pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 4, str. 681–687
PRACA ORYGINALNA – Original Article
KRZYSZTOF JAMROZIAK, ZOFIA ROGUCKA-SZEMRAJ, JANUSZ SZEMRAJ, OLGA GRZYBOWSKA-IZYDORCZYK, TADEUSZ ROBAK
Znaczenie polimorfizmu rs4938723 w regionie paromotorowym
pri-miR-34b/c w przewlekłej białaczce limfocytowej
Significance of rs4938723 polymorphism in the promoter region of pri-miR34b/c in chronic lymphocytic leukemia
Klinika Hematologii Uniwersytet Medycznego w Łodzi
STRESZCZENIE
Wyniki badań z ostatnich lat wskazują, Ŝe zaburzenia ekspresji lub struktury cząsteczek mikroRNA mogą wpływać
na ryzyko wystąpienia oraz przebieg kliniczny nowotworów, w tym równieŜ przewlekłej białaczki limfocytowej
(PBL). Geny rodziny miR-34, do których zalicza się miR-34a, miR-34b i miR-34c, naleŜą do bezpośrednich celów
transkrypcyjnych produktu kluczowego genu supesorowego onkogenezy TP53. Dodatkowo, poziom ekspresji miR34a jest istotnym czynnikiem rokowniczym w PBL. Celem pracy była ocena znaczenia potencjalnie czynnościowego
polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism, SNP) rs4938723 (T>C) zlokalizowanego
w promotorze pri-miRNA-34b/c, u chorych na PBL. Genotypowanie polimorfizmu rs4938723 przeprowadzono u 195
chorych na PBL oraz u 200 osób zdrowych. Stwierdzono podobną częstość i dystrybucję alleli SNP rs4938723 w
grupie chorych na PBL i grupie kontrolnej. Ponadto, nie wykazano istotnego wpływu badanego SNP na czas przeŜycia chorych na PBL. W podsumowaniu naleŜy stwierdzić, Ŝe uzyskane wyniki nie przemawiają za istotnym znaczeniem polimorfizmu rs4938723 promotora pri-miR-34b/c w patogenezie PBL.
SŁOWA KLUCZOWE: mikrona – Przewlekła białaczka limfocytowa – Polimorfizm pojedynczego nukleotydu
SUMMARY
According to recent investigations defects of microRNAs expression or structure may influence the risk of oncogenesis or prognosis of various neoplasms including chronic lymphocytic leukemia (CLL). The members of miR-34 family including miR-34a, miR-34b and miR-34c belong to direct transcriptional targets of the product of TP53, an important tumour suppressor gene. Moreover, miR-34a expression is a significant prognostic factor in CLL. The aim of
this study was to analyze the significance of potentially functional single nucleotide polymorphism (SNP) rs4938723
in the promoter region of pri-miR-34b/c in patients with CLL. Genotyping was performed in 195 CLL patients and
200 healthy volunteers. We found comparable rs4938723 allele frequency and distribution in CLL patients and controls. Furthermore, no significant impact of rs4938723 SNP on CLL patients’ survival was detected. In conclusion,
the results of this study do not support an important role of rs4938723 SNP in the pathogenesis of CLL.
KEY WORDS: microRNA – Chronic lymphocytic leukemia – Single nucleotide polymorphism
WSTĘP
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) stanowi około 25–30% wszystkich przypadków białaczek
w Europie i Ameryce Północnej, natomiast jest rzadko rozpoznawana w krajach azjatyckich [1]. Nowotwór ten dotyczy głównie osób w wieku starszym, przy czym zachorowalność powyŜej 80 roku Ŝycia
przekracza 30/100 000 rocznie [1]. PBL naleŜy do nowotworów o najsilniej wyraŜonym tle dziedzicznym, które jest szczególnie zaznaczone w tak zwanej rodzinnej postaci PBL [2]. Szacuje się, Ŝe ryzyko
wystąpienia PBL u najbliŜszych krewnych chorego na ten nowotwór jest około trzy razy większe niŜ
w populacji ogólnej [2]. Ponadto, u krewnych chorych na PBL kilkukrotnie częściej niŜ u pozostałych
osób rozpoznawana jest monoklonalna limfocytoza B-komórkowa (monoclonal B-cell lymphocytosis,
682
K. JAMROZIAK i wsp.
MBL), która moŜe być traktowana jako fenotypowy wskaźnik dziedzicznego podłoŜa PBL [3]. Wyniki
ostatnich badań sugerują, Ŝe predyspozycja genetyczna do PBL ma charakter wielogenowy, a wzrost
ryzyka zachorowania związany z poszczególnymi polimorfizmami pojedynczego nukleotydu (single
nucleotide polymorphism, SNP) jest na ogół niewielki [4]. RóŜnice genetyczne są równieŜ prawdopodobnym wyjaśnieniem znacznie niŜszej zachorowalnością na PBL u Azjatów [1].
MikroRNA są klasą krótkich, 20–22 nukleotydowych, jednoniciowych, niekodujących cząsteczek
RNA, które odgrywają istotną rolę w regulacji ekspresji genów na etapie translacji informacji genetycznej [5]. Na podstawie dotychczasowych badań, szacuje się, iŜ u człowieka występuje około 1000
genów mikroRNA, które regulują około 30% wszystkich genów kodujących białka [5]. Według ostatnich badań mikroRNA i ich zaburzenia mają istotne znaczenie w rolę w patogenezie wielu nowotworów, w tym takŜe PBL [6].
Rodzina miR-34 zawiera trzy dojrzałe cząsteczki mikroRNA, miR-34a, miR-34b i miR-34c, które
charakteryzują się drobnymi róŜnicami sekwencji nukleotydowej [7]. Dojrzałe mikroRNA z rodziny
miR-34 powstają w wyniku kilkuetapowej biogenezy z dwóch pierwotnych prekursorów (primikroRNA), przy czym miR-34a posiada odrębny pierwotny transkrypt pri-mi-R-34a, natomiast miR34c i miR-34b powstają ze wspólnego transkryptu pri-miR-34b/c [7]. Według badań z ostatnich lat
geny miR-34 naleŜą do bezpośrednich celów transkrypcyjnych genu supresorowego nowotworów TP53
i stanowią istotny element kluczowej dla zachowania integralności genomu drogi sygnałowej białka
p53 [7]. Ponadto, stwierdzono, Ŝe ekspresja miR-34a jest istotnym czynnikiem rokowniczym w PBL
związanym z opornością na chemioterapię [8]. UwaŜa się równieŜ, Ŝe miR-34b/miR-34c odgrywają
znaczną rolę w regulacji ekspresji antygenu TCL1 (T-cell leukaemia/lymphoma 1), którego nadekspresja koreluję z agresywnym fenotypem PBL [9].
Biorąc pod uwagę powyŜsze dane wydaje się prawdopodobne, Ŝe wrodzone lub nabyte róŜnice genetyczne lub epigenetyczne dotyczące cząsteczek z rodziny miR-34 mogą wpływać na leukemogenezę
lub przebieg kliniczny PBL. Ostatnio opisano potencjalnie czynnościowy SNP rs4938723 (T>C) połoŜony 423 par zasad powyŜej miejsca początkowego transkrypcji pri-mi-34b/c, w typowej wyspie CpG
[10]. Na podstawie analizy bioinformatycznej przewiduje się, Ŝe rs4938723 moŜe modyfikować wiązanie czynnika transkrypcyjnego GATA-X, a więc powodować róŜnice w ekspresji miR-34b i miR-34c
zaleŜne od genotypu [10]. Celem obecnej pracy była weryfikacja hipotezy zakładającej, Ŝe obecność
polimorficznych alleli SNP rs4938723 wpływa na ryzyko zachorowania na PBL lub przebieg kliniczny
tego nowotworu.
PACJENCI I METODY
Do badania włączono 195 kolejnych pacjentów (133 męŜczyzn i 62 kobiety) z rozpoznaniem PBL
leczonych w Poradni Hematologicznej lub Klinice Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w
latach 2003-2011. Rozpoznanie PBL postawiono w oparciu o standardowe kryteria. Grupę kontrolną
stanowiło 200 zdrowych ochotników (123 męŜczyzn i 77 kobiet) pochodzących z tego samego obszaru
geograficznego, co grupa badana (województwo łódzkie). Protokół badania uzyskał akceptację lokalnej
Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Wszyscy uczestnicy badania wyrazili świadomą zgodę na udział w badaniu.
Materiał do izolacji DNA stanowiła krew obwodowa (5 ml) pobrana od pacjentów z PBL podczas
rutynowych badań kontrolnych oraz od zdrowych ochotników. Izolację DNA z leukocytów pacjentów
przeprowadzono metodą fenolową opartą na trawieniu proteinazą K i ekstrakcji mieszaniną fenol:chloroform. Genotypowanie polimorfizmu rs4938723 zostało przeprowadzone za pomocą metody
reakcji łańcuchowej polimerazy – polimorfizmu fragmentów restrykcyjnych (polymerase chain reaction
– restriction fragment length polymorphism, PCR-RLFP) z zastosowaniem specyficznych starterów (5’
CCTCTGGGAACCTTCTTTGACCAAT 3’, 5’ TGAGAT-CAAGGCCATACCATTCAAGA 3’) oraz
warunków reakcji PCR (33 cykle obejmujące kolejno inkubację 5 min. w 95oC, 30s w 94oC, 30s
w 72oC, i zakończone 10 min. elongacją w 72oC) opracowanych wcześniej przez innych badaczy [10].
Znaczenie polimorfizmu rs4938723
683
Ocenę miejsca polimorficznego przeprowadzono na podstawie analizy produktów trawienia produktu
reakcji PCR enzymem restrykcyjnym TAS I (New England Biolabs, Ipswich, USA). Analizę statystyczną uzyskanych wyników wykonano przy uŜyciu pakietu statystycznego PASW 18 (IBM, Nowy
Jork, USA). Częstość i dystrybucję alleli SNP rs4938723 u chorych na PBL i osób zdrowych z grupy
kontrolnej zostały porównane za pomocą regresji logistycznej. Wpływ poszczególnych genotypów SNP
rs4938723 na czas przeŜycia w grupie chorych na PBL przedstawiono za pomocą metody KaplanaMeiera. W celu porównania prawdopodobieństwo przeŜycia nosicieli poszczególnych genotypów
i alleli rs4938723 zastosowano test log-rang. Wielowariantową analizę przeŜycia przeprowadzoną za
pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Dla wszystkich obliczeń przyjęto próg znamienności
statystycznej p>0.05.
WYNIKI
W Tabeli 1 przedstawiono charakterystykę kliniczną 195 chorych na PBL włączonych do badania.
Genotypowanie za pomocą metody RFLP było skuteczne u wszystkich chorych na PBL i osób zdrowych z grupy kontrolnej. Rozkład genotypów SNP rs4938723 nie wykazywał odchyleń od równowagi
Hardy’ego-Weinberga zarówno w grupie badanej (p=0,97) jak i w grupie kontrolnej (p=0,91). Częstość
allela alternatywnego T polimorfizmu rs4938723 wynosiła 0,72 w grupie badanej i 0,61 w grupie KonTabela 1. Charakterystyka 195 chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową włączonych do badania.
Table 1. Characteristics of 195 patients with chronic lymphocytic leukemia included in the study.
Parametr
Płeć
męŜczyźni
kobiety
Wiek
<65
≥65
Stadium zaawansowania
Rai 0 –II
Rai III-IV
brak danych
Ekspresja CD38
<30%
≥30%
brak danych
Ekspresja ZAP-70
<20%
≥20%
brak danych
Stan mutacyjny IgVH
zmutowany
niezmutowany
brak danych
Aberracje chromosomowe w FISH
del 17p/del 11q
inne aberracje
brak danych
Leczenie I linii
chlorambucyl+/-steroidy
analog puryn+/- cyklofosfamid
immunochemioterapia
bez wskazań do leczenia
n (%)
133 (68,2%)
62 (31,8%)
88 (45,1%)
107 (54,9%)
154 (79,0%)
39 (20,0%)
2 (1,0%)
110 (56,4%)
41(21,0%)
44 (22,6%)
69 (35,4%)
31 (15,9%)
95 (48,7%)
32 (16,4%)
30 (15,4%)
133 (68,2%)
16 (8,2%)
40 (20,5%)
139 (71,3%)
32 (16,4%)
45 (23,2%)
33 (16,9%)
75 (38,5%
K. JAMROZIAK i wsp.
684
Tabela 2. Częstość i dystrybucja alleli polimorfizmu rs4938723 u chorych na przewlekłą białaczkę limocytową i w grupie
kontrolnej osób zdrowych.
Table 2. Polymorphism rs4938723 allele frequency and distribution in patients with chronic lymphocytic leukemia and healthy
controls.
rs4938723
PBL
n (%)
CC
CT
TT
19 (9,5%)
83 (41,5%)
98 (49,0%)
CC vs.
CT/TT
TT vs.
CT/CC
19 (9,5%)
181 (90,5%)
98 (49,0%)
102 (51,0%)
Gr. kontrolna
n (%)
genotypy
28 (14,4%)
88 (45,1%)
79 (40,5%)
allele
28 (14,4%)
167 (85,6%)
79 (40,5%)
116 (59,5%)
OR
95%CI
p
1
1,82
1,31
–
0,95-3,51
0,86-2,00
0,149
1
1,60
1
1,41
–
0,86-2,98
–
0,95-2,10
0,138
0,091
Ryc. 1. Wpływ polimorfizmu rs4938723 promotora genu pri-miR-34b/c na czas Ŝycia chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Prawdopodobieństwo przeŜycia u nosicieli poszczególnych genotypów rs4938723 zobrazowano za pomocą metody
Kaplana–Meiera i porównano za pomocą testu log-rank.
Fig. 1. Influence of rs4938723 polymorphism in the promoter region of pri-miR-34b/c on survival in chronic lymphocytic
leukemia. Survival probability among carriers of distinct genotypes was illustrated according to Kaplan-Meier method and
compared using log-rank test.
Znaczenie polimorfizmu rs4938723
685
trolnej. Szczegółowe wyniki genotypowania zaprezentowano w Tabeli 2. W analizie statystycznej uzyskanych wyników nie zaobserwowano znamiennych róŜnic w częstości lub dystrybucji alleli badanego
polimorfizmu u chorych na PBL oraz osób zdrowych z grupy kontrolnej (Tabela 2).
W drugiej części pracy oceniono wpływ poszczególnych alleli i genotypów SNP rs4938723 oraz
wybranych znanych czynników rokowniczych na czas przeŜycia chorych na PBL. Po medianie czasu
obserwacji wynoszącej 3,0 lata (zakres 0–14,9 lat) 28 pacjentów zmarło, natomiast pozostałych 167
chorych pozostawało w obserwacji. W jednoczynnikowej analizie przeŜycia nie stwierdzono istotnych
statystycznie róŜnic w zakresie prawdopodobieństwa przeŜycia u nosicieli poszczególnych alleli i genotypów polimorfizmu rs4938723 (Rycina 1). Następujące parametry wiązały się ze skróconym czasem
przeŜycia: wiek równy 60 lat lub wyŜszy (p=0,009), okres zaawansowania według Raia II-IV
(p=0.013), obecność delecji 17p lub delecji 11q stwierdzona metodą fluorescencji in situ (fluorescence
in situ hybridisation, FISH) (p=0,018), niezmutowany stan regionów zmiennych łańcuchów cięŜkich
immunoglobulin (IgVH) (p=0,005), ekspresja białka ZAP-70 powyŜej 20% (p=0.048). Natomiast pozostałe analizowane czynniki rokownicze nie wykazały znaczenia prognostycznego w badanej grupie
chorych, w tym ekspresja antygenu CD38 powyŜej 30% (p=0,295) oraz płeć (p=0,609). W wieloczynnikowej analizie przeŜycia uwzględniono czynniki rokownicze, które wykazały znamienność statystyczna w analizie jednoczynnikowej oraz były dostępne dla ponad 50% pacjentów. Wśród tych czynników istotny wpływ prognostyczny zachował jedynie okres zaawansowania klinicznego 0-II według
klasyfikacji Rai (iloraz szans =2,7; 95% przedział ufności =1,0–6.9; p=0,042) oraz wiek 60 lat i wyŜszy
(iloraz szans =3.2; 95% przedział ufności =1,1–9,7; p=0.38). Dodatkowo, ekspresja białka ZAP-70
powyŜej 20% wykazywała trend w kierunku skróconego czasu przeŜycia (iloraz szans = 2,9; 95% przedział ufności = 0,9–8,8; p=0,063).
PoniewaŜ w badanej grupie znaczna część chorych nie wymagała leczenia PBL w okresie obserwacji, a u pozostałych stosowano niejednorodne schematy chemioterapii i immunochemioterapii, w pracy
nie przeprowadzono analizy związku SNP rs4938723 z rodzajem odpowiedzi na leczenie oraz czasem
wolnym od progresji.
DYSKUSJA
Do niedawna uwaŜano, Ŝe dziedziczna predyspozycja do nowotworów moŜe być konsekwencją zaburzeń wyłącznie genów, które kodują białka, w tym szczególnie naleŜących do grup onkogenów, genów supresorowych oraz genów mutatorowych. Odkrycie mikroRNA spowodowało zmianę tych poglądów [5]. Obecnie powszechnie uznaje się, Ŝe z uwagi na udział mikroRNA w regulacji procesów
proliferacji, róŜnicowania i apoptozy komórek, zaburzenia ekspresji lub struktury odpowiednich genów
mikroRNA mogą odgrywać rolę w etiopatogenezie nowotworów. Cząsteczki mikroRNA, które funkcjonują jako onkogeny lub geny supresorowe poprzez modyfikacje ekspresji odpowiednich onkogenów
lub geny supresorowych kodujących białka, otrzymały nazwę onkomirów [11]. Co istotne, pierwsze
doniesienie sugerujące związek nieprawidłowości mikroRNA z nowotworzeniem dotyczyło właśnie
PBL [6]. Stwierdzono w nim, Ŝe wspólny fragment sekwencji DNA tracony w mechanizmie delecji
13q14 dotyczącej około 70% przypadków PBL obejmuje loci genów mikroRNA, miR-15a oraz miR16-1 [6]. Następnie udowodniono korelację między obniŜoną ekspresją genów miR-15a oraz miR-16-1,
a podwyŜszoną ekspresją atyapoptotycznego genu bcl-2 [12].
Na podstawie przeprowadzonych w ramach tej pracy badań potencjalnie czynnościowy SNP
rs4938723 zlokalizowany w regionie promotorowym pri-mi-miR-34b/c nie wydaje się odgrywać istotnej roli w patogenezie PBL. Stwierdzono, Ŝe częstość i dystrybucja alleli rs4938723 w PBL jest podobna do częstości obserwowanej w zdrowej populacji, oraz, Ŝe pacjenci z róŜnymi genotypami w zakresie
SNP rs4938723 charakteryzują się podobnym czasem Ŝycia. Zgodnie z naszą wiedzą obecne badanie
stanowi pierwszą analizę roli tego polimorfizmu w PBL. Jednak inni autorzy uzyskali dane przemawiające za znaczeniem rs4938723 w etiopatogenezie pierwotnego raka wątrobowokomórkowego. Xu
i współ. [10] na podstawie genotypowania 501 pacjentów z rozpoznaniem pierwotnego raka wątroby
686
K. JAMROZIAK i wsp.
oraz grupy kontrolnej składającej się z 548 osób bez rozpoznania choroby nowotworowej z populacji
chińskiej stwierdzili, Ŝe genotypy zawierające allel alternatywny (T) polimorfizmu rs4938723 charakteryzują się istotnie wyŜszym ryzykiem zachorowania na pierwotnego raka wątrobowokomórkowego
(ilorazy szans: 1,37 dla heterozygot CT i 1,53 dla homozygot CC).
Odmienne wyniki uzyskane w tych dwóch badaniach są najprawdopodobniej konsekwencją innych
mechanizmów zaangaŜowanymi w patogenezę PBL i raka wątrobowokomórkowego, ale mogą równieŜ
wynikać z róŜnic genetycznych pomiędzy populacją europejską i chińską [10]. NaleŜy podkreślić, Ŝe
definitywne wykluczenie wpływu polimorfizmu rs4938723 na zachorowalność lub przebieg kliniczny
PBL wymaga dalszych badań. W większości dotychczasowych analiz względny efekt pojedynczego
SNP na ryzyko zachorowania na PBL był niewielki, więc obecne badanie mogło charakteryzować się
niewystarczającą mocą statystyczną do wykrycia istniejącego efektu [4]. Ponadto, analizowano heterogenną grupę pacjentów, leczonych za pomocą róŜnych metod chemioterapii, co mogło utrudniać zaobserwowanie wpływu na czas przeŜycia.
Geny miR-34b i miR-34c stanowią interesujący cel badań w PBL. Wynika to z ich udziału w drodze sygnałowej p53, ale równieŜ z potencjalnego związku z onkogenem TCL1 [13]. Jak wynika
z wcześniejszych badań nadekspresja TCL-1 jest skorelowana z agresywną postacią PBL, a takŜe z
występowaniem negatywnej rokowniczo delecji 11q [14]. Białko TCL-1 jest aktywatorem szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu, która powoduje aktywacje kinazy białkowej B określanej akronimem Akt.
Kinaza Akt jest odpowiedzialna za regulację czasu przeŜycia oraz procesu proliferacji komórek, w tym
limfocytów B oraz limfocytów T [13,14]. Ponadto kompleks Akt-TCL-1 wpływa na większą aktywność
kinazy Akt, co sugeruje, Ŝe TCL-1 jest kooaktywatorem kinazy Akt. Po aktywacji kinaza Akt dokonuje
fosforylacji czynników zaangaŜowanych w procesy odpowiedzialne za przetrwanie komórki lub jej
śmierć, przy czym większości przypadków fosforylacja przeprowadzana przez kinazę Akt zwiększa
czas przeŜycia komórki [13, 14]. Dodatkowo, sugeruje się, Ŝe w patogenezie PBL odgrywa rolę niska
ekspresja miR-29 oraz miR-181, które zawierają homologiczne sekwencje do 3’UTR mRNA dla TCL-1
[15]. Z tych względów bardzo przydatna byłaby weryfikacja uzyskanych wyników w duŜej populacjach
jednorodnie leczonych chorych, np. w ramach badania klinicznego. Interesująca byłaby równieŜ ocena
znaczenia polimorfizmu rs4938723 w poszczególnych grupach rokowniczych, szczególnie u pacjentów
z delecją 11q.
W podsumowaniu naleŜy stwierdzić, Ŝe uzyskane wyniki nie przemawiają za istotnym wpływem
polimorfizmu pri-miR-34b/c rs4938723 na zachorowalność lub przebieg kliniczny PBL. Ze względu na
istotna rolę, jaką odgrywają geny z rodziny miR-34 w PBL dalsze badania na temat wydają się uzasadnione.
Praca finansowana ze środków Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa WyŜszego jako projekt badawczy nr N N402 178334
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Gale RP, Cozen W, Goodman MT, Wang FF, Bernstein L. Decreased chronic lymphocytic leukemia incidence in Asians
in Los Angeles County. Leuk Res 2000; 24: 665-669.
Crowther-Swanepoel D, Houlston RS. The molecular basis of familial chronic lymphocytic leukemia. Haematologica
2009; 94: 606-609.
Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ i wsp. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N
Engl J Med 2008; 359: 575-583.
Crowther-Swanepoel D, Broderick P, Di Bernardo MC i wsp. Common variants at 2q37.3, 8q24.21, 15q21.3 and 16q24.1
influence chronic lymphocytic leukemia risk. Nat Genet. 2010; 42: 132-136.
Bartel DP. MicroRNAs: Genomics, Biogenesis, Mechanism, and Function. Cell 2004; 116: 281-297.
Calin GA, Dumitru CD, Shimizu M i wsp. Frequent deletions and down-regulation of micro-RNA genes miR15 and
miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 15524–15529.
Hermeking H. The miR-34 family in cancer and apoptosis. Cell Death Differ 2010; 17: 193-199.
Znaczenie polimorfizmu rs4938723
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
687
Zenz T, Mohr J, Eldering E i wsp. MiR-34a as part of the chemotherapy resistance network in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 113: 3801–3808.
Cardinaud B, Moreilhon C, Marcet B i wsp. miR-34b/miR-34c: a regulator of TCL1 expression in 11q- chronic lymphocytic leukaemia? Leukemia 2009; 23: 2174-2177.
Xu Y, Liu L, Liu J i wsp. A potentially functional polymorphism in the promoter region of miR-34b/c isassociated with an
increased risk for primary hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 2011; 128: 412-417.
Chen CZ. MicroRNAs as oncogenes and tumor suppressors. N Engel J Med 2005; 353: 1768-1771.
Cimmino A, Calin GA, Fabbri M i wsp. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by target-ing BCL2. Proc Natl AcadSci
USA. 2005; 102: 13944-13949.
Pekarsky Y, Palamarchuk A, Maximov V i wsp. Tcl1 functions as a transcriptional regulator and is directly involved in
the pathogenesis of CLL. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 19643–19648.
Herling M, Patel KA, Khalili J i wsp. TCL1 shows a regulated expression pattern in chronic lymphocytic leukemia that
correlates with molecular subtypes and proliferative state. Leukemia 2006; 20: 280–285.
Pekarsky Y, Santanam U, Cimmino A i wsp. Tcl1 expression in chronic lymphocytic leukemia is regulated by miR-29 and
miR-181. Cancer Res 2006; 66: 11590–11593.
Praca wpłynęła do Redakcji 03.10.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 28.10.2011 r.
Adres Autora:
Klinika Hematologii Uniwersytet Medycznego w Łodzi
Ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź, Poland
Tel. +48 42 6895191
Fax +48 42 6895192
e-mail: [email protected]