Prognostyczne i terapeutyczne znaczenie badan cytogenetycznych

Prognostyczne i terapeutyczne znaczenie badan cytogenetycznych

Prognostyczne i terapeutyczne
znaczenie badań cytogenetycznych
u chorych na szpiczaka mnogiego
Ewa Wawrzyniak
Katedra i Klinika Hematologii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Polska Grupa Szpiczakowa
Lublin 24 – 25 kwietnia 2009
• Czy wykonywać badanie cytogenetyczne
u chorych na MM ?
• Czy kierować się jego wynikiem w wyborze
leczenia ?
•
Podstawowe metody wykrywania aberracji
chromosomowych u chorych na MM
- cytogenetyka klasyczna (CC)
- cytogenetyka molekularna (FISH)
•
Najczęstsze anomalie chromosomowe
•
Znaczenie rokownicze
•
Implikacje terapeutyczne
Cytogenetyka
klasyczna
(konwencjonalna,
metafazowa)
•
•
•
•
•
•
niski indeks mitotyczny
niewielki stopień infiltracji szpiku przez komórki szpiczakowe
nieprawidłowy kariotyp: 30 – 50 % chorych
mnogie i złożone aberracje
submikroskopowy charakter niektórych anomalii (cryptic aberration)
metoda niezwykle czasochłonna
Rozwiązanie ?
FISH interfazowy
Fluorescencyjna Hybrydyzacja in Situ (FISH)
•
•
•
•
aberracje chromosomowe wykrywane u 90 -98% chorych
niezwykle przydatna do analizy złożonych aberracji
niezastapiona do wykrywania aberracji „ukrytych”
FISH interfazowy – pozwala badać anomalie w komórkach nie
dzielących się
• wysokie koszty
FISH interfazowy
na komórkach plazmatycznych
• Identyfikacja
immunologiczna
plazmocytów
c-Ig FISH
FISH interfazowy
na komórkach
plazmatycznych
• Izolowanie („oczyszczanie”)
plazmocytów
– metoda immunomagnetyczna
Najczęstsze aberracje chromosomowe
u chorych na MM
• hyperdiploidia: 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21:
55% chorych z aberr.
• hypo / pseudodiploidia / hypotetraploidia :
45% chorych z aberr.
• nieprawidłowości 1q:
50 % chorych
• monosomia 13 / del(13)(q14)
50 % chorych
• t(14q32):
60 % chorych
• del(17)(p13):
10 % chorych
Aberracje chromosomu 13 (∆13): -13/del(13q)
• Wykrywalność metodą CC dużo mniejsza niż metodą FISH
(15% vs 50%)
• Region delecji: q14 (RB1) (-13 w 90% przypadków)
• Nieprzypadkowa dystrybucja: korelacja z t(4;14) (85%),
t(14;16) (90%), del(17p) (68%)
• Występuje u 78% chorych z hypo / pseudodiploidią
i u 36% chorych z hyperdiploidią
• ? Skojarzona z krótszym czasem przeżycia
- wpływ znacznie silniejszy jeśli wykryta metodą CC
- nie ma wpływu na rokowanie w przypadku hyperdiploidii
- u 26% chorych z ∆13 stwierdza się t(4;14), która
pogarsza rokowanie związane z ∆13
Translokacje z udziałem IgH/14q32
u chorych na MM
Translokacja
Locus (partner genowy)
t(11;14)(q13;q32)
11q13 (CCND1)
20 %
t(4;14)(p16;q32)
4p16
15 %
t(14;16)(q32;q23)
16q23 (c-MAF)
4%
t(6;14)(p21;q32)
6p21
3%
t(14;20)(q32;q11)
20q11 (MAF-B)
2%
t(8;14)(q24;q32)
8q24
(c-MYC)
2%
__________
7%
inne, rzadkie trans.
(FGFR3 i MMSET)
(CCND3)
Częstość występ.
oceniana metodą FISH
t(11;14)(q13;q32)
• CCND1→14q32
• typowa dla MCL
• rokowanie neutralne
• t(6;14)(p21;q32)
• CCND3 → 14q32
• typowa DLBCL
• rokowanie neutralne
• t(4;14)(p16;q32)
FGFR3
swoista dla MM i MGUS
cryptic
MMSET, FGFR3 → 14q32
często (30%) ma charakter niezrównoważony:
utrata der(14) → nie ma ↑ FGFR3
• rokowanie niekorzystne
•
•
•
•
• t(14;16)(q32;q23) i t(14;20)(q32;q11)
•
•
•
•
•
•
Łącznie wykrywane u 6 – 8% chorych
swoiste dla MM
cryptic
c-MAF → 14q32 i MAFB → 14q32
↑ CMAF (czynnik transkryp.) → ↑CCND2
rokowanie niekorzystne
del(17)(p13)(p53)
•
•
•
•
10% MM w czasie rozpoznania
18% w pierwszym, 33% w kolejnym nawrocie
charakter wtórny
niekorzystne rokowanie
Dodatkowe kopie 1q (Amp1q21)
•
•
•
•
•
wysoka ekspresja genu CKS1B (1q21)
50% MM w czasie rozpoznania
charakter wtórny
niekorzystne rokowanie
skojarzona z progresją choroby
Czy leki z grupy immunomodulatorowych
i inhibitorów proteasomu zmieniają rokowanie
związane z cytogenetycznymi czynnikami ryzyka ?
TALIDOMID
LENALIDOMID
BORTEZOMIB
●
Morgan GJ et. al. Blood 2008; MRC Myeloma IX Study
●
Barlogie B et. al. Blood 2008; TT2
◄ Kapoor
P et. al. Blood 2009;
◄
Avet-Loiseau H. et. al. Blood 2008 (ASH)
◄
Knop S et. al. Blood 2009; GMS Group
◄
Bahlis NJ et. al. Blood 2008 (ASH); MMO16
♦ Cavo M et. al. Blood 2008 (ASH); GIMEMA
♦ San Miguel JF et. al. N Eng J Med. 2008; VISTA
♦ Mateos MV et. al. Blood 2006
♦ Sagaster V et. al. Leukemia 2007
♦ Chang H et. al. Leukemia Res. 2007
♦ Jaganath S et. al. Leukemia 2007; SUMMIT, APEX
♦ Pineda-Roman M et. al. Br J Haematol. 2008; TT3 vs TT2
TALIDOMID:
TT2
N=661; CAs=197(30%);
Barlogie B et. al. Blood 2008; 112; 3115-21
(University of Arkansas)
TALIDOMID:
TT2
Barlogie B et. al. Blood 2008; 112; 3115-21
(University of Arkansas)
TALIDOMID
w leczeniu podtrzymującym (TAL+ vs TAL-) po standardowej
(MP lub zred. CTD) i wysokodawkowanej chemioterapii
(CTD/CVAD → HDM); MRC Myeloma IX Study
N = 820;
FISH: t(4;14), t(14;16), t(4;14), t(14;20), t(11;14), ∆13, 17pdel(17)(p13) (n=30): OS i PFS znamiennie krótsze w grupie
TAL+ niż w TAL- (HR=4.55, p=0.02)
Morgan GJ et. al. Blood 2008; 112; abstr. 656
LENALIDOMID + DEX u chorych uprzednio nie leczonych
Kapoor P et. al. Blood 2009, 113, prepublished
Mayo Clinic
(USA)
High risk
n
ORR,
%
P
PFS, mies
100
-
31
16
81
18,5
NS
Standard
risk
84
89
P
3 year
OS, %
77
<0.001
36,5
P
NS
86
*Patients with t(4;14), b2M<4 mg/l
and Hb≥10g/dl may have
intermediate risk disease
Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc
2007;82:323-341; v4 Revised and
updated: June 2008
n
ORR, %
P
LENALIDOMID + DEX
PFS/TTP, m
P
OS, m
u chorych z oporną postacią /nawrotem MM
Avet - Loiseau H. et. al. Blood 2008; 112, abstract 3685
∆13(+)
∆13(-)
85
122
43
71
<0.001
t(4;14)(+)
29
39
0,04
t(4;14)(-)
178
62
P
5,0
12,5
N=207
<0.001
5,5
0,01
10,5
10,4
17,4
9,4
<0.001
0,005
15,4
LENALIDOMID + DEX + ADR u chorych z oporną postacią
Knop S. et al. Blood 2009; 113, prepublished
∆13(+)
15
67
∆13(-)
22
82
t(4;14)(+)
4
50
t(4;14)(-)
33
73
del(17p)(+)
5
20
del(17p)(-)
32
87
/nawrotem MM
N=69
-
NS
NS
-
NS
NS
4,5
0,001
10,3
0,025
BORTEZOMIB - chorzy < 65 r. ż., zakwalifikowani do ASCT
CR + nCR
GIMEMA
V + TD
vs
TD
P
(n = 199)
(n=200)
33%
12%
(61%≥ VGPR)
(30% ≥ VGPR)
∆13
39%
10%
<0,001
t(4;14)
39%
10%
0,002
∆13 i t(4;14)
32%
0%
0,001
17p-
28%
0%
0,003
ogółem
Cavo M. et al. Blood 2008, 112: Abstract 1662, (Włochy)
<0,001
BORTEZOMIB - chorzy > 65 r.ż., nie zakwalifikowani do ASCT
VMP (Bortezomib + Melfalan + Prednizon)
n
CR,
%
TTP,
mies
OS ,
mies
1. VISTA (VMP vs MP)
344
30
24
NR
high risk:
t(4;14), t(14;16), 17p-
26
28
20
NR
standard risk
142
28
23
NR
2. PETHEMA
60
89
∆13(+)
∆13(-)
13
20
100
66
t(14q32)(+)
t(14q32)(-)
8
20
88
82
1.
2.
San Miguel J.F. et al. NEngJMed 2008; 359; 906-17
Mateos M-V et al.. Blood 2006; 108; 2165-72
RR,
%
PFS i
EFS mies
NS
NS
BORTEZOMIB w monoterapii
u chorych z oporną postacią /nawrotem MM
n
1.
Sagaster V.
RR,
TTF lub PFS,
OS,
%
mies
mies
62
52
33
29
45
55
65
61
9,5
15,1
∆13(+)
∆13(-)
13
26
77
50
5,9
9,9
11,3
21,1
t(4;14)(+)
t(4;14)(-)
6
34
67
56
10,5
15,1
6,8
12,3
Amp1q21(+)
Amp1q21(-)
12
24
67
57
5,9
11,3
6,8
12,9
∆13(+)
∆13(-)
2. Chang H.
4,6
6,7
1. Sagaster V. et al. Leuakemia 2007; 21, 164-168 (Austria)
2. Chang H. et al. Leukemia Res. 2007; 31, 779-782 (Kanada)
9,9
NR
BORTEZOMIB u chorych z oporną postacią /nawrotem MM
∆13 - CC
n
SUMMIT
unmatched – pairs
∆13(+)
∆13(-)
BOR
RR, % TTP, m
OS, m
n
HD - DEX
RR, % TTP,
m
OS, m
202
26
121
24
33
2,6
6,7
10
15
26
26
24
38
2,6
3,3
10
NR
matched – pairs
∆13(+)
∆13(-)
APEX
unmatched – pairs
336
333
∆13(+)
11
20
∆13(-)
63
38
9
17
25
35
a)
2,6
12,5
13
8
2,0
6,2
NR
81
19
3,1
2,6
7,7
12,5
NR
12
24
9
26
2,8
5,6
b)
c)
8,3
NR
matched – pairs
∆13(+)
∆13(-)
Jaganth S. et al. Leuakemia 2007; 21, 151-157
a) p=0.0198
b) p=0.0379
d)
c) p=0.0073
d) p=0.002
3,3
NR
mSMART
Mayo Stratyfication for Myeloma And Risk-adapted Therapy
Newly Diagnosed Myeloma
Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v4 Revised and updated: June 2008
mSMART
Mayo Stratyfication for Myeloma And Risk-adapted Therapy
Newly Diagnosed Myeloma
Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v4 Revised and updated: June 2008
• Czy wykonywać badanie cytogenetyczne
u chorych na MM ?
• Czy kierować się jego wynikiem w wyborze
leczenia ?