Rheumatoid Arthritis

Receptory dla
kortykosterydów
Nadnercza
- Pierwsza wzmianka o nadnerczach pochodzi z 1563 roku.
Jest to miedzioryt wykonany przez Bartolomeo Eustachio
"glandulae Renibus incumentes".
- W 1849 roku Thomas Addison opublikował letalnych
skutków zniszczenia nadnerczy, co zapoczątkowało
nowoczesne badania fizjologiczne kory nadnerczy.
- Aż do połowy XX wieku większość badań nad korą
nadnerczy
koncentrowała
sie
na
metaboliźmie
węglowodanów i na glukokortykoidach. Glukokortykoidom
przypisywano właściwości mineralokortykoidów.
Nadnercza
- Nadnercza są właściwie dwoma funkcjonalnie odmiennymi narządami:
* rdzeń produkujący katecholaminy (zaangażowane w odpowiedź typu walcz-lub-uciekaj)
* kora zbudowana z trzech stref:
# zona glomerulosa (warstwa
mineralokortykosterydy, np. aldosteron
# zona fasiculata
glukokortykoidy, np. kortizol
(warstwa
kłębkowata,
pasmowata,
na
środkowa,
zewnątrz)
produkująca
najszersza)
produkująca
# zona reticularis (warstwa siatkowata, wewnętrzna), produkująca prekursory
androgenów i estrogenów. Produkuje również glukokortykoidy. Prekursory androgenów u kobiet
są ważnym źródłem testosteronu, prekursory estrogenów są ważnym źródłem estrogenów u kobiet
po menopauzie.
Cross section through the adrenal gland –
cortex and medulla
Estrogens
Glucocorticoids
Regulation of synthesis of adrenal corticosteroids
AHD – antidiuretic hormone (vasopressin)
Inhibitory:
Aminoglutethimide
Ketoconazole
Trilostane
Metyrapone
Niewydolność kory nadnerczy – choroba Addisona
• Zmęczenie, brak tolerancji na niewielki stres,
• Gorączka,
• Nadwrażliwość na insulinę,
• Hypoglykemia głodzeniowa,
• Jadłowstręt
• Nudności
• Chudnięcie
• Anemia
• Osłabienie
• Niskie ciśnienie krwi,
• „Nałogowe” zjadanie soli
• Wzrost liczby krążących limfocytów i eozynofili, spadek neutrofili,
• Wypadanie włosów,
• Nasilona pigmentacja skóry i błon śluzowych (wynikający ze wzrostu sekrecji
ACTH i aktywacji genu proopiomelanokortyny).
Nadczynność kory nadnerczy – zespół Cushinga
Przyczyny:
- podawanie farmakologicznych dawek kortykosterydów
- nadmierne wydzielanie ACTH (np. gruczolak przysadki mózgowej)
Objawy:
- Otyłość tułowiowa (nie na kończynach) z „bawolim garbem” i okrągłą twarzą,
- Osteoporoza,
- Cieńka skóra z czerwonymi pążkami (striae),
- Osłabienie i atrofia mięśni
- Tworzenie się siniaków po niewielkich urazach,
- Wypadanie włosów,
- Upośledzone gojenie się ran,
- Słaba odpowiedź na infekcje,
- Hyperglikemia i nasilona neoglukogeneza,
- Drażliwość i depresja,
- Wysokie ciśnienie krwi
- Zanik dobowego rytmu ACTH i kortyzolu.
Leczenie:
- Chirurgiczne usunięcie guzów nadnerczy lub przysadki (w przypadku nowotworów)
- oraz/lub podawanie inhibitorów syntezy kortykosterydów (np. metyraponu)
Cortisol is at 1000 fold higher concentrations than aldosterone
Glucocorticoids
cortisol
corticosterone
Kortyzol
- Kortykosterydy nie są przechowywane, tylko zawsze syntetyzowane na nowo z cholesterolu
- Poziom krążącego kortyzolu jest najwyższy rano,
- Krążący kotryzol jest związany z transkortyną (cortisol binding globulin, CBG, α2-globulin
glycoprotein, 75-80%) i albuminą (15%). 5-10% jest wolne. Estrogeny zwiększają poziom transkortyny
we krwi. Prowadzi to do wzrostu poziomu całkowitego kortyzolu, ale wolny kortyzol pozostaje na tym
samym poziomie.
wolny kortyzol
albumina
transkortyna
Transport kortyzolu
- Na komórkach znajdują się błonowe receptory dla transkortyny. Związanie do nich liganda
(transkortyna-kortyzol) prowadzi do wzrostu poziomu cAMP i mediuje niegenomowe efekty
kortyzolu.
- Enzymy leukocytarne trawią transkortynę powodując uwalnianie kortyzolu w miejscach zapalenia
- Kortyzol metabolizowany jest głównie w wątrobie, gdzie jego glukoronidacja zwiększa
rozpuszczalność w wodzie i ułatwia wydalanie z moczem.
- Poziom kortyzolu regulowany jest zarówno na poziomie syntezy jak i degradacji. Np. silny stres taki
jak zabiegi chirurgiczne, spowalniają matabolizm kortyzolu w wątrobie, co prowadzi do bardzo
dużego wzrostu poziomu hormonu we krwi.
- Receptory dla glukokortykosterydów po związaniu liganda
mogą wędrować do jądra, ale
mogą również lokować się w
mitochondriach. Ligandy mogą
dyfundować przez błonę.
- Glukokortykosterydy mogą też
wpływać na stabilność mRNA,
na translację i na modyfikacje
potranslacyjne białek oraz na
transport wewnątrzkomórkowy i
mechanizmy sekrecji.
Receptor dla glukokortykoidów
- GR występuje powszechnie na komórkach w ilości 3 000- 30 000 cząsteczek na komórkę.
Występuje w dwóch formach splicingowych:
* α (777 aminokwasów)
* β (742 aminokwasy, brak fragmentu C-końcowego);
- forma β nie może wiązać ligandów, choć może wiązać się do DNA. Prawdopodobnie może
hamować działanie glukokortykosterydów.
- Oprócz klasycznego działania w jądrze GR może migrować do mitochondriów, gdzie nasila
transkrypcję z mitochondrialnego DNA
- GR bez ligandów znajdują się w cytoplaźmie, gdzie są związane z Hsp90
Effect of GC
(e.g. increased transcription)
Działanie kortyzolu
•↑ glukoneogenezy, ↓ zużycia glukozy, ↓ wrażliwości na insulinę; hiperglikemia
•↑ lipolizy (głównie w kończynach), ↓ lipogenezy, redystrybucja tłuszczu – otyłość brzuszna (brzuch,
tułów, twarz)
•↓ produkcji kolagenu (typu I), ↓ różnicowania progenitorów osteoblastów, ↓ absorbcji wapnia z
jelita; nadmiar kortyzolu prowadzi do osteoporozy
układzie krążenia reguluje normalne ciśnienie krwi: ↑ pracę serca, ↑ odpowiedź arterioli na
katecholaminy zwiększające ciśnienie krwi, ↓ produkcji prostaglandyn wazodylatacyjnych, ↓ przepuszczalności śródbłonka, co zapobiega obrzękom w miejscu zapalenia
ƒw
ƒ w nerkach działa odwrotnie do aldosteronu: ↑ usuwanie wody z organizmu, ↓ wydzielania hormonu
antydiuretycznego (wazopresyny) z podwzgórza
- Corticosteroids bind to cytoplasmic
glucocor-ticoid receptors (GRs), which
translocate to the nucleus where they bind
to glucocorticoid response elements
(GREs) in the promoter region of steroidsensitive genes.
- Corticosteroids also directly or indirectly
bind to coactivator molecules, such as
CREB (CBP), p300/CBP-associated factor
(PCAF) or steroid receptor coactivator-1
(SRC-1), which have intrinsic histone
acetyltransferase (HAT) activity.
- This binding causes acetylation of lysines
on histone-4, which leads to activation of
genes
encoding
anti-inflammatory
proteins, such as secretory leukoprotease
inhibitor (SLPI).
- Inflammatory genes are activated by
inflammatory stimuli, such as IL-1 or
TNFα, resulting in activation of NF-B
kinase 2 (IKK2), which activates the NFκB.
- A dimer of p50 and p65 NFκ-B proteins
translocates to the nucleus and binds to
specific recognition sites and to
coactivators, such as CREB binding
protein (CBP) or p300/CBP-activating
factor (PCAF), which have intrinsic HAT
activity.
- This results in acetylation of lysines in
core histone-4, resulting in increased
expression
of
genes
encoding
inflammatory proteins, such as GM-CSF
or COX-2.
- Glucocorticoid receptor (GR), after
activa-tion by corticosteroids, translocate
to the nucleus and bind to coactivators to
inhibit HAT activity directly.
- They also
(HDACs),
acetylation
recruit histone deacetylases
which
reverses
histone
leading in suppression of
Mechanism of anti-inflammatory action of
glucocorticoids
- Glucocorticoids mediate their anti-inflammatory responses by passively transporting
themselves into target cells and binding the intracellular glucocorticoid receptor (GR), also
known as the classic GR or GR-alpha (GR).
- The unliganded receptor is sequestered in the cytoplasm, bound to the heat-shock protein
(hsp) complex which comprises chaperone molecules hsp90 and hsp70 and immunophilin
FKBP59, a 59-kDa protein.
- In the cytoplasm the glucocorticoid ligand binds to GR which becomes activated. This allows
the formation of a homodimer of two activated GRs which is transported into the nucleus of
the target cell within less than a minute after GR binding.
- Glucocorticoid action is dependent on GR-mediated transcriptional regulation of specific
target genes as a result of sequence-specific DNA binding which, in turn, inhibits the promoter
regions of genes such as NFκ-B and AP-1 which are potent transcription factors for many
proinflammatory cytokines and adhesion genes.
- Central to the anti-inflammatory action of glucocorticoids is the induction of inhibitor NFκB
(IκB) which binds to and inhibits NFκ-B by sequestering it in the cytoplasm.
Kortyzol i układ odpornościowy
• w dawkach farmakologicznych używany jest jako środek przeciwzapalny i zapobiegający odrzucaniu
przeszczepów
• indukuje lipokortynę, która hamuje fosfolipazę A2 dostarczającą prekursorsorowego kwasu
arachidonowego do produkcji prostaglandyn (hamowanie syntezy prostaglandyn)
• stabilizuje błony lizosomalne zmniejszając lokalne uwalnianie enzymów proteolitycznych i
hialuronidazy w miejscu zapalenia
• zmniejsza proliferację mastocytów i dzięki temu hamuje produkcję histaminy w miejscach zapalenia
(choć nie zmniejsza uwalniania histaminy z istniejących mastocytów)
• zmniejsza nacieki leukocytarne obniżając syntezę czynników chemotaktycznych dla leukocytów przez
śródbłonek, zmniejsza przepuszczalność śródbłonka
• kortyzol zmniejsza ekspresję IL-1, IL-6, IFNγ (ale może indukować ekspresję receptorów dla tych
cytokin na komórkach targetowych)
Corticosteroids and gene transcription
Cellular effects of glucocorticosteroids
Cortisol and diseases
√ Selected Indications
• Allergic Rhinitis
• Asthma
• Carpal Tunnel Syndrome
• COPD
• Cystic Fibrosis
• Gout
• Herniated Disc
• Inflammatory Bowel Disease
Rheumatoid Arthritis
Multiple Sclerosis
Dermatitis
Osteoarthritis
Temporal Arteritis
Psoriasis
Shingles
Lupus Erythematosus
Rheumatoid
Cortisol and diseases
Arthritis
The inflammatory house of cards
- Many cytokines are involved in the
generation of the inflammatory and
destructive events characteristic of
rheumatoid arthritis ”a house of cards”
- Pulling one card breaks part of this
”inflammatory composite”.
- However, no single card, when eliminated,
seems to be sufficient to allow the collapse
of the whole inflammatory construct. The
indicated cytokines can be replaced by other
molecules or by different types of cells,
including T cells, B cells, macrophages,
mast cells and dendritic cells.
Healthy synovial joint
- The synovial joint is composed of two adjacent
bony ends each covered with a layer of cartilage,
separated by a joint space and surrounded by the
synovial membrane and joint capsule.
- The synovial membrane is normally <100 µm thick
and the synovial lining consists of a thin (1–3 cells)
layer of synoviocytes (macrophage derived and
fibroblast derived); there is no basement membrane.
- Only a few, if any, mononuclear cells are
interspersed in the sublining connective tissue layer,
which has considerable vascularity. The synovial
membrane covers all intra-articular structures
except for cartilage and small areas of exposed bone
and inserts near the cartilage–bone junction.
Rheutoid arthritis
- Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by an
inflammatory response of the synovial membrane
that is conveyed by a transendothelial influx and/or
local activation of a variety of mononuclear cells,
such as T cells, B cells, plasma cells, dendritic cells,
macrophages, mast cells, as well as by new vessel
formation.
-The lymphoid infiltrate can be diffuse or, commonly,
form lymphoid-follicle-like structures. The lining
layer becomes hyperplastic (a thickness of >20 cells)
and the synovial membrane expands and forms villi.
-The hallmark of RA is bone destruction. The
destructive cellular element is the osteoclast;
destruction mostly starts at the cartilage–bone–
synovial membrane junction. Bone repair by
osteoblasts usually does not occur in active RA.
-The neutrophils' enzymes, together with enzymes
secreted by synoviocytes and chondrocytes, lead to
cartilage degradation.
Rheutoid arthritis
healthy
arthritic
- The T cells invading the synovial membrane
are primarily CD4+ memory cells, which
produce IL-2 and IFNγ. They are either
already pre-activated or become activated by
antigen-presenting cells (APCs) with arthritogenic autoantigens and appropriate MHCII
molecules, co-stimulation through CD80/81
and CD28) and certain cytokines (IL-1, IL-15,
IL-18).
- Through cell–cell contact and through
different cytokines, such as IFNγ, TNFα and
IL-17, these T cells activate monocytes,
macrophages and synovial fibroblasts. The
latter then overproduce pro-inflammatory
cytokines, mainly TNFα, IL-1 and IL-6, which
constitute the pivotal event leading to chronic
inflammation.
- These cytokines activate a variety of
proinflammatory genes, including MMPs
involved in tissue degradation.
- TNFα and IL-1 induce RANK expression on
macrophages which, when interfering with
RANKL on stromal cells or T cells,
differentiate into osteoclasts that resorb and
destroy bone.
- Chondrocytes also become activated, leading
to the release of MMPs.
Rheumatoid Arthritis
z
Affects approximately 1% of the adult U.S. population
z
Incidence increases with age
z
Occurs 2-4 times more often in women
z
Shortens lifespan by 3-18 years
(average of 10 years)
Rheumatoid Arthritis: Key Features
• Symptoms >6 weeks’ duration
• Often lasts the remainder of the patient’s life
• Inflammatory synovitis
• Palpable synovial swelling
• Morning stiffness >1 hour, fatigue
• Symmetrical and polyarticular (>3 joints)
z
Swelling is confined to the area of the joint capsule
z
Synovial thickening feels like a firm sponge
Rheumatoid Arthritis: Typical Course
• Damage occurs early in most patients
• 50% show joint space narrowing or erosions in the first 2
years
• By 10 years, 50% of young working patients are disabled
• Death comes early
• Multiple causes
• Compared to general population
• Women lose 10 years, men lose 4 years
Pincus, et al. Rheum Dis Clin North Am. 1993;19:123–151.
Role of Tumor Necrosis Factor in
Rheumatoid Arthritis
TNF
bone resorption
joint
inflammation
cartilage
degradation
bone erosion
pain/joint
inflammation
joint space
narrowing
Kirvan et al. Z Rheumatol, 2000
Inflammatory
Cortisol and diseases
Bowel Disease
choroba Crohna-Leśniowskiego i wrzodziejące zapalenie okrężnicy
Choroba Crohna-Leśniowskiego
Objawy:
- stan zapalny przewodu pokarmowego; zapalenie rozwija się głównie dolnej części
jelita cieńkiego, ale może pojawiać się od jamy ustnej do okrężnicy;
- nasilone ruchy robaczkowe jelit, ból (zwłaszcza w dolnej, prawej części brzucha),
biegunka, krwawienie z odbytnicy, osłabienie, chudnięcie, gorączka;
- prawdopodobnie ma charakter autoimmunologiczny, być może predyspozycje do
choroby są dziedziczne
Występowanie:
- 2-3 przypadki/100 000 osób; w równym stopniu u kobiet i mężczyzn
- pierwsze objawy zwykle między 15 a 35 rokiem życia
Powikłania:
- niedrożność przewodu pokarmowego (obrzęk i pogrubienie ścian jelita, tworzenie się
tkanki bliznowatej)
- przetoki (zwłaszcza w okolicach odbytu, np. do pęcherza moczpwego lub pochwy)
- niedobór witaminy B12, anemia, zapalenie stawów...
Antigen Recognition and Immunoregulation in the gut
-Mediators indicated in blue down-regulate
inflammation, and those indicated in red promote
inflammation. Potential therapeutic interventions
are listed in blue ovals.
-Antigens, such as from the microbial flora of the
gut, are continuously sampled by M cells of the
Peyer patches. These antigens are interpreted by
antigen presenting cells such as dendritic cells,
which direct the differentiation of naive CD4+
TH0
-In normal conditions, a balance is established
between the generation of proinflammatory (TH1;
TH2) and anti-inflammatory (TH3, Tr1) T cells.
-In bowel dosease these activated T cells
disseminate widely via the lymphatic system to
the lamina propria and epithelium of the
intestine.
Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease: Induction of inflammatory cascade
- Bacterial antigens inappropriately
leak across the intestinal epithelial
cell barrier.
-Tissue macrophages and dendritic
cells (DCs) present these antigens to
resident CD4+ T cells and activate
proinflammatory T cells leading to
excess proinflammatory cytokine
release (IL-1, TNFα) from the
macrophages.
-Activation of the immune and
vascular systems is regulated by
nerve cells and their mediators
(substance P).
Choroba Crohna-Leśniowskiego
Leczenie:
- leczenie objawowe; dąży się do remisji choroby
- remisja może utrzymywać się przez kilka lat, ale potem choroba wraca
Leki:
- kwas 5-aminosalicynowy
- kortykosterydy
- immunosupresanty takie jak cyklosporyna
Skutki uboczne kortykosterydów:
- skłonność do infekcji
- wrzody żołądka
- odwapnienie kości
Mechanisms of glucocorticoid resistance in
inflammatory bowel disease.
Research in impaired sensitivity to glucocorticoid inhibition in inflammatory bowel
disease has focused on three potential molecular mechanisms:
(i) decreased cytoplasmic glucocorticoid concentration secondary to increased Pglycoprotein-mediated efflux of glucocorticoid from target cells due to overexpression of the
multidrug resistance gene (MDR1);
(ii) increased expression of glucocorticoid receptor (GRβ), a truncated splice variant of
the normal isoform GR, that does not bind glucocorticoid ligands, and is therefore unable to
transactivate glucocorticoid-responsive genes;
(iii) functional interference with the glucocorticoid response by constitutive epithelial
activation of proinflammatory mediators, NFκ-B, AP-1, and upstream protein kinases p38
and c-Jun N-terminal kinase (JNK) which can directly inhibit the anti-inflammatory action of a
limited number of GR molecules by preventing GR transcriptional activity.
Asthma
Cortisol and diseases
Astma
- Astma polega na zapaleniu i odwracalnym skurczu dróg oddechowych oraz nadważliwości
oskrzeli.
- Podstawowe cechy to w łagodnej i umierkowanej astmie:
* infiltracja dróg oddechowych przez aktywowane limfocyty i eozynofile
* uszkodzenie i utrata nabłonka oddechowego
* degranulacja mastocytów
* odkładanie się kolagenu pod błonami podstawnymi
- W zaawansowanej astmie pojawia się:
* okluzja dróg oddechowych przez wydzielinę śluzową (mucus)
* hyperplazja i hypertrofia mięśni gładkich
* hyperplazja komórek goblet
Asthma pathogenesis
Two main mechanisms have been identified that underlie airway obstruction in experimental asthma.
1. Type I hypersensitivity, is principally an antibody-mediated reaction.
- Following activation by antigen, T-helper type 2 (TH2) cells produce:
* IL-4, which is required for B-cell maturation and IgE synthesis,
* IL-5, which is required for eosinophil growth and differentiation,
* IL-9, which is required (with IL-4) for mast-cell development.
- IgE is then captured on the cell surface by its receptor (FcRI), present on mast cells and eosinophils.
- Crosslinking of this receptor during subsequent encounters with antigen stimulates the release of:
* histamine,
* proteases
* proinflammatory cytokines,
which together elicit
* airway hyper-responsiveness and obstruction
* goblet-cell metaplasia
* mucus overproduction
* mucosal oedema.
Asthma pathogenesis
Two main mechanisms have been identified that underlie airway obstruction in experimental asthma.
2. Type IV hypersensitivity, which crucially involves TH2 cells.
- The TH2 cytokines:
IL-4
IL-13
- both signal through the IL-4 receptor,
- IL4R is present on target tissues of the lung, such as smooth muscle and the airway epithelium,
- its activation elicits airway obstruction.
Early Response
Mu c u s h y p e rs e c re tio n
G o b le t ce ll
A lle rg e n
C o lu mn a r
ce ll
E de ma
A lle rg e n b in d s to
Ig E o n m a s t c e ll
Ma s t c e ll
d e g ra n u la tio n
In fla m m a to ry m e d ia to rs
C h e m o ta c tic fa c to rs
Eo sin o p h ils
PMN
S mo o th mu scle
B ro n c h o c o n s tric tio n
Eozynofile – astma- glukokortykoidy
- Eozynofile są jednymi z głównych komórek zwalczających zakażenia pasożytniczymi robakami i
biorącymi udział w obronie układu oddechowego przed pasożytami
- Eozynofile są jednymi z najważniejszych komórek w patogenezie astmy innych chorób alergicznych. U
pacjentów z astmą stwierdza się masywne nacieki eozynofilowe w drogach oddechowych.
- Podanie kortykosterydów pacjentom z astmą zmniejsza zapalenie w drogach oddechowych głównie
poprzez indukcję apoptozy eozynofili, które następnie są fagocytowane przez makrofagi lub komórki
nabłonka.
- Niektórzy pacjenci nie odpowiadaja na leczenie kortykosterydami. Może to być związane z obecnością
formy splicingowej β receptora GR (GRβ – nie wiąże ligandów)
- Eozynofile izolowane od pacjentów z astmą niewrażliwych
na działanie sterydów są oporne na proapoptotyczne działanie sterydów.
Eozynofile – astma- glukokortykoidy
- W przypadku masowej apoptozy, ważne jest sprawne usuwanie umierających komórek. W przeciwnym
razie dochodzi do wtórnej nekrozy i zawartość komórek w końcu wydostanie się na zewnątrz indukując
zapalenie.
-Głównymi komórkami odpowiedzialnymi za usuwanie apoptotycznych eozynofili są makrofagi.
Glukokortykoidy istotnie zwiększają fagocytozę apoptotycznych eozynofili przez makrofagi.
- Wchłonięcie eozynofila przez makrofaga moduluje również aktywność makrofaga: hamuje wydzielanie
prozapalnych prostaglandyn i cytokin a nasila uwalnianie cytokin przeciwzapalnych
- Apoptotyczne eozynofile są również fagocytowane przez komórki epitelialne.
- Glukokortykoidy zwiększają zarówno liczbę komórek epitelialnych fagocytujących ezozynofile jak i
liczbę wchłanianych eozynofili przez jedną komórkę.
- Glukokortykoidy są podstawowymi lekami stosowanymi w astmie.
- Obecnie stosuje się przede wszystkim inhalacje z kortykosterydami, co zdecydowanie zmniejsza liczbę
eozynofili mastocytów i limfocytów T.
Effect of corticosteroids in asthma
A. Diameter of lumen increases further
B. Bronchospasm is alleviated
C. Bronchospasm is alleviated, further
increasing lumen diameter
D. Goblet cells
E. Hypertrophy of mucous glands
diminishes
F. Inflammatory cell infiltration is
decreased
G. Epithelium
H. Epithelial damage arrested
I. Mucosal edema is reduced
J. Thickening of basment membrane is
corrected
K. Smooth muscle relaxes
L. Hypersecretion of mucus and
mucous plugging diminish
Leukotrieny i astma
-Leukotrieny – pochodne kwasu arachidonowego produkowane przez wiele typów komórek, między
innymi przez makrofagi, eozynofile, neutrofile i mastocyty.
- W układzie oddechowym leukotrieny powodują:
* skurcz mięśni
* wzrost przepuszczalności naczyń prowadzący do wynaczyniania płynów i powstawania obrzęków
* wzrost wydzielania śluzu
* nasilenie nacieku leukocytarnego
* są czynnikami patogennymi w astmie.
- Leki stosowane w astmie mogą być blokerami receptorów dla leukotrienów. Np.
* zafirlukast (Accolate) jest antagonistą receptora CysLT1
* zileuton (Zyflo) – hamuje aktywność 5-lipooxygenazy i syntezę leukotrienów
Mogą być stosowane jako alternatywa dla kortykosterydów lub dodatek do kortykosterydów,
przynajmniej u niektórych pacjentów.
Asthma
Other inflammatory mediators
Leukotrienes
No Inflammation
Asthma
Adapted from Holgate ST, Peters-Golden M J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S1-S4;
Inflammation
CysLT1 Receptor on Inflammatory Cells
Lung Macrophage
Eosinophils
PBMC
Monocytes
CysLT=
CysLT=cysteinyl leukotriene;
leukotriene; PBMC=peripheral blood mononuclear cells
Adapted from Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226
2001;163:226--233.
Montelukast Combined with a Steroid Affects
the Dual Pathways of Inflammation
CysLTs
play a key role
in asthmatic
inflammation
Steroid-sensitive
mediators
play a key role
in asthmatic
inflammation
Steroids do NOT inhibit CysLT formation in the airways of asthmatic patients
Montelukast
blocks the
effects of
CysLTs
Inhaled steroids
block
steroidsensitive
mediators
Adapted from PetersPeters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy
2001;56(suppl 66):766):7-11.
Treatment of asthma
Dziękuję i zapraszam za tydzień
Co warto zapamiętać:
- efekty działania kortyzolu
- funkcje GRa i GRb – wpływ na leczenie kortykosterydami
- rola GR w hamowaniu zapalenia – mechanizm działania