Skojarzone leczenie niedokrwistości L

ARTYKUŁY ORYGINALNE
Skojarzone leczenie niedokrwistości L-karnityną
i erytropoetyną u chorych na przewlekłą
niewydolność nerek poddanych hemodializoterapii
Combined therapy with L-carnitine and erythropoietin of anemia in chronic kidney failure
patients undergoing hemodialysis
Maria Wanic-Kossowska1, Marek Kaźmierski2, Elżbieta Pawliczak1, Mikołaj Kobelski1
1
Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań
2
Wojewódzki Szpital Zespolony, Oddział Chorób Wewnętrznych, Leszno
Streszczenie: Cele. Celem pracy była analiza wpływu skojarzonego leczenia L-karnityną i erytropoetyną na
podstawowe parametry hematologiczne u chorych na przewlekłą niewydolność nerek (PNN) leczonych
hemodializami oraz próba odpowiedzi na pytanie, czy leczenie skojarzone może zmniejszyć zapotrzebowanie
na egzogenną erytropoetynę. Pacjenci i metody. Badania przeprowadzono u 27 chorych otrzymujących terapię
skojarzoną L-karnityną i erytropoetyną i u 15 chorych leczonych tylko erytropoetyną oraz porównano z wynikami
leczenia u 9 chorych otrzymujących tylko L-karnitynę. Leczenie trwało 6 miesięcy. Chorzy otrzymywali L-karnitynę
w postaci doustnej 4 x 250 mg/d, a erytropoetynę dożylnie po każdej hemodializie w dawkach ustalanych
indywidualnie – średnia dawka początkowa erytropoetyny wynosiła 5642 ±2134 j./tydz. Przed rozpoczęciem
leczenia u wszystkich chorych oznaczano stężenie w surowicy karnityny wolnej, całkowitej, parathormonu (PTH),
glinu i ołowiu oraz wykonywano podstawowe badania laboratoryjne. Morfologię krwi kontrolowano co miesiąc.
Wyniki. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono istotną poprawę parametrów morfologii krwi pod
wpływem leczenia skojarzonego (hemoglobina [Hb] przed leczeniem 9,9 ±1,4 g/dl, w czasie leczenia 10,7 ±1,6 g/dl)
– w porównaniu z wynikami leczenia wyłącznie erytropoetyną (Hb przed leczeniem 9,5 ±1,2 g/dl, w czasie leczenia
9,9 ±1,4 g/dl) bądź tylko L-karnityną (Hb przed leczeniem 11,3 ±1,0 g/dl, w czasie leczenia 12,0 ±1,1 g/dl). Skojarzone
leczenie erytropoetyną i L-karnityną pozwoliło na istotne zmniejszenie dawek erytropoetyny w trakcie terapii z 6287
±1987 j./tydz. do 2286 ±1684 j./tydz. Stwierdzona korelacja między stężeniem karnityny w surowicy i opornością
osmotyczną erytrocytów wskazuje pośrednio na jej korzystną rolę w stabilizacji błony komórkowej erytrocyta.
Słowa kluczowe: leczenie L-karnityną i erytropoetyną, niedokrwistość, przewlekła niewydolność nerek
Abstract: Objectives. The aim of this study was to analyze the influence of combined therapy with L-carnitine and
erythropoietin on selected blood morphology parameters in patients treated with hemodialysis and to assess
whether combined therapy could decrease the requirement for exogenous erythropoietin. Patients and methods.
The results of anemia treatment were compared in three groups of patients: 27 patients treated with L-carnitine
and erythropoietin, 15 patients treated with erythropoietin and 9 patients treated only with L-carnitine. The
patients were treated for 6 months. L-carnitine was given orally at a dose of 4 x 250 mg daily. Erythropoietin was
administered intravenously after each hemodialysis session and the mean dose of erythropoietin at the beginning
of observation was 5642 ±2134 units/week. Before treatment serum concentrations of free and total carnitine,
parathormone (PTH), aluminium, lead were determined and basic laboratory examinations were performed. The
blood morphology was evaluated once a month. Results. Combined therapy resulted in the improvement of
blood morphology parameters (hemoglobin [Hb] before treatment 9.9 ±1.4 g/dl, during treatment 10.7 ±1.6 g/dl),
compared to treatment with erythropoietin (Hb before treatment 9.5 ±1.2 g/dl, during treatment 9.9 ±1.4 g/dl) or Lcarnitine alone (Hb before treatment 11.3 ±1.0 g/dl, during treatment 12.0 ±1.1 g/dl). Combined therapy was
associated with the reduction of erythropoietin dosage during treatment from 6287 ±1987 units/week to 2286
±1684 units/week. The correlation between serum carnitine concentration and erythrocyte osmotic resistance
indicates indirectly the beneficial effect of L-carnitine administration on erythrocyte cell membrane stabilization.
Key words: anemia, chronic renal failure, L-carnitine and erythropoietin treatment
14
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
WPROWADZENIE
W ostatnich latach zwiększyło się zainteresowanie badaczy rolą niedoboru L-karnityny w patogenezie niedokrwistości u chorych na przewlekłą niewydolność nerek (PNN). Rola
niedoboru L-karnityny w rozwoju niedokrwistości jest złożona
i nie do końca wyjaśniona. Jak wynika z licznych badań eksperymentalnych, L-karnityna nie wpływa na rozwój komórek macierzystych szeregu erytroblastycznego w szpiku, podczas gdy
jej ester kwasu palmitylowego (palmitylo-1-karnityna) pobudza
erytropoezę [1,2]. Zgodnie z danymi z piśmiennictwa niedobór
L-karnityny ma destabilizować błonę erytrocyta i jego metabolizm, przyczyniając się tym samym do skrócenia czasu przeżycia erytrocytów i w konsekwencji do rozwoju oraz pogłębiania
niedokrwistości [1,3]. U chorych na PNN zaobserwowano często występującą hemolizę, zmniejszoną oporność osmotyczną
erytrocytów oraz skrócony nawet o 1/4 czas ich przeżycia [1-3].
Cheng i wsp. [4] sugerują, że jedną z przyczyn tego zjawiska
może być nieprawidłowa funkcja pompy sodowo-potasowej
(Na+K+-ATP-azy) w erytrocytach. Wśród wielu czynników
upośledzających funkcję pompy sodowo-potasowej wymienia
się krążące w nadmiarze wolne kwasy tłuszczowe i długołańcuchowe estry karnityny, które u chorych na PNN nie ulegają
utlenianiu w mitochondriach w wyniku niedoboru L-karnityny [2]. Kluczowa rola L-karnityny w mechanizmie poprawy działania pomp sodowo-potasowych polega na wiązaniu,
transporcie i wbudowaniu kwasów tłuszczowych w strukturę
błony komórkowej erytrocyta, co powoduje jej stabilizację.
L-karnityna i układ enzymatyczny karnitynowo-palmitylotransferazy modulują przemiany fosfolipidów błony komórkowej erytrocyta, zmniejszając wpływ stresu oksydacyjnego na
lipidy błony komórkowej, na który są narażeni wszyscy chorzy
leczeni hemodializami [5].
Witko-Sarsat i wsp. [6] wskazują na zaburzenia procesu beztlenowej glikolizy w erytrocytach u chorych na PNN,
u których w wyniku niedoboru aktywności dehydrogenazy
glukozo-6-fosforanowej krwinki czerwone nie mogą wytwarzać dostatecznych ilości NADPH (fosforan dinukleotydu
nikotynoamido-adeninowego), niezbędnego do regeneracji
glutationu zredukowanego (GSH) z utlenionego (GSSG). To
zaś upośledza zdolność krwinek do unieczynniania H2O2 (nadtlenek wodoru) i rodników tlenowych. Związki te powodują
utlenienie grup SH w białkach i w konsekwencji dochodzi do
peroksydacji lipidów błony komórkowej oraz do zwiększonej
podatności na lizę krwinki czerwonej. Wykazano, że L-karnityna chroni także komórki przed stresem oksydacyjnym, wpływając prawdopodobnie na chelację żelaza [7]. W świetle powyższych stwierdzeń uzasadnione wydaje się stanowisko tych
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Maria Wanic-Kossowska, Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób
Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego, Samodzielny
Publiczny Szpital Kliniczny Nr 2 im. Heliodora Święcickiego, ul. Przybyszewskiego 49,
60-355 Poznań, tel.: 061-867-19-61, fax: 061-869-16-88, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 02.03.2007. Przyjęta do druku: 23.03.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (1-2): 14-19
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
Skojarzone leczenie niedokrwistości L-karnityną i erytropoetyną...
autorów [5], którzy u chorych na PNN proponują suplementacyjne leczenie skojarzone L-karnityną, żelazem i witaminą C
w celu ochrony erytrocytów przed stresem oksydacyjnym.
Wielu autorów podkreśla, że podstawą terapii skojarzonej
L-karnityną oraz erytropoetyną jest sumujące się korzystne
działanie 2 wspomnianych leków u chorych z niedokrwistością. Ponadto w warunkach niedostatecznego finansowania
przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ) leczenia niedokrwistości erytropoetyną u chorych hemodializowanych uzyskanie
docelowych wartości hemoglobiny bywa niemożliwe, dlatego
jak się wydaje, próba uzyskania zwiększenia skuteczności terapii poprzez zastosowanie leczenia skojarzonego jest słuszna.
Celem przedstawionej pracy jest analiza wpływu skojarzonego leczenia L-karnityną i erytropoetyną na podstawowe parametry hematologiczne oceniane we krwi obwodowej
u chorych z niedokrwistością poddanych hemodializoterapii
oraz próba odpowiedzi na pytanie, czy leczenie skojarzone
L-karnityną i erytropoetyną może zmniejszyć zapotrzebowanie na erytropoetynę.
PACJENCI I METODY
Badania przeprowadzono u przewlekle hemodializowanych chorych w Klinice Nefrologii, Transplantologii i Chorób
Wewnętrznych Akademii Medycznej w Poznaniu. Uzyskano
zgodę Terenowej Komisji Badań Etycznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu na wykonywanie badań.
W badaniu uczestniczyło 51 chorych w średnim wieku 49,5
±9,7 roku poddanych przewlekłej hemodializoterapii trwającej średnio 33,8 ±20,4 miesiąca. Hemodializę wykonywano
u każdego chorego 3 razy w tygodniu; zabieg trwał średnio
5 godzin. Zabiegi wykonywano w sposób typowy, z użyciem
jednorazowych dializatorów kapilarnych firmy Fresenius, z błoną poliakrynitrylową lub polisulfonową wypełnioną 0,9% roztworem NaCl. Przepływ płynu dializacyjnego wynosił średnio
500 ml/min, przepływ krwi średnio 200 ml/min. Stosowano
płyn dializacyjny z buforem wodorowęglanowym o stężeniu
35 mEq/l. Średnia wartość Kt/v wynosiła 1,38 ±0,19.
U 42 chorych stosowano leczenie niedokrwistości epoetyną a podawaną dożylnie po każdej hemodializie, zapewniając
zalecane wartości wskaźników gospodarki żelazowej. Przy braku uchwytnych klinicznie cech przewlekłego zapalenia mimo
stosowania średniej tygodniowej dawki erytropoetyny 5642
±2134 jednostki (co wyczerpywało limit zakupu przez szpital)
nie uzyskano zaleconych stężeń hemoglobiny (średnie stężenia
hemoglobiny [Hb] wynosiły 10,3 ±1,4 g/dl).
Chorych podzielono na 3 grupy.
n Grupa I, licząca 27 chorych (10 na kłębuszkowe zapalenie
nerek, 7 na odmiedniczkowe zapalenie nerek, 3 na nefropatię cukrzycową, 4 na nefropatię nadciśnieniową, u pozostałych 3 chorych przyczyna niewydolności nerek nieustalona)
poza kontynuacją dotychczasowego leczenia erytropoetyną
15
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 1. Kliniczne dane 51 chorych na PNN leczonych hemodializami, zakwalifikowanych do badań
Dane
wiek (lata)
czas dializowania (miesiące)
mocznik (mmol/l)
Grupa I
Grupa II
48,14 ±7,72
31,8 ±18,41
Grupa III
49,87 ±12,6
51,2 ±14,5
35,51 ±12,5
30,78 ±15,4
20,18 ±3,25
22,5 ±5,1
19,6 ±12,6
kreatynina (µmol/l)
843,36 ±156,34
872,11 ±122,27
789,16 ±135,4
parathormon (pg/ml)
276,12 ±25,95
278,00 ±25,12
301,11 ±38,5
glin (µg/l)
1,68 ±0,86
1,72 ±0,96
1,71 ±1,1
ołów (µg/l)
0,76 ±0,51
0,80 ±0,47
0,79 ±0,54
Dane wyrażono jako średnie ± odchylenie standardowe.
otrzymywała L-karnitynę (preparat Carnivit, Polfa Kutno)
w dawce 4 x 250 mg/d p.o.
n Grupa II składała się z 15 chorych (6 na kłębuszkowe zapalenie nerek, 7 na odmiedniczkowe zapalenie nerek, 2 na
nefropatię cukrzycową), u których kontynuowano leczenie
samą erytropoetyną.
n Grupa III składała się z 9 chorych (6 na wielotorbielowatość
nerek, 2 na nefropatię cukrzycową i 1 z zespołem Alporta),
których nie leczono erytropoetyną ze względu na zadowalające stężenie Hb. U chorych tych zastosowano wyłącznie
L-karnitynę w takiej samej dawce jak w grupie I.
Podstawowe parametry charakteryzujące chorych w poszczególnych grupach zebrano w tabeli 1.
Parametry wymienione w tabeli 1 nie różniły się istotnie
w porównywanych grupach.
W trakcie trwającego 6 miesięcy leczenia co miesiąc kontrolowano podstawowe parametry morfologii krwi obwodowej;
parametry morfologii krwi obwodowej skontrolowano również
miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i 2 miesiące po jego zakończeniu. Na podstawie uzyskanych wyników dawkę erytropoetyny dostosowywano indywidualnie, a chorym, u których
uzyskano stężenie hemoglobiny >11–12 g/dl, dawkę odpowiednio redukowano. U wszystkich chorych przed leczeniem
i po 6 miesiącach terapii oznaczano stężenie karnityny wolnej
i całkowitej w surowicy za pomocą testów diagnostycznych firmy Boehringer Mannheim oraz oceniano oporność osmotyczną erytrocytów metodą makroskopową.
Krew do badań pobierano przed rozpoczęciem hemodializy z cewników wprowadzonych do odcinka żylnego przetoki
tętniczo-żylnej. Przed leczeniem wykonywano podstawowe
badania laboratoryjne z użyciem komercyjnych testów diagnostycznych, badano stężenie parathormonu (PTH) w surowicy
metodą radioimmunologiczną, a także stężenie glinu i ołowiu
metodą woltamperometrii inwersyjnej.
W celach porównawczych stężenie karnityny w surowicy
oznaczano jednorazowo u 30 zdrowych osób w wieku 45,2
±12,6 roku, u których średnie stężenie w surowicy mocznika,
kreatyniny i PTH wynosiło odpowiednio: 2,5 ±1,1 mmol/l,
72,1 ±22,3 µmol/l i 78,0 ±56,7 pg/ml.
16
Analiza statystyczna dotyczyła porównań oraz zależności badanych cech. Porównania badanych cech realizowano
w 3 grupach. Uśrednione wartości przed leczeniem, w trakcie leczenia i po nim oceniano za pomocą analizy wariancji.
Po stwierdzeniu różnic w grupach traktowanych łącznie użyto
testu Newmana i Keulsa dla porównań w parach oraz dodatkowo testu t-Studenta w celu stwierdzenia, gdzie średnie wartości cech są mniejsze. W wynikach zaznaczono różnice statystyczne istotne dla przyjętego poziomu prawdopodobieństwa
p = 0,05. Analizę wariancji poprzedzono sprawdzeniem jej
teoretycznych założeń (do sprawdzenia normalności wykorzystano test Shapiro i Wilka). Współzależność cech badano za
pomocą współczynnika korelacji Pearsona dla przyjętego podobnie jak powyżej poziomu istotności p = 0,05. Obliczenia
wykonywano z użyciem arkusza kalkulacyjnego Excel oraz pakietu statystycznego Statistica [8].
WYNIKI
Średnie stężenia hemoglobiny, erytrocytów, leukocytów
i pły­tek krwi oraz hematokryt przed leczeniem, w trakcie leczenia i po nim w 3 grupach chorych przedstawiono w tabeli 2.
Stosując analizę wariancji jednoczynnikowej, porównano
uśrednione stężenia hemoglobiny, hematokrytu, liczby erytrocytów, leukocytów i płytek krwi w czasie leczenia dla 3 grup
chorych.
Uśredniona liczba erytrocytów w czasie leczenia w grupie
I wynosiła 3,3 ±0,5 T/l, w grupie II 3,1 ±0,5 T/l, w grupie III
zaś 3,8 ±0,4 T/l. Stosując test Newmana i Keulsa, wykazano
istotne statystycznie różnice między grupami I i III (p <0,03)
oraz I i II (p <0,01).
Uśrednione stężenie hemoglobiny w czasie leczenia w grupie I wynosiło 10,7 ±1,6 g/dl, w grupie II 9,9 ±1,4 g/dl, w grupie III zaś 12,0 ±1,1 g/dl. Stosując test Newmana i Keulsa,
wykazano istotne statystycznie różnice między grupami I i III
(p <0,03), I i II (p <0,001) oraz II i III (p <0,03).
Uśredniona wartość hematokrytu w czasie leczenia w grupie I wynosiła 31,5 ±4,2%, w grupie II 28,7 ±3,8%, w III zaś
33,8 ±2,8%. Stosując test Newmana i Keulsa, wykazano istot-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 2. Ś
rednie wartości hemoglobiny i hematokrytu, liczby krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi przed leczeniem,
w czasie leczenia i po leczeniu L-karnityną i erytropoetyną łącznie (grupa I), erytropoetyną (grupa II) i L-karnityną (grupa III)
Dane
Hb
(g/dl)
Hct
(%)
RBC
(T/l)
WBC
(G/l)
PLT
(G/l)
L-karnityna + erytropoetyna
przed
w czasie
leczeniem
leczenia
po leczeniu
Erytropoetyna
przed
w czasie
leczeniem
leczenia
L-karnityna
po leczeniu
przed
leczeniem
w czasie
po leczeniu
leczenia
9,9 ±1,4
10,7 ±1,6**
10,5 ±1,6
9,5 ±1,2
9,9 ±1,4
10,2 ±1,3
11,3 ±1,0
12,0 ±1,1
10,7 ±1,3
28,7 ±3,8
31,5 ±4,2**
30,6 ±4,6
27,0 ±3,3
28,7 ±3,8
30,4 ±3,6
32,7 ±3,4
33,8 ±2,8
31,6 ±4,0
2,9 ±0,6
3,3 ±0,5*
3,1 ±0,4
3,0 ±0,4
3,1 ±0,5
3,1 ±0,4
3,9 ±0,7
3,8 ±0,4
3,4 ±0,7
6,4 ±3,1
6,3 ±1,5
6,6 ±1,4
7,3 ±1,7
6,4 ±2,2
6,4 ±1,3
6,9 ±1,3
6,2 ±1,3
6,8 ±1,4
212,7 ±51,6
183,2 ±42,3
234,3 ±36,1
207,0 ±71,3
227,2 ±59,8
214,5 ±61,4
224,2 ±59,4
232,3 ±22,0
230,3 ±58,7
Dane wyrażono jako średnie ± odchylenie standardowe. * p <0,01, ** p <0,0006 w stosunku do wartości przed leczeniem. Skróty: Hb –
hemoglobina, Het – hematokryt, RBC – liczba erytrocytów, PTL – płytki krwi, WBC – liczba leukocytów
Tabela 3. O
porność osmotyczna erytrocytów przed leczeniem i po leczeniu L-karnityną i erytropoetyną łącznie oraz erytropoetyną
i L-karnityną z osobna
Dane
oporność osmotyczna minimalna
(mmol NaCl/l)
oporność osmotyczna
maksymalna (mmol NaCl/l)
L-karnityna+ erytropoetyna
Erytropoetyna
L-karnityna
przed leczeniem
po leczeniu
przed leczeniem
po leczeniu
przed leczeniem
po leczeniu
102,0 ±7,9
69,3 ±4,8**
95,0 ±9,2
84,4 ±8,9*
100,0 ±4,7
89,0 ±6,7**
81,3 ±7,9
46,0 ±6,3*
58,8 ±9,2
44,4 ±12,0*
71,0 ±8,8
48,0 ±6,3**
Dane wyrażono jako średnie ± odchylenie standardowe. * p <0,05 w stosunku do wartości przed leczeniem, ** p <0,0002 w stosunku do
wartości przed leczeniem
ne statystycznie różnice między grupą I i II (p <0,004) oraz
II i III (p <0,001).
W grupie III leczonej L-karnityną średnie wartości badanych parametrów przed leczeniem nie różniły się istotnie statystycznie od do średnich wartości uzyskanych w czasie terapii
i po niej.
W grupie II leczonej erytropoetyną średnie wartości badanych parametrów nie różniły się istotnie statystycznie w poszczególnych okresach badania.
Średnia dawka erytropoetyny w czasie 6-miesięcznego leczenia wynosiła 5642 ±2134 j./tydz. i nie ulegała zmianom.
W grupie I leczonej L-karnityną i erytropoetyną za pomocą analizy wariancji wykazano istotne statystycznie zwiększenie uzyskanych w czasie leczenia stężeń Hb (p <0,0005), wartości hematokrytu (p <0,0006) i liczby erytrocytów (p <0,01)
w stosunku do wartości uzyskanych przed leczeniem.
Początkowa dawka erytropoetyny w tej grupie wynosiła
6287 ±1987 j./tydz., dawka końcowa 2286 ±1684 j./tydz. Różnica między uśrednioną dawką erytropoetyny a dawką początSkojarzone leczenie niedokrwistości L-karnityną i erytropoetyną...
kową i końcową wynosiła 4000 ±2417,88 j./tydz. Zmniejszenie
dawki erytropoetyny było istotne statystycznie (p <0,000l).
Wyniki maksymalnej i minimalnej oporności osmotycznej
erytrocytów przed leczeniem oraz po nim w 3 grupach chorych przedstawiono w tabeli 3.
W wyniku analizy wariancji przeprowadzonej dla porównań w 3 grupach dla oporności osmotycznej maksymalnej i minimalnej przed leczeniem oraz po nim stwierdzono znamienne
statystycznie różnice dla wartości maksymalnej po leczeniu
(p <0,008). Porównanie testem Newmana i Keulsa wykazuje znamienność statystyczną (p <0,01) różnic między grupą I
i III oraz I i II. Wartości prawidłowe: oporność maksymalna
30–50 mmol NaCl/l, minimalna 89–90 mmol NaCl/l.
Stężenie w surowicy karnityny wolnej i całkowitej w 3 grupach przedstawiono w tabeli 4.
Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w stężeniu
w surowicy karnityny wolnej i całkowitej w 3 grupach badanych przed leczeniem. Po leczeniu w grupach I oraz III stężenie w surowicy zarówno karnityny wolnej, jak i całkowitej
17
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 4. Stężenie w surowicy karnityny wolnej i całkowitej przed leczeniem i po leczeniu w 3 badanych grupach chorych
Parametry
karnityna wolna
(µmol/l)
karnityna całkowita
(µmol/l)
L-karnityna + erytropoetyna
Erytropoetyna
L-karnityna
przed leczeniem
po leczeniu
przed leczeniem
po leczeniu
przed leczeniem
po leczeniu
24,45 ±3,47
48,78 ±5,9*
20,2 ±2,14
19,8 ±3,15
22,2 ±2,47
45,0 ±5,22*
43,2 ±5,13
68,15 ±8,1*
39,1 ±2,13
38,2 ±2,68
41,0 ±3,03
65,5 ±6,29*
Dane wyrażono jako średnie ± odchylenie standardowe. * p <0,05 w stosunku do wartości przed leczeniem
było istotnie statystycznie większe (p <0,05) w porównaniu
z wartościami sprzed leczenia.
Stwierdzono ujemną korelację między stężeniem karnityny
całkowitej po leczeniu a maksymalną opornością osmotyczną
erytrocytów (r = – 0,945, p <0,001).
OMÓWIENIE
Wyniki badań własnych potwierdzają obserwacje tych autorów, którzy stosując u chorych na PNN łącznie L-karnitynę
i erytropoetynę, uzyskali korzystny efekt w leczeniu niedokrwistości. U chorych, u których stosowano terapię skojarzoną
L-karnityną i erytropoetyną, stwierdzono istotne statystycznie zwiększenie pod wpływem leczenia wartości hematokrytu, stężenia hemoglobiny oraz liczby erytrocytów. Natomiast
u chorych, u których stosowano wyłącznie erytropoetynę bądź
wyłącznie L-karnitynę, zwiększenie wartości hematokrytu,
stężenia hemoglobiny oraz liczby erytrocytów nie było istotne
statystycznie.
W badaniach własnych wykazano, że leczenie skojarzone
pozwoliło na istotne statystycznie zmniejszenie dawki erytropoetyny. Obserwacja ta jest zgodna z doniesieniami tych
autorów, którzy stosując leczenie skojarzone L-karnityną i erytropoetyną u chorych na PNN, uzyskali istotną poprawę parametrów morfologii krwi obwodowej, co pozwoliło również na
zmniejszenie dawki erytropoetyny [1-3,8-9].
W naszych badaniach u chorych leczonych L-karnityną
zaobserwowaliśmy istotną poprawę oporności osmotycznej
erytrocytów po 6 miesiącach stosowania leku. Uzyskana korelacja pomiędzy stężeniem karnityny całkowitej a opornością
osmotyczną erytrocytów po leczeniu wskazuje pośrednio, że
większe stężenie karnityny w surowicy korzystnie wpływa na
stabilizację błony komórkowej erytrocyta.
Dane z piśmiennictwa dotyczące udziału L-karnityny
w leczeniu niedokrwistości w przebiegu PNN nie są jednak
zgodne. Część autorów uważa, że karnityna pełni jedynie rolę
wspomagającą, nie wywiera bowiem bezpośredniego wpływu
na erytropoezę [10]. Natomiast badania Kitamury i wsp. [11]
oraz Trovato i wsp. [12] dowodzą, że L-karnityna, a zwłaszcza
jej ester, palmitylo-L-karnityna, pobudzają erytropoezę, czego
wyrazem było istotne zwiększenie liczby komórek prekurso18
rowych szeregu erytroblastycznego w szpiku (CFU-E) i retikulocytów po stosowaniu tych związków. Większość autorów
nie potwierdza jednak tej obserwacji, podkreślając wyłączny
wpływ L-karnityny na metabolizm i funkcję błony komórkowej erytrocyta [8,9].
Vlassoupoulos i wsp. [13] oraz inni badacze [1-3] wskazują
na znaczącą rolę L-karnityny w stabilizacji błony komórkowej
erytrocyta u chorych na PNN. Według spostrzeżeń przytoczonych autorów hemoliza występowała wyłącznie u tych chorych,
u których stężenie wolnej karnityny było małe, a oporność
osmotyczna erytrocytów i czas ich przeżycia były zaburzone.
Podanie L-karnityny spowodowało poprawę wspomnianych
parametrów i stopniowe zwiększenie wartości hematokrytu oraz stężenia hemoglobiny. W grupie chorych leczonych
wyłącznie erytropoetyną autorzy nie obserwowali zwiększenia oporności osmotycznej erytrocytów ani wydłużenia czasu
ich przeżycia. Na podstawie uzyskanych wyników wysunięto
hipotezę, która neguje bezpośredni wpływ erytropoetyny na
funkcję błony komórkowej erytrocyta. Odmienne obserwacje
poczyniliśmy w badaniach własnych, w których wykazaliśmy,
że oporność osmotyczna erytrocytów ulegała istotnym zmianom w czasie leczenia zarówno skojarzeniem erytropoetyny
oraz L-karnityny, jak i samą erytropoetyną. Być może erytropoetyna ma jednak częściowy wpływ na błonę komórkową
erytrocyta lub wpływa na jego szlaki metaboliczne, powodując
stabilizację błon komórkowych krwinek.
Uzyskana korelacja między stężeniem karnityny w surowicy a poprawą oporności osmotycznej potwierdza natomiast
omawiany wcześniej korzystny wpływ karnityny na stabilizację błony komórkowej erytrocyta.
W dyskusji nad przydatnością skojarzonego leczenia niedokrwistości erytropoetyną i L-karnityną Matsumoto i wsp. [14],
Sotirakopoulos i wsp. [15] oraz Kooistra i wsp. [16] zwrócili
uwagę na różne zapotrzebowanie na erytropoetynę u chorych
na PNN, które się wiąże przypuszczalnie z niedoborem karnityny. U chorych, u których stężenie karnityny wolnej i całkowitej było małe (wolna 23,0 ±3,0 µmol/1, całkowita 28,5 ±8,9
µmol/1), a wartość hematokrytu nie osiągała 30%, konieczne
było substytucyjne leczenie erytropoetyną i karnityną. Natomiast u chorych, u których stężenie karnityny było prawidłowe
(wolna 43,4 ±8,2 µmol/1, całkowita 52,3 ±1,4 µmol/1) i wartość hematokrytu była prawidłowa, leczenie uzupełniające
erytropoetyną nie było konieczne.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Wyniki badań własnych nie potwierdziły w pełni powyższych obserwacji. Średnie stężenia w surowicy karnityny wolnej
i całkowitej były porównywalnie małe w 3 grupach chorych.
Stopień zaawansowania niewydolności nerek był podobny, natomiast wartości hematokrytu i hemoglobiny różne. Wydaje
się, że można to wiązać z różnym stężeniem erytropoetyny
w surowicy i różnym zapotrzebowaniem na ten hormon w poszczególnych przypadkach. Tylko u 2 chorych, którzy od początku leczenia przyjmowali mniejsze dawki erytropoetyny,
stężenie karnityny było istotnie większe niż u pozostałych.
U wspomnianych chorych już po miesiącu leczenia skojarzonego substytucja erytropoetyną nie była konieczna.
Analiza innych przyczyn niedokrwistości wykazała, że
u żadnego z badanych przez nas chorych nie stwierdzano klinicznie znaczącej utraty krwi ani zwiększonego stężenia glinu
i ołowiu w surowicy. U wszystkich chorych stwierdzono nadczynność przytarczyc, u żadnego zaś chorego stężenie parahormonu w surowicy nie przekraczało 400 pg/ml.
Leczenie L-karnityną jest bezpieczne, nie opisywano klinicznie istotnych objawów ubocznych w trakcie leczenia [17].
Wytyczne NKF DOQI proponują wdrożenie leczenia L-karnityną przede wszystkim u tych chorych, którzy wymagają dużych dawek erytropoetyny, po uprzednim wykluczeniu
ciężkiej nadczynności przytarczyc i objawów zatrucia glinem
bądź ołowiem [17,18].
Wyniki badań własnych potwierdzają dane z piśmiennictwa, wskazujące na korzystny efekt terapeutyczny skojarzonego stosowania L-karnityny i erytropoetyny w leczeniu
niedokrwistości u chorych na PNN. Z ekonomicznego punktu widzenia proponowane leczenie skojarzone ma wymierną
korzyść, miesięczny koszt leczenia L-karnityną jest bowiem
mniejszy niż koszt leczenia erytropoetyną. W naszych badaniach wykazaliśmy ponadto, że leczenie skojarzone pozwala
na istotne zmniejszenie dawki erytropoetyny. W obecnej sytuacji, gdy finansowanie leczenia niedokrwistości erytropoetyną
u chorych na PNN jest niedostateczne, proponowane leczenie
jest uzasadnione.
PIŚMIENNICTWO
1. Azzadin A, Wollny T, Pawlak R, et al. L-carnitine effects on anemia in uremic rats
treated with erythropoietin. Nephron 1999; 83: 370-371.
2. Kletzmayer J, Mayer G, Legenstein E, et al. Anemia and carnitine supplementation
in hemodialyzed patients. Kidney Int Suppl. 1999; 69: s93-s106.
3. Labonia WD. L-carnitine effects on anemia in hemodialyzed patients treated with
erythropoietin. Am J Kidney Dis. 1995; 26: 757-764.
4. Cheng JT, Kahn T, Kaji DM. Mechanism of alternation of sodium potassium pump of
erythrocytes from patients with chronic renal failure. J Clin Invest. 1984; 74: 18111820.
5. Arduini A, Mancinelli G, Rudatti GL, et al. Role of carnitine palmityltransferase as
integral components of the pathway for membrane phospholipid fatty acid turnover
in intact human erythrocytes. J Biol Chem. 1992; 267: 12673-12681.
6. Witko-Sarsat V, Friedlander M., Capeillere-Blandin C, et al. Advanced oxidation protein products as a novel marker of oxidative stress in uremia. Kidney Int. 1996; 49:
1304-1313.
7. Reznick AZ, Kagan VE, Ramsey R, et al. Antiradical effects in L-propionyl carnitine
protection of the heart against ischemia-reperflision injury: the possible role of iron
chelation. Arch Biochem Biophys. 1992; 296: 394-401.
8. Rosner B. Fundamental of biostatistic. Harvard University, 1986.
9. Labonia WD, Morelli OH, Gimenez ML, et al. Effects of L-carnitine on sodium transport in erythrocytes from dialyzed uremic patients. Kidney Int. 1987; 32: 754-759.
10. Boran M, Dalva L, Gonenc F, Cetin S. Response to recombinant human erythropoietin (r-HuEPO) and L-carnitine combination in patients with anemia of end-stage
renal disease. Nephron 1996; 73: 314-315.
11. Kitamura Y, Satoh K, Satoh T, et al. Effect of L-carnitine on erythroid colony formation in mouse bone marrow cells. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 981-984.
12. Trovato GM, Ginardi V, Di Marco V, et al. Long-term L-carnitine treatment of chronic
anemia of patients with end stage renal failure. Curr Ther Res. 1982; 31: 1042-1049.
13. Vlassoupoulos DA, Hadjiyannakos DK, Anogiatis AG, et al. Carnitine action on red
blood cells osmotic resistance in hemodialysis patients. J Nephrol. 2002; 15: 68-73.
14. Matsumoto Y, Amano I, Hirose S, et al. Effects of L-camitine supplementation on
renal anemia in poor responders to erythropoietin. Blood Purif. 2001; 19: 24-32.
15. Sotirakopoulos A, Athanasiou G, Tsitsios T, Mavromatidis K. The influence of Lcarnitine supplementation on hematocrit and hemoglobin levels in patients with
end stage renal failure on CAPD. Ren Fail. 2002; 24: 505-510.
16. Kooistra MP, Struyvenberg A, van Es A. The response in recombinant human erythropoietin in patients with the anemia of end-stage renal disease is correlated with
serum carnitine levels. Nephron 1991; 57: 127-128.
17. Golper TA, Goral S, Becker BN, Longman CB. L-carnitine treatment of anemia. Am
J Kidney Dis. 2003; 41 (suppl. 4): s27-s28.
18. Steinman TI, Nissenson AR, Glassock RJ, et al. L-carnitine use in dialysis patients
is national coverage for supplementation justified? What were CMS regulators
thinking-or were they? Nephrol News Issues 2003; 17: 28-30.
WNIOSKI
Skojarzone leczenie L-karnityną i erytropoetyną powodowało istotną poprawę parametrów hematologicznych w porównaniu z wynikami leczenia wyłącznie L-karnityną bądź
erytropoetyną. Postępowanie to pozwoliło na zmniejszenie
dawek erytropoetyny.
Stwierdzona zależność między stężeniem karnityny w surowicy a opornością osmotyczną erytrocytów wskazuje pośrednio na jej korzystną rolę w stabilizacji błony komórkowej
erytrocyta.
Skojarzone leczenie niedokrwistości L-karnityną i erytropoetyną...
19