowej dekarboksylazy przez co najmniej 8 tygodni. Natomiast u małych dzieci dawka ta powinna wynosić 1 mg/kg [40].
Według klasyfikacji opartej na etiopatogenezie kolejną grupę
dystonii stanowią dystonie wtórne (objawowe). Obejmuje ona
dystonie: nabyte – wywołane przez czynniki środowiskowe,
występujące w przebiegu chorób neurozwyrodnieniowych, a
także wg niektórych klasyfikacji zespoły dystonia plus (m.in.
DYT 5, DYT11, DYT15) [2]. Ruchy dystoniczne wykazują różne
nasilenie i lokalizację. U części pacjentów mogą być nieobecne.
Często współistnieją inne objawy neurologiczne, zwłaszcza
pozapiramidowe. Natomiast badania diagnostyczne wskazują
na zmiany strukturalne lub/i zaburzenia metaboliczne jako przyczynę ruchów dystonicznych.
W przypadku niektórych chorób neurozwyrodnieniowych
mogących manifestować się ruchami dystonicznymi udokumentowano podłoże genetycznie, a w niektórych z nich znany jest
produkt zmutowanego genu. Do tej grupy należą m.in. choroba
Wilsona, gangliozydozy GM1 i GM2, leukodystrofia monochromatyczna, ataksja-teleagiektazja, choroba Huntingtona,
homocysteinuria, choroba Mochado-Josepha (SCA3), zespół
Lecha-Nyhana i inne. Natomiast do chorób, dla których dysponujemy markerem chemicznym (ale nieznany jest defekt enzymatyczny), należą: neuroakantocytoza, choroba Hartnupów czy
dziedziczny obustronny zanik nerwów wzrokowych z dystonią.
Natomiast w przypadku dziedzicznej paraplegii spastycznej z
dystonią czy zaniku rdzeniowo-móżdżkowego nie dysponujemy
żadnym enzymatycznym ani chemicznym markerem choroby
[13].
W przypadku zwyrodnienia ośrodkowego układu nerwowego
z odkładaniem się żelaza w mózgu typu pierwszego (neurodegeneracja związana z kinazą pantotenową – PKAN, dawniej choroba Hallervordena-Spatza) wystąpienie typowych elementów
obrazu klinicznego i radiologicznego często jest wystarczające
do postawienia rozpoznania tej choroby. Zwyrodnienie ośrodkowego układu nerwowego z odkładaniem się żelaza w mózgu typu
pierwszego ujawnia się najczęściej w dzieciństwie (między 5 a 10
rokiem życia) lub w okresie dojrzewania (miedzy 10 a 18 rokiem
15
artyku ł redakcyjny / editorial
A. Gajos, A. Bogucki
1a
1c
1b
1d
Ryc. 1. 28-letnia pacjentka z dystonią Segawy (DYT5). Dystoniczne ustawienie lewej ręki (1a, 1b) przed rozpoczęciem leczenia i prawidłowe
ułożenie (1c, 1d) po włączeniu lewodopy
życia), ale znane są również przypadki wcześniejszego (w pierwszym roku życia) i późniejszego (postać dorosłych) wystąpienia
choroby. Klinicznie manifestuje się ona zaburzeniami chodu
(sztywność chodu, niedowłady dystalnych odcinków kończyn,
stopa końskoszpotawa, chód na palcach), charakterystycznym
grymasem twarzy z uśmiechem sardonicznym oraz skurczem
mięśni szerokich szyi. Wzmożone napięcie mięśni unerwianych
przez nerwy czaszkowe i mięśni szyi powoduje zaburzenia mowy
(dyzartria, anartria) oraz trudności podczas jedzenia (żucia, gryzienia, połykania pokarmów). Dystonia oraz inne ruchy mimowolne są częstym elementem obrazu klinicznego. Występujące
u części pacjentów zwyrodnienie barwnikowe siatkówki lub/i
zanik nerwów wzrokowych jest przyczyną zaburzeń widzenia.
Rozwój intelektualny jest zwykle zakłócony, stwierdza się różne
formy zaburzeń zachowania. Badaniem MRI mózgu w obrazach
T2 zależnych stwierdza się zmniejszoną intensywność sygnału w
gałce bladej otoczonej strefą hiperintensywną (ryc. 2). Obraz ten
jest nazywany objawem tygrysiego oka (ang. eye of tiger sign)
[42, 43].
Wśród dystonii wywołanych przez czynniki środowiskowe
wyróżnia się przypadki o etiologii pourazowej, naczyniowej,
zapalnej, polekowej, toksycznej. Możliwe jest również pojawienie się ruchów dystonicznych w przebiegu guzów mózgu i procesów demielinizacyjnych. Doniesienia kazuistyczne wskazują
również na występowanie u dzieci dystonii psychogennej [13].
16
Ryc. 2. Neurodegeneracja związana z kinazą pantotenową (PKAN).
MRI mózgu: objaw tygrysiego oka (dzięki uprzejmości J. Sławka)
Jedną z najczęściej rozpoznawanych u dzieci jest dystonia
ujawniająca się w przebiegu mózgowego porażenia dziecięcego
(ang. cerebral palsy – CP). Ruchy dystoniczne, atetotyczne oraz
choreoatetotyczne są elementem obrazu klinicznego postaci
pozapiramidowej (10–20% wszystkich przypadków CP), która w
większości jest następstwem noworodkowej hiperbilirubinemii
(kernicterus) lub ciężkiego niedotlenienia [44].
Neurologia D ziecięca
Dystonie wieku dziecięcego
Dystonia jako izolowany objaw CP stanowi wyzwanie diagnostyczne i wymaga diagnostyki różnicowej przede wszystkim
z postaciami pierwotnymi. Za mózgowym porażeniem dziecięcym przemawia ujawnienie się ruchów dystonicznych około
pierwszego roku życia Wcześniej dzieci są wiotkie. Rozwijają
się wolniej. Dystonii mogą towarzyszyć inne ruchy mimowolne.
Możliwe jest również współistnienie objawów piramidowych
lub/i móżdżkowych (mieszana postać mózgowego porażenia
dziecięcego). Często stwierdza się nieprawidłowy rozwój umysłowy. Obraz kliniczny dystonii występujących w przebiegu CP
jest stały – nie obserwuje się progresji objawów [45].
Etiologię pierwotną sugeruje późniejsze ujawnienie się
ruchów dystonicznych oraz zmienność obrazu klinicznego.
Rozwój intelektualny pacjentów zwykle jest prawidłowy. Rzadko
współistnieją inne objawy neurologiczne. U części pacjentów
wywiad wskazuje na rodzinne występowanie dystonii [46, 47].
PIŚMIENNICTWO
1. Jankovic J., Fahn S.: Dystonic disorders. [w:]
�����������������������������
Parkinson's Disease and
Movement Disorders. Red. Jankovic J., Tolosa E., Lippincott Williams and
Wilkins, Philadelphia 2002, 331.
23. Bressman S.B., Tagliati M., Klein C.: Genetics of dystonia. [w:] Dystonia:
Etiology, Clinical Features, and Treatment. Red. Brin M.F., Comella C.L.,
Jankovic J., Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia 2004, 11.
2. Fahn S., Bressman S.B., Marsden C.D.: Classification of dystonia. Adv.
Neurol., 1999:78, 1.
24. Makino S., Kaji R., Ando S. et al.: Reduced Neuron-Specific Expression of
the TAF1 Gene Is Associated with X-Linked Dystonia-Parkinsonism. Am.
J. Hum. Genet., 2007:80: 393.
3. Lobbezoo F., Thu Thon M., Remillard G. et al.:, Relationship between sleep,
neck muscle activity, and pain in cervical dystonia. Can. J. Neurol. Sci.,
1996:23, 285.
4. Deuschl G., Heinen F., Guschlbauer B. et al.: Hand tremor in patients with
spasmodic torticollis. Mov. Disord., 1997:12, 547.
5. Chan J., Brin M. F., Fahn S.: Idipathic cervical dystonia: clinical characteristic. Mov. Disord.,1991:6, 119.
6. Greene P. E., Bressman S. B.: Exteroceptive and interoceptive stimuli in
dystonia. Mov. Disord., 1998:13, 549.
7. Fahn S.: The varied clinical expressions of dystonia. Neurol. Clin., 1984:2,
541.
8. Wu L.J., Jankovic J.: Runner’s dystonia. J. Neurol. Sci., 2006:251, 73.
9. Albanese A.: The clinical expression of primary dystonia. J. Neurol.,
2003:250, 1145.
10. Manji H., Howard R.S., Miller D.H. et al.: Status dystonicus: the syndrome
and its management. Brain, 1998:121, 243.
11. Friedman J., Standaert D.G.: Dystonia and its disorders. Neurol. Clin.,
2001:19, 681.
12. Defazio G.: Epidemiology of primary and secondary dystonia. [w:] Handbook of dystonia. Red. Stacy M.A., Informa Healthcare, New York 2007,
11.
13. Brin M.F., Comella C.L.: Pathopysiology of Dystonia. [w:] Dystonia: Etiology, Clinical Features, and Treatment. Red. Brin M.F., Comella C.L.,
Jankovic J., Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia 2004, 5.
14. Bressman S.B., de Leon D., Kramer P.L. et al.: Dystonia in Ashkenazi Jews:
clinical characterization of founder mutation. Ann. Neurol., 1994:36, 771.
25. Kabakci K., Isbruch K., Schilling K�����������������������������������������
.����������������������������������������
et al.: Genetic heterogeneity in rapid
onset dystonia-parkinsonism: description of a new family. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2005:76, 860.
26. Zilber N., Korczyn A.D., Kahana E. et al.: Inheritance of idiopathic torsion
dystonia among Jews. J. Med. Genet., 1984:21, 13.
27. Frederic M., Lucarz E., Monino C. et al.: First determination of the incidence of the unique TOR1A gene mutation, c.907delGAG, in a Mediterranean population.����������������������������
Mov. Disord.,��������������
2007:22, 884.
28. Ozelius L.J., Kramer P., Moskowitz C.B. et al.: Human gene for torsion dystonia located on chromosome 9q32-34. Neuron, 1989:2, 1427.
29. Ozelius L.J., Hewett J.W., Page C.E. et al.: The early-onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATP-binding protein. Nature Genet., 1997:17,
40.
30. Pauls D.L., Korczyn A.D.: Complex segregation analysis of idiopathic torsion dystonia in Ashkenazi Jews suggests autosomal dominant inheritance. Neurol., 1990: 40, 1107.
31. Kramer P.L., de Leon D., Ozelius L. et al.: Dystonia gene in Ashkenazi
Jewish population is located on chromosome 9q32-34. Ann. Neurol.,
1990:27, 114.
32. Kostic V.S., Svetel M., Kabakci K. et al.: Intrafamilial phenotypic and
genetic heterogeneity of dystonia.�������������������������������
J. Neurol. Sci.���������������
, 2006:250, 92.
33. ���������������������������������������������������������������������
Bressman S.B���������������������������������������������������������
., ������������������������������������������������������
Sabatti C���������������������������������������������
., ������������������������������������������
Raymond D���������������������������������
. et al.: The DYT1 phenotype and
guidelines for diagnostic testing. Neurol., 2000:54, 1746.
34. Bressman S.B., Raymond D., Wendt K. et al.: Diagnostic criteria for dystonia in DYT1 families. Neurol., 2002:59, 1780.
15. Marsden C.D., Fahn S.: Dystonia 3. ������������������������������
Summary and conclusions. Adv.
Neurol����������������
.���������������
, 1998:78, 359.
35. Gajos A., Piaskowski S., Sławek J. et al.: Phenotype of the DYT1 mutation
in the TOR1A gene in a Polish population of patients with dystonia. A preliminary report. Neurol. Nchir. Pol. 2007; 41, 6:487-494
16. ����������������������������������������������������������������������������
Fernandez-Alvarez E���������������������������������������������������������
.: Transient movement disorders in children. J. Neurol���.��,
1998:245, 1.
36. Nygaard T.G., Marsden C.D., Fahn S.: Dopa-responsive dystonia: long-term
treatment response and prognosis. �������������������������
Neurology, 1991:41, 174.
17. Willemse J.: Benign idiopathic dystonia with onset in the first year of life.
Dev. Med. Child Neurol�����������������
.����������������
, 1986:28, 355.
37. Ichinose H., Ohye T., Segawa M. et al.: GTP cyclohydrolase I gene in
hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Neurosci.
Lett����������������
.���������������
, 1995:196, 5.
18. Angelini L., ��������������������������������������������������������������
Rumi V��������������������������������������������������������
., Lamperti
�����������������������������������������������������
E�������������������������������������������
. et al.: Transient paroxysmal dystonia in
infancy. Neuropediatrics, 1988:19, 171.
19.�����������������������������������������������������������������������
Mira
����������������������������������������������������������������������
E., Piacentino G., Lanzi G. et al.: Benign paroxysmal vertigo in
childhood: a migraine equivalent. ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec.,
1984:46, 97.
20. Giffin N.J., Benton S., Goadsby P.J.: Benign paroxysmal torticollis of
infancy: four new cases and linkage to CACNA1A mutation. ����������
Dev. Med.
Child Neurol.����������������
, 2002:44, 490.
21. Kimura S., Nezu A.: Electromyographic study in an infant with benign paroxysmal torticollis. Pediatr. Neurol�����������������
.����������������
, 1998:19, 236.
22. Dooley J.M., Furey S., Gordon K.E. et al.: Fever-induced dystonia. Pediatr.
Neurol�����������������
.����������������
, 2003:28, 149.
Vol . 1 6 /20 0 7 , n r 32
38. �������������������������������������������������������������������������
Lüdecke B����������������������������������������������������������������
., Knappskog
�������������������������������������������������������������
P.M������������������������������������������������
., Clayton
���������������������������������������������
P.T����������������������������������
. et al.: Recessively inherited LDOPA-responsive parkinsonism in infancy caused by a point mutation
(L205P) in the tyrosine hydroxylase gene. Hum. Mol. Genet�����������
.����������
, 1996:5,
1023.
39. Segawa M., Hosaka A., Miyagawa F. et al.: Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Adv. Neurol�����������������
.����������������
, 1976:14, 215.
40. Bandmann O., Valente E.M., Holmans P. et al.: Dopa-responsive dystonia: a
clinical and molecular genetic study. Ann. Neurol�����������������
.����������������
, 1998:44, 649.
41. Saunders-Pullman R., Blau N., Hyland K. et al.: Phenylalanine loading as
a diagnostic test for DRD: interpreting the utility of the test. Mol. Genet.
Metab�����������������
.����������������
, 2004:83, 207.
17
artyku ł redakcyjny / editorial
42. Swaiman KF.: Hallervorden-Spatz syndrome. Pediatr. Neurol., 2001:25, 102.
43. Hayflick S.J., Westaway S.K., Levinson B. et al.: Genetic, clinical, and
radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome.��������������������
N.
�������������������
Engl. J. Med����.���,
2003:348, 33.
44. Filloux F.M.: Neuropathophysiology of movement disorders in cerebral
palsy. J. Child Neurol�������������������������
.,�����������������������
1996:11, Suppl. 1, 5.
A. Gajos, A. Bogucki
45. Mackay M.T., Weiss S.K., Adams-Webber T. et al.: Practice parameter:
medical treatment of infantile spasms: report of the American Academy of
Neurology and the Child Neurology Society. Neurology, 2004:62, 1668.
46. Fahn S., Bressman S.B., Marsden C.D.: Classification of dystonia. Adv.
Neurol., 1998:78, 1.
47. Friedman J., Standaert D.G.: Dystonia and its disorders. Neurol. Clin.,
200:19, 681.
Adres do korespondencji:
Oddział Kliniczny Chorób Układu Pozapiramidowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
III Szpital Miejski im. dr. K. Jonchera w Łodzi, ul. Milionowa 14, 93-113 Łódź
[email protected]
18
Neurologia D ziecięca