docartykuł Przemysł Farmaceutyczny 04-2015
download 
Reklamacja Transkrypt
artykuł Przemysł Farmaceutyczny 04-2015
pakowanie System dozowania dla preparatów okulistycznych Mieć opakowanie na oku Degenhard Marx, Matthias Birkhoff Aptar Pharma Europejska Agencja Leków (EMA) rekomenduje ostatnio, zwłaszcza w wytycznych dotyczących produktów leczniczych stosowanych w pediatrii, preparaty okulistyczne bez konserwantów. Jak odpowiednio je zapakować? U żywanie konserwantów w kroplach do oczu nadal budzi kontrowersje. Tym bardziej, że coraz więcej dowodów wskazuje na to, że w przypadku leczenia chorób przewlekłych lepsze jest stosowanie kropli do oczu niezawierających tych związków. Zespół suchego oka – stan, w którym film łzowy jest osłabiony – coraz częściej uznaje się za stan zapalny. W tym przypadku stosowanie kropli do oczu z konserwantami może pogorszyć sytuację. Do leczenia łagodnych objawów zaleca się używanie niedrażniących lub niezawierających konserwantów sztucznych łez. W cięższych przypadkach standardowe leczenie polega na stosowaniu środków przeciwzapalnych. To samo dotyczy jaskry, która wymaga stałego leczenia. Baudoine i jego następcy wykazali, że w przypadku pacjentów z jaskrą ryzyko wystąpienia poważnych skutków ubocznych wzrasta wraz z liczbą jednocześnie stosowanych leków okulistycznych, zawierających konserwanty [2]. Produkty złożone, które ograniczają liczbę koniecznych leków lub stosowanie kropli do oczu bez konserwantów, z pewnością pomogą pacjentom, a także pozytywnie wpłyną na przestrzeganie określonego schematu leczenia. W Europie ten problem został zauważony. Europejska Agencja Leków (EMA) rekomenduje ostatnio zwłaszcza w wytycznych dotyczących produktów leczniczych stosowanych w pediatrii, preparaty okulistyczne bez konserwantów [1]. Biorąc pod uwagę tendencję do stosowania leków miejscowych bez konserwantów, w 2006 roku w Aptar Pharma rozpoczęła opracowywanie systemu dozowania dla preparatów okulistycznych Ophthalmic Squeeze Dispenser (OSD) – opakowania wielodawkowego przeznaczonego dla kropli do oczu [3]. System został oparty 82 na butelce o tradycyjnym dla kropli okulistycznych kształcie, wykonanej z miękkiego tworzywa LDPE, dla zapewnienia pacjentom większego komfortu oraz intuicyjnego sposobu użycia. Pierwszym produktem handlowym o statusie wyrobu medycznego, w którym zastosowano system dozowania OSD jako opakowanie podstawowe, był VISMED Multi. To sztuczne łzy szwajcarskiego eksperta w dziedzinie pielęgnacji oczu firmy TRB Chemedica, który wprowadzono na rynek w sierpniu 2011 roku. Na dzień dzisiejszy na rynku istnieje ponad 50 różnych produktów wykorzystujących systemy wielodawkowe OSD dla preparatów bez konserwantów, a najbliższe miesiące i lata zaowocują znacznym zwiększeniem tej liczby. Kluczowym zagadnieniem, które podlega ocenie w tym artykule jest: „w jaki sposób opisany system opakowaniowy może stać się uniwersalnym dla szeregu formulacji o odmiennych charakterystykach, stosowanych w leczeniu różnych schorzeń i chorób?”. Wyzwania Charakterystyka preparatów okulistycznych może być bardzo zróżnicowana, a ich zachowanie w zetknięciu z systemem opakowaniowym jest trudne do przewidzenia. Sztuczne łzy stosowane do uzupełnienia filmu łzowego nie zawierają API, ale różnią się właściwościami takimi jak lepkość, która w zależności od potrzeb pacjentów może mieć stopień od niskiego do wysokiego. Z kolei krople do oczu, mające w swoim składzie substancje czynne, np. stosowane w leczeniu jaskry, mogą zawierać wiele składników pomocniczych, ale zawartość API może wahać się od kilku µg do kilku 2/2015 Przemysł Farmaceutyczny !2_2015_farmacja.indd 82 2015-04-01 13:17:05 pakowanie artykuł sponsorowany mg na ml. System dozowania powinien zawsze zapewniać odpowiednią wielkość kropli. Preparat musi być trwały w okresie przechowywania i stosowania, a siły konieczne do uwolnienia kropli powinny utrzymywać się w rozsądnym przedziale. Co zatem należy wziąć pod uwagę przy wyborze systemu dozowania OSD jako opakowania produktu? Działanie systemu OSD Aby zrozumieć system, jego elastyczność, a także limity techniczne, warto wyjaśnić jego działanie. W systemie zastosowano czysto mechaniczne podejście w celu zapobiegania zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu produktu poprze: tzw. „tip seal technology”, specjalnie opracowaną technologię zaworu wylotowego oraz sterylną filtrację powietrza wlotowego. Jak w przypadku każdej innej tradycyjnej butelki z kroplomierzem, aby odmierzyć krople, system dozowania OSD należy trzymać w pozycji pod kątem lub całkowicie odwróconej. System zostaje wstępnie napełniony poprzez naciśnięcie butelki do czasu odmierzenia pierwszej kropli. Podczas procesu uruchamiania (naciskania butelki), ciśnienie w systemie wzrasta, a płyn zostaje wtłoczony przez kanał przepływowy do przestrzeni między końcówką rozpylającą a dozownikiem. Gdy ciśnienie płynu przekroczy zadaną siłę nacisku sprężyny zaworu mechanizmu „tip seal”, środkowa część końcówki rozpylającej cofa się, a dysza otwiera i płyn zostaje uwolniony. Dzięki specjalnej geometrii zewnętrznej dyszy, płyn zostaje uformowany w kroplę i uwolniony. Zawór wylotowy mechanizmu „tip seal” natychmiast zamyka się, gdy ciśnienie spada poniżej określonej wartości granicznej. Jest to samoregulująca się funkcja zapobiegająca cofaniu się preparatu do wnętrza pojemnika, a tym samym potencjalnemu zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu (rys. 1). Podczas uruchamiania w pozycji pod kątem lub odwróconej, płyn pozostaje w kontakcie z filtrem, jednakże jego membrana od strony wewnętrznej charakteryzuje się dużą hydrofobowością, co zapobiega zawilgotnieniu lub wydostaniu się części preparatu przez filtr. Dozowanie kropli zmniejsza objętość w pojemniku, w związku z tym wymagane jest zrównoważenie jego objętości. Siła przywracająca pierwotny kształt butelki powoduje zasysanie powietrza, jest ono kierowane poprzez filtr, co zapobiega zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu preparatu. Funkcja ta jest niezależna od kierunku ustawienia opakowania (rys. 2). RYS.1 ELEMENTY SYSTEMU DOZOWANIA OSD Sprężynowy mechanizm zaworowy uniemożliwiający przenikanie mikroorganizmów – „tip seal” Wygodne stosowanie opakowania Podczas naciskania butelki, ciśnienie wtłacza preparat specjalną drogą dla płynu do przestrzeni za końcówką dozownika, otwierając następnie zawór wylotowy mechanizmu „tip seal”. Do sprawnego uruchomienia ważna jest średnica i długość kanału przepływowego między butelką a końcówką dozownika. Długość tego kanału przepływowego można zmieniać, używając odpowiedniej konfiguracji OSD RYS. 2 SPOSÓB DZIAŁANIA SYSTEMU DOZOWANIA OSD (1) System dozowania OSD uruchamia się jak tradycyjny kroplomierz: naciśnięcie na butelkę odmierza kroplę. (2) Podczas naciskania butelki, preparat wymusza otworzenie się mechanizmu „tip seal” na dyszy (czerwona strzałka) i następuje formowanie i odmierzenie kropli. (3) Na koniec uruchamiania, gdy ciśnienie w pojemniku spada, sprężyna natychmiast zamyka mechanizm „tip seal”. Siła przywracająca kształt butelki zasysa powietrze wlotowe przez filtr do butelki, zapewniając jego sterylność 2/2015 Przemysł Farmaceutyczny !2_2015_farmacja.indd 83 83 2015-04-01 13:17:06 pakowanie dla danej lepkości preparatu. Tę funkcję określa się jako regulację przepływu. Optymalną jej wartość dla każdego preparatu oznacza się za pomocą testów przeprowadzanych w laboratorium Aptar Pharma na próbkach preparatu otrzymanych od klienta. Siła dozowania Siła dozowania dla tradycyjnych kroplomierzy dla preparatów zawierających konserwanty z otwartym systemem dozownika, zależy głównie od sztywności butelki, którą określa się na podstawie grubości ścianki i zastosowanego materiału (np. LDPE/HDPE). W porównaniu do konstrukcji otwartej butelki, na siłę dozowania systemu OSD wpływają trzy czynniki: funkcja „tip seal”, poziom płynu w butelce oraz sztywność butelki. Jak opisano powyżej, aby otworzyć mechanizm „tip seal”, wewnątrz systemu, musi wytworzyć się określone ciśnienie. W systemie OSD pierwszej generacji siła aktywująca dozowanie była relatywnie wysoka, jednakże ciągłe doskonalenie i optymalizacja produktu, w obecnej formie opakowania znacząco ją obniżyły, zapewniając pacjentom w pełni komfortowy sposób stosowania preparatów (rys. 3). Ważnym czynnikiem wpływającym na siłę dozowania jest poziom płynu w butelce. Pełne opakowanie wymaga mniejszej siły nacisku do odmierzenia kropli, niż takie, które jest prawie puste. W prawie opróżnionej butelce konieczne jest sprężenie większej ilości powietrza przed uzyskaniem uwolnienia się kropli z dozownika. W związku z tym zaleca się stosowanie rozmiaru butelki zbliżonego do zamierzonej objęto- RYS. 3 SIŁA DOZUJĄCA początkowo stosowanej konstrukcji mechanizmu „tip seal” w porównaniu do ulepszonych konfiguracji przy użyciu pełnej (niebieskie słupki) lub prawie pustej (czerwone słupki) butelki o pojemności 10 ml ści napełnienia. Począwszy od butelki standardowej z tworzywa LDPE o pojemności 10 ml, aktualnie w celu spełnienia wymagań rynku dostępna jest butelka owalna oraz okrągła o pojemności 5 ml. Butelki dla systemu dozowania OSD są wykonane z tworzywa LDPE. Grubość ścianki została zoptymalizowana w celu zrównoważenia szeregu czynników, czyli: niskiej siły dozującej, przenikalności samego opakowania oraz zapewnienia dostatecznej elastycz- 84 ności, przywracającej kształt w celu umożliwienia wentylacji systemu. Kompatybilność z preparatem Przy stosowaniu opakowań z systemami dozowania, zawsze powstaje ryzyko interakcji, która może mieć wpływ na stabilność preparatu lub funkcjonalność samego opakowania. Wszelkie tego rodzaju potencjalne problemy dotyczące kompatybilności należy rozpatrywać na wczesnym etapie prac rozwojowych, a testy pomagające je wykluczyć są bardziej niż zalecane. Największym potencjalnym ryzykiem jest sorpcja substancji czynnych do materiału systemu zamknięcia pojemnika. W systemie OSD wykorzystano elastomer termoplastyczny (TPE) do wykonania zaworu wylotowego. Aptar Pharma posiada jednak możliwość zastosowania szeregu różnych elastomerów o różnej charakterystyce, które mogą być stosowane w przypadkach, w których standardowy materiał stwarza problemy z kompatybilnością (fot. 1). FOT. 1 KOŃCÓWKI DOZUJĄCE OSD z różnych elastomerów oraz opcjonalny zawór ochronny filtra (na dole)al” Jak opisano wcześniej, podczas używania systemu dozowania OSD, preparat ma kontakt z filtrem. Jego hydrofobowa membrana zapobiega osłabieniu właściwego funkcjonowania w wypadku większości preparatów. Jednakże istnieją również preparaty o składzie charakteryzującym się niskim napięciem powierzchniowym, co może skutkować nasiąkaniem membrany lub nawet wnikaniem produktu do porów filtra. W takich wypadkach przepływ powietrza do systemu może być zakłócony, a przywrócenie butelki do jej pierwotnego kształtu utrudnione. Co za tym idzie, może mieć miejsce stopniowy wzrost wymaganej siły nacisku na butelkę przy kolejnym użyciu. Rozwiązaniem technicznym dla takich preparatów jest zastosowanie tzw. zaworu ochronnego filtra, małego elementu wykonanego z TPE zakładanego na filtr. Dzięki niemu unika się kontaktu preparatu z membraną filtra i wpływu na odpowietrzanie systemu. Inną kwestią dotyczącą butelki jest procedura jej sterylizacji. Standardowo dla butelek z polietylenu o niskiej gęstości stosuje się sterylizację radiacyjną (promienie gamma – minimalna dawka 25 kGy). Opracowania naukowe zalecają jednak ogólną ostrożność 2/2015 Przemysł Farmaceutyczny !2_2015_farmacja.indd 84 2015-04-01 13:17:06 pakowanie przy tego typu sterylizacji opakowań z tworzyw, gdyż potencjalnie może ona zmieniać strukturę wewnętrzną polimerów. LDPE jest jednym z tworzyw dobrze znoszących tę metodę. Alternatywą może być sterylizacja przy użyciu tlenku etylenu (ETO). Z uwagi na złożoną konstrukcję samego systemu OSD (różne rodzaje materiałów), musi on być poddawany sterylizacji promieniowaniem gamma, tak więc dla OSD ustalono zwalidowany proces sterylizacji promieniami gamma zgodnie z normą ISO 11137-1 i 2 (fot. 2). Krystalizacja na dozowniku Jak opisano powyżej, pod koniec procesu dozowania, zawór mechanizmu „tip seal” zamyka się, pozostawiając jednak pewną ilość preparatu widoczną FOT. 2 BUTELKI DO SYSTEMU OSD wykonane z LDPE –5 ml owalna (po lewej), 5 ml okrągła (w środku), 10 ml okrągła (po prawej) na ujściu dozownika. Ta pozostałość (zwykle 3-7 µl) wysycha całkowicie zazwyczaj w ciągu 4-6 godzin, nawet w przypadku ponownego założenia nakrętki ochronnej. W przypadku niektórych preparatów istnieje jednak ryzyko, iż po kilku dniach, podczas których produkt nie jest używany, pozostałości płynu zablokują wylot dozownika w wyniku krystalizacji. To potencjalne ryzyko można wyeliminować poprzez zastosowanie porowatej wkładki w nakrętce ochronnej. Podczas jej nakładania na system OSD po jego użyciu, wkładka wchłania pozostałą kroplę i rozprowadza ją po swojej, stosunkowo dużej powierzchni. Przyspiesza to proces parowania, a tym samym jeszcze bardziej zmniejsza potencjalny rozwój mikroorganizmów oraz skutecznie zapobiega krystalizacji wokół ujścia dozownika. Jest to rozwiązanie techniczne, które należy dokładnie przetestować w odniesieniu do charakterystyki konkretnego preparatu, biorąc pod uwagę wpływ potencjalnego wchłaniania kropli, szybkość parowania oraz zakładaną ilość dawek na dobę (fot. 3). *** Opakowania wielodawkowe dla produktów bez konserwantów dla kropli okulistycznych początkowo stosowano na szerszą skalę w Europie dla preparatów sztucznych łez. Pacjenci zdołali w minionych kilku latach docenić wygodną i intuicyjną obsługę systemu OSD. Z kolei dla producentów farmaceutycznych ekonomiczność systemu OSD jest niezmiernie istotnym aspektem. Jest to system elastyczny i może być stosowany dla produktów o różnej charakterystyce, zarówno w wypadku wyrobów medycznych jak i produktów leczniczych obecnych w okulistyce. Najważniejszy aspekt stanowi synergia pomiędzy producentem farmaceutycznym a Aptar Pharma w celu znalezienia optymalnej konfiguracji opakowania. Przedstawione wyżej rozwiązania techniczne i rozmaite opcje zostały dokładnie przetestowane przed wprowadzeniem na rynek, jednakże zawsze kluczowym jest upewnienie się, iż dla konkretnego produktu system OSD będzie działał niezawodnie. Aptar Pharma jest pod tym względem solidnym partnerem, pomagając w znacznej mierze usprawnić ten proces i pozwalając na skrócenie czasu potrzebnego do wprowadzenia produktu na rynek. Największą uwagę zawsze zwracamy na bezpieczeństwo leku, oczywiście ze szczególnym uwzględnieniem integralności systemu opakowaniowego pod względem mikrobiologicznym. Przecież nikt nie powinien narażać swoich oczu. FOT. 3 LINIA DLA SYSTEMU OSD Nowa w pełni zautomatyzowana linia produkcyjna dla systemu OSD w pomieszczeniu czystym (clean room) o klasie czystości ISO 7 Literatura [1] Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 1 2 [2] Baudouin C et al. Prevalence and risk factors for ocular surface disease among patients treated over the long term for glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. Epub 11 [3] Marx D i Birkhoff M. New Devices for Dispensing Ophthalmic Treatments May Be the Key to Managing the Life Cycles of Established Products. Drug Delivery Technology 2010, 10 (9): 16-21 Przedstawiciel w Polsce Aptar Pharma MEDPACK Dąbrowskiego 286/288, 60- 406 Poznań www.medpack.pl 2/2015 Przemysł Farmaceutyczny !2_2015_farmacja.indd 85 85 2015-04-01 13:17:08
