pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 117–125
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JERZY HOŁOWIECKI
Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w ostrych białaczkach szpikowych
Haematopoetic stem cell transplantation for acute myeloblastic leucaemias
C.O. Instytut M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie, Oddział w Gliwicach
Oddział Transplantacji Szpiku
STRESZCZENIE
Ostre białaczki szpikowe (AML) mają wspólne objawy kliniczne, w rzeczywistości stanowią jednak grupę chorób
róŜniących się zmianami genetycznymi i molekularnymi, które mogą mieć róŜne przebiegi i wymagać innego leczenia. Uwzględnia to klasyfikacja WHO z 2008 r. Prace badawcze poszerzyły wiedzę i diagnostykę, uświadomiły teŜ
potrzebę coraz większej personalizacji leczenia. Natomiast opracowanie leków ukierunkowanych na zmiany molekularne okazuje się być trudniejsze niŜ się spodziewano i najskuteczniejszą metodą leczenia pozostaje transplantacja
komórek krwiotwórczych, której zastosowanie rośnie wraz z postępem w tej dziedzinie.
Omówiono najwaŜniejsze osiągnięcia i dowody pozwalające sformułować następujące wskazania do leczenia AML
przy pomocy przeszczepu alogenicznego:
1. AML o wysokim ryzyku, takie jak: a) AML poprzedzona wystąpieniem zespołu mielodysplastycznego – MDS,
b) AML u osób wcześniej leczonych chemioterapia z innych powodów, c) AML, w której występuje niepowodzenie
leczenia indukującego remisję.
2. AML w pierwszej remisji (CR1) naleŜące do cytogenetycznej grupy ryzyka pośredniego i wysokiego.
3. KaŜda postać AML w drugiej lub kolejnej całkowitej CR (>CR1). Omówiono teŜ rosnące zainteresowanie autotransplantacją, która ma udokumentowaną wartość w AML z grupy korzystnego i pośredniego ryzyka w fazie CR1,
w przypadku braku dawcy lub zbyt duŜego ryzyka alotransplantacji.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka szpikowa – AML – Przeszczepianie szpiku – Przeszczepienie komórek krwiotwórczych.
SUMMARY
Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous group of diseases with some common clinical features but in fact
different in terms of cytogenetic and molecular characteristics. This results in different clinical course, prognosis and
differences in optimal treatment. The progress in cytogenetic and molecular studies contributed to more reliable
WHO 2008 classification of leukemia’s and to better diagnostics but did nor translate so far to expected development
of molecular targeted treatment. Therefore, hematopoietic stem cell transplantation – HSCT remains the only one
curative treatment modality with continuously increasing number od transplants registered both in European and
American registries.
In this article based on review of most important developments and clinical trials the background for the use of particular transplant modalities in different subtypes and phases of AML was discussed, and the following indications
for alloHSCT in adult AML were defined:
1. High-risk AML including: a) antecedent hematological disorders like myelodysplasia (MDS), b) treatment-related
leukemia, c) induction failure.
2. Patients in CR1 with intermediate- or poor- risk cytogenetics or molecular markers.
3. All patients with AML in CR2 and beyond. The usage of autologous HSCT should be considered in AML patients
with favorable or intermediate risk cytogenetics in CR1, who do not have a donor.
KEY WORDS: Acute myeloblastic leukemia – AML – Bone marrow transplantation – Haematopoetic stem cell transplantation.
118
J. HOŁOWIECKI
Ostre białaczki szpikowe mają wspólne objawy kliniczne, w rzeczywistości stanowią jednak grupę
chorób róŜniących się zmianami genetycznymi i molekularnymi [1–3], a co za tym idzie mogą mieć
róŜny przebieg i wymagać innego leczenia [4, 5]. W związku z tym zmieniona została w 2008 roku
klasyfikacja białaczek szpikowych (AML) zalecana przez WHO [6, 7], która wyróŜnia 8 kategorii i 25
podtypów. Ilustracją ich odmienności mogą być skrajne róŜnice pomiędzy białaczką promielocytową
spowodowana translokacją t(15:17), którą moŜna obecnie w ponad 80% wyleczyć farmakologicznie
[8], a postaciami takimi jak np. białaczka z delacją chromosomu 7, w której wszystkie dostępne metody
leczenia dają wyniki niezadawalające. Prace badawcze nad poznaniem zmian molekularnych powodujących zaburzenia proliferacji, róŜnicowania i samoodtwarzania poszerzają wiedzę i diagnostykę. Przyczyniły się teŜ do uświadomienia sobie konieczności coraz większej personalizacji leczenia [9]. Natomiast opracowanie leków ukierunkowanych na zmiany molekularne okazuje się być trudniejsze niŜ się
spodziewano, najpewniej ze względu na istnienie nie jednej, lecz kilku równoległych nieprawidłowości.
Dlatego leczenie oparte na transplantacji szpiku (BMT) lub komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej (PBSCT) pozostaje jedyną metodą dającą szansę na wyleczenie, większości odmian AML. Potwierdza to rosnące zastosowanie udokumentowane w rejestrach europejskich i innych międzynarodowych.
Jak wynika ze statystyk EBMT [10], w 2009 roku wykonano ponad 4250 transplantacji, w tym 2635
w pierwszej całkowitej remisji (CR1) (z tego 2157 transplantacji alogenicznych i 478 autologicznych)
oraz 1849 w kolejnych remisjach (w tym 1574 alogenicznych i 75 autologicznych). Z wstępnych danych moŜna spodziewać się, Ŝe w 2010 liczba transplantacji w AML wzrośnie o ponad 10%. Według
danych NMDP rocznie wykonuje się na świecie około 6000 transplantacji alogenicznych u chorych
z AML [11].
Podstawą tak wyraźnego rozwoju transplantacji szpiku jest postęp w badaniach podstawowych i klinicznych. NaleŜałoby tu wymienić w szczególności następujące kierunki rozwoju:
1. Poprawa kompleksowego leczenia chorych z rozpoznaniem ostrej białaczki, przez co wzrasta liczba
pacjentów kwalifikujących się do leczenia transplantacją, w tym chorych w starszych grupach wieku, w których zachorowalność jest szczególnie duŜa.
2. Dokładniejsza diagnostyka molekularna i genetyczna pozwala na pewniejsze i szybsze kwalifikowanie chorych do optymalnego leczenia.
3. Procedury transplantacji są coraz skuteczniejsze i bezpieczniejsze dzięki postępowi w praktyce klinicznej i w systemie doboru dawców zgodnych w układzie HLA.
Zastosowanie transplantacji szpiku alogenicznego w ostrych bialaczkach szpikowych (AML)
Przy kwalifikacji do leczenia transplantacja szpiku trzeba brać pod uwagę następujące czynniki:
1. Charakterystykę choroby, która obejmuje:
a) wskaźniki ryzyka określone badaniami cytogenetycznymi i molekularnymi,
b) wskaźniki ryzyka samej choroby AML zaleŜne od innych cech zdefiniowanych w klasyfikacji
WHO [6],
– AML poprzedzona zespołem MDS lub wcześniejszymi zmianami hematologicznymi,
– AML u chorych leczonych wcześniej lekami przeciwnowotworowymi,
c) lub od innych cech powodujących niepowodzenie leczenia indukującego remisję (częściowa remisja, wydłuŜenie czasu do CR, kolejna remisja po nawrocie),
2. Charakterystyka chorego: wiek, cechy biologiczne i współistniejące choroby [13].
3. Wskaźniki ryzyka związane z samą procedurą transplantacyjną – zdefiniowane w tzw. wskaźniku
EBMT lub Gratwohla [14].
Sformułowanie aktualnych wskazań do leczenia transplantacją wymaga uzyskania odpowiedzi na
szereg pytań, które potwierdziłyby, Ŝe przyjęte kryteria kwalifikacji mają wpływ na uzyskiwane wyniki.
Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w AML
119
Odpowiedź na pytanie „Czy opieranie się na wyróŜnianiu cytogenetycznych grup ryzyka znajduje
potwierdzenie w praktyce?” daje meta-analiza prospektywnych badań u chorych leczonych alotransplantacją w okresie pierwszej całkowitej remisji [12]. Oceniano korzyść mierzoną czasem przeŜycia
wolnym od nawrotu białaczki (RFS), dla chorych po uzyskaniu CR1 leczonych następnie alotransplantacją komórek krwiotwórczych (HSC) w porównaniu do pacjentów leczonych samą chemioterapią konsolidującą lub autotransplantacja (AHSCT).
1. W grupie ryzyka cytogenetycznego „korzystnego” (favourable) wskaźnik ryzyka – HR (95% CI)
obliczony na podstawie analizy 10 badań klinicznych wynosił 1,06 (0,8–1,42), p=0,68 co wskazuje
na brak korzyści z alotransplantacji w tej grupie.
2. U chorych z ryzykiem „pośrednim” na podstawie 14 badań klinicznych HR wynosił 0,76 (0,68–
0,85), p<0.01, co wskazuje na korzyść z alotransplantacji.
3) W grupie „złego ryzyka” (poor- risk) w oparciu o 14 badań obliczono HR 0,69 (0,57–0,84), p<0.01,
co równieŜ wskazuje na korzyść z alotransplantacji.
MoŜna, zatem wnioskować, Ŝe korzyść z leczenia aloprzeszczepem szpiku odnoszą głównie chorzy
z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka określonego cytogenetycznie i molekularnie, gdyŜ uzyskuje
się u nich znamienne wydłuŜenie czasu przeŜycia wolnego od nawrotu choroby w porównaniu z innym
leczeniem. Znalazło to odbicie w odpowiednich zaleceniach [15]. Tu naleŜy przypomnieć, Ŝe największa grupa chorych o pośrednim ryzyku (prawie 50%), w której kariogram jest normalny jest niejednorodna i klasyfikacja WHO [6, 9] uznała prowizoryczne wyodrębnienie postaci z mutacją NMP1 i CEBPA, które maja korzystniejsze rokowanie od pozostałych w tej grupie, jeŜeli nie ma równoczesnej
zmiany FLT3-ITD. Na razie brak jest podstaw, aby tych chorych przesunąć do grupy korzystnego ryzyka przy rozwaŜaniu aloprzeszczepu. Obecność wewnętrznej tandemowej duplikacji genu FLT3 (FLT3ITD), stwierdzanej w 30% AML z normalnym kariogramem [1–3] nie jest uznana w klasyfikacji WHO
jako podstawa do wyróŜnienia osobnego podtypu, wpływa jednak niekorzystnie na rokowanie – tzw.
podtyp „pośredni – 2” przesuwający do grupy o złym rokowaniu [5]. MoŜe ona być traktowana jako
argument wzmacniający wskazanie do alotransplantacji, chociaŜ brakuje jednoznacznego stanowiska w
tej sprawie.
WaŜna jest odpowiedz na pytanie czy korzyść z leczenia transplantacją alogenicznych komórek
krwiotwórczych mogą odnieść pacjenci w starszych kategoriach wieku, co ma zasadnicze znaczenie
w obliczu wydłuŜania się średniego wieku populacji w krajach cywilizowanych i znacznego wzrostu
częstości zachorowań w starszym wieku, w którym częściej występują równieŜ inne choroby, ograniczające tolerancję leczenia (tzw. „comorbidity”).
W celu udostępnienia transplantacji ludziom słabszym biologicznie (starszym, z współistnieniem
innych chorób) podstawowe znaczenie mają: a) zmniejszenie toksyczności kondycjonowania, b) zapewnienie skutecznego zapobiegania i leczenia powikłań takich jak infekcje i c) choroba przeszczep
przeciw gospodarzowi – GVH.
Kondycjonowanie o zredukowanej intensywności (reduced intensity conditioning – RIC)
wprowadzono z myślą o zmniejszeniu toksyczności. Polega na zmniejszeniu dawek chemioterapii i TBI
oraz połoŜeniu nacisku na leki o działaniu immunosupresyjnym (fludarabina, surowica antylimfocytarna) dla ułatwieniu wszczepu. Takie kondycjonowanie nie powoduje silnych skutków ubocznych, ale teŜ
nie niszczy doszczętnie szpiku biorcy (kondycjonowanie niemieloablacyjne) oraz resztkowej choroby.
Oznacza to przeniesienie znacznej części działania eradykującego resztki szpiku i komórek klonu białaczkowego, na komórki zawarte w materiale przeszczepionym od dawcy, a konkretnie na limfocyty.
Równocześnie wskutek rozciągniętego w czasie kondycjonowania trzeba się liczyć z trudniejszymi
warunkami wszczepienia dla komórek krwiotwórczych. W sumie oznacza to potrzebę przeszczepienia
większej liczby komórek od dawcy, niekiedy teŜ „doszczepiania limfocytów dawcy” (DLI), co nie zawsze jest moŜliwe.
120
J. HOŁOWIECKI
Pomimo tych utrudnień, w ostatnich latach szereg racjonalnych badań klinicznych potwierdził uŜyteczność i skuteczność zredukowanego kondycjonowania – RIC [16, 17, 18, 19]. Analizy kliniczne
wykazały jednak, Ŝe korzyści ze znacznie niŜszej toksyczność i co za tym idzie niskiego wskaźnika
wczesnej śmiertelności zaleŜnej od przeszczepienia (TRM), niweczone są wysokim wskaźnikiem nawrotów, obserwowanym po transplantacjach z RIC. Przyczyną jest najpewniej zbyt duŜa masa resztkowa komórek białaczkowych (MRD) po słabym kondycjonowaniu W rezultacie przeŜycie całkowite po
kondycjonowaniu mieloablacyjnym i zredukowanym są podobne, a główną korzyścią RIC pozostaje
moŜliwość leczenia pacjentów biologicznie słabszych. Potencjalnych moŜliwości rozwiązania tego
problemu moŜna spodziewać się przez kontrolowane i dostosowane indywidualnie sposoby eradykacji
MRD [9] oraz w wynajdywaniu niskotoksycznych, ale bardziej mieloablacyjnych sposobów kondycjonowania. Przykładem tej drugiej moŜliwości jest wprowadzenie doŜylnych postaci busulfanu lub teŜ
innych leków o dobrych wskaźnikach terapeutycznych, takich jak treosulfan. Jego wartość potwierdziły
międzynarodowe badania kliniczne [21, 22].
Dobra profilaktyka i leczenie zakaŜeń wymagają unowocześniania ośrodków transplantacji szpiku, co np. w Polsce jest stopniowo realizowane w ramach NPZCHN i programu Polgraft. Trudniej jest
pokryć wysoki koszt niektórych leków zalecanych w ramach profilaktyki zakaŜeń grzybiczych i wirusowych, pomimo, ze moŜe to być znacznie korzystniejsze niŜ jeszcze bardziej kosztowne leczenie rozwiniętych zakaŜeń. Problem zakaŜeń jest przedmiotem badań klinicznych, które sa podstawą ulepszonych zaleceń postępowania [24, 25]. Opanowanie problemu zakaŜeń jest warunkiem dalszego rozwoju
transplantacji i musi być w centrum uwagi.
Dobór dawcy ma duŜe znaczenie dla uniknięcia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi
(GVHD), jak równieŜ dla wszczepienia komórek krwiotwórczych. W tej dziedzinie dokonał się bardzo
duŜy postęp, który ma podstawowe znaczenie dla rozwoju systemu rejestrów dawców niespokrewnionych oraz moŜliwości szybkiego doboru optymalnego dawcy. Stało się to moŜliwe dzięki:
1. Wprowadzeniu do praktyki typowania dawcy i biorcy w oparciu o badania DNA o wysokiej rozdzielczości [24–26].
2. Badaniom, które zidentyfikowały loci HLA o największym znaczeniu dla powodzenia przeszczepu
[25–27].
W rezultacie liczba przeszczepów alogenicznych od niespokrewnionych dawców w AML systematycznie powiększa się. Wg danych NMDP (28) liczba ta w okresie 2002 do 2010 roku wzrosła prawie
4-krotnie, przy czym w kategorii wieku 50–65 lat jest to wzrost 6-krotny, a liczba przeszczepień u osób
w wieku powyŜej 65 lat przekracza 10%. Równocześnie analizy kliniczne wskazują na porównywalne
wyniki uzyskiwane u chorych z AML po przeszczepach od dawców rodzinnych i niespokrewnionych
[28–30], a analizy NMDP [11, 31] na systematyczną poprawę wskaźników 1-rocznego przeŜycia, pomimo wzrostu z czasem średniej wieku. O ile w okresie 1987–1998 u 833 leczonych wskaźnik ten wynosił 26%, to w okresie 2006–2008 u 2061 leczonych alotransplantacją od niespokrewnionych dawców,
wzrósł do 55%, a więc ponad 2-krotnie. Bardzo powaŜnym problemem jest przewlekła postać GVHD
[24], której częstość jest większa przy przeszczepianiu komórek z krwi obwodowej, o większej zawartości limfocytów. Jest to przedmiot obszernych opracowań.
Wiek dawcy jest jednym z najbardziej istotnych wskaźników ryzyka. Powinien jednak uwzględniać
indywidualne cechy biologiczne i współistniejące choroby, a nie tylko wiek kalendarzowy. Przytoczone
wyŜej dane o rosnącym stosowaniu przeszczepów od niespokrewnionych dawców u osób starszych
oraz lepsze wyniki potwierdzają, Ŝe postulat udostępnienia transplantacji tej największej części populacji chorych na AML jest spełniany. Potwierdzają to teŜ wieloośrodkowe analizy pacjentów w wieku
40–79 lat leczonych alotransplantacją po RIC nieidentyfikujące wieku, jako czynnika ryzyka wpływającego na całkowite przeŜycie [32], jak równieŜ inne obserwacje kliniczne [18, 19].
Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w AML
<60 l
HDAraC 3.0 /m2 /12 h x 1,3,5 d x 3/4 +
Lecz.Podtrzymujace. [1]
HAM/ Podobne x 1-2 AHSCT [2B]
Badania Kliniczne
Cytogenetyczna grupa
ryzyka: Korzystne”
Badania Kliniczne
Sib-HSCT
HAM / Podobne x 1-2 AHSCT [2B]
HDAraC 3.0 /m2 /12 h x 1,3,5 d x 3-4 ?
Cytogenetyczna grupa
ryzyka: ”Pośrednie”
1. Cytogenetyczna grupa ryzyka:
”Wysokie”.
2. AHD-AML,
3. TR –AML
4. CR2 i kolejne CR, PR
>60 l
Ocena
stanu
121
Badania Kliniczne
SibHSCT
URD-HSCT
A – leczenie jak <60 l
B – Leczenie „ z redukcją czasu / dawki”, Badania kliniczne
Ryc. 1. Leczenie AML po uzyskaniu remisji dostosowane do ryzyka
Fig. 1. AML treatment after remission proportionate to the risk
Opis skrótów: AHD-AML białaczki poprzedzone zaburzeniami hematologicznymi / MDS, TR –AML – białaczki wtórne po
leczeniu, >/< 60 chorzy w wieku powyŜej/poniŜej 60 lat, Sib-HSCT – przeszczep od rodzeństwa zgodnego w HLA, HAM /
Podobne – leczenie wysokimi dawkami AraC i mitoksantronem, lub podobne programy, AHSCT – przeszczepienie autologicznych komórek krwiotwórczych lub szpiku, HDAraC – leczenie wysokimi dawkami arabinozydu cytozyny, URD-HSCT
przeszczepienie komórek krwiotwórczych lub szpiku od niespokrewnionyxh dawców, grupy ryzyka oparte na charakterystyce
genetycznej: korzystne (favourable), pośrednie (intermediate), wysokie (high)
Koszt transplantacji w AML stanowi zwykle jednorazowy wydatek, który jest łatwo dostrzegalny
i robi wraŜenie szczególnie duŜego, Analizy efektywności kosztowej wykazują jednak, Ŝe alloprzeszczep od rodzeństwa jest w AML bardziej efektywny niŜ chemioterapia [33].
Podsumowując, wskazania do leczenia przeszczepieniem alogenicznych komórek krwiotwórczych u dorosłych chorych z AML, są uzasadnione w:
1. Postaciach AML o wysokim ryzyku, takich jak:
a. AML poprzedzona wystąpieniem zespołu mielodysplastycznego – MDS,
b. AML u osób wcześniej leczonych chemioterapią z innych powodów,
c. AML w której występuje niepowodzenie leczenia indukującego remisję.
2. AML w pierwszej remisji (CR1) naleŜąca do cytogenetycznej grupy ryzyka pośredniego i wysokiego.
3. KaŜda postać AML w drugiej lub kolejnej całkowitej CR (>CR1).
J. HOŁOWIECKI
122
DGN-AML
HLA-rodzenstwa, rodziców
INDUKCJA
(DAC/DA)
Sib.donor(+)
Sib.Donor(-)
KONSOLID.
(HAM)
KONSOLID.
(HD-AraC)
Szukanie URD
SIB-HSCT
URD (+)
URD(-)
URD-HSCT
Pobranie SC
Auto-HSCT
Ryc. 2. Program PALG przyspieszonego poszukiwania dawcy
Fig. 2. PALG accelerated donor search program
Opis skrótów: SC – komórki krwiotwórcze, URD – dawca niespokrewniony, Sib. Donor – dawca rodzinny (rodzeństwo zgodne w HLA), znaki +/(–) oznaczają dostępność/brak dawcy, URD-HSCT – przeszczep od dawcy niespokrewnionego, AutoHSCT – przeszczep autologiczny, Sib-HSCT – przeszczep od rodzeństwa zgodnego w HLA, HAM – leczenie wysokimi
dawkami AraC i mitoksantronem, HDAraC – leczenie wysokimi dawkami arabinozydu cytozyny, DAC/DA – leczenie indukujące remisję daunorubicyna, arabinozydu cytozyny, z dodatkiem lub bez kladrybiny.
Te zalecenia przedstawiono schematycznie na Rycinie 1. Na Rycinie 2 jest schemat wczesnego rozpoczęcia ustalenia dostępności dawcy, zaproponowany w celu zmniejszenia niepowodzeń wskutek
spóźnionego zastosowania leczenia przeszczepieniem.
KaŜdy kwalifikowany chory powinien być traktowany indywidualne z dodatkowym uwzględnieniem stanu biologicznego i współistniejących chorób, co ułatwiają systemy oceny tzw. fraility index
[12]. Pomocne jest przy tym rozwaŜenie ryzyka samego zabiegu (wskaźnik EBMT-Gratwohla), który
uwzględnia wiek biorcy, stadium choroby, czas od diagnozy do transplantacji, rodzaj dawcy (niespokrewniony dawca niekorzystny), kombinacje płci dawcy i biorcy (kobieta, jako dawca dla męŜczyzny –
niekorzystny). Wartość tej prostej skali potwierdzono analizą ponad 56 tysięcy przeszczepów; przy
braku wszystkich wymienionych czynników ryzyka (score 0) przeŜycie 5-letnie było rzędu 75%,
a śmiertelność zaleŜna od przeszczepienia wynosiła15%, podczas gdy w przypadku obecności wszystkich czynników ryzyka (score 7) odpowiednio 24% i 47%.
Powinno się równieŜ uwzględnić warunki socjo-ekonomicze, które są szczególnie waŜne w razie
przewlekłych powikłań.
Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w AML
123
Zastosowanie transplantacji autologicznych komórek krwiotwórczych w AML
Postęp w stosowaniu przeszczepów szpiku alogenicznego, zmniejszył zainteresowanie leczeniem
przeszczepem autologicznym (AHSCT), co obrazują dane rejestru EBMT, jak równieŜ statystyka dotycząca Polski (na przestrzeni 5 lat spadek z 6,5% wśród wszystkich autotransplantacji do 1%). Wydaje
się, Ŝe było to spowodowane jednostronną interpretacją niektórych badań, pomijającą zalety AHSCT,
takie jak niskie wskaźniki powikłań i śmiertelności oraz moŜliwość zastosowania u osób starszych,
a skupiającą się na wadach takich jak wyŜszy wskaźnik nawrotów, Zwracają na to uwagę nowsze opracowania [35–39]. Wynika z nich, Ŝe: 1) zastosowanie AHSCT powinno być rozwaŜane u chorych z
AML z grupy ryzyka korzystnego i pośredniego, w CR1, w przypadku braku dawcy, lub zbyt duŜego
ryzyka związanego z aloprzeszczepem, 2) potrzebne są badania prospektywne dla oceny wartości
AHSCT w określonych podtypach AML. Dowodem aktualności tego problemu było zorganizowanie
w czasie kongresu EBMT w 2011 roku w ParyŜu osobnej sesji poświęconej zastosowaniu autoprzeszczepów w AML.
Leczenie AML jest przedmiotem bardzo duŜej liczby publikacji, które ostatnio skupiają się na śledzeniu choroby resztkowej przed [40] i po transplantacji [41], na ulepszaniu procedur i ocenie efektywności kosztowej [42] oraz na krytycznych przemyśleniach na temat wartości i perspektyw dalszego
rozwoju transplantacji, jako metody leczenia tej choroby.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Bullinger L, Döhner K, Kranz R, et al. An FLT3 gene-expression signature predicts clinical outcome in normal karyotype
AML. Blood 2008; 1: 18.
Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, et al. German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2008; 358(18): 1909-1918.
Mrózek K, Bloomfield CD. Clinical significance of the most common chromosome translocations in adult acute myeloid
leukemia. J Natl Cancer Inst Monogr 2008; 39: 52-57.
Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete
remission: Systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 2009; 301(22): 2349-2361.
Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations
from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115(3): 453-474.
Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the WHO Classification of Myeloid Neoplasms and Acute
Leukemia: rationale and important changes. Blood 2009; 114(5): 937–951.
Hołowiecki J, Hołowiecka A. Ostre Białaczki Szpikowe - 2009. Acta Haemat. Polonica 2009; 40: 545-559.
Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, Lowenberg B, Fenaux P, Estey EH, Naoe T,Lengfelder E, Büchner T, Döhner H,
Burnett AK, Lo-Coco F. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf
of the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113(9): 1875-1891.
Hokland P, Ommen HB. Towards individualized follow-up in adult acute myeloid leukemia in remission. Blood 2011;
117(9): 2577-2584.
Baldomero H, Gratwohl M, Gratwohl A et al.. The EBMT activity survey 2009: trends over the past 5 years. Bone Marrow Transplant 2011; 46(4): 485-501.1.
HCT in AML trends in hematopoietic cell transplantation for acute myelogenous leukemia (AML). National Marrow
Donor Program Medical Education Jan 2011; 12215.
Searle SD, Mitnitski A, Gahbauer EA, Gill TM, Rockwood K. A standard procedure for creating a frailty index. BMC
Geriatr 2008; 30: 8-24.
Gratwohl A, Stern M, Brand R, et al Risk score for outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a
retrospective analysis. European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Leukemia Net. Cancer
2009; 115(20): 4715-4726.
Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete
remission: Systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 2009; 301(22): 2349-2361.
NMDP/ASBMT Recommended Timing for Transplant Consultation, 2009. http://www.marrow.org/md-guidelines.
Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier B, et al. Treatment for acute myelogenous leukemia by low-dose, total-body,
irradiationbased conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. J Clin Oncol.
2006; 24(3): 444-453.
124
J. HOŁOWIECKI
17. Mielcarek M, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Comparable outcomes after nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation with unrelated and related donors. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(12): 1499-1507.
18. Oran B, Giralt S, Saliba R, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of high-risk acute
myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome using reduced-intensity conditioning with fludarabine and melphalan. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(4): 454-462.
19. Ringdén O, Labopin M, Ehninger G, et al. Reduced intensity conditioning compared with myeloablative conditioning
using unrelated donor transplants in patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2009; 27(27): 4570-4577.
20. Martino R, Iacobelli S, Brand R, et al. Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional highdose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLA-identical sibling donors in
myelodysplastic syndromes. Blood 2006; 108(3): 836-46.
21. Holowiecki J, Giebel S, Wojnar J, i wsp. Treosulfan and fludarabine low-toxicity conditioning for allogeneic
haematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2008.
22. Casper J, Wolff D, Knauf W, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in patients with hematologic
malignancies after dose-escalated treosulfan/fludarabine conditioning. J Clin Oncol 2010; 28(20): 3344-51.
23. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell
transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15(10): 1143-1238.
24. Apperley J., Carreras E, Gluckman E.,Gratwohl A. Masszi T. Hematopoetic stem cell transplantation. EBMT /European
School of Haematology, Paris 2008.
25. Spellman S, Setterholm M, Maiers M, et al. Advances in the selection of HLA-compatible donors: refinements in HLA
typing and matching over the first 20 years of the National Marrow Donor Program Registry. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14(9, Suppl. 3): 37-44.
26. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007; 110(13): 4576-4583.
27. Petersdorf EW, Gooley T, Malkki M, Horowitz M. Clinical significance of donor-recipient HLA matching on survival
after myeloablative hematopoietic cell transplantation from unrelated donors. Tissue Antigens 2007; 69 (Suppl. 1): 25-30.
28. Moore J, Nivison-Smith I, Goh K, et al. Equivalent survival for sibling and unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(5): 601-607.
29. Chang CK, Storer BE, Scott BL, et al. Hematopoietic cell transplantation in patients with myelodysplastic syndrome or
acute myeloid leukemia arising from myelodysplastic syndrome: similar outcomes in patients with de novo disease and
disease following prior therapy or antecedent hematologic disorder. Blood 2007; 110(4): 1379-1387.
30. Schetelig J, Bornhäuser M, Schmid C, et al. Matched unrelated or matched sibling donors result in comparable survival
after allogeneic stem-cell transplantation in elderly patients with acute myeloid leukemia: A report from the Cooperative
German Transplant Study Group. J Clin Oncol 2008; 26(32): 5183-5191.
31. Karanes C, Nelson GO, Chitphakdithai P, et al. Twenty years of unrelated donor hematopoietic cell transplantation for
adult recipients facilitated by the National Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14(9, Suppl. 3):
8-15.
32. McClune BL, Weisdorf DJ, Pedersen TL, et al. Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome. J
Clin Oncol 2010; 28(11): 1878-1887.
33. Ashfaq K, Yahaya I, Hyde C et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of stem cell transplantation in the management of acute leukaemia: a systematic review. Health Technol Assess 2010; 14(54): 1-141.
34. Oliansky DM, Appelbaum F, Cassileth PA, Keating A, Kerr J, Nieto Y, Stewart S, Stone RM, Tallman MS, McCarthy PL
Jr, Hahn T. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute myelogenous leukemia in adults: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14(2): 137-80.
35. Hamadani M, Awan FT, Copelan EA. Hematopoietic stem cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia. Biol
Blood Marrow Transplant 2008; 14(5):556-67.
36. Seshadri T, Keating A. Is there a role for autotransplants in AML in first remission?. Biol Blood Marrow Transplant 2008;
15(1): 17-20.
37. Novitzky N, Thomas V, du Toit C, McDonald A. Is there a role for autologous stem cell transplantation for patients with
acute myelogenous leukaemia? A retrospective analysis. Biol Blood Marrow Transplant 2010 Sep 23. [Epub ahead of
print].
38. Majhail NS, Bajorunaite R, Lazarus HM, Wang Z, Klein JP, Zhang MJ, Rizzo JD. High probability of long-term survival
in 2-year survivors of autologous hematopoietic cell transplantation for AML in first or second CR. Bone Marrow Transplant 2011; 46(3): 385-392.
39. Fernandez HF, Sun Z, Litzow MR et al. Autologous transplantation gives encouraging results for young adults with
favorable-risk acute myeloid leukemia but is not improved with gemtuzumab ozogamicin. Blood 2011 Mar 17. [Epub
ahead of print].
Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w AML
125
40. Krönke J, Schlenk RF, Jensen KO, et al. Monitoring of Minimal Residual Disease in NPM1-Mutated Acute Myeloid
Leukemia: A Study From the German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. J Clin Onco. 2011 May 9. [Epub
ahead of print]. Stahl T, Badbaran A, Kröger N, et al. Mimal residual disease diagnostics in patients with acute myeloid
leukemia in the post-transplant period: comparison of peripheral blood and bone marrow analysis. Leuk Lymphoma 2010;
51(10):1837-1843.
41. Ashfaq K, Yahaya I, Hyde C, Andronis L, Barton P, Bayliss S, Chen YF. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of
stem cell transplantation in the management of acute leukaemia: a systematic review. Health Technol Assess 2010;
14(54): 1-141.
42. Gupta V, Tallman MS, Weisdorf DJ. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for adults with acute myeloid leukemia: myths, controversies, and unknowns. Blood 2011; 117(8): 2307-2318.
43. McCarthy PL, Hahn T. Self-determinism: alloBMT for AML. Blood 2011; 117(7): 2080-2081.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji:
Centrum Onkologii Instytut M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie, Oddział w Gliwicach
Oddział Transplanatcji Szpiku
44-101 Gliwice
ul. WybrzeŜe AK 15
Tel: 48 32 27 886 66, 48 32 278 87 77
Fax: 48 32 209 11 17
E-mail: [email protected]