Ocena ryzyka przerzutów odleglych u chorych na raka krtani

Ocena ryzyka przerzutów odleglych u chorych na raka krtani

PRACE ORYGINALNE
Ryzyko przerzutów odległych
Ocena ryzyka przerzutów odległych u chorych
na raka krtani napromienianych pooperacyjnie
Risk of distant metastases after postoperative radiation therapy
for locally advanced laryngeal cancer
Adam Idasiak1, Barbara Masłyk2, Sławomir Blamek1, Rafał Suwiński1
1
Zakład Radioterapii, Centrum Onkologii
Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach
2
Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii
Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach
Kierownik: prof. dr hab. n. med. B. Maciejewski
Summary
Purpose. To evaluate the prognostic factors for the risk of distant metastases after postoperative radiotherapy for laryngeal
cancer. Material and methods. Medical records of 267 patients cancer treated between 1997 and 2003 were analyzed. All
pts had locally advanced squamous cell laryngeal cancer treated with surgery and postoperative radiotherapy. Metastasis
Free Survival was analyzed using Kaplan-Meier method. A multivariate Cox proportional hazard model and logistic regression model was used to evaluated influence of the following variables on MFS and the ultimate risk of metastases: age, sex,
localization, TN stage, HGB before and at the end radiotherapy, total radiation dose, dose per fraction, overall treatment time,
interval surgery-radiation time, pathological margins and positive nodes in surgical specimen. Results. The crude incidence
of distant metastases was 12% (33/267 pts). One year, 3-year, 5-year actuarial metastases free survival were 95%, 85% and
84% respectively. The lungs and bones were the most common sites of metastases (58% and 33% respectively), whereas
metastases to liver (6%) and brain (3%) were rare. Localization of cancer (glottic vs. supraglottic) and number of positive
lymph nodes at pathological staging significantly and independently affected MFS. Conclusions. Number of positive lymph
nodes in pathological specimen and site of primary cancer (glottic vs. supraglottic) significantly and independently predict
a risk of distant metastases in combined modality treatment for laryngeal cancer.
H a s ł a i n d e k s o w e : rak krtani, przerzuty odległe, radioterapia pooperacyjna
K e y w o r d s : laryngeal carcinoma, distant metastases, postoperative radiotherapy
Otolaryngol Pol 2008; LXII (2): 149–157 © 2008 by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów – Chirurgów Głowy i Szyi
WSTĘP
Rak krtani jest najczęstszym nowotworem regionu
głowy i szyi [1]. Leczenie raka krtani jest wielodyscyplinarne: samodzielna chirurgia lub radioterapia
jest leczeniem stosowanym we wczesnym zaawansowaniu choroby, w grupie chorych o wyższym
zaawansowaniu stosuje się leczenie chirurgiczne
i pooperacyjną radioterapię bądź radiochemioterapię
[2–5]. Radioterapia pooperacyjna w zaawansowanym
raku krtani powoduje obniżenie ryzyka wznowy
miejscowej i lokoregionalnej. Wskazaniami do pooperacyjnej radioterapii są wysokie zaawansowanie
miejscowe nowotworu (T3, T4), dodatnie marginesy
pooperacyjne, niskie zróżnicowanie raka oraz zajęte
przerzutowo węzły chłonne potwierdzone w badaniu
histopatologicznym [6, 7]. Wzrost odsetka wyleczeń
miejscowych spowodował, że coraz częstszą przyczyną niepowodzeń leczenia chorych na raka krtani są
przerzuty odległe [8, 9].
Dotychczas przeprowadzone badania dotyczące
ryzyka ujawnienia przerzutów są nieliczne i fragmentaryczne, gdyż większość autorów skupiała się
na odsetkach wyleczeń miejscowych i przeżyciach
całkowitych. Stanowiło to istotną przesłankę dla podjęcia własnych badań w tym zakresie.
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2
149
A. Idasiak i inni
CEL PRACY
Celem pracy jest ocena ryzyka ujawnienia przerzutów odległych u chorych napromienianych pooperacyjnie z powodu raka krtani. Szczegółowymi
celami pracy jest:
1) Ustalenie czynników ryzyka ujawnienia przerzutów odległych.
2) Opracowanie algorytmu pozwalającego na
prognozowanie ryzyka przerzutów odległych na
podstawie wybranych parametrów klinicznych i histopatologicznych.
MATERIAŁ I METODY
Analizowany materiał obejmuje grupę 267 chorych
na raka krtani (23 kobiety, 244 mężczyzn) w wieku
37–78 lat (mediana 58). Rak krtani w przedoperacyjnym badaniu klinicznym obejmował głośnię u 84
chorych (31%), w 64 przypadkach zlokalizowany był
w obrębie nadgłośni (24%), w okolicy podgłośniowej u 1 chorego, dwa piętra krtani zajmował u 109
chorych (42%), w 9 przypadkach (3%) zajmował
trzy piętra krtani. Przedoperacyjne zaawansowanie
kliniczne ustalono zgodnie z klasyfikacją TNM. Miejscowo zaawansowany nowotwór (T3, T4) rozpoznano w 205 przypadkach (77%), u 62 chorych (23%)
stwierdzono wczesne zaawansowanie miejscowe
(T1, T2). Powiększone węzły chłonne szyjne stwierdzono w badaniu klinicznym u 155 chorych (58%).
Szczegółową charakterystykę materiału klinicznego
przedstawiono w tabeli I.
U wszystkich chorych przeprowadzono radykalne
leczenie operacyjne. Całkowite wycięcie krtani wykonano u 80% chorych, wycięcie częściowe u 16%,
wycięcie fałdu głosowego u 4%. Jednostronne lub
obustronne wycięcie węzłów chłonnych szyi przeprowadzono u 85% chorych. Mediana czasu pomiędzy
leczeniem chirurgicznym a rozpoczęciem radioterapii
wynosiła 8,5 tygodnia (średnio 9,2) z dolnym i górnym kwartylem odpowiednio 6,5 i 11,0 tygodni.
W histopatologicznym badaniu mikroskopowym
dodatnie marginesy pooperacyjne stwierdzono u 109
chorych (41%). Przerzutowo zmienione węzły chłonne stwierdzono u 132 chorych (50%). W 20 przypadkach (8%) stwierdzono komórki raka tylko w 1
węźle chłonnym, u 112 chorych (42%) przerzuty raka
stwierdzono w większej liczbie węzłów chłonnych.
U 40 chorych (15%) ustalono stopień złośliwości
histologicznej raka płaskonabłonkowego jako G-1,
u 149 chorych (56%) G-2, u 61 chorych (23%) G-3,
u 17 chorych (6%) nie ustalono stopnia złośliwości.
150
Charakterystykę patomorfologiczną analizowanego
materiału przedstawiono w tabeli II.
Wszystkich chorych leczono promieniami przy
zastosowaniu promieniowania megawoltowego X
6MV. Obszar zainteresowania PTV obejmował lożę
guza wraz z marginesem oraz układ chłonny szyi,
dodatkowo u 239 chorych (89%) elektywnie napromieniano obszary węzłów chłonnych nadobojczykowych.
Dawka całkowita (TD) w rejonie najwyższego ryzyka
wznowy miejscowej mieściła się w zakresie 60–66 Gy
(mediana 63 Gy) u 235 chorych (88%). Niższe dawki
zastosowano u 7 chorych (2%), co było uwarunkowane pogorszeniem stanu ogólnego chorego w trakcie
leczenia promieniami. Wyższe dawki (67–74 Gy)
zastosowano w grupie 25 chorych (10%), u których
stwierdzono mikroskopową nieradykalność zabiegu
operacyjnego lub progresję nowotworu w trakcie
radioterapii. Dawka w obszarze napromienianym
elektywnie mieściła się w przedziale 45–50 Gy. Konwencjonalnie frakcjonowaną radioterapię przez 5
dni w tygodniu przeprowadzono w 208 przypadkach
(78%), 59 chorych (22%) leczono w sposób ciągły 7
dni w tygodniu (frakcjonowanie CAIR – Continuous
Accelerated Irradiation). Wszyscy chorzy napromieniani byli techniką 2 pól naprzeciwległych. W grupie
chorych leczonych konwencjonalnie „pola duże”
napromieniano 5 dni w tygodniu do dawki 43,2–45
Gy w czasie 5 tygodni, następnie ograniczano pola
napromieniane do obszaru największego ryzyka wznowy, kontynuując leczenie przez kolejne 2 tygodnie.
W grupie chorych napromienianych z wykorzystaniem schematu CAIR „pola duże” napromieniano od
poniedziałku do piątku, pola ograniczone do obszaru
największego ryzyka wznowy napromieniano w soboty i niedziele. Mediana powierzchni „pól dużych”
wyniosła 171 cm2 (zakres 76–305 cm2), natomiast mediana pól po osłonie rdzenia wyniosła 98 cm2 (zakres
25–176 cm2). Czas leczenia mieścił się w przedziale
25–68 dni (mediana 46 dni) w grupie napromienianych konwencjonalnie i w zakresie 34–47 (mediana
35 dni) w schemacie CAIR.
Przynajmniej dwukrotnie, tj. w pierwszym i ostatnim tygodniu leczenia wykonywano badania morfologii krwi.
Po zakończonym leczeniu chorzy podlegali okresowym kontrolom. Pierwsze badanie kontrolne wykonywano w 1 miesiąc po zakończeniu leczenia,
kolejne po 3, 6 i 12 miesiącach, a następne co pół
roku. Każdorazowo oceniano stan kliniczny chorego w badaniu przedmiotowym i podmiotowym,
obecność późnych odczynów popromiennych oraz
wykonywano badania diagnostyczne (RTG, USG, TK)
celem wykluczenia progresji choroby.
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2
Ryzyko przerzutów odległych
Tabela I. Charakterystyka wybranych parametrów klinicznych i ich wpływ na 5-letnie przeżycia bez przerzutów odległych (MFS)
* znamienne statystycznie (p < 0,05)
Parametr
Podgrupa
Liczba
chorych
31
80
119
37
%
5 lat MFS (%)
RR
12
30
45
13
85
81
84
82
1,08
Poziom
istotności p
0,707
Wiek
<45 lat
46–55
56–65
>66 lat
Płeć
M
K
244
23
92
8
81
95
0,92
0,872
Lokalizacja
głośnia
nadgłośnia
2 piętra
84
64
119
31
24
45
91
68
85
0,57
0,009 *
Cecha T
T1+T2
T3+T4
62
205
23
77
91
80
2,78
0,049 *
Cecha N
N0
N1
N2
N3
112
61
83
11
42
23
31
4
87
84
78
68
1,59
0,010 *
Zubrod
0
1
2
66
197
4
25
74
1
82
83
–
1,0
0,991
Stężenie
Hemoglobiny
Przed RT
<=13 g/Dl
13–14g/dL
>14 g/dL
brak danych
89
84
89
5
34
31
34
1
84
82
83
–
0,97
0,838
Stężenie
Hemoglobiny
po RT
= <13 g/Dl
13–14g/dL
> 14 g/dL
brak danych
76
65
71
55
28
24
27
21
85
80
83
82
0,96
0,872
Czas CHIR-RT
mediana 8,7 tyg.
< =9 tyg.
> 9 tyg.
148
119
55
45
83
82
1,03
0,914
Całkowity
czas
Rradioterapii
mediana 45 dni
< = 45 dni
> 45 dni
127
140
48
52
86
80
1,52
0,226
Dawka
całkowita
< = 60 Gy
61–66 Gy
> 66 Gy
68
174
25
25
66
9
88
80
87
1,33
0,323
Dawka
frakcyjna
1,8 Gy
2,0 Gy
142
125
53
47
75
89
0,09
0,011*
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2
151
A. Idasiak i inni
Tabela II. Charakterystyka wybranych parametrów patomorfologicznych i ich wpływ na 5-letnie przeżycia bez przerzutów odległych (MFS)
* znamienne statystycznie (p < 0,05)
Parametr
Podgrupa
Liczba
chorych
83
48
47
41
40
%
5 lat MFS (%)
RR
32
18
18
16
16
85
90
89
79
71
0,92
Poziom
istotności p
0,534
Podtyp
histologiczny
rogowaciejący
częściowo rogowac.
nierogowaciejący
martwiejący
brak oceny
Złośliwość
histologiczna
G1
G2
G3
brak danych
40
149
61
17
15
56
23
6
67
84
82
75
0,47
0,175
Marginesy
pooperacyjne
mikroskopowe
ujemne
dodatnie
nieznane
121
109
37
45
41
14
83
82
80
0,94
0,751
Liczba zajętych
przerzutowo
węzłów chłonnych
0
1
>1
brak pobrania
105
20
112
30
39
8
42
11
90
86
75
82
1,95
0,002*
ANALIZA STATYSTYCZNA
Przerzuty odległe definiowano jako wystąpienie
ogniska chorobowego poza obszarem napromienianym. Niepowodzenie lokoregionalne definiowano
jako wznowę raka w obszarze napromienianym.
Wznowę miejscową określano jako nawrót choroby w obrębie pierwotnej lokalizacji guza, wznową
węzłową raka określano nawrót w obrębie układu
chłonnego szyi lub nadobojczy. Przeżycia wolne
od przerzutów (MFS – metastases free survival)
definiowano jako czas od zabiegu operacyjnego do
ujawnienia przerzutu lub w grupie chorych bez
przerzutów do ostatniej kontroli.
Szczegółowej analizie poddano zależność pomiędzy MFS a zmiennymi związanymi ze stosowanymi metodami terapeutycznymi, charakterystyką
patomorfologiczną i kliniczną analizowanej grupy
chorych. Do analizy statystycznej jednoczynnikowej wykorzystano metodę Coxa [10]. Za pomocą
metody Coxa analizowano zależności pomiędzy
czasem przeżycia wolnym od przerzutów (MFS)
a 16 zmiennymi przedstawionymi w tabelach I i II
mogącymi mieć wpływ na MFS. Ponieważ niewyleczenie miejscowe może wiązać się ze zwiększonym
ryzykiem ujawnienia przerzutów wśród analizowanych zmiennych uwzględniono również te, które
powszechnie uważa się za czynniki ryzyka wznowy
miejscowej.
152
Do analizy wieloczynnikowej włączono parametry,
które miały znamienny wpływ na MFS w analizie
jednoczynnikowej. Krzywe przeżycia wolnych od
przerzutów odległych (MFS) wyznaczono na podstawie metody Kaplana-Meiera [11].
Ryzyko ujawnienia przerzutów (P) (jako wartość binarną) analizowano metodą regresji logitowej, uwzględniając te zmienne (x1, x2,..., xn), które
w analizie wieloczynnikowej Coxa miały znamienny
wpływ na MFS. Ryzyko przerzutów wyznaczono wg
wzoru:
exp (A)
P=
,
1 + exp (A )
gdzie A = b0 +b1* x1 + b2* x2 +....+bn* xn, przy czym
poszczególne parametry b0, b1, b2,..., bn wyznaczono
metodą regresji najmniejszych kwadratów.
WYNIKI
1) Ogólna charakterystyka wyników leczenia.
Przerzuty odległe wykryto u 33/267 chorych (12%).
Aktualizowane przeżycia 1-, 3-, 5-letnie wolne od przerzutów odległych (MFS) wyniosły odpowiednio 95%,
84% i 83%. Mediana czasu do ujawnienia przerzutów
wyniosła 1,33 roku (0,18–3,89). Niemal wszystkie
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2
Ryzyko przerzutów odległych
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2
Kompletne
Kumulowana prop. przeżywających
1,0
Ucięte
GŁOŚNIA
0,9
2 PIĘTRA (NADGŁOŚNIA+GŁOŚNIA)
0,8
0,7
NADGŁOŚNIA
0,6
p =0,004
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
1
2
3
4
5
6
Przeżycia bez przerzutów (lata)
7
8
Ryc. 1. Krzywe przeżycia bez przerzutów w zależności od
lokalizacji raka krtani
Kumulowana prop. przeżywających
przerzuty (31/33, tj. 94%) ujawniły się w ciągu 3 lat
od zakończenia leczenia.
Zmiany przerzutowe ujawniły się najczęściej w obrębie płuc oraz kośćca, wynosząc odpowiednio 58%
i 33%. Pozostała lokalizacja przerzutów występowała
sporadycznie i dotyczyła umiejscowienia w wątrobie
– 6% oraz mózgowiu – 3%.
Niepowodzenie lokoregionalne po przeprowadzonym leczeniu obserwowano u 57/267 chorych (21%).
Aktualizowane 1- 3- 5-letnie przeżycie wolne od wznowy lokoregionalnej (LRC) wyniosło odpowiednio 89%,
76% i 73%. Do wznowy miejscowej doszło u 42/267
chorych (16%), do wznowy węzłowej doszło u 30/267
chorych (11%). Wszystkie wznowy ujawniły się w ciągu 4 lat od zakończenia leczenia.
2) Analiza jednoczynnikowa zmiennych mogących
mieć wpływ na MFS.
Analiza jednoczynnikowa metodą Coxa wykazała, że lokalizacja nowotworu w obrębie nadgłośni,
wysokie zaawansowanie miejscowe guza, wysokie
kliniczne zaawansowanie węzłowe N, przerzuty do
węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym oraz
niska dawka frakcyjna miały niekorzystny znamienny
statystycznie wpływ na ryzyko ujawnienia przerzutów
odległych (tabela I, II).
Ograniczenie raka krtani do głośni rokuje korzystnie w odniesieniu do występowania przerzutów odległych – 5-letnie MFS wynosi 91%. Ryzyko ujawnienia
zmian przerzutowych wzrasta w przypadkach zajęcia
głośni i nadgłośni – 5-letnie MFS wynosi wówczas
85%. W przypadkach nowotworu obejmującego tylko
nadgłośnię ryzyko wystąpienia przerzutów jest największe – 5-letnie MFS wynosi 68% (ryc. 1).
5-letnie MFS w grupie chorych z wczesnym zaawansowaniem miejscowym nowotworu (T1+T2)
było znamiennie wyższe (p = 0,026) niż w grupie
o wyższym zaawansowaniu (T3+T4) – 5-letnie MFS
wynosi 91% vs. 80%.
Wyższy stopień zaawansowania węzłowego w badaniu klinicznym przedoperacyjnym powoduje znamienny (p = 0,020) wzrost ryzyka ujawnienia przerzutów odległych – 5-letnie MFS dla N0 – 87% vs.
68% dla N3.
Zastosowanie dawki frakcyjnej 1,8 Gy powodowało
w analizowanej grupie chorych znamienne statystycznie (p = 0,009) obniżenie wartości 5-letniego MFS
o 14% w stosunku do chorych leczonych dawką 2 Gy
(75% vs. 89%). Ta nieoczekiwana zależność związana
jest najpewniej z tym, że w latach 1999–2002 prowadzono w Zakładzie Radioterapii I.O. prospektywne
kontrolowane badanie kliniczne, w którym chorych
z czynnikami wysokiego ryzyka nawrotu nowotworu
napromieniano dawka frakcyjną 1,8 Gy w sposób
Kompletne
1,0
Ucięte
Brak przerzutów w węzłach (pN0)
0,9
0,8
Przerzuty w 1 węźle chłonnym (pN1)
0,7
Przerzuty w więcej niż 1 węźle chłonnym
0,6
p = 0,001
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
1
2
3
4
5
6
Przeżycia bez przerzutów (lata)
7
8
Ryc. 2. Krzywe przeżycia bez przerzutów w zależności od
zajęcia węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym
ciągły (7 razy w tyg.) lub konwencjonalnie (5 razy
w tyg.), wybierając sposób frakcjonowania losowo.
Chorych z czynnikami ryzyka średniego lub małego
ryzyka napromieniano konwencjonalnie, stosując
dawkę frakcyjną 2,0 Gy.
Stwierdzenie jednego zmienionego przerzutowo
węzła chłonnego w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym powodowało obniżenie 5-letniego MFS
o 4% w stosunku do grupy chorych bez przerzutów do
węzłów chłonnych szyi (86% vs. 90%). Potwierdzenie
przerzutów raka w więcej niż 1 węźle chłonnym obniża 5-letnie MFS o 15% (75% vs. 90%). Odnotowane
różnice były znamienne statystycznie (p = 0,001)
(ryc. 2).
W analizie jednoczynnikowej nie odnotowano
statystycznie znamiennego wpływu wieku, płci, stanu
ogólnego w skali Zubrod, stężenia hemoglobiny przed
i po radioterapii na czas ujawnienia przerzutów odle-
153
A. Idasiak i inni
Tabela III. Samodzielne i niezależne parametry wpływające na
MFS – wyniki analizy wieloczynnikowej
* – znamienne statystycznie (p<0,05)
Zmienna
Lokalizacja raka
(głośnia vs. nadgłośnia)
Przerzuty do węzłów
chłonnych (0 vs. >1)
Ryzyko względne
2,059
p
0,002*
1,773
0,008*
Wyniki analizy wieloczynnikowej przedstawiono
w tabeli III.
Do oceny ryzyka ujawnienia przerzutów wykorzystano model regresji logitowej, który potwierdził, że
lokalizacja raka krtani oraz liczba zajętych przerzutowo węzłów chłonnych to samodzielne i niezależne
czynniki wpływające na MFS (tab. IV).
Tak więc ryzyko ujawnienia przerzutów (P) dla
raka krtani opisuje wzór:
Tabela IV. Samodzielne i niezależne parametry wpływające na
MFS – wyniki regresji logitowej
exp (A)
P=
* – znamienne statystycznie (p<0,05)
Zmienna
Liczba zajętych
przerzutowo
węzłów chłonnych
szyi
Lokalizacja raka
Parametr b0
Wartość
Błąd
parametru (b) standardowy
0,484
0,23
0,474
-3,063
0.26
0,46
Poziom
istotności (p)
0,041*
0,046*
<0,001*
głych. Nie odnotowano też znamiennego wpływu na
MFS czasu pomiędzy leczeniem operacyjnym a rozpoczęciem radioterapii, czasem leczenia promieniami
oraz zastosowaną dawką całkowitą. Również podtyp
histologiczny raka, stopień złośliwości histologicznej
(grade) oraz obecność dodatnich marginesów mikroskopowych nie miały znamiennego statystycznie
wpływu na czas ujawnienia przerzutów odległych
(tab. I, II).
Po przeprowadzeniu analizy wpływu wybranych
parametrów klinicznych i patomorfologicznych na
przeżycia wolne od przerzutów odległych zbadano
relację pomiędzy częstością nawrotu miejscowego
a ujawnieniem przerzutów odległych w badanej grupie
chorych. W analizowanej grupie chorych nie stwierdzono znamiennej statystycznie zależności pomiędzy
wystąpieniem wznowy miejscowej a przeżyciem bez
przerzutów (p = 0,33).
3) Analiza wieloczynnikowa zmiennych mających
wpływ na MFS w analizie jednowariantowej.
Do analizy wieloczynnikowej włączono tylko te
zmienne, które miały znamienny wpływ na MFS
w analizie jednoczynnikowej. Stosowano metodę regresji krokowej wstecznej, kolejno eliminując z modelu
wieloczynnikowego te zmienne, które nie osiągnęły
poziomu znamienności statystycznej (p > 0,05). Tak
przeprowadzona analiza wieloczynnikowa wykazała,
że lokalizacja raka krtani w obrębie nadgłośni oraz
duża liczba przerzutowych węzłów chłonnych szyjnych w badaniu histopatologicznym to samodzielne
i niezależne, niekorzystne czynniki wpływające na
przeżycia wolne od przerzutów odległych (MFS).
154
,
1 + exp (A )
gdzie A= - 3,063 + (0,474 * L) + (0,484 * W)
W algorytmie tym zakłada się, że
– L to lokalizacja raka i L = 0 dla raka głośni, L = 1 dla
raka 2 pięter krtani, L = 2 dla raka nadgłośni;
– W to liczba zajętych przerzutowo węzłów chłonnych
szyi i W = 0 – brak przerzutów, W = 1 – przerzuty
w 1 w. chłonnym, W = 2 – przerzuty w 2 lub wielu
w. chłonnych.
DYSKUSJA
Wzrost odsetka wyleczeń miejscowych chorych
na raka krtani powoduje, że coraz częstszą przyczyną
niepowodzeń leczenia są przerzuty odległe.
W badanej grupie chorych leczonych w Centrum
Onkologii – Instytucie, Oddział w Gliwicach częstość
ujawnienia przerzutów odległych wyniosła 12%, a aktualizowane 5-letnie przeżycia wolne od przerzutów
odległych 83%. Odsetek wznów miejscowych w analizowanej grupie był porównywalny i wyniósł 16%,
zaś 5-letnie przeżycia wolne od wznowy miejscowej
79%. Dane z piśmiennictwa wskazują, że w innych
ośrodkach, u chorych napromienianych pooperacyjnie
z powodu raka krtani, częstość ujawniania przerzutów
odległych mieściła się w zakresie 10–43% [5, 8, 14].
Tak więc wyniki leczenia zarówno w odniesieniu
do wyleczeń miejscowych, jak i ryzyka przerzutów
w materiale własnym można uznać za zadowalające i porównywalne z innymi ośrodkami. Przypisać to można doszczętności leczenia chirurgicznego
i właściwemu doborowi chorych do uzupełniającej
radioterapii pooperacyjnej. Innymi czynnikami wpływającymi na zadowalające wyniki leczenia chorych
w analizowanej grupie chorych mogą być: stosowanie
stosunkowo wysokich dawek promieniowania jonizującego w leczeniu uzupełniającym oraz unikanie
przerw w trakcie radioterapii. Powyższe parametry
wpływające na częstość wyleczeń miejscowych mogą
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2
Ryzyko przerzutów odległych
wiązać się z obniżeniem ryzyka wznowy miejscowej,
a pośrednio z częstością ujawnienia przerzutów. Związek ten potwierdzony został w analizie ponad 2500
chorych na nowotwory głowy i szyi w ramach badań
RTOG, w której wykazano statystycznie znamienny
wzrost ryzyka przerzutów odległych u chorych niewyleczonych miejscowo w stosunku do grupy z uzyskaniem wyleczenia lokoregionalnego (21% vs. 38%)
[9]. W badaniu własnym nie wykazano statystycznie
znamiennej zależności pomiędzy częstością wystąpienia wznowy miejscowej, a ujawnieniem przerzutów
odległych, co mogło być spowodowane zbyt małą
liczebnością analizowanej grupy chorych.
W badaniu własnym wykazano, że najczęstszą
lokalizacją zmian przerzutowych były płuca i kości,
przerzuty do wątroby i mózgowia występowały sporadycznie. Podobną lokalizację przerzutów odnotowali
inni autorzy [13, 14].
Yilmaz i wsp. [15], analizując grupę 530 chorych
na zaawansowanego raka krtani, w tym 236 napromienianych pooperacyjnie, odnotowali trzykrotny wzrost
ryzyka przerzutów u chorych na raka nadgłośni i siedmiokrotny wzrost ryzyka przerzutów w przypadku
zajęcia podgłośni w stosunku do chorych, u których
nowotwór ograniczony był do głośni. Podobnie Eiband
i wsp. [16] przedstawili znamienny wzrost ryzyka występowania przerzutów odległych u chorych na raka
nadgłośni w porównaniu z chorymi na raka głośni.
Stopień zaawansowania miejscowego według systemu klasyfikacji TNM to jeden z najważniejszych
czynników prognostycznych dla wyleczeń lokoregionalnych. Spector i wsp. [14] wykazali wzrost częstości
występowania przerzutów odległych wraz ze wzrostem zaawansowania miejscowego guza (cecha T), analizując grupę 1741 chorych na raka krtani. Również
w badaniu własnym wykazano znamienny wpływ
stopnia zaawansowania miejscowego (T3+T4) na
ryzyko przerzutów odległych.
Kolejnym czynnikiem mającym wpływ na ryzyko
przerzutów odległych jest zaawansowanie węzłowe
[15, 17]. W materiale własnym odnotowano znamienny
wzrost ryzyka przerzutów odległych wraz ze wzrostem
zaawansowania węzłowego i liczby potwierdzonych,
przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych w badaniu pooperacyjnym. W analizowanej grupie chorych
5-letnie przeżycia wolne od przerzutów odległych
wyniosły odpowiednio 87% dla chorych z klinicznym
zaawansowaniem N0 i 67% dla chorych z klinicznym
zaawansowaniem N3. Garden i wsp. [18] odnotowali
jeszcze niższe 5-letnie przeżycia wolne od przerzutów odległych. W analizowanym materiale własnym
stwierdzenie jednego zmienionego przerzutowo węzła
chłonnego w pooperacyjnym badaniu histopatolo-
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2
gicznym powodowało obniżenie 5-letniego MFS o 4%
w stosunku do grupy chorych bez przerzutów do
węzłów chłonnych szyi (86% vs. 90%). Potwierdzenie
przerzutów raka w 2 lub więcej węzłach chłonnych
obniżało 5-letnie MFS o 15% (75% vs. 90%). Odnotowane różnice były znamienne statystycznie (p =
0,001). Podobnie Peters i wsp. [7] wykazali, że zajęcie
dwóch lub więcej węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym znamiennie statystycznie wpływa
na częstość wznów lokoregionalnych i ujawnienia
przerzutów odległych.
Przeprowadzona analiza wieloczynnikowa materiału własnego wykazała, że lokalizacja raka krtani (nadgłośnia) oraz duża przerzutowo zmienionych węzłów
chłonnych szyjnych w badaniu histopatologicznym
to samodzielne i niezależne czynniki niekorzystnie
wpływające na przeżycia wolne od przerzutów odległych. Zmienne te zostały również poddane analizie
z wykorzystaniem modelu regresji logitowej, co umożliwiło skonstruowanie algorytmu matematycznego
pozwalającego na ilościową ocenę ryzyka przerzutów
odległych w zależności od lokalizacji krtani i liczby
zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych. U chorych na raka nadgłośni z dużą liczbą zajętych węzłów
(dwa lub więcej) ryzyko przerzutów określone wg
opracowanego algorytmu wynosi 24%. Jest to najgorzej rokująca grupa chorych w odniesieniu do ryzyka
przerzutów odległych, dla której szczególnie istotne
wydaje się poszukiwanie nowych schematów leczenia
skojarzonego, którego elementem byłoby skuteczne
leczenie systemowe.
W celu opracowania bardziej skutecznych schematów leczenia skojarzonego prowadzone są jednocześnie
intensywne badania nad określeniem predykcyjnego
i prognostycznego znaczenia ekspresji różnych markerów molekularnych. Najbardziej zaawansowane
prace w zakresie nowotworów głowy i szyi dotyczą
określenia wpływu genu p53, NM-23, obecności receptorów dla czynników wzrostu (m.in. EGFR, VEGF)
oraz aktywacji i ekspresji metaloproteinaz na biologię,
dynamikę wzrostu oraz zdolność do przerzutów w rakach tego rejonu [19–22].
Przeprowadzona analiza, ze względu na jej retrospektywny, nielosowy charakter, nie daje podstaw
do pełnego określenia czynników wpływających
na wystąpienie przerzutów odległych u chorych
na raka krtani napromienianych pooperacyjnie. Jej
wyniki mogą jednak stanowić przesłankę dla ukierunkowanych poszukiwań bardziej skutecznych
metod leczenia, w szczególności w odpowiednio
wyselekcjonowanej, o zwiększonym ryzyku rozsiewu, grupie chorych na raka krtani napromienianych pooperacyjnie. Analiza ta może stanowić
155
A. Idasiak i inni
także podstawę do podjęcia nowych badań mających
na celu poszukiwanie molekularnych markerów
ryzyka przerzutów. Badania tego typu prowadzone
są w Centrum Onkologii w Gliwicach i będą stanowić logiczną kontynuację tematu opracowywanego
w przedstawionej pracy.
WNIOSKI
Uzyskane wyniki upoważniają do sformułowania
następującego wniosku:
Ryzyko przerzutów odległych jest porównywalne
z ryzykiem niepowodzeń miejscowych i w analizowanym materiale wynosi odpowiednio 12% vs. 16%.
Upoważniają one też do sformułowania następujących wniosków szczegółowych:
1. Lokalizacja nowotworu w obrębie nadgłośni
i obecność przerzutów do węzłów chłonnych potwierdzona w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym
mają znamienny i niezależny, niekorzystny wpływ na
przeżycia bez przerzutów odległych.
2. Analiza statystyczna danych klinicznych umożliwiła opracowanie algorytmu pozwalającego na oszacowanie ryzyka przerzutów na podstawie znajomości
lokalizacji guza (głośnia vs. 2 piętra krtani vs. nadgłośnia) i liczby zajętych przerzutowo węzłów chłonnych
(0 vs. 1 vs. >1). Algorytm ten można wykorzystać do
ustalenia rokowania i sprecyzowania wskazań do
leczenia systemowego chorych na raka krtani.
PIŚMIENNICTWO
1. Jones A, Fish B, Fenton J, i wsp. The Treatment of early laryngeal
cancers: surgery or irradiation? Otolaryngol Head Neck Surg
2004; 26: 127–135.
2. Chang J, Liao CH, Tsang N, i wsp. Radiotherapy of early stage
glottic cancer: analysis of factors affecting prognosis. Ann Otol
Laryngol 2003; 112: 904–910.
3. Selek U, Garden A, Morrison W, i wsp. Radiation therapy for
early stage laryngeal carcinoma. Int J Rad Oncol Biol Phys
2004; 59: 743–751.
4. Ang K, Trotti A, Brown B, i wsp. Randomized trial addressing
risk features and time factors of surgery plus radiotherapy in
advanced head & neck cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys 2001;
51: 571–578.
5. Cooper J, Pajak T, Forastiere A, i wsp. Postoperative concurent
radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous – cell
carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004; 350:
1937–1944.
6. Suwinski R, Sowa A, Rutkowski T, i wsp. Time factor in
postoperative radiotherapy: a multivariate locoregional control
156
analysis in 868 patients. Int J Rad Oncol Biol Phys 2003; 56:
399–412.
7. Peters J, Withers H. Applying radiobiological principles to
combined modality treatment of head and neck cancer – the
time factor. Int J Rad Oncol Biol Phys 1997; 39: 831–836.
8. Ampil F, Nathan C, Caldito G, i wsp. Total laryngectomy and
postoperative radiotherapy for T4 laryngeal cancer: a 14-year
review. Am J Otolaryngol 2004; 25: 88–93.
9. Leibel SA, Scott C., Mohiuddin M., i wsp. The effect of
local-regional control on distant metastatic dissemination
in carcinoma of the head and neck: results of an analysis
from RTOG Head and Neck Database. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1991; 21: 549–556.
10. Cox DR. Regression models life – tables (with discussion).
J R Stat Soc B 1972; 34: 187–220.
11. Kaplan EN, Meier P. Nonparametric estimation from
incomplete observations. J Am State Assoc 1958; 53: 457–
481.
12. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, i wsp. Postoperative
irradiation with or without concomitant chemotherapy for
locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004;
350: 1945–1952.
13. Yilmaz T, Sefik H, Ozyar E, i wsp. Post-operative radiotherapy
in advanced laryngeal cancer: effect on local and regional
recurrence, distant metastases and second primaries. J
Laryngol Otol 2005; 119: 784–790.
14. Spector G, Sessions D, Newland D, i wsp. Management
of stage IV glottic carcinoma: therapeutic outcomes.
Laryngoscope 2004; 114: 1438–1446.
15. Yilmaz T, Hosal A, Akyol F. Post-operative radiotherapy
in advanced laryngeal cancer: effect on local and regional
recurrence, distant metastases and second primaries. The
J Laryngol Otol 2005; 119: 784–790.
16. Eiband J, Elias E, Suter C, i wsp. Prognostic factors in
squamous cell carcinoma of the larynx. Am J Surg Pathol
989; 158: 314–317.
17. De Bree R, Deurloo E, Snow G, i wsp. Screening for
distant metastases in patients with head and neck cancer.
Laryngoscope 2000; 110: 397–401.
18. Garden A, Asper J, Morrison W, i wsp. Is concurrent
chemoradiation the treatment of choice for all patients
with stage III or IV head and neck carcinoma. Cancer 2004;
100: 1171–1177.
19. Tokman B, Gultekin SE, Sezer C, i wsp. The expression
of p53, p 16 proteins and prevalence of apoptosis In oral
squamous cell carcinoma. Correlation with mode of invasion
grading system. Saudi Med J 2004; 25: 1922–1930.
20. Ha PK, Califano JA. The molecular biology of laryngeal
cancer. Otolaryngol Clin North Am 2002; 35: 993–1012.
21. Sheikh H, Murphy J, Hunt JL i wsp. NM-23 gene loss of
heterozygosity and protein expression in high-stage laryngeal
squamous cell carcinomas. Diagn Mol Pathol 2006; 15(1):
1–6.
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2
Ryzyko przerzutów odległych
22. Miyazaki H. Expression and anti-metastatic potential of nm
23/NDP kinase in human head and neck cancer cells. Kokubyo
Gakkai Zasshi 1998; 65: 189–195.
Adres autora:
Adam Idasiak
Centrum Onkologii – Instytut
im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział Gliwice
ul. Wybrzeże AK 15
44-100 Gliwice
Pracę nadesłano: 25.09.2007 r.
Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2
157