pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 1, str. 35–44
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JAN STYCZYŃSKI1,2, LIDIA GIL3, MAGDALENA PIĄTKOWSKA4, ZBIGNIEW WŁODARCZYK2,5
Zespół limfoproliferacyjny EBV-zaleŜny po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych i transplantacjach narządowych: podobieństwa i róŜnice
EBV-dependent post-transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic
stem cell and solid organ transplantations: similarities and differences
1
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika,
Bydgoszcz
Kierownik: Prof. dr hab. Mariusz Wysocki
2
Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr Jurasza, Bydgoszcz
Dyrektor: Dr n. med. Wanda Korzycka-Wilińska
3
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Uniwersytet Medyczny, Poznań
Kierownik: Prof. dr hab. Mieczysław Komarnicki
4
Oddział Chemioterapii, Centrum Onkologii, Bydgoszcz
Dyrektor: Dr n. med. Zbigniew Pawłowicz
5
Klinika Transplantologii i Chirurgii Ogólnej, Collegium Medicum, Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Kierownik: Dr hab. Zbigniew Włodarczyk, prof. UMK
STRESZCZENIE
Choroba EBV rozwija się w następstwie zakaŜenia wirusem Epstein-Barr (EBV). Klinicznie występuje w postaci róŜnorodnych zespołów związane z zakaŜeniem pierwotnym (litycznym) lub reaktywacją (EBV-DNA-emia), dawniej
określanym jako postać latentna. Najczęstszą postacią choroby EBV u pacjentów po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych (HSCT) lub narządów unaczynionych jest poprzeszczepowy zespół limfoproliferacyjny (PTLD), objawiający się jako guz powstający z limfocytów B transformowanych przez wirusa EBV, spowodowanym brakiem kontroli ze strony limfocytów T. WyróŜnia się rozpoznanie pewne (proven) i prawdopodobne (probable) PTLD. Rozpoznanie EBV-PTLD „pewne” wymaga wykrycia obecności transkryptów EBV lub antygenów wirusa w bioptacie guza
oraz badania immunohistochemicznego lub cytometrycznego. Rozpoznanie „prawdopodobne” opiera się na objawach
klinicznych i obecności EBV-DNA-emii. Do czynników zwiększonego ryzyka rozwoju PTLD u pacjentów po HSCT
zalicza się: przeszczepienie od dawcy niespokrewnionego lub częściowo zgodnego, przeszczepienie krwi pępowinowej, deplecja T-komórkowa in vitro lub in vivo, uŜycie tymoglobuliny lub przeciwciał anty-CD3, niezgodność serologiczna EBV pomiędzy dawcą i biorcą oraz stan po splenektomii. PTLD po przeszczepieniu narządów unaczynionych
występuje częściej niŜ po HSCT, a czynnikami rozwoju są: młodszy wiek pacjenta, przeszczepianie kilku narządów
jednocześnie oraz intensywność terapii immunosupresyjnej. W pracy przedstawiono podobieństwa i róŜnice w rozwoju, przebiegu i terapii poprzeszczepowego zespołu limfoproliferacyjnego u pacjentów po zabiegach przeszczepie komórkowych i narządowych. Omówiono moŜliwości profilaktyki, terapii wyprzedzającej oraz terapii PTLD pewnej
lub prawdopodobnej.
SŁOWA KLUCZOWE: poprzeszczepowy zespół limfoproliferacyjny, EBV-DNA-emia, przeszczepienie komórek hematopoetycznych, przeszczepienie narządu unaczynionego
SUMMARY
EBV disease develops after infection with Epstein-Barr virus (EBV). Clinically it may manifest as various syndromes
related to primary (lytic) infection or reactivation (EBV-DNA-emia), previously known as latent infection. Posttransplant lymphoproliferative disorder (PTLD), developing after hematopoietic stem cell (HSCT) or solid organ
transplantation (SOT) is the most aggressive form of EBV disease. It usually presents as a tumor or infiltration of
lymphocytes B transformed by EBV, caused by lack of control of lymphocytes T. The diagnosis of PTLD can be
made at a probable or proven level. Probable PTLD is defined as significant lymphadenopathy (or other endorgan dis-
J. STYCZYŃSKI i wsp.
36
ease) with high EBV blood load, in the absence of other etiologic factors or established diseases. Diagnosis of proven
PTLD is made when EBV is detected from an organ by biopsy or other invasive procedures with a test with appropriate sensitivity and specificity together with symptoms and/or signs from the affected organ. Among patients after
HSCT following risk factors of PTLD development are recognized: unrelated or HLA-mismatched transplant, cord
blood transplant, T-cell depletion in vitro or in vivo, the use of thymoglobulin or anti-CD3 antibodies, serological
EBV incompatibility between donor and recipient, splenectomy. PTLD after SOT occurs more often than after HSCT,
and risk factors include: younger donor age, multiple organ transplantation, and high intensity of immunosuppressive
therapy. This review presents similarities and differences in biology, course and therapy of PTLD after HSCT and
SOT. Possibilities of prophylaxis, pre-emptive therapy and therapy of probable or proven PTLD are discussed.
KEY WORDS: Post-transplant lymphoproliferative disorder – EBV-DNA-emia – Hematopoietic stem cell transplantation
– Solid organ transplantation
WIRUS EPSTEIN-BARR
Wirus Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr Virus, HHV-4) naleŜący do rodziny Herpes, jest jednym
z najbardziej rozpowszechnionych wirusów u ludzi. Do bezobjawowego zakaŜenia dochodzi najczęściej
we wczesnym dzieciństwie, a nosicielstwo tego wirusa wśród osób dorosłych sięga ponad 95%. Pierwotne zakaŜenie EBV u nastolatków objawia się jako mononukleoza zakaźna, ale wirus moŜe powodować szereg innych schorzeń w mechanizmie zakaŜenia pierwotnego lub reaktywacji (Tabela 1) [1].
Tabela 1. Zespoły kliniczne EBV-zaleŜne
Table 1. Clinical syndromes of EBV disease
Zespoły kliniczne EBV – zaleŜne
Zespoły pierwotne
Mononukleoza
Przewlekłe aktywne zakaŜenie EBV
Zespół limfoproliferacyjny sprzęŜony z chromosomem X
Limfohistiocytoza hemofagocytowa (HLH)
Nowotwory związane z EBV
Zespoły limfoproliferacyjne u pacjentów w stanie obniŜonej odporności
Chłoniak Burkitta / chłoniaki nieziarnicze
Rak nosogardła
Białaczka / chłoniak z komórek NK (Natural Killer)
Choroba Hodgkina (de novo lub po allo-HSCT)
Chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T
Zespoły poprzeszczepowe związane z EBV
Zapalenie mózgu / zapalenie rdzenia kręgowego
Zapalenie płuc
Zapalenie wątroby
Wirus EBV rozwija się wewnątrz limfocytów B i transformuje je poprzez interakcję swoich białek
z czynnikami odpowiadającymi za wzrost i przeŜycie komórek B. Pełna transformacja limfocytów B
odbywa się przy udziale słabo poznanych czynników, takich jak bodźce mikrośrodowiska czy zmienność genetyczna lub epigenetyczna [2]. U zdrowych osób występuje równowaga między limfocytami B
zakaŜonymi EBV i odpornością przeciwko EBV, reprezentowaną przede wszystkim przez EBVspecyficzne CD8+ limfocyty T-cytotoksyczne. Natomiast pacjenci otrzymujący terapię immunosupresyjną wobec limfocytów T w związku z transplantacją narządową lub komórkową, są pacjentami wysokiego ryzyka reaktywacji przetrwałych zakaŜeń, w efekcie czego dochodzi u nich do stanu EBV-DNAemii [2, 3]. Silna immunosupresja moŜe spowodować u tych pacjentów rozwój zespołu limfoproliferacyjnego o etiologii EBV, określanego jako poprzeszczepowy zespół limfoproliferacyjny (PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder) [4].
Zespół limfoproliferacyjny EBV
37
POPRZESZCZEPOWY ZESPÓŁ LIMFOPROLIFERACYJNY
ZakaŜenie EBV u biorców przeszczepu moŜe być bezobjawowe lub manifestować się klinicznie
zmianami w wielu narządach. Manifestacja kliniczna chorób związanych z EBV u pacjentów po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation) obejmuje:
mononukleozę zakaźną (postać typowa lub piorunująca), zapalenie wątroby, limfocytarne śródmiąŜszowe zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz najgroźniejszą postać tj. poprzeszczepowy zespół limfoproliferacyjny. PTLD obejmuje szeroki zakres heterogennych klinicznie,
histologicznie i molekularnie chorób, takich jak: zmiany wczesne, postać monomorficzną i postać polimorficzną [5]. Zmiany wczesne to przede wszystkim powodowany przez EBV poliklonalny rozrost limfocytów. Monomorficzna postać PTLD występuje jako guz powstający najczęściej z limfocytów B,
zwykle o lokalizacji pozawęzłowej o histologii np. chłoniaka Burkitta i Burkitt-like, rozlanego chłoniaka
z duŜych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) i klasycznego chłoniaka Hodgkina (classical Hodgkin’s lymphoma, cHL) [6, 7] (Tabela 2). Podobne zjawisko moŜe wystąpić w późnych stadiach AIDS, jako efekt obniŜania liczby limfocytów T, niszczonych przez wirusa HIV [8]. Jako choroba
pełnoobjawowa, PTLD jest powaŜnym, zagraŜającym Ŝyciu schorzeniem, jeszcze do niedawna obarczonym bardzo wysoką śmiertelnością.
Tabela 2. Klasyfikacja histopatologiczna zespołów limfoproliferacyjnych EBV – zaleŜnych
Table 2. Histo-pathological classification of EBV – dependent lymphoproliferative disorders
Typ komórek
B
Rozpoznanie histopatologiczne
Chłoniak Burkitta
Klasyczny chłoniak Hodgkina
Poprzeszczepowy zespół limfoproliferacyjny
Poprzeszczepowy zespół limfoproliferacyjny związany z HIV
Pierwotny chłoniak centralnego układu nerwowego
Chłoniak rozlany z duŜych komórek B, wariant immunoblastyczny
Pierwotny chłoniak wysiękowy HHV-8 pozytywny i jego wariant lity
Chłoniak plazmoblastyczny
Inne rzadkie typy histologiczne: ziarniniakowatość limfoidalna, chłoniak opłucnej związany z ropniakiem
opłucnej
T i NK
1. Chłoniak z obwodowych limfocytów T, nieokreślony
2. Chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T
3. Pozawęzłowy chłoniak z komórek T i NK typu nosowego (chłoniak angiocentryczny)
4. Inne rzadkie typy histologiczne: chłoniak wątrobowo-śledzionowy z komórek T, chłoniak śledzionowy
z komórek T gamma/delta, chłoniak T-komórkowy typu enteropatycznego
HHV-8 – ludzki wirus opryszczki typu 8
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
BIOLOGIA PTLD
Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych lub po przeszczepieniu
narządu unaczynionego (SOT, solid organ transplantation) moŜe zakłócać równowagę między proliferacją latentnie zakaŜonych EBV limfocytów i odpowiedzią EBV-specyficznych limfocytów T i prowadzić
do wzrostu ilości zakaŜonych limfocytów B. U części pacjentów moŜe to prowadzić niekontrolowanej
limfoproliferacji [9].
HSCT. PTLD u chorych po HSCT przewaŜnie wywodzi się z komórek B pochodzących od dawcy
i zwykle występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepieniu, zanim nastąpi rekonstytucja
EBV-specyficznych limfocytów [10, 11]. Stwierdza się ją u około 1% pacjentów po HSCT od zgodnego
dawcy rodzinnego oraz u 1–12% chorych po transplantacjach wykonanych od dawców niespokrewnionych, niezgodnych w układzie HLA, transplantacjach z krwi pępowinowej i z deplecją limfocytów T
38
J. STYCZYŃSKI i wsp.
[12–15]. Przebieg kliniczny PTLD jest cięŜszy po transplantacji komórek krwiotwórczych niŜ narządów
litych [16].
SOT. U pacjentów po przeszczepieniach narządowych zaburzenia funkcji limfocytów T są rezultatem immunosupresji, co powoduje zwiększone ryzyko rozwinięcia PTLD. W tej grupie pacjentów
PTLD wywodzi się najczęściej z komórek biorcy narządu [10]. Najwięcej przypadków PTLD obserwowano po przeszczepieniu płuca (4–10%) i jelita cienkiego (do 20%) oraz u EBV-seronegatywnych pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymali przeszczep od dawców EBV-seropozytywnych, natomiast
rzadziej u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub wątroby (1–3%) i serca (1–6%) [17, 18]. U pacjentów
po przeszczepieniu narządu litego nawet do 30% przypadków PTLD mogą stanowić zmiany EBVnegatywne i/lub nie wywodzące się z komórek B, podczas gdy po HSCT zmiany takie są raczej zjawiskiem rzadkim [5].
ROZPOZNANIE PTLD
Z klinicznego punktu widzenia naleŜy wyróŜnić rozpoznanie PTLD pewne (proven) lub prawdopodobne (probable) [15]. Pewne rozpoznanie EBV-PTLD wymaga biopsji histologicznej guza, potwierdzającej rozrost nowotworowy oraz badania immunohistochemicznego lub cytometrycznego w celu
wykrycia obecności transkryptów EBV lub antygenów wirusa (DNA, RNA, lub białko EBV) [15, 19].
Rozpoznanie prawdopodobne EBV-PTLD opiera się na stwierdzeniu wysokiego miana EBV-DNA-emii
i obecności niezweryfikowanego guza u pacjenta z czynnikami ryzyka [15].
Wykrycie obecności kwasów nukleinowych EBV we krwi, bez spełnienia kryteriów histologicznych, nie jest wystarczającym czynnikiem do rozpoznania EBV-PTLD [15]. Badanie EBV-DNA-emii
pozwala jednak na identyfikację chorych zagroŜonych rozwojem PTLD. Podawane w literaturze wartości graniczne EBV-DNA (cut-off levels), będące czynnikiem ryzyka wystąpienia PTLD bardzo się róŜnią. Według Meerbach i wsp. wiremia powyŜej 105 kopii/105 komórek jednojądrzastych krwi obwodowej znacząco zwiększa ryzyko PTLD, podczas gdy u pacjentów z wiremią poniŜej 103 kopii/105 komórek jednojądrzastych krwi obwodowej PTLD nie rozwija się. Wartość 103 kopii/105 komórek jednojądrzastych krwi obwodowej jest równieŜ wyznacznikiem reaktywacji zakaŜenia EBV z czułością i specyficznością 100% [20].
CZYNNIKI RYZYKA PTLD
Istotne dla rozwoju PTLD są dwie grupy czynników ryzyka. Pierwsza obejmuje czynniki wspólne
dla wszystkich pacjentów poddawanych zabiegowi transplantacji: wiek dawcy i biorcy, materiał przeszczepowy i stosowana immunosupresja. Druga grupa to czynniki wpływające na pobudzenie proliferacji komórek B i/lub obniŜające lub opóźniające odporność zaleŜną od komórek T, które zwiększają ryzyko PTLD.
HSCT. U pacjentów poddawanych HSCT stan odporności biorcy przeciwko EBV przed przeszczepieniem nie jest istotnym czynnikiem ryzyka PTLD. Wykazano jednak, Ŝe ryzyko wzrasta z wiekiem
biorcy, przypuszczalnie w związku ze zmniejszającą się z upływem lat liczbą EBV-specyficznych limfocytów cytotoksycznych (EBV-specific cytotoxic T-cells, EBV CTL) [16]. Do udokumentowanych
czynników ryzyka PTLD zalicza się transplantacje od dawcy niespokrewnionego, transplantacje od
dawcy niezgodnego w układzie HLA, transplantacje haploidentyczne, transplantacje z krwi pępowinowej. U tak leczonych pacjentów, PTLD rozwija się z powodu opóźnionej odnowy EBV-specyficznych
limfocytów cytotoksycznych [1, 16, 21, 22]. Najsilniejszym jednak czynnikiem ryzyka PTLD po HSCT
jest zmniejszenie liczby limfocytów T w przeszczepianym materiale [16, 21]. Szczególnie wysokie ryzyko dotyczy chorych, u których przeprowadza się usunięcie limfocytów T za pomocą alemtuzumabu,
deplecji in vitro lub przeszczepia się wyselekcjonowane komórki CD34+ [16].
Zespół limfoproliferacyjny EBV
39
SOT. U biorców narządów litych występuje brak odporności przeciwko EBV, a w związku z tym
młodszy wiek pacjenta jest silnym czynnikiem ryzyka PTLD [16, 21]. NajwaŜniejsze czynniki ryzyka
u biorców narządów unaczynionych to: biorca EBV-seronegatywny, pierwotna infekcja EBV po transplantacji, duŜe dawki kumulacyjne leków immunosupresyjnych, typ przeszczepionego organu, choroba
cytomegalowirusowa oraz młody wiek, niezaleŜnie od zakaŜenia EBV. Czynnikiem ryzyka jest teŜ rodzaj organu przeszczepionego biorcy. WyróŜniono pacjentów niskiego ryzyka rozwinięcia PTLD (około
1–5%), zalicza się tu biorców nerki, serca i wątroby. Do pacjentów wysokiego ryzyka, mających 5–15%
prawdopodobieństwo rozwinięcia PTLD naleŜą biorcy płuca, jelita cienkiego i przeszczepów kilku narządów [23]. Ryzyko rozwoju PTLD generalnie związane jest z intensywnością immunosupresji, szczególnie immunosupresji T-specyficznej oraz całkowitą przyjętą dawką leków immunosupresyjnych. Najsilniejszymi czynnikami supresorowymi aktywności EBV-specyficznych limfocytów cytotoksycznych
są przeciwciała przeciwko limfocytom T oraz inhibitory aktywacji komórek T (cyklosporyna, takrolimus). Natomiast kortykosteroidy i antymetabolity (między innymi azatiopryna, mykofenolan mofetylu
i metotreksat) oraz rapamycyna i jej pochodne charakteryzują się znacznie mniejszym potencjałem wywołania PTLD [24].
Tabela 3. Strategie terapeutyczne w leczeniu PTLD związanych z EBV
Table 3. Treatment strategies of EBV-PTLD
Rodzaj terapii
Skuteczność
1. Leczenie profilaktyczne
Leki przeciwwirusowe
Nieskuteczne, gdyŜ EBV w postaci latentnej nie wykazuje ekspresji kinazy
tymidynowej.
Przeciwciała monoklonalne (anty-CD20)
Nieliczne dane po HSCT wskazują na umiarkowaną skuteczność. Brak
danych po SOT.
2. Leczenie wyprzedzające (pomiar poziomu wiremii i ewentualna interwencja)
Redukcja dawki leków immunosupresyjnych
Leki przeciwwirusowe
Być moŜe skuteczna u części pacjentów po SOT i HSCT, ale nie zawsze
moŜliwa.
Nieskuteczne, gdyŜ EBV w postaci latentnej nie
wykazuje ekspresji kinazy tymidynowej.
Przeciwciała monoklonalne (anty-CD20)
Wysoka skuteczność po HSCT, po SOT skuteczność niepewna.
Infuzja leukocytów dawcy
Wątpliwy efekt po HSCT, niemoŜliwe po SOT.
EBV-specyficzne limfocyty cytotoksyczne
Wysoka skuteczność, ale nadal są jedynie przedmiotem badań naukowych.
3. Terapia PTLD
Redukcja dawki leków immunosupresyjnych
Rzadko skuteczne po HSCT, po SOT – róŜna skuteczność. Nie zawsze
moŜliwa.
Przeciwciała monoklonalne (anty-CD20)
Skuteczność mniejsza niŜ w leczeniu wyprzedzającym, ale u pacjentów po
SOT częste nawroty.
Skuteczne po SOT, ale rzadko moŜliwe do zastosowania.
Leczenie chirurgiczne/radioterapia
Chemioterapia
EBV-specyficzne limfocyty cytotoksyczne
Leki przeciwwirusowe
Efektywna, ale bardzo toksyczna. Małe znaczenie po HSCT, większe po
SOT.
Bardzo skuteczne po HSCT, mniej skuteczne po SOT; nadal są jedynie
przedmiotem badań naukowych.
Nieskuteczne, gdyŜ EBV w postaci latentnej nie wykazuje ekspresji kinazy
tymidynowej.
40
J. STYCZYŃSKI i wsp.
TERAPIA ZAKAśEŃ EBV
Definicje. EBV-DNA-emia to obecność materiału genetycznego EBV we krwi pacjenta, wykrywanego metodą PCR. Profilaktyka PTLD – to stosowanie metod lub środków medycznych u pacjenta
EBV-seropozytywnego bez objawów zakaŜenia w celu zapobieŜenia rozwoju EBV-DNA-emii. U pacjentów podawanych HSCT, postępowanie to moŜe równieŜ dotyczyć sytuacji, gdy dawca jest EBVseronegatywny. Terapia wyprzedzająca PTLD (pre-emptive therapy) – to stosowanie środka medycznego u pacjenta z EBV-DNA-emią, lecz bez objawów zakaŜenia. Terapia PTLD – to stosowanie środka
medycznego lub innej metody terapeutycznej u pacjenta z PTLD (pewną lub prawdopodobną) [5, 15].
Najczęściej stosowane metody terapeutyczne przedstawiono w Tabeli 3.
Profilaktyka
Odkąd wiadomo, Ŝe replikacja wirusa indukuje lizę komórek B, stosowanie leków przeciwwirusowych (np. gancyklowiru) w prewencji PTLD jest dyskusyjne [25]. Wielu pacjentów otrzymuje leki
przeciwwirusowe w trakcie rozwoju PTLD, chociaŜ nie ma badań sugerujących korzyści z profilaktyki
przeciwwirusowej w prewencji PTLD po HSCT [15]. Korzyści z takiej profilaktyki u pacjentów po SOT
są kontrowersyjne. Teoretycznie, leki przeciwwirusowe mogą zmniejszać ryzyko rozwoju PTLD poprzez redukcję liczby zakaŜonych limfocytów B u pacjentów wysokiego ryzyka, na przykład w sytuacji,
gdy biorca jest EBV-seronegatywny, a dawca – pozytywny [26]. Najlepszą metodą profilaktyczną jest
dobór dawcy zgodnego serologicznie z biorcą [15].
Terapia wyprzedzająca (pre-emptive therapy)
Podstawą strategii terapii wyprzedzającej jest pomiar poziomu wiremii i ewentualna interwencja terapeutyczna [15]. W celu podjęcia skutecznej terapii wyprzedzającej stosuje się metody identyfikujące
pacjentów wysokiego ryzyka rozwinięcia PTLD. Najczęściej wiremia jest podwyŜszona u chorych
w momencie rozpoznania PTLD [27-29]. Brakuje jednak badań randomizowanych, oceniających wartość metody RT-PCR w określaniu ryzyka rozwoju PTLD. Najwięcej danych oceniających wielkość
wiremii jako czynnika ryzyka rozwoju PTLD dotyczy pacjentów po HSCT z deplecją limfocytów T
[30]. Optymalny czas rozpoczęcia monitorowania wiremii nie jest określony, poniewaŜ PTLD moŜe
rozwijać się wyjątkowo gwałtownie, jak równieŜ stosunkowo powoli. Ze względu na duŜe róŜnice między metodami i laboratoriami naleŜy być ostroŜnym w interpretacji wyników badań ilościowych wiremii
i badania kontrolne przeprowadzać w tym samym laboratorium [29]. Wartość predykcyjna poziomu
EBV-DNA moŜe być znacznie zwiększona poprzez połączenie z pomiarem liczby limfocytów T EBVspecyficznych [31–33]. Niestety, metody te nie są powszechnie dostępne.
Terapia PTLD
Redukcja dawki lub odstawienie leczenia immunosupresyjnego (RI, reduction/withdrawal of immunosuppression) jest najczęściej pierwszą linią postępowania w PTLD [25]. Jest to jednak rzadko skuteczna pojedyncza metoda, gdyŜ głównym problemem u pacjentów z PTLD jest opóźniona rekonstytucja EBV-specyficznych limfocytów cytotoksycznych, a nie supresja ich funkcji. Odpowiedź na RI wykazuje znaczne róŜnice między badaniami (20–86%). MoŜe to być związane z odmiennymi praktykami
RI jak teŜ heterogennością objawów PTLD; postać zlokalizowana i polimorficzna lepiej odpowiada na
RI [25, 34]. Oczywistym ryzykiem związanym z RI jest ryzyko odrzucenia przeszczepu i/lub GVHD.
Najbardziej dramatyczne konsekwencje mogą wystąpić u pacjentów po przeszczepieniu serca i płuc,
u których zaawansowana niewydolność krąŜenia i zgon dotyczyć moŜe ponad 20% pacjentów [35].
Zespół limfoproliferacyjny EBV
41
W porównaniu do pacjentów z chłoniakami w momencie rozpoznania, u chorych z PTLD ocena zaawansowania klinicznego nie jest dobrym wskaźnikiem przebiegu choroby, poniewaŜ PTLD często ma
lokalizację pozawęzłową. Wiadomo jednak, Ŝe obecność zmian w dwóch lub więcej obszarach anatomicznych pogarsza rokowanie [36, 37]. Ma to związek z moŜliwością leczenia chirurgicznego choroby
zlokalizowanej u pacjentów po SOT [38].
Leki przeciwwirusowe nie są efektywne przeciwko EBV w fazie latentnej, ze względu na brak ekspresji kinazy tymidynowej EBV. Mogą być natomiast skuteczne w hamowaniu replikacji wirusa w leczeniu zespołów związanych z EBV innych niŜ PTLD, takich jak zespół mononukleozopodobny czy
zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Skuteczność leczenia przeciwwirusowego w terapii PTLD jest
trudna do oceny, poniewaŜ zwykle jest ono skojarzone z innymi metodami, na przykład z redukcją terapii immunosupresyjnej. WaŜną metodą terapeutyczną moŜe być zastosowanie butylanu argininy, który
pobudza replikację wirusa poprzez zwiększanie ekspresji kinazy tymidynowej EBV [39]. Gancyklowir
powoduje zahamowanie replikacji wirionów. W badaniu Perrine’a i wsp. wśród sześciu pacjentów
z EBV-PTLD pięciu nie odpowiedziało na chemioterapię, natomiast u trzech leczenie butylanem argininy i gancyklowirem było skuteczne, a dwóch osiągnęło całkowitą remisję [39]. Wyniki te są obiecujące
i dostarczają informacji na temat nowych strategii terapeutycznych, wymagających dalszych badań.
Wzmocnienie odporności komórkowej przeciwko EBV jest kolejną opcją terapeutyczną. Infuzja limfocytów dawcy okazała się być skuteczna w leczeniu PTLD po HSCT, jednakŜe dotyczy to jedynie sytuacji, gdy dawca jest EBV-seropozytywny [40, 41]. Stosowanie tej metody grozi rozwinięciem cięŜkiej
postaci GVHD [40, 41]. Aby uniknąć tych powikłań zaczęto stosować limfocyty cytotoksyczne EBVCTL, tworzone ex-vivo, które okazały się być skuteczne w profilaktyce, terapii wyprzedzającej i leczeniu
PTLD po HSCT [18, 28, 42]. Stosowanie EBV-CTL u pacjentów po SOT jest problematyczne. Jest kilka
doniesień na temat moŜliwości stworzenia autologicznych EBV-CTL dla pacjentów po SOT z PTLD.
U pacjentów po SOT, w przeciwieństwie do chorych po HSCT konieczne są powtarzane infuzje EBVCTL, poniewaŜ u nich komórki te nie są zdolne do przetrwania w organizmie. Ponadto, obecność EBVCTL nie wykazuje korelacji ze zmniejszaniem ilości kopii EBV [43–45]. Wykazano natomiast korzystne
działanie komórek T otrzymanych od zdrowych ochotników w leczeniu PTLD [46]. Te procedury pozostają jednak w większości ośrodków niedostępne, ze względu na konieczność stosowania zaawansowanej
technologii, kwestie przepisów oraz koszty.
Inną opcją terapeutyczną jest zmniejszenie proliferacji limfocytów B. Na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B są obecne antygeny CD20. W leczeniu stosuje się przeciwciała monoklonalne antyCD20 (rytuksymab) [1, 47]. Optymalne dawkowanie rytuksymabu, czas stosowania oraz ewentualne
leczenie skojarzone w leczeniu PTLD jest obecnie przedmiotem badań. Rytuksymab był stosowany
w leczeniu wyprzedzającym. W grupie pacjentów po TCD-HSCT po zastosowaniu seryjnego moniotorowania EBV i rytuksymabu jako terapii wyprzedzającej zaobserwowano znaczny spadek zarówno występowania PTLD jak i związanej z nim śmiertelności [1]. W związku z tym, Ŝe rekonstytucja EBVCTL następuje w ciągu 1–6 miesięcy, w wielu ośrodkach standardem postępowania u pacjentów po
TCD-HSCT zarówno ex vivo, jak i in vivo, jest monitorowanie poziomu wiremii EBV metodą PCR co
tydzień w ciągu 6 miesięcy po przeszczepieniu oraz terapia wyprzedzająca rytuksymabem u chorych,
u których wiremia nie zmniejsza się lub narasta.
Stosowanie rytuksymabu w terapii wyprzedzającej u pacjentów po SOT jest kontrowersyjne. Z dotychczasowych doniesień wynika, Ŝe ponad 50% pacjentów odpowiada na rytuksymab, ale 15–20% ma
wznowę lub progresję choroby [48]. Pomimo, Ŝe toksyczność leczenia rytuksymabem jest niewielka,
moŜe wystąpić długotrwałe (6–12 miesięcy) zmniejszenie ilości komórek B, czasem wymagające doŜylnego podawania immunoglobulin. Ponadto leczenie to wiąŜe się z duŜymi kosztami.
Chemioterapia zarezerwowana jest dla szczególnie agresywnych lub opornych na leczenie postaci
PTLD. Chemioterapia wywiera silny efekt cytotoksyczny wobec komórek PTLD, a jednocześnie efekt
immunosupresyjny istotny w zapobieganiu lub leczeniu odrzucenia przeszczepu. JednakŜe istotnym
problemem jest śmiertelność związana z leczeniem, toksycznością narządową i infekcjami. W grupie
J. STYCZYŃSKI i wsp.
42
dorosłych pacjentów z PTLD około dwie trzecie chorych otrzymujących chemioterapię przeŜywa, a jedna trzecia umiera z powodu opornej na leczenie postaci PTLD lub powikłań terapii [48, 49]. Nową metodą jest stosowanie chemioterapii u tych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na rytuksymab lub połączenie chemioterapii z rytuksymabem [50]. W badaniu Grossa i wsp. w grupie dzieci z PTLD po SOT
w wyniku zastosowania niskodawkowej chemioterapii uzyskano remisje u 75% pacjentów, jednak odsetek nawrotów wynosił 18% [36]. W grupie dorosłych pacjentów prób takiego leczenia nie przeprowadzano.
PODSUMOWANIE
Podstawowym zaburzeniem w patogenezie PTLD jest niewydolność EBV-specyficznych limfocytów cytotoksycznych i ich kontroli nad proliferacją komórek B pobudzaną przez zakaŜenie EBV. PTLD
jest waŜną przyczyną chorobowości i śmiertelności pacjentów po przeszczepieniu. Decyzja o właściwym leczeniu pacjentów z PTLD pozostaje trudnym problemem klinicznym. Dalszych badań wymaga
ulepszenie metod rozpoznawania chorych wysokiego ryzyka, opracowanie bezpiecznych i skutecznych
metod leczenia wyprzedzającego, identyfikacja chorych, u których podanie rytuksymabu moŜe być korzystne, a takŜe opracowanie skuteczniejszych i mniej toksycznych metod leczenia pacjentów z oporną
lub agresywną postacią choroby. Problemami związanymi z PTLD są heterogenność tego zaburzenia
i populacji pacjentów oraz rozbieŜne podejście do immunosupresji i strategii terapeutycznych (Tabela 4).
Tabela 4. Porównanie PTLD po HSCT i po SOT
Table 4. Comparison of PTLD after HSCT and SOT
Cecha PTLD
Częstość
Pochodzenie komórek PTLD
Wiek biorcy jako czynnik ryzyka
Czynniki ryzyka
Proponowana terapia wyprzedzająca
Proponowana terapia PTLD
HSCT
0–4%
Dawca
Starszy wiek
przeszczepienie od dawcy niespokrewnionego lub
częściowo zgodnego, przeszczepienie krwi pępowinowej, deplecja T-komórkowa in vitro lub in
vivo, uŜycie tymoglobuliny lub przeciwciał antyCD3, niezgodność serologiczna EBV pomiędzy
dawcą i biorcą, stan po splenektomii
Redukcja immunosupresji, anty-CD20, EBV-CTL,
DLI
Redukcja immunosupresji, anty-CD20, EBV-CTL
SOT
2–10%
Biorca
Młodszy wiek
młodszy wiek pacjenta; biorcy
płuca, jelita cienkiego lub kilku
narządów jednocześnie; intensywność terapii immunosupresyjnej
Redukcja immunosupresji
Redukcja immunosupresji, antyCD20, leczenie chirurgiczne,
chemioterapia
CTL – limfocyty cytotoksyczne, DLI – infuzja limfocytów dawcy
W celu pokonania tych trudności konieczna jest współpraca między transplantologami i onkologami
oraz patologami i specjalistami chorób zakaźnych. Konieczne jest wypracowanie konsensusu w definicjach PTLD oraz interwencjach, które będą mogły być testowane w prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
Styczynski J, Einsele H, Gil L, Ljungman P. Outcome of treatment of Epstein-Barr virus-related post-transplant lymphoproliferative disorder in hematopoietic stem cell recipients: a comprehensive review of reported cases. Transpl Infect
Dis 2009; 11: 383-392.
Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000; 343: 481-492.
Landgren O, Gilbert ES, Rizzo JD i wsp. Risk factors for lymphoproliferative disorders after allogeneic hematopoietic cell
transplantation. Blood 2009; 113: 4992-5000.
Zespół limfoproliferacyjny EBV
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
43
Zutter MM, Martin PJ, Sale GE i wsp. Epstein-Barr virus lymphoproliferation after bone marrow transplantation. Blood
1988; 72: 520-529.
Gross TG. Treatment for Epstein-Barr virus-associated PTLD. Herpes 2009; 15: 64-67.
Borish B RM, Swerdlow SH i wsp. Lymphoproliferative diseases associated with primary immune disorders. In Jaffe ES
HN, Stein H et al. (ed) World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues., Edition Lyon, France: IARC Press 2001; 257-259.
Carbone A, Gloghini A, Dotti G. EBV-associated lymphoproliferative disorders: classification and treatment. Oncologist
2008; 13: 577-585.
Kuppers R. B cells under influence: transformation of B cells by Epstein-Barr virus. Nat Rev Immunol 2003; 3: 801-812.
Babcock GJ, Decker LL, Freeman RB, Thorley-Lawson DA. Epstein-barr virus-infected resting memory B cells, not proliferating lymphoblasts, accumulate in the peripheral blood of immunosuppressed patients. J Exp Med 1999; 190: 567-576.
Craddock J, Heslop HE. Adoptive cellular therapy with T cells specific for EBV-derived tumor antigens. Update Cancer
Ther 2008; 3: 33-41.
Gratama JW, Oosterveer MA, Zwaan FE i wsp. Eradication of Epstein-Barr virus by allogeneic bone marrow transplantation: implications for sites of viral latency. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85: 8693-8696.
Gottschalk S, Rooney CM, Heslop HE. Post-transplant lymphoproliferative disorders. Annu Rev Med 2005; 56: 29-44.
Cohen JM, Sebire NJ, Harvey J i wsp. Successful treatment of lymphoproliferative disease complicating primary immunodeficiency/immunodysregulatory disorders with reduced-intensity allogeneic stem-cell transplantation. Blood 2007; 110:
2209-2214.
Brunstein CG, Weisdorf DJ, DeFor T i wsp. Marked increased risk of Epstein-Barr virus-related complications with the
addition of antithymocyte globulin to a nonmyeloablative conditioning prior to unrelated umbilical cord blood transplantation. Blood 2006; 108: 2874-2880.
Styczynski J, Reusser P, Einsele H i wsp. Management of HSV, VZV and EBV infections in patients with hematological
malignancies and after SCT: guidelines from the Second European Conference on Infections in Leukemia. Bone Marrow
Transplant 2009; 43: 757-770.
Gross TG, Steinbuch M, DeFor T i wsp. B cell lymphoproliferative disorders following hematopoietic stem cell transplantation: risk factors, treatment and outcome. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 251-258.
Smith JM, Corey L, Healey PJ i wsp. Adolescents are more likely to develop posttransplant lymphoproliferative disorder
after primary Epstein-Barr virus infection than younger renal transplant recipients. Transplantation 2007; 83: 1423-1428.
Heslop HE. How I treat EBV lymphoproliferation. Blood 2009; 114: 4002-4008.
Frey NV, Tsai DE. The management of posttransplant lymphoproliferative disorder. Med Oncol 2007; 24: 125-136.
Meerbach A, Wutzler P, Hafer R i wsp. Monitoring of Epstein-Barr virus load after hematopoietic stem cell transplantation
for early intervention in post-transplant lymphoproliferative disease. J Med Virol 2008; 80: 441-454.
Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA i wsp. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a
multi-institutional study. Blood 1999; 94: 2208-2216.
Marshall NA, Howe JG, Formica R i wsp. Rapid reconstitution of Epstein-Barr virus-specific T lymphocytes following
allogeneic stem cell transplantation. Blood 2000; 96: 2814-2821.
Opelz G, Dohler B. Lymphomas after solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant
2004; 4: 222-230.
Buell JF, Gross TG, Woodle ES. Malignancy after transplantation. Transplantation 2005; 80: S254-264.
Paya CV, Fung JJ, Nalesnik MA i wsp. Epstein-Barr virus-induced posttransplant lymphoproliferative disorders. Transplantation 1999; 68: 1517-1525.
Green M, Michaels MG, Webber SA i wsp. The management of Epstein-Barr virus associated post-transplant lymphoproliferative disorders in pediatric solid-organ transplant recipients. Pediatr Transplant 1999; 3: 271-281.
Lucas KG, Burton RL, Zimmerman SE i wsp. Semiquantitative Epstein-Barr virus (EBV) polymerase chain reaction for
the determination of patients at risk for EBV-induced lymphoproliferative disease after stem cell transplantation. Blood
1998; 91: 3654-3661.
Rooney CM, Smith CA, Ng CY i wsp. Infusion of cytotoxic T cells for the prevention and treatment of Epstein-Barr virusinduced lymphoma in allogeneic transplant recipients. Blood 1998; 92: 1549-1555.
Rowe DT, Webber S, Schauer EM i wsp. Epstein-Barr virus load monitoring: its role in the prevention and management of
post-transplant lymphoproliferative disease. Transpl Infect Dis 2001; 3: 79-87.
van Esser JW, van der Holt B, Meijer E i wsp. Epstein-Barr virus (EBV) reactivation is a frequent event after allogeneic
stem cell transplantation (SCT) and quantitatively predicts EBV-lymphoproliferative disease following T-cell--depleted
SCT. Blood 2001; 98: 972-978.
Meij P, van Esser JW, Niesters HG i wsp. Impaired recovery of Epstein-Barr virus (EBV)--specific CD8+ T lymphocytes
after partially T-depleted allogeneic stem cell transplantation may identify patients at very high risk for progressive EBV
reactivation and lymphoproliferative disease. Blood 2003; 101: 4290-4297.
44
J. STYCZYŃSKI i wsp.
32. Smets F, Latinne D, Bazin H i wsp. Ratio between Epstein-Barr viral load and anti-Epstein-Barr virus specific T-cell response as a predictive marker of posttransplant lymphoproliferative disease. Transplantation 2002; 73: 1603-1610.
33. Lee TC, Goss JA, Rooney CM i wsp. Quantification of a low cellular immune response to aid in identification of pediatric
liver transplant recipients at high-risk for EBV infection. Clin Transplant 2006; 20: 689-694.
34. Hayashi RJ, Kraus MD, Patel AL i wsp. Posttransplant lymphoproliferative disease in children: correlation of histology to
clinical behavior. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 23: 14-18.
35. Aull MJ, Buell JF, Trofe J i wsp. Experience with 274 cardiac transplant recipients with posttransplant lymphoproliferative
disorder: a report from the Israel Penn International Transplant Tumor Registry. Transplantation 2004; 78: 1676-1682.
36. Gross TG, Bucuvalas JC, Park JR i wsp. Low-dose chemotherapy for Epstein-Barr virus-positive post-transplantation
lymphoproliferative disease in children after solid organ transplantation. J Clin Oncol 2005; 23: 6481-6488.
37. Leblond V, Dhedin N, Mamzer Bruneel MF i wsp. Identification of prognostic factors in 61 patients with posttransplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 2001; 19: 772-778.
38. Trofe J, Buell JF, Beebe TM i wsp. Analysis of factors that influence survival with post-transplant lymphoproliferative
disorder in renal transplant recipients: the Israel Penn International Transplant Tumor Registry experience. Am J Transplant 2005; 5: 775-780.
39. Perrine SP, Hermine O, Small T i wsp. A phase 1/2 trial of arginine butyrate and ganciclovir in patients with Epstein-Barr
virus-associated lymphoid malignancies. Blood 2007; 109: 2571-2578.
40. Sun Q, Pollok KE, Burton RL i wsp. Simultaneous ex vivo expansion of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus-specific
cytotoxic T lymphocytes using B-lymphoblastoid cell lines expressing cytomegalovirus pp65. Blood 1999; 94: 3242-3250.
41. Papadopoulos EB, Ladanyi M, Emanuel D i wsp. Infusions of donor leukocytes to treat Epstein-Barr virus-associated
lymphoproliferative disorders after allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1994; 330: 1185-1191.
42. Heslop HE, Slobod KS, Pule MA i wsp. Long term outcome of EBV specific T-cell infusions to prevent or treat EBVrelated lymphoproliferative disease in transplant recipients. Blood 2010; 115: 925-935.
43. Bollard CM, Savoldo B, Rooney CM, Heslop HE. Adoptive T-cell therapy for EBV-associated post-transplant lymphoproliferative disease. Acta Haematol 2003; 110: 139-148.
44. Mathew JM, Garcia-Morales RO, Carreno M i wsp. Immune responses and their regulation by donor bone marrow cells in
clinical organ transplantation. Transpl Immunol 2003; 11: 307-321.
45. Sherritt MA, Bharadwaj M, Burrows JM i wsp. Reconstitution of the latent T-lymphocyte response to Epstein-Barr virus is
coincident with long-term recovery from posttransplant lymphoma after adoptive immunotherapy. Transplantation 2003;
75: 1556-1560.
46. Savoldo B, Cubbage ML, Durett AG i wsp. Generation of EBV-specific CD4+ cytotoxic T cells from virus naive individuals. J Immunol 2002; 168: 909-918.
47. Krenska A, Styczynski J, Debski R i wsp. Skuteczna terapia zespołu limfoproliferacyjnego po przeszczepieniu allogenicznych komórek hematopoetycznych z powodu opornej choroby Hodgkina. Wsp Onkol 2009; 13: 85-89.
48. Lee JJ, Lam MS, Rosenberg A. Role of chemotherapy and rituximab for treatment of posttransplant lymphoproliferative
disorder in solid organ transplantation (October). Ann Pharmacother 2007; 41: 1648-1659.
49. Choquet S, Oertel S, Leblond V i wsp. Rituximab in the management of post-transplantation lymphoproliferative disorder
after solid organ transplantation: proceed with caution. Ann Hematol 2007; 86: 599-607.
50. Knight JS, Tsodikov A, Cibrik DM i wsp. Lymphoma after solid organ transplantation: risk, response to therapy, and
survival at a transplantation center. J Clin Oncol 2009; 27: 3354-3362.
Praca wpłynęła do Redakcji 6.01.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 1.02.2010 r.
Adres Autora:
dr hab. n. med. Jan Styczyński, prof. UMK
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii
Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy
Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika
ul. Curie-Skłodowskiej 9
85-094 Bydgoszcz
e-mail: [email protected]
tel: (52) 585 4860
fax: (52) 585 4867