Pobierz - Polskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą

Komentarze

Transkrypt

Pobierz - Polskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą
SZCZECIN
CZERWIEC
2003
Nr 4/02-1/03 (38/39) • ISSN 1232-7808 • PISMO POLSKIEGO TOWARZYSTWA BADA¡ NAD MIA˚D˚YCÑ
Ross
hs CRP?
Virchow
Ridker
W wielu dziedzinach przestaje byç w ogóle mo˝liwe prowadzenie u nas
rzetelnych badaƒ na mi´dzynarodowym poziomie.
Prof. Aleksander Bursche
Rzeczpospolita, 30 kwietnia - 1 maja 2003
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 1
CZYNNIKI
RYZYKA
REDAKTOR NACZELNY
prof. Marek Naruszewicz
PISMO
POLSKIEGO TOWARZYSTWA
BADA¡ NAD MIA˚D˚YCÑ
tel.(0-91) 466-14-93
e-mail: [email protected]
RADA REDAKCYJNA
prof. Aldona Dembiƒska-Kieç
prof. Zdzis∏awa Kornacewicz-Jach
doc. Gra˝yna Nowicka
prof. Michael Aviram
prof. Miros∏aw D∏u˝niewski
prof. Wojciech Drygas
prof. Jerzy Kuch
prof. Mario Mancini
prof. Stefan Rywik
prof. Peter Schwandt
prof. Marek Sznajderman
SPIS TREÂCI
List od redaktora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3
ARTYKU¸ REDAKCYJNY
H. Wehr
Cholesterol i choroba Alzheimera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
PATOGENEZA
J. Grzybowska, A. Dembinska-Kieç
Budowa i funkcja receptora CD36 oraz jego rola w patogenezie
mia˝d˝ycy, nadciÊnienia, oty∏oÊci, cukrzycy oraz chorobie Alzheimera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
T. Weso∏owska, K. Che∏stowski, G. Adler, H. Bukowska, M. Jastrz´bska,
J. Piàtek, I. Goràcy, A. Ciechanowicz, K. Klimek, M. Naruszewicz
Lipoproteina (a) u m∏odego potomstwa bliêniaczego obcià˝onego
rodzinnie czynnikami ryzyka mia˝d˝ycy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
ADRES REDAKCJI
PTBnM
al. Powstaƒców Wielkopolskich 72
70-111 Szczecin
tel. (0-91) 466-14-90
466-14-91
fax (0-91) 466-14-92
www.ptbnm.pl
Sekretarz Redakcji
mgr Kornel Che∏stowski
tel. (0-91) 466-14-99
e-mail: [email protected]
D. Olszewska-S∏onina, A. Woêniak, T. Drewa, K. Olszewski, M. Sopoƒska
Wp∏yw pola elektromagnetycznego, promieniowania, zanieczyszczeƒ
powietrza oraz metali ci´˝kich na niektóre aspekty kancerogenezy
i tworzenie przerzutów nowotworowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
A. Siennicka, D. Zapolska-Downar
Modyfikacja lipoprotein niskiej g´stoÊci i ich wp∏yw na rozwój
blaszki mia˝d˝ycowej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
M. Baranowski, J. Górski
Rola receptorów aktywowanych przez proliferatory
peroksysomów (PPAR) w fizjologii i patologii serca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
˚YWIENIE
L. Wàdo∏owska, A. WaluÊ, R. Cichon, M. A. S∏owiƒska
Piramida zdrowego ˝ywienia w profilaktyce ˝ywieniowej
chorób uk∏adu krà˝enia – realizacja zaleceƒ w racjach
pokarmowych osób w wieku podesz∏ym . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
LECZENIE
Z. Suchocka
Antyoksydacyjny paradoks witaminy E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
WYDANO NA ZLECENIE PTBnM
Druk:
MB Poligrafia
ul. Dàbrowskiego 38/40
Szczecin
DTP:
VERSO s.c.
tel./fax (0-91) 488 47 87
e-mail: [email protected]
Projekt ok∏adki: Marek Naruszewicz
Copyright by „Czynniki Ryzyka“
Szczecin 2003
M. Lewandowski
Stan zapalny w ostrym zespole wieƒcowym.
Czy statyny mogà byç „lekiem na ca∏e z∏o?” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
PROFILAKTYKA
W. Drygas, A. Jegier
Zalecenia dotyczàce aktywnoÊci ruchowej
w profilaktyce chorób uk∏adu krà˝enia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
D. Kaleta-Stasio∏ek, A. Jegier
Udzia∏ w rehabilitacji kardiologicznej a wybrane
zachowania zdrowotne m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 2
Rada redakcyjna
prof. dr hab.
Marek Naruszewicz
Szczecin
Redaktor naczelny
prof. dr hab. med.
Aldona Dembiƒska-Kieç
Kraków
doc. dr hab. med.
Gra˝yna Nowicka
Warszawa
prof.
Michael Aviram
Izrael
prof. dr hab. med.
Zdzis∏awa Kornacewicz-Jach
Szczecin
prof. dr hab. med.
Stefan Rywik
Warszawa
prof.
Mario Mancini
W∏ochy
prof. dr hab. med.
Miros∏aw D∏u˝niewski
Warszawa
prof. dr hab. med.
Marek Sznajderman
Warszawa
prof.
Peter Schwandt
Niemcy
prof. dr hab. med.
Jerzy Kuch
Warszawa
prof. dr hab. med.
Wojciech Drygas
¸ódê
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 3
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Od Redaktora
Szanowni Czytelnicy
Historia badaƒ nad mia˝d˝ycà zatacza kràg, tym razem zwiàzany z nazwiskami ludzi prowadzàcych
badania nad komponentà zapalnà w patogenezie tego schorzenia.
Nale˝y wspomnieç, ˝e ju˝ na poczàtku XIX wieku R. Virchow sformu∏owa∏ hipotez´, ˝e ognisko ateromatyczne to punkt zapalny w naczyniach, w którym dodatkowo kumulujà si´ lipidy. Do tej hipotezy
powróci∏ w latach osiemdziesiàtych XX wieku R. Ross, a obecnie P. Ridker wr´cz zaleca koniecznoÊç
oznaczania bia∏ka ostrej fazy – CRP – jako czynnika predykcyjnego ostrych incydentów wieƒcowych.
Mo˝na zapytaç, czy rzeczywiÊcie musimy si´ posi∏kowaç dodatkowo CRP, aby rozpoznaç grup´ wysokiego ryzyka niedokrwiennej choroby serca. Wydaje si´, ˝e obecne metody, oceniajàce tzw. ryzyko globalne, sà w pe∏ni wystarczajàce. Mo˝na natomiast wykorzystywaç badanie CRP jako czynnik selektywnego wyboru pacjentów do zabiegów kardiologii inwazyjnej, szczególnie wtedy, gdy czekajà oni na te
zabiegi w d∏ugiej kolejce. Bia∏ka ostrej fazy, w tym tak˝e fibrynogen, mogà byç równie˝ dobrym wskaênikiem ryzyka restenozy naczyniowej czy zamykania si´ bypassów wieƒcowych. Zweryfikowaç nale˝y
tak˝e potencjalnà mo˝liwoÊç u˝ycia CRP do oceny skutecznoÊci dzia∏ania plejotropowego (przeciwzapalnego) statyn i doboru prawid∏owej dawki tych leków.
W tym miejscu trzeba wspomnieç o z∏otym standardzie, jakim powinno byç sta∏e kontrolowanie
skutecznoÊci leczenia dyslipoproteinemii i osiàganie jasno okreÊlonych celów terapeutycznych. Pami´tajmy, ˝e pacjent otrzymujàc statyn´ czy fibrat, lub te dwa leki razem, powinien je nieprzerwanie przyjmowaç do koƒca ˝ycia; cz´sto b´dzie to okres dwudziesto- trzydziestoletni. Dlatego te˝ musimy byç absolutnie pewni, ˝e lek dzia∏a skutecznie przy najmniejszej z mo˝liwych dawek, nie wchodzi w interakcj´
z innymi lekami, oraz nie daje objawów ubocznych, które zniech´cajà pacjenta do przewlek∏ej terapii.
Nie ulega wi´c wàtpliwoÊci, ˝e nale˝y dostosowaç lek do pacjenta, co jest sztukà samà w sobie i wymaga odpowiedniej wiedzy i cierpliwoÊci.
Polskie Towarzystwo Badaƒ nad Mia˝d˝ycà, wychodzàc naprzeciw potrzebom edukacji w zakresie
leczenia zaburzeƒ gospodarki lipidowej, inicjuje tzw. Forum Lipidowe, które ma pomóc lekarzom
w rozwiàzywaniu aktualnych problemów wynikajàcych z coraz cz´stszego stosowania statyn i/lub fibratów w regulowaniu poziomu LDL i HDL.
Pierwsze Forum Lipidowe odb´dzie si´ 28 czerwca w Warszawie i ju˝ teraz zapraszam do czynnego
w nim udzia∏u; bli˝sze informacje na nast´pnej stronie.
O skutecznoÊci statyn w zapobieganiu nowym incydentom wieƒcowym mogliÊmy si´ przekonaç wielokrotnie, dlatego te˝ dla mnie osobiÊcie nie by∏y zaskoczeniem nowo opublikowane w Lancet pozytywne wyniki badania ASCOT, dotyczàce dzia∏ania protekcyjnego 10 mg dawki atorwastatyny u pacjentów
z nadciÊnieniem t´tniczym. Natomiast nowym elementem w tych badaniach jest fakt uzyskania pozytywnej odpowiedzi na leki, tj. mniejsze iloÊci incydentów wieƒcowych ju˝ w pierwszych trzech miesiàcach leczenia w porównaniu z placebo. Tak wi´c nie mo˝emy czekaç zbyt d∏ugo z decyzjà podj´cia leczenia w chwili, gdy pacjent reprezentuje grup´ wysokiego ryzyka, a takim z pewnoÊcià jest osoba z nadciÊnieniem t´tniczym i to z regu∏y ma∏o skutecznie leczonym. W naszym kraju, jak wynika z badaƒ PolMONICA i NATPOL-Plus, nadciÊnienie staje si´ problemem zdrowotnym numer jeden; tym bardziej,
˝e wp∏ywa w du˝ym stopniu zarówno na iloÊç ostrych incydentów wieƒcowych jak i na – ciàgle zwi´kszajàcà si´ – liczb´ niedokrwiennych udarów mózgu.
Jednak mimo obiecujàcych wyników badaƒ ASCOT nie wydaje si´, aby podawanie statyn mog∏o
zastàpiç prawid∏owe leczenie nadciÊnienia t´tniczego; efektywnoÊç tego leczenia w Polsce okreÊla si´ na
poziomie 12%. Bez wyraênego post´pu w tej dziedzinie, jak i bez profilaktyki pierwotnej, polegajàcej
g∏ównie na zmianie sposobu ˝ywienia (np. ograniczenie spo˝ycia sodu a zwi´kszenie poda˝y potasu
w diecie), trudno si´ spodziewaç wyraênego zahamowania epidemii chorób uk∏adu krà˝enia w naszym
kraju.
Kolejny raz przychodzi mi apelowaç o popraw´ sytuacji materialnej polskiej nauki. Zgadzam si´
w pe∏ni z opinià prof. A. Bursche, ˝e w chwili obecnej przestajemy byç jakimkolwiek partnerem do prowadzenia wspólnych badaƒ na poziomie mi´dzynarodowym. Wiara, ˝e poprzez system grantów z Unii
Europejskiej dogonimy czo∏ówk´ mo˝e byç z∏udna, gdy˝ w nauce najwa˝niejsza jest ciàg∏oÊç pokoleƒ,
a z tym jest coraz gorzej, gdy˝ m∏odzi ludzie uciekajà od pracy badawczej.
Z powa˝aniem
Marek Naruszewicz
3
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 4
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Polskie Towarzystwo Badaƒ nad Mia˝d˝ycà
zaprasza na
I Polskie Forum Lipidowe
„Aktualne problemy
w leczeniu dyslipoproteinemii w pytaniach”
Warszawa, 28 czerwca 2003 r., godz. 10-14
Instytut ˚ywnoÊci i ˚ywienia, ul. Powsiƒska 61/63
Informujemy cz∏onków PTBnM,
˝e pod adresem
http://www.ptbnm.pl
znajduje sie oficjalny serwis internetowy PTBnM
4
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 5
ARTYKU¸ REDAKCYJNY
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
prof. dr hab. med. H. Wehr
Cholesterol i choroba
Alzheimera
Wprowadzenie
Gromadzenie β-amyloidu w mózgu uwa˝ane jest za kluczowy objaw choroby Alzheimera
(AD). Ju˝ we wst´pnej fazie powstawania oligomerów β-amyloidu dochodzi do uszkodzenia
po∏àczeƒ synaptycznych (1). Agregujàcy
β-amyloid prowadzi do powstania zewnàtrzkomórkowo zlokalizowanych p∏ytek starczych, (senile plaques) zawierajàcych oprócz niego bia∏ka
towarzyszàce, jak apolipoprotein´ E, α2 makroglobulin´ i inne. β-amyloid wywiera dzia∏anie
neurotoksyczne – prowadzi do reakcji zapalnej
i gromadzenia makrofagów, m.i. powoduje równie˝ wytwarzanie wolnych rodników (2).
Drugim charakterystycznym elementem
morfologicznym AD sà wewnàtrzkomórkowe
struktury w∏ókniste (neurofibrillary tangles),
których g∏ównym sk∏adnikiem jest wysokoufosforylowane bia∏ko tau (nale˝y ono do grupy bia∏ek towarzyszàcych mikrotubulom – elementom cytoszkieletu komórki). Tworzenie
si´ tych struktur jest najprawdopodobniej objawem wtórnym, wynikajàcym ze wzbudzenia
przez reakcj´ zapalnà kaskady sygnalizacji
i aktywacji kinaz bia∏kowych, co doprowadza
mi´dzy innymi do nadmiernej fosforylacji tau .
W miar´ post´pu choroby dochodzi do zaniku neuronów.
Chorob´ Alzheimera powodowaç mogà
mutacje. Sà one przyczynà rodzinnej postaci
choroby wyst´pujàcej w m∏odym wieku i dziedziczonej w sposób autosomalny dominujàcy.
Dotychczas opisane mutacje dotyczà genu
bia∏ka prekursorowego amyloidu (APP) oraz
genów preseniliny1 i preseniliny2.
Rodzinne postaci choroby Alzheimera sà
bardzo rzadkie, ale wskazujà na to, w jakim
kierunku powinny iÊç badania nad patogenezà
znacznie bardziej rozpowszechnionej postaci
AD, zwanej cz´sto sporadycznà.
Oko∏o 95% przypadków choroby Alzheimera wyst´puje u osób powy˝ej 60. roku ˝ycia. OkreÊlenie tej postaci jako „sporadyczna”
nie jest s∏uszne, poniewa˝ genetyczne czynniki
sprzyjajàce odgrywajà równie˝ znacznà rol´
w zachorowaniu (3, 4).
Oprócz choroby Alzheimera drugà bardzo
cz´stà odmianà ot´pienia póênego wieku jest
ot´pienie pochodzenia naczyniowego (VD).
W AD w mózgu przewa˝ajà objawy degeneracyjne i zaniki, a w VD ogniska naczyniowe,
jednak ostatnio coraz cz´Êciej podkreÊla si´, ˝e
AD i VD nie sà ostro od siebie odgraniczone
i ˝e niektóre ich cechy wyst´pujà równoczeÊnie
– w VD spotyka si´ zmiany degeneracyjne,
a z patogenezà AD zwiàzanych jest wiele czynników naczyniowych (5).
Powstawanie β-amyloidu
Zwiàzkami wyjÊciowymi w powstawaniu
β-amyloidu jest grupa przezb∏onowych (zwiàzanych z b∏onà) bia∏ek heterogennych, zwanych bia∏kami prekursorowymi amyloidu (ang.
amyloid prekursor proteins – APP). APP zawierajà od 695 do 770 reszt aminokwasowych
(6). W mózgu wyst´puje g∏ównie izoforma
zbudowana z 695 aminokwasów.
G∏ówna, najbardziej rozpowszechniona
droga rozk∏adu APP katalizowana jest przez
5
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 6
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
ARTYKU¸ REDAKCYJNY
α-sekretaz´ (nazwà sekretazy okreÊla si´ grup´ enzymów proteolitycznych od∏àczajàcych
rozpuszczalne fragmenty od bia∏ek zakotwiczonych w b∏onie – fragmenty te sà wydzielane
do otoczenia).
α-sekretazy sà enzymami o w∏aÊciwoÊciach
dezintegryny i metalloproteazy (a disintegrin
and metalloprotease – stàd skrót ADAM;
g∏ównà i najlepiej poznanà jest ADAM 10
(7)). Dzia∏anie α-sekretazy uwalnia z APP du˝y rozpuszczalny peptyd – sAPP-α, a fragment
C-terminalny pozostaje zwiàzany z b∏onà.
Miejsce, w którym α-sekretaza atakuje ∏aƒcuch APP, znajduje si´ w obr´bie sekwencji
∏aƒcucha aminokwasowego β-amyloidu (patrz
ryc. 1). Tak wi´c od∏àczenie rozpuszczalnego
sAPP-α wyklucza mo˝liwoÊç powstania β-amyloidu, a t´ drog´ metabolicznà okreÊla si´ jako
nieamyloidogennà (8).
SAPP-α wywiera korzystny wp∏yw na neurony – dzia∏a jako czynnik wzrostu, chroni
przed czynnikami toksycznymi, przeciwdzia∏a
apoptozie. Stwierdzono u myszy, ˝e wzmaga
on procesy pami´ci (9).
Druga, alternatywna droga rozk∏adu APP,
wyst´pujàca z du˝à aktywnoÊcià w neuronach
i w mózgu, jest katalizowana przez enzym, który atakuje APP w innej pozycji ni˝ α-sekretaza – w pozycji β. Prowadzi to do uwolnienia
krótszego ni˝ sAPP-α, rozpuszczalnego sAPPβ, a z b∏onà pozostaje zwiàzany fragment
d∏u˝szy ni˝ po dzia∏aniu α sekretazy. β-sekretaza, zwana równie˝ BACE (beta site APP cleaving enzyme) – jest aspartyloproteazà (10).
G∏ównà – najbardziej aktywnà β-sekretazà,
jest BACE 1.
Na zwiàzany z b∏onà fragment pozostajàcy
po dzia∏aniu β -sekretazy dzia∏aç mo˝e γ-sekretaza tworzàc β-amyloid. Obecnie wiadomo,
˝e γ-sekretaza jest kompleksem wieloenzymatycznym proteaz. W sk∏ad jego wchodzà presenilina, nicastryna i co najmniej dwie inne proteazy (11). W zale˝noÊci od miejsca zadzia∏a-
nia γ-sekretazy powstaje β-amyloid zbudowany z 40 lub 42 aminokwasów (12). Ten drugi
wykazuje wi´kszà sk∏onnoÊç do agregacji – jest
bardziej fibrylogenny. Jest prawdopodobne, ˝e
dwie odmiany β-amyloidu – krótsza i d∏u˝sza
– sà produkowane przez dwie ró˝ne γ-sekretazy (13). Wskazywano równie˝ na to, ˝e powstajà one w ró˝nych kompartmentach komórki: krótszy, 40-aminokwasowy – w uk∏adzie endosomalno-lizosomalnym, a d∏u˝szy
i bardziej fibrylogenny – w siateczce endoplazmatycznej i w aparacie Golgiego (14). Do powstawania zmian amyloidogennych przyczynia
si´ dysfunkcja lizosomów (15).
Rycina 1 przedstawia schemat budowy
i rozk∏adu bia∏ka prekursorowego amyloidu.
Z powy˝szych informacji wynika, ˝e najbardziej w∏aÊciwym celem dzia∏ania terapeutycznego, które mia∏oby zapobiegaç lub hamowaç tworzenie si´ β-amyloidu, powinno byç
zahamowanie aktywnoÊci dwu enzymów, których kolejne dzia∏anie prowadzi do jego powstawania: α- i γ-sekretazy. Dodatkowym celem powinna byç aktywacja drogi nieamyloidogennej, katalizowanej przez α-sekretaz´.
Stwierdzono, ˝e w chorobie Alzheimera aktywnoÊç α-sekretazy w korze mózgowej jest
obni˝ona, zaÊ β-sekretazy – znacznie zwi´kszona (16).
Poziom cholesterolu osocza a choroba
Alzheimera
Niedawne badania epidemiologiczne wykaza∏y dodatnià korelacj´ poziomu cholesterolu osocza z wyst´powaniem choroby Alzheimera (17). Z wielu poprzednich obserwacji
wiadomo by∏o, ˝e u wielu chorych na chorob´
Alzheimera wyst´puje odmiana E4 apolipoproteiny E (ApoE), kodowana przez allel ε4;
jest to czynnik sprzyjajàcy zachorowaniu.
U nosicieli tego allelu obserwuje si´ wy˝szy
miejsca ataku sekretaz
beta
671
gamma
711 lub 713
alfa
687
NH2
COOH
700-723
fragment
przezb∏onowy
beta
amyloid
40 lub 42
Ryc.1 Schemat budowy i dzia∏ania sekretaz na bia∏ko prekursorowe amyloidu (APP). Przedstawiony przyk∏ad dotyczy amyloidu o d∏ugoÊci 770 reszt aminokwasowych. Liczby przedstawiajà pozycje reszt aminokwasowych od koƒca N-terminalnego
6
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 7
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
ARTYKU¸ REDAKCYJNY
poziom cholesterolu osocza (18), sàdzono
wi´c poczàtkowo, ˝e do zale˝noÊci mi´dzy poziomem cholesterolu i wyst´powaniem choroby przyczynia si´ w∏aÊnie cz´ste posiadanie allelu ε4. Jednak badania epidemiologiczne wykaza∏y, ˝e poziom cholesterolu decydowa∏
o sk∏onnoÊci do zachorowania w sposób niezale˝ny od odmiany ApoE. Stwierdzono poza
tym pozytywnà korelacj´ pomi´dzy wysokim
poziomem cholesterolu LDL a iloÊcià bardziej fibrylogennego 42-aminokwasowego
β-amyloidu w mózgu (19).
Nie wiadomo jednak na razie w jaki sposób
cholesterol krà˝àcy w osoczu wp∏ywa na to co
dzieje si´ w mózgu, poniewa˝ metabolizm cholesterolu w tkance nerwowej jest w du˝ym stopniu niezale˝ny od jego dop∏ywu z krwià (20).
nieczynne bia∏ka zapoczàtkowujàce szlaki uruchamiane pod wp∏ywem okreÊlonego bodêca.
Przyk∏adem sygnalizacji z udzia∏em caveoli
jest regulacja syntazy tlenku azotu (eNOS).
Enzym ten jest zwiàzany w komórkach endotelialnych z caveolinà – to po∏àczenie unieczynnia eNOS. Uwolnienie nast´puje w odpowiedzi na ró˝ne bodêce, jak wysokie ciÊnienie
krwi, acetylocholina i inne (23).
Oba rodzaje mikrodomen – rafty i caveole
– uczestniczà w transporcie lipidów w obr´bie
komórki. Odgrywajà równie˝ rol´ w effluxie
cholesterolu (24). Funkcja mikrodomen nie
zosta∏a jeszcze do koƒca poznana.
Nowe poglàdy na budow´ b∏on biologicznych
Produkcja sAPPα, katalizowana przez
α-sekretaz´, zlokalizowana jest w miejscach
o niskiej zawartoÊci cholesterolu, a zatem
w miejscach o du˝ej p∏ynnoÊci b∏ony. AktywnoÊç α-sekretazy wzrasta po obni˝eniu poziomu cholesterolu w b∏onie (25). Niektórzy autorzy uwa˝ajà, ˝e w mechanizmie wzrostu
dzia∏ania α-sekretazy mo˝e odgrywaç rol´
zwi´kszenie dost´pnoÊci substratu jakim jest
APP. Bowiem APP w warunkach niskiego st´˝enia cholesterolu, w mniejszym stopniu podlega endocytozie (w tym wypadku jest to endocytoza z udzia∏em klatryny – jest ona zale˝na
od cholesterolu) i APP, znajdujàc si´ w wi´kszej iloÊci na powierzchni komórki, mo˝e byç
w wi´kszym stopniu rozk∏adany (7).
Obni˝enie poziomu cholesterolu powoduje natomiast spadek aktywnoÊci sekretazy β
i sekretazy γ. Szlak amyloidogenny zachodzi
w miejscach b∏ony o du˝ej zawartoÊci cholesterolu i ma∏ej jej p∏ynnoÊci. (26).
Istotnà sprawà jest odpowiedê na pytanie,
jak cholesterol wp∏ywa na poszczególne etapy
rozk∏adu APP. Wià˝e si´ to z nowymi poglàdami na budow´ b∏on biologicznych oraz z lokalizacjà sekretaz w b∏onie.
W b∏onie biologicznej wyró˝niç mo˝na
warstw´ zewn´trznà (listek zewn´trzny) i wewn´trznà (listek wewn´trzny), czyli stron´ cytosolowà.
Od kilku lat wiadomo, ˝e lipidy nie sà rozmieszczone w b∏onie w sposób nieuporzàdkowany, lecz tworzà mikrodomeny, których
funkcja zwiàzana jest z transportem . Stàd bierze si´ angielska nazwa mikrodomen: rafts –
oznacza to tratwy (w dalszej cz´Êci tego artyku∏u b´d´ si´ pos∏ugiwa∏a angielskim okreÊleniem, które nie ma jeszcze ustalonego odpowiednika polskiego). Rafty znajdujàce si´
w zewn´trznym listku b∏ony zbudowane sà
przede wszystkim z cholesterolu i sfingolipidów. Sà one mniej p∏ynne ni˝ rafty listka wewn´trznego, w którym znajdujà si´ glicerofosfolipidy (21).
Podgrup´ raft stanowià caveole. Zawierajà one bia∏ko caveolin´ (opisano kilka caveolin
– g∏ównà z nich jest caveolina 1). To w∏aÊnie
obecnoÊç caveoliny powoduje, ˝e rafty ulegajà
przekszta∏ceniu w pó∏koliste zag∏´bienia b∏ony
czyli caveole.
Rozmiary mikrodomen wynoszà mniej ni˝
100 nm. Obecne w nich lipidy wià˝à bia∏ka za
poÊrednictwem nasyconych ∏aƒcuchów acylowych, reszt prenylowych i reszt fosfatydyloinozytolu (22).
Funkcjà caveoli jest endocytoza (ten rodzaj
endocytozy ró˝ni si´ od endocytozy poznanej
dok∏adnie w zwiàzku z funkcjà receptora LDL
i uwarunkowanej obecnoÊcià klatryny ). Bierze
w nich poczàtek wiele szlaków sygnalizacyjnych. Przypuszcza si´, ˝e znajdujà si´ w nich
Wp∏yw cholesterolu na poszczególne etapy
rozpadu bia∏ka prekursorowego amyloidu
Nowe informacje na temat mechanizmu
dzia∏ania ró˝nych postaci polimorficznych
apolipoproteiny E
Nosicielstwo jednego z alleli apolipoproteiny E (APOE) – mianowicie ε4 – jest, jak
ju˝ by∏o wy˝ej wspomniane, czynnikiem
sprzyjajàcym wyst´powaniu ot´pienia.,
przede wszystkim choroby Alzheimera.
Wp∏yw polimorfizmu APOE jest oceniany
jako najsilniejszy spoÊród znanych czynników
genetycznych wp∏ywajàcych na choroby wieloczynnikowe (27). Nie wiadomo wcià˝ jeszcze jaki kryje si´ za tym mechanizm i by∏o to
przedmiotem wielu dociekaƒ. Postulowano
mi´dzy innymi silniejsze wiàzanie si´ tej postaci z β-amyloidem, w porównaniu z innymi
formami (E3 i E2 kodowanymi przez allele ε3
i ε2), co sprzyja∏oby tworzeniu jego z∏ogów
7
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 8
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
ARTYKU¸ REDAKCYJNY
(28). Innym wyjaÊnieniem mia∏y byç s∏absze
antyoksydacyjne w∏asnoÊci tej izoformy
w porównaniu z innymi izoformami (29).
W zwiàzku z badaniami nad zwiàzkiem cholesterolu i AD ujawni∏ si´ jeszcze jeden mechanizm, który mo˝e odgrywaç wa˝na rol´ w niekorzystnym wp∏ywie ApoE 4 na zachorowanie. Stwierdzono mianowicie w doÊwiadczeniach z hodowlà neuronów i astrocytów, ˝e
Apo E dzia∏a jako akceptor w effluxie cholesterolu z tych komórek w stopniu zale˝nym
od izoformy, przy czym ApoE4 jest w przypadku neuronów akceptorem najs∏abszym
(30). U myszy transgenicznych ekspresja odmiany E4 równie˝ powodowa∏a mniejsze, ni˝
w przypadku innych izoform, uwalnianie cholesterolu z astrocytów (31).
Wp∏yw statyn na cz´stoÊç zachorowania na
chorob´ Alzheimera
Statyny sà inhibitorami enzymu decydujàcego o szybkoÊci szlaku syntezy cholesterolu –
β-hydroksymetyloglutarylo reduktazy koenzymu A. W pracy Wolozina i i. (32) przeÊledzono cz´stoÊç wyst´powania choroby Alzheimera w du˝ej grupie pacjentów z trzech oÊrodków, leczonych (g∏ównie z powodu chorób serca) statynami lub innymi lekami. Cz´stoÊç zachorowaƒ na ot´pienie by∏a u za˝ywajàcych lowastatyne i prawastatyn´ w istotny sposób ni˝sza ni˝ u osób za˝ywajàcych inne leki – nie nale˝àce do grupy statyn. Analogiczne wyniki
uzyskano w innej pracy porównujàc cz´stoÊç
wyst´powania ot´pienia – zarówno AD jak
VD – u pacjentów z nieleczonà i leczonà statynami hiperlipidemià (33).
U Êwinek morskich, którym podawano du˝e dawki simwastatyny, stwierdzono spadek
iloÊci β-amyloidu42 w homogenatach mózgu
oraz w p∏ynie mózgowo-rdzeniowym, a w hodowlach komórek neuronów i komórek hipokampa simwastatyna i lowastatyna obni˝a∏y
wewnàtrzkomórkowy i zewnàtrzkomórkowy
poziom zarówno β-amyloidu40 jak i β-amyloidu42 (34).
Podawanie statyn hamujàcych syntez´ cholesterolu nie zmienia ca∏kowitego st´˝enia
cholesterolu w mózgu. Wielu autorów uwa˝a
w zwiàzku z tym, ˝e korzystne z punktu widzenia zahamowania rozwoju ot´pienia mogà byç
zmiany w rozmieszczeniu cholesterolu w obr´bie komórki i jej mikrodomen (35, 36, 37). Nie
zosta∏o jednak jeszcze wyjaÊnione, na czym te
zmiany polegajà. Dopuszcza si´ równie˝ mo˝liwoÊç, ˝e decydujàcà rol´ odgrywajà ró˝nice
w p∏ynnoÊci b∏on lub wp∏yw jakiejÊ pochodnej
cholesterolu, nie zaÊ samego cholesterolu.
Nale˝y podkreÊliç, ˝e nie zosta∏o wcale
udowodnione, ˝e korzystny wp∏yw statyn na
8
wyst´powanie i rozwój ot´pienia zale˝a∏ od
hamowania syntezy cholesterolu przez t´ grup´ leków. Statyny oddzia∏ywaç mogà za pomocà ró˝nych mechanizmów – znane jest ich
dzia∏anie plejotropowe: przeciwzapalne, antyoksydacyjne i inne (38).
Obserwacja o korelacji poziomu cholesterolu osocza z wyst´powaniem choroby Alzheimera (17), stwierdzenie korzystnego wp∏ywu
statyn na jej rozwój w pracach populacyjnych,
a najbardziej udokumentowanie przez Fassbendera (34) wp∏ywu statyn na zmniejszenie
produkcji β-amyloidu w doÊwiadczeniach na
komórkach, postawi∏o przed lekarzami bardzo istotne pytanie: czy nale˝y podawaç statyny w celu zapobiegania ot´pieniu oraz w jego
leczeniu. Autorzy badaƒ nad wp∏ywem statyn
na cz´stoÊç wyst´powania ot´pienia u ludzi
zastrzegajà, ˝e wykonane dotychczas prace
mia∏y charakter retrospektywny i ˝e dopiero
prace prospektywne b´dà mog∏y w pewny sposób uzasadniç poglàd o korzystnym wp∏ywie
statyn (32).
Podsumowanie
W zagadnieniu zwiàzku cholesterolu z ot´pieniem bardzo wiele jeszcze pozosta∏o do wyjaÊnienia. Jednà z podstawowych spraw jest zale˝noÊç mi´dzy st´˝eniem cholesterolu w osoczu, w p∏ynie mózgowo-rdzeniowym i w mózgu.
Obserwacje o korzystnym wp∏ywie statyn
w zapobieganiu i leczeniu ot´pienia powinny
zostaç zweryfikowane na wi´kszym materiale
badanych oraz w badaniach prospektywnych.
Bardziej specyficzne sposoby terapii, uwzgl´dniajàce funkcje i lokalizacj´ sekretaz czekajà
na rozstrzygni´cie.
Streszczenie
W badaniach epidemiologicznych stwierdzono dodatnià korelacj´ poziomu cholesterolu osocza z wyst´powaniem choroby Alzheimera. Cholesterol wp∏ywa w zró˝nicowany
sposób na poszczególne etapy rozpadu bia∏ka
prekursorowego amyloidu, sprzyjajàc amyloidogennej drodze jego metabolizmu i powstawaniu β-amyloidu – g∏ównego sk∏adnika p∏ytek starczych. Przedstawiono nowe poglàdy na
budow´ b∏on biologicznych, funkcj´ mikrodomen b∏onowych i ich zwiàzek z dzia∏aniem sekretaz – enzymów czynnych w rozpadzie bia∏ka prekursorowego amyloidu. Zagadnienie
podawania statyn jako Êrodków wp∏ywajàcych
korzystnie na ot´pienie czeka na rozstrzygni´cie.
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 9
ARTYKU¸ REDAKCYJNY
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Summary
Epidemiological studies showed a positive
correlation of plasma cholesterol level and the
occurrence of Alzheimer disease. Cholesterol
exerts different influence on various stages of
of amyloid precursor protein disintegration favouring the amyloidogenic route of its metabolism and formation of β-amyloid which is
the main component of senile plaques. New
informations are presented concerning biological membranes structure and function of
membrane microdomains as well as their connexion with secretases – enzymes acting in the
metabolism of amyloid precursor protein. The
problem of giving statins as drugs advantageous in dementia is not yet determined.
Adres autora:
Instytut Psychiatrii i Neurologii
al. Sobieskiego 9
02-957 Warszawa
PiÊmiennictwo:
1. Selkoe D.J. Alzheimer disease is a synaptic failure. Science 2002, 298,789-791. 2. Hensley K., Carney J.M., Mattson M.P., Aksenova M., Harris
M., Wu J.F., Floyd R.A., Butterfield D.A. A model for beta-amyloid aggregation and neurotoxicity based on free radical generation by the peptride: relevance to Alzheimer disease. Proc Nat Acad Sci USA 1994, 91, 3270-3274. 3. Selkoe D.J. Alzheimer’s disease: genes, proteins and therapy Physiological Reviews 2001, 81, 741-765. 4. Taylor J.P., Hardy J., Fischbeck K.H. Toxic proteins in neurodegenerative disease Science 2002, 296, 19911995.
5. Korczyn A.D. The complex nosological concept of vascular dementia. J. Neurol. Sci. 2002, 203-204, 3-6. 6. Sinha S., Lieberburg I. Cellular mechanisms of ( amyloid production and secretion. Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96, 11049-11053. 7. Kojro E., Gimpl G., Lammich S., Marz W., Fahrenholz F. Low cholesterol stimulates the nonamyloidognic pathway by its effect on the alpha-secretase ADAM 10. Proc Nat. Acad. Sci USA 2001,
98, 5371-5373. 8. Selkoe D.J. Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer’s disease. Nature 1999, 399, A23-A31. 9. Meziane H.,
Dodart J.C., Mathis C., Little S., Clemens J., Paul S.M., Ungerer A. Memory-enhancing effects of secreted forms of the beta-amyloid precursor protein in normal and amnestic mice. Proc Nat Acad Sci USA 1998, 95, 12683-12688.
10. Vassar R., Bennett B.D., Babu-Khan S, Kahn S ., Mendiaz E.A. et al. β-secretase cleavage of Alzheimer’s amyloid precursos protein by the transmembrane aspartic protease BACE. Science 1999, 286, 735-741.11. Haass C., Steiner H. Alzheimer disease gamma-secretase: a complex story of
GxGD-type presenilin proteases. Trends Cell Biol 2002, 12556-562. 12. Murphy M.P., Hickman L.J., Eckman C.B., Uljon S.N., Wang R., Golde T.E. γsecretase , evidence for multiple proteolytic activities and influence of membrane positioning of substrate on generataion of amyloid β peptides of varying length. J. Biol. Chem. 1999, 274, 11913-11923. 13. Skowronsky D.M., Pijak D.S., Doms R.W., Lee V.M. A distinct ER/IC gamma-secretase
competes with the proteasome for cleavage of APP. Biochemistry 2000, 39, 810-817. 14. St George-Hyslop P.H., Farrer L.A., Goedert M. Alzheimer
disease and the fdrontotemporal dementias: diseases with cerebral deposition of fibrillar proteins in: Metabolic and molecular bases of inherited diseases eds Scriver c. l. et al. Mc Graw Hill 2001 5875-5899.
15. Bahr B.A., Bendiske J. The neuropathogenetic contribution of lysosomal dysfunction J. Neurochem. 2002, 83, 481-489. 16. Tyler S.J., Dawbarn
D.,Wilcock G.K., Allen S.J. Alpha- and beta-secretase: profound changes in Alzheimer disease. Biochem. Biophys. Res. Commm. 2002, 299, 373376. 17. Notkola H., Sulkava R., Pekkanen J., Erkinjuntti T., Ehnholm C.,Kovinen P., Tuomilehto J., Nissinen A. Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer disease. Neuroepidemiology 1998, 17, 14-20. 18. Davignon J., Gregg R.E ., Sing C.f. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. Arteriosclerosis 1998, 8, 1-21. 19. Yu-Min Kuo, Emmerling M.R., Bisgaier C.L., Essenburg A.D., Lampert H.C., Drumm
D., Roher A.E. Elevated Low-density lipoprotein in Alzheimer’s disease correlates with brain Aβ 1-42 levels. Biochem Biophys Res Comm 1998, 252,
711-715.
20. Dietschy J.M., Turley S.D. Cholesterol metabolism in the brain. Curr. Opin. Lipidol. 2001, 12, 105-112. 21. Simons K., Ikonen E. Functional rafts
in cell membranes Nature 1997, 387, 569-572. 22. Zacharias D.A., Violin J.D., Newton A.C., Tsien R.Y. Partitioning of lipid-modified monomeric
GFP’s into membrane microdomains of live cells. Science 2002, 296, 913-916. 873-90. 23. Marx J. Caveolae: a once-elusive structure gets some
respect. Science 2001, 294, 1862-1865. 24. Schroder F., Gallegos A.M., Atshaves B.P., Storey S.M., McIntosh A.L., Petrescu A.D., Huang H., Starodub O., Chao H, Yang H., Frolov A., Kier A.B. Recent advances in membrane microdomains: rafts, caveolae, and intracellular cholesterol trafficking.
Exp. Biol. Med. 2001, 226, 873-890.
25. Wolozin B. A fluid connection: Cholesterol and A(. Proc Nat Acad Sci USA 2001, 98, 5371-5373. 26. Simons M., Keller P., Dichgans J., Schulz
J.B.Cholesterol and Alzheimer’s disease. Is there a link? Neurology 2001, 57, 1089-1093. 27. Roses A.D. A model for susceptibility polymorphisms
for complex disease: apolipoprotein E and Alzheimer disease. Neurogenetics1997 1, 1-3. 28. Castano E.M., Prelli F., Wisniewski T., Go∏àbek A., Kumar A., Frangione B. Fibrillogenesis in Alzheimer disease of amyloid ( peptides and apolipoprotein E. Biochem J 1995, 306, 599-604. 29. Miyata
M.,SmithJ.D. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and effects on cytotoxicity by oxidative insults and (-amyloid peptides. Nature Genetics 1996, 14, 55-61.
30. Mischikawa M., Fan Q.W., Isobe I., Yanagisawa K. Apolipoprotein E exhibits isoform-specific promotion of lipid efflux from astrocytes and neurons in culture. J Neurochem 2000, 74, 1008-1016. 31. Gong J.S., Kobayashi M., Hayashi H., Zou K., Sawamura N., Fujita S.C., Yanasigawa K., Mishikawa M. Apolipoprotein E (ApoE) isoform-dependent lipid release from astrocytes prepared from human ApoE3 and ApoE4 knock-in mice. J Biol
Chem 2002, 277, 29919-29926. 32. Wolozin B., Kellman W., Ruosseau P., Celesia G.G., Siegel G. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-Hydroxy-3 Methylglutaryl Coenzyme A Reductase inhibitors. Arch Neurol 2000, 57, 1439-1443. 33. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S.,
Seshadri S., Drachman D.A. Statins and the risk of dementia. The Lancet 2000, 356,1627-1631. 34. Fassbender K., Simons, M., Bergmann C., StroickM., Luetjohann D., Keller P., Runz H., Kuehl S., Bertsch T., von Bergmann K., Hennerici M., Beyreuther K., Hartmann T. Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer’s disease β-amyloid peptides Aβ42 and Aβ40 in vitro and in vivo. Proc Nat Acad Sci USA 2001, 98, 5856-5861.
35. Eckert G.P. Membrane cholesterol and Aβ. Cholesterol and Alzheimer disease. Biocenter Symposium on Drug Therapy. Frankfurt, Germany, July
26, 2002. 36. Mueller W.E., Kirsch C., Eckert. Brain cholesterol, statins and AD. Membrane cholesterol and Aβ. Cholesterol and Alzheimer disease.
Biocenter Symposium on Drug Therapy. Frankfurt, Germany, July 26, 2002. 37. Hartmann T. Cholesterol and APP-metabolism. Membrane cholesterol and Aβ. Cholesterol and Alzheimer disease. Biocenter Symposium on Drug Therapy. Frankfurt, Germany, July 26, 2002. 38. Takemoto M., Liao
J.K. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arterioscl. Thromb., Vasc. Biol. 2001, 21, 1712-1719.
9
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PATOGENEZA
mgr J. Grzybowska,
prof. dr hab. med. A. Dembinska-Kieç
Budowa i funkcja
receptora CD36 oraz jego rola w patogenezie mia˝d˝ycy, nadciÊnienia, oty∏oÊci, cukrzycy oraz chorobie Alzheimera
Wyst´powanie, budowa i w∏aÊciwoÊci receptora CD36
Antygen CD36 jest doÊç powszechny, wyst´puje na powierzchni p∏ytek krwi, na komórkach Êródb∏onka mikronaczyƒ (ale nie du˝ych
naczyƒ krwionoÊnych), monocytach/makrofagach, komórkach dendrytycznych, adipocytach, komórkach mi´Êni szkieletowych oraz
komórkach hematopoetycznych, tj. komórkach prekursorowych linii erytroidalnej i megakariocytach (1, 16, 18).
CD 36 jest transmembranowà glikoproteinà nale˝àcà do rodziny receptorów resztkowych, czyli „zmiataczy”, typu B (scavenger receptors B), do których zaliczane sà równie˝ receptory typu BI (SR-BI) i integralne bia∏ko
b∏ony lizosomalnej II (LIMP-II, ang. Lizosome Integral Membrane Protein - II) (2, 12).
Sekwencja nukleotydowa cDNA receptora
CD36 koduje 472-aminokwasowà protein´
o masie molekularnej 53 kDa (45), jednak˝e
funkcjonalny receptor b∏onowy posiada mas´
88–90 kD, co wynika z glikozylacji N-terminalnego koƒca bia∏ka. Prawdopodobnie modyfikacja ta chroni receptory nale˝àce do tej rodziny przed degradacjà w Êrodowisku bogatym
w proteazy, np. w lizosomach oraz w miejscach
stanu zapalnego w zniszczonych tkankach (23).
Receptor CD36 posiada stosunkowo du˝y
fragment zewnàtrzkomórkowy oraz dwa fragment transmembranowe w obr´bie C-termi-
10
nalnego koƒca receptora oraz na koƒcu N-terminalnym. Fragment wewnàtrzkomórkowy
stanowià dwa krótkie (9–13 aminokwasów)
fragmenty, które mogà ulegaç palmitynacji
(23, 46). Asch i wspó∏pracownicy zaobserwowali, ˝e fosforylacja 92 treoniny wewnàtrzkomórkowej domeny bia∏kowej receptora wp∏ywa na wiàzanie przez CD36 trombospondyny-1 (TSP-1) i kolagenu (7).
Brak ekspresji receptora CD36 jest podstawà polimorfizmu grupy krwi Nak. Osobnicy
o fenotypie negatywnym (Nak-negative) mogà
nie posiadaç receptora CD36 na p∏ytkach krwi
(typ II polimorfizmu) lub na p∏ytkach i monocytach równoczeÊnie (typ I). Brak receptora
CD36 jest spotykany najcz´Êciej w populacji
afrykaƒskiej, japoƒskiej oraz innych populacjach azjatyckich; prawdopodobnie zwiàzane
jest to z patogenezà malarii (58, 59).
Stwierdzono du˝à konserwatywnoÊç sekwencji receptora CD36 – wykazano istnienie
wysokiej homologii pomi´dzy bia∏kiem ludzkim i szczurzym (1). W genomie Drosophila zidentyfikowano dotychczas dwie sekwencje receptorów homologicznych do ludzkiego
CD36; sà to receptory Croquemort oraz epitelialne bia∏ko b∏onowe (emp, ang. epithelial
membrane protein). Croquemort (‘cather of
death’) na poziomie bia∏ka posiada 23% homologii do ludzkiego receptora CD36, wyst´puje on na makrofagach oraz hemocytach
i bierze udzia∏ g∏ównie w procesie fagocytozy
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 11
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
cia∏ek apoptotycznych. (21). Emp, który wyst´puje u Drosphila na komórkach progenitorowych dla komórek tworzàcych struktury epidermalne, wykazuje 32% homologii do ludzkiego receptora CD36 oraz 34% homologii do
ludzkiego receptora LIMP-II (27). W genomie
Caenorhabditis elegans stwierdzono istnienie
trzech sekwencji homologicznych do receptorów typu CD36 (18).
Dzi´ki doÊwiadczeniom in vitro uda∏o si´
scharakteryzowaç funkcje i swoistoÊç substratowà poszczególnych fragmentów receptora
CD36. Febbriario i wspó∏pracownicy (17) wykazali, ˝e wiàzanie TSP-1 znajduje si´ w obszarze
konserwatywnym receptorów z rodziny „zmiataczy“ typu B, w tzw. domenie CLESH (ang.
CD36 LIMP-II Emp sequence homology).
Wiàzanie zmodyfikowanych oksydatywnie
LDL (oxLDL) nast´puje w rejonie 120–155
aminokwasu, oraz w mniejszym stopniu w rejonie 28–93 aminokwasu bia∏ka receptorowego (10, 16).
Miejsce wiàzania komórek apoptotycznych
oraz erytrocytów zainfekowanych Plasmodium
falciparum prawdopodobnie znajduje si´ pomi´dzy aminokwasem 155 a 183 (41).
Funkcja receptora CD36
Receptor CD36 wykazuje powinowactwo
do bardzo wielu substaratów, z czym wià˝e si´
wszechstronnoÊç jego funkcji. Za pierwotnà
funkcj´ receptorów zmiataczy uwa˝a si´ usuwanie komórek apoptotycznych. Proces usuwania komórek apoptotycznych przez makrofagi i inne fagocytujace komórki mononuklerane ( komórki nab∏onka barwnikowego siatkówki, komórki dendrytyczne) jest istotny
m.in. dla kontrolowania rozwoju i wygaszenia
reakcji zapalnej oraz dla zachowania homeostazy siatkówki (50, 51).
W procesie fagocytozy komórek apoptotycznych receptor CD36 wspó∏dzia∏a z innymi
bia∏kami b∏onowymi, np. z integrynà αvβ3 (6).
G∏ównymi moleku∏ami rozpoznawanymi przez
fagocyta na powierzchni komórek apoptotycznych sà ujemnie na∏adowane fosfolipidy, a ponadto uwa˝a si´, ˝e syntetyzowana i wydzielana
przez makrofagi i komórki endotelialne trombospondyna mo˝e tworzyç molekularny most
pomi´dzy komórkà apototycznà a receptorem
CD36 na powierzchni fagocyta (6, 10, 51).
Receptor CD36 bierze równie˝ udzia∏
w cytoadherencji erytrocytów o nieprawid∏owym kszta∏cie, tj. erytroców zainfekowanych
Plasmodium falciparum (co wià˝e si´ z patogenezà malarii), czy erytrocytów posiadajàcych
hemoglobin´ S (5, 41, 44, 45).
Antygen CD36, dzi´ki zdolnoÊci do oddzia∏ywania z kolagenem I i IV oraz trombo-
PATOGENEZA
spondynà, pe∏ni funkcj´ moleku∏y adhezyjnej;
poÊredniczy on m.in. w oddzia∏ywaniach pomi´dzy p∏ytkami krwi a monocytami, a tak˝e
w adhezji komórek nowotworowych do bia∏ek
macierzy zewnàtrzkomórkowej (18, 22).
CD36 jako transporter d∏ugo∏aƒcuchowych
wolnych kwasów t∏uszczowych – rola receptora w patogenezie oty∏oÊci, cukrzycy i mia˝d˝ycy naczyƒ krwionoÊnych
Receptory typu „zmiataczy” wykazujà wysokie powinowactwo do natywnych i zmodyfikowanych lipoprotein. Istnieje przypuszczenie, ˝e rozpoznawanie przez receptory „zmiatacze” zmodyfikowanych oksydatywnie lipoprotein o niskiej g´stoÊci (oxLDL, ang. Oxidated Low Density Lipoproteins), jest funkcjà
m∏odszà ewolucyjnie, zwiàzanà z wykszta∏ceniem si´ zdolnoÊci do rozpoznawania ligandów towarzyszàcych komórkom ulegajàcym
apoptozie (9, 10).
WÊród receptorów zmiataczy typu B nie
uda∏o si´ dotychczas ustaliç jedynie ligandów
dla receptora LIMP-II, substraty dla receptorów CD36 i SR-BI zosta∏y natomiast doÊç dobrze poznane. SR-BI i CD36 wià˝à natywne
i zmodyfikowane lipoproteiny. SR-BI jest odpowiedzialny g∏ównie za oddzia∏ywanie z lipoproteinami o wysokiej g´stoÊci (HDL, ang.
High Density Lipoproteins), natomiast g∏ównym ligandem dla receptora CD36 sà d∏ugo∏aƒcuchowe kwasy t∏uszczowe (2, 15, 46, 47).
Ró˝nice w substracie mogà byç zwiàzane z ró˝nà lokalizacja tych receptorów – SR-BI ulega
ekspresji g∏ównie na komórkach steroidogennych i w wàtrobie, podczas gdy CD36 wyst´puje g∏ównie w tkankach pobierajàcych i gromadzàcych wolne kwasy t∏uszczowe oraz posiadajàcych zdolnoÊç ich oksydacji (2, 16, 35).
Poczàtkowo uwa˝ano, ˝e kwasy t∏uszczowe
mogà dyfundowaç przez b∏ony do wn´trza komórek; dopiero Abumarad i wspó∏pracownicy
w trakcie badaƒ nad pobieraniem d∏ugo∏ancuchowych kwasów t∏uszczowych (LCFAs, ang.
Long-chain Fatty Acids) przez adipocyty odkryli, ˝e proces transportu przebiega z udzia∏em receptora b∏onowego nazwanego translokazà kwasów t∏uszczowych (FAT, ang. Fatty
Acids Translokase) (1). Poznanie struktury tego bia∏ka pozwoli∏o stwierdziç, ˝e jest to receptor CD36, uwa˝any dotychczas za bia∏ko
odpowiedzialne g∏ównie za usuwanie komórek
apototycznych .
Dalsze badania wykaza∏y, ˝e CD36 bierze
udzia∏ w transporcie LCFAs nie tylko w tkance
t∏uszczowej, ale tak˝e w sercu i mi´Êniach
szkieletowych (32). Dla komórek tych tkanek
kwasy t∏uszczowe sà niezb´dne dla produkcji
energii. Stwierdzono, ˝e u myszy transgenicz-
11
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 12
PATOGENEZA
nych zwi´kszona ekspresja receptora CD36
w mi´Êniach szkieletowych powoduje wzrost
oksydacji kwasów t∏uszczowych w tych komórkach, spadek iloÊci krà˝àcych wolnych kwasów
t∏uszczowych i triacylogliceroli, oraz zmniejszenie iloÊci t∏uszczu deponowanego w tkance
t∏uszczowej. Natomiast myszy pozbawione ca∏kowicie receptora CD36 wykazywa∏y zmniejszenie tkanki t∏uszczowej i spadek oksydacji
kwasów t∏uszczowych w mi´Êniach, z równoczesnym wzrostem we krwi cholesterolu, triacylogliceroli oraz kwasów t∏uszczowych i post´pujàcà hipoglicemià (11, 17, 31). DoÊwiadczenia te wykaza∏y istotnà rol´ receptora
CD36 w zachowaniu homeostazy lipoprotein
i lipidów.
Rola receptora CD36 w metabolizmie
energetycznym komórek, jego ekspresja i regulacja w tkance t∏uszczowej, mi´Êniach szkieletowych oraz sercu pozwala przypuszczaç, ˝e
uczestniczy on równie˝ w sposób poÊredni tak˝e w metabolizmie glukozy. Istotnie okaza∏o
si´, ˝e brak receptora CD36 jest genetycznie
powiàzany z insulinopornoÊcià u szczurów b´dàcych odpowiednikiem ludzkiego polimetabolicznego zespo∏u X (4). U szczurów tych
brak ekspresji receptora CD36 powoduje zaburzenia w pobieraniu kwasów t∏uszczowych
przez szereg tkanek – wysokie st´˝enie kwasów t∏uszczowych we krwi wià˝e si´ natomiast
z rozwojem insulinoopornoÊci (24).
Stwierdzono równie˝ zwiàzek pomi´dzy nadekspresjà receptora CD36 w komórkach mi´Êni szkieletowych, serca oraz w adipocytach
a oty∏oÊcià. (40). Wysoka ekspresja tego bia∏ka
wià˝e si´ ze wzrostem pobierania kwasów
t∏uszczowych przez adipocyty i z rozwojem
tkanki t∏uszczowej. Istniejà dwie, nie wykluczajàce si´ nawzajem hipotezy, wyjaÊniajàce nadekspresj´ receptora CD36 w oty∏oÊci. Pierwsza
z nich mówi, ˝e u osobników oty∏ych transporter kwasów t∏uszczowych CD36 jest przemieszczany z puli cytoplazamtycznej do b∏ony komórkowej komórek mi´Ênia sercowego, mi´Êni
szkieletowych oraz adipocytów (8, 40).
Drugie zaproponowane wyjaÊnienie zak∏ada wzrost ekspresji genu receptora CD36.
Krytycznym czynnikiem regulacji ekspresji genu dla CD36 jest jàdrowy receptor aktywatora
proliferacji peroksysomów typu gamma
(PPARγ) (56). Gen kodujàcy receptor CD36
zawiera sekwencj´ oddzia∏ujàcà z PPARγ
(PPARγ-responsive element). Ligandy dla
PPARγ (m.in. lipidy pochodzàce z oxLDL,
kwas 9- i 13-hydroxydecadienowy (HODE),
prostaglandyna J2 (PGJ2), czy syntetyczne tiazolinodiony) – powodujà wzrost ekspresji
CD36. Podczas dojrzewania adipocytów wzrasta ekspresja receptora CD36, co prowadzi do
wzrostu pobierana przez te komórki kwasów
12
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
t∏uszczowych, które mogà zwrotnie regulowaç
ekspresj´ CD36 (43, 52, 53).
W procesie adipogenezy uczestniczy ca∏y
szereg receptorów jàdrowych, tj. PPARγ2
i PPARα; w mi´Êniu serca natomiast jest to
PPARα (18).
Mechanizm regulacji ekspresji genu receptora CD36 najlepiej poznano w przypadku
monocytów. W komórkach tych podwy˝szenie
ekspresji receptora nast´puje pod wp∏ywem
adhezji, cytokin tj. M-CSF, GM-CSF, natywnych i zmodyfikowanych LDL, komórkowego
choresterolu oraz interleukiny 4 (IL-4) (19,
20, 25, 28). Huang i wspó∏pracownicy wykazali, ˝e w indukcji receptora CD36 w makrofagach przez IL-4 poÊredniczà produkty lipooksygenazy i generowana PGJ2 – aktywator
PPARγ (29). Hamujàce dzia∏anie na ekspresj´
receptora CD36 wykazujà: TGF-β, kortykosterydy, HDL i LPS. W przypadku TGF-β hamowanie ekspresji CD36 jest zwiàzane natomiast z fosforylacjà i inaktywacjà PPARγ (26).
Uwa˝a si´, ˝e proaterogenne dzia∏anie receptora CD36 w Êrodowisku bogatym w lipidy
wià˝e si´ ze specyficznà p´tla zwrotnà. W procesie arterogenezy dochodzi do powstania
chronicznego stanu zapalnego i uwi´zienia
w Êcianie naczynia krwionoÊnego makrofagów
i LDL (Rys.1). Wolne rodniki (reaktywne formy tlenu, metabolity azotu), wydzielane przez
makrofagi pod wp∏ywem czynników prozapalnych, modyfikujà oksydatywnie LDL (48, 54).
Internalizacja zmodyfikowanych lipoprotein
powoduje aktywacj´ PPARγ, który powoduje
wzrost ekspresji CD36, a tak˝e samego
PPARγ. P´tla ta prowadzi do ciàgle zwi´kszajàcego si´ pobierania przez makrofagi zmodyfikowanych LDL i powstawania tzw. komórek
piankowych (30, 36, 38).
W sercu i mi´Êniach szkieletowych ekspresja receptora CD36 jest regulowana przez st´˝enie obecnych w surowicy triacylogliceroli
oraz kwasów t∏uszczowych, a tak˝e zapotrzebowanie energetyczne tkanki (18, 36, 54).
Ekspresja receptora CD36 mo˝e byç regulowana równie˝ w odpowiedzi na inne czynniki Êrodowiskowe, jak insulina czy glukoza
obecne w surowicy, a tak˝e LPS oraz cytokiny
(18).
Rola CD36 w antyangiogennym dzia∏aniu
trombospondyny-1
Good i wspó∏pracownicy wykazali, ˝e
trombospondyna-1 i jej pochodne posiadajà
zdolnoÊç hamowania angiogenezy i rozwoju
masy guza (22). Obserwowane antyangiogenne dzia∏anie by∏o efektywne w stosunku do
wi´kszoÊci proangiogennych czynników, w tym
tak˝e czynnika wzrostu komórek Êródb∏onka
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 13
PATOGENEZA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Ryc.1 Antyangiogenne dzia∏anie trombospondyny-1 (TSP-1) (Febbriario, 2001)
Ryc.2 Udzia∏ receptora CD36 w powstawaniu komórek piankowatych (Febbriario, 2001)
naczyƒ krwionoÊnych VEGF (ang. Vascular
Endothelial Growth Factor), oraz zasadowego
czynnika wzrostu fibroblastów bFGF (ang. basic Fibroblast Growth Factor). Dalsze badania
pozwoli∏y wykazaç, ˝e angiostatyczne dzia∏anie TSP-1 jest determinowane przez wiàzanie
tego bia∏ka do domeny CLESH receptora
CD36 (Rys. 2). Zwiàzanie liganda powoduje
aktywacj´ receptora, rekrutowanie w okolice
jego C-terminalnego koƒca kinazy fyn i aktywacj´ kaskady przekazywania sygna∏u, w której uczestniczy m.in. kinaza p38. W konsekwencji prowadzi to do apoptozy komórki
z udzia∏em kaspazy-3 jako efektora. Badania
13
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 14
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PATOGENEZA
wykaza∏y, ˝e obie kinazy, fyn i p38, sà niezb´dne w procesie antyangiogennego dzia∏ania
TSP-1 (3, 13, 33).
Badania na komórkach linii CHO (ang.
Chinese hamster ovary cells), transfekowanych genem dla receptora CD36, wykaza∏y
tak˝e proapototyczny wp∏yw oxLDL na komórki. Efekt ten by∏ proporcjonalny do dawki
i czasu inkubowania komórek z oxLDL. Zjawiska tego nie zaobserwowano w komórkach
kontrolnych nietransfekowanych. (49).
Rola receptora CD36 w stabilizacji funkcji kaweoli i nadciÊnieniu
Receptor CD36 wyst´puje w b∏onach komórek w strukturach zwanych kaweolami.
W komórkach endotelialnych kaweole sà
szczególnie bogate w cholesterol, sfingomielin´, kaweolin´ oraz endotelialnà syntaz´ tlanku azotu (eNOS) (33, 39). Kaweolina jest to
niewielkie bia∏ko o masie 22 kDa, które wià˝e
eNOS w kaweolach i utrzymuje ten enzym
w formie latentnej (37). Pod wp∏ywem ró˝nych agonistów dochodzi w komórkach endotelialnych do wzrostu st´˝enia wewnàtrzkomórkowego wapnia i zast´powania kaweoliny
przez kompleks wapƒ-kalmodulina. W wyniku
oddysocjowania kalmoduliny, nast´puje uwolnienie z kaweoli i aktywacja eNOS. Spadek
st´˝enia wapnia sprawia, ˝e kweolina ponownie zast´puje w kaweolach kalmodulin´ i wià-
˝e eNOS powodujàc hamowanie aktywnoÊci
enzymu (39).
U myszy transgenicznych brak receptora
CD36 zaburza funkcj´ kaweoli, powoduje
ucieczk´ cholesterolu z ich struktury i przemieszczanie si´ eNOS do wn´trza komórki,
w miejsca, gdzie nie mo˝e ulegaç aktywacji
i regulowaç ciÊnienia krwi (34). Uittenbogaard
i wspó∏pracownicy wykazali, ˝e równie˝
oxLDL obni˝ajà st´˝enie cholesterolu w kaweolach. Efekt ten mo˝e byç blokowany przez receptor SR-BI transportujàcy do wn´trza komórki HDL (57).
Badania in vitro wykaza∏y udzia∏ CD36
w procesie zale˝nej od eNOS dysfunkcji naczyƒ krwionoÊnych i rozwoju nadciÊnienia.
W warunkach hiperchoresterolemi eNOS jest
gromadzona w kaweolach, gdzie mo˝e byç ∏atwo aktywowana i powodowaç uszkodzenie
naczyƒ krwionoÊnych, a w konsekwencji chroniczny stan zapalny i aterogenez´. W tym kontekÊcie niska ekspresja receptora CD36 stanowi∏aby ochron´ naczyƒ przed uszkodzeniem
(34).
CD36 jako receptor β-amyloidu – rola CD36
w patogenezie choroby Alzheimera
Jako przyczyn´ choroby Alzheimera uwa˝a
si´ chroniczny stan zapalny wywo∏any obecnoÊcià w tkance mózgowej β-amyloidu produkowanego przez enzym β-amylaz´. Co ciekawe,
Rys. 3 Rola receptora CD36 w prozapalnym dzia∏aniu β-amyloidu (Moore, 2002)
14
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 15
PATOGENEZA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
β-amyloid zlokalizowano równie˝ w blaszce
mia˝d˝ycowej, której powstanie tak˝e wià˝e
si´ z chronicznym stanem zapalnym (14, 55)
Wykazano, ˝e CD36 uczestniczy w wiàzaniu β-amyloidu do powierzchni monocytów/makrofagów, tak˝e makrofagów w mózgu
(komórki mikrogleju). ¸àczenie si´ β-amyloidu z receptorem CD36 powoduje aktywacj´
receptora i kaskad´ przekazywania sygna∏u do
wn´trza komórki (Rys. 3). Aktywacja komórek
mikrogleju oraz komórek endotelium naczyƒ
krwionoÊnych mózgu powoduje powstawanie
cytokin prozapalnych oraz wolnych rodników,
co prowadzi do rozwoju lokalnego chronicznego stanu zapalnego, b´dàcego podstawà choroby Alzheimera (42).
oraz w adhezji komórek do bia∏ek macierzy zewnàtrzkomórkowej. Dzi´ki uzyskaniu transgenicznych myszy i szczurów pozbawionych
CD36, wykazano udzia∏ tego receptora w arteriosklerozie, angiogenezie, cukrzycy i nadciÊnieniu. W tym Êwietle receptor ten wydaje si´
byç interesujàcym celem dla terapii wielu chorób.
Antygen CD36 zosta∏ po raz pierwszy odkryty ponad 25 lat temu. Od tego czasu poznano liczne funkcje tego receptora oraz jego
udzia∏ w wielu procesach chorobowych. Niniejsza praca stanowi prób´ podsumowania informacji dotyczàcych tego receptora, ze szczególnym uwzgl´dnieniem jego roli w chorobach
uk∏adu krà˝enia, oty∏oÊci, cukrzycy i chorobie
Alzheimera.
Podsumowanie
Summary
Prace prowadzone w ciàgu ostatnich kilkudziesi´ciu lat pozwoli∏y na ustalenie funkcji
recptora CD36 w adhezji komórkowej, metabolizmie t∏uszczy, usuwaniu komórek apoptotycznych i odnawianiu nab∏onka barwnikowego siatkówki. Wyzwanie stanowi dok∏adne poznanie mechanizmów zachodzenia tych procesów, co pozwoli∏oby na stworzenie nowych terapii w schorzeniach Êlepocie czy malarii,
u których podstaw le˝y m.in. nieprawid∏owe
funkcjonowanie receptora CD36 (mia˝d˝yca
naczyƒ obwodowych, nadciÊnienie, cukrzyca,
kardiomiopatia, choroba Alzheimera).
Streszczenie
Antygen CD36 zaliczany jest do rodziny receptorów „zmiataczy” (scavenger receptors)
typu B i wykazuje powinowactwo do szerokiej
grupy ligandów, jak trombospondyna 1
(TSP-1), zmodyfikowane lipoproteiny, ujemne
fosfolipidy, d∏ugo∏aƒcuchowe kwasy t∏uszczowe, kolagen I i IV. Uczestniczy on w wielu procesach biologicznych, jak pobieranie przez komórki cholesterolu, kwasów t∏uszczowych
i zmodyfikowanych lipoprotein (rola w procesie aterogenezy), usuwanie komórek apoptotycznych przez fagocyty (znaczenie w rozwoju
infekcji, regulacji odpowiedzi immunologicznej); poÊredniczy tak˝e w antyangiogennym
dzia∏aniu trombospondyny-1, interakcjach fagocytów ze zmodyfikowanymi krwinkami
(prawdopodobnie rola w patogenezie malarii),
CD36 receptor is a member of the class
B scavenger receptors and has been implicated in many biological processes such us :
uptake of modified lipoproteins (role in atherosclerotical plaque foam cell formation), clearance of apoptotic cells (role in infection, immunity, and retina homeostasis), interaction
with modified erythrocytes (possible role in
the pathogenesis of malaria and sickle cell disease), transport of long-chain fatty acids, mediating antiangiogenic activity of TSP-1, cell
adhesion to matrix proteins (thrombospondin). Recent studies with mice and rats that
lack CD36 have demonstrated a role of this
protein in diabetes, obesity, atherosclerosis,
angiogenesis, and hypertension. In this light
CD36 seems to be an important therapies target in many diseases.
CD36 antigen was identified over 25 years.
During this time, the CD36 was establish as
a multifunctional receptor involved in many illnesses. The aim of this publication is to summarize current knowledge of this receptor,
specially its function in cardiovascular diseases, obesity, diabetes and Alzheimer disease.
Adres autorów:
Zak∏ad Biochemii Klinicznej
Collegium Medicum, UJ
ul. Kopernika 15a
31-501 Kraków
PiÊmiennictwo:
1. Abumrad, N.A., El-Maghrabi M.R., Amri, E.Z., Lopez E., and Grimaldi P.A.: Cloning of a rat adipocyte membrane protein implicated in binding or
transport of long-chain fatty acids that is induced during preadipocyte differentiation. Homology with human CD36. J. Biol. Chem. 1993, 268:1766517668. 2. Acton S. et al.: Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor. Science 1996, 271:518-520. 3. Adams
15
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
PATOGENEZA
Page 16
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
J.C., Tucker R.P., Lawler J.: The thrombospondin gene family. R.G. Landes. 1995, Austin, Texas, USA. 4. Aitman T.J. et al.: Identification of CD36 (Fat)
as an insulin-resistance gene causing defective fatty acid and glucose metabolism in hypertensive rats. Nat. Genet. 1999, 21:76-83.
5. Aitman T.J. et al.: Malaria susceptibility and CD36 mutation. Nature. 2000, 405: 1015-1016. 6. Albert M.L. et al.: Immature dendritic cells phagocytose apoptotic cells via alphavbeta5 and CD36, and cross-present antigens to cytotoxic T lymphocytes. J. Exp. Med. 1998, 188:1359-1368. 7.
Asch A.S. et al.: Analysis of CD36 binding domains: ligand specificity controlled by dephosphorylation of an ectodomain. Science. 1993, 262:14361440. 8. Bonen A, Luiken J.P., Arumugam Y., Glatz JF..C., Tandon N.N.: Acute regulation of fatty acid uptake involves the cellular redistribution of fatty acid translocase. J.Biol.Chem. 2000, 275: 14501-14508. 9. Chang M.K. et al.: Monoclonal antibodies against oxidized low-density lipoprotein bind
to apoptotic cells and inhibit their phagocytosis by elicited macrophages: evidence that oxidation-specific epitopes mediate macrophage recognition.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:6353-6358.
10. Chest S., Bird, D.A. et al.: Receptors for oxidized low-density lipoprotein on elicited mouse peritoneal macrophages can recognize both the modified lipid moieties and the modified protein moieties: implications with respect to macrophage recognition of apoptotic cells. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 1999, 96:6347-6352. 11. Coburn C.T., Knapp F.F., Febbraio M., Beets A.L., Silverstein R.L.: Defective uptake and utilization of long chain fatty
acids in muscle and adipose tissue of CD36 knockout mice. J.Biol.Chem.2000, 275:32523-32529. 12. Crombie R., and Silverstein R.L.: Lysosomal
integral membrane protein II binds thrombospondin-1. Structure-function homology with the cell adhesion molecule CD36 defines a conserved recognition motif. J. Biol. Chem. 1998, 273:4855-4863. 13. Dawson D.W. et al.: CD36 mediates the in vitro inhibitory effects of thrombospondin-1 on endothelial cells. J. Cell. Biol. 1997, 138:707-717. 14. De Meyer G., Dieter M.M., De Cleen S., Cooper M., Knaapen W.M., Jans D.M., Wim M., Herman
A.G., Hidde B., Kockx M. M.: Platelet Phagocytosis and Processing of β-Amyloid Precursor Protein as a Mechanism of Macrophage Activation in Atherosclerosis. Circ. Res. 2002, 90: 1197-1204.
15. Dorahy D.J., Lincz L.F., Meldrum C.J., and Burns G.F.: Biochemical isolation of a membrane microdomain from resting platelets highly enriched
in the plasma membrane glycoprotein CD36. Biochem. J. 1996, 319: 67-72. 16. Endemann G. et al.: CD36 is a receptor for oxidized low density lipoprotein. J. Biol. Chem. 1993, 268:11811-11816. 17. Febbraio M. et al.: A null mutation in murine CD36 reveals an important role in fatty acid and
lipoprotein metabolism. J. Biol. Chem. 1999,274:19055-19062. 18. Febbraio M. et al.: CD36: a class B scavenger receptor involved in angiogenesis,
atherosclerosis, inflammation, and lipid metabolism. J. Clin. Invest. 2001, 108: 785-791. 19. Feng, J. et al.. Induction of CD36 expression by oxidized LDL and IL-4 by a common signaling pathway dependent on protein kinase C and PPAR-gamma. J. Lipid Res. 1999 41:688-696.
20. Nagy L., Tontonoz P., Alvarez J.G., Chen H., and Evans R.M.: Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of
PPAR gamma. Cell 2000, 93:229-240. 21. Franc N.C., Dimarcq J.L., Lagueux M., Hoffmann J., and Ezekowitz R.A.: Croquemort, a novel Drosophila hemocyte/macrophage receptor that recognizes apoptotic cells. Immunity 1996, 4:431-443. 22. Good D.J. et al.: A tumor suppressor-dependent
inhibitor of angio-genesis is immunologically and functionally indistinguishable from a fragment of thrombospondin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990,
87:6624-6628. 23. Gruarin P. et al.: CD36 is a ditopic glycoprotein with the N-terminal domain implicated in intracellular transport. Biochem. Biophys.
Res. Commun. 2000, 275:446-454. 24. Hajri T., Han X.X., Bonen A., Abumrad A.N.: Defective fatty acid uptake modulates insulin responsiveness
and metabolic responses to diet in CD36-null mice. J.Clin.Invest. 2002, 109:1381-1389.
25. Han J., Hajjar D.P., Tauras J.M., Nicholson A.C.: Cellular cholesterol regulates expression of the macrophage type B scavenger receptor, CD36.
J.Lipid Res. 1999, 40: 830-838. 26. Han J. et al.: Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) and TGF-beta2 decrease expression of CD36, the
type B scavenger receptor, through mitogen-activated protein kinase phosphorylation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. J. Biol.
Chem. 2000, 275:1241-1246. 27. Hart K., Wilcox M.A.: Drosophila gene encoding an epithelial membrane protein with homology to CD36/LIMP II.
J. Mol. Biol. 1993, 234:249-253. 28. Ho Y.H., Siu K.L., Lewis M.Y., Silverstin R.L.: CD36 induction on human monocytes upon adhesion to Tumor
Necrosis Factor-activated Endothelial Cells. J.Biol.Chem. 1995, 11:6267-6271. 29. Huang, J.T. et al.: Interleukin-4-dependent production of PPARgamma ligands in macrophages by 12/15-lipoxygenase. Nature 1999, 400: 378-382.
30. Huh H.Y., Pearce S.F., Yesner L.M., Schindler J.L., Silverstein R.L.: Regulated expression of CD36 during monocyte-to-macrophage differentiation:
potential role of CD36 in foam cell formation. Blood 1996, 87:2020-2028. 31. Hwang E.H. et al.: Absent myocardial iodine-123-BMIPP uptake and
platelet/monocyte CD36 deficiency. J. Nucl. Med. 1998, 39:1681-1684. 32. Ibrahimi A. et al.: Muscle-specific overexpression of FAT/CD36 enhances fatty acid oxidation by contracting muscle, reduces plasma triglycerides and fatty acids, and increases plasma glucose and insulin. J. Biol. Chem.
1999, 274:26761-26766. 33. Jimenez B. et al.: Signals leading to apoptosis-dependent inhibition of neovascularization by thrombospondin-1. Nat.
Med. 2000, 6:41-48. 34. Kincer J.F., Uittenbogaard G., Dressman J., Guerin T.M., Febbraio M., Guo L., Smart E.J.: Hypercholesterolemia promotes
a CD-36 dependent and endothelial nitric oxide synthase-mediated vascular dysfunction. JBC Papers in Press 2002 as Manuscript M202465200.
35. Krieger M.: Scavenger receptor class B type I is a multiligand HDL receptor that influences diverse physiologic systems. J. Clin. Invest. 200,
1108:793-797. 36. Krieger M.: The other side of scavenger receptors: pattern recognition for host defense. Curr. Opin. Lipidol. 1997, 8: 275-280. 37.
Lee H., et al.: Palmitoylation of caveolin-1 at a single site (Cys-156) controls its coupling to the c-Src tyrosine kinase. J. Biol. Chem. 2001, 4:251232. 38. Li A.C. et al.: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit development of atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice. J. Clin. Invest. 2000, 106:523-531. 39. Lisanti M.P. et al..: Characterization of caveolin-rich membrane domains isolated from an endothelial-rich
source: implications for human disease. J. Cell Biol. 1994, 126:111-126.
40. Luiken J.J.F.P., Arumugam Y., Dyck D.J., Bell R.C., Pelsers M.M.L., Turcotte L.P., Tandon N.N., Glatz J.F.C., Bonen A.: Increased rates of fatty acid
uptake and plasmalemma fatty acid transporter in obese Zucker rats. J.Biol.Chem. 2001, 276: 40567-40573. 41. McGilvray I.D., Serghides L., Kapus A., Rotstein O.D., Kain K.C.: Nonopsonic monocyte/macrophage phagocytosis of plasmodium falciparum-parasitized erythrocytes: a role for
CD36 in malarial clearance. Blood. 2000, 96:3231-3240. 42. Moore K.J., Khoury J.E., Medeiros L.A., Terada K., Geula C., Luster A.D., Freeman W.M.:
A CD36-initiated cascade mediates inflammatory effect of (-amyloid. JBC 2002 , Published as a manuscript. 43. Nisole E., Carruba M.O., Tonello O.,
Macor C., Federspil G., Vettor R.: Induction of fatty acid translocase/CD36, peroxisome proliferator - activated receptor -(2, leptin, uncoupling proteins 2 and 3, and tumor necrosis factor-( gene expression in tumor subcutaneous fat by lipid infusion. Diabetes 2000, 49: 319-324. 44. Ockenhouse
C.F. et al.: Molecular basis of sequestration in severe and uncomplicated Plasmodium falciparum malaria: differential adhesion of infected erythrocytes to CD36 and ICAM-1. J. Infect. Dis. 1991, 164:163-169.
45. Oquendo P., Hund, E., Lawler J., and Seed B.: CD36 directly mediates cytoadherence of Plasmodium falciparum parasitized erythrocytes. Cell
1989, 58:95-101. 46. Platt N., Gordon S.: Is the class A macrophage scavenger receptor (SR-A) multifunctional. J. Clin. Invest 2001, 108:649-654.
47. Podrez E.A. et al.: Macrophage scavenger receptor CD36 is the major receptor for LDL modified by monocyte-generated reactive nitrogen species. J. Clin. Invest. 2000, 105:1095-1108. 48. Podrez E.A., Schmitt D., Hoff H.F., Hazen S.L.: Myeloperoxidase-generated reactive nitrogen species
convert LDL into an atherogenic form in vitro. J. Clin. Invest. 1999, 103:1547-1560. 49. Rusinol A.E. et al.: Isolation of a somatic cell mutant resistant to the induction of apoptosis by oxidized low density lipoprotein. J. Biol. Chem. 2000, 275:7296-7303.
50. Ryeom S.W., Sparrow J.R., Silverstein R.L.: CD36 participates in the phagocytosis of rod outer segments by retinal pigment epithelium. J. Cell
Sci. 1996, 109:387-395. 51. Savill J., Hogg N., and Haslett C.: Macrophage vitronectin receptor, CD36, and thrombospondin cooperate in recognition of neutrophils undergoing programmed cell death. 1991,13: 1123-1150. 52. Sfeir Z., Ibrahimi A., Amri E., Grimaldi P., Abumrad N.. Regulation of
FAT/CD36 gene expression: further evidence in support of a role of the protein in fatty acid binding/transport. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty
Acids. 1997, 57:17-21. 53. Silverstein R.L., Febbraio M.: CD36 and atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol. 2001, 33:243-253. 54. Steinberg D., Lewis
A.: Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and atherogenesis. Circulation 1997, 95:1062-1071.
16
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Page 17
PATOGENEZA
55. Tedgui A., Mallat Z.: Platelets in Atherosclerosis: A New Role for ß-Amyloid Peptide Beyond Alzheimer’s Disease. Circ. Res. 2002, 90: 1145-1146.
56. Tontonoz P., Nagy L., Alvarez J.G., Thomazy V.A., Evans R.M.: PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell 1998, 93:241-252. 57. Uittenbogaard, A., Shaul, P.W., Yuhanna, I.S., Blair, A., and Smart, E.J.: High density lipoprotein prevents oxidized low density lipoprotein-induced inhibition of endothelial nitric-oxide synthase localization and activation in caveolae. J. Biol. Chem. 2000,
275:11278-11283. 58. Yamamoto, N. et al.: A platelet membrane glycoprotein (GP) deficiency in healthy blood donors: Naka- platelets lack detectable GPIV (CD36). Blood. 1990, 76:1698-1703. 59. Yanai H., Chiba H., Fujiwara H., Morimoto M., Abe K., Yoshida S., Takahashi Y., Fuda H., Hui S.,
Akida H., Kobayashi K., Matsuno K.: Phenothype-genothype correlation in CD36 deficiency types I and II. Thromb. Homeost. 2000, 84 : 436-41.
17
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 18
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA
dr T. Weso∏owska, mgr K. Che∏stowski, dr G. Adler, dr H. Bukowska, dr hab. M. Jastrz´bska, dr
med. J. Piàtek1/, dr med. I. Goràcy, dr hab. med. A. Ciechanowicz, dr med. K. Klimek,
prof. dr hab. M. Naruszewicz
Lipoproteina (a) u m∏odego
potomstwa bliêniaczego obcià˝onego rodzinnie
czynnikami ryzyka mia˝d˝ycy
Wprowadzenie
Konwertaza angiotensyny I (ACE), podlegajàcy regulacji element metaboliczny uk∏adu
renina – angiotensyna – aldosteron (RA) oraz
polimorfizm insercyjno/delecyjny (I/D) genu
ACE postrzegane sà obecnie – mimo niejednoznacznych wyników badaƒ – jako niezale˝ne
czynniki ryzyka rozwoju chorób CVD (12,13).
Podwy˝szone st´˝enia lipoproteiny (a)
(Lp(a)) sà regulowanym genetycznie niezale˝nym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca (IHD) oraz udaru mózgu. WartoÊci
Lp(a) ró˝nicujà osoby zdrowe i z klinicznymi
objawami mia˝d˝ycy t´tnicy szyjnej, a co wa˝niejsze – ró˝nicujà potomstwo rodziców zdrowych i z wywiadem przebytego udaru niedokrwiennego mózgu (11).
Badenhop zauwa˝y∏ korelacj´ pomi´dzy
st´˝eniem lipoproteiny (a) a polimorfizmem
I/D genu ACE u dzieci szkolnych, których
krewni II° przebyli epizody wieƒcowe i sugerowa∏, ˝e prozakrzepowe w∏aÊciwoÊci angiotensyny I wchodzà w interakcj´ z genotypem ACE
i uczestniczà w tworzeniu zakrzepu naczyniowego – elementu mia˝d˝ycy (1). WczeÊniej,
w badaniach prowadzonych w pe∏nych rodzinach obcià˝onych dodatnim wywiadem IHD
po krewnym I°, obserwowano najwy˝sze aktywnoÊci czynnika VII (FVII) i aktywnoÊci
ACE u nosicieli genotypu DD, bez wzgl´du na
pokolenie i p∏eç (14, 15).
Model bliêniaczy umo˝liwia oszacowanie
wp∏ywów genetycznych i Êrodowiskowych na
18
zmiennoÊç iloÊciowà cechy, co pozwoli∏o na
ocen´, czy i w jakim stopniu st´˝enie Lp(a)
u zdrowych, normotensyjnych bliêniàt z rodzin
obcià˝onych czynnikami ryzyka mia˝d˝ycy,
jest pod wp∏ywem oddzia∏ywania polimorfizmu I/D genu ACE, niektórych czynników hemostazy oraz parametrów fizycznych, tj. sk∏adników masy cia∏a.
Materia∏ i metody
Rodziny do badaƒ rekrutowano z Poradni
Rodzinnych miasta Szczecina w oparciu o zezwolenie wydane przez Komisj´ Bioetyki
PAM. Podstawà zakwalifikowania 47 par bliêniàt do badaƒ by∏ dodatni wywiad rodzinny
(zawa∏ serca, IHD, nadciÊnienie, udar, oty∏oÊç,
dyslipidemia) po krewnym I° lub II°. W badaniach uczestniczy∏y 23 pary ch∏opców w wieku
19,6±9,1 lat (13 par MZ i 10 par DZ) oraz 24
pary dziewczàt w wieku 22,5±5,2 lat (15 par
MZ i 9 par DZ). Wiek ojców: 49,6±8, matek:
48,0±8,8 lat. Informacje dotyczàce wywiadu
Êrodowiskowego, ˝ywieniowego i aktywnoÊci
fizycznej umieszczone zosta∏y w indywidualnych ankietach.
U rodziców i bliêniàt przeprowadzono
podstawowe badanie lekarskie oraz specjalistyczne badania laboratoryjne. W czasie wizyty mierzono wartoÊç ciÊnienia t´tniczego,
wzrost, mas´ i sk∏adniki masy cia∏a (zawartoÊç
tkanki t∏uszczowej oraz wodnej w %, masy
bezt∏uszczowej w kg i ca∏kowitej masy wodnej
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 19
PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
w litrach) i wyliczono wskaêniki masy cia∏a
(BMI) oraz oty∏oÊci (obwód talii/obwód bioder–WHR). Sk∏adniki masy cia∏a mierzono
aparatem Futrex 6000. ZygotycznoÊç bliêniàt
ustalano na podstawie wyników testów Polymarke+DQalfa. Do oznaczenia genotypów
ACE (homozygoty DD i II oraz heterozygota
ID) u˝yto metody PCR (6). DNA do analizy
izolowano z limfocytów krwi obwodowej pobranej na wersenian sodu. Oceniano zgodnoÊç
rozk∏adu cz´stoÊci genotypów i alleli z równowagà Hardy’ego-Weinberga.
St´˝enie Lp(a) badano metodà turbidymetrycznà stosujàc test firmy Dialab, aktywnoÊci
ACE – metodà UV testem firmy Sigma, st´˝enia Fb i aktywnoÊci FVII – metodami chronometrycznymi z u˝yciem testów firmy bioMérieux. Parametry lipidowe, tj. st´˝enie cholesterolu ca∏kowitego (Chc), cholesterolu lipoprotein o niskiej i wysokiej g´stoÊci (Ch-LDL,
Ch-HDL), trójglicerydów (TG) i apolipoprotein A i B (apoA, apoB) oznaczano metodami
UV stosujàc testy firmy Roche.
Wyniki wyra˝ono jako Êrednià arytmetycznà ±SD. Analiz´ danych u bliêniàt prowadzono specjalistycznym programem TWINAN92
(dzi´ki uprzejmoÊci prof. K. Narkiewicza
z AM w Gdaƒsku), opracowanym przez Williams’a (17). Oceniono zmiennoÊç genetycznà
w∏àczajàc w to ocen´ parametru w obr´bie pary (WP) i mi´dzy parami (AC) oraz szacowano odziedziczalnoÊç h2 i moc oddzia∏ywania
wp∏ywów genetycznych skumulowanych (A)
i Êrodowiska bliêniàt wspólnego (C) oraz indywidualnego (E) w oparciu o analiz´ dopasowania modeli ACE, AE, AC, CE i C.
Ârednie arytmetyczne porównywano
ANOVA. Zale˝noÊç pomi´dzy parametrami
i wspó∏czynniki (r) ich korelacji by∏y oceniane
poprzez model liniowy Pearsona i testu korelacji rangowej Spermana. Analiza wieloczynnikowej regresji liniowej by∏a zastosowana dla
okreÊlenia zale˝noÊci pomi´dzy wartoÊciami
Lp(a) i innymi czynnikami ryzyka. Poziom
istotnoÊci przyj´to dla ≤ 0,05.
Wyniki
Rozk∏ad cz´stoÊci genotypów DD, ID i II
by∏ zgodny z równowagà Hardy’ego-Weinberga u bliêniàt, tj. 0,26, 0,41, 0,33 u MZ i 0,08,
0,68, 0,24 u DZ, a alleli D i I odpowiednio 0,46
i 0,54 u MZ oraz 0,42 i 0,58 u DZ. Wskaênik
wariancji w modelu genetycznych wp∏ywów
addytywnych (A) dla st´˝enia Lp(a) wynosi∏
0,494. Wspó∏czyniki korelacji prostej (r) dla
aktywnoÊci ACE i st´˝enia Lp(a) w parach
bliêniàt mia∏y odpowiednio wartoÊci u MZ
i DZ: 0,821 (p<0,001) i 0,223 (p>0,05) oraz
0,968 i 0,813 (p<0,001). Wspó∏czynnik wa-
riancji wp∏ywów wspólnego Êrodowiska (C)
(common environmental) wobec wartoÊci
FVII wynosi∏ 0,520, a korelacje aktywnoÊci
FVII pojedynczego rodzeƒstwa w obr´bie par
MZ i DZ by∏y istotne: r=0,865 (p<0.0001)
i r=0,500 (p<0,029). Wykres rozrzutu wartoÊci Lp(a) i FVII przedstawia ryc.1. Bliêni´ta
MZ i DZ, bez uwzgl´dniania p∏ci, by∏y ró˝nicowane przez wartoÊci WHR, st´˝enie Chc
(p<0,03), Ch-LDL (p<0,047), ApoB
(p<0,016). Polimorfizm I/D genu ACE ró˝nicowa∏ bliêni´ta DZ; w parach o genotypie DD
stwierdzono najwy˝sze wartoÊci aktywnoÊci
ACE, Lp(a) i wartoÊci BMI, a w parach z genotypem II obserwowano najwy˝sze aktywnoÊci FVII. Równania regresji wieloczynnikowej,
opracowane dla ka˝dej z czterech podgrup
bliêniàt, tj. synowie MZ i DZ, córki MZ i DZ,
dostarczy∏y informacji o zmiennoÊci st´˝enia
Lp(a) powodowanej przez wp∏ywy genetyczne
i Êrodowiskowe. ZmiennoÊç st´˝enia Lp(a)
u synów MZ opisywa∏y st´˝enia Lp(a) i wartoÊci bezt∏uszczowej sk∏adowej masy cia∏a rodziców oraz masy wodnej cia∏a ojców (R=0,998,
p<0,00001). W zmiennoÊci st´˝enia Lp(a)
u ch∏opców DZ uczestniczy∏ ich polimorfizm
I/D genu ACE oraz aktywnoÊç FVII, st´˝enie
Lp(a) matek i wartoÊci bezt∏uszczowych sk∏adników masy cia∏a oraz masy wodnej ojców
(R=0,892, p<0,00079). ZmiennoÊç st´˝enia
Lp(a) u córek MZ opisywa∏ ich oraz ojców polimorfizm I/D genu ACE i aktywnoÊci FVII,
st´˝enie Lp(a) i Fb matek, wartoÊci bezt∏uszczowych sk∏adników masy cia∏a oraz masy
wodnej rodziców i st´˝enia Fb ojców
(R=0.994, p<0,00001). Polimorfizm I/D genu
ACE rodziców, st´˝enie Lp(a), aktywnoÊç
FVII oraz bezt∏uszczowa komponenta masy
cia∏a matek i st´˝enie Fb córek uczestniczy∏y
w opisywaniu zmiennoÊci st´˝enia Lp(a) u córek DZ (R=0,9998, p<0,000001) (ryc. 2).
Dyskusja
Rozk∏ady cz´stoÊci genotypów DD, ID i II
oraz alleli I i D u bliêniàt by∏y podobne do obserwowanych wczeÊniej (8, 15).
Lp(a) jest uznanym niezale˝nym czynnikiem ryzyka przedwczesnej mia˝d˝ycy,
a znaczna zmiennoÊç wartoÊci st´˝eƒ, wg opinii ró˝nych oÊrodków, jest uwarunkowana genetycznie (4, 10). Wykaza∏y to tak˝e badania
Lisieckiej, w których stwierdzono wysoce istotnà korelacj´ st´˝enia Lp(a) potomstwa i rodziców po udarze niedokrwiennym mózgu (11).
W obecnych badaniach zmiennoÊç st´˝enia
Lp(a) u ch∏opców MZ by∏a opisywana przez
st´˝enia Lp(a) obojga rodziców. Udzia∏ komponenty genetycznej (A, skumulowanej)
w zmiennoÊci st´˝enia Lp(a) (proporcja
19
29/5/03 12:35
Page 20
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA
44,2%), by∏ nieco s∏abiej zaznaczony ani˝eli
w badaniach wczeÊniejszych, mimo ˝e rozrzut
wartoÊci Lp(a) w parach bliêniàt MZ i DZ by∏
bardzo skupiony, a wspó∏czynniki „r” korelacji
prostych dla bliêniàt MZ i DZ wysoce istotne
(0,968 i 0,813, p<0,003) (8). Udzia∏ Lp(a)
w rozwoju mia˝d˝ycy w znacznym stopniu zale˝y od obecnoÊci innych czynników genetycznych i Êrodowiskowych. Gaeta uzna∏, i˝ wysokie st´˝enia Lp(a) i Ch-LDL sà bardzo negatywym uwarunkowaniem metabolicznym, rokujàcym zmiany naczyniowe w przysz∏oÊci u m∏odych kobiet obcià˝onych rodzinnie chorobà
wieƒcowà serca (3). St´˝enia Lp(a), aktywnoÊci ACE i FVII oraz st´˝enie Fb i wartoÊci
WHR by∏y nieistotnie wy˝sze u bliêniàt DZ.
Mo˝na to uznaç za pewne nagromadzenie
czynników ryzyka u potomstwa DZ. Kumulacja czynników sprzyjajàcych rozwojowi choroby naczyniowej nasila oddzia∏ywanie Lp(a) jako czynnika ryzyka. Poprzednio opisano u kobiet i ich niebliêniaczych córek istotnà korelacj´ aktywnoÊci ACE i st´˝enia Fb, TG i wartoÊci BMI. Uznano wtedy te zale˝noÊci za czynniki pot´gujàce zagro˝enie przedwczesnym
rozwojem cech CVD u m∏odych kobiet (7, 2).
Obserwowane korelacje st´˝enia Lp(a) z polimorfizmem I/D genu ACE przypominajà spostrze˝enia dokonane przez Badenhopa u dzieci z genotypem DD, wnukami m´˝czyzn po
110
Bliêni´ 2; Lp(a) (mg/dl)
90
r mz =0,968
p<0,0001
70
50
r dz =0,813
p<0,0001
30
10
DZ
MZ
-10
-10
10
30
50
70
90
110
Bliêni´ 1; Lp(a) (mg/dl)
160
140
120
100
Bliêni´ 2; FVII (%)
Czynniki nr 38
r mz =0,865
p<0,0001
80
60
r dz =0,500
p<0,029
40
20
DZ
MZ
0
-20
-20
20
60
100
140
180
Bliêni´ 1; FVII (%)
Ryc.1 WartoÊci parametrów w obr´bie par bliêniàt. 5 - monozygotycznych (MZ) i e - dizygotycznych (DZ)
A. WartoÊci surowiczego st´˝enia Lp(a) i B. osoczowej aktywnoÊci czynnika VII.
20
220
260
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 21
PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
epizodach wieƒcowych (1). Nie potwierdziliÊmy, co prawda, korelacji allelu D z wartoÊciami Lp(a), ale udzia∏ polimorfizmu genu ACE
bliêniàt, czy ich rodzica/-ów, w opisywaniu
zmiennoÊci st´˝enia Lp(a), podtrzymuje sugesti´ Badenhop’a. W rodzinach z potomstwem
niebliêniaczym obserwowaliÊmy modyfikacj´
st´˝eƒ Lp(a) u p∏ci m´skiej (bez wzgl´du na
pokolenie) przez polimorfizm I/D genu ACE.
StwierdziliÊmy tak˝e najwy˝sze st´˝enia Lp(a)
u nosicieli genu DD oraz korelacj´ st´˝enia
Lp(a) synów z polimorfizmem I/D genu ACE
rodziców (16). W rodzinach z potomstwem
niebliêniaczym stwierdzono ujemne korelacje
genotypów ACE ojców z aktywnoÊcià FVII
i Fb synów oraz dodatnià korelacj´ wartoÊci
FVII synów i ojców (15). Te obserwacje znalaz∏y obecnie silne odwzorowanie w zapisie równania regresji wielokrotnej dla Lp(a) u ch∏opców DZ i dziewczàt MZ i DZ. FVII jak i Fb
wykazujà Êcis∏y zwiàzek z hipertrójglicerydemià i oty∏oÊcià (2, 7). Znaczenie predykcyjne
FVII w ocenie zagro˝enia zakrzepowego
zwi´ksza si´ z wiekiem, zw∏aszcza u kobiet
z zaburzeniami metabolizmu lipidów, zwi´kszonà masà cia∏a i palàcych tytoƒ (2, 5, 7, 13).
W 28 rodzinach palenie tytoniu by∏o aktywne
i d∏ugoletnie. W dalszych pi´ciu wieloletni nikotynizm zosta∏ zawieszony 3-5 lat przed bada-
niem, a to oznacza, ˝e istnia∏y i nadal trwajà
warunki u potomstwa bliêniaczego do powstania podwy˝szonych st´˝eƒ Lp(a) i Fb oraz modyfikowania oksydatywnego kwasów t∏uszczowych w LDL – sk∏adników o w∏aÊciwoÊciach
prozakrzepowych.
Zastosowanie modelu bliêniàt do badaƒ
wykaza∏o, ˝e Lp(a) jest czynnikiem o istotnym
oddzia∏ywanaiu antyfibrynolitycznym, wzmacnianym przez inne czynniki prozakrzpowe.
Wyniki analizy statystycznej unaoczni∏y, i˝ st´˝enie Lp(a) nie tylko jest kontrolowane przez
seri´ alleli obecnych w locus genowym na
chromosomie 6 (9), ale tak˝e pozostaje w oddzia∏ywaniu mi´dzygenotypowym (udzia∏ genotypu ACE) i pod wp∏ywem czynników fizycznych (sk∏adniki masy cia∏a) i biochemicznych (FVII, Fb, Lp(a)), dajàcych si´ modyfikowaç. Elementy równania regresji wielokrotnej dla zmiennoÊci Lp(a), zw∏aszcza u dziewczàt bliêniaczych MZ i DZ, nale˝à do czynników regulowanych Êrodowiskowo. Oznacza to,
z punktu epidemiologii, ˝e m∏ode osoby p∏ci
˝eƒskiej sà w znacznym stopniu nara˝one na
przedwczesny rozwój IHD z powodu dziedziczenia czynników prowadzàcych do stanu nadkrzepliwoÊci i uwarunkowaƒ zewn´trznych, tj.
styl ˝ycia, od˝ywiania, wysi∏ek fizyczny, kszta∏tujà poprzez mas´ cia∏a i jej g∏ówne sk∏adniki,
polimorfizm I/D genu ACE CÓREK
polimorfizm I/D genu ACE OJCA
FVII CÓREK
Lp(a) MATEK
FVII OJCA
Lp(a) CÓREK
MZ
Fb OJCA
Fb MATEK
Bezt∏uszczowa masa cia∏a MATEK
R=0,9943
p<0,000001
Bezt∏uszczowa i wodna masa cia∏a RODZICÓW
Fb CÓREK
Lp(a) MATEK
FVII MATEK
bezt∏uszczowa masa cia∏a MATEK
Lp(a) CÓREK
DZ
R=0,9998
p<0,00001
polimorfizm I/D genu ACE RODZICÓW
Ryc.2 Analiza regresji wieloczynnikowej st´˝enia Lp(a) i badanych parametrów u córek bli˝niaczych: MZ – monozygotyczne, DZ – dwuzygotyczne
21
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA
warunki do dyslipidemii i dysfunkcji uk∏adu fibrynolizy i krzepni´cia. Poniewa˝ hemostatyczne czynniki poddajà si´ wp∏ywom stylu ˝ycia, to wobec dziewczàt i m∏odych kobiet z rodzinnym obcià˝eniem CVD nale˝y rozwa˝aç
i realizowaç dzia∏ania profilaktyczne w formie
modyfikacji nawyków ˝ywieniowych i sposobu
˝ycia.
Streszczenie
Cel pracy: Badano u bliêniàt mono- i dwuzygotycznych (MZ, DZ) i ich rodziców surowicze st´˝enie lipoproteiny (a) (Lp(a)), aktywnoÊç konwertazy angiotensyny I (ACE) i czynnika VII (FVII), w∏àczajàc w ocen´ ich prozakrzepowych w∏aÊciwoÊci oddzia∏ywanie polimorfizmu insercyjno-delecyjnego (I/D) genu
ACE, wybranych paramterów lipidowych
i krzepni´cia oraz sk∏adników masy cia∏a.
Metody: 47 rodzin (bliêni´ta i rodzice)
poddano badaniom fizykalnym, biochemicznym i genetycznym. ZygotycznoÊç oceniono
testami Polymarke+DQalfa. Polimorfizm
I/D oznaczono stosujàc metod´ PCR. St´˝enie
Lp(a) oznaczano testem f-my Dialab, aktywnoÊç ACE zestawem UV firmy Sigma, aktywnoÊç FVII i fibrynogenu (Fb) testami firmy
bioMérieux. Sk∏adowe masy cia∏a mierzono
aparatem Futrex 6000.
Wnioski: Korelacja st´˝enia Lp(a) z polimorfizmem I/D genu ACE, czynnikami krzepni´cia i sk∏adnikami masy cia∏a potomstwa
i rodziców sugeruje powiàzanie polimorfizmu
I/D genu ACE z oddzia∏ywaniem antyfibrynolitycznym Lp(a) u potomstwa obcià˝onego rodzinnie czynnikami ryzyka rozwoju cech chorób uk∏adu sercowo-naczyniowego (CVD);
zjawisko to by∏o mocniejsze u dziewczàt bliêniaczych.
Praca finansowana przez KBN: projekt nr
4 P05B 002 19
Summary
We studied serum concentrations of lipoprotein (a) (Lp(a)), activities of angiotensin
I convertase (ACE) and factor VII (FVII), insertion/deletion (I/D) polymorphism of the
ACE gene, lipid and hemostatic parameters,
as well as principal body constituents in monoand dizygotic (MZ, DZ) twins and their parents from 47 families.
Physical examination was performed in all
participants. Zygosity was determined with
Polymarke + DQalpha tests. PCR was used to
establish I/D polymorphism. Lp(a) concentrations were measured with test kits from Dialab. The UV method and test kits from Sigma
were used to determine ACE activity. FVII activity and fibrinogen (Fb) levels were measured with kits from bioMerieux. Principal body
constituents were determined with the Futrex
6000 apparatus.
We found that Lp(a) levels correlated with
I/D polymorphism of the ACE gene, hemostatic factors and principal body constituents in
parents and their offspring, suggesting a link
between I/D polymorphism and antifibrinolytic activity of Lp(a) in offspring with familial
risk of cardiovascular disease (CVD). Correlations were more significant in girls.
Adres autorów:
Katedra Biochemii Klinicznej i Diagnostyki
Laboratoryjnej PAM
1/Zak∏ad Medycyny Sàdowj PAM
al. Powstaƒców Wlkp. 72
70-111 Szczecin
tel. (0-91) 466 15 08
e-mail: [email protected]
PiÊmiennictwo:
1. Badenhop RF, Wang XL, Wilcken DE (1995) Angiotensin-converting enzyme genotype in children and coronary events in their grandparents. Circulation 91:1655. 2. Folsom AR, Kenneth K, Davis CE (1991) Population correlates of plasma fibrinogen and factor VII, putative cardiovascular risk
factors. Atherosclerosis 91:191. 3. Gaeta G, Cuomo S, Boeri F, Foglia MC (1996) Lipoprotein (a) and serum lipid levels young subjects with parents
suffering from myocardial infarct. G Ital Cardiol 26 (7) :757. 4. Hahmann HW, Schätze-Klotz D, Bunte T, Becker D (1999) The significance of high levels of lipoprotein(a) compared with established risk factors in premature coronoary artery disease:differences between men and women. Atherosclerosis 144: 221.
5. Jastrz´bska M, Torbus-Lisiecka B, Pieczul-Mróz J, Che∏stowski K, Kopciewicz J, Naruszewicz M (1999) Etofibrate decreases factor VII anf fibrinogen levels in patients with polymetabolic syndrome. Int J Clin Pharm Res XIX (1) :19. 6. Lindpaintner K, Pfeffer MA., Kreutz R, Stampfer MJ, Grodstein F, LaMotte F, Buring J, Hennekens CH (1995) A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of
ischemic heart disease. N Eng J Med. 11: 706. 7. Miller GJ, Martin JC, Mitropoulus KA (1991) Plasma factor VII is activated by postprandial triglyceridaemia irrespective of dietary fat composition. Atherosclerosis 86: 163. 8. Rossi GP, Narkiewicz K, Cesari M, Winnicki M (1998) Genetic determinants of plasma and renin activity in young normotensive twins. J Hypertens 17:647. 9. Sandholzer C, Saha N, Kark JD, Rees A (1992) Apo (a)
isoforms predict risk for coronary heart disease: a study of six populations Arterioscler Thromb 12:1214.
10. Schreiner PJ, Morrisett JD, Sharrett R, Patsch W (1993) Lipoprotein (a) as a risk factor for preclinical atherosclerosis. Arterioscler Thromb Biol
Vasc 13: 826. 11. Torbus-Lisiecka B, Bukowska H, Jastrz´bska M, Che∏stowsk K, Honczarenko K (2001) Lp(a), homocysteine and a family history
of early ischaemic cerebral stroke. Nutr Metab Cardiovasc Dis 11(suppl nr 5):1. 12. Weso∏owska T, Che∏stowski K. (2000) Polimorfizm genu kon-
22
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Page 23
PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA
wertazy angiotensyny I, genu bia∏ka transferujàcego estry cholesterolu i genu reduktazy metylenotetrahydrofolianu a parametry lipidowe i prozakrzepowe w rodzinach obcià˝onych chorobà niedokrwiennà serca. Czynniki Ryzyka 2-3:43. 13. Weso∏owska T, Torbus-Lisiecka B, Klimek K, Jastrz´bska
M, Bobnis W, Pieczul-Mróz J, Naruszewicz M (2000) Plasma angiotensin-1-converting enzyme activity in members of families with a positive history of ischaemic heart disease. Kardiol Pol 52:1. 14. Weso∏owska T, Jastrz´bska M, Ciechanowicz A, Che∏stowski K (1999) Polimorfizm genu konwertazy angiotensyny I a aktywnoÊç czynnika VII - ryzyko choroby niedokrwiemmej serca u osób rodzinnie obcià˝onych niedokrwiennà chorobà serca. INTER-HEMOSTAZA „Molekularne i kliniczne aspekty zaburzeƒ hemostazy”. Streszczenia.
15. Weso∏owska T, Jastrz´bska M, Ciechanowicz A, Che∏stowski (2000) Evidence for angiotensin I converting enzyme gene (ACE) polymorphism as
modulator of factor VII activity in families of men with coronary heart disease. Atherosclerosclerosis 151(1):153. 16. Weso∏owska T, Adler G, Torbus-Lisiecka B, Che∏stowski K, Ciechanowicz A, Jastrz´bska, Naruszewicz M (2001) Polimorfizm genu konwertazy angiotensyny I ró˝nicuje surowicze st´˝enie lipoproteiny (a) w rodzinach obcià˝onych chorobà niedokrwiennà serca. Diagn Lab 37 (suppl.2):145. 17. Williams CJ, Christian JC. Norton JA (1992) TWINAN90: a FORTRAN program for conducting ANOVA-based and likelihood-based analyses of twin data. Comp Met Progr Biomed
38:167.
23
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 24
PATOGENEZA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
dr med. D. Olszewska-S∏onina/1, dr med. A. Woêniak/1, dr med. T. Drewa/1, lek. K. Olszewski/2,
mgr M. Sopoƒska/1
Wp∏yw pola
elektromagnetycznego, promieniowania, zanieczyszczeƒ powietrza oraz metali ci´˝kich na niektóre aspekty kancerogenezy i tworzenie przerzutów
nowotworowych
Proces karcynogenezy wzbudzany jest m.
in. czynnikami Êrodowiskowymi, które w sposób bezpoÊredni lub poÊredni powodujà zmiany w genomie komórki. Progeresja nowotworów skutkuje zmianami genotypu i fenotypu
komórek, zwiàzanymi ze wzrostem i inwazyjnoÊcià guza oraz procesami tworzenia przerzutów (1).
Guzy przerzutowe stanowià cel doboru leczenia farmakologicznego nowotworów. Stosuje si´ obecnie wiele strategii interferujàcych
z rozwojem metastaz, a dotyczàcych interakcji
z sygna∏ami biologicznymi w komórce metastatycznej lub w tkankach sàsiadujàcych. Istniejà ró˝nice pomi´dzy lekami stosowanymi
przeciw przerzutom i przeciw procesowi powstawania przerzutów. Wiele zidentyfikowanych ju˝, aktywnych czynników jest skuteczniejszych w zapobieganiu tworzeniu przerzutów ni˝ w hamowaniu ich wzrostu (2).
Mimo szybko post´pujàcego w ostatnich
latach rozwoju toksykologii, niewiele jeszcze
wiadomo na temat wp∏ywu licznych substancji
chemicznych (prawdopodobnie toksycznych)
i ich metabolitów stosowanych w gospodarstwie domowym i rolnictwie na powstawanie
i rozwój przerzutów nowotworowych.
Dotychczas zdobyte informacje naukowe
udowadniajà, ˝e organizmy m∏odsze sà o wiele
bardziej wra˝liwe na toksyczne dzia∏anie sub-
24
stancji chemicznych ni˝ organizmy starsze,
eksponowane na te same substancje (grupa
FAO/WHO JEFCA). Wynika to z nast´pujàcych powodów:
- u osób m∏odych mechanizmy detoksykacji
enzymatycznej nie sà jeszcze ca∏kowicie
sprawne,
- funkcja narzàdów wydalniczych (nerki) nie
jest jeszcze pe∏na,
- we krwi osób m∏odych obserwuje si´ ma∏e
st´˝enie bia∏ek zdolnych blokowaç substancje toksyczne,
- rozwój barier fizjologicznych (np. krewmózg) nie jest kompletny,
- u osób m∏odych stwierdza si´ bardzo szybkie namna˝anie komórek (zw∏aszcza uk∏adu nerwowego).
Pole elektromagnetyczne i napromieniowanie
Wiele niepokoju wywo∏uje ÊwiadomoÊç, ˝e
istnieje mo˝liwoÊç wp∏ywu pola elektromagnetycznego wytwarzanego np. przez linie elektryczne wysokiego napi´cia (cz´stotliwoÊci 50
Hz) na stan zdrowia cz∏owieka i zwierzàt. Badania epidemiologiczne przeprowadzone w latach 70. wykaza∏y zwi´kszonà liczb´ nowotworów z∏oÊliwych, szczególnie bia∏aczek, u dzieci
zamieszkujàcych w pobli˝u linii elektrycznych
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 25
PATOGENEZA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
emitujàcych pole magnetyczne (3). Coogan
i wsp. (4) stwierdzili zwiàzek zale˝noÊci pomi´dzy zawodowà ekspozycjà na pole magnetyczne a ryzykiem wystàpienia raka sutka u kobiet. Tych wyników badaƒ nie potwierdzajà
Stenlund i Floderus (5), którzy z kolei zaobserwowali zwiàzek mi´dzy wp∏ywem pola magnetycznego na cz´stoÊç wyst´powania raka
jàder.
Niektóre badania przeprowadzone na
zwierz´tach laboratoryjnych udowodni∏y
wp∏yw pola elektromagnetycznego o cz´stotliwoÊci fal radiowych na szybszy rozwój mi´saka
w p∏ucach, guzów sutka, raków skóry i wàtroby.
Shen i wsp. (6) eksponowali myszy z ch∏oniakami i bia∏aczkami na pole elektromagnetyczne o niskiej cz´stotliwoÊci. Autorzy stwierdzili intensywnà infiltracj´ metastatycznà komórek ch∏oniaka do wàtroby u ponad 50% badanych zwierzàt. Obserwacje pozwoli∏y uznaç
pole elektromagnetyczne za czynnik u∏atwiajàcy rozwój nowotworu. Mechanizm dzia∏ania
tego czynnika starali si´ wyjaÊniç Blumenthal
i wsp. (7) w warunkach in vitro (hodowla komórkowa), stosujàc ró˝ne kombinacje si∏y
i cz´stotliwoÊci pola elektromagnetycznego.
Dzia∏anie pola elektromagnetycznego zmienia
morfologi´ (struktura cytoszkieletu) i metabolizm komórek oraz zmniejsza i zapobiega adhezji komórek. Pole elektromagnetyczne o niskiej cz´stotliwoÊci inicjuje równie˝ procesy
apoptozy. Nale˝y przypuszczaç, ˝e odrywanie
si´ komórek nowotworowych pod wp∏ywem
dzia∏ania pola elektromagnetycznego jest
przyczynà powstawania przerzutów nowotworowych.
W ostatnim dziesi´cioleciu wzros∏a liczba
u˝ytkowników telefonów komórkowych. W latach 80. u˝ywano systemu analogowego NMT,
który zastàpiono póêniej systemem cyfrowym
GSM. Przeprowadzono ju˝ wiele badaƒ nad
wp∏ywem promieniowania mikrofalowego
emitowanego przez telefony komórkowe na
rozwój nowotworów z∏oÊliwych mózgu. Hardell i wsp. (8) u osób u˝ywajàcych cz´sto telefonów komórkowych stwierdzili nieznaczny
wzrost liczby guzów z∏oÊliwych w okolicy skroniowej i oczodo∏owej po stronie u˝ywania telefonu. Dane epidemiologiczne dotyczà aparatów dzia∏ajàcych w systemie NMT, gdy˝ okres
prowadzenia obserwacji u˝ytkowników telefonów systemu GSM jest zbyt krótki, aby wyciàgnàç wnioski. Biologiczne skutki promieniowania mikrofalowego emitowanego przez telefony komórkowe i przenoÊne zale˝à od wielu
czynników, m. in. od czasu trwania napromieniowania, indywidualnych w∏aÊciwoÊci centralnego uk∏adu nerwowego oraz uk∏adu immunologicznego. D∏ugotrwa∏e i cz´ste ekspozycje
(ponad rok) wraz z upoÊledzeniem funkcji
uk∏adu immunologicznego mogà daç efekt
skumulowany w postaci odpowiedzi stresowej,
ró˝nych uszkodzeƒ tkanek, a w niektórych
przypadkach powstawanie nowotworów (9).
Fale elektromagnetyczne emitowane sà
tak˝e przez powszechnie u˝ywane telewizory
kolorowe, monitory komputerów i kuchenki
mikrofalowe. Ekspozycja cia∏a ludzkiego znajdujàcego si´ o oko∏o 50 cm od ekranu niektórych typów komputerów osobistych i o oko∏o 1
do 3 m od ekranu telewizora kolorowego powoduje obni˝enie poziomu acetylocholiny, zaburzenia w uk∏adzie krà˝enia (wzrost poziomu
tromboksanu B2) oraz krótkotrwa∏y wzrost
ekspresji onkogenów c-fos (10).
Lai i wsp. (11) stwierdzili ju˝, ˝e promieniowanie elektromagnetyczne o cz´stotliwoÊci
fal radiowych (RFR) powoduje uszkodzenia
jedno- i dwuniciowego DNA w komórkach
mózgu szczurów. Efekt ten mo˝na zablokowaç
podajàc zwierz´tom melatonin´, skuteczny
zwiàzek wychwytujàcy wolne rodniki. Nale˝y
przypuszczaç, ˝e wolne rodniki generowane
przez RFR powodujà uszkodzenia tkanki mózgowej. Kumulujàce si´ uszkodzenia DNA
mogà prowadziç do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych i nowotworów z∏oÊliwych. Wyniki badaƒ sugerujà znaczenie promieniowania RFR w procesie karcynogenezy.
Zanieczyszczenia powietrza
Ze wzgl´du na obecnoÊç substancji zanieczyszczajàcych Êrodowisko, zw∏aszcza tych,
które posiadajà w∏aÊciwoÊci karcynogenne,
podj´to wiele badaƒ majàcych na celu ich
identyfikacj´. Niektóre substancje zanieczyszczajàce powietrze mogà uczestniczyç w procesie karcynogenezy, inne w procesach rozsiewu
komórek nowotworowych i powstawania przerzutów (Ryc.1). Poluanty mogà dzia∏aç jako
inicjatory lub kokarcynogeny prowadzàc do
procesu nowotworowego. W przypadku rozprzestrzeniania si´ komórek rakowych i powstawania metastaz, niektóre substancje zanieczyszczajàce powietrze mogà te procesy
u∏atwiaç (12).
Potencjalni pacjenci z chorobà nowotworowà lub osoby ze zdiagnozowanym nowotworem z∏oÊliwym nara˝eni sà bardziej na rozwój
choroby (przerzuty), gdy˝ w uk∏adzie krà˝enia
takich chorych stwierdza si´ migrujàce komórki nowotworowe. Komórki nowotworowe
w uk∏adzie krà˝enia stwierdza si´ równie˝
u zwierzàt doÊwiadczalnych z guzami z∏oÊliwymi, co wskazuje na uniwersalnoÊç zjawiska powstawania przerzutów nowotworowych drogà
krwionoÊnà. Proces ten wymaga wielu dodatkowych warunków: supresji immunologicznej,
zmian w morfologii komórek endotelium,
agregacji komórek nowotworowych, ich inte-
25
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 26
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PATOGENEZA
rakcji z czynnikami uk∏adu krzepni´cia oraz
ogólnie uszkodzenie tkanek. Wymienione warunki cz´sto bywajà skutkiem wdychania dwutlenku azotu (NO2) wyst´pujàcego w otaczajàcej atmosferze powietrza miejskiego.
P∏uca sà organem, w którym najcz´Êciej
i najdogodniej rozwijajà si´ guzy przerzutowe,
a ponadto organem, który w pierwszej kolejnoÊci dotkni´ty jest skutkami dzia∏ania substancji zanieczyszczajàcych powietrze. Wdychanie NO2 u∏atwia rozwój metastaz poprzez
uszkodzenie Êródb∏onka naczyƒ w∏osowatych
w p∏ucach oraz tworzenie mikrozakrzepów
(13). Dodatkowymi czynnikami wspomagajàcymi tworzenie przerzutów mogà byç zaburzenia funkcjonowania uk∏adu immunologicznego powodowane dzia∏aniem NO2 (14). Powstawanie guzów przerzutowych drogà krwionoÊnà badano u myszy z indukowanym czerniakiem linii B16. Poza wzmo˝onym tworzeniem przerzutów pod wp∏ywem NO2 zaobserwowano odmienny sposób dystrybucji komórek czerniaka w p∏ucach zwierzàt poddanych
inhalacjom NO2 i w p∏ucach zwierzàt oddychajàcych czystym powietrzem. Dodatkowym
czynnikiem pot´gujàcym karcynogenne w∏aÊciwoÊci NO2 jest utrzymujàca si´ wysoka
temperatura powietrza, co zaobserwowano
badajàc ÊmiertelnoÊç spowodowanà nowotworami p∏uc wÊród populacji kilku regionów
Japonii (15).
Powszechnie u˝ywane paliwa kopalne obfitujà w wielocykliczne w´glowodory aromatycz-
ne (PAH – polycyclic aromatic hydrocarbons,
np. piren, fluorantren, fluoren, antracen
i chryzen) i tak˝e w dwutlenek azotu. Pod
wp∏ywem NO2 dochodzi do nitracji wielocyklicznych w´glowodorów aromatycznych w organizmie badanych zwierzàt laboratoryjnych
(myszy, szczurów, chomików i Êwinek morskich), co wp∏ywa na pot´gowanie mutagennych w∏aÊciwoÊci moczu zwierzàt (16). Inhibitorami reakcji nitracji, a tym samym powstawania zwiàzków mutagennych, sà m. in. kwas
askorbinowy, α-tokoferol i hemoglobina.
Zanotowano równie˝ immunosupresj´ indukowanà substancjami karcynogennymi nale˝àcymi do PAH, która ma wp∏yw na promowanie i rozprzestrzenianie si´ guzów przerzutowych. Metylowa pochodna antracenu
(DMBA) powoduje zahamowanie zarówno
odpowiedzi humoralnej jak i komórkowej na
dzia∏anie tego karcynogenu (17). Liczba splenocytów produkujàcych przeciwcia∏a klasy
IgM spad∏a o ok. 98%, a zdolnoÊç generowania limfocytów T cytotoksycznych, podobnie
jak i komórek NK, zosta∏a zahamowana
w 88%. Odpowiedê immunologiczna przy
udziale przeciwcia∏ klasy IgG pod wp∏ywem
d∏ugotrwa∏ego dzia∏ania DMBA uleg∏a supresji w 98%. Chiba i wsp. (18) badali wp∏yw
DMBA na indukowanie i rozwój guzów przerzutowych raka podstawnokomórkowego skóry u myszy. Ten typ nowotworu, indukowany
DMBA, daje mnogie lub rozsiane przerzuty
do p∏uc w 30% przypadków.
Dzia∏anie substancji zanieczyszczjàcych powietrze
Dzia∏anie karcynogenne
Dzia∏anie niekarcynogenne
Karcynogeneza
Zmiany w organiêmie gospodarza
Nawotwór pierwotny
IntegralnoÊç naczyƒ w∏osowatych
System obrony
Mechanizm koagulacji
Inwazja
Rozsiew
Rozwój guzów przerzutowych w p∏ucach
U∏atwienie rozwoju guzów przerzutowych
Ryc.1 Dzia∏anie substancji zanieczyszczajàcych powietrze w procesie karcynogenezy i u∏atwiania powstawania przerzutów nowotworowych. Czynnik u∏atwiajàcy nie jest bezpoÊrednim karcynogenem.
26
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 27
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Ekspozycja na emitowane do Êrodowiska
spaliny (pojazdy z silnikami spalinowymi) powoduje wzrost zapadalnoÊci na nowotwory
z∏oÊliwe p∏uc. Czàstki spalin, m.in. sadzy
i dwutlenku tytanu (TiO2), wià˝à si´ z DNA
komórek i indukujà wzmo˝onà proliferacj´
komórkowà (19).
Podczas niekompletnego spalania substancji organicznych tworzà si´ nitro-wielocykliczne w´glowodory aromatyczne (nitroPAHs), dla których markerem jest 2-nitrofluoren (NF) metabolizowany in vivo. Po inhalacji NF w organizmie tworzà si´ jego hydroksylowane pochodne, krà˝àce póêniej wraz
z krwià w ∏o˝ysku naczyniowym, a wydalane
wraz z ˝ó∏cià w postaci po∏àczeƒ z kwasem
glukuronowym (glukuronidów). Jelitowa
β-glukuronidaza mo˝e uwalniaç czynne mutageny w jelicie. NF jest inicjatorem i czynnikiem u∏atwiajàcym proces karcynogenezy, bowiem tworzy addukty z DNA w organizmie
cz∏owieka i zwierzàt (20).
W licznych badaniach udowodniono szkodliwy dla zdrowia wp∏yw azbestu na ludzi
w Êrodowisku zawodowym (21). Z zawodowà
ekspozycjà na azbest wià˝à si´ trzy typy schorzeƒ (22):
– pylica azbestowa (zw∏óknienie p∏uc),
– nowotwory z∏oÊliwe oskrzeli i p∏uc,
– mezotelioma (mi´dzyb∏oniak - nowotwory
op∏ucnej oraz osierdzia, przepony, otrzewnej).
Mezotelioma jest nowotworem z∏oÊliwym
stosunkowo rzadko dajàcym przerzuty. Stwierdzono jednak guzy przerzutowe mezotelioma
w wielu narzàdach: ˝o∏àdku, jelitach, macicy,
nadnerczach, jajnikach, trzustce, nerkach, wàtrobie, Êledzionie, kr´gos∏upie, a nawet w mózgu, po ekspozycji na w∏ókna azbestu (23).
Metale ci´˝kie
Przeprowadzono wiele badaƒ naukowych
dotyczàcych inwazyjnoÊci komórek nowotworowych eksponowanych na dzia∏anie metali
ci´˝kich. InwazyjnoÊç ludzkiego w∏ókniakomi´saka w stosunku do fibroblastów i komórek endotelium pod wp∏ywem metali ci´˝kich
wzmaga si´ i koreluje dodatnio ze wzrostem
poziomu metalotionein w cytozolu tych komórek. Indukowana metalami ci´˝kimi nasilona
aktywnoÊç tych enzymów jest ÊciÊle zwiàzana
z powstawaniem przerzutów nowotworowych,
co potwierdzono badajàc komórki mysiego
czerniaka B16-BL6 oraz ch∏oniaka L5178YML25 (24). Metale ci´˝kie silnie indukujà proces tworzenia przerzutów, któremu towarzyszy
nasilona nekroza tkanek.
Proliferacj´ komórek nowotworowych,
np. w przypadku raka p´cherza moczowego,
PATOGENEZA
hamujà czynniki interferujàce z komórkowym wbudowywaniem ˝elaza, a wÊród nich
metale wià˝àce si´ z transferynà, takie jak gal
czy ind oraz chelatory ˝elaza, np. desferioksamina (25).
Niektóre badania wykazujà, ˝e kadm podawany w dawkach nietoksycznych myszom
obarczonym guzem pierwotnym wàtroby i p∏uc
ma zdolnoÊç hamowania jego wzrostu i dalszego rozwoju w oko∏o 80%. Stwierdzono ponadto zmniejszenie liczby guzów przerzutowych
do p∏uc o ponad 58%. Podawanie kadmu nie
wp∏ywa natomiast na ekspresj´ bia∏ek Bcl-2
i Bax w komórkach wszczepianych zwierz´tom
nowotworów, co Êwiadczy o tym, ˝e antyneoplastycne dzia∏anie tego pierwiastka nie nast´puje na drodze apoptozy (26).
Melatonina (MEL) mo˝e przeciwdzia∏aç
nowotworom bezpoÊrednio oddzia∏ujàc na nie
cytostatycznie. MEL jest tak˝e czynnikiem
przeciwstresowym i ma zdolnoÊç wzmagania
aktywnoÊci uk∏adu immunologicznego, co
przejawia si´ hamowaniem przez nià uwalniania kortykosteronu. Rozwój przerzutów nowotworowych u myszy u∏atwiajà psychologiczne
bodêce stresowe, takie jak dezorientacja przestrzenna (27). Melatonina wp∏ywajàc na odpowiedê immunologicznà poprzez metabolicznà
pul´ cynku (która ulega redukcji w chorobach
nowotworowych i podczas stresu) dzia∏a przeciwnowotworowo. Cynk jest niezb´dny dla
prawid∏owego funkcjonowania grasicy i produkcji interleukiny 2 (Il-2) – (28). Obni˝ony
poziom cynku i miedzi oraz mniejsze st´˝enia
metalotioneiny, w porównaniu z prawid∏owà
tkankà wàtrobowà, stwierdzono np. w komórkach guzów przerzutowych raka jelita grubego
do wàtroby.
U szczurów pojonych wodà wzbogaconà
cynkiem (Zn) stwierdzono znacznie wi´cej guzów przerzutowych mi´saka do p∏uc ni˝
u zwierzàt otrzymujàcych do picia czystà wod´.
Jony Zn prawdopodobnie u∏atwiajà migracj´,
implantacj´ i namna˝anie si´ komórek nowotworowych w uk∏adzie krà˝enia (29).
Supresj´ tworzenia przerzutów do innych
narzàdów w przypadku raka p∏uc Lewisa
(o wysokim potencjale metastatycznym)
stwierdzono po stosowaniu soli sodowej wanadu – inhibitora fosfatazy tyrozynowej. Komórki eksponowane na wanad charakteryzowa∏y
si´ obni˝onà inwazyjnoÊcià, a poziom fosforylacji tyrozyny w komórkach nowotworowych
by∏ podwy˝szony. Wyniki badaƒ sugerujà, ˝e
wanad w sposób poÊredni wp∏ywa na potencja∏
metastatyczny komórek guza, prawdopodobnie poprzez regulacj´ adhezji komórek poprzez wp∏yw na sk∏adniki matriks pozakomórkowej, takie jak fibronektyna, laminina, kolagen (30).
27
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 28
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PATOGENEZA
Nikiel i jego zwiàzki sà wch∏aniane z uk∏adu oddechowego i w ma∏ych iloÊciach z przewodu pokarmowego, w zale˝noÊci od stopnia
rozpuszczalnoÊci i wychwytu komórkowego.
U osób nara˝onych na zawodowà ekspozycj´
na zwiàzki niklu stwierdzono ich kumulacj´
w tkance p∏ucnej i b∏onie Êluzowej nosa. Potwierdzono mo˝liwoÊç indukowania przez nikiel nowotworów z∏oÊliwych p∏uc i nosa u ludzi.
KarcynogennoÊç niklu i jego zwiàzków,
a tak˝e zdolnoÊç tworzenia guzów przerzutowych mi´saków indukowanych tym metalem,
badano u zwierzàt doÊwiadczalnych. U szczurów po jednorazowej iniekcji 18 ró˝nych
zwiàzków niklu stwierdzono wyst´powanie
mi´saków w okolicy miejsca wstrzykni´cia.
Najbardziej karcynogenne okaza∏y si´ podsiarczek niklu (Ni3S2), krystaliczny siarczek niklu
(NiS), ˝elazosiarczek niklu (Ni4FeS4), tlenek
niklu (NiO), podselenian niklu (Ni3Se2), arsenosiarczek niklu (NiAsS), dwusiarczek niklu
(NiS2), podarsenian niklu (Ni5As2), py∏ niklowy, antymonian niklu (NiSb). Zwiàzki te powstajà g∏ównie podczas procesu destylacji oleju ∏upkowego i mogà ska˝aç Êrodowisko cz∏owieka. Indukujà one mi´saki niezró˝nicowane, np. rhabdomyosarcoma, w∏ókniakomi´saki, osteosarcoma oraz mi´saki niesklasyfikowane. Odleg∏e guzy przerzutowe stwierdzono
u 61% badanych zwierzàt. Zwiàzki niklu stymulujà erytropoez´ korelujàcà z karcynogennymi w∏aÊciwoÊciami tego metalu (31). Niektóre zwiàzki niklu zwi´kszajà cz´stoÊç wyst´powania aberracji chromosomowych, wymiany
chromatyd siostrzanych, mutacji genowych
i uszkodzeƒ DNA w komórkach ludzkich
i zwierz´cych.
Kompleksowy zwiàzek rutenu podawano
myszom z rakiem sutka, badajàc w∏aÊciwoÊci
przeciwnowotworowe i antymetastatyczne rutenu. Najlepsze wyniki – zahamowanie wzrostu guza pierwotnego i wyd∏u˝enie czasu ˝ycia
myszy zaraz po implantacji guza pierwotnego
– otrzymano po stosowaniu rutenu. Przed∏u˝enie czasu ˝ycia zwierzàt po stosowaniu rutenu
by∏o wi´ksze ni˝ po podaniu cisplatyny. Zaobserwowano równie˝ zmniejszenie liczby przerzutów spontanicznych i doÊwiadczalnych
z guzów pierwotnych raka sutka do p∏uc.
OÊmiokrotnemu zmniejszeniu uleg∏a te˝ masa
guzów metastatycznych (32).
Selen jest pierwiastkiem niezb´dnym do
produkcji peroksydazy glutationu, naturalnego antyoksydanta, który umo˝liwia dzia∏anie
witaminy E, a tym samym spe∏nia funkcj´
ochronnà przed nowotworami skóry, p∏uc
i prostaty (33, 34). Suplementacja diety selenem w postaci selenometioniny powoduje
zmniejszenie rozmiarów guza pierwotnego,
stopnia naciekania tkanek oraz liczby meta-
28
staz doÊwiadczalnych mysiego czerniaka do
p∏uc. Selenometionina jest wi´c aktywnà formà selenu dzia∏ajàcà przeciwko tworzeniu guzów przerzutowych (35). Podobne dzia∏anie
wykazuje równie˝ selen w postaci selenitu.
W doÊwiadczeniach in vitro zaobserwowano
zahamowanie zdolnoÊci adhezji komórkowej
do pod∏o˝a hodowlanego po uprzedniej ekspozycji komórek nowotworowych na selenit.
Adhezja komórkowa jest jednym z wa˝nych
ogniw inwazyjnoÊci komórek nowotworowych
i rozwoju przerzutów, dlatego te˝ wyniki przeprowadzonych badaƒ pozwalajà zrozumieç nowy mechanizm przeciwnowotworowego dzia∏ania selenu, polegajàcy na zahamowaniu adhezji komórek nowotworowych do matriks pozakomórkowej (36).
Streszczenie
W dobie rozwoju przemys∏u w Êrodowisku
cz∏owieka pojawia si´ coraz wi´cej czynników
fizykochemicznych wp∏ywajàcych bezpoÊrednio lub poÊrednio na zmian´ genotypu i fenotypu komórek. Mimo szybko post´pujàcego
w ostatnich latach rozwoju toksykologii niewiele jeszcze wiadomo na temat toksycznego
dzia∏ania licznych substancji, ich metabolitów,
Êrodków chemicznych stosowanych w gospodarstwach domowych i rolnictwie, zanieczyszczeƒ powietrza, metali ci´˝kich emitowanych
przez przemys∏ i pola elektromagnetycznego
na powstawanie i rozwój przerzutów nowotworowych. Leczenie nowotworu pierwotnego
stwarza o wiele mniej problemów ni˝ leczenie
powsta∏ych ju˝ przerzutów. Niniejsza praca
podsumowuje osiàgni´cia naukowców zajmujàcych si´ wp∏ywem wy˝ej wymienionych czynników na rozwój chorób nowotworowych i ma
na celu wykazanie znaczenia prewencji pierwotnej w zmniejszaniu ryzyka zachorowania.
Summary
In the time of the industrial development
in human environment there are more and
more physical and chemical factors influencing directly or indirectly on changing the cell
genotype and phenotype. Apart from the fast
progress of toxicology in recent days there are
still a few data about toxic action of many chemical substances and their metabolites in agriculture and housekeeping, air pollution, heavy
metals and electromagnetic field on metastasis formation and development. The treatment of primary carcinoma creates less problems than the metastases treatment.
Our work summarizes the search of different authors evaluating influence of mentio-
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 29
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
ned above factors on carcinoma progress and
has the aim to point out the significance of primary prevention in the diminishing of the disease risk.
PATOGENEZA
Adres autorów:
1/Katedra i Zak∏ad Biologii Akademii Medycznej
w Bydgoszczy
2/Katedra i Klinika Ortopedii i Traumatologii
Narzàdu Ruchu Akademii Medycznej w Bydgoszczy
PiÊmiennictwo:
1. Lyman G.H. 1992. Risk factors for cancer. Prim. Care, 19(3): 465-479. 2. Sava G., Bergamo A. 1994. Drug control of solid tumor metastases:
a critilcal view. Anticancer Res. 19 (2A): 117-1124. 3. Wertheimer N., Leeper E. 1979. Electrical wiring configuration and childhood cancer. Am. J.
Epidemiol., 109: 273-284. 4. Coogan P.F., Clapp R.W., Newcomb P.A., Wenzl T.B., Bogdan G., Mittendorf R., Baron
J.A., Longnecker M.P.1996. Occupational exposure to 60-Hz magnetic fields and risk of breast cancer in women. Epidemiology, 7: 459-464.
5. Stenlund C., Floderus B. 1997. Occupational exposure to magnetic fields in relation to male breast cancer and testicular cancer: a Swedish casecontrol study. Cancer Causes and Control, 8: 184-191. 6. Shen Y.H., Shao B.J., Chiang H., Fu Y.D., Yu M. 1997. The effects of 50 Hz magnetic field
exposure on dimethylbenz(alpha)anthracene induced thymic lymphoma/leukemia in mice. Bioelectromagnetics, 18(5): 360-364. 7. Blumenthal N.C.,
Ricci J., Breger L., Zychlinsky A., Solomon H., Chen G.G., Kuznetsov D., Dorfman R. 1997. Effects of low-intensity ACand/or DC electromagnetic
fields on cell detachment and induction of apoptosis. Bioelectromagnetics, 18(3): 264-272. 8. Hardell L., Nasman A., Pahlson A., Hallquist A., Hansson Mild K. 1999. Use of cellular telephones and the risk for brain tumours: A case-control study. Int. J. Oncol., 15(1): 113-116. 9. Gallev A.L. 1998.
Effects of the microwave radiation from the cellular phones on humans and animals. Ross. Fiziol. Zh. I. M. Sechenova, 84(11); 1293-1302.
10. Omura Y. Losco M. 1993. Electro-magnetic fields in the home environment (color TV, computer monitor, microwave oven, cellular phone, etc_ as
potential contributing factors for the induction of oncogen C-fos Ab1, oncogen C-fos Ab2, integrin alpha 5 beta 1 and development of cancer, as well
as effects of microwave on amino acid composition and living human brain. Acupunct. Electrother. Res., 18(1): 33-73. 11. Lai H., Singh N.P. 1998.
Melatonin and a spin-trap compound block radiofrequency electromagnetic radiation-induced DNA strand breaks in rat brain cells. Bioelectromagnetics, 18(6): 446-454. 12. Richters A., Kuraitis K. 1983. Air pollutants and the facilitation of cancer metastasis. Environ. Health Perspect., 52: 165168. 13. Richters A., Richters V. 1989. Nitrogen dioxide (NO2) inhalation, formation of microthrombi in lungs and cancer metastasis. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol., 9(1): 45-51. 14. Richters A. 1988. Effects of nitrogen dioxide and ozone on blood-borne cancer cell colonization of the lungs.
J. Toxicol. Environ. Health, 25(3): 383-390.
15. Choi K.S., Inoue S., Shinozaki R. 1997. Air pollution, tempreature, and regional differences in lung cancer mortality in Japan. Arch. Environ. Health, 52(3): 160-168. 16. Miyanishi K., Kinouchi T., Kataoka K., Kanoh T., Ohnishi Y. 1996. In vivo formation of mutagens by intraperitoneal administration of polycyclic aromatic hydrocarbons in animals during exposure to nitrogen dioxide. Carcinogenesis, 17(7): 1483-1490. 17. Ward E.C., Murray M.J., Lauer L.D., House R.V., Dean J.H. 1986. Persistent suppression of humoral and cell-mediated immunity in mice following exposure to the
polycyclic aromatic hydrocarbon 7,12-dimethylbenz[a]anthracene. Int. J. Immunopharmacol., 8(1): 13-22. 18. Chiba M., Aldaz C.M., Conti C.J., Klein-Szanto A.J. 1991. Metastatic potential of mouse skin carcinomas produced by different protocols of chemical carcinogenesis. Invasion Metastasis, 11(5): 288-296. 19. Gallagher J., Heinrich U., George M., Hendee L., Phillips D,H., Lewtas J. 1994. Formation of DNA adducts in rat lung following chronic inhalation of diesel emissions, carbon black and titanium dioxide. Carcinogenesis 15(7): 1291-1299.
20. Moller L. 1994. In vivo metabolism and genotoxic effects of nitrated polycyclic aromatic hydrocarbons. Environ. Health perspect., 102 Suppl. 4:
139-146. 21. Olszewska-S∏onina D.M., Drewa T.A., Olszewski K.J., Czajkowski R. 2001. Egzogenna indukcja karcynogenezy a rak p∏uca. Czynniki
Ryzyka, 1-2: 51-57. 22. Woirowitzh J., Rödelsperger K. 1994. Mesothelioma among car mechanics? Ann. Occup. Hyg., 38 (4): 635-636. 23. King
J.A., Tucker J.A., Wong S.W. 1997. Mesothelioma: a study of 22 cases. South Med. J., 90(2): 199-205. 24. Haga A., Nagase H., Kito H., Sato T.
1996. Enhanced invasiveness of tumour cells after host exposure to heavy metals. Eur. J. Cancer, 32A(13): 2342-2347.
25. Seligman P.A., Schleicher R.B., Siriwardana G., Domenico J., Gelfand E.W. 1993. Effects of agents that inhibit cellular iron incorporation on bladder cancer proliferation. Blood, 82(5): 1608-1617. 26. Waalkes M.P., Diwan B.A. 1999. Cadmium-induced inhibition of the growth and metastasis of
human lung carcinoma xenografts: role of apoptosis. Carcinogenesis, 20(1): 65-70. 27. Giraldi T., Perissin L., Zorzet S., Piccini P., Rapozzi V. 1989.
Effects of stress on tumor growth and metastasis in mice bearing Lewis lung carcinoma. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 25(11): 1583-1588. 28. Mocchegiani E., Peissin L., Santarelli L., Tibaldi A., Zorzet S., Rapozzi V., Giacconi R., Bulian D., Giraldi T. 1999. Melatonin administration in tumor-bearing
mice (intact and pinealectomized) in relation to stress, zinc, thymulin and Il-2. Int. J. Immunopharmacol., 21(1): 27-46. 29. Rath F.W., Kortage R.,
Haase P., Bismarck M. 1991. The influence of zinc administration on the development of experimental lung metastases after an injection of tumour
cells into the tail vein of rats. Exp., Pathol., 41(4): 215-217.
30. Takenaga K. 1996. Suppression of metastatic potential of high-metastatic Lewis lung carcinoma cells by vanadate, an inhibitro of tyrosine phosphatase, trough inhibiting cell-suvstrate adhesion. Invasion Metast., 16(2): 97-106. 31. Sunderman F.W.Jr 1984. Carcinogenicity of nickel compounds in animals. IARC Sci. Publ., 53: 127-142. 32. Sava G., Pacor S., Mestroni G., Alessio E. 1992. Na[trans-RuCl4(DMSO)Im], a metal complex of
ruthenium with antimetastatic properties. Clin. Exp. Metastasis 10(4): 273-280. 33. Van den Brandt P.A., Goldbohm R.A., Van’t Veer P., Bode P., Dorant E., Hermus R.J., Sturmans F. 1993. A prospective cohort study on selenium status and the risk of lung cancer. Cancer Res. 53(20): 4860-4865.
34. Knekt P., Marniemi J., Teppo L., Heliovaara M., Aromaa A. 1998. Is low selenium status a risk factor for lung cancer? Am. J. Epidemiol. 148(10):
975-982.
35. Yan L., Yee J.A., Li D., McGuire M.H., Graef G.L. 1999. Dietry supplementation of selenomethionine reduces metastasis of melanoma cells in mice. Anticancer Res., 19(2A): 1337-1342. 36. Yan L., Frenkel G.D. 1992. Inhibition of cell attachment by selenite. Cancer Res., 52(20): 5803-5807.
29
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 30
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PATOGENEZA
mgr A. Siennicka,
dr hab. med. D. Zapolska-Downar
Modyfikacja lipoprotein
niskiej g´stoÊci i ich wp∏yw na rozwój blaszki
mia˝d˝ycowej
Mimo wieloletnich badaƒ istnieje wiele
niewyjaÊnionych kwestii dotyczàcych patogenezy mia˝d˝ycy. Obserwuje si´ ró˝nice w progresji zmian mia˝d˝ycowych pomi´dzy pacjentami z podobnymi profilami lipoprotein osoczowych, oraz ró˝ne obszary inicjacji zmian
mia˝d˝ycowych w naczyniach u jednego osobnika. Mia˝d˝yca rozwija si´ tak˝e u ludzi,
u których nie stwierdza si´ klasycznych czynników ryzyka mia˝d˝ycy (1). Znamy przypadki
wystàpienia zawa∏u serca u osób z cholesterolem poni˝ej 200 mg%, a tak˝e przypadki ludzi
z heterozygotycznà rodzinnà hipercholesterolemià z cholesterolem powy˝ej 200 mg%,
u których do 70. roku ˝ycia nie stwierdzono
ewidentnych klinicznych objawów choroby
niedokrwiennej serca. Muszà wi´c istnieç
czynniki, które modulujà wp∏yw hipercholesterolemii na Êcian´ naczynia, jak równie˝ czynniki, które przyczyniajà si´ do akumulacji cholesterolu w Êcianie naczynia i rozwoju mia˝d˝ycy
u ludzi z prawid∏owym poziomem cholesterolu.
Jednà z najbardziej uznanych hipotez patogenezy mia˝d˝ycy jest hipoteza zak∏adajàca,
˝e mia˝d˝yca jest rodzajem przewlek∏ej choroby zapalnej (2). Istnieje wiele dowodów, szczególnie pochodzàcych z badaƒ w dziedzinie biologii molekularnej, na to, ˝e mechanizmy odpowiedzi zapalnej odgrywajà istotnà rol´ w patogenezie mia˝d˝ycy. Mimo to wspomnieç nale˝y, ˝e na zwierz´cym modelu doÊwiadczalnym mia˝d˝yca nie mo˝e byç wywo∏ana bez towarzyszàcych zaburzeƒ, czy to w budowie czy
30
te˝ w surowiczych poziomach LDL. Sugeruje
si´, ˝e akumulacja w obr´bie b∏ony wewn´trznej, lipoprotein zawierajàcych apoB-100, ich
modyfikacje i interakcje ze sk∏adowymi macierzy pozakomórkowej, odgrywajà istotnà rol´
w rozwoju blaszki mia˝d˝ycowej (3, 4).
W pracy tej omówimy dowody sugerujàce,
˝e modyfikacja LDL i ich retencja w obr´bie
sk∏adowych macierzy pozakomórkowej ma du˝o szersze znaczenie ni˝ tylko udzia∏ w akumulacji tych lipoprotein w Êcianie naczynia.
Proteoglikany a podÊródb∏onkowa retencja
LDL
G∏ówne, inicjujàce zdarzenie w patogenezie wczesnej mia˝d˝ycy to akumulacja czàstek
LDL w podÊródb∏onkowej macierzy Êciany naczynia. Analiza lipidów i lipoprotein w ludzkiej zmianie mia˝d˝ycowej wskazuje, ˝e wi´kszoÊç zewnàtrzkomórkowych lipidów ma swoje êród∏o w osoczowych lipoproteinach bogatych w apoB-100 (5). Stopieƒ akumulacji LDL
w Êcianie naczynia wzrasta wraz z podnoszàcym si´ poziomem tej frakcji lipoprotein krà˝àcych w osoczu. Zarówno transport jak i retencja LDL wzrasta w miejscach nara˝onych
na formowanie zmian mia˝d˝ycowych.
Czàstki LDL dyfundujà biernie przez po∏àczenia miedzy komórkami Êródb∏onka. Przeznaczenie czàstek LDL, wchodzàcych do b∏ony wewn´trznej naczynia, ró˝ni si´ od przeznaczenia LDL pojawiajàcych si´ w innych tkan-
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 31
PATOGENEZA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
kach. W b∏onie wewn´trznej nast´puje retencja, modyfikacja i – zarówno zewnàtrzkomórkowa jak i wewnàtrzkomórkowa – akumulacja
czàstek LDL (6).
Zewnàtrzkomórkowa akumulacja LDL zachodzi dzi´ki interakcjom ze sk∏adowymi macierzy pozakomórkowej, które tworzà g´stà,
zorganizowanà sieç o du˝ym potencjale wiàzania lipoprotein. Macierz pozakomórkowa
sk∏ada si´ z bia∏ek fibrylarnych, takich jak kolageny, proteoglikany, elastyna, i wielodomenowe bia∏ka, jak fibronektyna laminina i tenascin (7). Zewnàtrzkomórkowe proteoglikany
(PG) b∏ony wewn´trznej to wysoce sulfonowane zwiàzki, jak versican i decorin, które zbudowane sà z rdzenia bia∏kowego i ∏aƒcuchów glikozaminoglikanów, takich jak siarczan chondroityny i siarczan dermatanu (7). Inne, jak
syndekan i perlekan, bogate w siarczan dermatanu, przymocowane sà do b∏on komórkowych
komórek Êródb∏onka i mi´Êni g∏adkich. Bogate w grupy karboksylowe i sulfonowe glikozaminoglikany sà najbardziej na∏adowanymi
ujemnie czàsteczkami spotykanymi w tkan-
kach. W∏aÊciwoÊci te pozwalajà na tworzenie
trwa∏ych bàdê nietrwa∏ych po∏àczeƒ z wieloma
czynnikami wzrostu, cytokinami, czynnikami
krzepni´cia czy niektórymi apolipoproteinami
(7). Lipoproteiny zawierajàce apoB-100
i apoE ∏àczà si´ z ujemnie na∏adowanymi glikozaminoglikanami b∏ony wewn´trznej poprzez miejsca bogate w arginin´ i lizyn´. Takie
miejsca na powierzchni lipoprotein sà bardziej
eksponowane w LDL ni˝ w VLDL. SpoÊród
znanych klas LDL najwi´cej takich miejsc eksponowanych jest na ma∏ych g´stych LDL z racji niskiej zawartoÊci fosfolipidów na ich powierzchni (7, 8). ZdolnoÊç wiàzania LDL
z proteoglikanami zale˝y tak˝e od iloÊci grup
karboksylowych i sulfonowych, czyli od iloÊci
jednostek disacharydowych w ∏aƒcuchach glikozaminoglikanów (7). Tak wi´c iloÊç lipoprotein zatrzymanych przez Êrodowisko b∏ony wewn´trznej zale˝y od sk∏adu macierzy pozakomórkowej.
IloÊç i jakoÊç proteoglikanów (ró˝na d∏ugoÊç ∏aƒcuchów glikozaminoglikanów, jak
równie˝ stopieƒ ich usulfonowania) mo˝e si´
apoB-100
LDL
Transport
Komórki Êródb∏onka
Makrofag
PG
Zmodyfikowane
LDL zwiàzane z PG
Wiàzanie LDL
z PG (specyficzna
interakcja apoB-100)
Modyfikacja LDL
(oksydacja, proteoliza, lipoliza),
nasilona synteza PG
Mediatory zapalenia
(lisofosfatydylocholina, wolny cholesterol,
utlenione lipidy, wolne kwasy t∏uszczowe)
Komórki mi´Êni g∏adkich
Ryc.1 Zdarzenia we wczesnej mia˝d˝ycy nap´dzane wiàzaniem i modyfikacjà czàstek LDL macierzy zewnàtrzkomórkowej naczynia
31
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 32
PATOGENEZA
zasadniczo ró˝niç w zale˝noÊci od tego, czy sà
produkowane przez spoczynkowe czy te˝ proliferujàce komórki mi´Êni g∏adkich (9,10).
Przeprowadzone in vitro doÊwiadczenia wskazujà, ˝e versican produkowany przez proliferujàce naczyniowe komórki mi´Êni g∏adkich
ma znacznie wi´ksze powinowactwo do ludzkich LDL, w porównaniu do versicanu syntetyzowanego przez nie proliferujàce komórki (5).
W∏aÊciwoÊci te by∏y zwiàzane z obecnoÊcià
d∏u˝szych ∏aƒcuchów siarczanu heparanu.
Mo˝liwe wi´c jest, ˝e w miejscach pogrubienia
b∏ony wewn´trznej, które jest g∏ównie indukowane przez akumulacj´ sk∏adowych macierzy
pozakomórkowej, znajduje si´ wi´cej proteoglikanów o du˝ym powinowactwie do LDL.
W zwierz´cym modelu doÊwiadczalnym wykazano, ˝e proteoglikany zawierajàce siarczan
chondroityny, pobrane ze zmiany mia˝d˝ycowej, wià˝à ex vivo wi´cej czàsteczek LDL ni˝ te
pobrane ze zdrowego naczynia (11). W badaniach przeprowadzonych z u˝yciem siarczanu
chondroityny, wyizolowanego z ludzkich naczyƒ krwionoÊnych, wykazano wi´ksze powinowactwo LDL do glikozaminoglikanów wyizolowanych z miejsc predysponowanych do
mia˝d˝ycy, w porównaniu do wyizolowanych
z miejsc, gdzie mia˝d˝yca wyst´puje rzadko
(12). Ró˝nice te by∏y zwiàzane z tym, ˝e PG
wyizolowane z miejsc predysponowanych do
mia˝d˝ycy mia∏y d∏u˝sze ∏aƒcuchy glikozaminoglikanów. Powy˝sze badania sugerujà, ˝e
w miejscach predysponowanych do mia˝d˝ycy
zachodzi produkcja PG o d∏u˝szych ∏aƒcuchach, które mogà wiàzaç cz´Êciej i wi´cej czàsteczek LDL, co prowadzi do ich akumulacji
w b∏onie wewn´trznej. Do syntezy niewielkich
iloÊci innych aktywnych PG przyczyniajà si´
równie˝ komórki tuczne i makrofagi, zaznaczajàc w ten sposób swój udzia∏ w formowaniu
wzrastajàcej zmiany mia˝d˝ycowej (5).
Poziom zgromadzonych w b∏onie wewn´trznej naczynia lipoprotein, w przeciwieƒstwie do koncentracji LDL w innych sàsiadujàcych tkankach, cz´sto si´ga lub nawet przekracza poziom osoczowego LDL. Aby tak wysoki
poziom LDL pojawi∏ si´ w b∏onie wewn´trznej, oprócz wymienionych ju˝ interakcji z proteoglikanami i wielu biochemicznych mechanizmów opisanych dok∏adnie w pracy Williams’a i Tabas’a (3), ca∏y proces wymaga
wspomagania jest przez prosty mechanizm fizjologiczny zwiàzany ze specyficznà budowà
du˝ych naczyƒ. B∏ona wewn´trzna takiego naczynia histologicznie ró˝ni si´ od innych tkanek brakiem przewodów limfatycznych, tak
wi´c tkanka, cz´sto gruba na setki mikrometrów, pozbawiona jest mechanizmu regulujàcego, który pozwoli∏by na sprawne usuwanie
z b∏ony makroczàsteczek, w tym równie˝ LDL.
Najbli˝sze naczynia limfatyczne znajdujà si´
32
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
w mi´Êniówce, a przed dost´pem do nich skutecznie zabezpiecza b∏ona elastyczna umiejscowiona mi´dzy b∏onà wewn´trznà i mi´Êniówkà Êciany naczynia (6). Wobec tego zwiàzane z proteoglikanami macierzy czàsteczki
LDL nie sà zdolne do przechodzenia w g∏´bsze warstwy Êciany naczynia (6). W takich warunkach, pomimo ˝e poziom lipoprotein przedostajàcych si´ przez Êródb∏onek jest ograniczony, LDL kumulujà si´ w b∏onie wewn´trznej naczynia, co prowadzi do progresywnego
wzrostu koncentracji czàsteczek LDL w przestrzeni podÊródb∏onkowej, si´gajàc poziomu
osoczowego LDL. JednoczeÊnie ulega wyd∏u˝eniu czas przebywania LDL w b∏onie wewn´trznej: czàstki tych lipoprotein mogà przebywaç tam kilka tygodni a nawet i miesi´cy.
Dowody na wiàzanie LDL z proteoglikanami
Znaczenie interakcji pomi´dzy czàstkami
LDL a proteoglikanami w b∏onie wewn´trznej
naczynia jest stale promowane przez Camejo
et al. (5, 7, 13, 14), a w 1995 roku podkreÊlone
zosta∏o po raz kolejny w dobrze udokumentowanej „hipotezie odpowiedzi na retencj´ we
wczesnej mia˝d˝ycy” (the response-to-retention hypothesis of early atherogenesis)(3). Autorzy owej hipotezy zaproponowali podÊródb∏onkowà retencj´ lipoprotein jako centralny
proces w patogenezie mia˝d˝ycy. Co wi´cej zasugerowali, ˝e zatrzymane w b∏onie wewn´trznej lipoproteiny mogà w sposób ukierunkowany i nie ukierunkowany prowokowaç wszystkie
znane zdarzenia wczesnej mia˝d˝ycy, jak modyfikacja lipoprotein, migracja monocytów do
przestrzeni podÊródb∏onkowej, formowanie
komórek piankowatych, produkcja cytokin
przez monocyty/makrofagi i limfocyty T oraz
wspomaganie dalszej retencji lipoprotein i stymulacja lokalnej syntezy PG (3).
Lipidowe p´cherzyki i kropelki, które sà
pierwszym zauwa˝alnym sygna∏em tworzàcego
si´ ogniska ateromatycznego, mo˝na zaobserwowaç prawie na wszystkich poziomach mia˝d˝ycy, i to zarówno w powierzchniowej jak
i g∏´bszej warstwie b∏ony wewn´trznej naczyƒ,
co sugeruje, ˝e odgrywajà one istotnà rol´
w formowaniu lipidowego depozytu w Êcianie
naczynia (15). Co ciekawe, kiedy morfologicznie rozpoznawalne jest pasmo t∏uszczowe z typowymi ob∏adowanymi estrami cholesterolu
komórkami piankowatymi, niewidoczne sà
˝adne zewnàtrzkomórkowe p´cherzyki, co
wskazuje, ˝e sà one wychwytywane przez makrofagi (15).
Istnieje kilka linii dowodów potwierdzajàcych, ˝e retencja aterogennych lipoprotein
uzale˝niona jest od zewnàtrzkomórkowej macierzy – g∏ównie proteoglikanów. Badania im-
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 33
PATOGENEZA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
munohistochemiczne wskazujà na kolokalizacj´ lipoprotein z zewnàtrzkomórkowymi proteoglikanami, a kompleksy LDL-PG, o ró˝nym stopniu agregacji, mogà byç izolowane ze
zmian mia˝d˝ycowych ludzi i królików (3).
Borén i wsp. (16) udowodnili aterogennà si∏´
wiazania LDL z PG na modelu transgenicznych myszy. Wykazali, ˝e w naczyniach myszy
ze zmutowanym (w regionie wià˝àcym proteoglikany) ludzkim apoB-100 mo˝na zaobserwowaç znaczàco ma∏e zmiany mia˝d˝ycowe
w porównaniu z transgenicznymi myszami, ale
z normalnym ludzkim bia∏kiem apoB-100.
Eksperyment ten podkreÊla aterogennà istot´
wiàzania czàsteczek LDL z PG macierzy zewnàtrzkomórkowej.
Jak wspomniano, oczyszczone PG, wyizolowane z miejsc nara˝onych na zmiany, majà
du˝e powinowactwo do wiàzania si´ z aterogennymi lipoproteinami in vitro (12, 17).
Schwenke i Carew (18, 19) w badaniach in vivo pokazali, ˝e wczesna akumulacja aterogennych lipoprotein w Êcianie naczynia u królików
skoncentrowana jest w miejscach nara˝onych
na pojawienie si´ zmiany mia˝d˝ycowej.
Wspomnieç nale˝y, ˝e poziom nap∏ywu lipoprotein do miejsc nara˝onych na rozwój mia˝d˝ycy, wzgl´dem miejsc opornych, nie ró˝ni
si´. Wskazuje to na znaczenie procesu retencji
lipoprotein w macierzy Êciany naczynia,
umniejsza natomiast wag´ wzmo˝onej przepuszczalnoÊci Êródb∏onka dla LDL, uznawanego za jedne z kluczowych wydarzeƒ we wczesnych etapach mia˝d˝ycy (3).
Wysoki poziom i bardzo d∏ugi okres retencji LDL w b∏onie wewn´trznej znacznie
podnosi prawdopodobieƒstwo ich modyfikacji. Zmiany te naruszajà integralnoÊç i indywidualnoÊç czàstek LDL, co prowadzi do wyeksponowania hydrofobowych i innych
miejsc poÊredniczàcych w agregacji, fuzji
i wiàzaniu z macierzà zewnàtrzkomórkowà
naczynia (20).
Modyfikacje jakim podlegajà obecne w b∏onie
wewn´trznej LDL
W celu wyjaÊnienia mechanizmów, za pomocà których ró˝nego rodzaju modyfikacje
LDL prowadzà do ich agregacji i fuzji, przypomnieç nale˝y sk∏ad i struktur´ czàsteczki LDL.
Sk∏ada si´ ona z hydrofobowego rdzenia zawierajàcego niepolarne lipidy (g∏ównie estry
cholesterolu i trójglicerydy) i p∏aszcza, który
zawiera fosfolipidy, niezestryfikowany cholesterol oraz pojedynczà kopi´ bia∏ka apoB-100
(21). G∏ównymi fosfolipidami w czàsteczce
LDL sà fosfatydylocholina (PC) i sfingomielina (SM). Specyficzne interakcje pomi´dzy powierzchniowymi czàsteczkami prowadzà do
formowania domen na powierzchni LDL. Istniejà dowody, ˝e apoB-100 zwiàzana jest z PC
(22), podczas gdy cholesterol preferencyjnie
wchodzi w interakcje z SM (23).
Modyfikacja w warstwie powierzchniowej
czàsteczki LDL mo˝e prowadziç do jej destabilizacji. Ta destabilizacja mo˝e u∏atwiaç interakcje pomi´dzy czàsteczkami LDL, a to mo˝e
prowadziç do ich agregacji z nast´powà fuzjà.
RzeczywiÊcie, wydaje si´ ˝e modyfikacja pojedynczych klas powierzchniowych sk∏adowych
czàsteczki LDL jest wystarczajàca do ich agregacji i/lub fuzji. Agregacja polega na powierzchniowym ∏àczeniu si´ ró˝nych czàsteczek LDL, bez tworzenia jednorodnej struktury i bez zmian w wielkoÊci poszczególnych czàsteczek. Je˝eli modyfikacja jest wystarczajàco
intensywna, stabilizacja energetyczna mo˝e
prowadziç do fuzji po∏àczonych czàsteczek
LDL. Warto wspomnieç, ˝e agregacja jest procesem odwracalnym, natomiast fuzja jest zjawiskiem nieodwracalnym.
¸àczenie si´ LDL w wi´ksze czàstki sprawia, ˝e sà one mniej ruchliwe i dzi´ki temu
trudniej usuwane sà z b∏ony wewn´trznej naczynia (20).
Modyfikacja proteolityczna
Proteolityczna degradacja apoB-100 prowadzi do agregacji i fuzji czàsteczek LDL (24,
25). ApoB-100 jest bardzo wa˝nà sk∏adowà
LDL (26, 27) i dlatego nawet cz´Êciowy jej
ubytek z powierzchni LDL prowadzi do reorganizacji p∏aszcza czàsteczki, a wtórnie tak˝e
jej rdzenia. Reorganizacja rdzenia w nast´pstwie ubytku fragmentów bia∏ka z powierzchni
czàsteczki LDL mo˝e zachodziç, gdy˝ umo˝liwia to dzia∏anie esterazie cholesterolu, która
hydrolizuje wówczas rdzeƒ lipidowy (28). Podczas proteolizy czàsteczki LDL niektóre lipidy
z rdzenia mogà si´ przemieszczaç na jej powierzchni´, co wzmaga jej hydrofobowoÊç.
Enzymami, które mogà powodowaç proteolitycznà modyfikacj´ LDL, sà: chymaza, tryptaza (29), metaloproteinazy (30), plazmina
(31), kalikreina (32), trombina (33) czy proteazy lizozymalne (34). Wszystkie te enzymy
obecne sà zarówno w zdrowej jak i obj´tej
mia˝d˝ycà Êcianie naczynia. èród∏em chymazy
i tryptazy sà obecne w b∏onie wewn´trznej komórki tuczne (29). Metaloproteinazy wydzielane sà przez obecne w b∏onie wewn´trznej
limfocyty T i komórki mi´Êni g∏adkich (30).
W zdrowej Êcianie naczynia wyst´pujà w formie nieaktywnej lub sà inaktywowane. Plazmina, kalikreina i trombina pochodzà g∏ównie
z osocza (31, 32, 33). èród∏em lizosomalnych
proteaz sà makrofagi (34).
33
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 34
PATOGENEZA
Modyfikacje lipolityczne
Sfingomielinaza (SMaza) hydrolizuje sfingomielin´ w czàsteczce LDL, prowadzàc do
powstania fosfocholiny, która opuszcza LDL,
i ceramidu, który zostaje w czàsteczce lipoprotein. Sugeruje si´, ˝e dzia∏anie SMazy na
czàstki LDL indukuje ich agregacj´ i fuzj´
(35), a wielkoÊç tych procesów zale˝y od zawartoÊci ceramidu w czàsteczce LDL. SMazy
nie stwierdza si´ w zdrowym naczyniu, natomiast obecna jest w b∏onie wewn´trznej zmia˝d˝ycowanego naczynia (36). Wydzielana jest
przez komórki Êródb∏onka i makrofagi i jest
po∏àczona ze sk∏adowymi macierzy pozakomórkowej.
Fosfolipaza A2 (PLA2) katalizuje hydroliz´
kwasów t∏uszczowych w pozycji sn-2 w diacyglicerolu fosfolipidów, prowadzàc do powstania lisofosfatydylocholiny (LisoPC) i kwasów
t∏uszczowych. PLA2 nieobecna jest w zdrowym
naczyniu, natomiast w zmianie mia˝d˝ycowej
wydzielana jest przez makrofagi i komórki
mi´Êni g∏adkich (37). W b∏onie wewn´trznej
wyst´puje w postaci zwiàzanej ze sk∏adowymi
macierzy. Gdy LDL poddane zostanà dzia∏aniu PLA2 w Êrodowisku gdzie nie ma albumin
wià˝àcych lipidy, produkty dzia∏ania tego enzymu pozostajà w czàsteczce LDL. Natomiast
w obecnoÊci albumin w fizjologicznym st´˝eniu, wi´kszoÊç kwasów t∏uszczowych i LisoPC
przechodzi z LDL do albumin (38). Prowadzi
to do zmian konformacyjnych w apoB-100
i reorganizacji lipidów. Dlatego lipoliza LDL
przez PLA2 prowadzi do ich agregacji. Natomiast nie prowadzi do fuzji LDL (35). Interesujàce jest natomiast, ˝e w obecnoÊci heparyny
dochodzi do fuzji LDL poddanych dzia∏aniu
PLA2 (39). Tak˝e w obecnoÊci proteoglikanów
ludzka sekrecyjna PLA2 indukuje fuzj´ LDL.
Sugeruje to, ˝e heparyna czy PG indukujà nieodwracalne zmiany w czàsteczce LDL. RzeczywiÊcie, dochodzi do zmian konformacyjnych w apoB-100, które prowadzà do zwi´kszonej ekspozycji fragmentów bogatych w lizyn´ i arginin´ i os∏abienia organizacji zarówno
rdzenia jak i regionów powierzchniowych
w czàsteczce (40).
Jednà z najwczeÊniejszych zmian wykrywanych w lipoproteinach zwierajàcych apoB-100,
izolowanych ze zmian mia˝d˝ycowych, jest
zredukowana zawartoÊç w czàsteczce kwasu linolowego fosfolipidów oraz ni˝sza zawartoÊç
fosfatydylocholiny, w porównaniu z czàsteczkami osoczowych LDL. Zmiany te wskazujà
na dzia∏anie PLA2 w b∏onie wewn´trznej Êciany naczynia (5, 41).
Hydroliza fosfolipidów w lipoproteinach
zwierajàcych apoB-100 ma kilka proaterogennych konsekwencji. Zmodyfikowane przez
PLA2 lipoproteiny mogà ∏atwiej ulegaç agre-
34
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
gacji i fuzji, formujàc wi´ksze czàstki lipidowe
(20), dzi´ki temu wià˝à si´ ÊciÊlej z zewnàtrzkomórkowymi proteoglikanami, co prowadzi
do wzmo˝onej retencji w Êcianie naczynia.
Tym samym podnosi si´ ich podatnoÊç na dalszà enzymatycznà i nieenzymatycznà modyfikacj´. Wykazano, ˝e ca∏kowita iloÊç LDL zwiàzanych z PG wzrasta trzykrotnie dzi´ki enzymatycznej hydrolizie fosfolipidów (20).
Fosfolipaza C (PLC) hydrolizuje fosfolipidy do fosfocholiny i diacyglicerolu. Po zadzia∏aniu PLC fosfocholina uwalniana jest z czàsteczki LDL, a hydrofobowy diacyglicerol pozostaje zarówno na powierzchni jak i w rdzeniu czàsteczki LDL (42). W nast´pstwie hydrolizy LDL przez PLC dochodzi do formowania hydrofobowych fragmentów na powierzchni czàsteczki LDL a to prowadzi do ich agregacji i fuzji (43).
Modyfikacja oksydacyjna LDL
Poniewa˝ zmodyfikowane oksydacyjnie
LDL (oxyLDL) stanowià w Êwietle aktualnej
wiedzy jeden z najwa˝niejszych czynników
sprawczych w mia˝d˝ycy, a w ciàgu lat intensywnych badaƒ odkryto wiele w∏aÊciwoÊci
oxyLDL, które mogà mieç istotne znaczenie
dla rozwoju mia˝d˝ycy, koniecznym wydaje si´
wi´c szersze omówienie przebiegu oksydacyjnej modyfikacji i proaterogennego dzia∏ania
oxyLDL.
Utlenianie jest najbardziej znaczàcà zmianà modyfikacyjnà, której poddawane sà LDL
zgromadzone w macierzy zewnàtrzkomórkowej b∏ony wewn´trznej naczynia.
Poczàtki badaƒ nad rolà oxyLDL w patogenezie mia˝d˝ycy zwiàzane sà z faktem, ˝e
akumulacja cholesterolu w komórkach piankowatych nie jest nast´pstwem wy∏apywania
natywnych LDL przez makrofagi i komórki
mi´Êni g∏adkich na drodze klasycznego
Brown/Goldstein receptora dla LDL (44), którego wielkoÊç ekspresji na powierzchni komórek zale˝y od zawartoÊci cholesterolu w komórce. Dlatego koniecznym wydawa∏ si´ byç
postulat, ˝e LDL muszà podlegaç pewnym
modyfikacjom, zanim stanà si´ êród∏em cholesterolu w komórkach piankowatych.
Jak wiadomo receptorem, który nie podlega zwrotnej regulacji, jest receptor dla acetylowanych LDL (acetyl LDL receptor), dlatego
makrofagi mogà w sposób ciàg∏y wy∏apywaç
acetylowane LDL i magazynowaç je w postaci
estrów cholesterolu (45). Nie znaleziono jednak dowodów, ˝e acetylacja LDL zachodzi in
vivo.
W poczàtkach lat 80. wykazano, ˝e komórki Êródb∏onka, mi´Êni g∏adkich oraz monocyty/makrofagi modyfikujà LDL w taki sposób,
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 35
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
˝e prowadzi to zwi´kszonego ich wy∏apywania
przez makrofagi. Póêniejsze badania wykaza∏y,
˝e inkubacja LDL z tymi komórkami prowadzi
do oksydacji LDL. Podobne efekty uzyskano
poddajàc LDL dzia∏aniu miedzi. Tak wi´c hipoteza oksydacyjnej modyfikacji opiera si´ na
odkryciach, ˝e zmiana w budowie czàsteczki
LDL jaka zachodzi w obecnoÊci komórek, mo˝e byç przyczynà ich zwi´kszonego wy∏apywania przez makrofagi.
Inkubacja tych komórek i LDL w obecnoÊci dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i innych
antyoksydantów redukuje modyfikacyjne
zmiany, co wskazuje na udzia∏ w procesie modyfikacji rodnika ponadtlenkowego, który generowany jest w∏aÊciwie w ka˝dym z wymienionych wy˝ej typów komórek (46). Uwa˝a
si´, ˝e du˝à rol´ podczas oksydacyjnej modyfikacji LDL, w której poÊredniczà makrofagi,
odgrywa rodnik ponadtlenkowy generowany
przez oksydaz´ NAD(P)H. Jedne z ostatnich
badaƒ potwierdzi∏y obecnoÊç funkcjonalnej
oksydazy równie˝ w komórkach Êródb∏onka
(46).
Istnieje prawdopodobieƒstwo, ˝e proces
modyfikacji zachodzi podczas przechodzenia
lipoprotein przez barier´ Êródb∏onkowà; powstajà wówczas p´cherzyki endocytarne,
w których oprócz czàsteczek LDL obecne sà
rodniki ponadtlenkowe generowane przez
oksydaz´ NAD(P)H. W opisany proces zaanga˝owana jest prawdopodobnie równie˝ fosfolipaza A i syntetyzowany pod jej wp∏ywem
kwas arachidonowy, który aktywuje oksydaz´
NAD(P)H. Ca∏e zdarzenie uwarunkowane
jest jednak obecnoÊcià wysokiego st´˝enia lipoprotein LDL w osoczu. Po inkubacji z apocyninà, inhibitorem oksydazy NAD(P)H, zaobserwowano redukcj´ oksydacyjnych zmian
w LDL o 89% oraz efektywne hamowanie generowania rodników tlenowych przez komórki
Êródb∏onka, co potwierdza udzia∏ oksydazy
NAD(P)H w procesie utleniania LDL (46).
Pewne kontrowersje wzbudza udzia∏ 15-lipooksygenazy w oksydacyjnej modyfikacji
LDL. Ustalono, ˝e inhibitory lipooksygenazy
redukujà oksydacj´ LDL o 70% do 85% (47),
a LDL inkubowane z lipooksygenazà sojowà
i PLA2 pod wieloma wzgl´dami przypomina
oxyLDL izolowane ze zmian mia˝d˝ycowych
(48). Ponadto, w zmianach mia˝d˝ycowych
w aortach u ludzi i królików stwierdzono podwy˝szony poziom aktywnoÊci enzymatycznej
15-lipooksygenazy, w porównaniu do zdrowych osobników (48).
Swój udzia∏ w utlenianiu LDL majà prawdopodobnie równie˝: mieloperoksydaza
(MPO) i reaktywne zwiàzki azotowe. Mieloperoksydaza wytwarza sporo reaktywnych zwiàzków, m.in. kwas hypochlorowy (HOCl), chloraminy, dwutlenek azotu, które mogà utleniaç
PATOGENEZA
bia∏ka, lipidy i antyoksydacyjne zwiàzki
w LDL.
ObecnoÊç katalitycznej i immunoreakcyjnej MPO stwierdzono w zmianach mia˝d˝ycowych u ludzi (49). Ponadto przy zastosowaniu
metod immunohistochemicznych, z wczesnych
i zaawansowanych ognisk mia˝d˝ycowych u ludzi wyizolowano specyficzne markery: dityrozyn´ i 3-nitrotyrozyn´, Êwiadczàce o zaanga˝owaniu MPO i HOCl w modyfikacj´ cz´Êci bia∏kowej LDL (15, 49). Zaobserwowano, ˝e inkubacja in vitro czàsteczek LDL z HOCl i MPO
prowadzi do modyfikacji cz´Êci bia∏kowej
apoB-100, z niewielkà oksydacjà lipidów.
Kwas hypochlorowy reaguje z grupà ε-aminowà reszt lizynowych bia∏ka apoB-100 formujàc
N-chloraminy, które zmieniajà w∏aÊciwoÊci
LDL i prowadzà do niekontrolowanego poboru tych czàstek przez makrofagi (49). Dodatkowo, podczas badaƒ in vitro uda∏o si´ stwierdziç, ˝e zmodyfikowane pod wp∏ywem HOCl
lipoproteiny LDL stymulujà, m.in., formowanie komórek piankowatych, wzmagajà migracj´ i adhezj´ leukocytów do komórek Êródb∏onka i produkcj´ cytokin. Istnieje du˝e
prawdopodobieƒstwo, ˝e modyfikowane przez
HOCl czàstki LDL sà ponadto potencjalnym
inhibitorem aktywnoÊci enzymu, acylotransferazy lecytyna:cholesterol (LCAT), który odgrywa kluczowà rol´ w antymia˝d˝ycowym
transporcie zwrotnym cholesterolu (49).
Pami´taç nale˝y, ˝e nie ma jednego rodzaju zmodyfikowanych oksydacyjnie LDL, ale
jest szerokie spektrum utlenionych czàstek,
które ró˝nià si´ zarówno strukturalnie jak
i funkcjonalnie (50). Nawet je˝eli warunki
utleniania sà ÊciÊle kontrolowane, i tak generowane produkty mogà si´ bardzo ró˝niç.
Oksydacyjnie zmodyfikowane LDL obejmujà
kilka form: minimalnie zmodyfikowane (MMLDL), ∏agodnie utlenione (MOX-LDL),
umiarkowanie utlenione i utlenione LDL
(oxyLDL). Ostatnia z wymienionych form
obejmuje wszystkie rodzaje utlenionych LDL
oraz oxyLDL poddane tak silnej modyfikacji
oksydacyjnej, ˝e bez znajomoÊci êród∏a ich pochodzenia trudno rozpoznaç je jako czàsteczki
LDL. MM-LDL, pierwsza pojawiajàca si´
podczas procesu modyfikacji forma LDL, pomimo ˝e poddana niewielkim zmianom, oddzia∏uje wielokierunkowo, chocia˝ nie jest rozpoznawana przez scavenger receptor na makrofagach (50).
MM-LDL majà tendencj´ do agregacji. Intensywne utlenianie LDL przez jony miedzi
prowadzi do utraty integralnoÊci czàsteczki, co
uwidacznia si´ zarówno agregacjà jak i fuzjà,
prowadzàcà do tworzenia p´cherzyków.
W przeciwieƒstwie do wczeÊniej omówionych
modyfikacji, gdzie zmiany dotyczy∏y albo komponety bia∏kowej albo lipidowej, oksydacyjna
35
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 36
PATOGENEZA
modyfikacja zwiàzana jest ze zmianami w obu
sk∏adowych czàsteczki LDL.
NajwczeÊniejszym inicjujàcym zdarzeniem
podczas oksydacyjnej modyfikacji LDL jest
peroksydacja lipidów, inaczej autooksydacja
wielonienasyconych kwasów t∏uszczowych
(PUFA) poprzez ∏aƒcuchowà reakcj´ rodnikowà (51). Czàsteczki LDL bogate w nienasycone kwasy t∏uszczowe sà bardziej podatne na
utlenianie ni˝ LDL zawierajàce nasycone kwasy t∏uszczowe. Podczas oksydacyjnej degradacji PUFA formowana jest ogromna liczba nadtlenków lipidowych (triglicerydowe, fosfolipidowe, z estrów cholesterolu). Powsta∏e nadtlenki ulegajà nast´pnie rozpadowi do produktów aldehydowych, m.in. malonylodwualdehydu i 4-hydroksynonenalu i innych reaktywnych czàstek (15), które ∏àczà si´ z grupami lizynowymi apoB-100 i powodujà fragmentacj´
tego bia∏ka oraz zmian´ jego ∏adunku elektrycznego.
We wst´pnej fazie oksydacji podlegajà
przede wszystkim PUFA w powierzchniowych
fosfolipidach, które mogà byç nast´pnie hydrolizowane przez PLA2. Jak omówiono wczeÊniej, powstajàce kwasy i lizofosfolipidy mogà
byç transferowane na albuminy, prowadzàc do
zmian na powierzchni LDL, z nast´powym
wzrostem tendencji do agregacji. Intensywna
oksydacja os∏abia mobilnoÊç powierzchniowych fosfolipidów powodujàc zaburzenia interakcji lipidy-apoB-100 i w nast´pnym etapie
wzrost polarnoÊci fazy lipidowej. Równie˝
oksydacyjne zmiany w apoB-100 prowadzà do
agregacji i fuzji.
Ponadto tak zmodyfikowane oksydacyjnie
czàsteczki LDL rozpoznawane sà przez receptor na powierzchni makrofagów. Wykryty
przez Goldsteina i Browna scavenger receptor
dla zmodyfikowanych form LDL umo˝liwia
wewnàtrzkomórkowe gromadzenie cholesterolu w makrofagach i w konsekwencji transformacj´ w komórki piankowate (6).
Istniejà opinie, ˝e oksydacja jest normalnà,
spodziewanà konsekwencjà sytuacji, wewnàtrz
naczynia. Warto zauwa˝yç, ˝e adhezja LDL do
naczyniowych PG powoduje wzrost podatnoÊci LDL na oksydacyjnà modyfikacj´ in vitro.
Podczas inkubacji in vitro LDL z vesicanem zaobserwowano zmiany zarówno w organizacji
rdzenia jak i powierzchni czàstki LDL. Sà to
m.in. zmiany strukturalne w czàsteczce lipoprotein, zmiany konformacji bia∏ka apoB-100,
podwy˝szona ekspresja peptydów zawierajàcych arginin´ i lizyn´. Stwierdzono, ˝e LDL po
zwiàzaniu i dysocjacji z kompleksu z versicanem wykazuje znaczàcy wzrost wra˝liwoÊci na
utlenianie miedzià oraz zwi´kszonà podatnoÊç
na oksydacyjnà modyfikacj´ podczas inkubacji
z ludzkimi komórkami mi´Êni g∏adkich i monocytów/makrofagów (5, 15). Równie˝ kom-
36
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
pleksy LDL-PG wykazujà wzmo˝onà podatnoÊç na utlenianie w wolnych od surowicy
i albuminy prooksydacyjnych warunkach in vitro (3). Zaobserwowano, ˝e lipoproteiny
apoB-100 zatrzymywane sà w b∏onie wewn´trznej naczynia jeszcze przed mo˝liwoÊcià
wykrycia oksydacyjnych zmian w czàsteczce
(52). Natomiast wczeÊniejsza oksydacja nie
wzmaga retencji LDL w macierzy.
Zauwa˝ono, ˝e po oksydacyjnej modyfikacji maleje zdolnoÊç wiàzania czàsteczek LDL
z PG (15). Oksydacyjna modyfikacja LDL raczej hamuje ni˝ nasila interakcje pomi´dzy
czàstkami lipoprotein a PG. Dlatego te˝ je˝eli
LDL zosta∏y utlenione przed zwiàzaniem z PG
jest wysoce prawdopodobne, ˝e pozostanà
wolne w p∏ynie b∏ony wewn´trznej. Przeciwnie, je˝eli LDL utworzà kompleksy z PG, a dopiero potem zostanà poddane utlenianiu, najprawdopodobniej dojdzie do ich uwolnienia
z miejsc wiàzania z proteoglikanami, gdy˝
oksydacja prowadzi do zerwania po∏àczenia
z miejscami wià˝àcymi macierzy (6, 16). Wskazuje na to m.in. fakt, i˝ pod wp∏ywem modyfikacji malonylodwualdehydem (MDA) zwiàzanych z proteoglikanami czàstek LDL, dochodzi do uwalnianie si´ MDA-LDL z miejsc wiàzania (15).
Prawdopodobnie wraz ze wzrostem stopnia
oksydacji LDL pozostaje coraz mniejsza liczba
niezmodyfikowanych reszt lizynowych apoB100 i obserwuje si´ obni˝onà zdolnoÊç LDL do
wiàzania si´ z proteoglikanami. Zmodyfikowane reszty lizynowe blokujà wiàzanie z proteoglikanami, sà natomiast rozpoznawane przez
scavenger receptor na makrofagach. Sugeruje
to, ˝e czàsteczki oxyLDL sà raczej przeznaczone do kumulacji w komórkach ni˝ do wiàzania
z macierzà. Najprawdopodobniej lipoproteiny
LDL poddawane sà oksydacyjnej modyfikacji
zewnàtrzkomórkowo w fazie p∏ynnej, istnieje
jednak mo˝liwoÊç utleniania dopiero po uwolnieniu czàstek z sieci proteoglikanowej. Co ciekawe, uwolnione z macierzy LDL utleniane
jest w bardziej nasilony sposób (16).
Budowa czàsteczki LDL a podatnoÊç na wiàzanie z proteoglikanami
Na podstawie ró˝nic w g´stoÊci, wielkoÊci
i sk∏adzie czàsteczek wyró˝niono 3 podstawowe podfrakcje LDL, które niewàtpliwie wykazujà inny udzia∏ w promowaniu mia˝d˝ycy.
Czàsteczki lipoprotein o najsilniejszych w∏aÊciwoÊciach aterogennych nale˝à do podfrakcji
LDL3. Charakterystyczny dla tej grupy moleku∏ jest niewielki rozmiar czàsteczki i najwi´ksza wÊród LDL g´stoÊç. Sà to tzw. ma∏e g´ste
LDL. Czàsteczki tej podfrakcji wyró˝niajà si´
ponadto najwy˝szà zawartoÊcià bia∏ka
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 37
PATOGENEZA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
apoB-100 oraz stosunkowo niskim poziomem
fosfolipidów i wolnego cholesterolu w powierzchniowej warstwie (53).
LDL3 wywierajà silny cytotoksyczny
wp∏yw na komórki Êródb∏onka, majà zwi´kszonà podatnoÊç na utlenianie, a procentowy
udzia∏ tej podfrakcji w ca∏kowitym LDL-cholesterolu wykazuje dodatnià korelacj´ z wiekiem i ca∏kowitym cholesterolem (54). Zaobserwowano, ˝e ma∏e czàsteczki LDL o najwi´kszej g´stoÊci majà równie˝ najwi´ksze powinowactwo do proteoglikanów macierzy zewnàtrzkomórkowej, g∏ównie versicanu, i sà
najefektywniej poch∏aniane i degradowane
przez ludzkie makrofagi.
Anber i wsp. (55) analizowali powinowactwo do proteoglikanów lipoprotein wyizolowanych od pacjentów z tzw. „aterogennym fenotypem lipoprotein”. Sà to najpowszechniejsze
zaburzenia lipidowe zwiàzane z chorobami
serca. Fenotyp ten charakteryzuje si´ podwy˝szonym poziomem VLDL a niskim HDL oraz
obecnoÊcià ma∏ych g´stych LDL. Wyniki tych
badaƒ wskazujà na silnà korelacj´ pomi´dzy
obecnoÊcià wysokich poziomów ma∏ych g´stych LDL a tendencjà ca∏kowitych LDL do
wiàzania si´ z naczyniowymi proteoglikanami.
Powinowactwo LDL do proteoglikanów
mo˝e byç modulowane przez leki. Wiklund
i wsp. (56) stwierdzili, ˝e leczenie gemfibrozylem, lekiem, który jest znany z tego ˝e podwy˝sza wielkoÊç LDL, zwiàzane by∏o z redukcjà
reaktywnoÊci LDL z naczyniowymi proteoglikanami.
Interesujàce jest, ˝e LDL poddane dzia∏aniu PLA2 formujà czàstki odpowiadajàce podfrakcji ma∏ych i g´stych czàsteczek z podwy˝szonym powinowactwem do PG (15).
Podsumowanie
Mimo ˝e wi´kszoÊç z omawianych obserwacji pochodzi z badaƒ in vitro i powinny byç
interpretowane z pewnym krytycyzmem, to
wydaje si´, ˝e wczesna retencja lipoprotein
w macierzy zewnàtrzkomórkowej b∏ony wewn´trznej Êciany naczynia wydaje si´ byç nieodzowna dla modyfikacji LDL i rozwoju wczesnej zmiany mia˝d˝ycowej. Modyfikacja lipoprotein mo˝e generowaç produkty o ró˝nych
wp∏ywach na otaczajàce komórki, przyczyniajàc si´ mi´dzy innymi do promowania odpowiedzi proaterogennej. Taka odpowiedê mo˝e
byç mi´dzy innymi zwiàzana ze zwi´kszonà
produkcjà sk∏adowych macierzy pozakomórkowej, co prowadzi do dalszej retencji i modyfikacji LDL. Wyzwala to b∏´dne ko∏o zdarzeƒ,
które nasilajà progresj´ mia˝d˝ycy. Tak jak
w ka˝dym kole trudno jest wskazaç na poczàtek. Wydaje si´ ˝e retencja w Êcianie naczynia
spowodowana podwy˝szonymi w surowicy poziomóami LDL jest momentem inicjujàcym.
Niemniej przypuszczaç mo˝na, ˝e w miejscach
predysponowanych do mia˝d˝ycy zwi´kszona
akumulacja proteoglikanów z wysokim powinowactwem do LDL mo˝e byç nast´pstwem
ich zwi´kszonej syntezy przez komórki Êciany
naczynia pod wp∏ywem warunków hemodynamicznych. W miejscach tych mo˝e dochodziç
do zatrzymywania lipoprotein w b∏onie wewn´trznej Êciany naczynia nawet u ludzi z normalnymi poziomami lipoprotein w surowicy.
Wiele faktów Êwiadczy równie˝ o ogromnym zaanga˝owaniu zmodyfikowanych czàsteczek LDL, a szczególnie oxyLDL, w inicjacj´
i progresj´ mia˝d˝ycy. W literaturze Êwiatowej
przytoczono wiele dowodów wskazujàcych na
obecnoÊç oxyLDL in vivo, a sama modyfikacja
jest prawdopodobnie krytycznym momentem
w przemianach LDL, która prowadzi do wyzwolenia ich aterogennych w∏aÊciwoÊci. Obszar oddzia∏ywaƒ utlenionych LDL jest tak
szeroki, ˝e si´ga ka˝dej sk∏adowej i poÊredniczy niemal w ka˝dym zdarzeniu, które
zachodzi we wczesnej jak i zaawansowanej
zmianie mia˝d˝ycowej. Mogà byç mi´dzy innymi przyczynà dysfunkcji komórek Êródb∏onka,
zwi´kszonego nap∏ywu monocytów i limfocytów do Êciany naczynia, powstawania komórek
piankowatych, czy stymulacji syntezy ró˝nych
prozapalnych cytokin. Tak wi´c retencja i modyfikacja LDL w Êcianie naczynia nie jest
ograniczona jedynie do akumulacji liporotein
per se.
Zrozumienie molekularnych mechanizmów modyfikacji LDL oraz wielokierunkowego zaanga˝owania oxyLDL w procesy mia˝d˝ycowe, mo˝e pozwoliç na zastosowanie takich sposobów interwencji farmakologicznej,
które chroni∏yby przed patologicznymi skutkami oddzia∏ywania zmodyfikowanych LDL.
Streszczenie
Modyfikacja lipoprotein niskiej g´stoÊci
(LDL) jest najprawdopodobniej jednym
z wa˝niejszych wydarzeƒ w procesie inicjacji
mia˝d˝ycy. Precyzyjne mechanizmy modyfikacyjnych zmian jakim poddawane sà LDL in vivo nie sà dok∏adnie poznane, wykazano jednak
obecnoÊç kilku enzymów i zwiàzków w Êcianie
naczynia zdolnych wyzwalaç zmiany w czàsteczkach LDL. Te reaktywne zwiàzki utleniajà zarówno bia∏kowà, lipidowà i antyoksydacyjnà sk∏adowà LDL, a postsekrecyjna modyfikacja w strukturze czàsteczki LDL wyzwala jej
aterogenny potencja∏. Czàsteczki LDL, po
przedostaniu si´ przez barier´ Êródb∏onka,
wià˝à si´ z proteoglikanami macierzy zewnàtrzkomórkowej, co wyd∏u˝a czas retencji LDL
37
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 38
PATOGENEZA
w przestrzeni podÊródb∏onkowej i zwi´ksza
prawdopodobieƒstwo modyfikacji. Zmodyfikowane czàsteczki LDL mogà aktywowaç komórki b∏ony wewn´trznej naczynia i wyzwalaç
ró˝ne zapalne sygna∏y; z kolei zaktywowane
komórki mogà produkowaç enzymy i czynniki
zdolne do utleniania LDL. Reakcje te mogà
inicjowaç i nasilaç b∏´dne ko∏o zdarzeƒ w b∏onie wewn´trznej naczynia i prowadziç do progresji zmian.
Summary
Modification of low density lipoprotein
(LDL) appears to play important role in the
initiation of atherogenesis, and it was demonstrated to occur in vivo. Although the precise
mechanisms of LDL modification in vivo are
unknown, several lines implicate a number of
enzymes and agents capable of modifying
LDL particles. Agents present in the arterial
intima oxidize the protein, lipid, and antioxi-
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
dant components of LDL. These postsecretory modifications in structure of lipoproteins
appear to affect their atherogenic potential.
The intimate association of LDL with extracellular matrix of the subendothelial space could prolong the resident time and favor their
further modifications by oxidative processes.
Modified lipids of LDL are able to activate intimal cells and to trigger various inflammatory
signals, and activated intimal cells, in turn, secrete enzymes and agents capable of modifying LDL. These processes can initiate and maintain a vicious circle in the intima and lead to
lesion progression.
Adres autora:
Katedra Biochemii Klinicznej i Diagnostyki
Laboratoryjnej PAM
al. Powstaƒców Wlkp. 72
70-111 Szczecin
PiÊmiennictwo:
1. Kullo I.K., Gau G.T., Tajik J.: Novel risk factors for atherosclerosis. Mayo Clin Proc 2000;75:369-380. 2. Ross R.: Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126. 3. Williams K.J., Tabas I.: The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1995;15:551-561. 4. Williams K.J., Tabas I.: The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr Opin Lipidol
1998;9:471-474.
5. Hurt-Camejo E., Olsson U., Wiklund O., Bondjers G., Camejo G.: Cellular consequences of the association of apoB lipoproteins with proteoglycans.
Arterioscler Thromb Vadc Biol 1997;17:1011-1017. 6. Pentikäinen M.O., Öörni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T.: Modified LDL-trigger of atherosclerosis and inflammation in the arterial intima. J Int Med 2000;247:359-370. 7. Camejo G., Camejo E.H., Olsson U., Wiklund O., Bondjers G.: The role
of the extracellular matrix on atherogenesis. Atherosclerosis XII, Editors Stemme S and Olsson AG, Elsevier 2000, Amsterdam-London-New YorkOxford-Paris-Shannon-Tokyo. 8. Olsson U., Camejo G., Hurt-Camejo E., Elfsber K., Wiklund O., Bondjers G.: Possible functional interactions of
apolipoprotein B-100 segments that associate with cell proteoglycans and the ApoB/E receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 17:149-155. 9.
Merrilees M.J., Campbell J.H., Spanidis E., Campbell G.R.: Glycosaminoglycan synthesis by smooth muscle cells of differing phenotype and their
response to endothelial cell conditioned medium. Atherosclerosis 1990;81:245-254.
10. Schmidt A., Buddecke E.: Changes in heparan sulfate structure during transition from the proliferating to the non-dividing state of cultured arterial smooth muscle cells. Eur J Cell Biol 1990;52:229-235. 11. Alavi M.Z., Richardson M., Moore S.: The in vitro interactions between serum lipoproteins and proteoglycans of the neointima of rabbit aorta after a single balloon catheter injury. Am J Pathol 1989;134:287-294. 12. Cardoso L.E.,
Mourao P.A.: Glycosaminoglycan fractions from human arteries presenting diverse susceptibilities to atherosclerosis have different binding affinities
to plasma LDL. Arterioscler Thromb 1994;14:115-124.13. Camejo G., Hurt-Camejo E., Wiklund O., Bondjers G.: Association of apoB lipoproteins with
arterial proteoglycans: pathological significance and molecular basis. Atheroscerosis 1998;139:205-222. 14. Camejo G., Hurt-Camejo E., Ollsa U.,
Bondjers G.: Proteoglycans and lipoproteins in atherosclerosis. Curr Op Lipidol 1993;4:385-391.
15. Öörni K., Pentikäinen O., Ala-Korpela M., Kovanen P.T.: Aggregation, fusion, and vesicle formation of modified low density lipoprotein particles:
molecular mechanisms and effects on matrix interactions. J Lipid Res 2000;41:1703-1714. 16. Borén J., Olin K., Lee I., Chait A., Wight T.N., Innerarity
T.L.: Identification of the principal proteoglycan-binding site in LDL. J Clin Invest 1998;101:2658-2664. 17. Lindén T., Bondjers G., Camejo G.,
Bergstrand R., Wilhelmsen L., Wiklund O.: Affinity of LDL to a human arterial proteoglycan among male survivors of myocardial infarction. Eur J Clin
Invest 1989;19:38-44. 18. Schwenke D.C., Carew T.E.: Initiation of atherosclerosis lesions in cholesterol-fed rabbits. I: focal increases in arterial LDL
concentration precede development of fatty streak lesions. Arteriosclerosis 1989;9:895-907. 19. Schwenke D.C., Carew T.E.: Initiation of atherosclerosis lesions in cholesterol-fed rabbits. II: selective retention of LDL vs. selective increase in LDL permeability in susceptible sites of arteries.
Arteriosclerosis 1989;9:908-918.
20. Guyton J.R.: Phospholipid hydrolytic enzymes in a ‘cesspool’ of arterial intimal lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:884-886. 21.
Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G.: The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. Free Radic Biol Med
1992;13:341-390. 22. Lund-Katz S., Phillips M.C.: Packing of cholesterol molecules in human low-density lipoprotein. Biochemistry 1986;25:15621568. 23. Lund-Katz S., Laboda H.M., McLean L.R., Phillips M.C.: Influence of molecular packing and phospholipid type on rates of cholesterol
exchange. Biochemistry 1988;27:3416-3423. 24. Kokkonen J.O., Kovanen P.T.: Proteolytic enzymes of mast cell granules degrade low density lipoproteins and promote their granule-mediated uptake by macrophages in vitro. J Biol Chem 1989;264:10749-10755.
25. Piha M., Lindstedt L., Kovanen P.T.: Fusion of proteolyzed low-density lipoprotein in the fluid fase: a novel mechanism generating atherogenic
lipoprotein particles. Biochemistry, 1995;43:10120-10129. 26. Baumstark M.W., Kreutz W., Berg A., Frey I., Keul J:. Structure of human low-density lipoprotein subfractions, determined by X-ray small-angle scattering. Biochim Biophys Acta 1990;1037:48-57. 27. Kroon P.A.: Fluorescence study
of the motional states of core and surface lipids in native and reconstituted low density lipoproteins. Biochemistry 1994 ;33:4879-4884. 28. Bhakdi
S., Dorweiler B., Kirchmann R., Torzewski J., Weise E., Tranum-Jensen J., Walev I., Wieland E.: On the pathogenesis of atherosclerosis: enzymatic
transformation of human low density lipoprotein to an atherogenic moiety. J Exp Med 1995;182:1959-1971. 29. Kaartinen M., Penttila A., Kovanen
38
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Page 39
PATOGENEZA
P.T.: Mast cells of two types differing in neutral protease composition in the human aortic intima. Demonstration of tryptase- and tryptase/chymasecontaining mast cells in normal intimas, fatty streaks, and the shoulder region of atheromas. Arterioscler Thromb 1994;14:966-972.
30. Galis Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., Libby P.J.: Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable
regions of human atherosclerotic plaques. Clin Invest 1994;94:2493-2503. 31. Grainger D.J., Kemp P.R., Liu A.C., Lawn R.M., Metcalfe J.C.:
Activation of transforming growth factor-beta is inhibited in transgenic apolipoprotein(a) mice. Nature 1994 ;370:460-462. 32. Cerf M., Raidoo D.,
Fink E., Fritz H., Bhoola K.: Plasma kallikrein localisation in human blood vessels. Immunopharmacology 1999;44:75-80. 33. Smith E.B., Crosbie L.,
Carey S.: Prothrombin-related antigens in human aortic intima. Semin Thromb Hemost 1996;22:347-350. 34. Lojda Z., Ruzickova M., Havrankova E.,
Synkova V.:Lysosomal proteases in the normal and atherosclerotic arterial wall. Histochem J 1984 16:399-405.
35. Öörni K., Hakala J.K., Annila A., Ala-Korpela M., Kovanen P.T.: Sphingomyelinase induces aggregation and fusion, but phospholipase A2 only
aggregation, of low density lipoprotein (LDL) particles. Two distinct mechanisms leading to increased binding strength of LDL to human aortic proteoglycans. J Biol Chem 1998;273:29127-29134. 36. Schissel S.L., Tweedie-Hardman J., Rapp J.H., Graham G., Williams K.J., Tabas I.: Rabbit aorta
and human atherosclerotic lesions hydrolyze the sphingomyelin of retained low-density lipoprotein. Proposed role for arterial-wall sphingomyelinase
in subendothelial retention and aggregation of atherogenic lipoproteins. J Clin Invest 1996;98:1455-1464. 37. Hurt-Camejo E., Andersen S., Standal
R., Rosengren B., Sartipy P., Stadberg E., Johansen B.: Localization of nonpancreatic secretory phospholipase A2 in normal and atherosclerotic arteries. Activity of the isolated enzyme on low-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:300-309. 38. Kleinman Y., Krul E.S., Burnes
M., Aronson W., Pfleger B., Schonfeld G.: Lipolysis of LDL with phospholipase A2 alters the expression of selected apoB-100 epitopes and the interaction of LDL with cells. J Lipid Res 1988;29:729-743. 39. Hakala J.K., Öörni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T.: .Lipolytic modification of LDL by phospholipase A2 induces particle aggregation in the absence and fusion in the presence of heparin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1276-1283.
40. Camejo G., Hurt E., Wiklund O., Rosenggren B., Lopez F., Bondjers G.: Modification of low-density lipoprotein inducedby arterial proteoglycans
and chondroitin-6-sulfate. Biochim Biophys Acta 1991;1096:253-261. 41. Hakala J.K., Öörni K., Pentikäinen M.O., Hurt-Camejo E., Kovanen P.T.:
Lipoplisis of LDL by human secretory Phospholipase A2 induces particle fusion and enhances the retention of LDL to human aortic proteoglycans.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1053-1058. 42. Wang J., Liu H., Sykes D., Ryan O.: Identification and localisation of two distinct microenvironments for the diacylglycerol component of lipophorin particles by 13C NMR. Biochemistry 1995;34:6755-6761. 43. Suits A.G., Chait A., Aviram
M., Heinecke J.W.: Phagocytosis of aggregated lipoprotein by macrophages: low density lipoprotein receptor-dependent foam-cell formation. Proc
Natl Acad Sci USA 1989;86:2713-2717. 44. Steinberg D.: Oxidative modification of LDL and atherogenesis. Circulation 1997;95:1062-1071.
45. Goldstein J.L., Ho Y.K., Basu S.K., Brown M.S.: Binding site on macrophage that mediates uptake and degradation of acetylated low density
lipoprotein, producing massive cholesterol deposition. Proc Natl Acad Sci USA 1979;76:333-337. 46. Meyer J.W., Schmitt M.E.: A central role for the
endothelial NADPH oxidase in athelosclerosis. FEBS Letters 2000;472:1-4. 47. Parthasarathy S., Wieland E., Steinberg D.: A role for endothelial cell
lipooxygenase in oxidative modification of low density lipoprotein. Proc Natl Acad Sci 1989;86:1046-1050. 48. Khan B.V., Parthasarathy S.S.,
Alexander R.W., Medford R.M.: Modified low density lipoprotein and its constituents augment cytokine-activated vascular cell adhesion molecule-1
gene expression in human vascular endothelial cells. J Clin Invest 1995;95:1262-1270. 49. Carr A.C., McCall M.R., Frei B.: Oxidation of LDL by
myeloperoxidase and reactive nitrogen species. Reaction pathways and antioxidant protection. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1716-1723.
50. Thomas M.J.: Physiological aspects of low-density lipoprotein oxidation. Curr Opin Lipidol 2000;11:227-228. 51. Steinberg D., Parthasarathy S.,
Carew T.E., Khoo J.C., Witztum J.L.: Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med
1989;320:915-924. 52. Aldons J.L.: Atherosclerosis. Nature 2000;407:233-240. 53. Tribble D.L., Holl L.G., Wood P.D., Krauss R.M.: Variations in
oxidative susceptibility among six low density lipoprotein subfraction of differing density and particle size. Atherosclerosis 1992;93:189-199. 54.
Demuth K., Myara I., Chappey B., Vedie B., Pech-Amsellem M.A., Haberland M.E., Moatti N.:A cytotoxic electronegative LDL subfraction is present in
human plasma. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:773.
55. Anber V., Griffin B.A., McConnell M., Packard C.J., Shepherd J.: Influence of plasma lipid and LDL-subfraction profile on the interaction between
low density lipoprotein with human arterial wall proteoglycans. Atherosclerosis 1996;124:261-271. 56. Wiklund O., Bondjers G., Wright I., Camejo
G.: Insoluble complex formation between LDL and arterial proteoglycans in relation to serum lipid levels and effects of lipid lowering drugs.
Atherosclerosis 1996;119:57-67.
39
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 40
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PATOGENEZA
mgr M. Baranowski,
prof. dr hab. J. Górski
Rola receptorów
aktywowanych przez proliferatory peroksysomów
(PPAR) w fizjologii i patologii serca
Wprowadzenie
Receptory aktywowane przez proliferatory
peroksysomów (ang. peroxisome proliferatoractivated receptors – PPAR) sà ligandozale˝nymi czynnikami transkrypcyjnymi, nale˝àcymi do rodziny jàdrowych receptorów steroidowych. PPAR zosta∏ wykryty po raz pierwszy
w 1990 roku w wàtrobie myszy (1). Do tej pory zidentyfikowano trzy rodzaje tych receptorów, kodowane przez oddzielne geny; sà to:
PPARα, δ (inaczej ß lub NUC-1) i γ. Ostatni
z nich wyst´puje w dwóch izoformach zwanych
γ1 i γ2. U cz∏owieka ró˝nià si´ one obecnoÊcià
dodatkowych 28 aminokwasów na koƒcu NH2
bia∏ka PPARγ2 (2). Na przestrzeni ostatniego
dziesi´ciolecia poznano wiele substancji b´dàcych syntetycznymi bàdê te˝ wewnàtrzustrojowymi ligandami receptorów PPAR. Do pierwszych nale˝à zwiàzki z grupy fibratów (WY14643, bezafibrat), specyficzne dla PPARδ
i tiazolidinedionów (pioglitazon, rosiglitazon),
wykazujàcych wysokà selektywnoÊç w stosunku do PPARγ (3, 4). Do niedawna nie znano
natomiast ligandów specyficznych dla PPARδ,
co praktycznie uniemo˝liwia∏o poszerzenie
wiedzy na temat tego receptora. Dopiero
w 2001 roku, dzi´ki wysi∏kom Olivera i wspó∏pracowników (5), uda∏o si´ otrzymaç pierwszà
substancj´ o wysokiej selektywnoÊci wzgl´dem
PPARδ. Naturalnymi ligandami receptorów
PPAR sà g∏ównie kwasy t∏uszczowe oraz ich
pochodne eikosanoidowe (6). Samo przy∏àczenie si´ ligandu do receptora nie wystarczy jednak do uaktywnienia PPAR jako czynnika re-
40
gulujàcego transkrypcj´ genów. Swojà funkcj´
mo˝e on pe∏niç dopiero po utworzeniu heterodimeru z receptorem kwasu 9-cis-retinowego
(RXR). Kompleks ten wià˝e si´ nast´pnie ze
specyficznym fragmentem DNA genu targetowego, zwanym PPRE (ang. PPAR responsive
element), najcz´Êciej sk∏adajàcym si´ z dwóch
powtórzeƒ sekwencji AGGTCA rozdzielonych
pojedynczym nukleotydem (7). Sekwencj´ t´
zidentyfikowano w obszarze promotorowym
licznych genów (8).
Stopieƒ ekspresji poszczególnych rodzajów
PPAR ró˝ni si´ znacznie w zale˝noÊci od rodzaju tkanki. ObecnoÊç PPARα jest najsilniej
zaznaczona w narzàdach charakteryzujàcych
si´ intensywnym katabolizmem kwasów t∏uszczowych, takich jak wàtroba, serce i nerki. Du˝e iloÊci bia∏ka tego receptora stwierdzono
równie˝ w brunatnej tkance t∏uszczowej oraz
w przewodzie pokarmowym (9, 10). Jego
g∏ównà i zarazem najlepiej poznanà funkcjà
jest regulacja transkrypcji genów zaanga˝owanych w mitochondrialnà i peroksysomalnà
β-oksydacj´ kwasów t∏uszczowych (8). ObecnoÊç PPARδ stwierdzono niemal we wszystkich rodzajach tkanek, zazwyczaj jest to równie˝ forma dominujàca pod wzgl´dem intensywnoÊci ekspresji (9, 10). Funkcje tego receptora jak dotàd sà jednak bardzo s∏abo poznane
(5, 11, 12). Najsilniejszà ekspresj´ obu izoform
PPARγ notuje si´ w tkance t∏uszczowej, gdzie
zaanga˝owane sà one w proces ró˝nicowania
si´ adipocytów z preadipocytów (2, 12). Wyst´powanie PPARγ1 stwierdzono tak˝e w wie-
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 41
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
lu innych tkankach, jednak jego ekspresja jest
w nich zazwyczaj niewielka (9, 13).
Obszerniejsze informacje na temat budowy, mechanizmów dzia∏ania i regulacji aktywnoÊci receptorów PPAR, wykraczajàce poza
zakres niniejszej publikacji, mo˝na znaleêç
w odpowiednich pracach przeglàdowych (14,
15, 16, 17).
Fizjologiczna rola PPAR w mi´Êniu sercowym
Ekspresja PPAR w sercu
Dominujàcà pod wzgl´dem intensywnoÊci
ekspresji formà PPAR w sercu dojrza∏ych ssaków jest PPARδ. SpoÊród wszystkich rodzajów
mi´Êni najwi´kszà iloÊç bia∏ka tego receptora
notuje si´ w∏aÊnie w kardiomiocytach. Wed∏ug
Eschera i wsp. (9) wysoki poziom ekspresji
PPARδ jest cechà charakterystycznà mi´Êni
wykorzystujàcych kwasy t∏uszczowe jako g∏ówne êród∏o energii, do których niewàtpliwie nale˝y mi´sieƒ sercowy. W sercu w znacznych
iloÊciach wyst´puje równie˝ PPARα. W kardiomiocytach stwierdzono tak˝e obecnoÊç niewielkich iloÊci bia∏ka PPARγ1, nie zanotowano
natomiast ekspresji izoformy γ2 tego receptora (9, 10, 13, 18). W sercach noworodków
szczurów stwierdzono znacznie wy˝szà (porównywalnà do PPARγ) zawartoÊç PPARα
w stosunku do osobników doros∏ych (19).
Rola PPARα w zachowaniu homeostazy lipidowej
Serce ssaków mo˝e czerpaç energi´ z utleniania wielu ró˝nych substancji, stàd okreÊlane
jest czasem jako narzàd „wszystko˝erny”. Do
zwiàzków tych nale˝à kwasy t∏uszczowe (FA),
glukoza, mleczany, aminokwasy oraz cia∏a ketonowe. W sercu doros∏ych ssaków najwi´kszà
rol´ odgrywajà jednak pierwsze trzy zwiàzki,
a ich udzia∏ w produkcji ATP ma si´ odpowiednio jak 6:3:1 (20). Natomiast serce p∏odu,
które funkcjonuje w relatywnie niedotlenionym Êrodowisku, jako substraty energetyczne
wykorzystuje g∏ównie glukoz´ i mleczany. Katabolizm tych zwiàzków charakteryzuje si´ bowiem mniejszym zu˝yciem tlenu przypadajàcym na jednostk´ wyprodukowanego ATP.
Znaczny wzrost udzia∏u FA w produkcji energii w sercu, majàcy miejsce wkrótce po narodzinach, jest adaptacjà metabolicznà do zmienionej diety, którà odtàd stanowi bogate
w t∏uszcze mleko matki (21).
Metabolizm kwasów t∏uszczowych w mi´Êniu sercowym znajduje si´ pod Êcis∏à kontrolà PPARα. Receptor ten indukuje ekspresj´
genów kodujàcych bia∏ka zaanga˝owane w trzy
g∏ówne etapy utylizacji FA. Pierwszym jest ich
PATOGENEZA
dokomórkowy transport (bia∏ko transportujàce kwasy t∏uszczowe – FATP, translokaza kwasów t∏uszczowych/CD36 – FAT/CD36) i estryfikacja (syntetaza acylo-CoA – ACS) (22, 23).
Wzrost ekspresji FATP i ACS u szczurów po
stymulacji PPARα zaobserwowano jednak tylko w przypadku embrionów oraz noworodków
(22, 24, 25). Fakt ten mo˝na t∏umaczyç maksymalnà ekspresjà genów kodujàcych te bia∏ka
w sercu doros∏ych szczurów, co ma potwierdzenie w wysokiej wyjÊciowej zawartoÊci
mRNA FATP i ACS w kardiomiocytach (25).
PPARα kontroluje tak˝e transkrypcj´ genu cytoplazmatycznego bia∏ka wià˝àcego kwasy
t∏uszczowe (FABP) (23). Drugim etapem utylizacji kwasów t∏uszczowych regulowanym
przez PPARα jest ich transport z cytoplazmy
do matriks mitochondrialnej. Ekspresja genów
kodujàcych bia∏ka zaanga˝owane w ten proces
(palmitoilotransferaza karnitynowa I –
CPT-I i palmitoilotransferaza karnitynowa II –
CPT-II) równie˝ znajduje si´ pod kontrolà
PPARα (26, 27). Trzeci etap to mitochondrialna β-oksydacja kwasów t∏uszczowych, gdzie
PPARα stymuluje transkrypcj´ DNA genów
kodujàcych nast´pujàce enzymy: dehydrogenazy acylo-CoA specyficzne do bardzo d∏ugich
– VLCAD, d∏ugich – LCAD, Êrednich –
MCAD i krótkich – SCAD ∏aƒcuchów grupy
acylowej, dehydrogenaza krótko∏aƒcuchowych
3-hydroksyacylo-CoA – SCHAD i tiolaza
3-ketoacylo-CoA (22, 24, 28, 29). Myszy pozbawione PPARα generalnie charakteryzujà
si´ znacznie ni˝szym poziomem ekspresji wy˝ej wymienionych genów. W poszczególnych
przypadkach zjawisko to jest jednak wyra˝one
z ró˝nà intensywnoÊcià (28). Wp∏yw PPARα
na proces peroksysomalnej β-oksydacji kwasów t∏uszczowych w sercu jest natomiast kwestià spornà. Wed∏ug niektórych autorów receptor ten jest zaanga˝owany w regulacj´ ekspresji genu oksydazy acylo-CoA (ACO) (24,
30). Istniejà jednak równie˝ prace, w których
nie stwierdzono takiej zale˝noÊci (28, 31). Stymulacja PPARα powoduje równie˝ wzrost obj´toÊci i proliferacj´ peroksysomów w sercu
(32).
Palmitoilotransferaza karnitynowa I, enzym zaanga˝owany w transport FA do wn´trza
mitochondrium, jest allosterycznie hamowana
przez malonylo-CoA (33). WielkoÊç puli komórkowej tego zwiàzku zale˝y od dwóch, przeciwstawnych procesów: syntezy przy udziale
karboksylazy acetylo-CoA i degradacji przez
dekarboksylaz´ malonylo-CoA (MCD). Ekspresja genu kodujàcego bia∏ko MCD jest indukowana przez PPARα (29, 34). Receptor
ten kontroluje wi´c nap∏yw FA do mitochondrium na dwa sposoby: przez regulacj´ ekspresji CPT-I oraz stymulacj´ rozk∏adu inhibitora
tego enzymu, co zwi´ksza precyzj´ mechani-
41
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 42
PATOGENEZA
zmów regulacyjnych. Wzrost zawartoÊci w komórkach mi´Ênia sercowego niezmetabolizowanych kwasów t∏uszczowych b´dàcych ligandami PPARα automatycznie stymuluje wi´c
proces ich degradacji w mitochondriach. Rozbudowana i wielopoziomowa kontrola procesu
utylizacji FA w kardiomiocytach umo˝liwia
dostosowanie wydajnoÊci mitochondrialnej
β-oksydacji kwasów t∏uszczowych do tempa
ich dokomórkowego nap∏ywu. Mechanizm ten
ma kluczowe znaczenie w okresach zwi´kszonej zawartoÊci lipidów we krwi wywo∏anych
g∏odem bàdê wzrostem udzia∏u t∏uszczy w diecie. Olbrzymià rol´ PPARα w tym procesie
w pe∏ni ukazujà doÊwiadczenia przeprowadzone na myszach pozbawionych tego receptora.
Zwierz´ta te nie wykazujà indukowanego
przez g∏ód i diet´ bogatot∏uszczowà wzrostu
ekspresji genów zaanga˝owanych w procesy
utleniania FA, co prowadzi do ich akumulacji
w sercu w postaci triglicerydów (30, 35). Metaboliczna odpowiedê serca na fluktuacje w dost´pnoÊci kwasów t∏uszczowych nie ogranicza
si´ jednak tylko do zmiany intensywnoÊci
transkrypcji wy˝ej wymienionych enzymów.
Stwierdzono, ˝e w warunkach zwi´kszonej utylizacji FA przez mi´sieƒ sercowy wywo∏anej
g∏odem bàdê te˝ dietà bogatà w t∏uszcze, ekspresja PPARα maleje. Natomiast obni˝enie
zawartoÊci t∏uszczów w pokarmie powoduje
wzrost ekspresji tego receptora. Podobnych
zmian nie zaobserwowano jednak po podaniu
fibratów. Fakt ten wskazuje na to, ˝e regulacja
ekspresji PPARα w sercu jest zale˝na od kwasów t∏uszczowych i jednoczeÊnie niezale˝na od
aktywacji samego receptora. Mo˝e to stanowiç
mechanizm ograniczajàcy wahania intensywnoÊci katabolizmu FA w mi´Êniu sercowym
zwiàzane ze zmianami w ich dost´pnoÊci (36).
Regulacja aktywnoÊci PPARα odbywa si´
tak˝e dzi´ki mechanizmom pozatranskrypcyjnym. W sercu w odpowiedzi na stres (np. g∏odzenie) ulegajà aktywacji kinazy bia∏kowe aktywowane stresem. Jednà z nich jest p38
MAPK (ang. p38 mitogen activated protein kinase). Enzym ten fosforyluje bia∏ko PPARα,
co zwi´ksza jego aktywnoÊç zale˝nà od ligandu
oraz u∏atwia przy∏àczenie si´ koaktywatora
PGC-1 (ang. PPARγ coactivator 1) (37). Kaskada sygna∏ów zwiàzana z p38 MAPK stymuluje wi´c β-oksydacj´ kwasów t∏uszczowych
w kardiomiocytach w okresach stresu. Istniejà
jednak tak˝e niezale˝ne od PPARα mechanizmy regulujàce metabolizm lipidów w sercu.
Wykaza∏y to badania przeprowadzone na myszach pozbawionych tego receptora, poddanych dzia∏aniu etomoxiru, substancji nieodwracalnie blokujàcej aktywnoÊç palmitoilotransferazy karnitynowej I, i tym samym utlenianie kwasów t∏uszczowych. Skutki tego dzia∏ania w postaci hipoglikemii, akumulacji lipi-
42
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
dów w sercu i wàtrobie oraz wysokiej ÊmiertelnoÊci by∏y jednak znacznie silniej zaznaczone
u samców ni˝ u samic. Podanie estradiolu
osobnikom p∏ci m´skiej w znacznym stopniu
zapobiega∏o wystàpieniu tych objawów. Fakt
ten sugeruje, ˝e szlaki sygna∏owe zwiàzane
z estrogenami równie˝ majà udzia∏ w regulacji
metabolizmu lipidów w sercu (26).
PPARα kontroluje tak˝e aktywnoÊç lipazy
lipoproteinowej (LPL) w sercu. Enzym ten
znajduje si´ na powierzchni Êródb∏onka naczyƒ wieƒcowych, katalizuje reakcj´ hydrolizy
triglicerydów z chylomikronów i VLDL (38).
Stymulacja PPARα powoduje hamowanie
LPL, nie jest to jednak zwiàzane z ograniczeniem ekspresji genu tego enzymu. Zaanga˝owane sà tu mechanizmy potranskrypcyjne i potranslacyjne, których skutkiem jest synteza
bia∏ka o zmniejszonej aktywnoÊci. Hamowanie
aktywnoÊci lipazy lipoproteinowej za poÊrednictwem PPARα ma zapewne za zadanie przeciwdzia∏aç nadmiernej akumulacji kwasów
t∏uszczowych w sercu (39).
PPARα jako metaboliczny „prze∏àcznik” w sercu
PPARα jest równie˝ zaanga˝owany w regulacj´ metabolizmu glukozy w sercu. Steruje
on ekspresjà kinazy dehydrogenazy pirogronianowej 4 (PDK4). Enzym ten fosforyluje
kompleks dehydrogenazy pirogronianowej, co
obni˝a jej aktywnoÊç (34, 40). DoÊwiadczalne
wymuszenie podwy˝szonej ekspresji PPARα
w mi´Êniu sercowym szczura spowodowa∏o silne zahamowanie dokomórkowego transportu,
glikolizy oraz utleniania glukozy (41). Stymulacja PPARα zachodzàca w okresach zwi´kszonej dost´pnoÊci kwasów t∏uszczowych (np.
podczas g∏odu) stanowiàcych ligandy tego receptora ogranicza wi´c wykorzystanie glukozy
do produkcji energii w mi´Êniu sercowym.
Dzi´ki temu roÊnie dost´pnoÊç pirogronianu,
który mo˝e zostaç wykorzystany w procesie
glukoneogenezy. Mechanizm ten odgrywa rol´ w zachowaniu w∏aÊciwego poziomu glukozy
we krwi w okresach g∏odu (40). PPARα sprawuje wi´c kontrol´ nad katabolizmem dwóch
podstawowych substratów energetycznych serca: kwasów t∏uszczowych oraz glukozy, przez
co jest odpowiedzialny za zmiany w proporcjach wykorzystania tych zwiàzków przez mi´sieƒ sercowy b´dàce odpowiedzià na ich zró˝nicowanà dost´pnoÊç.
Rola PPARα w regulacji transkrypcji genów bia∏ek rozprz´gajàcych (UCP)
Bia∏ka rozprz´gajàce fosforylacj´ oksydacyjnà powodujà przep∏yw protonów z cytopla-
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 43
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
zmy do matriks mitochondrialnej, nie towarzyszy temu jednak synteza ATP. Energia przezb∏onowego gradientu jonów H+ rozprasza si´
wówczas w postaci ciep∏a. Do potencjalnych
funkcji UCP w sercu nale˝y regulacja syntezy
ATP, ograniczanie powstawania wolnych rodników tlenowych oraz termogeneza. Jednak
rzeczywista, fizjologiczna rola tych bia∏ek nie
jest znana. Dotychczasowe badania wykaza∏y,
˝e PPARα steruje transkrypcjà genu UCP-3
w mi´Êniu sercowym. Jego ekspresja wzmaga
si´ w okresach zwi´kszonej dost´pnoÊci FA
wywo∏anych g∏odzeniem bàdê te˝ wysokim
udzia∏em t∏uszczy w diecie, co prowadzi do aktywacji PPARα (36). W przypadku UCP-2
obecny stan wiedzy nie pozwala wyciàgnàç jednoznacznych wniosków. Wyniki badaƒ przeprowadzonych na hodowli kardiomiocytów
p∏odu szczura sugerujà zaanga˝owanie
PPARα w regulacj´ transkrypcji genu UCP-2
(42). DoÊwiadczenia na osobnikach doros∏ych
nie potwierdzi∏y jednak tego faktu (36).
Fizjologiczna rola PPARγ w sercu
Fizjologiczna rola PPARγ w mi´Êniu sercowym jest bardzo s∏abo poznana. W odró˝nieniu od PPARα brak tego receptora jest letalny, powoduje Êmierç ju˝ we wczesnych stadiach rozwoju p∏odowego, co powa˝nie ogranicza mo˝liwoÊci badania jego funkcji. Zwierz´ta pozbawione PPARγ wykazujà powa˝ne
zaburzenia w rozwoju serca oraz ∏o˝yska (43).
Stymulacja PPARγ zmniejsza intensywnoÊç
ekspresji genów kodujàcych FATP i MCD
w sercu (25, 44). Natomiast podanie troglitazonu (specyficzny aktywator PPARγ) do hodowli kardiomiocytów szczura powoduje
wzrost ekspresji transporterów glukozy
GLUT1 i GLUT4 (45). Z powy˝szych danych
wynika, ˝e stymulacja PPARγ wywo∏uje w sercu efekt odwrotny do PPARα, ogranicza dokomórkowy transport i utylizacj´ kwasów t∏uszczowych oraz stymuluje nap∏yw glukozy do
kardiomiocytów.
Receptory PPAR w patologii mi´Ênia sercowego
Rola PPARα w patogenezie chorób mi´Ênia sercowego
Wielu patologiom serca, takim jak choroba
niedokrwienna serca, przerost mi´Ênia sercowego i niewydolnoÊç serca, towarzyszà specyficzne zmiany metabolizmu kardiomiocytów.
Objawiajà si´ one znacznym ograniczeniem
intensywnoÊci procesu β-oksydacji kwasów
t∏uszczowych z jednoczesnym wzrostem tempa
PATOGENEZA
dokomórkowego transportu i utylizacji glukozy. Pozwala to na bardziej efektywne wykorzystanie tlenu, gdy˝ w przeliczeniu na mol wytworzonego ATP oksydacja glukozy zu˝ywa
mniej O2 w porównaniu do FA. W przypadku
glukozy mo˝liwa jest równie˝ produkcja ATP
w warunkach niedostatku tlenu w procesie glikolizy. Adaptacje te umo˝liwiajà zachowanie
prawid∏owej czynnoÊci skurczowej serca (21,
33, 38). Nawet niewielka redukcja przep∏ywu
krwi przez naczynia wieƒcowe powoduje
znaczny wzrost intensywnoÊci katabolizmu
glukozy (20). Podobne zjawisko zachodzi tak˝e podczas zwi´kszonego obcià˝enia serca
w wyniku rozwoju nadciÊnienia t´tniczego
(46). Wy˝ej opisanym zmianom w udziale poszczególnych substratów energetycznych
w produkcji ATP w kardiomiocytach towarzyszy ograniczenie ekspresji genów pozostajàcych pod kontrolà PPARα, kodujàcych bia∏ka
takie jak: FAT/CD36, ACS, FABP, ACO,
MCD, CPT-I, MCAD, LCAD, UCP-3 i PDK4
(20, 21, 34, 36, 44, 47, 48). Zjawisko to jest wynikiem obni˝enia si´ aktywnoÊci tego receptora. W poczàtkowych stadiach rozwoju przerostu mi´Ênia sercowego indukowanego przez
nadciÊnienie t´tnicze aktywnoÊç PPARα jest
ograniczana dzi´ki mechanizmom potranslacyjnym. Ulegajà wówczas aktywacji szlaki sygna∏owe zwiàzane z kinazà ERK-MAPK (ang.
extracellular-signal regulated kinase – mitogen-activated protein kinase), fosforylujàcà
bia∏ko receptora, co obni˝a jego aktywnoÊç
(47). Spada równie˝ ekspresja RXRα, tworzàcego heterodimer z PPARα (49). Dodatkowo
zwi´ksza si´ równie˝ poziom COUP-TF (ang.
chicken ovalbumin upstream promoter –
transcription factor) b´dàcego antagonistà
PPARα (50). JeÊli przecià˝enie serca utrzymuje si´ przez d∏u˝szy okres czasu, spada tak˝e
intensywnoÊç ekspresji PPARα (47, 51). Olbrzymie znaczenie tej adaptacji w zachowaniu
prawid∏owej czynnoÊci skurczowej serca w pe∏ni ukazujà badania dotyczàce efektów reaktywacji PPARα u szczurów dotkni´tych patologicznym przerostem mi´Ênia sercowego.
W sercach tych zwierzàt podanie fibratu spowodowa∏o wzrost ekspresji genów kontrolowanych przez PPARα do poziomu notowanego
u zdrowych osobników, co przywróci∏o prawid∏owe proporcje wykorzystania glukozy i FA
do produkcji energii w kardiomiocytach.
W efekcie dosz∏o do powa˝nego zmniejszenia
si∏y skurczu oraz wydolnoÊci serca (51). Podobna sytuacja mo˝e równie˝ zachodziç
w przypadku jednoczesnego wyst´powania cukrzycy i hipertrofii mi´Ênia sercowego. Podwy˝szone st´˝enie kwasów t∏uszczowych we
krwi w cukrzycy mo˝e wówczas doprowadziç
do aktywacji PPARα i w konsekwencji do opisanych wy˝ej zaburzeƒ w czynnoÊci skurczowej
43
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 44
PATOGENEZA
serca (51). Obni˝enie intensywnoÊci procesu
β-oksydacji FA na korzyÊç utleniania glukozy,
wyst´pujàce podczas patologicznego przerostu
mi´Ênia sercowego, ma poczàtkowo wartoÊç
adaptacyjnà. Dzi´ki bardziej efektywnemu wykorzystaniu tlenu mo˝liwe jest bowiem podtrzymanie produkcji energii w iloÊciach wystarczajàcych do zachowania prawid∏owej
czynnoÊci skurczowej serca. Obni˝enie aktywnoÊci PPARα ma jednak równie˝ zdecydowanie niekorzystne konsekwencje, objawiajàce
si´ zaburzeniem równowagi mi´dzy dokomórkowym transportem a utylizacjà kwasów t∏uszczowych w sercu (47). Prowadzi to do akumulacji FA oraz ich metabolitów w mi´Êniu sercowym, zjawiska wiàzanego z genezà arytmii
i apoptozà kardiomiocytów (52, 53). Zaburzenia czynnoÊci skurczowej i rytmu serca sà typowymi oznakami patologicznej przebudowy
mi´Ênia sercowego zwiàzanej z jego hipertrofià (47). Podobne zjawisko wyst´puje tak˝e
u myszy pozbawionych PPARα, u których obserwuje si´ post´pujàce z wiekiem zw∏óknienie
i degeneracj´ kardiomiocytów, po∏àczone
z rozpadem bia∏ek kurczliwych (28).
Ostatnio pojawi∏y si´ równie˝ doniesienia
sugerujàce zaanga˝owanie PPARα w patogenez´ kardiomiopatii cukrzycowej (41). Serce
osób dotkni´tych cukrzycà jako substrat energetyczny wykorzystuje niemal wy∏àcznie kwasy
t∏uszczowe (38). W warunkach tych dochodzi
do znacznego zwi´kszenia aktywnoÊci PPARα,
b´dàcego wynikiem wzrostu ekspresji bia∏ka
tego receptora oraz jego koaktywatora
PGC-1. Tempo importu FA do kardiomiocytów przewy˝sza wówczas zdolnoÊci do ich utylizacji, co prowadzi do akumulacji lipidów
w sercu. Podobne zmiany w metabolizmie kardiomiocytów obserwuje si´ tak˝e u myszy,
u których eksperymentalnie zwi´kszono poziom ekspresji PPARα w mi´Êniu sercowym.
W sercu tych zwierzàt, podobnie jak w przypadku kardiomiopatii cukrzycowej, obserwuje
si´ przerost mi´Êniówki i zaburzenia czynnoÊci
skurczowej komór oraz podwy˝szonà ekspresj´ genów charakterystycznych dla hipertrofii.
Istnieje kilka prawdopodobnych przyczyn negatywnego wp∏ywu wzrostu ekspresji PPARα
na serce. Pierwszà z nich jest akumulacja lipidów w kardiomiocytach, której efekty zosta∏y
opisane powy˝ej. Kolejnà mo˝e byç zwi´kszona synteza wolnych rodników tlenowych b´dàca wynikiem wzrostu aktywnoÊci mitochondriów. Tak˝e podwy˝szone zu˝ycie tlenu spowodowane znacznym spadkiem wykorzystania
glukozy, przy jednoczesnym wzroÊcie udzia∏u
kwasów t∏uszczowych w produkcji ATP, mo˝e
mieç negatywny wp∏yw na czynnoÊç skurczowà
mi´Ênia sercowego (41).
44
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Wp∏yw aktywacji PPARγ na rozwój chorób mi´Ênia sercowego
Do niedawna uwa˝ano, ˝e PPARγ ze
wzgl´du na niski poziom ekspresji nie odgrywa
istotnej roli w sercu. Najnowsze badania wykaza∏y jednak, ˝e stymulacja tego receptora mo˝e hamowaç rozwój oraz ∏agodziç skutki wielu
chorób mi´Ênia sercowego (19, 54, 55, 56).
Czynnik martwicy nowotworów α (TNFα) jest
prozapalnà cytokinà, która odgrywa rol´ w patogenezie zastoinowej niewydolnoÊci serca, zawa∏u mi´Ênia sercowego, kardiomiopatii rozstrzeniowej oraz zapalenia mi´Ênia sercowego
(57, 58). Takano i wsp. (19) wykazali, ˝e wczeÊniejsza aktywacja zarówno PPARα jak
i PPARγ silnie hamuje indukowany przez lipopolisacharydy wzrost ekspresji TNFα w kardiomiocytach p∏odu szczura. Odbywa si´ to
dzi´ki obni˝eniu aktywnoÊci czynnika transkrypcyjnego NF-kB (ang. nuclear factor kappa
B), kontrolujàcego ekspresj´ TNFα. Zjawisko
to prawdopodobnie jest spowodowane tym, ˝e
PPAR i NF-kB majà wspólne koaktywatory,
mo˝e wi´c dochodziç do konkurencji o ich
przy∏àczenie. WczeÊniejsze podanie aktywatorów PPARγ ogranicza tak˝e negatywne zmiany
w mi´Êniu sercowym wywo∏ane niedokrwieniem i nast´pujàcà po nim reperfuzjà. Objawia
si´ to poprawà czynnoÊci skurczowej serca
oraz ograniczeniem rozmiarów zawa∏u mi´Ênia sercowego w przypadku jego wystàpienia
(55, 56). Uszkodzenia serca wywo∏anie niedokrwieniem i reperfuzjà wià˝à si´ z rozwojem
procesów zapalnych, w których du˝à rol´ odgrywajà neutrofile oraz monocyty (59). W komórkach tych stwierdzono obecnoÊç PPARγ
(17). Stymulacja tego receptora ogranicza infiltracj´ monocytów do niedokrwionej cz´Êci
mi´Ênia sercowego. Dzieje si´ to dzi´ki
zmniejszeniu ekspresji MCP-1 (ang. monocyte
attracting protein 1), chemokiny produkowanej w odpowiedzi na uszkodzenia mi´Ênia sercowego wywo∏ane niedokrwieniem. Bia∏ko to
rekrutuje monocyty do miejsc obj´tych procesem zapalnym i pobudza je do wydzielania enzymów lizosomalnych. Aktywacja PPARγ redukuje tak˝e akumulacj´ leukocytów w sercu
poprzez obni˝enie ekspresji CD11b/CD18
oraz L-selektyny w tych komórkach. Zmniejsza si´ równie˝ poziom ICAM-1 (ang. intercellular adhesion molecule – 1) w nab∏onku naczyƒ wieƒcowych, co w efekcie ogranicza mo˝liwoÊci adhezji leukocytów oraz ich przenikanie do mi´Ênia sercowego (55). Ostatnio
stwierdzono tak˝e, ˝e aktywacja PPARγ w hodowli kardiomiocytów szczura hamuje rozwój
hipertrofii indukowanej przez angiotensyn´ II,
fenylefryn´ i cykliczne mechaniczne obcià˝anie komórek (54). Podobne zjawisko zaobserwowano tak˝e in vivo u myszy z wywo∏anym
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 45
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
nadciÊnieniem t´tniczym (19). Efekt ten objawia si´ powstrzymaniem wzrostu zawartoÊci
bia∏ka oraz rozmiarów kardiomiocytów. Obni˝a si´ tak˝e poziom mRNA mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) oraz aktywnoÊç
NF-kB (54). PPARγ mo˝e wi´c byç zaanga˝owany w regulacj´ mechanizmów molekularnych b´dàcych odpowiedzià na czynniki stymulujàce przerost mi´Ênia sercowego.
Rola PPAR w patogenezie mia˝d˝ycy
W ostatnich latach odkryto obecnoÊç
PPAR w Êcianach naczyƒ krwionoÊnych. Spowodowa∏o to zainteresowanie rolà tych receptorów w mechanizmach powstawania zmian
mia˝d˝ycowych (60, 61). W blaszkach mia˝d˝ycowych, na wszystkich etapach ich rozwoju,
stwierdzono ekspresj´ trzech form PPAR: α, δ
i γ. Receptory te sà obecne w znajdujàcych si´
tam monocytach/makrofagach oraz w komórkach Êródb∏onka i mi´Êni g∏adkich naczyƒ (17,
62). PPAR zaanga˝owane sà w wiele mechanizmów zwiàzanych z tworzeniem si´ blaszek
mia˝d˝ycowych. Aktywatory PPARγ powodujà
hamowanie ekspresji chemokin, takich jak
IP-10 (ang. gamma interferon inducible protein 10), Mig (ang. monokine induced by gamma
interferon), I-TAC (ang. inducible T-cell alpha-chemoattractant) i MCP-1 (ang. monocyte chemotactic protein-1), oraz czàsteczek adhezyjnych VCAM-1 (ang. vascular cell adhesion molecule-1) i ICAM-1 produkowanych
przez komórki Êródb∏onka naczyƒ (63, 64, 65).
Ogranicza to rekrutacj´ monocytów oraz komórek T do miejsc obj´tych procesem mia˝d˝ycowym oraz ich adhezj´ do komórek Êródb∏onka naczyƒ krwionoÊnych (66). Aktywacja
PPARγ, dzi´ki ograniczeniu aktywnoÊci czynnika transkrypcyjnego NF-kB, powoduje równie˝ zahamowanie produkcji prozapalnych cytokin, takich jak TNFα, interleukina 1β i interleukina 6 przez monocyty (66, 67). Dzia∏anie
przeciwzapalne notuje si´ tak˝e w przypadku
stymulacji PPARα w komórkach mi´Êni g∏adkich naczyƒ krwionoÊnych (VSMC) (68). Ligandy PPARγ hamujà te˝ aktywacj´ makrofagów, co objawia si´ obni˝eniem ekspresji
iNOS (ang. inducible nitric oxide synthase)
oraz MMP-9 (ang. matrix metalloproteinase-9), enzymu rozk∏adajàcego kolagen i elastyn´, co stabilizuje blaszk´ mia˝d˝ycowà (69,
70). Stwierdzono równie˝, ˝e ligandy PPARα
i PPARγ majà dzia∏anie proapoptyczne w makrofagach aktywowanych przez TNFα i interferon γ (IFN-γ) (71).
Receptory PPAR majà tak˝e wp∏yw na
tworzenie si´ komórek piankowatych z makrofagów. Aktywacja PPARγ powoduje
wzrost ekspresji CD36 w makrofagach, co sty-
PATOGENEZA
muluje nap∏yw utlenionych lipoprotein o niskiej g´stoÊci (oxLDL) do komórki (72, 73).
Jej skutkiem jest jednak tak˝e zmniejszenie
si´ iloÊci receptora zmiatajàcego A (SR-A)
oraz wzrost ekspresji ABCA1, bia∏ka zaanga˝owanego w proces odkomórkowego transportu cholesterolu (70, 74). W efekcie daje to
ograniczenie akumulacji lipidów w makrofagach i tym samym hamuje powstawanie komórek piankowatych (74, 75). Podczas procesu ró˝nicowania si´ makrofagów notuje si´
tak˝e wzrost ekspresji PPARδ. Aktywacja tego receptora przynosi jednak efekt odwrotny
w stosunku do opisanego wczeÊniej dla
PPARγ. Powoduje ona silnà indukcj´ ekspresji genu CD36 oraz nieco s∏abszà SR-A i
ABCA1, przy jednoczesnym obni˝eniu poziomu CYP27 (ang. cholesterol 27-hydroxylase)
i apolipoproteiny E (ApoE), bia∏ek majàcych
du˝e znaczenie w procesie odkomórkowego
transportu lipidów (76, 77). W efekcie aktywacja PPARδ stymuluje akumulacj´ lipidów
w makrofagach (76).
Kolejnym zjawiskiem zaanga˝owanym
w genez´ zmian mia˝d˝ycowych, regulowanym
przez receptory PPAR, jest migracja i proliferacja komórek mi´Êni g∏adkich naczyƒ. Aktywacja PPARγ powoduje zahamowanie wzrostu
VSMC indukowanego przez b-FGF (ang. b-fibroblast growth factor) oraz migracji tych komórek indukowanej przez p∏ytkowy czynnik
wzrostu (PDGF) (78, 79, 80). Ogranicza tak˝e
ekspresj´ MMP-9 w komórkach mi´Êni g∏adkich naczyƒ krwionoÊnych, co hamuje degradacj´ macierzy zewnàtrzkomórkowej i tym samym powstrzymuje migracj´ VSMC (81).
PPARγ, poprzez interakcj´ z czynnikiem
transkrypcyjnym Sp1, zmniejsza tak˝e intensywnoÊç ekspresji genu TXR (ang. thromboxane A2 receptor), co hamuje indukowanà przez
tromboksan A2 proliferacj´ VSMC (82). Stymulacja PPARγ redukuje równie˝ indukowanà
przez trombin´ syntez´ endoteliny 1 (ET-1)
w komórkach Êródb∏onka naczyƒ, peptydu zaanga˝owanego w regulacj´ proliferacji VSMC
(83). Receptor ten prawdopodobnie bierze
tak˝e udzia∏ w regulacji syntezy tlenku azotu
w VSMC. Rola PPARγ w tym procesie jest jednak niejasna. Ikeda i wspó∏pracownicy (84) zanotowali spadek ekspresji iNOS oraz produkcji tlenku azotu w hodowli komórek mi´Êni
g∏adkich naczyƒ po podaniu ligandów PPARγ.
Podobne badania przeprowadzone przez Hattori i wsp. (85) da∏y natomiast odwrotne rezultaty. Ostatnio stwierdzono, ˝e w miejscach obj´tych procesem mia˝d˝ycowym dochodzi do
indukowanego przez PDGF wzrostu ekspresji
PPARδ w komórkach mi´Êni g∏adkich naczyƒ,
co stymuluje proliferacj´ VSMC. Molekularne
mechanizmy tego procesu nie sà jednak znane,
jak dotàd nie wiadomo bowiem, jakie geny
45
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 46
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PATOGENEZA
znajdujà si´ pod kontrolà PPARδ w komórkach mi´Êni g∏adkich Êcian naczyƒ krwionoÊnych (86).
Intensywne badania prowadzone na przestrzeni ostatnich kilku lat ukaza∏y olbrzymià
rol´ PPAR w regulacji metabolizmu substratów energetycznych w mi´Êniu sercowym, oraz
w rozwoju wielu jego chorób. Wiedza na temat
funkcji tych receptorów w sercu szybko si´ powi´ksza, ciàgle pozostaje jednak wiele niewiadomych, szczególnie w przypadku PPARγ i δ.
Wraz z pojawieniem si´ wysoce specyficznych
ligandów dla poszczególnych form PPAR
wzros∏y tak˝e mo˝liwoÊci badawcze. W najbli˝szych latach zaowocuje to zapewne kolejnymi znaczàcymi odkryciami.
Streszczenie
Receptory aktywowane przez proliferatory
peroksysomów sà ligandozale˝nymi czynnikami transkrypcyjnymi, nale˝àcymi do rodziny
jàdrowych receptorów steroidowych. Do tej
pory zidentyfikowano trzy rodzaje tych receptorów zwane: PPARα, δ i γ. Wszystkie z nich sà
obecne w mi´Êniu sercowym. Intensywne badania prowadzone na przestrzeni ostatnich
kilku lat ukaza∏y olbrzymià rol´ PPAR w fizjologii serca, oraz w rozwoju wielu jego chorób.
Niniejsza praca stanowi przeglàd aktualnego
stanu wiedzy na ten temat. Przedstawiono rol´ poszczególnych form PPAR w regulacji metabolizmu substratów energetycznych w mi´Êniu sercowym w odpowiedzi na ró˝norodne
czynniki fizjologiczne. Omówiono tak˝e udzia∏
tych receptorów w patogenezie chorób serca
oraz zwiàzane z nimi mo˝liwoÊci terapii.
Szczególnà uwag´ poÊwi´cono roli PPAR
w procesach zwiàzanych z rozwojem zmian
mia˝d˝ycowych naczyƒ krwionoÊnych.
Summary
Peroxisome proliferator-activated receptors are ligand-activated nuclear transcription
factors belonging to the steroid receptor superfamily. Up to now three distinct forms of
PPARs called α, δ and γ have been identified.
All of them are present in the heart. Intense
studies conducted within the last few years
showed clearly that PPARs play a crucial role
in heart physiology and in the development of
many of it’s diseases. The aim of this work is to
review the recent findings on the PPAR functions in the heart. The role of distinct PPAR
family members in the pathogenesis of heart
diseases as well as in the alterations of cardiac
energy metabolism caused by various physiological stimuli is discussed. Another section is
devoted to the role of PPARs in the development of atherosclerosis.
Adres autorów:
Zak∏ad Fizjologii
Akademii Medycznej w Bia∏ymstoku
ul. Mickiewicza 2c
15-089 Bia∏ystok
email: [email protected]
PiÊmiennictwo:
1. Issemann I., Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. Nature 1990, 347(6294),
645-50. 2. Auwerx J. PPARgamma, the ultimate thrifty gene. Diabetologia 1999, 42(9), 1033-49. 3. Forman B.M., Chen J., Evans R.M. Hypolipidemic drugs, polyunsaturated fatty acids, and eicosanoids are ligands for peroxisome proliferator-activated receptors alpha and delta. Proc Natl Acad
Sci U S A 1997, 94(9), 4312-7. 4. Lehmann J.M., Moore L.B., Smith-Oliver T.A., Wilkison W.O., Willson T.M., Kliewer S.A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ). J Biol Chem 1995, 270(22), 12953-6.
5. Oliver W.R. Jr, Shenk J.L., Snaith M.R., Russell C.S., Plunket K.D., Bodkin N.L., Lewis M.C., Winegar D.A., Sznaidman M.L., Lambert M.H., Xu H.E.,
Sternbach D.D., Kliewer S.A., Hansen B.C., Willson T.M. A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Proc Natl Acad Sci U S A 2001, 98(9), 5306-11. 6. Chinetti G., Fruchart J.C., Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors
(PPARs): nuclear receptors at the crossroads between lipid metabolism and inflammation. Inflamm Res 2000, 49(10), 497-505. 7. Motojima K. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions. Cell Struct Funct 1993, 18(5), 267-77.
8. Latruffe N., Vamecq J. Peroxisome proliferators and peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) as regulators of lipid metabolism. Biochimie 1997, 79(2-3), 81-94. 9. Escher P., Braissant O., Basu-Modak S., Michalik L., Wahli W., Desvergne B. Rat PPARs: quantitative analysis in adult
rat tissues and regulation in fasting and refeeding. Endocrinology 2001, 142(10), 4195-202.
10. Braissant O., Foufelle F., Scotto C., Dauca M., Wahli W. Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat. Endocrinology 1996, 137(1), 354-66. 11. Berger J., Leibowitz M.D., Doebber T.W., Elbrecht
A., Zhang B., Zhou G., Biswas C., Cullinan C.A., Hayes N.S., Li Y., Tanen M., Ventre J., Wu M.S., Berger G.D., Mosley R. , Marquis R., Santini C., Sahoo S.P., Tolman R.L., Smith R.G., Moller D.E. Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma and PPAR delta ligands produce distinct
biological effects. J Biol Chem 1999, 274(10), 6718-25. 12. Jow L., Mukherjee R. The human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) subtype NUC1 represses the activation of hPPAR alpha and thyroid hormone receptors. J Biol Chem 1995, 270(8), 3836-40. 13. Mukherjee R., Jow L.,
Croston G.E., Paterniti J.R. Jr Identification, characterization, and tissue distribution of human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) isoforms PPARγ2 versus PPARγ1 and activation with retinoid X receptor agonists and antagonists. J Biol Chem 1997, 272(12), 8071-6. 14. Ziouzenkova
O., Perrey S., Marx N., Bacqueville D., Plutzky a.J. J Peroxisome proliferator-activated receptors. Curr Atheroscler Rep 2002, 4(1), 59-64.
46
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Page 47
PATOGENEZA
15. Berger J., Moller D.E. The mechanisms of action of PPARs. Annu Rev Med 2002, 53, 409-435. 16. Lisowska A., Chocian G., Górski J. Receptory proliferacji peroksysomów. Czynniki Ryzyka 2000, 30, 16-26. 17. Bishop-Bailey D. Peroxisome proliferator-activated receptors in the cardiovascular system. Br J Pharmacol 2000, 129(5), 823-34. 18. Vidal-Puig A.J., Considine R.V., Jimenez-Linan M., Werman A., Pories W.J., Caro J.F., Flier
J.S. Peroxisome proliferator-activated receptor gene expression in human tissues. Effects of obesity, weight loss, and regulation by insulin and glucocorticoids. J Clin Invest 1997, 99(10), 2416-22. 19. Takano H., Nagai T., Asakawa M., Toyozaki T., Oka T., Komuro I., Saito T., Masuda Y. Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha expression in neonatal rat cardiac myocytes. Circ Res 2000, 87(7), 596-602.
20. Nohara R. Lipid metabolism in the heart - contribution of BMIPP to the diseased heart. Ann Nucl Med 2001, 15(5), 403-9. 21. Barger P.M., Kelly D.P. PPAR signaling in the control of cardiac energy metabolism. Trends Cardiovasc Med 2000, 10(6), 238-45. 22. Van der Lee K.A., Vork M.M.,
De Vries J.E., Willemsen P.H., Glatz J.F., Reneman R.S., Van der Vusse G.J., Van Bilsen M. Long-chain fatty acid-induced changes in gene expression
in neonatal cardiac myocytes. J Lipid Res 2000, 41(1), 41-7. 23. Motojima K., Passilly P., Peters J.M., Gonzalez F.J., Latruffe N. Expression of putative fatty acid transporter genes are regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma activators in a tissue- and inducer-specific manner. J Biol Chem 1998, 273(27), 16710-4. 24. Ouali F., Djouadi F., Merlet-Benichou C., Riveau B., Bastin J. Regulation of fatty acid transport protein and mitochondrial and peroxisomal beta-oxidation gene expression by fatty acids in developing rats. Pediatr Res 2000, 48(5), 691-6.
25. Martin G., Schoonjans K., Lefebvre A.M., Staels B., Auwerx J. Coordinate regulation of the expression of the fatty acid transport protein and acylCoA synthetase genes by PPAR alpha and PPAR gamma activators. J Biol Chem 1997, 272(45), 28210-7. 26. Djouadi F., Weinheimer C.J., Saffitz
J.E., Pitchford C., Bastin J., Gonzalez F.J., Kelly D.P. A gender-related defect in lipid metabolism and glucose homeostasis in peroxisome proliferatoractivated receptor alpha- deficient mice. J Clin Invest 1998, 102(6), 1083-91. 27. Brandt J.M., Djouadi F., Kelly D.P. Fatty acids activate transcription
of the muscle carnitine palmitoyltransferase I gene in cardiac myocytes via the peroxisome proliferator-activated receptor alpha. J Biol Chem 1998,
273(37), 23786-92. 28. Watanabe K., Fujii H., Takahashi T., Kodama M., Aizawa Y., Ohta Y., Ono T., Hasegawa G., Naito M., Nakajima T., Kamijo Y.,
Gonzalez F.J., Aoyama T. Constitutive regulation of cardiac fatty acid metabolism through peroxisome proliferator-activated receptor alpha associated
with age- dependent cardiac toxicity. J Biol Chem 2000, 275(29), 22293-9. 29. Campbell F.M., Kozak R., Wagner A., Altarejos J.Y., Dyck J.R., Belke
D.D., Severson D.L., Kelly D.P., Lopaschuk G.D. A Role for peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) in the control of cardiac malonyl-CoA levels. Reduced fatty acid oxidation rates and increased glucose oxidation rates in the hearts of mice lacking PPARα are associated with higher concentrations of malonyl-CoA and reduced expression of malonyl-CoA decarboxylase. J Biol Chem 2002, 277(6), 4098-103.
30. Leone T.C., Weinheimer C.J., Kelly D.P. A critical role for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) in the cellular fasting response: the PPARα-null mouse as a model of fatty acid oxidation disorders. Proc Natl Acad Sci U S A 1999, 96(13), 7473-8. 31. Aoyama T., Peters
J.M., Iritani N., Nakajima T., Furihata K., Hashimoto T., Gonzalez F.J. Altered constitutive expression of fatty acid-metabolizing enzymes in mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR(). J Biol Chem 1998, 273(10), 5678-84. 32. Zipper J. Proliferation of myocardial peroxisomes caused by several agents and conditions. J Mol Cell Cardiol 1997, 29(1), 149-61. 33. van der Vusse G.J., Glatz J.F., Stam H.C., Reneman
R.S. Fatty acid homeostasis in the normoxic and ischemic heart. Physiol Rev 1992, 72(4), 881-940. 34. Razeghi P., Young M.E., Abbasi S., Taegtmeyer H. Hypoxia in vivo decreases peroxisome proliferator-activated receptor alpha-regulated gene expression in rat heart. Biochem Biophys Res
Commun 2001, 287(1), 5-10.
35. Djouadi F., Weinheimer C.J., Kelly D.P. The role of PPAR alpha as a „lipostat” transcription factor. Adv Exp Med Biol 1999, 466, 211-20. 36. Young
M.E., Patil S., Ying J., Depre C. , Ahuja H.S., Shipley G.L., Stepkowski S.M., Davies P.J., Taegtmeyer H. Uncoupling protein 3 transcription is regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha in the adult rodent heart. FASEB J 2001, 15(3), 833-45. 37. Barger P.M., Browning A.C., Garner A.N., Kelly D.P. p38 mitogen-activated protein kinase activates peroxisome proliferator- activated receptor alpha: a potential role in the cardiac metabolic stress response. J Biol Chem 2001, 276(48), 44495-501. 38. Lopaschuk G.D., Belke D.D., Gamble J., Itoi T., Schonekess B.O. Regulation of
fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim Biophys Acta 1994, 1213(3), 263-76. 39. Carroll R., Severson D.L. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha ligands inhibit cardiac lipoprotein lipase activity. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001, 281(2), H88894.
40. Wu P., Peters J.M., Harris R.A. Adaptive increase in pyruvate dehydrogenase kinase 4 during starvation is mediated by peroxisome proliferatoractivated receptor alpha. Biochem Biophys Res Commun 2001, 287(2), 391-6. 41. Finck B.N., Lehman J.J., Leone T.C., Welch M.J., Bennett M.J.,
Kovacs A., Han X., Gross R.W., Kozak R., Lopaschuk G.D., Kelly D.P. The cardiac phenotype induced by PPAR( overexpression mimics that caused
by diabetes mellitus. J Clin Invest 2002, 109(1), 121-130. 42. Van Der Lee K.A., Willemsen P.H., Van Der Vusse G.J., Van Bilsen M. Effects of fatty
acids on uncoupling protein-2 expression in the rat heart. FASEB J 2000, 14(3), 495-502. 43. Barak Y., Nelson M.C., Ong E.S., Jones Y.Z., Ruiz-Lozano P., Chien K.R., Koder A., Evans R.M. PPAR gamma is required for placental, cardiac, and adipose tissue development. Mol Cell 1999, 4(4), 58595. 44. Young M.E., Goodwin G.W., Ying J., Guthrie P., Wilson C.R., Laws F.A., Taegtmeyer H. Regulation of cardiac and skeletal muscle malonyl-CoA
decarboxylase by fatty acids. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001, 280(3), E471-9.
45. Bahr M., Spelleken M., Bock M., von Holtey M., Kiehn R., Eckel J. Acute and chronic effects of troglitazone (CS-045) on isolated rat ventricular
cardiomyocytes. Diabetologia 1996 , 39(7), 766-74. 46. Yonekura Y., Brill A.B., Som P., Yamamoto K., Srivastava S.C., Iwai J., Elmaleh D.R., Livni E.,
Strauss H.W., Goodman M.M., et a.l. Regional myocardial substrate uptake in hypertensive rats: a quantitative autoradiographic measurement. Science 1985, 227(4693), 1494-6.47. Barger P.M., Brandt J.M., Leone T.C., Weinheimer C.J., Kelly D.P. Deactivation of peroxisome proliferator-activated
receptor-alpha during cardiac hypertrophic growth. J Clin Invest 2000, 105(12), 1723-30. 48. Kanda H., Nohara R., Hasegawa K., Kishimoto C., Sasayama S. A nuclear complex containing PPARalpha/RXRalpha is markedly downregulated in the hypertrophied rat left ventricular myocardium with
normal systolic function. Heart Vessels 2000, 15(4), 191-6. 49. Huss J.M., Levy F.H., Kelly D.P. Hypoxia inhibits the peroxisome proliferator-activated receptor alpha/retinoid X receptor gene regulatory pathway in cardiac myocytes: a mechanism for O2-dependent modulation of mitochondrial fatty acid oxidation. J Biol Chem 2001, 276(29), 27605-12.
50. Sack M.N., Disch D.L., Rockman H.A., Kelly D.P. A role for Sp and nuclear receptor transcription factors in a cardiac hypertrophic growth program. Proc Natl Acad Sci U S A 1997, 94(12), 6438-43. 51. Young M.E., Laws F.A., Goodwin G.W., Taegtmeyer H. Reactivation of peroxisome proliferator-activated receptor alpha is associated with contractile dysfunction in hypertrophied rat heart. J Biol Chem 2001, 276(48), 44390-5. 52. Zhou
Y.T., Grayburn P., Karim A., Shimabukuro M., Higa M., Baetens D., Orci L., Unger R.H. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human
obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2000, 97(4), 1784-9. 53. Corr P.B., Yamada K.A. Selected metabolic alterations in the ischemic heart and their contributions to arrhythmogenesis. Herz 1995, 20(3), 156-68. 54. Yamamoto K., Ohki R., Lee R.T., Ikeda U., Shimada K. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators inhibit cardiac hypertrophy in cardiac myocytes. Circulation 2001, 104(14), 1670-5.
55. Yue Tl T.L., Chen J., Bao W., Narayanan P.K. , Bril A., Jiang W., Lysko P.G., Gu J.L., Boyce R., Zimmerman D.M., Hart T.K., Buckingham R.E., Ohlstein E.H. In vivo myocardial protection from ischemia/reperfusion injury by the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist rosiglitazone. Circulation 2001, 104(21), 2588-94. 56. Zhu P., Lu L., Xu Y., Schwartz G.G. Troglitazone improves recovery of left ventricular function after regional ischemia in pigs. Circulation 2000, 101(10), 1165-71. 57. Neumann F.J., Ott I., Gawaz M., Richardt G., Holzapfel H., Jochum M., Schomig A.
Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction. Circulation 1995, 92(4), 748-55. 58. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H., Matoba Y., Sasayama S. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart J 1994, 72(6),
561-6. 59. Jordan J.E., Zhao Z.Q., Vinten-Johansen J. The role of neutrophils in myocardial ischemia-reperfusion injury. Cardiovasc Res 1999, 43(4),
860-78.
47
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
PATOGENEZA
Page 48
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
60. Inoue I., Shino K., Noji S., Awata T. , Katayama S. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR() in primary cultures of
human vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1998, 246(2), 370-4. 61. Iijima K., Yoshizumi M., Ako J., Eto M., Kim S., Hashimoto M., Sugimoto N., Liang Y.Q., Sudoh N., Toba K., Ouchi Y. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR?) in rat aortic
smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun 1998, 247(2), 353-6. 62. Pineda Torra I., Gervois P., Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha in metabolic disease, inflammation, atherosclerosis and aging. Curr Opin Lipidol 1999, 10(2), 151-9. 63. Marx N., Mach F., Sauty
A., Leung J.H., Sarafi M.N., Ransohoff R.M., Libby P., Plutzky J., Luster A.D. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activators inhibit IFNgamma-induced expression of the T cell-active CXC chemokines IP-10, Mig, and I-TAC in human endothelial cells. J Immunol 2000, 164(12), 65038. 64. Murao K., Imachi H., Momoi A., Sayo Y. , Hosokawa H., Sato M., Ishida T., Takahara J. Thiazolidinedione inhibits the production of monocyte
chemoattractant protein-1 in cytokine-treated human vascular endothelial cells. FEBS Lett 1999, 454(1-2), 27-30.
65. Pasceri V., Wu H.D., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of vascular inflammation in vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activators. Circulation 2000, 101(3), 235-8. 66. Elangbam C.S., Tyler R.D., Lightfoot R.M. Peroxisome proliferator-activated receptors in
atherosclerosis and inflammation—an update. Toxicol Pathol 2001, 29(2), 224-31. 67. Jiang C., Ting A.T., Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines. Nature 1998, 391(6662), 82-6. 68. Staels B., Koenig W., Habib A., Merval R., Lebret M., Torra I.P., Delerive P., Fadel A., Chinetti G., Fruchart J.C., Najib J., Maclouf J., Tedgui A. Activation of human aortic smooth-muscle cells is inhibited by PPARα but
not by PPARγ activators. Nature 1998, 393(6687), 790-3. 69. Marx N., Sukhova G., Murphy C., Libby P., Plutzky J. Macrophages in human atheroma contain PPARγ: differentiation- dependent peroxisomal proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) expression and reduction of MMP-9 activity through PPARγ activation in mononuclear phagocytes in vitro. Am J Pathol 1998, 153(1), 17-23.
70. Ricote M., Li A.C., Willson T.M., Kelly C.J., Glass C.K. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation. Nature 1998, 391(6662), 79-82. 71. Chinetti G., Griglio S., Antonucci M., Torra I.P., Delerive P., Majd Z., Fruchart J.C., Chapman J.,
Najib J., Staels B. Activation of proliferator-activated receptors alpha and gamma induces apoptosis of human monocyte-derived macrophages. J Biol
Chem 1998, 273(40), 25573-80. 72. Tontonoz P., Nagy L., Alvarez J.G., Thomazy V.A., Evans R.M. PPAR? promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell 1998, 93(2), 241-52. 73. Nagy L., Tontonoz P., Alvarez J.G., Chen H., Evans R.M. Oxidized LDL regulates
macrophage gene expression through ligand activation of PPAR?. Cell 1998, 93(2), 229-40. 74. Chawla A., Boisvert W.A., Lee C.H., Laffitte B.A., Barak Y., Joseph S.B., Liao D., Nagy L., Edwards P.A., Curtiss L.K., Evans R.M., Tontonoz P. A PPAR gamma-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is
involved in cholesterol efflux and atherogenesis. Mol Cell 2001, 7(1), 161-71.
75. Moore K.J., Rosen E.D., Fitzgerald M.L., Randow F., Andersson L.P., Altshuler D., Milstone D.S., Mortensen R.M., Spiegelman B.M., Freeman M.W.
The role of PPAR-gamma in macrophage differentiation and cholesterol uptake. Nat Med 2001, 7(1), 41-7. 76. Vosper H., Patel L., Graham T.L., Khoudoli G.A., Hill A., Macphee C.H., Pinto I. , Smith S.A., Suckling K.E., Wolf C.R., Palmer C.N. The peroxisome proliferator-activated receptor delta promotes lipid accumulation in human macrophages. J Biol Chem 2001, 276(47), 44258-65. 77. Zhu Y., Bellosta S., Langer C., Bernini F., Pitas R.E.,
Mahley R.W., Assmann G., von Eckardstein A. Low-dose expression of a human apolipoprotein E transgene in macrophages restores cholesterol efflux capacity of apolipoprotein E- deficient mouse plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95(13), 7585-90. 78. Law R.E., Meehan W.P., Xi X.P., Graf
K., Wuthrich D.A., Coats W., Faxon D., Hsueh W.A. Troglitazone inhibits vascular smooth muscle cell growth and intimal hyperplasia . J Clin Invest
1996, 98(8), 1897-905. 79. Law R.E., Goetze S., Xi X.P., Jackson S., Kawano Y., Demer L., Fishbein M.C., Meehan W.P., Hsueh W.A. Expression and
function of PPARγ in rat and human vascular smooth muscle cells. Circulation 2000, 101(11), 1311-8.
80. Benson S., Wu J., Padmanabhan S., Kurtz T.W., Pershadsingh H.A. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma expression in human vascular smooth muscle cells: inhibition of growth, migration, and c-fos expression by the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)gamma activator troglitazone. Am J Hypertens 2000, 13(1 Pt 1), 74-82. 81. Marx N., Schonbeck U., Lazar M.A., Libby P., Plutzky J. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators inhibit gene expression and migration in human vascular smooth muscle cells. Circ Res 1998, 83(11),
1097-103. 82. Sugawara A., Uruno A., Kudo M., Ikeda Y. , Sato K., Taniyama Y., Ito S., Takeuchi K. Transcription suppression of thromboxane receptor gene by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma via an interaction with Sp1 in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 2002,
277(12), 9676- 83. Delerive P., Martin-Nizard F., Chinetti G., Trottein F., Fruchart J.C., Najib J., Duriez P., Staels B. Peroxisome proliferator-activated
receptor activators inhibit thrombin- induced endothelin-1 production in human vascular endothelial cells by inhibiting the activator protein-1 signaling pathway. Circ Res 1999, 85(5), 394-402. 84. Ikeda U., Shimpo M., Murakami Y., Shimada K. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma
ligands inhibit nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells. Hypertension 2000, 35(6), 1232-6.
85. Hattori Y., Hattori S., Kasai K. Troglitazone upregulates nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells. Hypertension 1999, 33(4), 943-8.
86. Zhang J., Fu M., Zhu X., Xiao Y., Mou Y., Zheng H., Akinbami M.A., Wang Q., Chen Y.E. Peroxisome proliferator-activated receptor delta is up-regulated during vascular lesion formation and promotes post-confluent cell proliferation in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 2002, 277(13),
11505-12.
48
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 49
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA
prof. dr hab. L. Wàdo∏owska1/, mgr in˝. A. WaluÊ2/, prof. dr hab. R. Cichon1,2/,
mgr in˝. M. A. S∏owiƒska1/
Piramida zdrowego ˝ywienia
w profilaktyce ˝ywieniowej chorób uk∏adu krà˝enia
– realizacja zaleceƒ w racjach pokarmowych osób
w wieku podesz∏ym
Wst´p
Mia˝d˝yca naczyƒ wieƒcowych i jej objawy
kliniczne w postaci niedokrwiennej choroby
serca (NChS) stanowià jeden z zasadniczych
problemów zdrowotnych spo∏eczeƒstw o wysokim poziomie rozwoju (52). W ciàgu ostatnich
lat nastàpi∏ zdecydowany post´p w poznawaniu mechanizmów sprzyjajàcych powstawaniu
zmian mia˝d˝ycowych. Ocenia si´, ˝e poznano
ju˝ ponad 250 czynników zwiàzanych z rozwojem zmian mia˝d˝ycowych (6, 26, 28, 42). Znaczenie i si∏a oddzia∏ywania poszczególnych
z nich jest ró˝na. W praktyce klinicznej dokonuje si´ oceny tych czynników, których rola zosta∏a dobrze udokumentowana (33, 34, 47).
Identyfikacji wielu z nich, jak np. nadciÊnienie,
oty∏oÊç, palenie papierosów, mo˝na dokonaç
podczas rutynowego badania lekarskiego, lecz
okreÊlenie wielu markerów o kluczowym znaczeniu w ocenie zagro˝enia chorobami uk∏adu
krà˝enia wymaga przeprowadzenia badaƒ laboratoryjnych, obejmujàcych m.in. wskaêniki
lipidowe krwi (30, 31, 33, 34, 47).
Jednym z najbardziej efektywnych i najtaƒszych sposobów zapobiegania rozwojowi mia˝d˝ycy jest prawid∏owe od˝ywianie oraz zdrowy
tryb ˝ycia (20, 48, 49, 51). Diet´ przeciwmia˝d˝ycowà mo˝na stosowaç profilaktycznie,
zw∏aszcza w przypadku stwierdzenia ogólnego
poziomu cholesterolu we krwi powy˝ej 200
mg/dl (5,2 mmol/l), a w tym st´˝enia cholesterolu LDL powy˝ej 130 mg/dl. Bezwzgl´dnie
dieta powinna byç stosowana w rozwini´tym
stanie chorobowym mia˝d˝ycy (2, 10, 17, 29,
30, 31, 36, 47, 53). WartoÊç energetyczna racji
pokarmowej powinna pokrywaç indywidualne
potrzeby organizmu, pozwalajàc na utrzymanie nale˝nej masy cia∏a (3,14,15,41). SpoÊród
wielu sk∏adników pokarmowych dzia∏anie obni˝ajàce poziom lipoprotein w surowicy krwi
(hipolipemizujàce) przypisuje si´ m.in. wielonienasyconym kwasom t∏uszczowym z rodziny
n-3, witaminie C i E oraz beta-karotenowi
i b∏onnikowi (6, 16, 22, 24, 27, 32, 39, 41, 42,
43, 56). Z kolei zagro˝enie mia˝d˝ycà zwi´kszajà: nadmierna poda˝ energii w stosunku do
wydatków energetycznych (dodatni bilans
energetyczny), nadmierne spo˝ycie cholesterolu pokarmowego, nasyconych kwasów t∏uszczowych i izomerów kwasów t∏uszczowych
o konfiguracji trans, a tak˝e niedobory witamin grupy B i biopierwiastków (1, 11, 13, 23,
38, 46). Praktyczne zalecenia opisujàce zasady
od˝ywiania zmniejszajàce ryzyko tzw. chorób
cywilizacyjnych, w tym mia˝d˝ycy, zebrano
i przedstawiono w prostej formie graficznej,
którà nazwano „piramidà zdrowego ˝ywienia”
(„piramidà prawid∏owego ˝ywienia” lub „piramidà zdrowia”) (7, 37).
Przyjmuje si´, ˝e cz´stoÊç chorób serca jest
najwy˝sza w grupie wiekowej 70–75 lat, a ponad 80% zgonów z powodu chorób uk∏adu
krà˝enia dotyczy ludzi powy˝ej 65. roku ˝ycia
(53). Po 60. roku ˝ycia czynniki ryzyka takie
jak st´˝enie cholesterolu, skurczowe ciÊnienie
t´tnicze, palenie papierosów i niski poziom
cholesterolu frakcji HDL, zwi´kszajà bez-
49
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 50
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA
wzgl´dne ryzyko NChS prawie w takim samym
stopniu jak u osób m∏odych (2). Dane z klinicznych programów badawczych dotyczàcych
redukcji czynników ryzyka u osób starszych sà
skàpe, lecz istniejà pewne dowody wskazujàce
na to, ˝e obni˝enie st´˝enia cholesterolu we
krwi w wyniku diety lub leczenia statynami –
zmniejsza ryzyko (2, 6, 41, 42). W zaleceniach
dietetycznych dla osób w wieku podesz∏ym
uwzgl´dnia si´ dodatkowo obecnoÊç ewentualnych trudnoÊci zale˝nych od procesu starzenia, dotyczàcych proporcji pomi´dzy podstawowymi sk∏adowymi ustroju (tkanka mi´Êniowa – tkanka t∏uszczowa) oraz obni˝enia podstawowej przemiany materii i w konsekwencji
ni˝szego zapotrzebowania energetycznego,
które mo˝e prowadziç do braku pokrycia zapotrzebowania na sk∏adniki od˝ywcze (17, 36).
Innymi równie wa˝nymi przeszkodami w realizacji zaleceƒ mogà byç preferencje smakowe,
stan od˝ywienia, a tak˝e braki w uz´bieniu
sprzyjajàce wyst´powaniu dolegliwoÊci ˝o∏àdkowych po spo˝yciu warzyw i owoców w postaci surowej (2). Nie bez znaczenia sà te˝ interakcje ˝ywnoÊç – lek oraz ich mo˝liwe efekty
uboczne. Na podstawie badaƒ prowadzonych
w Polsce, dotyczàcych od˝ywiania osób w wieku podesz∏ym stwierdzono, i˝ wartoÊç od˝ywcza ich racji pokarmowych by∏a niewystarczajàca, a spo˝ycie wielu grup produktów – zbyt
niskie (4, 8, 9, 25, 40, 44, 50, 54). Jednak˝e tylko w nielicznych pracach analizowano wspó∏zale˝noÊç pomi´dzy od˝ywianiem osób starszych a czynnikami ryzyka niedokrwiennej
choroby serca (45).
Celem pracy by∏a charakterystyka racji pokarmowych osób w wieku podesz∏ym pod kàtem zgodnoÊci od˝ywiania z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej oraz ocena ryzyka niedokrwiennej choroby serca w oparciu o wskaêniki lipidowe krwi.
Materia∏ i metodyka
Badaniami obj´to 354 osoby o Êrednim
wieku 76,9±1,6 lat, losowo wybrane wg nume-
ru PESEL spoÊród mieszkaƒców w wieku
75–80 lat, z regionu Polski pó∏nocno-wschodniej. Metodà wywiadu 24-godzinnego okreÊlono spo˝ycie produktów spo˝ywczych (5, 12),
które przeliczono na liczb´ spo˝ywanych
w ciàgu dnia porcji produktów zbo˝owych, warzyw, owoców, produktów mlecznych, mi´sa
i wymienników bia∏kowych oraz t∏uszczów
i s∏odyczy (tabela 1). Wywiady ˝ywieniowe
przeprowadzano jednokrotnie z ka˝dym z respondentów, zachowujàc odpowiednie proporcje pomi´dzy wywiadami zbieranymi w dni
powszednie i Êwiàteczne. W oparciu o przeprowadzony wywiad ˝ywieniowy oraz tabele
sk∏adu i wartoÊci od˝ywczej produktów spo˝ywczych (21), dla ka˝dej z osób obliczono zawartoÊç energii i sk∏adników od˝ywczych, które zredukowano o 10%, z wyjàtkiem wit. A,
dla której przyj´to redukcj´ 25%, wit. B1 –
20%, wit. B2 – 15% i wit. C – 55%. WartoÊç
od˝ywczà ca∏odziennych racji pokarmowych
porównano z normami ˝ywienia na poziomie
bezpiecznym (55), przyjmujàc do oceny ma∏à
aktywnoÊç fizycznà badanych osób. Spo˝ycie
cholesterolu i b∏onnika pokarmowego porównano z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej,
przyjmujàc do porównaƒ wartoÊci wynoszàce
odpowiednio 300 mg i 27 g (51).
Parametry lipidowe krwi oznaczono u 189
osób (ok. 53% populacji ogó∏em) w Centralnym Laboratorium Analitycznym w Olsztynie.
Cholesterol ca∏kowity we krwi oznaczono metodà CHOD/PAP z esterazà cholesterolowà,
trójglicerydy – metodà GPO/PAP z oksydazà
glicerolo-fosforanowà, cholesterol frakcji
HDL – metodà bezpoÊrednià polegajàcà na
uwolnieniu detergentem frakcji i pomiar cholesterolu ca∏kowitego (Cormay Diagnostica
Kits). ZawartoÊç cholesterolu frakcji LDL obliczono pos∏ugujàc si´ wzorem Friedewalda
(10, 29). Ponadto profil lipidowy krwi scharakteryzowano okreÊlajàc iloraz cholesterolu ogó∏em
do
cholesterolu
frakcji
HDL
(TChol/HDL).
Przeci´tne spo˝ycie produktów spo˝ywczych i sk∏adników od˝ywczych oraz poziomy
parametrów lipidowych krwi wyra˝ono warto-
1 porcja produktów
Zastosowany przelicznik
produktów zbo˝owych = 30g màki; 40g pieczywa; 30g makaronu; 30g kaszy;
warzyw = 200g warzyw; 100g ziemniaków
owoców = 200g owoców
produktów mlecznych = 300g mleka; 30g sera; 45g twarogu
mi´sa i wymienników bia∏kowych = 100g mi´sa; 100g ryb; 100g jaj; 40g stràczkowych
t∏uszczów i s∏odyczy = 15g oleju; 15g mas∏a; 15g margaryny zwyk∏ej; 30g margaryny
niskot∏uszczowej; 30g cukru
Tab.1 Zastosowane przeliczniki porcji produktów w piramidzie zdrowego ˝ywienia
50
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 51
˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
–), a zmiennoÊç – odchyleniem
Êcià Êrednià (x
standardowym (SD). W analizie statystycznej
zastosowano jednoczynnikowà analiz´ wariancji, którà prowadzono programem statystycznym STATISTICA PL v. 5.5, przy poziomie
istotnoÊci p≤0,05.
Omówienie wyników i dyskusja
˚adna z badanych osób w wieku podesz∏ym nie od˝ywia∏a si´ zgodnie z zaleceniami
profilaktyki ˝ywieniowej (tabela 2). Szczególnie niskie by∏o – wyra˝one wartoÊcià Êrednià
i odchyleniem standardowym – przeci´tne
spo˝ycie owoców (0,56±0,79 porcji vs 3 porcje) oraz warzyw (2,08±1,81 porcji vs 4 porcje)
(tabela 3). Ni˝sze od zaleceƒ by∏o tak˝e Êrednie spo˝ycie produktów mlecznych (1,36±1,46
porcji vs 2 porcje). Z kolei spo˝ycie mi´sa i jego wymienników bia∏kowych by∏o zbyt wysokie
(1,76±1,56 porcji vs. 1 porcja). Zgodne z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej by∏o Êrednie
spo˝ycie produktów zbo˝owych (6,10±3,80
porcji vs 5÷6 porcji), jakkolwiek w spo˝yciu
tej grupy produktów stwierdzono znacznà
zmiennoÊç w spo˝yciu indywidualnym (wspó∏czynnik zmiennoÊci 62%). Przeci´tne spo˝ycie
t∏uszczów i s∏odyczy tylko nieznacznie przekracza∏o zalecenia (2,38±1,99 porcji vs 2 porcje),
lecz jednoczeÊnie ok. 1/2 populacji spo˝ywa∏a
wi´cej ni˝ 2 porcje tych produktów w ciàgu
dnia (tabela 2).
Nieprawid∏owa struktura spo˝ycia produktów znalaz∏a odzwierciedlenie w niskiej wartoÊci od˝ywczej racji pokarmowych badanych
osób starszych (tabela 4). Przeci´tne spo˝ycie
energii przez m´˝czyzn mieÊci∏o si´ w zakresie
normy (90,6±39,2% normy), lecz u kobiet by∏o ni˝sze (78,7±31,6% normy) od iloÊci zalecanych osobom z tej grupy wiekowej, o ma∏ej
aktywnoÊci fizycznej (30). Odsetek energii
z t∏uszczu w racjach pokarmowych przekracza∏
zalecenia o ok. 9 jedn.% u m´˝czyzn i ok. 6
jedn. % u kobiet, a udzia∏ energii z sacharozy
w racjach pokarmowych m´˝czyzn by∏ bliski
górnej granicy dozwolonego poziomu, zaÊ
u kobiet – wy˝szy (odpowiednio 9,8±6,2%
i 12,2±7,5%). Przeci´tne spo˝ycie wielonienasyconych kwasów t∏uszczowych by∏o zgodne
z normà (102,9±63,3% normy u m´˝czyzn
i 92,2±63,2% normy u kobiet), lecz jednoczeÊnie spo˝ycie nasyconych kwasów t∏uszczowych by∏o oko∏o 2,5-krotnie wi´ksze. Zbyt du˝e spo˝ycie cholesterolu pokarmowego wykazano u m´˝czyzn (111,5±88,8% normy). Z wyjàtkiem sodu, fosforu i witaminy A spo˝ycie
pozosta∏ych witamin i sk∏adników mineralnych
przez kobiety by∏o niewystarczajàce i z regu∏y
nie przekracza∏o 2/3 normy (tabela 4). Tak niskie spo˝ycie przez m´˝czyzn wykazano jedynie w przypadku miedzi (48,4±22,8% normy).
Liczba porcji spo˝ywanych w ciàgu dnia
Odsetek populacji, %
N=354
Co najmniej 5 porcji produktów zbo˝owych
56,7
Co najmniej 4 porcje warzyw
18,0
Co najmniej 3 porcje owoców
1,7
Co najmniej 2 porcje produktów mlecznych
28,1
Nie wi´cej ni˝ 1 porcja mi´sa
0,0
Nie wi´cej ni˝ 2 porcje t∏uszczów i/lub s∏odyczy
50,8
Spe∏nione wszystkie ww. warunki
0,0
Tab.2 Realizacja zaleceƒ ˝ywieniowych piramidy zdrowego ˝ywienia przez osoby w wieku podesz∏ym
N - liczebnoÊç
Liczba porcji (x–±SD)
Grupa produktów
Ogó∏em
N=354
M´˝czyêni
N=160
Kobiety
N=194
Zalecenia
Produkty zbo˝owe
6,10±3,80
7,24±4,40
5,15±2,90
5÷6 porcji
Warzywa
2,08±1,81
2,40±1,96
1,82±1,63
4 porcje
Owoce
0,56±0,79
0,53±0,74
0,59±0,83
3 porcje
Produkty mleczne
1,36±1,46
1,35±1,55
1,37±1,38
2 porcje
Mi´so i wymienniki bia∏kowe
1,76±1,56
2,28±1,81
1,34±1,16
1 porcja
T∏uszcze i s∏odycze
2,38±1,99
2,87±2,46
1,98±1,37
≤2 porcje
Tab.3 Spo˝ycie grup produktów wg piramidy zdrowego ˝ywienia przez osoby w wieku podesz∏ym
N - liczebnoÊç
51
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 52
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA
M´˝czyêni N=160
Sk∏adnik
spo˝ycie
–x ±SD
Kobiety N=194
% normy
–x ±SD
spo˝ycie
–x ±SD
% normy
–x ±SD
Energia, kcal
1865±778
90,6±39,2
1400±550
78,7±31,6
Bia∏ko ogó∏em, g
66,6±32,1
114,2±57,0
48,5±23,0
94,2±46,4
Bia∏ko zwierz´ce, g
42,7±26,0
-
30,9±19,4
-
T∏uszcz, g
70,8±40,0
123,6±70,0
49,5±26,6
100,5±54,4
NKT, g
26,2±15,1
-
18,0±11,0
-
JKT, g
29,0±18,7
-
19,9±11,8
-
WNKT, g
9,45±5,92
102,9±63,3
7,24±5,01
92,2±63,2
NTK : JKT : WNKT
2,77:3,07:1
-
2,49:2,75:1
-
Cholesterol*, mg
335±266
111,5±88,8
241±217
80,3±72,5
W´glowodany, g
257±116
81,2±38,6
202±80
75,9±31,3
B∏onnik*, g
18,5±8,1
68,4±30,1
13,0±5,3
48,3±19,6
Ca, mg
479±354
59,9±44,2
411±269
41,2±27,0
K, mg
2595±1140
74,1±32,6
2000±917
57,1±26,2
244±115
69,6±32,8
178±75
63,5±26,8
Na**, mg
2037±1084
337,8±158,2
1342±624
233,4±108,6
P, mg
1063±486
163,5±74,8
787±364
105,1±48,7
Cu, mg
0,97±0,46
48,4±22,8
0,74±0,33
37,1±16,4
Fe, mg
9,99±4,80
90,8±43,7
7,27±4,56
60,7±38,1
Zn, mg
9,07±4,16
64,8±29,7
6,36±2,86
63,2±28,6
Wit. A, ug
753±1650
107,5±235,8
747±2082
124,4±347,1
Wit. B1, mg
1,07±0,56
82,6±43,4
0,71±0,34
59,3±28,3
Wit. B2, mg
1,30±0,73
65,1±36,4
1,06±0,73
58,9±40,8
Wit. B6, mg
1,80±0,92
81,7±41,9
1,27±0,71
63,5±35,6
Wit. C, mg
40,79±34,30
68,0±57,2
33,20±28,37
55,3±47,3
Wit. E, mg
7,24±4,46
90,5±55,8
5,87±4,06
73,4±50,8
Wit. PP, mg
15,08±9,51
83,8±52,8
10,34±6,83
64,5±42,7
Mg, mg
Udzia∏ energii z bia∏ek, %
14,3±3,5
-
13,7±3,6
-
Udzia∏ energii z sacharozy, %
9,8±6,2
-
12,2±7,5
-
Udzia∏ energii z t∏uszczów, %
33,8±9,7
-
30,9±9,1
-
Udzia∏ energii z w´glowodanów, %
51,6±10,3
-
55,0±10,1
-
Tab. 4. Spo˝ycie energii i sk∏adników od˝ywczych przez osoby w wieku podesz∏ym
N – liczebnoÊç, NKT – nasycone kwasy t∏uszczowe, JKT – jednonienasycone kwasy t∏uszczowe, WNKT – wielonienasycone kwasy t∏uszczowe,
* – porównano z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej, ** – bez sodu zawartego w soli kuchennej dodawanej do potraw
ZawartoÊç we krwi (x–±SD)
Badany parametr
M´˝czyêni
N=89
Kobiety
N=100
Cholesterol ca∏kowity (TChol), mmol/l
5,20±1,01
5,78±1,08
Cholesterol HDL, mmol/l
1,31±0,35
1,46±0,34
Cholesterol LDL, mmol/l
3,30±0,83
3,54±0,85
Trójglicerydy (TG), mmol/l
1,27±0,73
1,53±0,93
TChol / HDL
4,19±1,19
4,21±1,51
Tab. 5. Przeci´tne poziomy lipidów we krwi osób w wieku podesz∏ym
N - liczebnoÊç
52
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 53
˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
choroby serca badanej grupy osób (tabela 5).
Jednak˝e po szczegó∏owej analizie poziomów
lipidów u indywidualnych osób, przyjmujàc za
kryterium wartoÊç wskaênika TChol/HDL, wysokie ryzyko NChS stwierdzono u 22,5% subpopulacji m´˝czyzn i 21,5% subpopulacji kobiet, ryzyko podwy˝szone – u odpowiednio
26,3% i 21,5%, a ryzyko umiarkowane – u odpowiednio 51,2% i 57,0% (tabela 6). W odniesieniu do pojedynczych parametrów lipidowych wysokie ryzyko NChS odnotowano
u
1,3÷8,3%
subpopulacji
m´˝czyzn
i 1,1÷23,7% subpopulacji kobiet, a ryzyko
podwy˝szone - odpowiednio u 3,8÷53,1%
i 12,8÷54,8%.
U osób w ró˝nym stopniu zagro˝onych niedokrwiennà chorobà serca nie wykazano istotnego zró˝nicowania w spo˝yciu wi´kszoÊci
grup produktów, z wyjàtkiem produktów zbo˝owych (tabela 7). Najwy˝sze spo˝ycie produktów zbo˝owych (6,77±3,80 porcji) stwierdzono u osób o zawartoÊci TChol<5,2
mmol/l i umiarkowanym ryzyku NChS, a najni˝sze spo˝ycie, wynoszàce ok. 5 porcji dziennie – u osób o zawartoÊci TChol>6,5
mmol/l i wysokim ryzyku NChS (p=0,019).
Wy˝szemu spo˝yciu produktów zbo˝owych
przez osoby o ró˝nych poziomach cholesterolu ogó∏em w surowicy krwi odpowiada∏o istotnie wy˝sze spo˝ycie energii (p=0,046), które
Spo˝ycie witaminy C wynosi∏o 68,0±57,2%
normy u m´˝czyzn i 55,3±47,3% normy u kobiet, a witaminy E odpowiednio 90,5±55,8%
normy i 73,4±50,8% normy. Spo˝ycie obu witamin by∏o znacznie ni˝sze od zalecanych poziomów profilaktycznych i Êwiadczy o niewystarczajàcej ochronie antyoksydacyjnej organizmu (18, 19, 22, 24, 32, 35, 39, 43, 56). Tak˝e
zawartoÊç b∏onnika pokarmowego w racjach
pokarmowych by∏a znacznie ni˝sza od dolnej
granicy zalecanego zakresu spo˝ycia (odpowiednio 68,4±30,1% i 48,3±19,6% dolnego
poziomu zaleceƒ profilaktyki ˝ywieniowej)
(51). Podsumowujàc, zawartoÊç sk∏adników
pokarmowych w analizowanych racjach pokarmowych osób w wieku podesz∏ym wskazuje na
zbyt wysokie spo˝ycie sk∏adników o oddzia∏ywaniu aterogennym, przy jednoczeÊnie ma∏ym
potencjale antyoksydacyjnym. Taka charakterystyka spo˝ycia wynika∏a z niskiego spo˝ycia
warzyw, owoców i przetworów mlecznych oraz
zbyt wysokiego mi´sa i jego wymienników
bia∏kowych oraz t∏uszczów i s∏odyczy (tabela 3,
4). Wy˝ej wymienione b∏´dy ˝ywieniowe dotyczy∏y wi´kszoÊci badanych kobiet i m´˝czyzn,
zaÊ ˝adna z osób nie realizowa∏a w od˝ywianiu
wszystkich zaleceƒ profilaktyki ˝ywieniowej.
Przeci´tne poziomy oznaczonych parametrów lipidowych krwi wskazujà na podwy˝szone lub umiarkowane ryzyko niedokrwiennej
Klasy lipidów
Zakres zawartoÊci
i ryzyko niedokrwiennej choroby serca
lipidów we krwi
Odsetek populacji, %
M´˝czyêni
Kobiety
N=89
N=100
Cholesterol ca∏kowity (TChol), mmol/l
ryzyko umiarkowane
<5,2
50,0
23,7
ryzyko podwy˝szone
5,2-6,5
41,3
52,6
>6,5
8,7
23,7
ryzyko wysokie
Cholesterol HDL, mmol/l
M´˝czyêni
Kobiety
ryzyko umiarkowane
<1,0
<1,2
19,7
23,7
ryzyko podwy˝szone
1,0-1,5
1,2-1,7
53,1
54,8
>1,5
>1,7
7,2
21,5
ryzyko wysokie
Cholesterol LDL, mmol/l
ryzyko umiarkowane
<3,5
65,7
51,2
ryzyko podwy˝szone
3,5-4,5
26,0
41,2
>4,5
8,3
7,5
ryzyko umiarkowane
<2,3
94,9
86,2
ryzyko podwy˝szone
2,3-4,6
3,8
12,8
>4,6
1,3
1,1
ryzyko umiarkowane
<4
51,2
57,0
ryzyko podwy˝szone
4-5
26,3
21,5
ryzyko wysokie
>5
22,5
21,5
ryzyko wysokie
Trójglicerydy (TG), mmol/l
ryzyko wysokie
TChol / HDL
Tab. 6. Rozmieszczenie osób w wieku podesz∏ym w klasach lipidów
N - liczebnoÊç
53
54
84
30
ryzyko wysokie
94
42
ryzyko podwy˝szone
ryzyko wysokie
52
12
ryzyko podwy˝szone
ryzyko wysokie
41
38
ryzyko podwy˝szone
ryzyko wysokie
1814±714
2,48±1,86
NS
2,70±1,68
2,21±1,95
2,23±1,78
NS
2,46±1,80
2,25±1,95
2,09±1,51
NS
2,16±1,76
2,13±1,84
NS
0,52±0,53
0,62±0,99
0,52±0,63
NS
0,42±0,75
0,62±0,60
0,61±1,01
NS
0,67±0,89
0,56±0,78
0,57±0,66
Owoce
NS
1,46±1,70
1,50±1,62
1,38±1,43
NS
1,22±1,60
1,40±1,36
1,66±1,56
NS
1,44±1,53
1,43±1,42
1,40±1,53
Produkty mleczne
NS
1,67±1,43
1,66±1,13
2,13±2,04
NS
2,01±1,83
1,95±1,81
1,82±1,38
NS
1,33±1,09
1,93±1,48
2,19±2,20
Mi´so i wymienniki
NS
5,80±3,61
5,71±3,30
6,02±3,17
NS
2,11±1,76
2,37±1,92
2,27±1,83
NS
0,67±1,01
0,50±0,51
0,56±0,71
NS
1,59±1,49
1,54±1,59
1,29±1,42
NS
1,76±1,59
2,09±1,53
1,94±1,86
analizy statystycznej nie przeprowadzono z powodu ma∏ej liczebnoÊci podgrup w klasach triglicerydów
NS
6,46±3,29
5,42±2,83
6,03±3,59
NS
5,36±2,80
6,10±3,33
5,92±3,64
0,019
4,93±3,09
5,62±2,79
6,77±3,80
Warzywa
Tab.7 Spo˝ycie produktów wg piramidy zdrowego ˝ywienia w zale˝noÊci od profilu lipidowego krwi osób w wieku podesz∏ym (N=189)
N – liczebnoÊç, NS – brak ró˝nic statystycznie istotnych
NS
1592±583
1689±674
1657±713
NS
1674±429
1560±592
1723±774
NS
1616±747
1658±630
1663±706
0,046
1523±501
1566±681
Produkty zbo˝owe
Liczba porcji (x–±SD)
NS
2,13±1,71
2,75±2,04
2,75±2,58
NS
2,92±1,55
2,11±1,53
3,01±2,81
NS
2,79±3,26
2,55±1,73
2,56±2,26
NS
2,42±1,33
2,39±2,62
2,96±2,19
T∏uszcze i s∏odycze
˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA
ANOVA
94
ryzyko umiarkowane
TChol / HDL
TG, mmol/l
ANOVA
89
ryzyko umiarkowane
LDL, mmol/l
ANOVA
38
ryzyko umiarkowane
HDL, mmol/l
ANOVA
63
ryzyko podwy˝szone
N
Spo˝ycie
energii (x–±SD), kcal
29/5/03 12:35
ryzyko umiarkowane
TChol, mmol/l
ryzyko niedokrwiennej choroby serca
Klasy lipidów i
Czynniki nr 38
Page 54
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 55
˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
jednak˝e nie przekracza∏o iloÊci zalecanych
w normach ˝ywienia osobom starszym o ma∏ej
aktywnoÊci fizycznej. Mo˝na z tego wnioskowaç, ˝e badane osoby starsze charakteryzowa∏
zrównowa˝ony lub nieznacznie ujemny bilans
energetyczny, a jedynie sporadycznie spo˝ycie
energii mog∏o przekraczaç wydatki energetyczne organizmu. W odniesieniu do pozosta∏ych parametrów lipidowych wykazano brak
wspó∏zale˝noÊci ze spo˝yciem warzyw, owoców, produktów mlecznych, mi´sa i jego wymienników bia∏kowych oraz t∏uszczów i s∏odyczy (tabela 7). Sugeruje to oddzia∏ywanie innych czynników ryzyka mia˝d˝ycy, nie zwiàzanych z aktualnym sposobem ˝ywienia osób
starszych. Nale˝y jednak wyraênie podkreÊliç,
˝e przeprowadzona analiza dotyczy∏a osób
o nieprawid∏owym modelu od˝ywiania. Poniewa˝ ˝adna z badanych osób nie spe∏nia∏a
wszystkich zaleceƒ profilaktyki ˝ywieniowej,
nie mo˝na wykluczyç, ˝e mo˝e w∏aÊnie ten
czynnik w najwi´kszym stopniu wp∏ynà∏ na wyniki analizy statystycznej. Mo˝na wi´c sformu∏owaç stwierdzenie, ˝e wÊród osób o nieprawid∏owym modelu ˝ywienia odmienne poziomy
wskaêników lipidowych wykazujà brak wspó∏zale˝noÊci ze strukturà spo˝ycia produktów.
Wnioski
1. ˚adna z badanych osób w wieku podesz∏ym
nie od˝ywia∏a si´ zgodnie z zaleceniami
profilaktyki ˝ywieniowej, przedstawionymi
w formie piramidy zdrowego ˝ywienia.
Znalaz∏o to odzwierciedlenie w niskiej wartoÊci od˝ywczej ich racji pokarmowych
i wskazuje na koniecznoÊç racjonalizacji od˝ywiania osób tej grupy wiekowej.
2. Niemal 1/2 badanej populacji osób starszych charakteryzowa∏a si´ poziomami lipidów wskazujàcymi na podwy˝szone lub wysokie ryzyko mia˝d˝ycy.
3. U osób w ró˝nym stopniu, zagro˝onych
mia˝d˝ycà, nie wykazano istotnego zró˝nicowania w spo˝yciu wi´kszoÊci grup produktów, z wyjàtkiem produktów zbo˝owych. Sugeruje to oddzia∏ywanie innych
czynników ryzyka mia˝d˝ycy, nie zwiàzanych z aktualnym sposobem ˝ywienia osób
starszych.
Streszczenie
Celem pracy by∏a charakterystyka racji pokarmowych osób w wieku podesz∏ym pod kàtem zgodnoÊci od˝ywiania z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej oraz ocena ryzyka niedokrwiennej choroby serca w oparciu o wskaêniki lipidowe krwi.
Badaniami obj´to 354 osoby o Êrednim
wieku 76,9±1,6 lat. Metodà wywiadu 24-godzinnego okreÊlono spo˝ycie produktów spo˝ywczych, które przeliczono na liczb´ spo˝ywanych w ciàgu dnia porcji produktów zbo˝owych, warzyw, owoców, produktów mlecznych,
mi´sa i wymienników bia∏kowych oraz t∏uszczów i s∏odyczy. U 189 osób scharakteryzowano profil lipidowy krwi oznaczajàc zawartoÊç
cholesterolu ogó∏em (TChol), triglicerydów,
cholesterolu frakcji HDL i LDL oraz iloraz
TChol/HDL.
˚adna z badanych osób w wieku podesz∏ym nie od˝ywia∏a si´ zgodnie z zaleceniami
profilaktyki ˝ywieniowej, przedstawionymi
w formie piramidy zdrowego ˝ywienia. Szczególnie niskie by∏o przeci´tne spo˝ycie warzyw
(2,08±1,81 porcji) i owoców (0,56±0,79 porcji). Znalaz∏o to odzwierciedlenie w niskiej
wartoÊci od˝ywczej ich racji pokarmowych
i wskazuje na koniecznoÊç racjonalizacji od˝ywiania osób tej grupy wiekowej. Niemal 1/2
badanej populacji osób starszych charakteryzowa∏a si´ poziomami lipidów wskazujàcymi
na podwy˝szone lub wysokie ryzyko mia˝d˝ycy. U osób w ró˝nym stopniu zagro˝onych
mia˝d˝ycà nie wykazano istotnego zró˝nicowania w spo˝yciu wi´kszoÊci grup produktów,
z wyjàtkiem produktów zbo˝owych. Sugeruje
to oddzia∏ywanie innych czynników ryzyka
mia˝d˝ycy, nie zwiàzanych z aktualnym sposobem ˝ywienia osób starszych.
Summary
The aim of the work was the elderly people
food ration characteristic from the point of
view of nutrition compatibility with nutrition
prevention recommendation and ischemia risk
based on the blood lipid parameters.
The research embraced 354 people with
mean age of 76.9±1.6. By means of 24-hour
recall the intake of food products was
assessed, which was converted to consumed
during the day portions of grain products, vegetables, fruit, dairy products, meat and protein
substitutes, fats and sweets. Among 189 people blood lipid level was characterized estimating the content of total cholesterol
(TChol), triacylglycerol, cholesterol HDL and
LDL and quotient of TChol/HDL.
None of analyzed persons in elderly age
feed according to the nutrition prevention recommendations, stated in the healthy nutrition
pyramid. Especially low was mean vegetables
(2.08±1.81 of the portion) and fruit
(0.56±0.79 of the portion) intake. It found the
reflection in low nutrient value of their food
rations and indicates on the necessity of nutrition rationalization for people in this age
55
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 56
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA
group. Almost 1/2 of analyzed elderly people
population had lipid levels pointing at
increased or high arteriosclerosis risk. Among
people in different level threatened with arteriosclerosis no significant differentiation in
most food products intake was shown, except
grain products. It suggests the influence of
other arteriosclerosis risk indicators, not connected with current way of elderly people consumption.
Adres autorów:
˚ywienia Cz∏owieka, Uniwersytet Warmiƒsko-Mazurski
ul. S∏oneczna 44a
10-718 Olsztyn
2/Katedra i Zak∏ad ˚ywienia i Dietetyki, Akademia Medyczna
ul.D´bowa 3
85-626 Bydgoszcz
1/Instytut
PiÊmiennictwo:
1. Alexander M, Emanuel G, Golin T, Pinto JT, Rivlin RS. Relation of riboflavin nutriture in healthy elderly to intake of calcium and vitamin supplements:
evidence against riboflavin supplementation. Am J Clin Nutr 1984,39:540-546. 2. Assmann G., Carmena R., Cullen P., Fruchard J.Ch., Jossa F., Lewis B., Mancini M., Paoletti R. Choroba niedokrwienna - zredukowaç ryzyko. Spojrzenie globalne Rekomendacje Kliniczne 1998 Mi´dzynarodowa Komisja Specjalna ds. Prewencji Choroby Niedokrwiennej. Czynniki Ryzyka 1998, 4:55-66. 3. Bruce RA, Horsten TR. Exercise testing in the evaluation
of patients with ischemic heart disease. Prog Cardiovasc Dis 1969;11:371-390. 4. Campbell C.G., Luedecke L.O., Shultz T.D., Yogurt consumption
and estrogen metabolism in healthy premenopausal women. Nutr. Res., 1999,4:531-543.
5. Charzewska J., Rogalska-Niedêwiedê H., Chwojnowska Z., Chabros E., Wojtasik A. Instrukcja do wywiadu 24-godzinnego, 1997, I˚˚, Warszawa
(maszynopis). 6. De Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Guidollet J, Touboul P, Delaye J. Mediterranean alpha-linolenicrich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 1994, 343, 1454-1459. 7. Dietary Guidelines For Americans, 2000, USDA, 5-th
Ed., Home and Garden Bulletin, No. 232. 8. Earnshow S. A., Worley A., Hosking D. J., Current diet does not relate to bone mineral density after the
menopause. Bri. J. Nutr., 1997, 78, 65-72. 9. Elmstahl S., Svensson U., Berglund G., 1998, Fermented milk products are associated to ulcer disease. Resuts from a cross-sectionale population study. Eur. J. Clin., Nutr., 52, 668-674.
10. Friedewald W. T., Levy R., Fredrickson D. Estimation of concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of preparative
ultra centrifuge. Clin. Chem., 1972, 18, 499. 11. Garry PJ, Goodwin JS, Hunt WC. Nutritional status in a healthy elderly population: riboflavin, Am
J Clin Nutr 1982;36:902-909. 12. Gibson R., Principles of nutritional assessment. Oxford University Press, 1990, New York, Oxford. 13. GonzalezGross M, Ortega RM. Andres P, Varela G. Riboflavin status in a group of institutionalized elderly. Int J Vitam Nutr Res 1991;61:120-124. 14. Haapanen N, Milunpalo S, Vuori I, Oja P, Pasanen M. Association of leisure time physical activity with the risk of coronary heart disease hypertension and
diabetes in middle-aged men and women. Int. J. Epidemiol. 1997, 26, 739-747.
15. Haffner SM, Ferrannini E, Hazuda HP, Stern MP Clustering of cardiovascular risk factors in confirmed prehypertensive individuals: Does the clock
for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? Hypertension 1992, 20, 38-45. 16. Hennekens CH, Buring JE, Manson
JE, et al. Lack of effect of longterm supplementation with beta-carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl
J Med. 1996;334:1145-1149. 17. Henry CJK. Mechanism of changes in basal metabolism during ageing. Eur. J. Clin. Nutr., 2000, 54, supl. 3, S77S91. 18. Hofman A, Grobbe DE, De Jong PTVM, Vandenouweland FA. Determinants of disease and disability in the elderaly: The Rotterdam Elderly
Study. Eur J Epidemiol 1991;7:403-422. 19. Jha P, Flather M, Lonn E, Farkouth M, Yusuf S. The antioxidant vitamins and cardiovascular disease. A critical review of epidemiologic and clinical trial data. Ann Intern Med. 1995;123:860-872.
20. Key T. J., Fraser G. E., Thorogood M., Appleby P. N., Beral V., Reeves G., Buur M. L., Chang-Claude J., Frentzel-Beyme R., Kuzma J. W., Wann J.,
Mcpherson K., Morality in vegetarians and non-vegetarians: acollaborative analysis of 8300 deaths among 76000 men and women in five prospective studies. Pub.Health Nutr., 1998, 1, 33-41. 21. Kunachowicz H., Nadolna I., Przygoda B., Iwanow K., 1998, Tabele wartoÊci od˝ywczej produktów spo˝ywczych. Wyd. I˚˚, Warszawa. 22. Losonczy KG, Harris TB, Havlik RJ. Vitamin E and vitamin C supplement use and risk of all-cause and
coronary heart disease mortality in older persons; the Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly. Am J Clin Nutr 1996;64:190196. 23. Lowik MRH, van den Berg H, Kistemaker C, Brants HAM, Brussaard JH. Interrelationships between riboflavin and vitamin B-6 among elderly people (Dutch Nutrition Surveillance System). Int J Vitam Nutr Res 1994;64:198-203. 24. Lynch SM, Gazino JM, Frei B. Ascorbic acid and atherosclerotic cardiovascular disease. In: Harris JR, ed. Ascorbic acid: biochemistry and biomedical cell biology. New York: Plenum Press, 1996:331-367.
25. Masi L., Bilezikian J. P., Osteoporosis: new hope forthe future. Int. J. Fertil. Womens Med., 1997, 42, 245-254. 26. Miettinen M, Karvonen MJ,
Turpeinen O, Elosuo R, Paavilainen E. Effect of cholesterol-lowering diet on mortality from coronary heart-disease and other causes. Lancet
1972;2:835-838. 27. Miller GJ, Martin J, et al. Association between dietary fat intake and plasma factor VII coagulant activity-a predictor of cardiovascular mortality. Atherosclerosis 1986;60:269-277. 28. Miller GJ, Miller NE. Plasma high-density-lipoprotein concentration and development of
ischaemic heart disease. Lancet 1975;1:16-19. 29. Nowicka G.: Diagnostyka biochemiczna czynników ryzyka niedokrwiennej choroby serca. Cz´Êç
II: OkreÊlenie profilu lipoprotein. Diagn. Lab. 1994, 30, Supl: 561-570.
30. Nowicka G. Nowoczesna diagnostyka hiperlipidemii w zastosowaniu praktycznym. Czynniki Ryzyka 1997, 15/16: 85-90. 31. Nowicka G. Ocena
poziomu Hdl w praktyce klinicznej. Czynniki Ryzyka 1997, 17/18: 41-46. 32. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996;334:1150-1155. 33. Pyrala K., De Backer G.,
Graham I., Poole-Wilson P., Wood D.: Prevention of coronary heart disease in clinical practice: recommendations of the Task Force of the European
Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension, Atherosclerosis 1994, 110: 121-161. 34. Recommendations of the European Aherosclerosis Society prepared by the International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Prevention of
coronary heart disease: scientific background and new clinical guidelines. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1992, 2: 113-156.
35. Rimm EB, Stampfer MJ, Ascherio A, Gipovanucci E, Colditz GA, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men.
N Engl J Med. 1993;328:1450-1456. 36. Ritz P.: Physiology of aging with respect to gastrointestinal, circulatory and immune system changes and
their significance for energy and protein metabolism. Eurpean J. Clin. Nutr., 2000, 54, supl. 3 S21-S25. 37. Ross R.: The pathogenesis of ahterosclerosis: a prospective for the 1990s. Nature 1993, 362: 801-808. 38. Russell RM, Suter PM. Vitamin requirements of elderly people: an update. Am
J Clin Nutr 1993;58:4-14. 39. Sahyoun NR, Jacques PF, Russell RM. Carotenoids, vitamins C and E, and mortality in an elderly population. Am J Epidemiol 1996; 144:501-511.
56
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Page 57
˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA
40. Sawicki A., Rutkowska U., Zdrójkowska B., KrzeÊniak J., D´biƒski A., Kunachowicz H., Spo˝ycie wapnia z mleka i jego przetworów w powiàzaniu z wyst´powaniem osteoporozy u kobiet. ˚yw. Cz∏ow. Met., 1997,24,63-74. 41. Schaefer EJ. Effects of dietary fatty acids on lipoproteins and cardivascular disease risk: summary. Am J Clin Nutr 1997;65(suppl):1655S-1656S. 42. Serra-Majem L, Ribas L, Tresserras R, Ngo J, Salleras L. How
could changes in diet explain changes in coronary heart disease mortality in Spain? Am. J. Clin. Nutr. 1995, 61, Suppl. 6, 1360S-1367S. 43. Simon
JA. Vitamin C and cardiovascular disease: a review. J Am Coll Nutr 1992;11:107-25. 44. S∏owiƒska M. A., Wàdo∏owska L., Struktura spo˝ycia
i upodobania ˝ywieniowe osób w wieku podesz∏ym z rejonu olsztyƒskiego. (w) Konsument ˝ywnoÊci i jego zachowania rynkowe. Wyd. SGGW, 2000,
225-230.
45. S∏owiƒska M.A., Wàdo∏owska L., Cichon R., Spo˝ycie wybranych sk∏adników od˝ywczych a profil lipidowy osób w wieku podesz∏ym z Województwa Warmiƒsko-Mazurskiego. Mat. VIII Naukowego Zjazdu PTBnM. Czynniki Ryzyka, 2000, Supl.8, s.39. 46. Suter PM, Russell RM. Vitamin requirements of the elderly. Am J Clin Nutr 1987;45:501-512. 47. The International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Coronary Heart Disease: Reducing the Risk. The scientific background for primary and secondary prevention of heart disease. A worldwide view. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1998, 8: 205-271. 48. Twisk J.W., Kemper H.C., Van Mechelen W., Post G.B., Which lifestyle parameters discriminate high-from low-risk
participants for coronary heart disease risk factors. Longitudinal analysis covering adolescence and young adulthood. J. Cardiovasc. Risk,
1997,4,393-400. 49. Twisk J.W., Van Mechelen W., Kemper H.C., Post G.B., The relation between ,,long-term exposure” to lifestyle during youth and
young adulthood and risk factors for cardiovascular at adult age. Adolesc. Health, 1997,20, 309-319.
50. Wàdo∏owska L., Mleko w ˝ywieniu ludzi doros∏ych w Êwiecie wspó∏czesnych zaleceƒ ˝ywieniowych. Przegl. Mlecz., 2000, 8, 244-246. 51.
WHO,1990, Diet, Nutrition and Prevention of Chronic Diseases. Technical Report Series 797. Genewa. 52. WHO. 1999. Making a difference. The World
Health Report 1999. Genewa. 53. WHO. The World Health Report 1998. Geneva. 1998. 54. Wierzbicka E., Brzozowska A., Roszkowski W., Zastosowanie analizy skupieƒ do badania uwarunkowaƒ sposobu ˝ywienia osób starszych. ˚yw. Cz∏ow. Met., 2001, 28, supl. 496-501.
55. Ziemlaƒski Â., Bu∏hak-Jachymczyk B., Budzyƒska-Topolowska J., Panczenko-Kresowska B., Wartanowicz M., Normy ˝ywienia dla ludnoÊci w Polsce (energia, bia∏ko, t∏uszcze, witaminy, sk∏adniki mineralne). ˚yw. Cz∏ow. Met., 1994, 21, 303-338. 56. Ziemlaƒski S, Wartanowicz M, K∏os A, Raczka A, K∏os M. The effects of ascorbic acid and alpha-tocopherol supplementation on serum proteins and immunoglobulin concentrations in the elderly. Nutr. Int. 1986;2:1-5.
57
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 58
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
LECZENIE
dr farm. Z. Suchocka
Antyoksydacyjny
paradoks witaminy E
Wprowadzenie
Przez wiele lat witamin´ E postrzegano
wy∏àcznie jako antyoksydant, którego zadaniem jest zapobieganie procesom degenera-
R1
HO
CH3
R2
O
CH3
CH3
CH3
CH3
R3
Tokoferol
R1
HO
CH3
R2
O
CH3
CH3
CH3
CH3
R3
Tokotrienol
R1
R2
R3
izomer
CH3
CH3
H
H
CH3
H
CH3
H
CH3
CH3
CH3
CH3
α
Ryc.1 Sk∏adniki naturalnej witaminy E
58
β
γ
δ
cyjnym zwiàzanym z utlenianiem sk∏adników
tkankowych. Wyniki prac ostatniego dziesi´ciolecia wskazujà, ˝e jej dzia∏anie jest znacznie
szersze i nie tak jednoznaczne jak si´ pierwotnie wydawa∏o. Poza ogólnie znanym efektem
antyoksydacyjnym, witamina ta wykazuje tak˝e zdolnoÊci do hamowania transmisji sygna∏u
w komórce (1), zapobiega nitrowaniu bia∏ek
w warunkach stresu nitrozacyjnego (2), a nawet mo˝e dzia∏aç prooksydacyjnie (3).
W zwiàzku z tak ró˝norodnym dzia∏aniem
oraz niekorzystnymi efektami obserwowanymi
podczas prób klinicznego stosowania syntetycznej witaminy E we wtórnej prewencji
mia˝d˝ycy, nale˝y zweryfikowaç poglàdy na temat bezpieczeƒstwa jej stosowania.
W sk∏ad obecnych na naszym rynku preparatów farmaceutycznych wchodzà wy∏àcznie
estry α-tokoferolu, który jest najbardziej aktywnà biologicznie i dominujàcà iloÊciowo postacià naturalnej witaminy E w przyrodzie,
w tym tak˝e w organizmie cz∏owieka. Z tego
wzgl´du, po uzyskaniu octanu α-tokoferolu na
drodze syntezy chemicznej, zacz´to uto˝samiaç go z witaminà E, pomimo ˝e jest on prekursorem tylko jednego z 8 sk∏adników witaminy naturalnej (Ryc. 1). W trakcie przechowywania estry tokoferolu wykazujà wi´kszà
trwa∏oÊç ni˝ postaç alkoholowa, dlatego to
w∏aÊnie one wchodzà w sk∏ad ró˝nych postaci
leków. Po podaniu doustnym estry sà hydrolizowane przez esteraz´ trzustkowà z uwolnieniem α-tokoferolu (α-TOH), który u zdrowego cz∏owieka absorbuje si´ w 50-85% z przewodu pokarmowego.
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 59
LECZENIE
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Antyoksydacyjne w∏aÊciwoÊci α-tokoferolu wynikajà z budowy jego czàsteczki
Lipofilny charakter pierÊcienia chromanu
oraz jednoczeÊnie obecnoÊç hydrofilowej grupy -OH w jego pozycji 6 sprawia, ˝e α-TOH
jest g∏ównym, rozpuszczalnym w t∏uszczach
antyoksydantem b∏on biologicznych oraz amfipatycznej otoczki lipoprotein osocza krwi (4).
¸aƒcuch boczny w pozycji 2 pierÊcienia chromanolu u∏atwia wbudowywanie i zatrzymanie
tokoferolu w b∏onie (Ryc. 1) (5).
α-Tokoferol przerywa ∏aƒcuchowà reakcj´ peroksydacji lipidów
Ze wzgl´du na swà budow´ oraz lokalizacj´
na powierzchni lipoprotein i b∏on biologicznych, α-tokoferol posiada zdolnoÊç reagowania zarówno z wolnymi rodnikami nadtlenków
lipidowych (LOO*) (reakcja 1) jak i z wolnymi
rodnikami alkoksylowymi (ROO*) fazy wodnej (reakcja 2), które cz´sto inicjujà proces ∏aƒcuchowej reakcji peroksydacji. Jako antyoksydant α-TOH powoduje sparowanie elektronów
w wolnym rodniku i przerywa w ten sposób ∏aƒcuchowà reakcj´ peroksydacji, sam tworzàc
wolny rodnik tokoferoksylowy (α-TO*).
LOO* + α-TOH → LOOH + α-TO* (1)
ROO*+ α-TOH → ROOH + α-TO* (2)
Przejawem antyoksydacyjnego dzia∏ania αTOH jest obni˝enie st´˝enia dialdehydu malonowego w osoczu krwi (6). Jako antyoksydant
α-tokoferol zabezpiecza grupy -SH bia∏ek cytoszkieletu przed utlenianiem w warunkach
stresu oksydacyjnego (7), spowalnia procesy
starzenia, usprawnia procesy myÊlowe (8) oraz
zdolnoÊç uczenia i pami´ç w okresie starzenia
(9). Zmniejsza iloÊç uszkodzeƒ DNA oraz cz´stoÊç wyst´powania transformacji nowotworowej (10), spowalnia rozwój zaçmy (11), hamuje peroksydacj´ indukowanà bia∏kiem amyloidu i spowalnia rozwój choroby Alzheimera.
(12). Zapobiega tak˝e tworzeniu si´ potencjalnie rakotwórczych niesymetrycznych produktów rozpadu β-karotenu tzw. β-apo-karotenoidów (Ryc. 2). W obecnoÊci α-TOH zachodzi
enzymatyczny, symetryczny rozpad β-karotenu, którego produktem jest wy∏àcznie retynal.
Przy niedoborze witaminy E stosowany w wysokich dawkach β-karoten jest atakowany
przez rodniki alkoksylowe, które prowokujà
jego niesymetryczny, szybki rozpad z wytworzeniem du˝ych iloÊci tzw. β-apo-karotenoidów oraz niewielkich iloÊci retynalu. Zalegajàce β-apo-karotenoidy indukujà specyficzne
izoformy cytochromu P-450, które przekszta∏cajà prokarcinogeny obecne w dymie papiero-
sowym w karcinogeny ostateczne, zwi´kszajàc
tym samym progresj´ nowotworów p∏uc u palaczy tytoniu. In vitro wykazano, ˝e β-apo-karotenoidy u∏atwiajà tak˝e wiàzanie benzo(a)pyrenu z DNA, a wi´c mogà dzia∏aç potencjalnie mutagennie (13). Z tych wzgl´dów
stosowanie β-karotenem u palaczy zawsze niesie ryzyko komplikacji, o ile nie towarzyszy mu
zrównowa˝ony bilans witaminy E.
α-Tokoferol dzia∏a jako antyoksydant lub prooksydant – zale˝nie od losów rodnika tokoferoksylowego
W Êrodowisku o wysokim st´˝eniu wolnych
rodników, α-TO* natychmiast reaguje z innym
wolnym rodnikiem, tworzàc produkty nierodnikowe (NRP, ang. nonradical products). Reakcje te wià˝à si´ ze zu˝yciem tokoferolu
i przerywajà proces peroksydacji (reakcja 3
i 4). Ka˝da czàsteczka α-TOH zmiata 2 wolne
rodniki, a wi´c koƒczy równoczeÊnie 2 reakcje
peroksydacji.
LOO* + α-TO* → NRP (3)
ROO* + α-TO* → NRP (4)
Zjawisko peroksydacji stymulowanej przez
α-tokoferol
Przy niskim nap∏ywie wolnych rodników do
czàstek LDL reakcje typu rodnik-rodnik,
− α-Tokoferol
+ α-Tokoferol
LOO•
LH
Enz
β-K
RAL
LOOH
O2
β-K•
15,15’ - dioksygeneza β-K
β-K-OO•
β-apo-K
RAL
NAD
β-apo-Kkwas
+
dehydrogeneza RAL
NADH
RA
Ryc.2 Udzia∏ α-tokoferolu w metabolizmie β-karotenu we frakcji postmitochondrialnej
β-K=β-karoten, α-T=α- tokoferol, LH = kwas t∏uszczowy, LOO•=rodnik nadtlenku kwasu
t∏uszczowego, β-K•=rodnik alkilowy β-karotenu, β-KOO•=rodnik nadtlenku β-karotenu,
β-apoK=β-apokarotenoidy, β-apoKkwas=kwas β-apokarotenowy, RAL=aldehyd retynowy,
RA=kwas retynowy
59
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 60
LECZENIE
w które zanga˝owany jest α-TO*, sà sporadyczne. Rodnik tokoferoksylowy dzia∏a wówczas jako prooksydant wielonienasyconych
kwasów t∏uszczowych lipoprotein (reakcja 5
i 6), a zjawisko to nosi nazw´ peroksydacji stymulowanej przez tokoferol (TMP, ang. tocopherol mediated peroxidation) (3).
α-TO* +LH → α-TOH + L* (5)
α-TO* + LOOH → α-TOH + LOO* (6)
Wytwarzanie wolnego rodnika tokoferoksylowego (α-TO*) jest prawdopodobnie przyczynà obecnoÊci utlenionych lipidów w ogniskach mia˝d˝ycowych, nawet w warunkach
optymalnego st´˝enia witaminy E w osoczu
i w komórkach krwi (14). Ze wzgl´du na
mniejszà reaktywnoÊç wolnego rodnika tokoferoksylowego (α-TO*), ni˝ wolnego rodnika
lipidowego (LOO*), proces peroksydacji stymulowanej przez tokoferol in vivo jest zdecydowanie mniej intensywny ni˝ peroksydacja
wywo∏ywana przez nadtlenek lipidowy. Jego
szkodliwoÊç wynika jednak z doÊç d∏ugiego
okresu pó∏trwania oraz z silnego wiàzania jego
lipofilnego ∏aƒcucha bocznego z amfipatycznà
otoczkà lipoprotein osocza krwi. Graniczny
przep∏yw wolnych rodników, przy którym
α-TOH dzia∏a jako antyoksydant zale˝y od
zdolnoÊci indukowania przez ten rodnik peroksydacji lipidów i wynosi 130 nmol/min dla
rodnika hydroksylowego (OH*) oraz 250
nmol/min dla rodnika alkoksylowego (ROO*)
(15). Przy przep∏ywie ni˝szym od tych wartoÊci
tokoferol dzia∏a jako prooksydant. Przy jednoczesnym braku koantyoksydantów, które sparowa∏yby wolny elektron w rodniku tokoferoksylowym, tokoferol przenosi proces peroksydacji z osocza krwi do wn´trza lipoproteiny.
Wolny rodnik alkoksylowy (ROO*) obecny
w p∏ynie zewnàtrzkomórkowym (np. w osoczu
krwi), reaguje 100 tysi´cy razy szybciej z α-tokoferolem ni˝ z wielonienasyconymi kwasami
t∏uszczowymi fosfolipidów; z tych wzgl´dów αTO* tworzy si´ znacznie szybciej ni˝ wolne
rodniki nadltlenków fosfolipidowych (16). Powstajàcy rodnik tokoferoksylowy dzia∏a jako
propagator peroksydacji b∏on biologicznych
i/lub lipoprotein osocza krwi, dopóki nie zostanie zneutralizowany przez koantyoksydanty, takie jak: koenzym Q-10, retynol, witamina
C, estrogeny zawierajàce grup´ OH przy pierÊcieniu aromatycznym (17-beta estradiol,
2-hydroksysteron) (17, 18) lub bilirubin´ (19).
Zjawisko peroksydacji stymulowanej przez tokoferol nie zuba˝a zasobów tokoferolu, lecz
mo˝e wyczerpaç zapasy koantyoksydantów
(18). W lipoproteinach funkcj´ koantyoksydantów pe∏ni g∏ównie zredukowana postaç koenzymu Q-10 (Q-H2) oraz osoczowa witamina
C; w b∏onach biologicznych jest to witamina
60
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
A (od strony cytosolowej) i/lub witamina
C (od strony zewn´trznej) (20). Reakcj´ neutralizacji α-TO* przedstawiono na przyk∏adzie
witaminy C (askorbinianu), która jest podstawowym antyoksydantem osocza krwi i komórek (reakcja 7).
AskH + α-TO* → Ask* + α-TOH (7)
Powsta∏y w tej reakcji wolny rodnik askorbinylowy mo˝e podlegaç w komórce dysmutacji, tworzàc produkt nierodnikowy – dehydroaskorbinian. Optymalne st´˝enie witaminy
C w p∏ynach ustrojowych mo˝e wi´c zapobiegaç zjawisku peroksydacji stymulowanej przez
tokoferol oraz zwiàzanej z nim nasilonej mia˝d˝ycy t´tnic (21). Po wyczerpaniu koantyoksydantów wolny rodnik tokoferoksylowy stymuluje peroksydacj´ lipidów rdzenia lipoprotein.
PodatnoÊç potencjalnie mia˝d˝ycorodnych lipoprotein klasy LDL na utlenianie przez wolny
rodnik tokoferoksylowy zale˝y od obecnoÊci
w nich atomów wodoru zaanga˝owanych
w wiàzanie bisallilowe i dlatego zawarte
w rdzeniu lipoproteiny estry cholesterolu: linolenian i arachidonian, sà g∏ównymi substratami
tego procesu. Zawierajà one Êrednio 3 razy
wi´cej wodoru bisallilowego (pochodzàcego
z dwóch sprz´˝onych wiàzaƒ allilowych) ni˝
fosfolipidy zawarte w otoczce lipoprotein.
Zmodyfikowane oksydacyjnie LDL, wytworzone na skutek peroksydacji stymulowanej przez
rodnik tokoferoksylowy, stajà si´ przyczynà
dysfunkcji Êródb∏onka t´tnic, która inicjuje
rozwój mia˝d˝ycy i zakrzepicy. W obydwu tych
schorzeniach obserwuje si´ zaburzony stosunek tokoferolu do jego koantyoksydantów.
U ludzi zdrowych czàstka LDL zawiera Êrednio
12 moli α-TOH i < 1 mola zredukowanego koenzymu Q. U chorych z zaawansowanà mia˝d˝ycà st´˝enie α-TOH spada; nie mo˝na wykluczyç, ˝e jest to reakcja obronna organizmu,
poniewa˝ deficytowe w witamin´ E lipoproteiny klasy LDL sà w warunkach niewielkiego
przep∏ywu wolnych rodników mniej podatne
na utlenianie (22). Istnieje dodatnia korelacja
pomi´dzy wielkoÊcià czàstki lipoproteiny a czasem retencji α-tokoferolu na jej powierzchni
(VLDL> LDL>HDL). Wzrost czasu retencji
na powierzchni du˝ych lipoprotein pozwala
zwi´kszyç udzia∏ α-TOH w reakcjach rodnik –
rodnik, a tym samym zmniejszyç zagro˝enie jego potencjalnie prooksydacyjnym dzia∏aniem.
Im wi´cej ma∏ych czàstek lipoprotein w osoczu
krwi, tym wi´ksze zagro˝enie prooksydacyjnym
dzia∏aniem tokoferolu. Dieta niskot∏uszczowa
wyd∏u˝a czas przebywania triglicerydów i
α-TOH w osoczu krwi, g∏ównie z powodu obni˝enia klirensów czàstek VLDL. W tych warunkach zawartoÊç α-TOH w lipoproteinach frakcjii LDL i HDL jest obni˝ona, co zapobiega
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 61
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
peroksydacji stymulowanej przez tokoferol
(23). Zjawisko peroksydacji stymulowanej
przez tokoferol wydaje si´ byç przyczynà obserwowanego wzrostu ÊmiertelnoÊci z powodu
ci´˝kich zawa∏ów mi´Ênia sercowego, po suplementacji wysokimi dawkami syntetycznej witaminy E pacjentów z zaawansowanà mia˝d˝ycà
( 24). W ostatniej dekadzie zrealizowano kilka
projektów badawczych z zastosowaniem metody podwójnej Êlepej próby. W pierwszym
z nich, Cambridge Heart Antioxidant Study
(CHAOS), badaniom prospektywnym poddano Brytyjczyków z przebytym zawa∏em mi´Ênia
sercowego i angiograficznie potwierdzonà chorobà niedokrwiennà serca. Otrzymywali oni
syntetycznà witamin´ E w dawce 400-800 IU
dziennie. W badanej grupie stwierdzono 47%
spadek iloÊci lekkich zawa∏ów mi´Ênia sercowego, lecz jednoczeÊnie 29% wzrost iloÊci zawa∏ów z zejÊciem Êmiertelnym (25). W ramach
realizacjii projektu GISSI (Gruppo Italiano
per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto
Miocardici) u pacjentów po zawale mi´Ênia
sercowego zamieszkujàcych rejon Morza Âródziemnego stosowano syntetycznà witamin´
E w dawce 300 IU dziennie. Nie wykazano
istotnego statystycznie, spadku ryzyka ÊmiertelnoÊci ogólnej po podaniu witaminy E, chocia˝ obserwowano znacznà redukcj´ iloÊci
ostrych epizodów sercowych (26). Tak˝e kolejne badania – HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) z u˝yciem syntetycznej witaminy E w dawce 400 IU dziennie – nie wykaza∏y korzystnych efektów u osób z wysokim ryzykiem wystàpienia chorób naczyniowych (cukrzycà i rozpoznanà chorobà niedokrwiennà
serca). Badania ATBC (Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention) wykaza∏y, ˝e
witamina E w dawce 50 mg dziennie, podawana nawet przez 6 lat, zmniejsza cz´stoÊç udaru
niedokrwiennego o 14% w grupie palàcych papierosy m´˝czyzn, po uprzednio przebytym zawale mi´Ênia sercowego, zmniejsza cz´stoÊç
wyst´powania epizodów d∏awicy piersiowej,
jednak˝e zwi´ksza ryzyko wylewu podpaj´czynówkowego o 50%, przy czy iloÊç udarów
krwotocznych z zejÊciem Êmiertelnym wzrasta
po jej podaniu o 81% (27). Spadek krzepliwoÊci krwi wià˝e si´ z hamowaniem osoczowego
uk∏adu krzepni´cia przez tokoferylochinon –
metabolit witaminy E (28). W populacji poddanej badaniom ATBC stwierdzono spadek cz´stoÊci wyst´powania incydentów d∏awicy piersiowej. Jedynie w badaniach SPACE (Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular Disease in Endstage Renal Disease) wykazano popraw´ stanu pacjentów po podaniu
syntetycznej witaminy E. Przejawia∏a si´ ona
50% spadkiem cz´stoÊci wyst´powania epizodów sercowych u chorych z uszkodzeniem nerek, którzy otrzymywali 800 IU witaminy
LECZENIE
E dziennie (29). Znaczenie wyników tych
ostatnich badaƒ kwestionuje si´, ze wzgl´du na
ma∏à liczebnoÊç przebadanej populacji.
Dlaczego syntetyczna witamina E znalaz∏a zastosowanie w profilaktyce i leczeniu mia˝d˝ycy?
Mia˝d˝yca i zwiàzane z nià choroby sercowo-naczyniowe sà przyczynà 40% zgonów
w krajach wysoko rozwini´tych (30, 31). Ze
wzgl´du na wysokie koszty leczenia jej powik∏aƒ ciàgle poszukuje si´ leków, które mog∏yby
przynajmniej spowolniç rozwój tej choroby.
Zgodnie z dominujàcà obecnie oksydacyjno-zapalnà teorià mia˝d˝ycy uwa˝a si´, ˝e jej rozwój
jest inicjowany przez tworzenie utlenionych
LDL w rejonach podÊródb∏onkowych Êciany
t´tnic (32). Wykazano, ˝e intensywnoÊç utleniania LDL zale˝y m.in. od zawartoÊci we krwi enzymatycznych i nieenzymatycznych antyoksydantów oraz rodzaju i iloÊci wielonienasyconych kwasów t∏uszczowych w czàstce lipoproteiny. Powszechnie wiadomo, ˝e hipercholesterolemii cz´sto towarzyszy podwy˝szone st´˝enie
α-tokoferolu w osoczu krwi, które spada w zaawansowanej mia˝d˝ycy, a efekt nasila si´ po
zawale mi´Ênia sercowego. W ostatnich dwóch
dekadach wzros∏o zainteresowanie doustnym
stosowaniem syntetycznej witaminy E w pierwotnej i wtórnej prewencji mia˝d˝ycy, poniewa˝ wykazano, ˝e osoby spo˝ywajàce du˝e iloÊci warzyw i owoców, majà wy˝sze st´˝enie
α-tokoferolu w osoczu krwi i mniejszà ÊmiertelnoÊç z powodu chorób uk∏adu sercowo-naczyniowego (33). Spodziewano si´, ˝e dzi´ki swej
lipofilnoÊci syntetyczna witamina E (rozmieszczona tam, gdzie procesy peroksydacji lipidów
i bia∏ek sà najbardziej intensywne) zapobiegnie
zarówno oksydacyjnej modyfikacji LDL jak
i dysfunkcji Êródb∏onka naczyniowego, które
sk∏adajà si´ na obraz mia˝d˝ycy t´tnic.
Czy syntetyczna witamina E likwiduje dysfunkcj´ Êródb∏onka t´tnic?
Wytwarzane w warunkach stresu oksydacyjnego zwi´kszone iloÊci rodnika ponadtlenkowego, wià˝àc dzia∏ajàcy naczyniorozszerzajàco tlenek azotu (NO) pod postacià jonu
nadtlenoazotynowego (ONOO-), sprzyjajà
dysfunkcji Êródb∏onka (2). Generowany w t´tnicach nadtlenoazotyn wywo∏uje zmiany
w bia∏kach cytoszkieletu komórek Êródb∏onka
(34), hamuje aktywnoÊç syntazy prostacyklinowej (35) oraz obni˝a jej wytwarzanie os∏abiajàc tym samym dilatacj´ t´tnic. Jako zmiatacz
rodnika ponadtlenkowego α-TOH zapobiega
tworzeniu nadtlenoazotynu oraz skutkom jego
61
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 62
LECZENIE
dzia∏ania, dzi´ki czemu normalizuje st´˝enie
NO oraz jego potencjalnie przeciwmia˝d˝ycowà aktywnoÊç na terenie Êródb∏onka (36). Najwi´kszà podatnoÊç na korzystne dzia∏anie tokoferolu wykazuje populacja osobników wykazujàcych polimorfizm genu Êródb∏onkowej
syntazy tlenku azotu, którego skutkiem jest zamiana
pojedynczego
aminokwasu
(Glu298→Asp). Do inaktywacji ju˝ wytworzonego a nadtlenoazotynu jest zdolny zarówno
α- jak i γ-tokoferol (reakcja 8).
ONOOH + (γ) α-TOH → NO2 + (γ) αTO*
+ H2O (8)
Nadtlenoazotyn szybko utlenia tokoferol
w b∏onach biologicznych, sprzyjajàc peroksydacji lipidów b∏onowych, utlenieniu glutationu
i wewnàtrzkomórkowej witaminy C. Wszystkie
ww. zmiany mogà staç si´ przyczynà dysfunkcji
komórek Êródb∏onka (37). Inaktywacja nadtlenoazotynu przez α-TOH nie zmniejsza zagro˝enia, poniewa˝ w reakcji tej powstaje aktywny dwutlenek azotu, który nitruje bia∏ka powodujàc stres nitrozacyjny, nie mniej szkodliwy
ni˝ oksydacyjny (ma on miejsce w chronicznych stanach zapalnych oraz cyklu niedokrwienie/reperfuzja) (38). Jedynie γ-TOH –
izomer tokoferolu naturalnie wyst´pujàcy
w ˝ywnoÊci (szczególnie obficie w orzechach,
olejach, ziarnach i margarynach), wià˝e nieodwracalnie powstajàcy w tej reakcji aktywny
dwutlenek azotu, a tak˝e inne mutageny elektrofilowe (reakcja 9).
γ-TOH + NO2 + OH- → γ-TONO2 +
H2O (9)
γ-TOH zapobiega tym samym nitrowaniu
zasad w DNA oraz tyrozyny wolnej i zwiàzanej
z bia∏kami (np. z apolipoproteinà B-100) i to
w∏aÊnie g∏ównie on, jako sk∏adnik naturalnej
witaminy E, spowalnia rozwój mia˝d˝ycy (39).
Stosowany w wysokich dawkach α-TOH wr´cz
wypiera γ-TOH zarówno z osocza krwi jak
i z innych tkanek, znoszàc jego przeciwmia˝d˝ycowe dzia∏anie. U zdrowych ludzi stosunek
α-TOH/γ- TOH wynosi ok. 5; po doustnej suplementacji syntetycznà witaminà E mo˝e wynosiç nawet 20 (40). Z tych wzgl´dów kwestionuje si´ celowoÊç stosowania witaminy
E u osób zdrowych. G∏ównà przyczynà tego
stanowiska jest fakt, ˝e w warunkach fizjologii
proces tworzenia nadtlenoazotynu w t´tnicach
cz∏owieka podlega samoregulacji (41), którà
mo˝e zaburzyç sta∏a suplementacja wysokimi
dawkami α-tokoferolu.
Dzia∏anie witaminy E na dilatacj´ t´tnic
nie jest jednoznaczne (42). Korzystny efekt witaminy E w dawce 300-1000 IU dziennie, stosowanej przez 1-4 miesi´cy, stwierdzano jedy-
62
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
nie u m∏odszych pacjentów z hipercholesterolemià i d∏awicà piersiowà. Towarzyszy∏ mu spadek st´˝enia przeciwcia∏ przeciwko oxLDL
oraz nat´˝enia peroksydacji mierzonej st´˝eniem substancji reagujàcych z kwasem tiobarbiturowym (TBARS, ang. thiobarbituric acid
reactive substances) (43, 44). Badania przeprowadzone na pacjentach starszych nie wykaza∏y zmian w wazodilatacji ani spowolnienia
procesów peroksydacji lipidów (45). Poprawy
wazodilatacji nie stwierdzono tak˝e u pacjentów po zawale mi´Ênia sercowego suplementowanych witaminà E w dawce 800 IU dziennie
(46). Wyniki badaƒ na ludziach nie sà zgodne
z uzyskanymi uprzednio na królikach karmionych dietà bogatocholesterolowà, u których
suplementacja syntetycznà witaminà E w dawce 1000 IU przez 28 dni poprawia∏a dilatacj´
t´tnic, zwi´ksza∏a opornoÊç lipoprotein osocza
krwi na utlenianie, obni˝a∏a poziom wskaêników peroksydacji lipidów oraz os∏abia∏a stymulowanà oxLDL migracj´ monocytów do rejonów podÊródb∏onkowych Êciany t´tnicy (47).
Interpretujàc wyniki badaƒ uzyskane na modelu zwierz´cym nale˝y zawsze pami´taç, ˝e
wi´kszoÊç drobnych zwierzàt laboratoryjnych,
z wyjàtkiem Êwinki morskiej, syntetyzuje witamin´ C, która jako koantyoksydant zapobiega
peroksydacji stymulowanej przez tokoferol.
Dzia∏ania niepo˝àdane α-tokoferolu
WÊród specjalistów powszechnie panuje
przekonanie o bezpieczeƒstwie stosowania
syntetycznej witaminy E. Kappus i Diplock
uznali dawk´ 300 IU dziennie za dawk´ nietoksycznà, 800 IU dziennie za dawk´ bezpiecznà, oraz dawk´ 2 razy wy˝szà za prawdopodobnie bezpiecznà dla doros∏ego cz∏owieka
(48). W miar´ up∏ywu lat od rozpocz´cia terapii syntetycznà witaminà E ros∏a iloÊç doniesieƒ o jej dzia∏aniach niepo˝àdanych i toksycznych (tabela 1).
Wykazano równie˝, ˝e α-tokoferol mo˝e
os∏abiaç dzia∏anie niektórych leków przeciwmia˝d˝ycowych. Podanie mieszaniny antyoksydantów zawierajàcej witamin´ E, C, beta-karoten i selen pacjentom leczonym lekami hipolipidemicznymi wg procedury SNA (simvastatyna + kwas nikotynowy + antyoksydanty) pogarsza, usprawniony przez przez simwastatyn´
i kwas nikotynowy, transport zwrotny nadmiaru cholesterolu z tkanek, a efekt sumaryczny
nie ró˝ni si´ od efektu wywieranego przez placebo (56). Podobnà tendencj´ obserwowano
w badaniach MVP (Multi Vitamins and Probucol). Stwierdzono, ˝e po jednoczesnym podaniu przeciwutleniacza dla LDL – probukolu
oraz witamin: E, C i β-karotenu, lek ten traci
zdolnoÊç do zapobiegania restenozie po angio-
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 63
LECZENIE
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
plastyce. Sugeruje si´, ˝e witaminy antyoksydacyjne zaburzajà proces tworzenia aktywnych
metabolitów probukolu. Wykazano, ˝e terapia
witaminami antyoksydacyjnymi mo˝e pogarszaç tak˝e stan naczyƒ wieƒcowych, co znalaz∏o
potwierdzenie w badaniach angiograficznych.
W grupie (SN) przyjmujàcej simwastatyn´ +
kwas nikotynowy stwierdzono 4% spadek stenozy, w grupie SNA (simwastatyna + kwas nikotynowy + antyoksydant) 7% wzrost, w gru-
pie A – otrzymujàcej same witaminy antyoksydacyjne – 15% wzrost oraz w grupie otrzymujàcej placebo – 34% wzrost stenozy (57).
Potencjalne przyczyny niepo˝àdanych dzia∏aƒ
witaminy E
Opierajàc za∏o˝enia badaƒ klinicznych
na wynikach badaƒ obserwacyjnych na popula-
Dawka
Rodzaj populacji
Efekty uboczne
300 mg dziennie przez 28 dni
Osoby starsze
Bóle g∏owy, katar, zm´czenie, chwiejne, nieostre
widzenie (49)
2000-4000 IU dziennie
przez 3 miesiàce
Osoby starsze z zaawansowanà
mia˝d˝ycà
kreatynuria, chyloza, zapalenia oko∏oz´bowe,
zaburzenia ˝o∏àdkowo-jelitowe oraz os∏abienie
mi´Êni. Objawy mija∏y po 2 tygodniach
od odstawienia witaminy E (49).
Megadawki
> 1000 IU
α-TOH
Osoby starsze z zaawansowanà
mia˝d˝ycà
hipoglikemia i obni˝enie st´˝enia protrombiny
sugeruje uszkodzenie wàtroby (49).
Megadawki
Kobiety i m´˝czyêni
w wieku 45-55 lat
wzrost st´˝enia triglicerydów oraz spadek st´˝enia
hormonów tarczycy T3 i T4 (50).
50 mg dziennie stosowane
przewlekle
M∏odzi m´˝czyêni palàcy
papierosy
Zwi´kszona cz´stoÊç wylewów podpaj´czynówkowych; iloÊç tzw. ci´˝kich udarów krwotocznych
wzrasta po jej podaniu o 81% (27).
600 IU α-TOH przez 28 dni
Zdrowi studenci
podwy˝szenie st´˝enia cholesterolu w surowicy
krwi (51).
Megadawki
Kobiety i m´˝czyêni 50-55 lat
stymulacja aktywnoÊci potencjalnie
mia˝d˝ycorodnych bia∏ek transportujàcych estry
cholesterolu (52).
Dawki farmakologiczne do
uzyskania st´˝eƒ dwukrotnie
wy˝szych ni˝ na ogó∏ spotykane
w osoczu krwi
Noworodki z niskà masà
urodzeniowà
Noworodki suplementowane 3 razy cz´Êciej
zapada∏y na posocznic´ i nekrotyczne zapalenie
jelita ni˝ niemowl´ta nie poddawane suplementacji (53).
α-Tokoferol w postaci maÊci
Skóra myszy i ludzi
α-TOH mo˝e byç promotorem rozwoju nowotworów
skóry, zale˝nych od obni˝onej aktywnoÊci
izoenzymu π-1 S-transferazy glutationowej (GST),
50% spadek aktywnoÊci uzyskuje si´ ju˝ przy
st´˝eniu 0.0005% α-tokoferolu (54).
W przemyÊle farmaceutycznym i kosmetycznym
stosuje si´ nawet st´˝enia 1%.
E - Ferol domi´Êniowo
Noworodki
Hepatomegalia, trombocytopenia, dysfunkcja nerek
oraz uszkodzenia i kalcyfikacja w miejscu
wstrzykni´cia. 38 przypadków Êmiertelnych
w ciàgu 6 miesi´cy – wycofanie preparatu (55).
Tab.1 Dzia∏ania niepo˝àdane i toksyczne syntetycznej witaminy E
63
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 64
LECZENIE
cjach o du˝ym spo˝yciu warzyw i owoców
i zwiàzanej z tym mniejszej cz´stoÊci wyst´powania mia˝d˝ycy, dokonano znacznego
uproszczenia. Ochronne dzia∏anie diety nie
jest równoznaczne z ochronnym dzia∏aniem
witamin antyoksydacyjnych w niej zawartych.
Ponadto dobry antyoksydant jest z regu∏y
czynnikiem redukujàcym, a jego rozmieszczenie w komórkach i tkankach jest ma∏o selektywne. Nadmierna neutralizacja utleniaczy
mo˝e zaburzaç metabolizm leków oraz niektórych zwiàzków endogennych, przekazywanie
sygna∏u w komórce oraz proces fa∏dowania
bia∏ek zawierajàcych w swej strukturze wiàzania disiarczkowe. Wiadomo tak˝e, ˝e niektóre
enzymy i czynniki transkrypcyjne wymagajà
przejÊciowego utlenienia do spe∏nienia swojej
funkcji fizjologicznej. Ingerencja czynnika redukujàcego (α-tokoferolu) w ten subtelny mechanizm regulacji mo˝e byç przyczynà wystàpienia efektów niepo˝àdanych. Wiadomo, ˝e
reaktywne formy tlenu w niskich st´˝eniach
stymulujà proliferacj´ komórek; w nieco wy˝szych wzmagajà ekspresj´ enzymów antyoksydacyjnych. Dalszy wzrost potencja∏u oksydacyjnego prowadzi do stymulacji apoptozy,
a nast´pnie do jej zahamowania na drodze
oksydacyjnej modyfikacji kaspaz (58). Jako
antyoksydant witamina E mo˝e ingerowaç we
wszystkie ww. procesy. Dzia∏anie α-TOH mo˝e wi´c byç zarówno korzystne jak i niekorzystnie, zale˝nie od typu procesów aktualnie
niezb´dnych do zachowania homeostazy naczyniowej oraz równowagi fizjologicznej ca∏ego organizmu. Szczególnie niekorzystne mo˝e
okazaç si´ wprowadzenie α-TOH bezpoÊrednio po oksydacyjnym uszkodzeniu tkanki, np.
po Êwie˝ym zawale mi´Ênia sercowego. Uwolnione wówczas z metaloprotein jony metali
przejÊciowych, np. jony ˝elazowe, inicjujà proces peroksydacji zwiàzków organicznych,
zw∏aszcza DNA i lipidów b∏onowych. Obecny
wówczas w zwi´kszonym st´˝eniu α-TOH mo˝e u∏atwiaç te procesy. Niekorzystne dzia∏anie
d∏ugotrwa∏ej terapii syntetycznà witaminà
E u osób z zaawansowanà mia˝d˝ycà mo˝e wynikaç tak˝e z faktu, ˝e α-TOH – nie dopuszczajàc do przejÊciowego wzrostu potencja∏u
oksydacyjnego we wn´trzu komórki – utrudnia
adaptacj´ myocardium do cyklu niedokrwienie/reperfuzja. Wyst´pujàc w odpowiednich
st´˝eniach reaktywne formy tlenu pobudzajà
ekspresj´ enzymów antyoksydacyjnych, takich
jak peroksydaza glutationowa, dysmutaza ponadtlenkowa i katalaza. Efektem ciàg∏ego obni˝ania st´˝enia reaktywnych form tlenu jest
brak gotowoÊci organizmu na odparcie ataku
wolnych rodników, które masowo pojawiajà
sie w trakcie reperfuzji po przejÊciowym niedokrwieniu. To niekorzystne dzia∏anie syntetycznej witaminy E, ∏àcznie ze zjawiskiem pe-
64
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
roksydacji stymulowanej przez tokoferol, mog∏o przyspieszyç p´kanie blaszek mia˝dzycowych u pacjentów poddanych badaniom w ramach projektu CHAOS. Korzystny efekt stosowania syntetycznej witaminy E uzyskiwano
w tych badaniach dopiero po znacznie d∏u˝szym okresie stosowania (co najmniej po 200
dniach) i by∏ on zwiàzany prawdopodobnie
z z supresjà genów odpowiedzialnych za proliferacj´ mi´Êni g∏adkich Êciany t´tnic (58).
Zmiana podejÊcia do stosowania antyoksydantów w prewencji i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych
Powszechnie wiadomo ˝e mia˝d˝ycy towarzyszy systemowy stan zapalny o niewielkim
nasileniu, w trakcie którego wytwarzane sà reaktywne formy tlenu (ROS) i azotu. Ich pierwotnym zadaniem jest przekazywanie sygna∏u
w komórce. Tokoferol, jako zmiatacz wolnych
rodników, jest wa˝nym elementem ochrony
antyoksydacyjnej ustroju, która dba o to, aby
ich st´˝enia nadmiernie nie wzros∏y, poniewa˝
kierunek przemian metabolicznych zale˝y od
potencja∏u oksydoredukcyjnego Êrodowiska.
W wyniku ewolucji nasz organizm przystosowa∏ si´ do pewnego sposobu ˝ywienia i zmodyfikowa∏ metabolizm tak, aby umo˝liwiç zachowanie homeostazy m.in. na terenie naczyƒ
krwionoÊnych. Zmiana tej równowagi poprzez
selektywne dostarczanie du˝ych iloÊci α-tokoferolu mo˝e zaburzyç metabolizm lipoprotein
osocza krwi oraz b∏on komórkowych i nasiliç
mia˝d˝yc´. Antyoksydanty dostarczane z pokarmem zawierajàcym du˝e iloÊci warzyw
i owoców sà zdecydowanie bardziej bezpieczne, poniewa˝ sà dostarczane razem z koantyoksydantami W przypadku witaminy E dokonano ponadto zbyt drastycznej selekcji jej
sk∏adowych do stosowania w terapii. DziÊ ju˝
wiadomo, ˝e oprócz korzystnie dzia∏ajàcego
gamma-tokoferolu (39), wyeliminowano tokotrienole, które efektywnie obni˝ajà ekspresj´
czàstek adhezyjnych na powierzchni Êródb∏onka (59). Wielu badaczy uwa˝a, ˝e pobrane drogà naturalnà iloÊci antyoksydantów sà zbyt
ma∏e, aby mog∏y mieç znaczenie w profilaktyce wtórnej mia˝d˝ycy. Zak∏adajàc, ˝e syntetyczna witamina E mo˝e byç jednak pomocna
w leczeniu schorzeƒ sercowo-naczyniowych,
nale˝y najpierw ustaliç jej realnà dawk´ terapeutycznà, uwzgl´dniajàc tak˝e spo˝ycie α-tokoferolu w codziennej diecie pacjenta. W tym
celu trzeba znaleêç mniej zawodne wskaêniki
oceny stresu oksydacyjnego w warunkach in vivo, oraz dà˝yç do poznania interakcji tej witaminy z ró˝nymi metabolitami wytwarzanymi
w naszym organizmie, a zw∏aszcza w Êcianie
t´tnic. Konieczna jest tak˝e skrupulatna reje-
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 65
LECZENIE
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
stracja dzia∏aƒ niepo˝àdanych, obserwowanych zw∏aszcza w terapii skojarzonej α-tokoferolem i lekami o innym dzia∏aniu podstawowym. Z ca∏à pewnoÊcià nie mo˝na traktowaç
witaminy E jako leku w pe∏ni bezpiecznego.
Nale˝y pami´taç, ˝e za powszechnie znanym
dzia∏aniem antyoksydacyjnym mogà kryç si´
inne, i to nie zawsze po˝àdane z punktu widzenia indywidualnego pacjenta. Samowolne za˝ywanie dost´pnej bez recepty, tak ostatnio
szeroko reklamowanej w prasie i telewizji witaminy E, zgodnie z funkcjonujàcym stereotypem α-tokoferolu jako witaminy m∏odoÊci,
mo˝e byç w pewnych warunkach niebezpieczne, zw∏aszcza dla osób starszych. Jej nieuzasadnione stosowanie u osób zdrowych jest tak˝e kontrowersyjne, poniewa˝ mo˝e zaburzyç
zdolnoÊci samoregulacyjne organizmu.
Streszczenie
Przez wiele lat witamina E by∏a postrzegana jako potencjalny antyoksydant – zmiatacz
wolnych rodników, który mo˝e chroniç organizm przed chorobami degeneracyjnymi. Najnowsze badania dotyczàce wczesnych stadiów
peroksydacji lipidów przeprowadzone na modelu lipoprotein osocza krwi wykaza∏y , ˝e jej
dzia∏anie na ten proces jest bardziej z∏o˝one
ni˝ w przypadku klasycznego antyoksydanta.
Okaza∏o si´, ˝e α-tokoferol mo˝e dzia∏aç zarówno jako antyoksydant jak i jako prooksydant, zale˝nie od losów rodnika tokoferoksylowego, który powstaje w reakcji neutralizacji
wolnych rodników. Skuteczna ochrona kwasów t∏uszczowych czàstek LDL przed peroksydacjà wymaga obecnoÊci zarówno α-tokoferolu jak i dodatkowych czynników redukujàcych,
tzw. koantyoksydantów. Czynniki te neutralizujà rodnik tokoferoksylowy, zapobiegajàc jego prooksydacyjnemu dzia∏aniu i zjawisku peroksydacji stymulowanej przez tokoferol
(TMP). Podwy˝szone st´˝enie witaminy
E zwi´ksza zapotrzebowanie na koantyoksy-
danty (m.in. witamin´ C, zredukowany koenzym Q-10); je˝eli ich zabraknie α-tokoferol
mo˝e dzia∏aç jako prooksydant i stymulowaç
procesy peroksydacji czàstek biologicznych.
Efekt TMP móg∏ byç przyczynà zwi´kszenia
iloÊci Êmiertelnych zawa∏ów mi´Ênia sercowego wÊród pacjentów suplementowanych witaminà E. w ramach realizacji projektu badawczego CHAOS.
Summary
Through many years synthetic vitamin
E (α-tocopherol acetate) has received much
attention as a potential antioxidant - free radicals scavenger, which can protect tissues from
degenerative diseases. Recent studies of the
early stage of lipoprotein-lipid oxidation show
that its role in these processes is not simply
that of classical antioxidant. Vitamin E alone
can have antioxidant or prooxidant activity,
depending on the fate of tocopheroxyl radical
(the one-electron oxidation product of α-tocopherol). Effective protection of LDL lipids requires the presence of α-tocopherol plus suitable reducing agents, which are known as coantioxidants. They act together with α-tocopherol preventing its prooxidant activity. Increased level of vitamin E increase the need
for coantioxidants (vitamin C, reduced form
of coenzyme Q-10), if they are not present
α-tocopherol can act as prooxidant and stimulate lipid oxidation. This effect can be a rison
of higher percent of fatal myocardial infarction in patients with arteriosclerosis supplemented by vitamin E in CHAOS study.
Adres autorki:
Katedra i Zak∏ad Biochemii i Chemii Klinicznej
Akademii Medycznej w Warszawie
ul. Banacha 1
02-097 Warszawa
PiÊmiennictwo:
1. Freedman J.E., Farhat J.H., Loscalzo J, Keaney J.F. : Alpha tocopherol inhibits aggregation of human platelets by a protein kinase C-dependent
mechanism. Circulation 1996, 94, 2434-2440. 2. Davidge S.T., Ojimba J., McLaughlin M.K. : Vascular function in the vitamin E-deprived rat: an interaction between nitric oxide and superoxide anions. Hypertension 1998, 31, 830-835. 3. Stocker R. : The ambivalence of vitamin E in atherogenesis. TIBS 1999, 24, 219-223. 4. Thakur M.L., Srivastawa U.S.: Vitamin E metabolism and its application. Nutr. Res. 1996, 16, 1767-1809.
5. Niki E., Kawakami A., Saito M., Yamamoto Y., Tsuchiya J., Kamiya Y.: Effect of phytyl side chain of vitamin E on its antioxidant activity. J. Biol. Chem.
1985, 260, 2191-2196. 6. Daya N., Ora L.: The effect of vitamin C and E supplementation on lipid and urate oxidation products in plasma. Nutr. Res.
1998, 18, 953-961. 7. Kuo J.H., Chen H.W., Chou R.G., Lii C.K.: Vitamin E protection of cell morphology under oxidative stress is related to cytoskeletal proteins in rat hepatocytes. Arch. Toxicol. 1997, 71, 231-237. 8. Socci D.J., Crandall B.M., Arendash G.W.: Chronic antioxidant treatment improves the cognitive performance of aged rats. Brain. Res. 1995, 693, 188-194. 9. Bickford P.C., Gould T., Briederic L., Chadman K., Pollock A., Young
D., Shukitt-Hale B., Joseph J.: Antioxidant- rich diets improve cerebellar physiology and motor learning in aged rats. Brain Res 2000, 866, 211-217.
65
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
LECZENIE
Page 66
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
10. Bonn D.: Vitamin E may reduce prostate-cancer incidence. Lancet 1998, 351, 961. 11. Hess H.H., Knapka J.J., Newsome D.A., Westney I.V.,
Wartofsky L.: Dietary prevention of cataracts in the pink-eyed RCS rat. Lab Anim Sci 1985, 35, 47-53. 12. Kruman I., Keller B., Bredesen D., Waeg
G., Mattson M.P.: Evidence that 4-hydroxynonenal mediates the oxidative stress-induced neuronal apoptosis. J. Neurosci. 1997, 17, 5089-5100. 13.
Yeum K-J., Anjos D., Ferreira A.L., Smith D., Krinsky N.I., Russell R.M.: The effect of (-tocopherol on the oxidative clevage of β-carotene. Free Radical Biol. Med. 2000, 29, 105-114. 14. Niu X., Zammit V., Stocker R.: Coexistence of oxidized lipids and alpha-tocopherol in all lipoprotein density
fractions isolated from advanced human atherosclerotic plaques. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19, 1708-15.
15. Neuzil J., Thomas S.R., Stocker R.: Requirement for promotion or inhibition by (-tocopherol of radical induced initiation of plasma lipoprotein lipid peroxidation. Free Radic. Biol. Med. 1997, 22, 57-71. 16. Waldec A.R., Stocker R.: Radical-initiated lipid peroxidation in low density lipoproteins:
insights obtained from kinetic modeling. Chem. Res. Toxicol. 1996, 9, 954-964. 17. Thomas S.R., Neuzil J., Mohr D., Stocker R.: Coantioxidants make tocopherol an efficient antioxidant for low-density lipoprotein. Am. J. Nutr. 1995, 62, 1357S-1364S. 18. Thomas R.S., Stocker R.: „Molecular action of vitamin E in lipoprotein oxidation: implications for atherosclerosis. Free Radic Biol Med 2000, 28, 1795-1805. 19. Neuzil J., Stocker R.: Free
and albumin bound bilirubin is an efficient co-antioxidant for alpha-tocopherol, inhibiting plasma and low density lipoprotein lipid peroxidation. J. Biol.
Chem. 1994, 269,16712-16719.
20. Livrea M.A., Tesorieve T.: Interactions between vitamin A and vitamin E in liposomes and in biological contexts. Methods Enzymol. 1999, 299,
421-430. 21. Carr A.C., Zhu B.Z., Frei B.: Potential antiatherogenic mechanism of ascorbate (vitamin C) and alpha-tocopherol (vitamin E). Circ. Res.
2000, 87, 349-354. 22. Hideiro I., Daisuke K., King G.L.: Protein kinase C activation and its role in the development of vascular complications in diabetes mellitus. J. Mol. Med. 1997, 76, 21-31. 23. Parks E.J., Dare D., Frazier K.B., Hellerstein M.K., Neese R.A., Hughes E., Traber M.G.: Dependence of plasma (-tocopherol flux on very low-density triglyceride clerance in humans. Free Radic. Biol. Med. 2000, 29, 1151-1159. 24. Reaven P.D.,
Khouw A., Beltz W.F., Pathasarathy S., Witzum J.L.: . Effect of dietary antioxidant combinations in humans. Protection of LDL by vitamin E but not by
beta-carotene. Atherioscler. Thromb. 1993, 13, 590-600.
25. Stephens N.G., Parsons A., Schofield P.M., Kelly F., Cheeseman K., Mitchinson M.J.: Randomised controled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996, 347, 781-786. 26. GISSI Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1997, 354, 447455. 27. Leppala J., Virtamo J., Fogelholm R., Huttunen J., Albanes D., Taylor P.R., Heinonen O.P.: Controlled trial of (alpha)-tocopherol and (beta)carotene supplements on stroke incidence and mortality in male smokers. Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 230-238. 28. Dowd P., Zheng
Z.B.: On the mechanism of the anticlotting action of vitamin E quinone. Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92, 8171-8175. 29. Boaz M., Smetana S., Weinstein T., Matas Z., Gafter U., Iaina A., Knecht A., Weissgarten Y., Brunner D., Fainaru M.: Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular
disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial. Lancet 2000, 356, 1213-1218.
30. Ross R.: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993, 362, 801-809. 31. Jha P., Flather M., Lonn E., Farkouh M., Yusuf S.: The Antioxidant Vitamins and Cardiovascular Disease: A Critical Review of Epidemiologic and Clinical Trial Data: Ann. Int. Med. 1995,
123, 860-872. 32. Berliner J.A., Heinecke J.W.: The role of oxidized lipoproteins in atherogenesis: Free Radi. Bio.l Med. 1996, 20, 707-727. 33. Zino S., Skeaff M., Williams S., Mann J.: Randomized controlled trial of effect of fruit, and vegetable consumption on plasma concentration of lipids and
antioxidants. Brit. Med. J. 1997, 314, 1787-1791. 34. Knepler J.K., Taher L.N., Gupta M.P., Patterson K., Pavalco F., Ober M.D., Hart C.M.: Peroxynitrite causes endothelial cell monolayer barrier dysfunction. AJP-Cell Physiol 2001, 281, C1064-C1075.
35. Zhou M.H., Ullrich V.: Peroxynitrite formed by the simultaneous generation of nitric oxide and superoxide selectively inhibits bovine aortic prostacyclin synthase. FEBS Lett. 1996, 382, 101-104. 36. Gotoh N., Niki E.: Rates of interactions of superoxide with vitamin E, vitamin C and related compounds as measured by chemiluminescence Biochim Biophys Acta, 1115, 201-207 (1992). 37. Vatassery G.T., Smith W.E., Quach H.T..: (-Tocopherol in rat brain subcellular fractions is oxidized rapidly during incubations with low concentrations of peroxynitrite. J Nutr, 1998, 128, 152-157. 38.
Bloodsworth A., O’Donnell V.B., Freeman B.A..: Nitric oxide regulation of free radical- and enzyme-mediated lipid and lipoprotein oxidation:. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 1707-1715. 39. Christen S., Woodal A.A., Shigenaga M.K., Southwell-Keely P.T., Duncan M.W., Ames B.N.: gamma-Tocopherol traps mutagenic electrophiles such as NOX and complements alpha-tocopherol: Physiological implication: Proc Natl Acad Sci USA,
1997, 94, 3217-3222.
40. Tran K., Chan A.C.: Comparative uptake of alpha- and gamma-Tocopherol by human endothelial cells: Lipids 1992, 27, 38-41. 41. Rubbo H., Radi R., Trujillo M. Telleri R., Kalyanaraman B., Barnes S., Kirk M., Freeman B.A.: Nitric oxide regulation of superoxide and peroxynitrite-dependent lipid
peroxidation. Formation of novel nitrogen-containing oxidized lipid derivatives: J. Biol. Chem. 1994, 269, 26066-26075. 42. Visioli F.: Effects of vitamin E on the endothelium: equvocal? (-tocopherol and endothelial dysfunction; Cardiovasc. Res, 2001, 51, 198-201. 43. Heitzer T., Yla H.S., Wild
E., Luoma J., Drexler H.: Effect of vitamin E on endothelial vasodilator function in patients with hypercholesterolemia, chronic smoking or both; J.
Am. Coll. Cardiol. 1999, 33, 499-505. 44. Motoyama T., Kawano H., Kugiyama K., Hirashima O., Ohgushi M., Tsunoda R., Moriyama Y., Miyao Y.,
Yoshimura M., Ogawa H., Yasue H.: Vitamin E administration improves impairment of endothelium-dependent vasodilation in patients with coronary
spastic angina. J. Am. Coll. Cardiol. 1998, 32, 1672-1679.
45. Simons L.A., von Konigsmark M., Simons J., Stocker R., Celermajer D.S.: Vitamin E does not improve arterial endothelial dysfunction in older
adults. Atherosclerosis 1999, 143, 193-199. 46. Elliott T.G., Barth J.D., Mancini G.B..: Effects of vitamin E on endothelian function in men after myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1995, 76, 1188-1190. 47. Keaney Jr J.F., Gaziano J.M., Xu A., Frei B., Curran-Celentano J., Shwaery G.T., Loscalzo J., Vita J.A..: Low dose alpha-tocopherol improves and high dose alpha-tocopherol worsens endothelial vasodilator function in cholesterol fed
rabbits. J. Clin. Invest. 1994, 93, 844-851. 48. Kappus H., Diplock A.: Tolerance and safety of vitamin E: a toxicological position report. Free Radic.
Biol. Med. 1992, 13, 55-74. 49. Hayes K.C., Hegsted D.M.: Toxicity of vitamins w: Toxicant occuring Naturally in foods: The Committee on Food Protection, Food and Nutrition Board, NRC, Wyd: NA Sciences, Washington 1973, 235-253.
50. Azzi A., Stocker A: Vitamin E: non-antioxidant role. Progr Lipid Res 2000, 39, 231-255. 51. Tsai A.C., Kelly J.J., Peng B., Cook N.: Study on effect of megavitamin E supplementation in man. Am. J. Clin. Nutr. 1978, 31, 831-837. 52. Aroll S., Mackness M.I., Durrington P.N.: Vitamin E supplementation increases the resistance of both LDL and HDL to oxidation and increases cholesteryl ester transfer activity. Atherosclerosis 2000, 150,
129-134. 53. Johnson L., Bowen F.W., Abassi S., Herrman N., Weston M., Sacks L., Porat R., Stahl G., Peckman G., Delivoria-Papadopoulos M., Quinn G., Schaffer D.: Relationship of prolonged pharmacologic serum level of vitamin E to incidence of sepsis and necrotizing enterocolitis in infants
with bird weight 1,500 grams or less. Pediatr. 1985, 75, 619-638. 54. Van Haaften R.I., Evelo C.T., Penders J., Eijnwachter M.P., Haenen G.R., Bast
A.T.: Inhibition of human glutathione S-transferase P1-1 by tocopherols and alpha-tocopherol derivatives: Biochim. Biophys. Acta. 2001, 1548, 2328.
55. Balistreri W.F., Farell M.K., Bave K.E.: Lessons from the E-Ferol tragedy Pediatrics 1986, 78, 503-505. 56. Zhao Q.X., Brown B.G., Morse J.S.,
Dowdy A., DeAngelis D., Frohlich J., Chait A., Albers J.J.: Safety and tolerability of combined niacin plus simvastatin.in CAD patients with low HDLc
with or without diabetes. J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37, 286A. 57. Tardif J.C., Cote G., Lesperance J., Bourassa M., Lambert J., Doucet S., Bilodeau L., Nattel S., De Guise P.: For the Multi Vitamins and Probucol Study Group. Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 365-372. 58. Halliwell B.: The antioxidant paradox: Lancet 2000, 355, 1179-1180. 59. Thierault A.,
Chao J-T., Gapor A.: Tocotrienol is the most effective vitamin E for reducing endothelial expression of adhesion molecules and adhesion to monocytes. Atherosclerosis 2002,160, 21-30.
66
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 67
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
LECZENIE
lek. M. Lewandowski
Stan zapalny
w ostrym zespole wieƒcowym. Czy statyny mogà byç
„lekiem na ca∏e z∏o?”
Mia˝d˝yca jest procesem o skomplikowanej etiopatogenezie, a z biegiem lat zmieniajà
si´ poglàdy na procesy odpowiedzialne za biologi´ blaszki mia˝d˝ycowej, a szczególnie „niestabilnej” blaszki mia˝d˝ycowej. Wyk∏adnikiem zmian zachodzàcych w stanie naszej wiedzy na powy˝szy temat jest ciàgle wyd∏u˝ajàca
si´ lista czynników ryzyka rozwoju mia˝d˝ycy
i chorób mia˝d˝ycopochodnych. Od kilku lat,
poza powszechnie przyj´tymi klasycznymi
czynnikami ryzyka przyjmuje si´, i˝ jednà
z g∏ównych przyczyn jej rozwoju jest uogólniona i miejscowa, a tak˝e swoista i nieswoista reakcja zapalna. Badania histologiczne potwierdzajà powy˝sze przypuszczenia (1, 2) i wykazujà znaczne ró˝nice w budowie blaszki odpowiedzialnej za „ostry zespó∏ wieƒcowy” w porównaniu do „stabilnej” blaszki mia˝d˝ycowej.
Aby zrozumieç udzia∏ stanu zapalnego
w ostrym zespole wieƒcowym nale˝y poznaç
równie˝ mechanizmy zachodzàce w obrazie
stabilnego okresu choroby.
Zapalenie a stabilna postaç mia˝d˝ycy i choroby niedokrwiennej serca
Badania nad biologià poczàtkowych stadiów mia˝d˝ycy jednoznacznie wskazujà, i˝
jednoczeÊnie z przebudowà Êciany naczyniowej rozpoczyna si´ proces zapalny. Ju˝ w 1856
roku Virchow (3) opisywa∏ zapalenie jako
sk∏adowà procesu mia˝d˝ycowego, a ponownie w latach osiemdziesiàtych dwudziestego
wieku zwrócono uwag´ na zwi´kszony poziom
wyk∏adników stanu zapalnego u osób chorujàcych na schorzenia uk∏adu sercowo-naczyniowego. Spostrze˝enia te potwierdzi∏ i udokumentowa∏ Ross i wsp. w 1999 roku (4). Wzrost
poziomu fibrynogenu w osoczu (jako bia∏ka
ostrej fazy), pomimo braku swoistoÊci dla choroby niedokrwiennej serca (poziom zale˝y od
wielu stanów patologicznych i fizjologicznych),
jest dobrze udokumentowanym wskaênikiem
ryzyka zdarzeƒ sercowo-naczyniowych (5).
Nierozstrzygni´tà pozostaje kwestia, czy
wzrost poziomu fibrynogenu w chorobach
mia˝d˝ycopochodnych jest wynikiem predyspozycji czy te˝ odzwierciedleniem nasilenia
stanu zapalnego (6). Na udzia∏ zapalenia w patogenezie stabilnej blaszki mia˝d˝ycowej
wskazujà obserwacje poziomu innych krà˝àcych markerów (korelujàcych równie˝ z podniesionymi poziomami fibrynogenu). Zwi´kszona ekspresja VCAM-1 na komórkach Êródb∏onka myszy jest pierwszym objawem rozpoczynajàcej si´ reakcji zapalnej w obr´bie t´tnic
obj´tych poczàtkowym stadium mia˝d˝ycy (7),
a modyfikacja genu odpowiedzialnego za produkcj´ VCAM-1 u myszy powoduje zahamowanie jej progresji (8). Podobnie, modyfikacja
genów odpowiedzialnych za kodowanie bia∏ka
chemotaktycznego monocytów (MCP-1), interleukiny 6 (IL-6), czynnika stymulujàcego
kolonie makrofagów (M-CSF) oraz CD40, hamuje aterogenez´ u myszy (9, 51). Zwi´kszona
ekspresja VCAM-1 na uszkodzonym Êródb∏onku u∏atwia migracj´ monocytów i limfocy-
67
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 68
LECZENIE
tów T (7) do b∏ony wewn´trznej t´tnic. BezpoÊrednim „transporterem” komórek stanu zapalnego do rozwijajàcej si´ blaszki mia˝d˝ycowej ma byç wspomniane bia∏ko MCP-1 (10,
11) i czynniki chemotaktyczne dla limfocytów
T (12). Wi´kszoÊç z wy˝ej wspomnianych elementów stanu zapalnego bierze udzia∏ zarówno w stabilnej jak i niestabilnej postaci choroby wieƒcowej. „Skrzy˝owanie” tradycyjnych
teorii powstania mia˝d˝ycy z teorià stanu zapalnego nast´puje w momencie „po˝erania”
lipidów (w tym oksydowanych LDL) przez
monocyty pod wp∏ywem M-CSF (13). Zwi´kszenie poziomu kolejnych wyk∏adników stanu
zapalnego, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa i beta (TNF α, TNF β), interferon
gamma (IFN γ), interleukiny (IL-6, IL-1) i inne czynniki wzrostu, jest tylko naturalnà konsekwencjà wspomnianych procesów. Oprócz
komórek stanu zapalnego do blaszki mia˝d˝ycowej migrujà komórki mi´Êniówki g∏adkiej
(SMC), formujàc ostatecznie dobrze znanà
struktur´ dojrza∏ej i stabilnej blaszki mia˝d˝ycowej (4). Teoria zapalna jest tym bardziej
wiarygodna, ˝e równie˝ obecnoÊç samych „klasycznych” czynników ryzyka choroby wieƒcowej (nadciÊnienie t´tnicze, cukrzyca, oty∏oÊç)
powoduje wzrost parametrów stanu zapalnego
(14). Potwierdza to obserwacja st´˝eƒ bia∏ka
C-reaktywnego (CRP) u osób zdrowych (poziom >3 mg/l stwierdza si´ u mniej ni˝ 10%)
oraz chorych na stabilnà postaç choroby niedokrwiennej serca (poziom >3 mg/l stwierdza
si´ u oko∏o 20%) (15, 16).
WÊród elementów inicjujàcych proces
mia˝d˝ycowy ju˝ od 100 lat brano pod uwag´
czynnik infekcyjny jako zarzewie swoistego
stanu zapalnego. Najwi´cej uwagi poÊwi´cono
w tej kwestii Chlamydia pneumoniae (17, 18),
choç i inne patogeny (M. pneumoniae, H. pylori, CMV, HSV, HAV) mia∏y swoich zwolenników. Nale˝y zaznaczyç, ˝e udzia∏ ˝adnego
z nich nie zosta∏ wystarczajàco dobrze udokumentowany, by mo˝na by∏o z ca∏à pewnoÊcià
mówiç o zakaênej etiologii mia˝d˝ycy.
Zapalenie a niestabilna blaszka mia˝d˝ycowa
i ostry zespó∏ wieƒcowy
Ostry zespó∏ wieƒcowy (OZW, ang. acute
coronary syndrome – ACS) jest specyficznym
okresem w przebiegu mia˝d˝ycy t´tnic wieƒcowych o niezwyk∏ej i bardzo zró˝nicowanej dynamice przebiegu. Obecnie mechanizmów powstawania OZW upatruje si´ w na∏o˝eniu si´
na obecnoÊç blaszki mia˝d˝ycowej cech zakrzepicy, skurczu t´tnicy wieƒcowej i upoÊledzenia perfuzji ∏o˝yska naczyniowego, a jednà
z g∏ównych przyczyn destabilizacji blaszki i na-
68
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
g∏ego przyspieszenia w historii naturalnej choroby jest obecnoÊç stanu zapalnego.
Przes∏anki do takiego stwierdzenia znajdujemy w wielu doniesieniach, które dowodzà
korelacji mi´dzy podwy˝szonymi st´˝eniami
markerów zapalenia a niekorzystnym rokowaniem w ACS. Stwierdzenie podwy˝szonego
st´˝enia CRP, surowiczego bia∏ka amyloidu
A (SAA), IL-6, antagonisty receptora dla IL-1
(zwykle towarzyszàce ACS) jest ÊciÊle zwiàzane z krótko- i d∏ugoterminowym niekorzystnym rokowaniem (7, 15, 19-25). Nie wyjaÊniono do tej pory, czy ów wzrost aktywnoÊci zale˝y od stopnia uszkodzenia wskutek martwicy,
reperfuzji czy te˝ czynnika zapalnego zapoczàtkowujàcego proces destabilizacji blaszki.
Poziom CRP (znanego markera stanu zapalnego, bia∏ka produkowanego w wàtrobie
pod wp∏ywem IL-6 oraz TNF α i IL-1) po raz
pierwszy zosta∏ powiàzany z niestabilnà chorobà wieƒcowà przez Liuzzo i wsp. w szeroko cytowanej pracy z 1994 roku (15). Autorzy wykazali, i˝ zwi´kszone st´˝enie CRP by∏o niezale˝nym, niekorzystnym czynnikiem rokowniczym
u wybranych chorych z OZW w porównaniu
z chorymi bez wzrostu tego bia∏ka w surowicy.
Utrzymujàce si´ podwy˝szone poziomy CRP
po ustabilizowaniu stanu klinicznego zwiàzane
by∏y z cz´stszymi nawrotami niestabilnoÊci
(26). Równie˝ u osób poddanych wczesnemu
(<24 h) leczeniu inwazyjnemu zawa∏u serca
bez uniesienia ST (NSTEMI) st´˝enie CRP
jest silnym i niezale˝nym czynnikiem zwi´kszonej ÊmiertelnoÊci w krótko- i d∏ugotrwa∏ej
obserwacji (po 4 latach obserwacji prze˝ycie
w grupie z CRP>10 mg/l wynios∏o 78% w porównaniu z 92% dla CRP<3 mg/l) (27). Podwy˝szenie wartoÊci CRP w OZW (>2,6-3,6
mg/l) (28, 29) jest jednak zwiàzane ze znacznà
zmiennoÊcià osobniczà. O ile w zawale serca
poprzedzonym niestabilnà dusznicà bolesnà
zwi´kszony poziom CRP wyst´puje w 90%
przypadków, to w zawale bez poprzedzajàcej
dusznicy tylko w 50%, a w d∏awicy niestabilnej
bez zawa∏u a˝ w 65% (15, 16). Tak wi´c poszczególne osoby ró˝nià si´ mi´dzy sobà odpowiedzià na bodêce zapalne (7), co mo˝e mieç
pod∏o˝e genetyczne lub mieç zwiàzek z toczàcym si´, równoczeÊnie z procesem mia˝d˝ycowym, innym procesem zapalnym. Jednak potwierdzone korelacje mi´dzy podwy˝szonym
poziomem CRP i przyspieszeniem bàdê destabilizacjà procesu mia˝d˝ycowego Êwiadczà
o przyczynowym, a nie przypadkowym, zwiàzku stanu zapalnego o nieznanej etiologii
z mia˝d˝ycà (30). Obserwacje te sk∏oni∏y do
stworzenia prospektywnych badaƒ klinicznych
osób pozornie zdrowych, z podwy˝szonymi
wartoÊciami CRP (31) oraz innych wyk∏adników stanu zapalnego, dla okreÊlenia roli tych
parametrów w przewidywaniu ryzyka naczy-
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 69
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
niowego. Badania te potwierdzajà wartoÊç
prognostycznà podwy˝szonego poziomu CRP,
IL-1, IL-6, TNF α, ICAM-1, selektyn P i E, fibrynogenu, SSA, bia∏ka szoku cieplnego 65
(32-43). Jednak do praktycznego zastosowania, na poziomie równym z oznaczaniem klasycznych czynników ryzyka, musi up∏ynàç czas
potrzebny do weryfikacji rzeczywistej przydatnoÊci poszczególnych markerów.
Zwi´kszona iloÊç krà˝àcych znaczników
stanu zapalnego w OZW jest zwiàzana z przybierajàcym na sile procesem zapalnym powodujàcym niekorzystne zmiany w strukturze stabilnej blaszki mia˝d˝ycowej. Masseri (25) mówi o zapaleniu jako czynniku spustowym niestabilnoÊci, pewnego rodzaju odpalonym loncie. W porównaniu z blaszkà stabilnà, niestabilna ró˝ni si´ kilkoma elementami (1, 2, 14).
Otó˝:
• tzw. „czapka w∏óknista” staje si´ cienka
i podatna na p´kni´cia;
• rdzeƒ lipidowy staje si´ obszerny (>50%
obj´toÊci) i bogaty w p∏ynne estry cholesterolu (w przeciwieƒstwie do sta∏ych kryszta∏ów w stabilnej blaszce);
• zwi´ksza si´ liczba komórek zapalnych
w tzw. ramionach blaszki (makrofagi, limfocyty T, komórki tuczne), produkujàcych
m.in. metaloproteinazy (MMP) i mediatory
b´dàce markerami stanu zapalnego (w tym
mediatory stymulujàce wàtrob´ do produkcji innych czynników i przekaêników).
Szczególne miejsce w destabilizacji blaszki
odgrywajà MMP, produkowane przez makrofagi. Powodujà one nie tylko destrukcj´ p∏aszcza w∏óknistego ale równie˝ biorà udzia∏
w swego rodzaju b∏´dnym kole niestabilnoÊci,
uruchamiajàc lawinowo kolejne MMP oraz inne mediatory stanu zapalnego (TNF, SAA,
IL-1, fibrynogen) (44).
Jak wczeÊniej wspomniano – najlepiej poznanym i zarazem najbardziej obiecujàcym
znacznikiem jest CRP. Znanych jest przynajmniej 10 badaƒ epidemiologicznych, które coraz bardziej przybli˝ajà moment, w którym b´dziemy oznaczaç CRP równie cz´sto jak profil
lipidowy. Do badaƒ, w których wykazano najwi´ksze ryzyko wzgl´dne rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, nale˝à badania Kullera
(38) (wzgl´dne ryzyko Êmierci wynios∏o 4,5
przy porównaniu górnego i dolnego kwartyla
poziomu CRP w populacji), a tak˝e Danesha
(40) i Roivanena (45) RR>3,0). Równie˝
w badaniach lipidowych, takich jak CARE
(46), TexCAPS/AFCAPS (47) czy PRINCE
(48), gdzie osoby ze wzrostem st´˝enia CRP
mia∏y znamiennie wy˝sze ryzyko ponownych
zdarzeƒ sercowo-naczyniowych, a prawastatyna i lowastatyna wykaza∏y korzystne dzia∏anie
niezale˝nie od dzia∏ania hipolipemicznego.
By∏o ono zwiàzane z obni˝eniem ryzyka wystà-
LECZENIE
pienia ponownego incydentu sercowo-naczyniowego u osób leczonych statynà, ale tylko
w grupie z podwy˝szonymi poziomami CRP,
niezale˝nie od wysokoÊci poziomu LDL-cholesterolu.
IL-6 jest cytokinà produkowanà przez monocyty i makrofagi (ale tak˝e komórki tkanki
t∏uszczowej), która stymuluje wàtrob´ do produkcji SAA i CRP. Zmiana poziomu IL-6 dobrze wi´c koreluje ze zmianami poziomu CRP.
Stàd te˝ zainteresowanie IL-6 jako „pierwotnym” markerem stanu zapalnego. Biasucci
(49) oraz Ridker (50) w swoich badaniach badali wartoÊç rokowniczà wahaƒ st´˝eƒ IL-6
w zakresie wartoÊci prawid∏owych. Stwierdzili
oni, i˝ ryzyko wystàpienia zawa∏u serca wzrasta wraz ze wzrostem st´˝enia IL-6 w prospektywnej obserwacji zdrowych osób (33). IL-6
jest szczególnie ciekawà cytokinà, gdy˝ jej dobrze znane w∏aÊciwoÊci przemawiajà za przyczynowà rolà w mia˝d˝ycopochodnej zakrzepicy naczyƒ wieƒcowych. Pobudza ona wytwarzanie SAA, które to bia∏ko wbudowane do
HDL neutralizuje jego korzystne w∏aÊciwoÊci
(51). Ponadto IL-6 przyspiesza doÊwiadczalnà
mia˝d˝yc´ oraz pobudza proliferacj´ SMC
i wytwarzanie czynnika tkankowego przez makrofagi. Sprzeczne pozostajà doniesienia
w kwestii korelacji IL-6 z ci´˝koÊcià uszkodzenia mi´Ênia sercowego w trakcie zawa∏u. Kanda i wsp. (52) dostrzegajà wyraênà zale˝noÊç
mi´dzy st´˝eniem IL-6, krà˝àcego receptora
IL-6, a poziomem ANP i BNP i uszkodzeniem
mi´Ênia sercowego, podczas gdy Gabriel i wsp.
(53) negujà taki zwiàzek. WielokierunkowoÊç
dzia∏ania IL-6 wyklucza na razie mo˝liwoÊç
jednoznacznej interpretacji podwy˝szonych
wartoÊci czy te˝ wartoÊci w zakresie górnego
kwartyla. Z drugiej jednak strony mo˝e byç
ogniwem ∏àczàcym stan zapalny, oty∏oÊç, stres
i chorob´ niedokrwiennà serca (54).
TNFα jest prozapalnà cytokinà produkowanà g∏ównie przez makrofagi i monocyty. Jej
najlepiej poznanym dzia∏aniem jest stymulacja
monocytów i makrofagów do produkcji IL-6,
a wi´c poÊrednio wzmaga produkcj´ bia∏ek
ostrej fazy w wàtrobie oraz czàsteczek adhezyjnych dla leukocytów, np. ICAM-1, VCAM1, selektyny E i P (55). TNFα ma równie˝ dzia∏anie trombogenne. Wzrost st´˝enia TNFα
obserwuje si´ w chorobach metabolicznych,
takich jak oty∏oÊç i insulinoopornoÊç (56, 57),
a tak˝e u osób z przedwczeÊnie rozwijajàcà si´
mia˝d˝ycà (58). Postulowany mechanizm
wzmagania mia˝d˝ycy przez TNF α to zarówno nasilenie zaburzeƒ metabolicznych, jak
i ekspresji ICAM-1 oraz zwiàzanej z tym
zwi´kszonej migracji leukocytów do blaszki
mia˝d˝ycowej (59). W dwóch prospektywnych
badaniach udowodniono, ˝e poziom rozpuszczalnej formy (sl ICAM-1) jest podwy˝szony
69
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 70
LECZENIE
na kilka lat przed objawami choroby wieƒcowej (42, 43). W szwedzkim badaniu (55) wykazano korelacj´ podniesionego poziomu TNFα
zarówno z klasycznymi czynnikami ryzyka
(nadciÊnienie t´tnicze, lipemia pokarmowa,
VLDL, LDL) jak i z nasilonà ekspresjà moleku∏ adhezyjnych oraz mierzonym jako gruboÊç
intima-media nasileniem mia˝d˝ycy. Zwi´kszone st´˝enia selektyn oraz Êródb∏onkowych
czàstek adhezyjnych obserwowane sà wi´c
w OZW i korelujà z poziomem CRP.
MCP-1, produkowane m.in. przez komórki
mi´Êniówki g∏adkiej i komórki endotelium,
odgrywa bezpoÊrednià rol´ w u∏atwianiu wnikania monocytów do zmiany mia˝d˝ycowej
i pobudzaniu stanu zapalnego (10, 11) oraz
przekszta∏caniu ich w komórki piankowate
w stabilnym okresie choroby. W kilku publikacjach wykazano równie˝ zwiàzek nasilonej
ekspresji MCP-1 ze wzrostem aktywnoÊci CRP,
prawdopodobnie równie˝ w ACS (60).
Postulowana rola czynnika infekcyjnego
w rozwoju choroby wieƒcowej nie ogranicza si´
do postaci stabilnej choroby. W skandynawskich badaniach prospektywnych znaleziono
zwiàzek mi´dzy podwy˝szonym mianem przeciwcia∏ antyretrowirusowych u m∏odych osób
(25-49 lat) a zwi´kszonà cz´stoÊcià wyst´powania zawa∏ów serca. Równie˝ w materiale skandynawskim stwierdzono istotnie wy˝sze miano
przeciwcia∏ anty- C. pneumoniae u osób z zawa∏em serca, w przeciwieƒstwie do podgrupy
ze stabilnà chorobà wieƒcowà i grupà kontrolnà (68% vs 50% vs 17%). Jednak˝e w kolejnych badaniach nie wykazano wy˝ej wspomnianych zale˝noÊci, natomiast stwierdzono wy˝sze
poziomy przeciwcia∏ przeciw CMV, HAV, HSV1
i 2 u osób, u których w trakcie obserwacji wystàpi∏ zgon, zawa∏ lub udar mózgu (14). Dane
te nie wykaza∏y jednak u tych osób zwi´kszonego poziomu przeciwcia∏ przeciwko C. pneumoniae i H. pylori. Próbà oceny skutecznoÊci terapii infekcji jako przyczyny swoistego zapalenia
by∏y badania kliniczne z zastosowaniem antybiotyków w OZW. Badanie ROXIS z roksytromycynà dawa∏o obiecujàce wyniki, przemawiajàce za mo˝liwoÊcià zmniejszenia powa˝nych
epizodów sercowo-naczyniowych po zastosowaniu tego antybiotyku (ang. major adverse
coronary events – MACE), nie zosta∏o jednak
potwierdzone w kolejnych próbach klinicznych
(ANTIBIO) (61). Badanie AZACS z azytromycynà równie˝ nie wykaza∏o korzystnego
dzia∏ania antybiotyku w 6-miesi´cznej obserwacji osób po przebytym ACS (14). Badanie
WIZARD – równie˝ z azytromycynà we wtórnej profilaktyce zawa∏u serca, po raz kolejny
nie wykaza∏o redukcji ryzyka MACE, podobnie jak w ACADEMIC (azytromycyna) (62,
63). Tak wiec atrakcyjna teoria czynnika infekcyjnego, który mia∏by byç odpowiedzialny za
70
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
rozwój mia˝d˝ycy i pobudzenie odpowiedzi immunologicznej organizmu, a tym samym inicjowaniu zapalenia doprowadzajàcego do rozwoju OZW, nie zosta∏a poparta dowodami zgodnymi z EBM (ang. evidence based medicine –
medycyna oparta na faktach) i na razie nie mo˝e t∏umaczyç udzia∏u zapalenia w ostrych epizodach wieƒcowych. Choç, z drugiej strony,
ostatnio pojawiajà si´ doniesienia o korzystnym wp∏ywie klarytromycyny stosowanej u pacjentów z zawa∏em bez uniesienia ST, który
przejawia∏ si´ zmniejszeniem cz´stoÊci nawrotów incydentów niedokrwiennych (64).
Statyny jako leki wieƒcowe wp∏ywajàce na niestabilnà blaszk´ mia˝d˝ycowà
ZnajomoÊç patofizjologii stabilnej i niestabilnej blaszki mia˝d˝ycowej pozwala na zmian´ strategii post´powania w ACS. Powinna
ona obejmowaç dà˝enie do stabilizacji blaszki,
które najlepiej jest uzyskaç przez wielokierunkowe dzia∏anie zmierzajàce do eliminacji ka˝dego z elementów destabilizacji. W Êwietle
dzisiejszego stanu wiedzy (65) dzia∏ania te powinny byç ukierunkowane na:
1. zmniejszenie iloÊci p∏ynnych elementów
blaszki mia˝d˝ycowej, np. estrów cholesterolu;
2. zmniejszenie aktywnoÊci komórek zapalnych i komórek piankowatych;
3. ograniczenie zakrzepicy poprzez zmniejszenie reaktywnoÊci p∏ytek, ekspresji czynnika
tkankowego poprzez komórki zapalne oraz
usprawnienie endogennej fibrynolizy;
4. popraw´ czynnoÊci Êródb∏onka, w tym relaksacyjnej;
5. ograniczenie niekorzystnej przebudowy mi´Ênia sercowego i stymulacji adrenergicznej.
Poza metodami leczenia takimi jak przezskórna rewaskularyzacja (PCI), fibrynoliza, leki przeciwp∏ytkowe i przeciwkrzepliwe, B-blokery, IACE, w ostatnich latach wprowadza si´
do terapii ACS inhibitory HMG-CoA czyli statyny. Ich pierwotne (ale czy podstawowe?)
dzia∏anie – czyli obni˝enie poziomu LDL-cholesterolu we krwi – by∏o raz po raz przyçmiewane przez odkrywanie coraz to nowych w∏aÊciwoÊci omawianej grupy leków (dzia∏anie
plejotropowe). Otó˝ statyny (66-69):
• poprawiajà czynnoÊç endotelium,
• hamujà utlenianie LDL, zmniejszajà efekt
zapalny,
• majà dzia∏anie trombolityczne i przeciwzakrzepowe,
• ponadto zmniejszajà ryzyko udaru mózgu,
osteoporozy, ch. Alzheimera, zapadalnoÊç
na cukrzyc´ typu 2. oraz majà dzia∏anie immunomodulujace.
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 71
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Nale˝y w tym miejscu wspomnieç, i˝, poza
dzia∏aniem hipolipemizujàcym, ka˝da ze statyn jest klasà samà dla siebie i nie wykazuje
zwiàzku z si∏à obni˝ania st´˝enia cholesterolu.
W wielu dobrze zaprojektowanych i przeprowadzonych badaniach wykazano korzystne
dzia∏anie leków z tej grupy w stabilnej i niestabilnej chorobie wieƒcowej. Szerokie rozpowszechnienie statyn w terapii choroby niedokrwiennej serca rozpocz´∏o si´ po opublikowaniu klasycznych ju˝ dziÊ badaƒ klinicznych.
W badaniu 4S (Scandinavian Simvastatin
Survival Study) leczenie simwastatynà zmniejszy∏o o 30% ca∏kowite ryzyko zgonu (RRR),
ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych o 42%, ryzyko nawrotu MACE o 34%,
a cz´stoÊç rewaskularyzacji spad∏a o 37%
w 5-letniej obserwacji u osób z podwy˝szonym
poziomem cholesterolu (70-74). Badanie
AFCAPS/TexCAPS (Air Force/ Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) dowiod∏o istotnej redukcji ryzyka OZW (RR=0,63),
zawa∏u serca (RR=0,60) oraz istotnego spadku cz´stoÊci wykonywania rewaskularyzacji
(RR=0,67) (75, 76). Badanie CARE (Cholesterol And Recurrent Events) ocenia∏o wp∏yw
na ÊmiertelnoÊç z przyczyn sercowo-naczyniowych w prewencji wtórnej zawa∏u u pacjentów
z ró˝nymi poziomami cholesterolu leczonych
przez 5 lat prawastatynà (77-79). W badaniu
LIPID (Long-term Intervention With Pravastatin In Ischemic Disease) w grupie z hipercholesterolemià leczonà przez 6 lat prawastatynà (prewencja wtórna ACS) wystàpi∏a redukcja ÊmiertelnoÊci z przyczyn sercowych
(RRR=25%),
ÊmiertelnoÊci
ogólnej
(RRR=22%), a tak˝e udaru mózgu, potrzeby
rewaskularyzacji i ponownej hospitalizacji (80,
81). Badanie HPS (Heart Protection Study) –
najwi´ksze do tej pory – dowiod∏o skutecznoÊci simwastatyny w prewencji pierwotnej
(5-letnia obserwacja) (82). ÂmiertelnoÊç ca∏kowita zmniejszy∏a si´ o 13%, a ÊmiertelnoÊç
z powodów sercowo-naczyniowych o 18%, niezale˝nie od p∏ci, wieku i wyjÊciowego st´˝enia
cholesterolu. W badaniu WOSCOPS (West Of
Scotland Coronary Prevention Study) odnotowano redukcj´ MACE (RRR=31%) z redukcjà cz´stoÊci zawa∏ów (RRR=31%) oraz
zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych
(RRR=32%) w grupie przez 5 lat leczonej
prawastatynà (83-85). Badanie LIPS (Lescol
Intervention Prevention Study) wykaza∏o z kolei skutecznoÊç fluwastatyny po rewaskularyzacji przezskórnej (86). Badanie AVERT
(Atorvastatin versus Revascularisation Treatment) przynios∏o zgo∏a sensacyjne wyniki. Intensywne leczenie atorwastatynà (80 mg/d)
u pacjentów w klasie I i II CCS (przez 18 miesi´cy) spowodowa∏o ni˝szà o 36% liczb´ epizodów wieƒcowych oraz istotnie d∏u˝szy czas do
LECZENIE
wystàpienia pierwszego epizodu wieƒcowego
ni˝ u leczonych PCI (87). Obecnie toczàce si´
badania, porównujàce mi´dzy innymi leczenie
inwazyjne z zachowawczym, to PROVE IT
i A to Z. Ponadto analiza innych, „nielipidowych” badaƒ (GUSTO IIB, IN TIME 2, PURSUIT, RISK – HIA, OPUS-TIMI16) (14, 8890) wykaza∏a zmniejszenie ÊmiertelnoÊci
w grupach pacjentów przyjmujàcych statyny
po ostrych zespo∏ach wieƒcowych.
Oprócz prób klinicznych ze statynami
w prewencji pierwotnej i wtórnej choroby niedokrwiennej serca istniejà równie˝ badania,
w których statyna w∏àczona jest do terapii ju˝
w trakcie OZW. Stenestrand i wsp. (91) wykazali spadek ÊmiertelnoÊci bez wzgl´du na podgrup´ pacjentów, o ile przyjmowali oni przez
rok statyny (RR=0,75). Niedu˝e badania PTT
(92) i LAMIL (93), gdzie statyn´ wdra˝ano do
terapii ju˝ w ostrej fazie zawa∏u z uniesieniem
ST (STEMI), wykaza∏y korzystny trend w podgrupach leczonych statynà. Podobnie w badaniach L-CAD i RECIFE (94, 95) stwierdzono
przewag´ wczesnego podawania statyn
w NSTEMI i niestabilnej d∏awicy piersiowej
(ang. ustable angina pectoris – UAP). W badaniu Chana i wsp. (96) terapia statynami w trakcie PCI i po niej jest zwiàzana z 30. dniowym
(RR=0,53) i 6-miesi´cznà (RR=0,67) redukcjà ryzyka zgonu, bez zmniejszenia cz´stoÊci
epizodów niedokrwiennych, czego nie wykazano w badaniu PREDICT (97), a podobne wyniki uzyskano w badaniu FLARE (98).
Jedyne na razie zakoƒczone prospektywne,
randomizowane, podwójnie Êlepe, wielooÊrodkowe badanie dotyczàce oceny dzia∏ania w∏àczonej w 2.- 4. dobie po NSTEMI/UAP statyny, dostarczy∏o istotnych informacji. Otó˝
w badaniu MIRACL – bo o nim mowa – (99,
100) dokonano analizy skutków podawania
80 mg atorwastatyny w ACS (16-tygodniowy
follow-up). Wynika z niego, i˝ wczesne stosowanie atorwastatyny istotnie zmniejsza,
o 26%, iloÊç ponownych hospitalizacji z powodu nawrotów niedokrwienia oraz o 50% (na
granicy istotnoÊci statystycznej) ryzyko udarów
mózgowych. Nie stwierdzono jednak redukcji
ÊmiertelnoÊci ani te˝ ograniczenia iloÊci powtórnych zawa∏ów. Bardzo wa˝nà i ciekawà
obserwacjà jest równie˝ fakt, i˝ odstawienie terapii statynà w trakcie OZW wià˝e si´ z 3krotnym zwi´kszeniem ryzyka zgonu i udaru
w 30-dniowej obserwacji!
Z pewnoÊcià odpowiedzi na pytania, na
które nie uda∏o si´ znaleêç odpowiedzi w MIRACL, przyniosà toczàce si´ jeszcze badania
A to Z, PROVE – IT, ALLHAT, SEARCH,
TNT, PROSPER, ASPEN, CARDS, SPARCL, IDEAL, ALIANCE czy PACT.
71
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 72
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
LECZENIE
Dzia∏anie przeciwzapalne statyn
Do tej pory najlepiej udokumentowane
i majàce najsilniejsze implikacje kliniczne (poza dzia∏aniem lipidowym) jest dzia∏anie statyn
modyfikujàce stan zapalny. Ich bezpoÊrednie
dzia∏anie przeciwzapalne przejawia si´ mi´dzy
innymi zmniejszeniem iloÊci makrofagów
w obr´bie blaszki mia˝d˝ycowej; hamujà one
ponadto aktywacj´ MMP i ekspresj´ czàstek
przylegania (96, 101). Dzia∏ania te stwierdzono dotychczas w odniesieniu do prawastatyny,
ceriwastatyny (wycofanej z rynku w 2001 roku), simwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. W analizie badaƒ retrospektywnych stwierdzono ponadto zdolnoÊç statyn do obni˝ania
poziomu CRP niezale˝nie od wp∏ywu na poziom LDL (o czym wspomniano wczeÊniej).
Sugeruje to , i˝ dzia∏anie przeciwzapalne statyn jest niezale˝ne od dzia∏ania hipolipemicznego i nie mo˝na traktowaç tych dwu dzia∏aƒ
równowa˝nie.
Badanie PRINCE (The Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation) (102) by∏o
pierwszym, prospektywnym, zaplanowanym
w celu oceny przeciwzapalnego dzia∏ania statyny (prawastatyny) badaniem, zarówno
w pierwotnej jak i wtórnej prewencji choroby
niedokrwiennej serca. Zgodnie z oczekiwaniami obserwowano istotny spadek st´˝enia CRP
tak w kohorcie prewencji pierwotnej (o 16,9%
po 24 tyg.) jak i w kohorcie prewencji wtórnej
(o 14,7% po 12 tyg.) i by∏ on znów niezale˝ny
od wp∏ywu na poziom LDL. W innym badaniu
(103) du˝e dawki atorwastatyny (80 mg/d)
mia∏y podobny wp∏yw na poziom fibrynogenu
i CRP co 40 mg prawastatyny. Dzia∏anie przeciwzapalne statyn mo˝e wi´c „zneutralizowaç”
niekorzystnà, niezale˝nà wartoÊç rokowniczà
zwi´kszonych st´˝eƒ CRP.
Wszystkie przytoczone powy˝ej dane wskazujà na to, i˝ równie˝ w OZW statyny mog∏yby
byç skuteczne, niezale˝nie od wp∏ywu na st´˝enie cholesterolu i modyfikacj´ struktury jàdra lipidowego blaszki mia˝d˝ycowej – tak˝e
przez bezpoÊrednie dzia∏anie przeciwzapalne.
Tak wi´c statyny nie tylko mogà ale prawie
muszà staç si´ skutecznym narz´dziem zwalczajàcym nie tylko skutki, ale i przyczyny wyst´powania ACS. Coraz bli˝ej jesteÊmy opracowania, na podstawie EBM, schematu z∏o˝onego modelu leczenia ostrych zespo∏ów wieƒcowych, w których statyny (przynajmniej niektóre) powinny mieç nale˝yte miejsce. Obecnie European Society of Cardiology nie odnosi si´ bezpoÊrednio do czasu w∏àczenia terapii
hipolipemizujàcej po OZW, pozostawiajàc lekarzowi du˝à dowolnoÊç wyboru sposobu terapii. Amerykaƒscy eksperci posuwajà si´ dalej
uwa˝ajàc, i˝ statyn´ nale˝y wdro˝yç do terapii
do 94 godziny po przyj´ciu do szpitala z powo-
72
du ACS, ograniczajà wskazanie jednak do pacjentów z LDL>100 mg/dl. Dotychczasowy
brak jednoznacznych zaleceƒ wià˝e si´ niewàtpliwie z obecnoÊcià badaƒ (nielicznych, ale
jednak opublikowanych), w których nie wykazano korzyÊci z podawania statyn w OZW
(FLORIDA oraz SYMPHONY i SYMPHONY II). Ponadto wszyscy dobrze pami´tajà
szok, jakim by∏o wycofanie z obrotu ceriwastatyny. Si∏a dowodów przemawiajàcych „za” jest
jednak tak du˝a, i˝ tylko kwestià czasu wydaje
si´ zarejestrowanie nowych wskazaƒ dla terapii inhibitorami HMG-CoA.
Streszczenie
Od lat postuluje si´ obecnoÊç stanu zapalnego w rozwoju, przebiegu i powik∏aniach
mia˝d˝ycy. Szczególnie w ostatnim okresie pojawi∏o si´ wiele doniesieƒ o elementach zapalenia, bioràcych udzia∏ w stabilnej i niestabilnej postaci mia˝d˝ycy t´tnic wieƒcowych.
Uczestnictwo swoistych czynników wywo∏ujàcych stan zapalny (takich jak Ch. pneumoniae
i innych), aczkolwiek atrakcyjne – nie zosta∏o
do koƒca potwierdzone i zaakceptowane jako
cel terapii. Natomiast elementy nieswoistego
stanu zapalnego z ca∏à pewnoÊcià odgrywajà
znaczàcà rol´, zw∏aszcza w ostrym zespole
wieƒcowym (OZW). Liczne badania dowodzà
roli zapalenia nie tylko jako „bia∏ek ostrej fazy” w odpowiedzi na OZW, ale tak˝e jako procesu le˝àcego u podstaw OZW. Do tej pory
najwi´cej danych zgromadzono na temat
obecnoÊci i roli fibrynogenu, CRP, IL-6,
TNFalfa, SAA, czy czynników przylegania.
Trwajà poszukiwania nowych, takich jak
MCP-1. WÊród leków stosowanych w terapii
chorób mia˝d˝ycopochodnych najintensywniej
badanà grupà sà statyny. Podstawowe dzia∏anie leków z tej grupy zwiàzane jest z obni˝aniem poziomu LDL cholesterolu, co wià˝e si´
z istotnym obni˝eniem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Ich dzia∏anie plejotropowe,
g∏ównie przeciwzapalne, sta∏o si´ przedmiotem du˝ej iloÊci badaƒ (zakoƒczonych bàdê
trwajàcych). I, jak dotychczas, to w∏aÊnie z tymi lekami nale˝y wiàzaç najwi´ksze nadzieje
na post´p w leczeniu OZW, a tylko kwestià
czasu wydaje si´ ugruntowanie nowych wskazaƒ do ich stosowania.
Summary
For years the inflammatory state is postulated to play role in a progress and complications of atherosclerosis. Specific factors (as
Ch. Pneumoniae and others), though it is attractive, cannot be fully accepted neither as
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 73
LECZENIE
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
the reason for coronary artery disease nor as
the aim for therapy. On the other side, factors
of nonspecific inflammation are sure to take
part, especially in Acute Coronary Sydrome
(ACS). Plenty of studies prove the role of inflammation factors not only as a „acute phase
proteins” during ACS, but also as one of reasons of the unstable angina and myocardial
infarction. So far, most data suggest that the
valid role play fibrinogen CRP, IL-6, TNF alfa, SAA and adhesive molecules. Yet, new factors are being sought, such as MCP-1. Among
medicines used in atherosclerosis management, statins are the most carefully investigated group. The basic therapeutic mechanism
of statins is lowering the LDL- Cholesterol level, that produce lowering risk of cardiovascu-
lar events. But, nowadays, „non-lipid“ mechanisms of statins working are subjects of large
amount of trials (finished or still continued).
And, until now, investigators do hope that statins improve ways of ACS treatment, and we
all look forward to establishing new indications for statins use.
Adres autora:
Klinika Kardiologii
Pomorskiej Akademii Medycznej
w Szczecinie
al. Powstaƒców Wlkp. 72
70-111 Szczecin
tel./fax. 0-91 466 13 77, 8, 9
PiÊmiennictwo:
1. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N. et al. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrofage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993; 69:377-381. 2. Van der Wal A.C., Becker A.E., Van der Loos C.M. et al. Site of intimal rupture or erosion
of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994; 89: 36-44. 3. Virchow R. Collected Essays on Scientific Medicine. Frankfurt, Medinger 1856. 4. Ross R. Atherosclerosis: an Inflammatory Disease. N Engl J Med. 1999; 340: 115-126
5. Ernst E., Resch K. L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta - analysis and review of the literature. Ann Intern Med. 1993; 118: 956963. 6. Humphries S.E., Cook M., Dubrowitz M. et al. Role of genetic variations at the fibrinogen locus in determination of plasma fibrinogen concentration. Lancet 1987; i: 1452-1455. 7. Libby P., Ridker P.M., Maseri A., Inflammation and Atherosclerosis. Circulation. 2002; 105:1135-1143. 8. Cybulsky M.I., Iiyama K., Li H., et al. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis. J. Clin Invest. 2001; 107: 1255-1262. 9. Mach
F., Schonbeck U., Sukhova G.K. et al. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD 40 signaling. Nature. 1998; 394:200-203
10. Gu L., Okada Y., Clinton S., et al. Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein-deficient mice. Mol Cell. 1998; 2:275-281. 11. Boring L., Gosling J., Cleary M., et al. Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines
in the initiation of atherosclerosis. Nature. 1998; 394:894-897. 12. Mach F., Sauty A., Iarosi A., et al. Differential expresion of three T-lymphocyte-activating CXC chemokines by human atheroma-associated cells. J Clin Invest. 1999; 104:1041-1050. 13. Qiao J.H., Tripathi J., Mishra N.K., et al. Role of macrophage colony-stimulating factor in atherosclerosis: studies of osteopetrotic Mice. Am J Pathol. 1997; 150: 1687-1699. 14. Opolski G., Filipiak K.J., Poloƒski L. (red). Ostre Zespo∏y Wieƒcowe. Urban & Partner 2002
15. Liuzzo G., Biasucci L.M., Galimore J.R. et al. The prognostic value of C-Reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina.
N engl J med. 1994;331:417-424. 16. Cianflone D., Ciccirillo F., Buffon A. et al. Comparison of coronary angiographic narrowing in stable angina
pectoris, unstable angina pectoris, and in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1995; 76:215-219. 17. Saikku P.. Leinonen M., Mattila K. et al.
Serological evidence of an associacion of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet
1988; 8618: 983-6. 18. Muhlestein J.B., Andrson J.L., Hammond E.H. et al. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of
atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model. Circulation 1998; 97:633-6. 19. Berk B.C. Weintraub W.S., Alexander
R.W. Elevation of C-reactive protein in „active” coronary artery disease. Am J Cardiol. 1990; 65:168-172
20. Toss H., Lindhal B., Siegbahn A. et al. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during instability in Coronary Artery Disease. Circulation. 1997;96:4204-4210. 21. Rebuzzi A.G., Quaranta G.,
Liuzzo G., et al. incremental prognostic value of serum levels of Troponin T and C-reactive protein on admission in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol. 1998; 82: 715-719. 22. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients
with unstable angina predict recurrent instability. Circulation. 1999; 99: 855-860. 23. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M., et al. Serum amyloid A predicts early mortality in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 358-362. 24. Heeschen C., Hamm C.W., Bruemmer J., et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: CATRE investigators. Chimeric C7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Angina Refractory to standard treatment Trial. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1535-1542.
25. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes. Eur Heart J Supplements 2002; 4 (suppl B): B8-B13. 26. Liuzzo G., Biasucci L.M., Rebuzzi A.G et al. Plasma protein acute phase response in unstable angina is not induced by ischaemic injury. Circulation 1996; 94:237380]. 27. Mueller C., Buettner H.J., Hodgson J.M.et al. Inflammation and long-term mortality after Non-ST-elevation Acute Coronary Syndromes treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patients. Circulation. 2002; 105:1412-1415. 28. Tommasi S., Carlucciio E., Bentivoglio
M. et al. C-reactive protein as a marker for cardiac ischemic events in the year after a first, uncomplicated myocardial infarction. Am J cardiol 1999;
83: 1595-1599. 29. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D.M. et al. for the European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997; 349: 462-466.
30. Zairis M., Olympios C., Hadjinikolaou L. et al. positive association of the serum C-reactive protein levels with the rapid progression of coronary
artery disease (abstr. 1909) Eur Heart J 2000b; 21:360. 31. Koenig W., Sund M., Frohlich M., et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984-1992. Circulation. 1999; 99: 237-242. 32. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E.
et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000; 342: 836-843.
33. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation. 2000; 101: 1767-1772. 34. Harris T.B., Ferruci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Mmed 1999; 106: 506-512.
73
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
LECZENIE
Page 74
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
35. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. et al. Elevation of tumour necrosis factor-( and increased risk of reccurent coronary events after myocardial infarction. Circulation. 2000; 101: 2149-2153. 36. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular
disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997; 336: 973-979. 37. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D. et al. Production of C-reactive
protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action of Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study
Group. Lancet. 1997; 349: 462-466 38. Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J., et al. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT
nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol. 1996; 144: 537-547. 39. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J., et al.
Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation. 1998; 98: 731733.
40. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ.
2000; 321: 199-204. 41. Hwang S.J., Ballantyne C.M., Sharrett A.R., et al. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incidentcoronary heart disease cases. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation. 1997; 96: 42194225. 42. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson B., et al. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risk of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet. 1998; 351: 88-92. 43. Ridker P.M., Buring J.E., Rifai N. Soluble P-selectin and the risk
of future cardiovascular events. Circulation. 2001; 103: 491-495. 44. Filipiak K.J., Tarchalska_Kryƒska B., Opolski G. Metaloproteinazy jako alternatywny uk∏ad remodelingu. Kardiol Pol 2000; 53 (supl. III): 83-87.
45. Rovainen M., Viik-Kajander M., Paluso T. Et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease. Circulation. 2000; 101: 252-257.
46. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) investigators. Circulation. 1999; 100: 230-235. 47. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. Et al. Primary prevention of acute cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention study. JAMA. 1998; 279: 1615-1622. 48. Albert
M.A., Danielson E., Rifai N. et al. Effect on statin therapy on C-reactive protein levels. The Pravastatin Inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA. 2001; 286:64-70. 49. Biasucci L.M., Bitelli A., Liuzzo G. Et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation. 1996; 94: 874-877.
50. Ridker P.M. Evaluating novel cardiovascular risk factor: can we do better predict heart attacks? Ann Intern Med. 1999; 130: 933-937. 51. Shah
P.K. Circulating Markers of Inflammation for Vascular Risk Prediction. Circulation. 2000; 101:1758-1759. 52. Kanda T., Inoue M., Kotajima N. et al.
Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in patients with acute and recent myocardial infarction. Cardiology. 2000; 93(3): 191-196. 53.
Gabriel A.S., Ahnve S., Wretlind B., Martinsson A. IL-6 and IL-1receptor antagonist in stable angina pectoris and relation of IL-6 to clinical findings in
acute myocardial infarction. J Int Med. 2000; 248 (1): 61. 54. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E., Mohamed- Ali V. Inflammation, obesity, stress
and coronary heart disease: interleukin - 6 is the link? Atherosclerossis. 2000; 148(2): 209-214.
55. Skoog T., Dichtl T., Boquist S. Et al. Plasma tumour necrosis factor-( and early carotid atherosclerosis in healthy middle - aged men. Eur Heart J.
2002; 23: 376-383. 56. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelmann B.M. Adipose expression of tumour necrosis factor- alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993; 259: 87-91. 57. Hotamisligil G.S., Spiegelmann B.M. Tumour necrosis factor alpha: a key component of
the obesity diabetes-link. Diabetes 1994; 43: 1271-1278. 58. Jovinge S., Hamsten A., Tornvall P. eta al. Evidence for a role of tumor necrosis factor
alpha in disturbances of triglyceride and glucose metabolism predisposing to coronary heart disease. Metabolism 1998; 47: 113-118. 59. O’Brien
K.D., Mc Donald T.O, Chait A., Allen M.D., Alpers C.E Neovascular expression of E-selectin, intercellular adhesion molecule-1, and vascular cell adhesion molecule-1 in human atherosclerosis and their relation to intimal leukocyte content. Circulation 1996; 93: 672-682.
60. Pasceri V., Chang J., Willerson J.T., et al. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation. 2001; 103: 2531-2534. 61. Filipiak K.J. Evidence-based medicine: nowe badania kliniczne
2002 - co powinniÊmy wiedzieç? Kardiol w Prakt 2002; 1:7-9. 62. Muhlestein J.B., Anderson J.L., Carlquist J.F. et al. Randomized secondary prevention trial azithromycin inpatients with coronary artery disease; primary clinical results of the ACADEMIC study. Circulation. 2000; 102: 1755-1760.
63. Dunne M. WIZARD and the design of trials for secondary prevention of atherosclerosis with antibiotics. Am Heart J 1999; 138: S542-S544. 64.
Sinisalo J., Mattila K., Valtonen V. Effects of 3-months Antibacterial Treatment With Clarithromycin in Acute Non Q Wave Coronary Syndrome. Circulation. 2002; 105: 1555-1560.
65. Ambrose J.A., Martinez E.E A New Paradigm for Plaque Stabilization. Circulation. 2002; 105: 2000-2004. 66. Szczeklik et al. Med. Sci Monitor
2001; 7 suppl 2: A06. 67. Gryglewski. Med. Sci Monitor 2001; 7 suppl 2: A05. 68. Schwartz G.G, Olsson A.G, Ezekowitz M.D et. al. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes JAMA 2001;285: 1711-1718.
69. Palinski W., Tsimikas S. Immunomodulatory effects of statins: mechanisms and potential impact on arteriosclerosis. J Am Soc Nephrol 2002; 13:
1673-1681.
70. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Design and Baseline Results of the Scandinavian Simvastatin Survival Study of Patients wih
Stable Angina and/or previous Myocardial Infarction. Am J Cardiol 1993; 71: 393-400. 71. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised Trial of cholesterol Lowering in 4444 Patients with Coronary Heart Disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;
344: 1383-1389. 72. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Baseline serum Cholesterol and Treatment Effect in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1995; 345: 1274-1275. 73. Johannesson M., Jonsson B., Kjekshus J. et al. Cost Effectiveness of Simvastatin Treatment to Lower Cholesterol Levels in Patients with Coronary Heart Disease. NEJM 1997; 336: 332-336. 74. Pedersen T.R., Olsson A.G., Faergeman
O. et al. Lipoprotein Changes and Reduction in the Incidence of Major Coronary heart Disease Events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study
(4S). Circulation. 1998; 97: 1453-1460.
75. Downs J.R., Beere P.A., Whitney E. et al. Design$ Rationale of the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS).
Am J Cardiol 1997; 80: 287-293. 76. Downs J.K., Clearfield M., Weis S. et al. Primary Prevention of Acute Coronary Events with Lovastatin in Men
and Women with Average Cholesterol Levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615-1622. 77. Sacks F.M., Pfeffer M.A, Moye L.A et
al. The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol Levels. NEJM 1996; 335: 1001-1009.
78. Plehn j.F., Davis B.R., Sacks F.M et al. Reduction of Stroke Incidence After Myocardial Infarction with Pravastatin. The Cholesterol and Reccurent
Events (CARE) Study. Circulation 1999; 99: 216-223. 79. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. Inflammation, Pravastatin, and the Risk of Coronary Events
After Myocardial Infarction, in Patients With Average Cholesterol Levels. Circulation 1998; 98: 839-844
80. The LIPID Study Group. Design and Baseline Characteristics of the LIPID (Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease) Study:
A randomised Trial in Patients With Previous Acute Myocardial Infarction and/or Unstable Angina Pectoris. Am J Cardiol 1995; 76: 474-479. 81. Prevention of Cardiovascular Events and Death with Pravastain in Patients with Coronary Heart Disease and a Broad Range of Initial Cholesterol Levels.
NEJM 1998; 339: 1349-1357. 82. MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol Lowering with Simvastatin in 20536 High-Risk Individuals: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Lancet 2002; 360: 7-22. 83. The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. A Coronary Primary Prevention Study of Scottish men Aged 45-64 Years: Trial Design. J Clin Epidemiol 1992; 45: 849-860. 84. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. Et al. Prevention of Coronary Heart Disease with Pravastatin in Men with Hypercholesterolemia. NEJM 1995; 333: 1301-1307.
85. The WOSCOPS Study Group. West of Scotland coronary Prevention Study: Implications for Clinical Practice. Eur Heart J 1996; 17:163-164. 86.
Serruys P., de Feyter P., Macaya C. Et al. Fluvastatin for Prevention of Cardiac Events Following Succesful First Percutaneous Coronary Intervention.
A Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 287: 3215-3222. 87. Pitt B., Weters D., Brown W.V. et al. Aggresive Lipid - Lowering Therapy Compared With Angioplasty in Stable Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 1999; 341: 70-76. 88. Aronow H.D., Wolski K.E., Lauer M.S. Marked reduc-
74
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Page 75
ARTYKU¸ OKOLICZNOÂCIOWY
tion in mortality with early lipid-lowering therapy after ST and non-ST elevation acute coronary syndromes. Circulation. 2000; 102: II-435. 89. Aronow H.D., Roe M.T., Lauer M.S. et al. Early and striking mortality reduction after acute coronary syndromes following lipid-lowering therapy. JACC
2000; 35 (Suppl. A): 411.
90. Cannon C.P., Mc Cabe C.H., Bentley J., Braunwald E., Early statin therapy is associated with markedly lower mortality in patients with acute coronary syndromes: observations from OPUS-TIMI 16 . JACC 2001; 37: P831-832. 91. Stenestrand U., Vallentin L. Early Statin Treatment Following
Acute Myocardial Infarction and 1-Year Survival. JAMA; 285: 430-436. 92. Arntz H.R., Wunderlich W., Schnitzer L. The decisive importance of cholesterol lowering therapy for coronary lesions and clinical course immediately after acute coronary event: short and long term results of a controlled
study. Circulation. 1998; 98: I-45. 93. Kayikcioglu M., Turkoglu C., Can L. Et al. The combined use of pravastatin and thrombolytic agents in acute
myocardial infarction: clinical and angiographical results. JACC 2000; 35(Suppl A): 345A-346A. 94. Dupuis J., Tardif J.-C., Cernacek P et al. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (Reduction of Cholesterol in Ischaemia and Function of the Endothelium) Trial. Circulation. 1999; 99: 3227-3233.
95. Kesteloot H., Claeys G., Blanckaert N., et al. Time course of serum lipids andapoliporoteins after acute myocardial infarction: modification by pravastatin. Acta cardiol 1997; 52: 107-116. 96. Chan A.W., Bhatt D.L., Chew D.P. et al. Early and Sustained Survival benefit Associated With statin Therapy at the Time of Percutaneous Coronary Intervention. Circulation. 2002; 105:691. 97. Bertrand M.E., Mc Fadden E.P., Fruchart J.C. et al. Effect of
pravastatin on angiografic restenosis after coronary balloon angioplasty: the PREDICT Trial Investigators. Prevention of Restenosisby Elisor after
Transluminal Coronary Angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1997; 30: 863-869. 98. Serruys P.W., Foley D.P., Jackson G. Et al. A randomized placebo-controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after succesful coronary balloon angioplasty: final results of the fluvastatin angiografic restenosis (FARE) trial. Eur Heart J. 1999; 20: 58-69. 99. Schwartz G.G., Oliver M.F., Ezekowitz M.D. et al. Rationale and design of the Myocardial Ischemia
Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable angina pectoris and in non-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998; 81: 578-581.
100. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events i acute coronary syndromes. The
MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-1718. 101. Hernandez-Presa M., Burtos C., Ortego M. et al. Atorvastatin abolishes macrophage infiltration, and reduces neointimal formation and MCP-1 expression in a rabbit model of atherosclerosis. Role of nuclear factor
Kappa B. Circulation 1997; 96 (Suppl. I): I291. 102. Albert M.A, Danielson E., Rifai N., Ridker P.M. Effects of Stain Therapy on C-Reactive Protein Levels. The Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): A Randomized Trial and Cohort Study. JAMA 2001; 286: 64-70. 103. Kent S., Markwood T.T., Coyle L.C. et al. Do different statins possess different antiinflammatory and thrombogenic properties? J Am Cardiol 2001; 37: P1007-1203
75
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 76
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PROFILAKTYKA
prof. dr hab. med. W. Drygas1/, dr hab. med. A. Jegier2/
Zalecenia dotyczàce
aktywnoÊci ruchowej w profilaktyce chorób uk∏adu
krà˝enia
Przekonanie o korzystnym wp∏ywie aktywnoÊci ruchowej, a zw∏aszcza systematycznych
çwiczeƒ fizycznych, na zdrowie, nie jest koncepcjà nowà ani oryginalna. W istocie ju˝ 2500
lat przed naszà erà, w staro˝ytnych Chinach,
pojawi∏y si´ pierwsze informacje o stosowaniu
zorganizowanych çwiczeƒ fizycznych dla
wzmocnienia zdrowia. Do zwolenników aktywnego trybu ˝ycia i stosowania wysi∏ku w leczeniu chorób nale˝eli m.in. najwybitniejsi lekarze ery staro˝ytnej, Hipokrates i Galen. Na
prze∏omie XIX i XX stulecia pojawi∏y si´
pierwsze publikacje naukowe analizujàce zale˝noÊç mi´dzy wyczynowym uprawianiem
sportu a d∏ugoÊcià ˝ycia ludzkiego, lecz dopiero druga po∏owa minionego stulecia przynios∏a prawdziwy prze∏om w tej dziedzinie.
Korzystne efekty zdrowotne systematycznej
aktywnoÊci ruchowej
Prowadzone w wielu krajach badania dostarcza∏y coraz to nowych i bardziej przekonujàcych dowodów Êwiadczàcych o znaczeniu
systematycznej aktywnoÊci w zapobieganiu
chorobom uk∏adu krà˝enia, redukcji umieralnoÊci przedwczesnej oraz ograniczeniu umieralnoÊci ogólnej. Badania epidemiologiczne
dotyczy∏y ró˝nych populacji, obejmowa∏y bardzo d∏ugi okres obserwacji, dotyczy∏y zarówno
zawodowej jak i pozazawodowej aktywnoÊci fizycznej, wysi∏ku o rozmaitej intensywnoÊci,
czasie trwania, itp. Ograniczone ramy niniej-
76
szego opracowania nie pozwalajà na dok∏adne
przedstawienie metod i wyników choçby najwa˝niejszych prac w tej dziedzinie. Warto
wszak˝e podkreÊliç, ˝e wyniki najbardziej znanych i najcz´Êciej cytowanych w piÊmiennictwie medycznym d∏ugofalowych badaƒ epidemiologicznych prowadzonych we Framingham, badaƒ MRFIT, Harvard Alumni Study
czy Nurses Health Study, wskazujà na korzystne efekty systematycznego wysi∏ku fizycznego
w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca
(CHNS), umieralnoÊci z powodu chorób k∏adu
krà˝enia i umieralnoÊci ogólnej. Okres obserwacji w wielu z tych badaƒ si´ga∏ kilkunastu
a nawet kilkudziesi´ciu lat (Framingham), zaÊ
liczba osób obj´tych obserwacjà od kilku tysi´cy do ponad 78.000 (Nurses Health Study).
Z metaanaliz dost´pnych badaƒ wynika, ˝e aktywnoÊç fizyczna zwiàzana z wydatkiem energetycznym powy˝ej 4200 kJ/tydz (tj.>1000
kcal/tydz.) wià˝e si´ z ok. 30% redukcjà umieralnoÊci ogólnej, zaÊ ryzyko CHNS zmniejsza
si´ w granicach 30-50%. Mniejsze ryzyko wystàpienia CHNS wraz ze wzrostem aktywnoÊci
fizycznej wykazano nie tylko u m´˝czyzn ale
tak˝e w grupie kobiet oraz osób w podesz∏ym
wieku. Czytelników zainteresowanych szerzej
tà problematykà odsy∏amy do klasycznych
prac Morrisa i wsp., Paffenbargera i wsp.,
Kannela i wsp., Blaira i wsp., Leona i wsp. oraz
do najnowszych publikacji przeglàdowych Lee
i wsp. (2001), Blaira i wsp. (2001). W piÊmiennictwie polskim epidemiologiczne podstawy
stosowania aktywnoÊci ruchowej w prewencji
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 77
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
choroby niedokrwiennej serca przedstawia
opublikowana niedawno praca Jegier i Stasio∏ek (Med. Sportiva 2001).
OczywiÊcie dane pochodzàce z badaƒ epidemiologicznych stanowià tylko jedno, choç
niewàtpliwie bardzo istotne êród∏o informacji
o korzystnych efektach systematycznego wysi∏ku fizycznego. Badania eksperymentalne i kliniczne pozwoli∏y na poznanie wielu mechanizmów korzystnego oddzia∏ywania çwiczeƒ fizycznych. Wiadomo, ˝e regularny wysi∏ek fizyczny o odpowiednim czasie trwania i intensywnoÊci wp∏ywa pozytywnie na metabolizm lipidów i w´glowodanów, czynnoÊç Êródb∏onka
naczyniowego, mo˝e modyfikowaç korzystnie
stan równowagi czynnoÊciowej mi´dzy uk∏adem krzepni´cia i fibrynolizy.
Niezale˝nie od korzystnego wp∏ywu aktywnoÊci fizycznej w profilaktyce kardiologicznej,
systematyczny wysi∏ek jest czynnikiem istotnym w profilaktyce niektórych chorób nowotworowych (m.in. nowotworów jelita grubego,
sutka i prawdopodobnie gruczo∏u krokowego), osteoporozy, nadwagi i oty∏oÊci, cukrzycy
typu II, hiperlipidemii oraz depresji.
Regularny, odpowiednio dobrany wysi∏ek
fizyczny jest bardzo istotny u pacjentów w wieku podesz∏ym, bowiem wp∏ywa korzystnie na
wydolnoÊç i sprawnoÊç fizycznà oraz umys∏owà, pozwala na lepszà samokontrol´ i niezale˝noÊç, poprawia tak˝e samopoczucie i jakoÊç
˝ycia. W wielu badaniach eksperymentalnych
treningowi fizycznemu poddawano osoby
w wieku osiemdziesi´ciu kilku a nawet dziewi´çdziesi´ciu lat. Tak˝e u najstarszych podopiecznych odpowiednio dozowane çwiczenia
przynosi∏y korzystne skutki zdrowotne.
Dobrà ilustracjà korzystnych efektów systematycznej aktywnoÊci fizycznej w codziennej
praktyce lekarskiej mogà byç wyniki badaƒ
w∏asnych prowadzonych w okresie ponad 20
lat w Pracowni Medycyny Sportowej Akademii
Medycznej w ¸odzi oraz Poradni Zdrowego
Cz∏owieka. Z badaƒ tych wynika, ˝e osoby systematycznie wykonujàce trening fizyczny charakteryzujà si´ znacznie wy˝szà wydolnoÊcià
fizycznà, bardziej ekonomicznà czynnoÊcià
uk∏adu krà˝enia oraz mniejszà cz´stoÊcià czynników ryzyka wieƒcowego. U ponad 66% systematycznie trenujàcych m´˝czyzn w wieku od
30 do 50 lat nie stwierdzono ani jednego z pi´ciu najwa˝niejszych czynników ryzyka (palenie, nadciÊnienie, oty∏oÊç, hipercholesterolemia, cukrzyca), podczas gdy w grupie kontrolnej jedynie u 29%. Skojarzenie dwu lub
wi´cej czynników wyst´powa∏o tylko u 5,2%
trenujàcych, zaÊ u m´˝czyzn o siedzàcym trybie ˝ycia prawie siedmiokrotnie cz´Êciej 35,5%. W badaniach w∏asnych wykazaliÊmy
zale˝noÊç mi´dzy dawkà wykonywanego wysi∏ku a poziomem i cz´stoÊcià czynników ryzyka
PROFILAKTYKA
wieƒcowego, m.in. wskaênikiem smuk∏oÊci cia∏a, procentowà zawartoÊcià tkanki t∏uszczowej,
st´˝eniem cholesterolu HDL, paleniem tytoniu i tzw. wskaênikiem globalnym ryzyka wieƒcowego (Drygas i wsp. 1988). U osób systematycznie trenujàcych, które wykonujà çwiczenia
o wydatku energetycznym przekraczajàcym
1000 kcal tygodniowo, tj. oko∏o 2-3 godzin çwiczeƒ, w czasie wieloletniej obserwacji stwierdza si´ korzystnà stabilizacj´ wi´kszoÊci czynników ryzyka, a nawet dalsze korzystne zmiany, np. wskaêników wydolnoÊci fizycznej czy
procentowej zawartoÊci tkanki t∏uszczowej
(Kuƒski i wsp. 1994, Drygas i wsp. 2000). Badane przez nas grupy trenujàcych m´˝czyzn
w wieku Êrednim charakteryzujà si´ strukturà
czynników ryzyka wieƒcowego bliskà idealnej,
zalecanej w prewencji choroby niedokrwiennej
serca przez mi´dzynarodowy komitet ekspertów. Ârednie st´˝enie cholesterolu u tych osób
nie przekracza 5,2 mmol/l, glukozy 4,6 mmol/l,
wskaênik wzrostowo-wagowy BMI poni˝ej
25,0, ciÊnienie t´tnicze krwi poni˝ej 130/85,
procent osób palàcych nie przekracza 20%
(wÊród uczestników biegów maratoƒskich pali
jedynie ok. 6%). Wskaêniki wydolnoÊci fizycznej sà u 40–50-letnich, systematycznie trenujàcych m´˝czyzn o ok. 50% wy˝sze ni˝ u nietrenujàcych rówieÊników oraz, co ciekawe, przewy˝szajà wartoÊci stwierdzone przez nas u studentów V roku Akademii Medycznej (Drygas
i wsp. 1985, Kostka i wsp. 1989). Korzystne
efekty systematycznego treningu fizycznego
stwierdziliÊmy tak˝e u pacjentów po przebytym zawale serca (Jegier i wsp. 1994).
W opublikowanym w po∏owie lat 90. w wydawnictwie WHO stanowisku, trzy opiniotwórcze towarzystwa naukowe: European Society of Cardiology, European Atherosclerosis
Society i European Society of Hypertension,
omawiajàc korzystne efekty systematycznego
treningu podkreÊlajà, ˝e w strategii zdrowia
publicznego zwi´kszenie aktywnoÊci ruchowej
spo∏eczeƒstwa jest równie istotne jak leczenie
nadciÊnienia t´tniczego, zaburzeƒ przemiany
lipidowej czy walka z na∏ogiem palenia tytoniu. Nic dziwnego, ˝e doskona∏y znawca
przedmiotu, autor klasycznych badaƒ dotyczàcych uwarunkowaƒ choroby niedokrwiennej
serca, prof. J.N. Morris, jednà z najnowszych
prac zatytu∏owa∏: „Exercise: todays best buy in
public health”, zaÊ wybitny fizjolog, P.O.
Astrand, cz´sto podkreÊla, ˝e systematyczny
trening nie tylko mo˝e przed∏u˝yç d∏ugoÊç ˝ycia, lecz tak˝e „dodaje ˝ycia do lat”. Szwedzki
uczony jest znakomitym przyk∏adem, w jaki
sposób, dzi´ki bardzo aktywnemu trybowi ˝ycia, w wieku prawie 90 lat mo˝na zachowaç
doskona∏à sprawnoÊç fizycznà i umys∏owà: jego niedawne wyk∏ady w Krakowie i Zakopanem w czasie mi´dzynarodowych sympozjów
77
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 78
PROFILAKTYKA
naukowych Medicina Sportiva by∏y prawdziwym wydarzeniem nie tylko dla polskich
uczestników .
Czy zgromadzone w bogatym piÊmiennictwie naukowym dowody wskazujàce na korzystne oddzia∏ywanie systematycznej aktywnoÊci ruchowej w profilaktyce i leczeniu wielu
chorób przewlek∏ych, z CHNS na czele, zdo∏a∏y przekonaç Êrodowisko lekarskie i opini´ publicznà? Czy rekomendacje komitetów ekspertów dotyczàce skutecznej dawki wysi∏ku fizycznego sà znane i powszechnie stosowane?
Czy polscy lekarze i ich podopieczni przywiàzujà w∏aÊciwe znaczenie do stosowania wysi∏ku
fizycznego w profilaktyce i leczeniu chorób
uk∏adu krà˝enia ?
Z przykroÊcià nale˝y stwierdziç, ˝e wi´kszoÊç lekarzy nie przywiàzuje w∏aÊciwej wagi
do wykorzystania ukierunkowanych çwiczeƒ
fizycznych w profilaktyce i leczeniu chorób
przewlek∏ych, zbyt rzadko nak∏ania swoich
podopiecznych do zwi´kszenia codziennej aktywnoÊci ruchowej, co wi´cej, wielu z nas w nawale licznych zaj´ç i obowiàzków zaniedbuje
w∏asne zdrowie i sprawnoÊç fizyczna, prowadzàc ma∏o aktywny, typowo „siedzàcy” tryb ˝ycia. Byç mo˝e oboj´tny, a niekiedy wr´cz niech´tny stosunek cz´Êci lekarzy do aktywnoÊci
ruchowej przyczynia si´ do tego, ˝e spo∏eczeƒstwo polskie nale˝y do najmniej aktywnych fizycznie w Europie. Opublikowane niedawno
przez nasz zespó∏ wyniki mi´dzynarodowych
badaƒ wykonanych w ramach Programu CINDI WHO wskazujà, ˝e ponad 70% mieszkaƒców du˝ych miast w Polsce prowadzi siedzàcy
tryb ˝ycia, zaÊ odsetek osób o du˝ej aktywnoÊci fizycznej nie przekracza 10% (Drygas
i wsp. 2001). Pod tym wzgl´dem ust´pujemy
nie tylko mieszkaƒcom krajów skandynawskich czy Niemcom, ale tak˝e Rosjanom i W´grom. JesteÊmy g∏´boko przekonani o tym, ˝e
znakomity or´˝ jakim jest nowoczesna wiedza
o stosowaniu wysi∏ku fizycznego w profilaktyce, leczeniu i rehabilitacji, powinien byç znacznie cz´Êciej ni˝ dotàd stosowany przez lekarzy.
Kwalifikacja lekarska do çwiczeƒ, przeciwwskazania zdrowotne, najcz´stsze powik∏ania
Co zatem powinien wiedzieç ka˝dy lekarz
o stosowaniu wysi∏ku fizycznego w zapobieganiu chorobom przewlek∏ym i promocji zdrowia? Oprócz niezb´dnej wiedzy dotyczàcej
profilaktycznych efektów systematycznej aktywnoÊci fizycznej powinien umieç przedstawiç
pacjentom i zdrowym podopiecznym proste
wskazówki dotyczàce minimalnej skutecznej
dawki wysi∏ku i sposobu çwiczeƒ. Konieczna
jest ocena zdolnoÊci do çwiczeƒ sportowych,
znajomoÊç przeciwwskazaƒ zdrowotnych,
78
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
a tak˝e potencjalnych zagro˝eƒ jakie niesie
niew∏aÊciwy, nadmierny w stosunku do wieku
i stanu zdrowia wysi∏ek fizyczny.
Osoba doros∏a przed podj´ciem systematycznych çwiczeƒ fizycznych powinna byç poddana lekarskim badaniom kwalifikacyjnym,
a nast´pnie badaniom kontrolnym. Wi´kszoÊç
autorów zaleca przeprowadzenie badania
podmiotowego i przedmiotowego z pomiarem
ciÊnienia krwi oraz wykonanie podstawowych
badaƒ diagnostycznych. W wywiadach nale˝y
zwróciç szczególnà uwag´ na pytania dotyczàce odczuwania dyskomfortu lub bólu w klatce
piersiowej, wywiad dotyczàcy wyst´powania
utraty przytomnoÊci w czasie lub po wysi∏ku
czy innych objawów z∏ej tolerancji wysi∏ku
(nietypowe, nadmierne zm´czenie, nudnoÊci,
wymioty, nadmierne i d∏ugotrwa∏e bóle mi´Êniowe) oraz obcià˝ajàcy wywiad rodzinny.
Badania analityczne powinny umo˝liwiç ocen´
stanu zdrowia (morfologia krwi, OB, badanie
moczu), oraz ocen´ zagro˝enia chorobà niedokrwiennà serca (profil lipidowy, st´˝enie
glukozy). Uzupe∏nieniem tych badaƒ powinien
byç zapis elektrokardiogramu w spoczynku
i wykonanie testu wysi∏kowego z ocenà wydolnoÊci fizycznej osoby badanej.
OczywiÊcie zasadne jest w tym momencie
pytanie, czy ka˝dy z naszych podopiecznych,
który zamierza codziennie spacerowaç przez
20-30 minut lub wybraç si´ raz w tygodniu na
p∏ywalni´, powinien mieç wykonany test wysi∏kowy oraz komplet badaƒ analitycznych. Trudno o jednoznacznà odpowiedê na to pytanie;
zapewne w wi´kszoÊci przypadków doÊwiadczony lekarz ograniczy si´ (ze wzgl´dów praktycznych i ekonomicznych) do ukierunkowanego wywiadu i badania przedmiotowego.
U osób zamierzajàcych podjàç intensywny, wyczerpujàcy trening, u osób starszych obcià˝onych chorobami przewlek∏ymi lub czynnikami
ryzyka CHNS, wskazana jest z pewnoÊcià
wi´ksza ostro˝noÊç. Wi´ksza ostro˝noÊç w naszym rozumieniu to wykonanie pe∏nego standardu badaƒ (w∏àcznie z testem wysi∏kowym)
oraz unikanie wysi∏ków o zbyt du˝ej intensywnoÊci i/lub nadmiernie d∏ugotrwa∏ych. W uzasadnionych przypadkach warto skorzystaç
z konsultacji specjalisty lub skierowaç naszych
podopiecznych na çwiczenia prowadzone
i nadzorowane przez odpowiednio przeszkolony personel trenerski i medyczny.
Najwa˝niejsze, najcz´Êciej spotykane bezwzgl´dne przeciwwskazania do systematycznej
aktywnoÊci ruchowej przedstawiono w tabeli 1.
Do najcz´Êciej spotykanych przeciwwskazaƒ wzgl´dnych do systematycznej aktywnoÊci
ruchowej nale˝à m.in. niewydolnoÊç krà˝enia
wyrównana farmakologicznie, migotanie
przedsionków, wszczepiony rozrusznik serca,
przewlek∏e choroby uk∏adu oddechowego,
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 79
PROFILAKTYKA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
choroba wrzodowa ˝o∏àdka lub dwunastnicy,
kamica nerkowa, wyrównana metabolicznie
cukrzyca, choroby zapalne o charakterze przewlek∏ym. Decyzja o kwalifikacji do ewentualnych çwiczeƒ u tych osób mo˝e byç bardzo
trudna i wymagaç konsultacji lekarza specjalisty.
Chcemy wyraênie podkreÊliç, ˝e choç systematyczna aktywnoÊç ruchowa jest w wi´kszoÊci przypadków wskazana i korzystna, to
nie mo˝emy zapominaç, ˝e wysi∏ek, szczególnie intensywny, mo˝e byç tak˝e przyczynà
pewnych powik∏aƒ zdrowotnych.
Lista powik∏aƒ jest wprawdzie znacznie
krótsza ni˝ potencjalnych korzyÊci, ale nie
mo˝na ich absolutnie lekcewa˝yç (tabela 2).
T´ „czarnà list´” wypada zaczàç od wydarzeƒ najbardziej dramatycznych – nag∏ego
zgonu w czasie bàdê bezpoÊrednio po wysi∏ku
fizycznym. Nag∏a Êmierç zwiàzana ze sportem
jest wprawdzie zjawiskiem bardzo rzadkim,
zdarza si´ bowiem Êrednio u 2 osób spoÊród
100 tys. uprawiajàcych sport. W krajach wielkoÊci Polski notuje si´ rocznie od kilkunastu
do kilkudziesi´ciu zgonów zwiàzanych z wysi∏kiem fizycznym. Cz´Êç z nich ma t∏o urazowe
i jest wynikiem trudnych do przewidzenia
i unikni´cia nieszcz´Êliwych wypadków, np.
w sportach samochodowych czy motocyklowych, jeêdziectwie, narciarstwie zjazdowym,
w sportach walki, spadochroniarstwie, itp.
SpoÊród nieurazowych przyczyn zgonów dominujà zdecydowanie przyczyny kardiologiczne.
Wi´kszoÊç przypadków nag∏ych zgonów,
szczególnie u osób po 40. roku ˝ycia, powoduje choroba niedokrwienna serca. WÊród m∏odych sportowców nag∏a Êmierç zdarza si´ rzadziej i wywo∏ana jest najcz´Êciej kardiomiopatià przerostowà, dysplazjà prawej komory serca, wadà zastawkowà serca (np. zw´˝enie lewego ujÊcia t´tniczego) lub anomaliami uk∏adu krà˝enia w zespole Marfana. W ogromnej
wi´kszoÊci przypadków nag∏e zgony a tak˝e zatrzymanie czynnoÊci uk∏adu krà˝enia czy zawa∏ serca w czasie wysi∏ku fizycznego dotyczà
osób, u których wyst´powa∏y wczeÊniej zmiany
patologiczne usposabiajàce do wystàpienia powa˝nych powik∏aƒ kardiologicznych. Cz´sto
osoby te wykonywa∏y intensywny a nawet ekstremalny wysi∏ek fizyczny wbrew wyraênym zaleceniom lekarskim. Warto wszak˝e przypomnieç, ˝e powik∏ania kardiologiczne mogà
zdarzyç si´ tak˝e w czasie wysi∏ków o niewielkiej intensywnoÊci. Z prac autorów japoƒskich
wynika, ˝e wiele nag∏ych powik∏aƒ kardiologicznych zdarzy∏o si´ w czasie ... gry w golfa.
W 33 przypadkach, w których wykonano
badanie autopsyjne, a˝ w 55% przyczynà by∏
zawa∏ serca, zaÊ w 36% udar mózgu (Yoshihara i wsp. 1991). Oceniajàc te informacje nie
mo˝emy zapominaç, ˝e ka˝dego dnia w Polsce
w wypadkach komunikacyjnych ginie wi´cej
osób ni˝ w wyniku urazów i nieszcz´Êliwych
zdarzeƒ w sporcie w ciàgu ca∏ego roku. Uwa˝amy, podobnie jak wi´kszoÊç ekspertów, ˝e
korzyÊci kardiologiczne wynikajàce z regular-
• znacznego stopnia uszkodzenie serca, m.in. zmiany pozapalne mi´Ênia sercowego, wady serca, choroba niedokrwienna
serca, które doprowadzi∏y do niewydolnoÊci krà˝enia i/lub niewydolnoÊci wieƒcowej spoczynkowej,
• zw´˝enie ujÊcia aortalnego,
• kardiomiopatia,
• znacznego stopnia przerost mi´Ênia sercowego,
• t´tniak serca,
• niestabilna dusznica bolesna,
• zaburzenia przewodnictwa i/lub zaburzeƒ rytmu serca pojawiajàce si´ lub nasilajàce przy niewielkim obcià˝eniu
wysi∏kowym,
• przedwczesne pobudzenia komorowe wieloogniskowe i R/T,
• spoczynkowa tachykardia
• napadowe migotanie przedsionków,
• nadciÊnienie t´tnicze nieuregulowane farmakologicznie,
• niewydolnoÊç uk∏adu oddechowego,
• istotne ograniczenia rezerw wentylacyjnych p∏uc,
• niewyrównana cukrzyca,
• nadwaga powy˝ej 60% nale˝nej masy cia∏a,
• stan zapalny w organizmie,
• incydenty zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie.
Tab.1 Przeciwwskazania bezwzgl´dne do systematycznej aktywnoÊci ruchowej
79
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 80
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PROFILAKTYKA
nej aktywnoÊci ruchowej sà zdecydowanie
wi´ksze ni˝ potencjalne zagro˝enia. Dla unikni´cia tych zagro˝eƒ, podkreÊlamy to powtórnie, konieczne sà odpowiednie badania kwalifikacyjne – szczególnie m´˝czyzn w wieku
Êrednim i podesz∏ym, w∏aÊciwe dozowanie wysi∏ku oraz ... zdrowy rozsàdek, którego nic nie
zastàpi! Szersze rozwa˝ania na temat nag∏ych
powik∏aƒ kardiologicznych w czasie wysi∏ku
wykraczajà poza ramy niniejszego opracowania. Zainteresowanych czytelników odsy∏amy
do pracy Hillsa i wsp. w wydaniu polskim British Medical Journal (1995) oraz klasycznych
prac Vuoriego, Marona, Noakesa, Thompsona
czy nieod˝a∏owanej pami´ci prof. Jerzego
Paw∏a Dubiela.
WÊród innych doÊç cz´sto obserwowanych
niekorzystnych efektów aktywnoÊci fizycznej
wymieniç nale˝y urazy i przecià˝enia uk∏adu
ruchu. O ile w zaj´ciach rekreacyjno-sportowych czy w treningu zdrowotnym sà to zjawiska wzgl´dnie rzadkie, dotyczà najcz´Êciej kilku – kilkunastu procent çwiczàcych, majà charakter niegroêny i przejÊciowy, o tyle w sporcie
wyczynowym, o czym powszechnie wiadomo,
stanowià powa˝ny problem. Obszerne informacje na ten temat mo˝na znaleêç w licznych
publikacjach i podr´cznikach traumatologii
sportowej.
Podstawowe zasady dawkowania çwiczeƒ fizycznych
Spróbujmy zatem odpowiedzieç na kolejne
bardzo wa˝ne pytanie. Jakà dawk´ wysi∏ku fizycznego nale˝y zalecaç naszym podopiecznym, tj. osobom u których nie stwierdza si´
istotnych przeciwwskazaƒ zdrowotnych do systematycznych çwiczeƒ?
Wiadomo, ˝e efekty zdrowotne çwiczeƒ fizycznych zale˝à od ich rodzaju, czasu trwania,
intensywnoÊci a tak˝e cz´stoÊci ich wykonywania. Ka˝dy z tych czynników wymaga krótkiego komentarza. Od przynajmniej czterdziestu
lat za najbardziej wskazany w treningu zdrowotnym rodzaj çwiczeƒ uwa˝ane sà çwiczenia
dynamiczne, wytrzyma∏oÊciowe, anga˝ujàce
du˝e grupy mi´Êni (przynajmniej mi´Ênie koƒczyn dolnych), o charakterze ciàg∏ym, tzn.
trwajàce nieprzerwanie przez przynajmniej
kilka czy kilkanaÊcie minut. Wielu autorów dodaje jeszcze okreÊlenie aerobowe (tlenowe), tj.
wykonywane przy przewa˝ajàcym udziale procesów metabolicznych tlenowych. Do najbardziej popularnych nale˝à marsz (spacery),
marszobieg, bieg, jazda rowerem, p∏ywanie,
narciarstwo biegowe, kajakarstwo, wioÊlarstwo. Wysi∏ek wytrzyma∏oÊciowy stanowi istotny element wielu gier sportowych (tenis, badminton, koszykówka, pi∏ka no˝na itp.), zaj´ç
NIEKORZYSTNE EFEKTY WYSI¸KU FIZYCZNEGO:
KORZYSTNE EFEKTY WYSI¸KU FIZYCZNEGO:
Zmiany czynnoÊciowe:
wzrost produkcji wolnych rodników*
aktywacja p∏ytek krwi*
wzrost krzepliwoÊci krwi*
hipertermia*
hipotermia*
Profilaktyka i/lub leczenie:
choroby niedokrwiennej serca
nadciÊnienia t´tniczego
udaru mózgu
zaburzeƒ lipidowych
cukrzycy (NIDDM)
zespo∏u metabolicznego
osteoporozy
oty∏oÊci i nadwagi
Urazy sportowe*
Wypadki**
Nag∏e powik∏ania kardiologiczne*
Nag∏a Êmierç**
Korzystne zmiany czynnoÊciowe ze strony:
mi´Êni, stawów, serca, naczyƒ krwionoÊnych,
uk∏adu hemostazy
KorzyÊci psychologiczne:
„feel good factor”
„the fun factor”
Lepsza jakoÊç ˝ycia
Korzystny wp∏yw na rozwój fizyczny dzieci i m∏odzie˝y
Korzystny wp∏yw na proces starzenia:
kszta∏towanie pozytywnego obrazu osób starszych
niezale˝noÊç osób starszych
KorzyÊci spo∏eczne:
m. in. mniejsze wydatki na ochron´ zdrowia i pomoc
spo∏ecznà
Tab.2 Porównanie korzystnych i niekorzystnych efektów wysi∏ku fizycznego
* cz´sto zwiàzane z niew∏aÊciwym (nadmiernym) wysi∏kiem fizycznym, ** w wielu przypadkach zwiàzane ze stosowaniem dopingu
80
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 81
PROFILAKTYKA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
rekreacyjnych (taniec) czy prac domowych
(r´czne mycie samochodu, „tradycyjne” sprzàtanie mieszkania, prace w ogrodzie itp.).
We wszystkich zaleceniach mi´dzynarodowych komitetów ekspertów dotyczàcych aktywnoÊci ruchowej w prewencji pierwotnej
chorób uk∏adu krà˝enia wysi∏ek wytrzyma∏oÊciowy jest najbardziej zalecanym rodzajem
treningu. Coraz wi´cej ekspertów podkreÊla
stanowczo, ˝e çwiczenia wytrzyma∏oÊciowe powinny wprawdzie stanowiç najwa˝niejszà
i przewa˝ajàcà cz´Êç systematycznego treningu, ale powinny byç uzupe∏nione przez çwiczenia oporowe, kszta∏tujàce si∏´ mi´Êni i wp∏ywajàce korzystnie na tkank´ kostnà (m.in. profilaktyka osteoporozy) oraz przez çwiczenia
kszta∏tujàce gibkoÊç.
Wszystkie zalecenia eksponujà w szczególny sposób znaczenie cz´stotliwoÊci çwiczeƒ.
Systematyczna aktywnoÊç ruchowa kojarzona
jest najcz´Êciej z wykonywaniem çwiczeƒ przez
wi´kszoÊç dni tygodnia (4-6 razy/tyg. a nawet
codziennie), choç autorzy niektórych rekomendacji sà sk∏onni akceptowaç tak˝e çwiczenia wykonywane trzy razy w tygodniu. Kolejnym wa˝nym elementem zaleceƒ treningowych jest czas trwania jednostki çwiczeƒ.
W zaleceniach opublikowanych w okresie
ostatniego dziesi´ciolecia przewa˝a poglàd, ˝e
pojedyncza dawka wysi∏ku powinna trwaç
w granicach 20–60 minut. Cz´sto propagowanà w rozmaitych opracowaniach dawkà jednostki çwiczeƒ jest 30 minut. Coraz cz´Êciej
w najnowszym piÊmiennictwie mo˝na tak˝e
spotkaç poglàd, ˝e dla osób, które z ró˝nych
wzgl´dów nie sà w stanie wykonywaç çwiczeƒ
w sposób ciàg∏y przez 30 czy wi´cej minut, rozsàdnà alternatywà jest kilkakrotne w ciàgu
dnia wykonywanie krótszych wysi∏ków, trwajàmarsz 5 km/h
tenis sto∏owy
pi∏ka siatkowa
gimnastyka
cych 8–10 minut, o podobnej intensywnoÊci
(m.in. Haskell 2001).
Ca∏kowita dawka wysi∏ku fizycznego wynikajàca z wielkoÊci wydatku energetycznego
w czasie çwiczeƒ w ciàgu tygodnia wydaje si´
bardziej istotna ze wzgl´dów profilaktycznozdrowotnych ni˝ rodzaj treningu, czas trwania
lub cz´stoÊç pojedynczych dawek çwiczeƒ.
A zatem zgodnie z tym poglàdem nale˝y
„wydatkowaç” w czasie çwiczeƒ nie mniej ni˝
1000 kcal tygodniowo, a jeszcze lepiej powy˝ej
2000 kcal/tydz. (Drygas i wsp. 2000, Haskell
2001). WartoÊci Êrednie wydatku energetycznego w czasie rozmaitych çwiczeƒ przedstawiono w tabeli 3.
¸atwo obliczyç, ˝e maszerujàc w doÊç wolnym tempie, tj. 5km/godz., aby zgromadziç minimalnà zalecanà tygodniowà dawk´ çwiczeƒ
nale˝y przeznaczyç na marsze ∏àcznie ponad 3
godziny, zaÊ je˝d˝àc na rowerze z doÊç du˝à
(dla osób uprawiajàcych trening zdrowotny)
pr´dkoÊcià 20 km/godz. lub biegajàc w tempie
10 km/godz. wystarczy nieco ponad 1,5 godziny tygodniowo. Wydaje si´, ˝e taka dawka wysi∏ku (tj. ok. 1000 kcal/tyg.) jest wystarczajàca
dla wi´kszoÊci zdrowych osób doros∏ych i przynosi oczekiwane efekty zdrowotne. OczywiÊcie
osoby zdrowe, dobrze wytrenowane, sprawne
fizycznie, mogà wykonywaç znacznie wi´ksze
pod wzgl´dem czasu trwania programy çwiczeƒ. Wielu podopiecznych Poradni Zdrowego Cz∏owieka w ¸odzi przeznacza na çwiczenia sportowe 6–12 godzin tygodniowo, umiej´tnie ∏àczàc rozmaite formy treningu, dostosowane do wieku, pory roku i upodobaƒ.
Bardzo wa˝nym czynnikiem, który ma decydujàcy wp∏yw zarówno na efekty fizjologiczne jak i na bezpieczeƒstwo çwiczeƒ, jest intensywnoÊç wysi∏ku. W wi´kszoÊci zaleceƒ propa-
5 kcal/min
300 kcal/godz
tenis ziemny
badminton
taniec
7kcal/min
420 kcal/godz
pi∏ka koszykowa
9 kcal/min
540 kcal/godz
10 kcal/min
600 kcal/godz
>11 kcal/min
>660 kcal/godz
pi∏ka no˝na
p∏ywanie 40m/min.
narciarstwo biegowe
jazda na rowerze 20 km/h
bieg 10 km/h
Tab.3 Âredni wydatek energetyczny w wybranych dyscyplinach sportowych
81
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 82
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PROFILAKTYKA
guje si´ „umiarkowanà” intensywnoÊç wysi∏ku,
przestrzegajàc jednoczeÊnie przed zbyt intensywnym, wyczerpujàcym wysi∏kiem. Jak zdefiniowaç w zaleceniach treningowych umiarkowany wysi∏ek fizyczny ? Odpowiedê, ˝e jest to
wysi∏ek, w czasie którego maksymalne poch∏anianie tlenu nie przekracza 1,5 l/min, zaÊ temperatura wewn´trzna cia∏a 37,5–38,0, nie ma
wi´kszych walorów praktycznych. Jest to wysi∏ek, który powoduje nieznaczne przyspieszenie cz´stoÊci oddechów, tak, ˝e wykonujàc wysi∏ek mo˝emy ze sobà swobodnie rozmawiaç.
Skóra mo˝e byç pokryta niewielkà iloÊcià potu. Wi´kszoÊç z nas ocenia tego typu wysi∏ek
jako subiektywnie przyjemny i niezbyt ucià˝liwy. Osoby dobrze wytrenowane mogà wykonywaç tego typu wysi∏ek przez bardzo d∏ugi okres
czasu (wielu godzin). Najlepszà w praktyce
miarà intensywnoÊci wysi∏ku fizycznego jest
pomiar cz´stoÊci akcji serca w czasie lub tu˝ po
zakoƒczeniu wysi∏ku. Stàd w prawie wszystkich
wytycznych spotkaç mo˝na zalecane wartoÊci
cz´stoÊci akcji serca w czasie rozmaitych çwiczeƒ. Na podstawie wieloletnich doÊwiadczeƒ
naszego oÊrodka jesteÊmy zwolennikami treningu zdrowotnego o niezbyt wysokiej intensywnoÊci – do 60–75% maksymalnej akcji serca. Podzielamy w tej mierze poglàd ekspertów
europejskich towarzystw naukowych (EAS,
ESC, ESH) oraz International Atherosclerosis
Society (IAS). W tabeli 4 przedstawiono zalecane wartoÊci t´tna wysi∏kowego dla osób bez
wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.
Z tabeli wynika, ˝e zdrowy m´˝czyzna
w wieku 45 lat mo˝e wykonywaç bez wi´kszego ryzyka çwiczenia fizyczne, które spowodujà
przyspieszenie cz´stoÊci serca do 105–130
sk/min, zaÊ m´˝czyzna 65-letni nie powinien
przekraczaç wartoÊci t´tna 115 sk/min. Przypominamy, ˝e orientacyjnà wartoÊç maksymalnej cz´stoÊci akcji serca w czasie wysi∏ku
u osób zdrowych obliczamy wg regu∏y
HR max=220 – wiek (w latach). W przypadku
osoby 30-letniej wartoÊç ta wynosi 190 sk/min,
zaÊ osoby 60-letniej ok. 160 sk/min.
OczywiÊcie te zalecenia dotyczàce intensywnoÊci wysi∏ku nie powinny byç traktowane
nadmiernie arbitralnie, jako ˝e osoby zdrowe
i wytrenowane mogà dobrze tolerowaç wysi∏ki
o wi´kszej intensywnoÊci.
Zalecenia aktywnoÊci ruchowej w pierwotnej
profilaktyce chorób uk∏adu krà˝enia
Korzystne kardioprotekcyjne oddzia∏ywanie zdrowotne wysi∏ku fizycznego zale˝y od rodzaju treningu, ca∏kowitej dawki çwiczeƒ
(okreÊlanej najcz´Êciej jako wielkoÊç wydatku
energetycznego w okresie tygodnia), cz´stoÊci
i intensywnoÊci wykonywanych wysi∏ków. Zbyt
ma∏a dawka çwiczeƒ nie przyniesie istotnych
efektów fizjologicznych, nadmierny, niedostosowany do wieku, stanu zdrowia i mo˝liwoÊci
mo˝e byç potencjalnie szkodliwy. Wielu autorów podkreÊla, ˝e w strategii zdrowia publicznego najwi´ksze korzyÊci zdrowotne przynosi
nak∏onienie osób prowadzàcych dotàd „siedzàcy” tryb ˝ycia do wi´kszej codziennej aktywnoÊci fizycznej (spacery, chodzenie po
schodach itp.) oraz do wykonywania regularnych çwiczeƒ, szczególnie tych prostych i najbardziej dost´pnych. Bardzo dobrà opinià cieszy si´ zw∏aszcza marsz w szybkim tempie;
w wielu krajach popularnà i lubianà formà wysi∏ku jest jazda na rowerze.
W tabeli 5 zestawiono najbardziej znane
i akceptowane w wielu krajach zalecenia aktywnoÊci ruchowej w prewencji pierwotnej
chorób uk∏adu krà˝enia i promocji zdrowia,
opublikowane i spopularyzowane przez rozmaite mi´dzynarodowe i krajowe towarzystwa
naukowe w okresie ostatnich 10 lat.
Obszerne omówienie tych zaleceƒ amerykaƒskich i europejskich ekspertów przedstawiono w niedawno opublikowanej pracy naszego zespo∏u (Jegier i Stasio∏ek, 2001). Nie sà
to oczywiÊcie jedyne rekomendacje grup ekspertów dost´pne w mi´dzynarodowym piÊmiennictwie. W wielu krajach „rywalizujà” ze
sobà zalecenia formu∏owane przez Êrodowiska
kardiologów, lekarzy sportowych, specjalistów
w dziedzinie medycyny zapobiegawczej czy lekarzy rodzinnych. Ta wieloÊç rozmaitych rekomendacji i nie zawsze zgodne stanowiska,
zw∏aszcza jeÊli chodzi o intensywnoÊç i czas
trwania çwiczeƒ, mogà niewàtpliwie zdezo-
Przedzia∏ wieku (lata)
Cz´stoÊç skurczów serca (HR)
60% HR (ud/min-1)
75% HR (ud/min-1)
21-30
115
145
31-40
110
140
41-50
105
130
51-60
100
125
61-70
95
115
Tab.4 T´tno docelowe dla osób bez wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego
82
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 83
PROFILAKTYKA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
rientowaç nie tylko opini´ publicznà ale tak˝e
lekarzy.
Które z tych zaleceƒ sà najbardziej w∏aÊciwe i godne polecenia ze wzgl´du na korzystne
efekty zdrowotne i bezpieczeƒstwo çwiczàcych? Które uwzgl´dniajà w najwi´kszym stopniu osiàgni´cia najnowszej wiedzy w dziedzinie fizjologii wysi∏ku i medycyny zapobiegawczej? Które wreszcie sà najbardziej zrozumia∏e i oczywiste dla lekarzy i ich podopiecznych?
Odpowiedê na te pytania jest bardzo trudna i nie chcielibyÊmy wyst´powaç w niezbyt
zr´cznej roli arbitrów. Zamiast tego wolimy
przytoczyç na zakoƒczenie zalecenia praktyczne dotyczàce dawki aktywnoÊci ruchowej
w pierwotnej profilaktyce chorób uk∏adu krà˝enia, które przekazujemy naszym podopiecznym w Poradni Zdrowego Cz∏owieka, Pracowni Medycyny Sportowej i Zak∏adzie Medycyny
Zapobiegawczej Akademii Medycznej w ¸odzi. Jak wspomniano wczeÊniej, od ponad 25
lat prowadzimy w naszych placówkach poradnictwo dla osób doros∏ych uprawiajàcych sport
dla zdrowia, przyjemnoÊci i rekreacji, od ponad 15 lat ambulatoryjnà rehabilitacj´ ruchowà dla pacjentów z chorobami uk∏adu krà˝enia. Wspó∏pracujemy z wieloma instytucjami
i oÊrodkami zagranicznymi zainteresowanymi
zastosowaniem wysi∏ku fizycznego w profilaktyce i leczeniu chorób cywilizacyjnych, m.in.
w ramach Programu CINDI WHO. Nasze do-
Êwiadczenia i wyniki wieloletnich badaƒ prospektywnych osób çwiczàcych mo˝na znale˝ç
w publikacjach i monografiach Kuƒskiego, Jegier i wsp , Kostki i wsp. oraz Drygasa i wsp.
Nasze zalecenia sà nast´pujàce:
Podstawà treningu powinny byç wysi∏ki wytrzyma∏oÊciowe o umiarkowanej intensywnoÊci (do 60–75% maksymalnej cz´stoÊci akcji
serca), wykonywane co najmniej 3 razy tygodniowo po 20 do 60 minut. Wydatek energetyczny w czasie çwiczeƒ powinien przekraczaç
1000 kcal/tydz., a optymalnie byç wi´kszy od
2000 kcal/tydz. Zalecamy rozmaite formy çwiczeƒ (m.in. marsze, marszobiegi, jazd´ rowerem, p∏ywanie, gry sportowe) oraz, jako uzupe∏nienie podstawowego treningu, çwiczenia
oporowe (si∏owe), które powinny stanowiç ok.
10–15% obj´toÊci treningu. G∏ówna cz´Êç treningu powinna byç poprzedzona 5–10 minutowà rozgrzewkà, a zakoƒczona trwajàcymi
10–15 minut çwiczeniami wyciszajàcymi o niewielkiej intensywnoÊci. Uwa˝amy, ˝e wraz ze
wzrostem stanu wytrenowania, przy dobrej tolerancji wysi∏ku, czas trwania çwiczeƒ i intensywnoÊç wysi∏ku mogà byç w rozsàdny sposób
zwi´kszane. Podstawowe zalecenia naszego
oÊrodka dotyczàce aktywnoÊci ruchowej
w pierwotnej prewencji chorób uk∏adu krà˝enia i promocji zdrowia zestawiono w tabeli 6.
AktywnoÊç
ruchowa
WHO
1993
Centers for
Disease Control
and Prevention
(CDCP)
1995
American Heart
Association
(AHA)
1996
American
College of
Sports Medicine
(ACSM)
1998
Europejskie
Towarzystwa
Naukowe
EAS,ESC,ESH
1998
Int.Task Force
for Prevention
of Coronary
Heart Disease
IAS 1998
Cz´stotliwoÊç
treningu/tydzieƒ
3–5 razy
codziennie
3–6 razy
3–5 razy
4–5 razy
4–5 razy
IntensywnoÊç
çwiczeƒ
60–85% max t´tna
lub 50–75%VO2max
umiarkowana
40–60%
max t´tna*
60–90% max t´tna
lub 50–85% VO2max
60–75% max t´tna
60–75%max t´tna
Czas trwania
jednostki
treningowej
20–60 minut
min. 30 minut
30–60 minut
20–60 minut
30–40 minut
20–30 minut
wysi∏ki
wytrzyma∏oÊciowe
wysi∏ki
wytrzyma∏oÊciowe
wysi∏ki
wytrzyma∏oÊciowe
wysi∏ki
wytrzyma∏oÊciowe
wysi∏ki
wytrzyma∏oÊciowe
uzupe∏nienie
uzupe∏nienie min.
2 x w tygodniu
8–10 zestawów
çwiczeƒ
10–15 powtórzeƒ
uzupe∏nienie min.
2 x w tygodniu
8–10 zestawów
çwiczeƒ
10–12 powtórzeƒ
Rodzaj zalecanego
treningu
åwiczenia
oporowe
Wydatek
energetyczny
w czasie çwiczeƒ
200 kcal/dz.
1400 kcal/tydz.
minimum
300 kcal/trening
Tab.5 Zalecenia aktywnoÊci ruchowej w prewencji pierwotnej chorób uk∏adu krà˝enia i promocji zdrowia
* przy krótkim czasie trwania çwiczeƒ (5–10 minut) 60–75% maksymalnego t´tna
83
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 84
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PROFILAKTYKA
Cz´stotliwoÊç treningu
Minimum 3 razy w tygodniu
IntensywnoÊç çwiczeƒ
Umiarkowana (60–75% maks. t´tna)
Czas jednostki treningowej
20–60 min
Rodzaj zalecanego treningu
Wysi∏ki wytrzyma∏oÊciowe
åwiczenia oporowe
Jako uzupe∏nienie 10–15% obj´toÊci çwiczeƒ
Wydatek energetyczny w czasie çwiczeƒ
Minimum 200–300 kcal/trening
Powy˝ej 1000 kcal/tydzieƒ
Optymalnie powy˝ej 2000 kcal/tydzieƒ
Tab.6 Zalecenia aktywnoÊci ruchowej w prewencji pierwotnej chorób uk∏adu krà˝enia i promocji zdrowia
Z wielu najnowszych publikacji wynika, ˝e
siedzàcy tryb ˝ycia stanowi jeden z najwa˝niejszych problemów zdrowia publicznego w krajach uprzemys∏owionych. Odsetek osób o zbyt
ma∏ej aktywnoÊci fizycznej si´ga w wielu krajach 60–70% populacji osób doros∏ych i przynajmniej 30–50% dzieci i m∏odzie˝y. Skutki
zdrowotne, spo∏eczne i ekonomiczne tej masowej hipokinezji sà wr´cz dramatyczne. Oszacowano, ˝e tylko w USA ma∏a aktywnoÊç fizyczna przyczynia si´ do 200 000 zgonów rocznie. Pocieszajàcym zjawiskiem jest wszak˝e
fakt, ˝e coraz wi´cej Êrodowisk medycznych
zwraca uwag´ na mo˝liwoÊç i koniecznoÊç wykorzystania systematycznego wysi∏ku fizycznego w profilaktyce i leczeniu wielu chorób,
szczególnie chorób uk∏adu krà˝enia. Fachowej
informacji i zach´ty do çwiczeƒ oczekujà tak˝e
nasi pacjenci którzy chcieliby us∏yszeç od swoich lekarzy nieco wi´cej ni˝ oklepanà formu∏´:
„Prosz´ wi´cej si´ ruszaç”. Znacznie bardziej
zach´cajàco brzmià najnowsze zalecenia specjalistów australijskich:
• Traktuj wysi∏ek fizyczny jako przyjemnoÊç
nie zaÊ ucià˝liwoÊç.
• Bàdê aktywny codziennie, w ró˝ny sposób,
tak jak to tylko potrafisz.
• Staraj si´ wykonywaç ∏àcznie 30 minut çwiczeƒ o umiarkowanej intensywnoÊci przez
wi´kszoÊç dni tygodnia a najlepiej codziennie.
• Je˝eli mo˝esz, czerp tak˝e przyjemnoÊç
z systematycznego wykonywania bardziej
intensywnych çwiczeƒ, które przyniosà ci
dodatkowe korzyÊci zdrowotne.
Byç mo˝e warto, ˝eby te proste i sympatyczne wskazówki znalaz∏y si´ w widocznym
miejscu w ka˝dym gabinecie lekarskim. Dla
przypomnienia... Nie tylko naszym pacjentom.
Adres autorów:
Medycyny Zapobiegawczej
2/Samodzielna Pracownia Medycyny Sportowej
Katedra Medycyny Spo∏ecznej i Zapobiegawczej
Uniwersytet Medyczny
pl. Hallera 1
70-647 ¸ódê
1/Zak∏ad
PiÊmiennictwo:
1. Bijnen F, Caspersen C, Feskens E i wsp: AktywnoÊç fizyczna i umieralnoÊç w okresie 20 lat z powodu chorób sercowo-naczyniowych i wszystkich
przyczyn. JAMA PL, 1999, 1,251. 2. Blair S, Cheng Y, Holder J: Is physical activity or physical fitness more important in defining health benefits ?
Med. Sci Sports Exerc 2001,33, supl, S 379. 3. Drygas W: Wysi∏ek fizyczny – panaceum, mit czy katastrofa ? Med. Sportiva 1997, 1, 37. 4. Drygas
W, Jegier A, Kostka T, Kuƒski H: Long term effects of different physical activity levels on coronary risk factors in middle-aged men . Int J Sports Med.
2000, 21, 235
5. Jegier A: Podstawy poradnictwa rekreacyjno-zdrowotnego w aspekcie choroby niedokrwiennej serca . W: Kuƒski H, Jegier A: Ruch doskonali i
uzdrawia serce. Kompendium prewencji pierwotnej. TKKF, Warszawa, 1999. 6. Jegier A, Stasio∏ek D: Skuteczna dawka aktywnoÊci fizycznej w
prewencji pierwotnej chorób uk∏adu krà˝enia i promocji zdrowia. Med. Sportiva 2001, 5 supl 2, 109. 7. Jegier A, Stasio∏ek D: Epidemiologiczne podstawy stosowania aktywnoÊci ruchowej w prewencji choroby niedokrwiennej serca. Med. Sportiva 2001, 5, supl 2, 97. 8. Kuƒski H, Jegier A: Ruch
doskonali i uzdrawia serce. Kompendium prewencji pierwotnej. TKKF, Warszawa, 1999 Rekomendacje Komisji Profilaktyki Polskiego Towarzystwa
Kardiologicznego. Profilaktyka Choroby Niedokrwiennej Serca. Kardiol Pol 2000, 53,supl 1. 9. Lee IM, Skerret PJ: Physical activity and all-cause mortality ; what is the dose-response relation ? Med. Sci Sports Exerc 2001, 33,supl, S 459
10. Oja P: Dose response between total volume of physical activity and health and fitness . Med. Sci Sports Exerc 2001, 33, supl, S428
84
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 85
PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
mgr D. Kaleta-Stasio∏ek, dr hab. med. A. Jegier
Udzia∏ w rehabilitacji
kardiologicznej a wybrane zachowania zdrowotne
m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego
Regularna aktywnoÊç ruchowa stanowi
istotny element zarówno pierwotnej jak
i wtórnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych (1, 2, 3, 11). Zgodnie ze stanowiskiem polskich ekspertów pacjenci po przebytym epizodzie wieƒcowym lub z chorobami
innych t´tnic na tle mia˝d˝ycy powinni podejmowaç çwiczenia wytrzyma∏oÊciowe, takie jak marsz, jogging, bieg, jazda na rowerze
przynajmniej 3–4 razy w tygodniu, po 30–60
minut (7, 8). Wskazane jest równie˝, by pacjenci ci zwi´kszyli swojà codziennà aktywnoÊç fizycznà, zwiàzanà np. z przemieszczaniem si´ czy pracami domowymi. Systematyczna aktywnoÊç ruchowa powoduje nie tylko korzystne zmiany w czynnoÊci, budowie
i metabolizmie uk∏adu krà˝enia, ale i redukuje bàdê wp∏ywa modyfikujàco na inne
czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (3, 12). Aktywny fizycznie styl ˝ycia
wià˝e si´ cz´sto z pozytywnymi zachowaniami zdrowotnymi – zaprzestaniem palenia tytoniu, w∏aÊciwà dietà, ograniczeniem lub eliminacjà spo˝ycia alkoholu.
Cel
Celem badania by∏a charakterystyka aktywnoÊci ruchowej oraz ocena rozpowszechnienia i intensywnoÊci na∏ogu palenia tytoniu
wÊród m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego.
Materia∏ i metody badaƒ
Badaniem obj´to grup´ 56 m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego. Po∏owa z nich, w wieku 54±7 lat, uczestniczy∏a Êrednio 5,0±3,3 lat
w programie rehabilitacji kardiologicznej ambulatoryjnej wed∏ug obowiàzujàcego programu
(grupa A) (6). Grup´ t´ porównano z grupà
m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego w wieku 53±6 lat, którzy nie uczestniczyli w kontrolowanym treningu rehabilitacyjnym (grupa B).
Ustalono, ˝e ta forma post´powania terapeutyczno-prewencyjnego nie zosta∏a im zalecona
mimo braku przeciwwskazaƒ zdrowotnych.
Program rehabilitacji kardiologicznej,
w którym uczestniczyli pacjenci z grupy
A, obejmowa∏ specjalistyczne poradnictwo lekarskie i edukacj´ zdrowotnà dotyczàcà modyfikacji stylu ˝ycia w Poradni Prewencji Chorób
Uk∏adu Krà˝enia i Metabolicznych oraz zaj´cia ruchowe na sali gimnastycznej, prowadzone przez specjalist´ z zakresu rehabilitacji kardiologicznej 2 razy w tygodniu, 1 godzina. Ka˝dy pacjent przed przystàpieniem do çwiczeƒ
na sali podany zosta∏ submaksymalnemu testowi wysi∏kowemu. Test ten stanowi∏ podstaw´ kwalifikacji do çwiczeƒ, jak równie˝ ustalenia t´tna docelowego w czasie treningu i w codziennych zaj´ciach ruchowych. Pacjenci
z grupy B byli pod opiekà specjalistycznych
poradni kardiologicznych, ale nie brali udzia∏u
w systematycznych, zorganizowanych zaj´ciach ruchowych.
85
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 86
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA
AktywnoÊç ruchowa badanych zosta∏a oceniona w oparciu o kwestionariusz aktywnoÊci
ruchowej Seven Day Physical Activity Recall
(SDPAR) (10). Kwestionariusz SDPAR zosta∏
wybrany do tego badania spoÊród licznych dost´pnych w piÊmiennictwie kwestionariuszy ze
wzgl´du na charakteryzujàce go wysokie
wskaêniki swoistoÊci, powtarzalnoÊci oraz wysokà wiarygodnoÊç (4, 9). Kwestionariusz ten
umo˝liwia szacowanie ca∏kowitego wydatku
energetycznego w ciàgu doby czy tygodnia
(kcal/dzieƒ, kcal/tydzieƒ), równie˝ w odniesieniu do masy cia∏a badanych kcal/kg/dzieƒ,
(kcal/kg/tydzieƒ). Rozpowszechnienie i intensywnoÊç na∏ogu palenia tytoniu w obu grupach
badano w oparciu o kwestionariusz wykorzystywany uprzednio w licznych badaniach zarówno w kraju jak i za granicà (5). Pierwsza
cz´Êç tego kwestionariusza umo˝liwia ocen´
palenia tytoniu w przesz∏oÊci, druga zaÊ aktualne zachowania zdrowotne zwiàzane z paleniem tytoniu wÊród badanych.
W analizie statystycznej zastosowano test
niezale˝noÊci chi-kwadrat, test Manna-Whitney’a i test Cochrana-Cox z wykorzystaniem
programu STATGRAPHICS 5.0.
Wyniki
Charakterystyk´ badanych m´˝czyzn
przedstawiono w tabeli 1. Badane grupy m´˝czyzn nie ró˝ni∏y si´ istotnie statystycznie pod
wzgl´dem wieku, liczby lat po zawale mi´Ênia
sercowego, wysokoÊci i masy cia∏a. Jedynie
wskaênik BMI (body mas index) by∏ istotnie
wy˝szy w grupie B.
Ca∏kowity tygodniowy wydatek energetyczny, w tym zwiàzany z aktywnoÊcià rekreacyjnà
oraz pracami domowymi, w grupie A wynosi∏
Cecha
Grupa A
uczestnicy rehabilitacji
kardiologicznej
n=28
253,8±23,4 kcal/kg/tydzieƒ (wartoÊci wzgl´dne) i by∏ istotnie statystycznie wy˝szy ni˝
w grupie B: 231,1±6,5 kcal/kg/tydzieƒ, rycina
1. Ró˝nica ta wyst´puje równie˝ ale nie jest
istotna statystycznie dla wartoÊci bezwzgl´dnych wydatku energetycznego (rycina 2).
Pacjenci z grupy A deklarowali istotnie
wi´kszà liczb´ godzin na aktywnoÊç ruchowà
o umiarkowanej intensywnoÊci i krótszy czas
snu (tabela 2). Nawet po wy∏àczeniu z ca∏kowitego rachunku wydatku energetycznego na
trening na sali gimnastycznej (2 godziny tygodniowo), pacjenci z grupy A istotnie wi´cej
czasu aktywnie wypoczywali z umiarkowanà
intensywnoÊcià w porównaniu z pacjentami
z grupy B (4,9±3,4 vs 0,6±0,8 godziny tygodniowo; p<0,001). Pacjenci z grupy B poÊwi´cali natomiast wi´cej czasu (111,1±7,5 godziny/tydzieƒ) na aktywnoÊç fizycznà o niskiej intensywnoÊci. AktywnoÊç ruchowa w czasie
wolnym od pracy zawodowej (aktywnoÊç ruchowa o charakterze sportowo-rekreacyjnym
i prace domowe) o umiarkowanej intensywnoÊci stanowi∏a 14.1% ca∏kowitego tygodniowego wydatku energetycznego w grupie A uczestniczàcej w treningu rehabilitacyjnym vs 3,7 %
w grupie B (p<0,001) (tabela 2).
Sportowo-rekreacyjna aktywnoÊç fizyczna
o umiarkowanej intensywnoÊci stanowi∏a 10,9%
ca∏kowitego tygodniowego wydatku energetycznego w grupie A w porównaniu z 1,1%
w grupie B (p< 0,001) (tabela 3). M´˝czyêni
uczestniczàcy w treningu rehabilitacyjnym (grupa A) wydatkowali na ten rodzaj aktywnoÊci fizycznej Êrednio 27,6±13,5 kcal/kg/tydzieƒ (tabela 3). Równie˝ po odj´ciu od ca∏kowitego tygodniowego wydatku energetycznego wydatku
zwiàzanego z treningiem rehabilitacyjnym, tj.
8 kcal/kg/tydzieƒ, by∏ on istotnie wy˝szy w grupie A i wynosi∏ 19,6±13,5 kcal/kg/tydzieƒ vs
Grupa B
nie uczestniczàcy
w rehabilitacji kardiologicznej
n=28
Grupa A
vs
Grupa B*
Êrednia arytmetyczna
SD
Êrednia arytmetyczna
SD
p
wiek (lata)
53,7
7,2
52,8
6,3
>0,05
czas po zawale
mi´Ênia sercowego
(lata)
7,1
3,6
5,7
4,3
>0,05
wysokoÊç cia∏a (cm)
174,5
7,6
172,7
7,6
>0,05
masa cia∏a (kg)
83,0
7,4
86,2
9,2
>0,05
BMI (kg/m2)
27,3
2,8
28,9
2,8
<0,02
Tab.1. Charakterystyka m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego uczestniczàcych (Grupa A) i nie uczestniczàcych (Grupa B) w
rehabilitacji kardiologicznej.
* test Manna-Whitney’a
86
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 87
PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
2,6±3,0 kcal/kg/tydzieƒ w grupie B (p<0,001).
Pacjenci z grupy B w porównaniu z grupà A wydatkowali wi´cej energii na aktywnoÊç fizycznà
o niskiej intensywnoÊci 72,1% vs 63,3% ca∏kowitego wydatku energetycznego (rycina 3).
Oko∏o po∏owy badanych z grupy B nie bra∏o
udzia∏u w ˝adnych zaj´ciach sportowo-rekreacyjnych. Ich tygodniowy wydatek energetyczny
na zaj´cia ruchowe o charakterze sportowo-rekreacyjnym wynosi∏ 0,0 kcal. W grupie A istotnie wi´cej pacjentów w porównaniu z grupà
B wydatkowa∏o na aktywnoÊç ruchowà o charakterze rekreacyjnym do 499 kcal/tydzieƒ
(grupa A 90% vs grupa B 60% p<0,04).
W przedziale wydatku od 500 do 999 kcal/tydzieƒ znalaz∏y si´ 3 osoby z grupy A (11%) i nie
znalaz∏a si´ ˝adna osoba z grupy B.
Wi´kszoÊç pacjentów w obu grupach regularnie pali∏a tytoƒ w przesz∏oÊci (tabela 4).
Âredni czas trwania na∏ogu w grupie A i w grupie B nie ró˝ni∏ si´ w sposób istotny statystycznie (odpowiednio 27,2±6,7 lat i 28,6±8,8 lat
p>0,05). Pacjenci, którzy zerwali z na∏ogiem,
w obu grupach wypalali wczeÊniej podobnà
300
Omówienie wyników
Wyniki przedstawionego badania wskazujà
na wyst´powanie istotnych ró˝nic w ca∏kowitym
wydatku energetycznym oraz strukturze aktywnoÊci ruchowej wÊród m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego uczestniczàcych i nie uczestniczàcych w kontrolowanym programie rehabilitacji kardiologicznej. Pacjenci z grupy A deklarowali wi´kszà liczb´ godzin aktywnoÊci rucho-
253,8±23,4*
50
36,3±23,3*
231,1±6,5
250
40
200
kcal/kg/dzieƒ
kcal/kg/tydzieƒ
iloÊç papierosów dziennie (odpowiednio
25,1±13,0 sztuk/dzieƒ i 26,1±11,4 sztuk/dzieƒ;
p>0,05). Tylko 1 m´˝czyzna z grupy B i 2
z grupy A nigdy nie pali∏o. Natomiast w czasie
przeprowadzania badania, 5 pacjentów z grupy B (17,9%) i 1 pacjent z grupy A (3,6%) pali∏o regularnie wi´cej ni˝ 1 papierosa dziennie.
Liczba papierosów wypalanych dziennie
w grupie A wynosi∏a 5 sztuk/dzieƒ, a w grupie
B przeci´tnie 11,0±8,2 sztuk/dzieƒ. Ponadto
1 pacjent z grupy B deklarowa∏ okazjonalne
palenie tytoniu (<1 papierosa dziennie).
150
33,0±0,9
30
20
100
10
50
0
0
Grupa B n=28
Grupa A n=28
Uczestnicy rehabilitacji Nie uczestniczàcy w rehabilitacji kardiol.
kardiologicznej
Grupa A n=28
Grupa B n=28
Uczestnicy rehabilitacji Nie uczestniczàcy kardiologicznej
w rehabilitacji kardiol.
Ryc.1 Ca∏kowity wydatek energetyczny tygodniowy i dzienny m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego – wartoÊci wzgl´dne
* p<0,001 grupa A vs grupa B
25000
4000
21056±2569
19943±2310
3500
3008±367
2849±330
3000
kcal/dzieƒ
kcal/tydzieƒ
20000
15000
10000
2500
2000
1500
1000
5000
500
0
0
Grupa B n=28
Grupa A n=28
Uczestnicy rehabilitacji Nie uczestniczàcy w rehabilitacji kardiol.
kardiologicznej
Grupa A n=28
Grupa B n=28
Uczestnicy rehabilitacji Nie uczestniczàcy kardiologicznej
w rehabilitacji kardiol.
Ryc.2 Ca∏kowity wydatek energetyczny tygodniowy i dzienny m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego – wartoÊci bezwzgl´dne
87
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 88
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA
wej o umiarkowanej intensywnoÊci i krótszy
czas snu. Wi´kszy udzia∏ zaj´ç o charakterze
sportowo-rekreacyjnym o umiarkowanej intensywnoÊci w ca∏kowitym wydatku wskazuje na
korzystnà zmian´ stylu ˝ycia i w∏aÊciwy dobór
aktywnoÊci ruchowej podejmowanej przez m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego w grupie A.
Pacjenci z grupy B natomiast poÊwi´cali wi´cej
czasu (72,6% ca∏kowitego wydatku energetycznym) na aktywnoÊç fizycznà o niskiej intensywnoÊci, która z punktu widzenia wtórnej prewencji chorób uk∏adu krà˝enia jest nie wystarczajàca do uzyskania korzystnego wp∏ywu zdrowotnego. AktywnoÊç fizyczna w tej grupie nie uzyskuje wartoÊci zalecanych w prewencji wtórnej
chorób sercowo-naczyniowych.
Wi´ksza liczba m´˝czyzn z grupy B ni˝
A pali∏a systematycznie tytoƒ, jednak ró˝nica
Umiarkowana
14,1%
Du˝a
1,8%
Bardzo du˝a
0,7%
Sen
20,1%
ta nie by∏a istotna statystycznie. Nale˝y jednak
pami´taç, i˝ systematyczny trening fizyczny
u∏atwia przezwyci´˝enie na∏ogu palenia tytoniu i utrzymanie abstynencji. T∏umaczy si´ to
w piÊmiennictwie wi´kszà dba∏oÊcià o w∏asne
zdrowie, odpowiednimi nawykami higienicznymi i lepszà tolerancjà wysi∏ku po zaprzestaniu palenia tytoniu.
Udzia∏ w rehabilitacji kardiologicznej osób
po zawale mi´Ênia sercowego, obejmujàcy kontrolowany trening fizyczny i poradnictwo dotyczàce modyfikacji stylu ˝ycia, mo˝e byç istotnym czynnikiem wp∏ywajàcym na popraw´ innych zachowaƒ zdrowotnych, takich jak aktywnoÊç ruchowa w czasie wolnym oraz abstynencja tytoniowa. Wa˝nym zadaniem lekarza jest
promowanie i zalecanie systematycznej aktywnoÊci ruchowej odpowiedniej do stanu zdrowia
u osób po zawale mi´Ênia sercowego na równi
z modyfikacjà innych czynników ryzyka chorób
uk∏adu krà˝enia, takich jak: palenie tytoniu,
nadciÊnienie t´tnicze, hiperlipidemia czy nadwaga.
Wnioski
Udzia∏ w programie rehabilitacji kardiologicznej wp∏ywa korzystnie na struktur´ i iloÊç
aktywnoÊci ruchowej podejmowanej w czasie
wolnym od pracy zawodowej przez m´˝czyzn
po zawale mi´Ênia sercowego. Sprzyja on równie˝ zaprzestaniu palenia i utrzymaniu abstynencji tytoniowej.
Ma∏a
63,3%
GRUPA A n=28
M´˝czyêni, uczestnicy rehabilitacji kardiologicznej
Du˝a
0,6%
Umiarkowana
3,7%
Bardzo du˝a
0,70%
Sen
23,6%
Ma∏a
72,1%
GRUPA B n=28
M´˝czyêni nie uczestniczàcy w rehabilitacji kardiologicznej
Ryc.3 Udzia∏ ró˝nych rodzajów aktywnoÊci ruchowej w ca∏kowitym
tygodniowym wydatku energetycznym m´˝czyzn po zawale mi´Ênia
sercowego
88
Streszczenie
Regularna aktywnoÊç ruchowa stanowi
istotny element zarówno pierwotnej jak i wtórnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych.
Celem pracy by∏a charakterystyka aktywnoÊci ruchowej oraz rozpowszechnienia i intensywnoÊci palenia tytoniu wÊród m´˝czyzn
po zawale mi´Ênia sercowego.
Badaniem obj´to 56 m´˝czyzn po zawale
mi´Ênia sercowego. Po∏owa z nich (n=28),
w wieku 54±7 lat, uczestniczy∏a Êrednio
5,0±3,3 lat w programie ambulatoryjnej rehabilitacji kardiologicznej (grupa A). Grup´ t´
porównano z grupà m´˝czyzn (n=28) po zawale mi´Ênia sercowego, w wieku 53±6 lat,
którzy nie uczestniczyli w treningu rehabilitacyjnym (grupa B). AktywnoÊç ruchowà badanych oceniono za pomocà kwestionariusza aktywnoÊci ruchowej Seven Day Physical Activity Recall (SDPAR). Rozpowszechnienie i intensywnoÊç na∏ogu palenia tytoniu w obu grupach badano w oparciu o kwestionariusz wykorzystywany uprzednio w licznych badaniach
zarówno w kraju jak i za granicà.
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 89
PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Ca∏kowity tygodniowy wydatek energetyczny w grupie A by∏ istotnie statystycznie wy˝szy
ni˝ w grupie B (253,8±23,4 kcal/kg/tydzieƒ vs
231,1±6,5 kcal/kg/tydzieƒ). Dodatkowo pacjenci z grupy A przeznaczali istotnie wi´cej
czasu na aktywnoÊç ruchowà o umiarkowanej
intensywnoÊci w tym aktywnoÊci o charakterze
sportowo-rekreacyjnym. Prawid∏owoÊç ta
utrzymywa∏a si´ nawet po wy∏àczeniu z ca∏kowitego rachunku treningu na sali gimnastycznej (4,9±3,4 vs 0,6±0,8 godziny tygodniowo).
Pacjenci z grupy B natomiast, poÊwi´cali wi´cej
Grupa A
n=28
AktywnoÊç
Grupa B
n=28
A vs B
godziny
tygodniowo
x–±SD
godziny
dziennie
x–±SD
godziny
tygodniowo
x–±SD
godziny
dziennie
x–±SD
p
Sen 1 MET
51,0±6,7
7,3±1,0
54,6±6,9
7,8±1,0
<0,02*
Ma∏a 1,5 METs
107,2±9,2
15,3±1,3
111,1±7,5
15,9±1,0
>0,05
Umiarkowana 4 METs w tym
8,9±6,9
1,3±1,0
2,1±1,7
0,3±0,2
<0,001*
sport, rekreacja
6,9±3,4
1,0±0,5
0,6±0,8
0,1±0,1
<0,001*
prace domowe
2,0±5,6
0,3±0,8
1,5±1,5
0,2±0,2
>0,05
Du˝a 6 METs w tym
0,7±2,5
0,1±0,4
0,2±0,5
0,1±0,1
>0,05
sport, rekreacja
0,0±0,1
0,0±0,0
0,0±0,0
0,0±0,0
>0,05
prace domowe
0,7±2,5
0,1±0,4
0,2±0,5
0,0±0,1
>0,05
Bardzo du˝a 10 METs w tym
0,2±0,9
0,0±0,1
0,0±0,0
0,0±0,0
>0,05
sport, rekreacja
0,0±0,0
0,0±0,0
0,0±0,0
0,0±0,0
-
prace domowe
0,2±0,9
0,0±0,1
0,0±0,0
0,0±0,0
>0,05
Tab.2 Czas trwania ró˝nych rodzajów aktywnoÊci ruchowej m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego.
*test Manna-Whitney’a
Grupa A
n=28
Grupa B
n=28
A vs B*
AktywnoÊç
kcal/kg/tydzieƒ
x–±SD
% **
kcal/kg/tydzieƒ
x–±SD
%**
p
51,0±6,8
20,1
54,6±6,9
23,6
< 0,02
Ma∏a 1,5 METs
160,7±13,9
63,3
166,6±11,2
72,1
> 0,05
Umiarkowana 4 METs w tym
35,8±27,5
14,1
8,5±6,0
3,7
< 0,001
sport, rekreacja
27,6±13,5
10,9
2,6±3,0
1,1
< 0,001
prace domowe
8,1±22,6
3,2
5,9±5,8
2,6
> 0,05
Du˝a 6 METs w tym
4,6±14,9
1,8
1,5±3,0
0,6
> 0,05
sport, rekreacja
0,2±0,8
0,1
0,1±0,6
0,0
> 0.,05
prace domowe
4,4±14,9
1,7
1,4±3,0
0,6
> 0,05
Bardzo du˝a 10 METs w tym
1,8±9,4
0,7
0,0±0,0
0,0
> 0,05
sport, rekreacja
0,0±0,0
0,0
0,0±0,0
0,0
-
prace domowe
1,8± 9,4
0,7
0,0±0,0
0,0
p > 0.05
Sen 1 MET
Tab. 3. Wzgl´dny wydatek energetyczny na ró˝ne rodzaje aktywnoÊci ruchowej m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego.
**– procentowy udzia∏ w ca∏kowitym tygodniowym wydatku energetycznym
* test Manna-Whitney’a
89
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 90
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA
Rozpowszechnienie
palenia tytoniu
Grupa A
(uczestnicy rehabilitacji
kardiologicznej)
n=28
Grupa B
(m´˝czyêni nie uczestniczàcy
w rehabilitacji kardiologicznej)
n=28
Grupa A
vs
Grupa B*
n
%
n
%
p
pali regularnie
>1 papieros/dzieƒ
1
3,6
5
17,9
>0,05
pali okazjonalnie
>1 papieros/dzieƒ
0
0
1
3,6
>0,05
pali∏ regularnie
25
89,3
20
71.3
>0,05
pali∏ okazjonalnie
0
0
1
3,6
>0,05
nigdy nie pali∏
2
7,1
1
3,6
>0,05
aktualnie nie pali lecz
w przesz∏oÊci:
Tab.4 Rozpowszechnienie palenia tytoniu wÊród m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego.
*test niezale˝noÊci chi-kwadrat
czasu na aktywnoÊç fizycznà o niskiej intensywnoÊci (111,1±7,5 vs 107,2±9,2 godziny/tydzieƒ). Oko∏o po∏owa badanych z grupy B nie
bra∏a udzia∏u w ˝adnych zaj´ciach sportoworekreacyjnych. W grupie A istotnie wi´cej pacjentów, w porównaniu z grupà B, wydatkowa∏o na aktywnoÊç ruchowà o charakterze rekreacyjnym do 499 kcal/tydzieƒ – 90% vs 60% pacjentów z grupy B. W przedziale wydatku od
500 do 999 kcal/tydzieƒ znalaz∏y si´ 3 osoby
z grupy A (11%) i nie znalaz∏a si´ ˝adna osoba
z grupy B. Wi´kszoÊç pacjentów w obu grupach
regularnie pali∏a tytoƒ w przesz∏oÊci. Âredni
czas trwania na∏ogu nie ró˝ni∏ si´ w sposób
istotny statystycznie (Êrednio oko∏o 28 lat). Natomiast w czasie badania 5 pacjentów z grupy
B (17,9%) i 1 pacjent z grupy A (3,6%) pali∏o
regularnie wi´cej ni˝ 1 papierosa dziennie.
Udzia∏ w programie rehabilitacji kardiologicznej wp∏ywa korzystnie na struktur´ i iloÊç
aktywnoÊci ruchowej podejmowanej w czasie
wolnym od pracy zawodowej przez m´˝czyzn
po zawale mi´Ênia sercowego. Sprzyja on równie˝ zaprzestaniu palenia i utrzymaniu abstynencji tytoniowej.
Summary
The aim of this study was to characterize
physical activity and smoking habits among
men after myocardial infarction.
This study was conducted in the group of
56 men after myocardial infarction (MI).
Twenty eight men mean age 54±7 who were
engaged 5,0±3,3 years in cardiac rehabilitation program were assessed (group A). This
group was compared to 28 men (group B), mean age 53±6 years, after myocardial infarction
who did not participate in cardiac rehabilitation training. Physical activity was assessed by
90
the interviewer-administrated Seven-Day Physical Activity Recall (SDPAR). Individual’s smoking history was established by questionnaire widely used in epidemiological
studies.
Total weekly energy expenditure was significantly higher in group A than B (253,8±23,4
kcal/kg/week vs 231,1±6,5 kcal/kg/week). Patients from group A had higher reported number of hours spent on moderate types of physical activity including sport activities. Even
after excluding 2 hours a week for rehabilitation training, patients from group A spent
4.9±3.4 hours/week vs 0.6±0.8 hours/week in
group B on moderate intensity training. Patients from group B spent more time on light
intensity activities (111,1±7,5 vs 107,2±9,2
hours/week). About 50% of patients from group B reported 0.0kcal/week energy expenditure on leisure time sport activities. Significantly
more patients from group A expended up to
499 kcal/week – 90% vs 60% in group B.
Three patients from group A (11%) and none
of patients from group B expended 500 to 999
kcal/week on physical training only. Although
almost every patient from each group had previous smoking history (only 1 from group
B and 2 from group A had never smoked) at
the time of the survey 5 patients from group
B (20%) and 1(3,6%) from group A smoked
every day.
Participating in cardiac rehabilitation improves physical activity and smoking habits
among patients after myocardial infarction.
Adres autorów:
Samodzielna Pracownia Medycyny Sportowej,
Katedra Medycyny Spo∏ecznej i Zapobiegawczej
Uniwersytet Medyczny
pl. Hallera 1
70-647 ¸ódê
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Page 91
PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA
PiÊmiennictwo:
1. Ashton D. Exercise health benefits and risks. European Occupational Health Series No. 7 WHO, Geneva 1993. 2. Berlin J.A., Colditz G.A. A meta
analysis of physical activity in the prevention of coronary heart disease. Am J Epidemiol 1990; 132: 612-618. 3. Drygas W., Kostka T., Jegier A., Kuƒski H. Long term effects of different physical activity levels on coronary heart disease risk factors in middle aged men. Int J Sports Med 2000; 21:
235-241. 4. Gross L.D., Sallis J.F., Buono J.J., Nelson J.A. Reliability of interviewers using the Seven-Day Physical Activity Recall. Res Q Exerc Sport
1990; 61: 321-325.
5. Lakkksonen M., McAlister A.L., Laatikainen T. et al. Do health behaviour and psychosocial risk factors explain the European East-West gap in health status? Eur J Publ Health 2001; 11: 65-73. 6. Planowanie i Stosowanie Programów Rehabilitacji Kardiologicznej wed∏ug zaleceƒ Amerykaƒskiego Stowarzyszenia Rehabilitacji Kardiologicznej i Pulmonologicznej. Rehabilitacja Medyczna 1998; 2: 1-84. 7. Rekomendacje Komisji Profilaktyki Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Profilaktyka choroby niedokrwiennej serca. Kardiologia Polska 2000; 53 (supll 1): 1-48. 8. Rudnicki S. Zasady rehabilitacji po zawale i operacjach serca. W: Choroba niedokrwienna sera. L. Gieca (red.), PZWL, Warszawa 1999. 9. Sallis J.F., Haskell W., Wood P., et al. Physical activity assessment methodology in the Five-City Project. Am J Epidemiol 1985; 121: 91-106.
10. Seven-Day Physical Activity Recall. Med Sci Sport and Exer 1997; 29 (suppl), 6: 89-103. 11. Wood D., De Becker G., Faergeman O. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Task Force of the European and other Societies on Coronary
Prevention. Eur Heart J 1998; 19:1434-1503. 12. Young D.R., Haskell W.L., Jatulis D.E., Fortmann S.P. Associations between changes in physical activity and risk factors for coronary heart disease in a community-based sample of men and women: the Stanford Five-City Project. Am. J. Epidemiol.
1993; 138: 205-216.
91
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
Page 92
dnia....................................................
Z G ¸ O S Z E NI E
Uprzejmie prosz´ o przyj´cie mnie w poczet cz∏onków
POLSKIEGO TOWARZYSTWA BADA¡ NAD MIA˚D˚YCÑ
................................................................
(podpis zg∏aszajàcego)
DANE PERSONALNE
1. Imi´ i nazwisko ..............................................................................................................................................................................
2. Tytu∏ lub stopieƒ naukowy ........................................................................................................................................................
3. Rodzaj ukoƒczonych studiów (uczelnia, wydzia∏, rok ukoƒczenia) .......................................................................
.....................................................................................................................................................................................................................
.....................................................................................................................................................................................................................
4. Stanowisko i miejsce pracy (kod, adres, telefon, e-mail) ..........................................................................................
.....................................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................❏
5. Kierunek pracy badawczej ........................................................................................................................................................
.....................................................................................................................................................................................................................
6. Adres prywatny (kod pocztowy), telefon, e-mail ...........................................................................................................
................................................................................................................................................................................................................❏
W kratkach prosimy zaznaczyç adres do korespondencji.
Cz∏onkostwo PTBnM gwarantuje bezp∏atne otrzymywanie kolejnych egzemplarzy „Czynników Ryzyka“.
Przyj´to w poczet cz∏onków
Polskiego Towarzystwa Badaƒ nad Mia˝d˝ycà w dniu .......................................................................................................
................................................................
(Przewodniczàcy)
Sk∏adka cz∏onkowska za rok 2003 wynosi 40 z∏.
Nasze konto:
Polskie Towarzstwo Badaƒ nad Mia˝d˝ycà
PKO II O/Szczecin 10204809-902261-270-1
................................................................
(Sekretarz)
Czynniki nr 38
29/5/03 12:35
CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03
Page 93
ARTYKU¸ OKOLICZNOÂCIOWY
93
Czynniki nr 38
29/5/03 12:36
Page 94
Czynniki nr 38
29/5/03 12:36
Page 95
Kwasy t∏uszczowe omega-3
a choroby uk∏adu krà˝enia
Nowe rekomendacje Amerykaƒskiego Towarzystwa
Kardiologicznego (AHA)
Podstawowe tezy z dokumentu opublikowanego w numerze 23 Arteriosclerosis, Thrombosis
and Vascular Biology (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:151-152):
Amerykaƒskie Towarzystwo Kardiologiczne (AHA) rekomenduje spo˝ywanie ryb (szczególnie t∏ustych ryb) przynajmniej 2 razy w tygodniu. Ryby sà odpowiednim êród∏em bia∏ka
o ma∏ej zawartoÊci nasyconych kwasów t∏uszczowych. Ryby, szczególnie gatunki t∏uste, takie
jak makrela, pstràg jeziorowy, Êledê, sardynki, tuƒczyk i ∏osoÊ, dostarczajà dwóch kwasów
t∏uszczowych omega-3, wykazujàcych dzia∏anie kardioprotekcyjne: 20-w´glowego kwasu eikozylopentaenowego (EPA) i 22-w´glowego kwasu dokozyloheksaenowego (DHA). AHA zaleca równie˝ spo˝ywanie kwasów t∏uszczowych omega-3 pochodzenia roÊlinnego, które znajdujà si´ w tofu i innych produktach sojowych, orzechach w∏oskich, nasionach lnu i oleju lnianym
oraz w oleju canola.
Pacjentom z udokumentowanà chorobà niedokrwiennà serca, AHA zaleca spo˝ywanie
oko∏o 1g dziennie EPA i DHA (∏àcznie) w postaci ryb lub preparatów zawierajàcych kwasy
omega-3 (po konsultacji z lekarzem)*.
Suplementacja EPA+DHA mo˝e byç przydatna u pacjentów z hipertrójglicerydemià.
2-4 gramy dziennie EPA+DHA mogà obni˝yç poziom trójglicerydów o 20%–40%. Przyjmowanie EPA+DHA w iloÊci przekraczajàcej 3 gramy powinno odbywaç si´ pod kontrolà lekarskà. Zbyt du˝a dawka mo˝e powodowaç krwawienia u niektórych osób.
KorzyÊci i ryzyko zwiàzane ze spo˝ywaniem ryb zmieniajà si´ zale˝nie od wieku. Specjalny
przewodnik na temat spo˝ywania ryb jest dost´pny na stronach internetowych Agencji Ochrony Ârodowiska (www.epa.gov) oraz Agencji ds. ˚ywnoÊci i Leków (www.fda.gov).
• Dzieci i kobiety w cià˝y zwykle majà niskie ryzyko choroby niedokrwiennej serca i mogà byç
nara˝one na rt´ç pochodzàcà z ryb. Unikanie ryb potencjalnie zanieczyszczonych rt´cià jest
priorytetem w tych grupach.
• Dla osób w Êrednim wieku i osób starszych, w tym kobiet po menopauzie, korzyÊci ze spo˝ywania ryb zgodnie z zaleceniami wy˝ej wspomnianych agencji znacznie przewy˝szajà
ewentualne ryzyko.
• Jedzenie ryb pozwala minimalizowaç potencjalnie szkodliwe wp∏ywy zanieczyszczonego
Êrodowiska naturalnego.
* zawartoÊç EPA i DHA w rybach i olejach rybich jest dost´pna w publikacji Rady
Doradczej AHA (Circulation. 2000; 102:2284-2299)

Podobne dokumenty

Pobierz - Polskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą

Pobierz - Polskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą CZYNNIKI RYZYKA REDAKTOR NACZELNY prof. Marek Naruszewicz

Bardziej szczegółowo