Nowe spojrzenie na jednosc patogenetyczna górnych i dolnych

Nowe spojrzenie na jednosc patogenetyczna górnych i dolnych

Nowe spojrzenie na jedność patogenetyczną
górnych i dolnych dróg oddechowych
The new insight into the pathogenic unity
of the upper and lower airways
Edward Mroczkowski1, Romuald Wielgosz2
1Poradnia
Konsultacyjna Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie
Kierownik: dr J. Dziubińska
2Klinika Laryngologiczna Szpitala A. Kruppa w Essen – Niemcy
Kierownik: prof. dr med. J. Lamprecht
Summary
Between the upper and the lower respiratory tracts exists a link. Numerous epidemiological, immunological studies and
clinical observations suggest the pathogenic unity of the upper and lower airways. The most important observations
regarding the nose-lung interaction is rhinitis and asthma. The inflammatory process in the nose is the same as in the
bronchi, clinically defined as rhinosinusitis, nasal polyps, asthma, bronchial hyperreactivity, allergy, viral infections.
The strict link between the rhinosinusitis and asthma implies new possibility of influencing one of the two complaints
by treating the other one with an integrated therapy (pharmacotherapy, endonasal microsurgery).
Hasła indeksowe: astma oskrzelowa, nieżyt nosa, polipy nosa, zapalenie zatok przynosowych, zespół zatokowo-oskrzelowy
Ke y w ord s : bronchial asthma, nasal polyps, rhinosinusitis, sinobronchitis
Otolaryngol Pol 2008; LXII (1): 31–36 © 2008 by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów – Chirurgów Głowy i Szyi
WSTĘP
Potencjalne patofizjologiczne związki między
astmą a przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych wynikają z jednolitości anatomicznej i
czynnościowej układu oddechowego, a w szczególności: bliskiego sąsiedztwa zatok przynosowych
i oskrzeli. W interakcji nos–płuca mogą odgrywać
rolę następujące mechanizmy: spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, odruchy zatokowo-nosowo-oskrzelowe lub gardłowo-oskrzelowe,
zapalenie neurogenne, działanie cytokin, chemokin i mediatorów zapalenia, zaburzenie przepływu
powietrza przez jamę nosową i nosową część gardła, nietolerancja aspiryny. Potwierdzają to obserwacje epidemiologiczne i kliniczne (tab. I).
Polipy nosa stwierdza się u 70% chorych na
astmę [1, 23]. W zespole nietolerancji na aspirynę
częstość występowania polipów nosa ocenia się na
36–41%. Według Sielużyckiego [24] u więcej niż
połowy chorych występują jednocześnie rynopatie
i astma, u pozostałych jedna z nich. Nieżyty nosa
częściej towarzyszą astmie nieatopowej (80%) niż
atopowej (75%) oraz astmie aspirynowej (60–95%).
Wśród chorych z niealergicznym eozynofilowym
nieżytem nosa (NARES), 46% ma nadreaktywność
oskrzeli [18]. Interakcja rhinitis-asthma znajduje
także potwierdzenie w testach prowokacyjnych
donosowych i dooskrzelowych. Radiologiczne
cechy zapalenia zatok u chorych na astmę występują w około 30–75% [3, 9, 25].
Ciągłość nabłonka oddechowego sprawia, że
ostra infekcja oddechowa może się objawiać zmianami na błonie śluzowej nosa, zatok przynosowych, gardła, ucha środkowego, krtani, tchawicy
i oskrzeli.
Ważną rolę w patofizjologii zapaleń odgrywają mediatory zapalenia, wydzielane przez komórki
zapalne i komórki nabłonka dróg oddechowych:
histamina, serotonina, kininy, prostaglandyny, tromboksany, leukotrieny, tlenek azotu, a także neuropeptydy uwalniane z komórek nerwowych, takie jak
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1
31
E. Mroczkowski, R. Wielgosz
Tabela I. Współzależność astmy i nieżytu nosa
Obserwacja
Epidemiologiczna
Czynnościowa
Immunologiczna
Metaboliczna
Terapeutyczna
Zjawisko
Astma i nieżyt nosa często współistnieją
Nieżyt nosa jako czynnik ryzyka astmy
Infekcje górnych dróg oddechowych zaostrzają astmę
Stopień zaawansowania astmy i rhinosinusitis w korelacji
Nieswoista nadreaktywność oskrzeli w rhinitis
Prowokacja nosowa wywołuje odpowiedź oskrzelową
Prowokacja oskrzelowa wywołuje odpowiedź nosową
Ustna hyperwentylacja zmienia opór dróg oddechowych
Reakcja zapalna jest taka sama w rhinitis jak w astmie
Efektem rhinitis i astmy jest przebudowa błony śluzowej
Wspólna patogeneza w triadzie aspirynowej
Donosowa steroidoterapia zmniejsza objawy astmy
Dooskrzelowa steroidoterapia zmniejsza objawy rhinitis
Antihistaminica zmniejszają objawy astmy
Antileucotrienica zmniejszają objawy astmy i rhinitis
Immunoterapia swoista działa na astmę i rhinitis
FESS/MESS korzystnie wpływa na astmę
Alergeny
Wirusy
Bakterie
Zanieczyszczenia
Blokada nosa
(duszność nosowa)
Hipersekrecja
Obrzęk (przesięk)
Kichanie
Świąd
Rhinosinusitis
Zwężenie oskrzeli
(duszność wydechowa)
Hipersekrecja
Obrzęk (przesięk)
Kaszel
Rzężenie i świsty
Mediatory
Cytokiny
Chemokiny
Neuropeptydy
Tlenek azotu
Czynniki wzrostu
Asthma
Skurcz mięśni gładkich
Rozszerzenie naczyń włosowatych
Podrażnienie zakończeń czuciowych
Ryc. 1. Wspólna patofizjologia zapaleń górnych i dolnych
dróg oddechowych
VIP, neurokinina A (NKA), CGRP, SP. Liczba komórek
kwasochłonnych i stężenie eozynofilowego białka
kationowego ECP oraz leukotrienów cysteinylowych
w drogach oddechowych zwiększa się w miarę rozwoju astmy [14].
Mediatory zapalenia niekorzystnie wpływają
na struktury błony śluzowej. Następuje przesięk,
32
Referencje
[1, 3, 23, 24]
[4, 13, 23, 24]
[6]
[3,25]
[2,4]
[7]
[5]
[16]
[21, 24]
[8]
[11]
[10]
[3]
[17]
[22]
[12, 26]
[9, 19]
obrzęk i hipersekrecja, zaburzenia lepkości wydzieliny śluzowej, transportu śluzowo-rzęskowego i
drenażu wydzieliny, a w obrębie oskrzeli skurcz
mięśni gładkich powodujący obturację oskrzeli.
Funkcja rzęsek ulega zaburzeniu wskutek działania
mediatorów zapalenia i enzymów wyzwalanych
z komórek zapalnych lub toksyn bakteryjnych.
Dochodzi do wtórnej dyskinezy rzęsek i zastoju wydzieliny śluzowej oraz rozwoju zapalenia,
zwłaszcza w przestrzeniach o małej objętości (zatoki przynosowe, ucho środkowe, oskrzeliki), gdzie
są dogodne warunki do nadkażenia bakteryjnego
(ryc. 1).
W patofizjologii zapaleń górnych i dolnych dróg
oddechowych istnieje dwukierunkowy mechanizm
działania. Oznacza to, że pierwotnymi do zmian
w nosie mogą być zmiany w oskrzelach. Wskutek
drażnienia błony śluzowej jamy nosowej i zatok
przynosowych następuje reakcja obronna ze strony
dolnych dróg oddechowych. Droga aferentna łuku
odruchowego przebiega wzdłuż gałązek nerwu trójdzielnego, unerwiającego czuciowo błonę śluzową
nosa i zatok przynosowych, natomiast drogę eferentną tworzą włókna nerwu błędnego, który unerwia błonę śluzową oskrzeli. Odruchy zatokowonosowo-oskrzelowe i gardłowo-oskrzelowe mogą
być wywołane drażnieniem błony śluzowej patologiczną wydzieliną spływającą po tylnej ścianie
gardła. Aktywacja nerwów czuciowych, wywołana
patologią dróg oddechowych (infekcja, alergia),
uruchamia kompleksowy, neurogenny mechanizm
zapalenia. Na drodze odruchu aksonalnego impul-
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1
Jedność patogenetyczna górnych i dolnych dróg oddechowych
Mediatory
Ostre
Zapalenie
Alergeny
Wirusy
Bakterie
Środowisko
Objawy
Czynniki wzrostu
Przewlekłe
zapalenie
Przebudowa
tkanki
Cytokiny
Zatoki przynosowe
– Obrzęk
– Przerost błony śluzowej
– Polipy
– Zwężenie ujść
– Zaleganie wydzieliny
– Zmiana kształtu i wielkości
– Zapalenie kości
– Destrukcja kości
Oskrzela
– Pogrubienie ścian
– Nadreaktywność
– Hipersekrecja śluzu
– Obrzęk błony śluzowej
– Przerost mięśni gładkich
– Zwłóknienie ochrzęstnej
– Zwyrodnienie chrząstki
– Zaleganie wydzieliny
Ryc. 2. Ewolucja zapaleń błony śluzowej górnych i dolnych dróg oddechowych
sy rozprzestrzeniają się wzdłuż aksonów nerwów
czuciowych docierając do różnych efektorowych
tkanek [15]. Uwalniane z nerwów neuropeptydy
powodują rozszerzenie naczyń, wynaczynienie
protein, obrzęk, zwiększenie wydzielania śluzu,
napływ komórek zapalnych, skurcz mięśni gładkich. Klinicznie objawia się ich działanie w postaci
wzmożonego wysięku w nosie i duszności wydechowej (ryc. 1).
Długotrwały proces zapalny (rhinosinusitis
chronica – astma) powoduje przebudowę błony
śluzowej dróg oddechowych (remodeling). Zmiany
dotyczą nabłonka, blaszki właściwej i warstwy
podśluzowej dróg oddechowych, które powodują
pogrubienie ich ścian [8]. W warstwie podnabłonkowej dochodzi do nieprawidłowego gromadzenia się kolagenu. Następuje hiperplazja komórek
kubkowych, gruczołów podśluzówkowych, mięśni
gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych zaopatrujących nabłonek. W wyniku przebudowy dochodzi
do zwężenia dróg oddechowych, nadreaktywności oskrzeli, obrzęku, nadmiernego wydzielania
śluzu. Za przebudowę odpowiedzialny jest zespół
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1
cytokin i czynników wzrostu: GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor), TGF-ß1
(transforming growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), FGF (fibroblast growth factor),
VEGF (vascular endothelial growth factor), EGF
(epidermal growth factor), Il-11 (interleukina 11),
MMP (matrix metalloproteinase). W konsekwencji
następują ilościowe i jakościowe zmiany wydzieliny dróg oddechowych, a mianowicie, właściwości
lepkoelastyczne i reologiczne. Procesy powodujące
zaburzenia transportu śluzowego. Ilość śluzu ulega
zwiększeniu, a w nim również liczba eozynofilów,
złuszczonego nabłonka, stężenie mucyny, albumin,
cytokin i chemokin. W obrębie zatok przynosowych
przerost błony śluzowej i pogrubienie ich ścian
powodują zmianę kształtu i wielkości oraz zwężenie ujść. Proces zapalny w zatokach przynosowych
często przenosi się na mucoperiosteum, a następnie
na ścianę kostną, powodując jej zapalenie (osteitis)
i przebudowę tkanki (bone turnover) oraz destrukcję. Odbywać się to może zarówno w zakażeniach
bakteryjnych, jak i niebakteryjnych oraz wskutek
ucisku w zatokach przynosowych. W obrazie TK
33
E. Mroczkowski, R. Wielgosz
można te zmiany podzielić na poszczególne etapy
albo stadia rozwoju choroby, w których zaobserwować można, jak dochodzi do całkowitego braku
powietrza w zatokach przynosowych (ryc. 2).
Łączność patofizjologiczna astmy oskrzelowej i nieżytu nosa wyraża się w podobieństwie
mechanizmów reakcji zapalno-naczyniowej. W
większości nieżytów nosa główną cechą jest
obraz stanu zapalnego błony śluzowej o różnym
charakterze, najczęściej jako alergiczny z dominującą obecnością eozynofilów lub jako bakteryjny z przewagą neutrofilów. Siłą napędową zapaleń tkanki są eozynofile. U większości chorych
z alergią można wykryć we krwi podwyższoną
liczbę krwinek kwasochłonnych. Eozynofilia
występuje często w błonie śluzowej w alergicznym i niealergicznym przewlekłym zapaleniu
zatok przynosowych [3]. W alergicznym nieżycie
nosa i w astmie atopowej następuje aktywacja
eozynofilów w reakcji antygen-przeciwciało z
udziałem IgE.
W ostatnim piętnastoleciu wyodrębniono niealergiczne i nieinfekcyjne przewlekłe rynopatie, które przebiegają bez udziału IgE, a zatem
nie mają mechanizmów świadczących o alergii.
Uważa się je za prekursory triady polipów nosa,
astmy i nietolerancji na aspirynę [18].
Zmiany polipowate śluzówki nosa i zatok przynosowych często towarzyszą takim chorobom, jak:
alergia, astma, nietolerancja aspiryny, przewlekłe
zapalenie zatok przynosowych, zespół nieruchomych rzęsek (zespół Kartagenera), zwyrodnienie
torbielowo-włókniste (mukowiscydoza), w których
zaburzenie ruchomości rzęsek powoduje zastój
śluzu i zwiększenie jego lepkości [11, 18, 23, 24].
W etiologii polipów nosa występuje wiele
czynników, które uruchamiają lokalne mechanizmy obronne w błonie śluzowej: infekcje, odczyny alergiczne lub zmiany strukturalne jamy nosa.
Przypuszczenie o wirusowej lub bakteryjnej genezie polipów nosa opiera się na spostrzeżeniu, że
wielu chorych łączy początek choroby z przebytą
infekcją dróg oddechowych. Pod uwagę bierze
się również zaburzenia metaboliczne związane z
przemianą kwasu arachidonowego, co znajduje
potwierdzenie w częstym występowaniu polipów nosa u osób z nadwrażliwością na aspirynę
i astmą oskrzelową [18, 24]. Coraz częściej polipy nosa traktowane są jako choroba o podłożu
immunologicznym, jako wyraz określonej, patologicznej predyspozycji błony śluzowej całego
układu oddechowego.
34
Astma oskrzelowa charakteryzuje się występowaniem przewlekłych zmian zapalnych dróg
oddechowych i towarzyszącej nadreaktywności oskrzeli oraz odwracalnej obturacji dróg
oddechowych. W obrębie ścian dróg oddechowych dochodzi do nagromadzenia eozynofilów,
limfocytów, komórek tucznych, makrofagów,
komórek dendrytycznych i miofibroblastów [8].
Mediatory reakcji zapalnej i białka wydzielane
przez te komórki wpływają na zmianę struktury
dróg oddechowych i ich przebudowę. Dochodzi
do gromadzenia się kolagenu w warstwie podnabłonkowej, hiperplazji komórek kubkowych,
komórek gruczołów podśluzówkowych, mięśni
gładkich i unaczynienia. W wyniku tego dochodzi do pogrubienia ścian dróg oddechowych,
pod nabłonkiem następuje odkładanie kolagenu,
zwiększenie liczby i objętości naczyń krwionośnych, co prowadzi do obrzęków błony śluzowej i w konsekwencji zwęża drogi oddechowe.
Następuje przerost i hiperplazja mięśni gładkich
dróg oddechowych, a nawet zmiany nieprawidłowe w strukturze chrząstek. W wyniku interakcji
między komórkami zapalnymi gromadzącymi
się w ścianie dróg oddechowych oraz zmian w
komórkach wydzielniczych i naczyniach krwionośnych śluzówki, w astmie występują zmiany
jakościowe i ilościowe w wydzielinie śluzowej
dróg oddechowych. Ulegają zmianie właściwości
lepkoelastyczne i reologiczne śluzu, a transport
śluzowo-rzęskowy ulega zaburzeniu.
Częste wspólne występowanie nadwrażliwości
błony śluzowej dróg oddechowych i astmy oskrzelowej wskazuje na ścisłą korelację i prawdopodobnie ten sam mechanizm powstawania zmian.
Modelem przewlekłego zapalenia może być polipowatość nosa. We wszystkich warstwach błony
śluzowej można znaleźć charakterystyczne zmiany
histopatologiczne, spotykane w przewlekłym zapaleniu, typowe dla całego odcinka dróg oddechowych. Oprócz nagromadzenia w błonie śluzowej
i w polipach komórek kwasochłonnych, których
duża część jest w stanie aktywności i degranulacji,
występuje także interleukina Il-5. Istnieje zależność
między aktywacją Il-5, astmą i nietolerancją aspiryny. Badania nad rolą Il-5 mogą mieć zastosowanie
w przyszłości w leczeniu polipów nosa. Uwalniane
mediatory i substancje uszkadzające podtrzymują,
na zasadzie błędnego koła, dalsze zapalenie, tworzenie się polipów oraz objawy astmatyczne. Do
tej grupy zaliczyć należy pacjentów z nietolerancją
aspiryny oraz alergicznym zapaleniem grzybiczym
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1
Jedność patogenetyczna górnych i dolnych dróg oddechowych
zatok przynosowych. Klinicznie manifestuje się
to mniej lub bardziej zwiększoną tendencją do
astmy oskrzelowej, tworzeniem rozległej polipowatej sinusopatii z zajęciem zatok przynosowych i
zaleganiem gęstej wydzieliny [11].
ZINTEGROWANA TERAPIA
RHINOSINUSITIS-ASTHMA
Badania epidemiologiczne, kliniczne i immunologiczne wskazują, że istnieje współzależność
między nieżytem nosa i zatok przynosowych (rhinosinusitis) a astmą oskrzelową (asthma bronchiale). Nowe spojrzenie na wspólną patogenezę
przyczyniło się do gruntownego zwrotu w leczeniu
większości chorób zapalnych nosa i zatok oraz
astmy w postaci zintegrowanego postępowania
rynologicznego. Polega ono na możliwości wpływania na jedną z dwu dolegliwości poprzez terapię
jednej z nich. Potwierdzają to wyniki uzyskane u
pacjentów z astmą i nadwrażliwością na aspirynę
po operacji polipów metodą mikrochirurgiczną [9,
19]. Po wyczerpaniu leczenia metodą zachowawczą
pacjenci powinni zostać poddani zabiegowi mikrochirurgii wewnątrznosowej. Minimalnie inwazyjne
zabiegi na zatokach przynosowych, w odniesieniu
do dolegliwości związanych z przewlekłym procesem zapalnym (bóle głowy, upośledzenie drożności nosa, nadmiar wydzieliny z nosa, zaburzenia
węchu), prowadzą do poprawy u osób chorujących
na astmę. Sanacja zatok przynosowych nie może,
w odniesieniu do astmy oskrzelowej, doprowadzić
do całkowitego wyleczenia, ale skojarzona z działaniami oskrzydlającymi, znacznie zwiększa poprawę stanu zdrowia pacjenta i zmniejsza wydatnie
potrzebę farmakoterapii [19].
PIŚMIENNICTWO
01. Annesi-Maesano I. Epidemiological evidence of the occurrence of rhinitis and sinusitis in asthma. Allergy 1999;
54(suppl 57): 7–13.
02. Amsdale EH, Morris MM, Roberts RS, Hargreave FE.
Asymptomatic bronchial hyperresponsiveness in rhinitis. J
Allergy Clin Immunol 1985; 75: 573–577.
03. Bousquet J, Vignola AM, Demoly P. Links between rhinitis
and asthma. Allergy 2003; 58: 691–706.
04. Braman SS, Barrows AA, DeCotiis BA, i wsp. Airway hyperresponsiveness in allergic rhinitis. A risk factor for asthma.
Chest 1987; 91: 671–674.
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1
05. Braunstahl GJ, Kleinjan A, Overbeek SE i wsp. Segmental
bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:
2051–2057.
06. Busse WW. The role of respiratory infections in airway
hyperresponsiveness and asthma. Am J Respir Crit Care
Med 1994; 150: 77–79.
07. Corren J, Adinoff A, Irvin C. Changes in bronchial responsiveness following nasal provocation with allergens. J Allergy
Clin Immunol 1992; 89: 611–618.
08. Davies DE, Wicks J, Powell RM i wsp. Airway remodeling
in asthma: new insights. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:
215–225.
09. Dunlop G, Scadding GK, Lund VJ. The effect of endoscopic
sinus surgery on asthma: management of patients with chronic rhinosinusitis, nasal polyposis and asthma. Am J Rhinol
1999; 13: 171–175.
10. Durham SR. Effect of intranasal corticosteroid treatment on
asthma in children and adults. Allergy 1999; 54(supl 57):
124–131.
11. Kowalski ML, Bienkiewicz B, Kordek P. Nasal polyposis In
aspirin-hypersensitive patients with astma (aspirin triad)
and aspiryn-tolerant patients. J Allergy Clin Immunol Int
World Allergy Org 2003; 15: 246–250.
12. Kuna P. Nieżyt nosa a astma. W: Samoliński B, ŚliwińskaKowalska M, red. Alergiczne i niealergiczne nieżyty nosa.
Łódź: Mediton Ofic Wyd 2003; s. 106–111.
13. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, i wsp. Perennial rhinitis: an independent risk factor for asthma in nonatopic
subjects. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 301–304.
14. Louis R, Lau LC, Bron AO, i wsp. The relationship between
airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit
Care Med 2000; 161: 9–16.
15. McDonald DM. Neurogenic inflammation in the respiratory
tract: actions of sensory nerve mediators on blood vessels
and epithelium in the airway mucosa. Am Rev Resp Dis
1987; 136: 65–72.
16. McLane ML, Nelson JA, Lenner KA, i wsp. Integrated
response of the upper and lower respiratory tract of asthmatic subjects to frigid air. J Appl Physiol 2000; 88, 1043:
1–50.
17. Mincarini M, Pasquali M, Cosentino C, i wsp. Antihistamines
in the treatment of bronchial asthma. Present knowledge
and future perspectives. Pulm Pharmacol Ther 2001; 14:
267–276.
18. Moneret-Vautrin DA, Hsieh V, Wayoff M, Guyot JML, Mouton
C, Maria Y. Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome
a precursos of the triad: nasal polyposis, intrinsic asthma
and intolerance to aspirin. Ann Allergy 1990; 64: 513–518.
19. Mroczkowski E. Ocena standaryzowanej i zintegrowanej metody mikrochirurgii wewnątrznosowej w leczeniu
masywnych polipów nosa. Warszawa 2005.
35
E. Mroczkowski, R. Wielgosz
20. Parnes SM. The role of leucotriene inhibitors in patients
with paranasal sinus disease. Curr Opin Otolaryngol Head
Neck Surg 2003; 11: 184–191.
21. Polosa R, Ciamarra I, Mangano G, i wsp. Bronchialhyperresp
onsiveness and airway inflammation markers in nonasthmatics with allergic rhinitis. Eur Respir J 2000; 15: 30–35.
22. Roquet A, Dahlen B, Kumlin M, i wsp. Combined antagonism of leukotriene and histamine produces a predominant
inhibition of allergen-induced early and late phase airway
obstruction in asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1997;
155: 1856–1863.
23. Settipane G, Settipane RJ, Hagy GW. Long term risk factors
for developing asthma and allergic rhinitis: a 23 year follow
up study of college students. Allergy Proc 1994; 15: 21–25.
24. Sielużycki Cz. Alergologia dla otolaryngologów. PZWL 1988;
Warszawa.
36
25. Vignola AM, Chanez P, Godard P, Bousquet J. Relationship
between rhinitis and asthma. Allergy 1998, 53: 833–839.
26. World Health Organization Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutical vaccines for allergic diseases.
Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, red. Allergy 1998;
53(suppl 102): 558–562.
Adres autora:
Edward Mroczkowski
ul. Grzegorzewskiej 6 m. 78
02-777 Warszawa
Pracę nadesłano: 27.02.2007 r.
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 1