czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 4/2005 Nr 2(11)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców – etiopatogeneza i leczenie
Precocious puberty in boys – etiopathogenesis and treatment
Witold Kołłątaj, Leszek Szewczyk
Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie
Adres do korespondencji:
Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej AM w Lublinie, ul. Chodźki 2, 20-093 Lublin, tel. +4881-718 54 40,
e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: przedwczesne dojrzewanie, chłopcy, przyczyny, leczenie
Key words: precocious puberty, boys, causes, treatment
STRESZCZENIE/ABSTRACT
W niniejszej pracy przedstawiono aktualne poglądy na temat klasyfikacji i etiologii przedwczesnego pokwitania
u chłopców. Zwrócono uwagę na kontrowersje nomenklaturowe dotyczące prawidłowego i przedwczesnego
dojrzewania. Zaprezentowano opinie na temat możliwych schematów postępowania leczniczego.
We present current opinions concerning classification and pathogenesis of precocious puberty in boys. The special
attention is payed to some nomenclatural controversies referring to the definitions of normal and precocious puberty.
The opinions of possible methods of treatment (monotherapies and combined therapeutic methods) are included.
Wstęp
Przedwczesne dojrzewanie to problem dotyczący 2,5%–3% [1] populacji (odsetek zależy od przyjętych zasad definiowania norm rozwojowych [1,
2]). Ze względu na fakt, iż pojawienie się oznak
przedwczesnego dojrzewania może sugerować
obecność poważnych schorzeń, w tym nowotworowych, a zbyt wczesny (adekwatny lub nieadekwatny do płci metrykalnej) wzrost produkcji hormonów
płciowych niesie za sobą wiele (często nieodwracalnych) konsekwencji medycznych i psychologicznych, przedwczesne dojrzewanie wymaga zawsze
starannej i szybkiej diagnozy.
Przebieg fizjologicznego dojrzewania u
chłopców
Pierwszym sygnałem rozpoczynającego się dojrzewania płciowego jest pojawianie się pulsacyjnego wydzielania gonadoliberyny (luliberyny, GnRH),
początkowo w nocy w fazie REM (Rapid Eye Movement), później także w ciągu dnia.
Pierwsze kliniczne zauważalne cechy dojrzewania płciowego u chłopców (powiększenie jąder do
objętości 3 cm3) stanowią umowną granicę miedzy
okresami: prepubertalnym (przedpokwitaniowym) i
pubertalnym (pokwitaniowym).
Okres pokwitaniowy trwa do zakończenia doj-
Vol. 4/2005, Nr 2(11)
Endokrynologia_11.indd
47
47
2005-07-05, 22:42
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):9-14
rzewania i obejmuje 4 kolejne fazy określane, zgodnie z sugestiami Tannera i Marshalla, symbolami G
II–G V (rozwój gonad, moszny i prącia):
– G II – powiększenie jąder, wydłużenie worka
mosznowego, niewielkie powiększenie prącia.
– G III – powiększenie obwodu i długości prącia
(do 2/3 długości worka mosznowego), dalsze powiększanie objętości jąder.
– G IV – długość prącia zbliżona do długości
worka mosznowego. Rozwój żołędzi. Skóra moszny staje się wyraźnie pigmentowana. Dalsze powiększanie objętości jąder.
– G V – kształt, wymiary i proporcje prącia i
moszny jak u osób dorosłych.
oraz P II–P V (rozwój owłosienia łonowego):
– P II – włosy pojedyncze, proste i słabej pigmentacji obecne u nasady prącia.
– P III – włosy stają się skręcone, grubsze, zajmują część krocza i obszar ponad spojeniem łonowym.
– P IV – włosy gęste, skręcone. Zakres mniejszy
niż w stadium P V.
– P V – owłosienie łonowe gęste, kształtu odwróconego trójkąta. Owłosienie zaczyna zajmować
także wewnętrzną powierzchnię ud.
Niekiedy w klasyfikacji zaawansowania dojrzewania płciowego stosowana bywa ocena owłosienia
pachowego (A I-A III lub A I-A IV), nie ma ona jednak swojego odpowiednika w skali Tannera i Marshalla.
Definicja przedwczesnego dojrzewania u
chłopców
Normy dojrzewania zmieniają się w miarę upływu czasu (akceleracja) i wyraźnie różnią się w różnych grupach etnicznych (wcześniejsze dojrzewanie np. w grupie afro-amerykanów i dzieci pochodzenia latynoskiego).
Mimo iż w Polsce obowiązują normy opracowane jeszcze przez Milicerową (są to normy nadal powszechnie cytowane [3, 4], w których początek dojrzewania określony jest na średnio 12,78 ± 0,99 lat,
stąd dolny przedział szerokiej normy (95% populacji chłopców) to 10,8 lat), za przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców przyjęło się uważać
obecność oznak pokwitania: „przed 9 rokiem życia” [4–6] lub „poniżej 9 lat życia” [7] bądź „przed
10 rokiem życia” [8]. Wspomniane definicje brzmią
nieco podobnie, a tymczasem różni je cały rok ka-
lendarzowy. Dla porównania w Hiszpanii dolna granica normy (średnia – 2 s.d.) wynosi 11,5 – 2 = 10,5
lat, a przedwczesne pokwitanie u chłopców rozpoznawane bywa, gdy cechy dojrzewania pojawią się
przed ukończeniem 9 lat życia, czyli poniżej wartości: średnia – 2,5 s.d.) [9], w Wielkiej Brytanii (badania Marshalla i Tannera z 1970 roku) norma dla
początku dojrzewania u chłopców wynosi 9,5 lat
życia, zaś wiek przedwczesnego dojrzewania zdefiniowano jako wartość poniżej: średnia – 2,5 s.d.
Niezależnie od lokalnie ustalonych norm dotyczących prawidłowego dojrzewania, w Europie dla
ludności rasy kaukaskiej przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców definiuje się jako dojrzewanie pojawiające się przed ukończeniem 9 lat życia,
a więc przed 10 rokiem życia [7].
Klasyfikacja przedwczesnego dojrzewania płciowego
1. Przedwczesne dojrzewanie – GnRH zależne.
2. Przedwczesne dojrzewanie – GnRH niezależne:
a) izoseksualne,
b) heteroseksualne.
W praktyce pediatrycznej heteroseksualne przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne u chłopców
należy do kazuistyki (nowotwory nadnerczy i jąder
produkujące estrogeny oraz ekspozycja na estrogeny egzogenne – w tym fitoestrogeny, zwłaszcza w
rodzinach stosujących rygorystyczne diety wegetariańskie [10,11]).
Prawdziwe (centralne, kompletne) przedwczesne dojrzewanie (przedwczesne dojrzewanie
GnRH zależne, ang. true precocious puberty,
central precocious puberty)
Przyczyny:
a. Idiopatyczne (u chłopców pojawia się rzadko [5] – 10–30% [6] przypadków przedwczesnego
dojrzewania; dla porównania u dziewcząt odsetek
ten sięga nawet 90%). Wśród chłopców z tego typu
przedwczesnym dojrzewaniem wyróżniamy postaci
rodzinne o typie dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X [7] lub postaci pojawiające się sporadycznie, bez uwarunkowania rodzinnego.
b. Guzy nowotworowe i nienowotworowe ośrodkowego układu nerwowego:
– hamartoma (zwłaszcza zlokalizowane w okoli-
48
Endokrynologia_11.indd
48
2005-07-05, 22:42
Kołłątaj W. i inni – Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców – etiopatogeneza i leczenie
cy tylnej części guza popielatego, w dnie III komory) – anomalie rozwojowe, które charakteryzują się
obecnością struktur anatomicznych przypominających neurosekrecyjne obszary podwzgórza;
– glejaki, gwiaździaki, rozrodczaki pozagonadalne, wyściółczaki, czaszkogardlaki (czaszkogardlaki na ogół powodują uszkodzenie przedniego
płata przysadki i brak cech dojrzewania płciowego;
niekiedy zdarza się jednak, iż stają się przyczyną
przedwczesnego prawdziwego dojrzewania płciowego [7]);
– nerwiakowłókniakowatość typu 1 [12] (w
większości pacjenci z towarzyszącymi guzami zlokalizowanymi w obrębie drogi wzrokowej);
– stwardnianie guzowate.
c. Inne wady i schorzenia CUN, w tym zmiany pozapalne, pourazowe, późne następstwa napromieniania CUN, torbiele pajęczynówki i wodogłowie.
d. Niektóre zespoły genetyczne uwarunkowane
[13, 14]:
Częsty objaw w zespołach:
– zespół Williamsa (Williams-Beuren syndrome) – upośledzenie rozwoju fizycznego i umysłowego, skłonność do hiperkalcemii i hiperkalciurii w
okresie niemowlęcym, wady mózgo- i twarzoczaszki, wady układu sercowo-naczyniowego, zaburzenie
mineralizacji tkanki kostnej i dysplazja uzębienia;
– zespół Silver-Russell (Silver syndrome, SilverRussell syndrome) – niskorosłość, asymetria ciała,
zniekształcenia mózgo- i twarzoczaszki oraz zaburzenia mineralizacji kośćca.
Rzadko spotykany objaw:
– zespół Pallister-Hall (defekt autosomalny 7p
13) – polidaktylia, hamartoblastoma podwzgórza,
zarośniecie odbytu, niekiedy także anomalie układu oddechowego, moczowego i serca [15];
– zespół Pautz-Jeghers (defekt autosomalny 19p
13.3) [16] – polipowatość przewodu pokarmowego
w następstwie defektu genu kodującego syntezę kinazy serynowo/treoninowej STK 11.
e. Przedwczesne dojrzewanie po przekroczeniu
11 lat wieku kostnego (wcześniejsze awansowanie
wieku kostnego u pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy (wpn), guzami czynnymi hormonalnie, podażą androgenów egzogennych).
Przedwczesne dojrzewanie płciowe rzekome
(przedwczesne dojrzewanie płciowe Gn niezależne, ang. partial precocious puberty)
Przedwczesne dojrzewanie płciowe Gn niezależne (rzekome, niekompletne) jest wynikiem po-
jawienia się androgennej lub estrogennej stymulacji hormonalnej organizmu niezwiązanej z aktywacją osi podwzgórze-przysadka-gonady.
Wyróżniamy: przedwczesne dojrzewanie GnRH
niezależne izoseksualne i przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne heteroseksualne.
A. Przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne
izoseksualne
Tego typu dojrzewanie powodować mogą:
1. Guzy wydzielające LH lub hCG:
– guzy CUN wydzielające LH (teratoma);
– guzy CUN wydzielające hCG (chorionepitelioma szyszynki, germinoma);
– guzy zlokalizowane poza CUN produkujące
hCG:
a) guzy jąder (carcinoma embrionale,
germinoma, gonadoblastoma, teratoma),
b) guzy wątroby (hepatoblastoma, hepatoma, teratoma),
c) chorioncarcinoma i chorionepitelioma zlokalizowane w śródpiersiu lub przestrzeni zaotrzewnowej.
2. Leczenie gonadotropiną kosmówkową stosowaną w terapii wnętrostwa (w następstwie leczenia
– powiększenie jąder z następową androgenizacją
pochodzenia jądrowego).
3. Androgenizacja nadnerczowa:
– wpn (deficyt 11-hydroksylazy – mutacja 8q 21
lub 21-hydroksylazy – mutacja 6p 21.3);
– guzy kory nadnerczy (raki, gruczolaki) hormonalnie czynne;
– ACTH stosowany w niektórych schorzeniach
neurologicznych (padaczka, w tym zespół Westa)
– w następstwie leczenia pojawia się androgenizacja nadnerczowa pochodzenia jatrogennego.
4. Androgenizacja jądrowa:
– testotoksykoza – guzkowa hiperplazja komórek Leydiga [17] (defekt autosomalny 2p 21, dziedziczenie autosomalne dominujące) [18, 19], defekt
receptora LH w błonie komórek Leydiga warunkujący autonomię komórek Leydiga w zakresie syntezy i uwalniania androgenów. Objaw może być izolowany lub skojarzony z rzekomą niedoczynnością
przytarczyc typu Ia (towarzysząca mutacja genu
GNAS1, kodującego podjednostkę alfa białka G
– mutacja w locus 20q 13.11; szczegóły poniżej).
– zespół McCune-Albrighta – (następstwo mutacji genu kodującego podjednostkę α białka G3 (mutacja genu GNAS1 – locus 20q 13.2) stymulującego
aktywność cyklazy adenylowej i produkcję cAMP.
Białko G3 jest elementem układu przenośników sygnałów usytuowanym na drodze: hormon–recep49
Endokrynologia_11.indd
49
2005-07-05, 22:42
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):9-14
tor–cAMP–efektor (wpływ na transkrypcję genów).
cAMP pełni funkcję wtórnego przekaźnika sygnału. Błędna funkcja białka G3 spowodować może aktywację wspomnianego wtórnego przenośnika bez
uprzedniej zmiany konfiguracji receptora przez hormon tropowy. W następstwie defektu pojawia się
stymulacja steroidogenezy w gonadach (bez udziału LH), objawy rzekomej nadczynności przytarczyc, pierwotna nadczynność tarczycy (rzadziej
inne endokrynopatie, jak hiperprolaktynemia, gigantyzm przysadkowy i zespół Cushinga) [20, 21].
– gruczolaki (leydigioma).
– androgenizacja jądrowa w pierwotnej niedoczynność tarczycy (stymulacja receptorów LH
przez większe stężenia TSH; możliwe jest także
zwiększenie wrażliwości gonadotropów przysadki
na stymulację GnRH i wzrost sekrecji LH. Hiperandogenizacja bywa także tłumaczona stymulującym
działaniem TRH na sekrecję LH i indukowaniem
– przez LH – steroidogenezy w komórkach Leydiga).
5. Stosowanie androgenów pochodzenia zewnętrznego, w tym anabolików wykazujących
działanie androgenne (pochodnych testosteronu
typu: oksymetolon, metandienon, fenylopropionian
nandrolonu), wchodzi w skład schematów leczenia
w niektórych schorzeniach hematologicznych, np.
aplazji szpiku.
Wyodrębnienie tej podgrupy wynika z następujących powodów: a) łagodnego, powolnego przebiegu, b) nieznacznego tylko przyspieszenia wieku
kostnego, c) braku niekorzystnej prognozy wzrostowej, d) braku większego wpływu na psychikę dziecka, e) braku wskazań do postępowania leczniczego.
W grupie: przedwczesne dojrzewanie GnRH
niezależne izoseksualne wyodrębnia się niekiedy
szczególną podgrupę: Łagodne warianty dojrzewania przedwczesnego pod postacią adrenarche
praecox. Pojawienie się adrenarche praecox wiąże
się z przedwczesnym, szybkim rozwojem warstwy
siatkowatej kory nadnerczy i w efekcie zwiększoną sekrecją androgenów nadnerczowych. Z uwagi
na fakt, iż fizjologicznie skóra człowieka jedynie
w okolicach łonowej i pachowych posiada enzym
17 ketoreduktazę – enzym uczestniczący w lokalnej konwersji słabych androgenów nadnerczowych
(DHEA, DHES, androstendionu) do 17 ketosteroidów, w tym do testosteronu), jest możliwe pojawienie się owłosienia bez wzrostu stężenia testosteronu
w surowicy krwi, a jedynie w następstwie wzrostu
koncentracji słabych androgenów nadnerczowych.
Rozpoznanie adrenarche praecox jest na ogół łatwe. W wątpliwych przypadkach (różnicowanie z
wpn i guzami nadnerczy) rozstrzygające diagnostycznie jest wskazanie prawidłowej funkcji osi
podwzgórze–przysadka–nadnercza (testy z ACTH i
dexamethasonem, ocena 17OHP w surowicy krwi).
Niekorzystne następstwa przedwczesnego dojrzewania
1. Szybka utrata potencjału wzrostowego przez
chrząstki wzrostowe. Przyspieszenie dojrzewania
układu kostnego, wiąże się z przedwczesnym zarastaniem chrząstek nasadowych, a w konsekwencji z
niepełnym wykorzystaniem potencjału wzrostowego i niską prognozowaną wysokością ostateczną.
2. Zmiana sylwetki. Hormony płciowe w niejednakowym stopniu oddziałują na dojrzewanie i zakończenie wzrastania układu szkieletowego. Generalnie – w większym stopniu hamują wzrost kończyn, w mniejszym stopniu hamują wzrost tułowia na długość. Przedwczesne dojrzewanie poprzez
skrócenie czasu wzrostu kończyn powoduje wykształcenie sylwetki krępej, z krótkimi kończynami
i stosunkowo długim tułowiem (odwrotność sylwetki eunuchoidalnej).
3. Konsekwencje emocjonalne i społeczne
(kompleksy, trudności z adaptacją w szkole lub
przedszkolu, agresja). Są szczególnie istotne u dzieci obciążonych innymi problemami medycznymi,
zwłaszcza przebiegającymi z opóźnieniem rozwoju
B. Przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne
heteroseksualne
Przyczyny [10, 11, 22]:
1. Nwotwory nadnerczy produkujące estrogeny.
2. Nadmierna konwersja obwodowa krążących
androgenów do estrogenów – sprzyja otyłość, choroby wątroby, genetycznie uwarunkowane (locus
7q 21.1) lub polekowe zmiany aktywności cytochromu P450 3A4 (synonimy: CYP3A4, CP33,
CP34, NF-25, P450C3, P450PCN1) uczestniczącego w wątrobowym metabolizmie testosteronu i estradiolu (między innymi kontrola aktywności 6-beta
hydroksylazy testosteronu) i P450 3A5 (CYP3A5),
uczestniczącego w wątrobowym metabolizmie testosteronu [23].
3. Ekspozycja na estrogeny jatrogenne (leki, diety wegetariańskie).
4. Nowotwory jąder produkujące estrogeny (sertolioma; rzadko zdarza się, że estrogeny produkowane są także przez leydigioma).
50
Endokrynologia_11.indd
50
2005-07-05, 22:42
Kołłątaj W. i inni – Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców – etiopatogeneza i leczenie
intelektualnego, np. zespół Downa (wśród pacjentów naszej Kliniki jest przedwcześnie dojrzewający chłopiec z zespołem Downa, znaczną nadpobudliwością psychoruchową i tendencją do zachowań
agresywnych), gdzie wzrost agresji i siły dziecka
w połączeniu z wyraźnym niedostosowaniem społecznym mogą powodować dramatyczne narastanie
trudności wychowawczych.
Leczenie
Leczenie zależy od przyczyny i postaci przedwczesnego dojrzewania.
Leczenie idiopatycznego przedwczesnego dojrzewania płciowego
Idealne leczenie powinno selektywnie zahamować przedwczesną czynność układu podwzgórze–przysadka–gonady, nie wywołując żadnych objawów ubocznych. Jak dotychczas, żadna z proponowanych metod leczniczych nie spełnia tych warunków.
1. Historycznie rzecz ujmując, pierwszymi lekami stosowanymi w leczeniu idiopatycznego przedwczesnego dojrzewania płciowego były pochodne
progesteronu, zwłaszcza 17-alfa-hydroksyprogesteron i octanem medroksyprogesteron [7] (pochodne
te między innymi hamują produkcję LH). Próby terapii z użyciem tych leków sięgają lat sześćdziesiątych XX wieku. Ze względu na stosunkowo słabe
działanie oraz liczne efekty uboczne (opisywano
wzrost masy ciała, drżenia mięśniowe, tendencję do
nadciśnienia) nie znajdują obecnie miejsca w terapii
przedwczesnego dojrzewania (nawet u dziewcząt),
tym bardziej, iż długofalowe badania nie wykazały korzystnego ich wpływu na spowolnienie nadmiernie szybkiego awansowania wieku kostnego)
[24]. W latach siedemdziesiątych XX wieku podejmowano również próby z zastosowaniem Danazolu
(pochodna 17-alfa-etanolo-testosteronu). Danazol,
aczkolwiek wywiera hamujący wpływ na uwalnianie gonadotropin, nie znalazł szerszego zastosowania. Nie jest zalecany m.in. z powodu aktywności
androgennej, działania hiperglikemizującego i słabego hepatotoksycznego oraz sprzyjaniu otyłości.
2. Istnieją nieliczne doniesienia sugerujące dobre efekty terapeutyczne (spowolnienie awansowania wieku kostnego) po zastosowaniu terapii skojarzonej: antyandrogen (np. spironolakton) + inhibitor aromatazy [25].
3. Agonistyczne analogi GnRH. Początkowo stosowano preparaty krótko działające. Sche-
mat leczenia uwzględniał codziennego wykonywanie iniekcji. Obecnie stosuje się preparaty depot [17, 26–28], co znacznie zmniejsza uciążliwości dla pacjenta oraz minimalizuje ryzyko niesystematycznego podawaniu leku (a
przez to niepełnego blokowania gonadotropów).
W pediatrii stosowano następujące preparaty GnRH
typu depot: triptorelin (Dekapeptyl depot, Diphereline SR – preparat preferowany w Polsce, jako zarejestrowany do stosowania u dzieci); leuprorelin
(octan leuproidu, leuprolide), np. Lucrin, Lupron
Depo; goserelin (Zoladex); deslorelin (Deslorelin).
Stosowanie agonistycznych analogów GnRH
powoduje początkowo krótkotrwały (kilkutygodniowy) wzrost wyrzutu gonadotropin, następnie
na drodze (odwracalnego) zablokowania receptorów dla gonadoliberyn (w mechanizmie down regulation i w następstwie zaniku wrażliwości receptorów na endogenny hormon uwalniający i stosowany analog GnRH) odwracalną supresję endokrynnej
funkcji gonadotropów.
Warunkiem powodzenia terapii jest pełna supresja czynności gonadotropów (wskazana kontrola LH, FSH, testosteronu i estradiolu w surowicy
krwi).
Stosowanie supresyjnych dawek gonadoliberyn
wiąże się z możliwością pojawienia się stosunkowo
rzadkich efektów ubocznych leczenia [29–31], jak:
zmniejszenie mineralizacji tkanki kostnej (obniżenie Z-score); zmniejszenie amplitudy nocnych pulsów wyrzutu hormonu wzrostu [29]; niekiedy obecność objawów neurologicznych typu: obniżenie nastroju, bóle głowy i zaburzenia czucia; zaburzenia
żołądkowo-jelitowe; rzadko burzliwe objawy uczuleniowe (głównie skórne).
Obecnie analogi GnRH uważane są za najbezpieczniejsze leki mające zastosowanie w leczeniu
idiopatycznego przedwczesnego dojrzewania płciowego.
4. W niektórych ośrodkach stosowane były próby terapii skojarzonej typu: długo działający analog
GnRH + inhibitor aromatazy + bloker receptora androgenowego, np. spironolakton lub octan cyproteronu [28, 32]. Efekty były obiecujące, ale metoda
nie znalazła powszechnego uznania.
5. Wiele nadziei pokłada się w możliwości terapeutycznego zastosowania syntetycznych antagonistyczne analogów GnRH (np. preparat tak zwanej
trzeciej generacji: depot Cetrorelix pamoate). Preparaty te mają zalety podobne jak agonistyczne analogi GnRH, ale nie powodują wstępnego kilkutygodniowego wzrostu wyrzutu gonadotropin. Ich dzia51
Endokrynologia_11.indd
51
2005-07-05, 22:42
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):9-14
łanie jest nieco krótsze niż agonistycznych analogów (w przypadku zastosowania preparatu depot
Cetrorelix pamoate skuteczne blokowanie przysadki trwa 3 tygodnie).
Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego GnRH niezależnego
Zależnie od rozpoznania:
1. Zaniechanie podawania leków indukujących
przedwczesne dojrzewanie.
2. Leczenie nowotworów (CUN, przysadki,
wątroby, jąder, nadnerczy) zgodnie w przyjętymi
schematami leczenia: chirurgiczne, chemioterapia,
ewentualnie radioterapia.
3. Leczenie wpn (systematyczna i adekwatna do
potrzeb substytucja glikosteroidowa, a w zespołach
z utratą soli połączona z substytucją mineralosteroidową).Istnieją doniesienia sugerujące dobre efekty
terapeutyczne po zastosowaniu terapii skojarzonej:
glikokotrykoid + mineralokotykoid + antyandrogen
(np. spironolakton lub flutamid) [25].
4. Leczenie testotoksykozy i zespołu Mc Cune
Albrighta, polegające na zahamowaniu autonomicznej syntezy androgenów w gonadach (blokery syntezy androgenów lub blokery syntezy steroidów):
a) ketokonazol (hamuje produkcję hormonów steroidowych na terenie gonad i nadnerczy – imidazolowy inhibitor syntezy cholesterolu, inhibitor 17,20
desmolazy, 17α hydroksylazy i 11β hydroksylazy).
Ze względu na hamowanie syntezy steroidów nadnerczowych lek jest stosunkowo mało bezpieczny.
b) blokery receptora androgenowego (hamowanie 5α reduktazy), np. octan cyproteronu (wyka-
zuje także działanie antygonadotropowe i zwiększające klirens metaboliczny testosteronu), spironolakton [32–34] (jest także blokerem 17β hydroksylazy i 17,20 desmolazy, także w nadnerczach) lub w ostateczności (realne ryzyko zapalenia wątroby) flutamid [25], który dodatkowo hamuje wiązanie androgenu z receptorem.
c) inne leki o działaniu antyandrogennym [35],
jak: cimetidine, octan chlormadinonu (także działanie antygonadotropowe) i benorteron (17α-metylo-β-nortestosteron) lub inne blokery 5α reduktazy
(np. finasteryd). Leki te nie znalazły szerszego zastosowania w pediatrii.
5. Leczenie pierwszorzędowej niedoczynności
tarczycy (substytucja).
Łagodne warianty dojrzewania przedwczesnego
(adrenarche praecox) nie wymagają leczenia.
Podsumowanie
Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców
pojawia się stosunkowo rzadko.
Jego obecność wymaga szybkiej i bardzo wnikliwej
diagnostyki, stwarzającej możliwość zastosowania
optymalnej terapii w celu (między innymi) stworzenia szansy prawidłowego wzrostu, kształtowania się prawidłowej sylwetki oraz zapobieżenia zaburzeniom emocjonalnym.
Postęp medycyny daje możliwość użycia wielu
zróżnicowanych, coraz nowocześniejszych i coraz
bezpieczniejszych metod leczenia przedwczesnego
dojrzewania płciowego.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
Malasanos T.H.: Sexual Development of the Fetus and Pubertal Child. Clin. Obstetr. Gynecol., 1997:40, 1, 153–167.
Moczko J.A., Bręborowicz G.H., Tadeusiewicz R.: Statystyka w badaniach medycznych. Springer PWN, Warszawa 1998,
32–43.
Kopczyńska-Sikorska J., Kurniewicz-Witczakowa R.: Rozwój fizyczny – wzrastanie i dojrzewanie. [w:] Normy w pediatrii.
Red. Kopczyńska-Sikorska J., PZWL, Warszawa 1996, 11–64.
Metera M., Romer T.E.: Układ dokrewny w okresie dojrzewania płciowego i przedwczesne dojrzewanie płciowe. [w:]
Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer T.E., Omnitech Press, Warszawa 1993, 104–139.
Gertig T.: Dojrzewanie płciowe i jego zaburzenia. [w:] Podstawy endokrynologii wieku rozwojowego. Red. Korman E., PZWL,
Warszawa 1999, 250–291.
Gajtko-Metera M., Romer T.: Andrologia wieku dojrzewania. Przedwczesne dojrzewanie płciowe GnRH zależne u chłopców.
[w:] Semczuk M., Kurpisz M.: Andrologia. PZWL, Warszawa 1998, 262–268.
Styna D.: Dojrzewanie. [w:] Greenspan F.S., Gardner D.G: Endokrynologia ogólna i kliniczna. . Wydawnictwo Czelej, Lublin
2004, 585–15.
Walczak M.: Nieprawidłowości płciowe u dzieci i młodzieży. [w:] Zarys pediatrii. PZWL, Warszawa 1991, 113–133.
Garcia H., Youlton R., Burrows R. et al.: Consensus on the diagnosis and teratment of central early puberty. Rev. Med. Chil.,
2003:131, 1, 95–110.
52
Endokrynologia_11.indd
52
2005-07-05, 22:42
Kołłątaj W. i inni – Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców – etiopatogeneza i leczenie
[10] Kołłątaj W., Szewczyk L.: Ginekomastia w wieku rozwojowym. Endokrynologia Pediatryczna, 2004:3, 49–59.
[11] Kołłątaj W., Szewczyk L.: Estrogeny w diecie a zdrowie osób płci męskiej. Endokrynologia Pediatryczna, 2004:3, 61–67.
[12] Habiby R., Silverman B., Listernick R. et al.: Preacocious puberty in children with neurofibromatosis type 1. J. Pediatr., 1995:
126, 3, 364–367.
[13] Partsch C.-J., Dreyer G., Gosch A. et al.: Longitudinal evaluation of growth, puberty and bone maturition in children with
Williams syndrome. J. Pediatr., 1999:134, 1, 82–89.
[14] Witkowski R., Prokop O.: Leksykon chorób dziedzicznych i wad rozwojowych. PZWL, Warszawa 1982, 594.
[15] Topf K.F., Kletter G.B., Kelch R.P. et al.: Autosomal dominant transmission of the Pallister-Hall syndrome. J. Pediatr., 1993:
123, 943–946.
[16] Solh H.M., Azoury R.S., Najjar S.S.: Peutz-Jeghers syndrome associated with precocious puberty. J. Pediatr., 1983:103,
593–595.
[17] Leschek E., Chan W.Y, Diamond D. et al: Nodular Leydig cell hyperplasia in a boy with familial male-limited precocious
puberty. J. Pediatr., 2001:138, 6, 949–951.
[18] Liu G., Duranteau L., Carel J.C. et al.: Leydig-cell tumours caused by an activating mutation of the gene encoding the
luteinzing hormone receptor. New Eng. J. Med., 1999:341, 1731–1736.
[19] Schedewie H.K., Reiter E.O., Beitins I.Z. et al.: Testicular Leydig cell hyperplasia as a cause of familial sexual precocity. J.
Clin. Endocr. Metab., 1981:52, 271–278.
[20] Kirk J.M., Brain C.E., Carson D.J. et al.: Cushing’s syndrome caused by nodular adrenal hyperplasia in children with McCuneAlbright syndrome. J. Pediatr., 1999:134, 789–792.
[21] Nakagawa H., Nagasaka A., Sugiura T. et. al.: Gigantism associated with McCune-Albright’s syndrome. Hormone Metab.Res.,
1985:17, 522–527.
[22] Ruszczyńska-Wolska A.: Przedwczesne dojrzewania płciowe GnRH-niezależne (rzekome). [w:] Andrologia. Red. Semczuk
M., Kurpisz M., PZWL, Warszawa 1998, 268–276.
[23] Kadlubar F.F., Berkowitz G.S., Delongchamp R.R. et al.: The CYP3A4*1B variant is related to the onset of puberty, a known
risk factor for the development of breast cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2003:12, 4, 327–331.
[24] Skałba P.: Dojrzewania płciowe. [w:] Skałba P. Endokrynologia ginekologiczna. PZWL, Warszawa 1998, 222–235.
[25] Feuillan P., Merke D., Leschek E.W. et al.: Use of aromatase inhibitors in precocious puberty. Endocr Relat Cancer., 1999:6,
2, 303–306.
[26] Tanaka T., Niimi H., Mstsuo N. et al.: Results of long-term follow-up after treatment of central precocious puberty with
leuprorelin acetate: evaluation of effectiveness of treatment and recovery of gonadal function. The TAP-SR Japanese Study
Group on Central Precocious Puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90, 3, 1371–1376.
[27] Chiumello G., Brambilla P., Guarneri M.P. et al.: Precocious puberty and body composition: effects of GnRH analog treatment.
J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2000:13, suppl., 791–794.
[28] Leschek E.W., Jones J., Barnes K.M. et al.: Six-year result of spironolactone and testolactone treatment of familial malelimited precocious puberty with addition of desorelin after central puberty onset. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 1,
175–178.
[29] Brain C.E., Stanhope R., Brook C.G.: The effect on GF on the growth of girls with central precocious puberty treated with
(D-Ser6) GnRH analogue. Horm. Res., 1989:31, suppl. 1, 43.
[30] Boucekkine C., Blumberg-Tick J., Roger M. et al.: Treatment of central precocious puberty with sustained-release triptorelin.
Arch. Pediatr., 1004:1, 12, 1127–1137.
[31] Carel J.-C., Lahlou N., Jaramillo O. et al.: Treatment of Central Precocious Puberty by Subcutaneous Injections of Leuprorelin
3-Month Depot (11.25 mg). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 9, 4111–4116.
[32] Laue L., Jones J., Barnes K.M. et al.: Treatment of familial male precocious puberty with spironolactone, testolactone and
deslorelin. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76, 151–155.
[33] Laue L., Kenigsberg D., Pescovitz O. H. et al.: Treatment of familial male precocious puberty with spironolactone and
testolactone. New Eng. J. Med., 1989:320, 496–502.
[34] Laron Z., Kauli R.: Experience with cyproterone acetate in the treatment of precocious puberty. J. Pediatr. Endocrinol Metab.,
2000:13, 805–810.
[35] Kula K.: Androgeny i antyandrogeny. [w:] Leczenie hormonami i pochodnymi hormonów. Red. Pawlikowski M., PZWL,
Warszawa 1996, 176–188.
53
Endokrynologia_11.indd
53
2005-07-05, 22:42