pobierz

PRACA KAZUISTYCZNA
Case Report
Acta Haematologica Polonica
2006, 37, Nr 2 str. 281–288
JOANNA OWOC-LEMPACH, KRZYSZTOF KAŁWAK
Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek
macierzystych u 8-letniego chłopca z wcześniej rozpoznaną
aspergillozą płucną – opis przypadku
Allogeneic stem cell transplantation in an 8-year-old boy with previously
diagnosed pulmonary aspergillosis – case report
Z Katedry i Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej
Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Alicja Chybicka
SŁOWA KLUCZOWE: Aspergilloza płucna – Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych – Dzieci
KEY WORDS:
Pulmonary aspergillosis – Stem cell transplantation – Children
STRESZCZENIE: Infekcje grzybicze są głównym powodem zachorowań i zgonów wśród pacjentów poddanych przeszczepowi szpiku kostnego (BMT). W wielu przypadkach stwierdzenie
czynnej inwazyjnej infekcji Aspergillus sp. przed BMT stanowi olbrzymi dylemat terapeutyczny
i decyduje o dyskwalifikacji do przeszczepu. Przedstawiamy przypadek 8-letniego pacjenta leczonego z powodu wtórnej białaczki szpikowej na tle zespołu mielodysplastycznego, poddanego
procedurze przeszczepienia obwodowych komórek macierzystych (PBSCT) od dawcy niespokrewnionego, z wcześniej rozpoznaną aspergillozą płucną, który pomyślnie przeszedł okres poprzeszczepowy i obecnie nie stwierdza się u niego cech czynnej grzybicy płucnej. Obecny raport
potwierdza, że zastosowanie pełnodawkowej terapii przeciwgrzybiczej i skrócenie okresu neutropenii po transplantacji poprzez zastosowanie PBSCT umożliwia skuteczne przeprowadzenie tej
procedury, nawet u pacjentów z wcześniej rozpoznaną aspergillozą
SUMMARY: Fungal infections have become the major cause of infectious morbidity and mortality in patients undergoing bone marrow transplantation (BMT). In many cases invasive aspergillosis infections create a major therapeutic dilemma and contraindication to marrow transplantation. We report on an 8-year-old boy with secondary acute myeloid leukemia, who underwent
unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation with previously diagnosed pulmonary
aspergillosis and successfully recovered from the infection. This report demonstrates that administration of a full-dose antifungal therapy and shortening of the neutropenia period due to peripheral blood stem cell transplantation allow a successful outcome, even in patients with previous
aspergillosis.
26
J. OWOC-LEMPACH, K. KAŁWAK
Infekcje grzybicze są częstym powodem zachorowań i zgonów wśród pacjentów
poddanych przeszczepowi szpiku kostnego (BMT) (2). Duża liczba pacjentów zakwalifikowanych do BMT leczona była wcześniej intensywną chemioterapią, której skutkiem są długie okresy aplazji, co sprzyja rozwojowi infekcji grzybiczych, w tym m.in.
inwazyjnej aspergillozy płucnej (IPA). W wielu przypadkach stwierdzenie czynnej inwazyjnej infekcji Aspergillus przed BMT stanowi duży dylemat terapeutyczny i kryterium dyskwalifikacji do przeszczepu (9). Obecnie zastosowanie pełnodawkowej terapii
przeciwgrzybiczej i skrócenie okresu neutropenii po BMT, poprzez użycie jako materiału przeszczepowego obwodowych komórek macierzystych (PBSCT) daje szansę
skutecznego przeprowadzenia tej procedury, nawet u pacjentów z wcześniej rozpoznaną aspergillozą.
Przedstawiamy przypadek 8-letniego pacjenta leczonego z powodu wtórnej białaczki szpikowej na tle zespołu mielodysplastycznego, poddanego procedurze przeszczepienia obwodowych komórek macierzystych od dawcy niespokrewnionego,
z wcześniej rozpoznaną aspergillozą płucną, który pomyślnie przeszedł okres poprzeszczepowy i obecnie nie stwierdza się u niego cech czynnej grzybicy płucnej
OPIS PRZYPADKU
8-letni chłopiec (UPN 426) leczony od czerwca 2004 z rozpoznaniem MDS-RAEB
(trisomia 8), u którego we wrześniu 2004 r. stwierdzono transformację MDS w AML
(w kontrolnych badaniach szpiku 32,5% mieloblastów typu M2, z obecnością pałeczek Auera, w badaniu cytogenetycznym dodatkowo delecja 17p), leczony był programem ANLL wg BFM. Z powodu braku zgodnego dawcy rodzinnego chłopiec zakwalifikowany został do przeszczepu szpiku od dawcy niespokrewnionego. W listopadzie
2004 r. w okresie aplazji po cyklu konsolidacji przyjęty został na oddział z powodu gorączki i kaszlu. W RTG klatki piersiowej wykryto zmiany zapalne w środkowym płacie płuca prawego. W TK stwierdzono klinowatą strefę konsolidacji tkanki płucnej w
obwodowej części płuca prawego, z obecnością hipodensyjnego ogniska o średnicy 1
cm, mogącą odpowiadać naciekowi grzybiczemu lub ropniowi bakteryjnemu. Do leczenia włączono konwencjonalną amfoterycynę B (D AmB) w dawce leczniczej (I
dzień 0,5 mg/kg, następnie 1 mg/kg). Jednak z powodu ciężkich odczynów pirogennych odstawiono D AmB i do leczenia włączono worykonazol, a następnie kaspofunginę uzyskując stopniowe wycofywanie się kaszlu i normalizację temperatury ciała,
a także systematyczny spadek CRP. Z powodu przedłużającej się aplazji wykonano
kontrolny mielogram, który wykazał pełny nawrót AML (80% blastów). W związku
z tym podjęto decyzję o zastosowaniu w leczeniu przeciwciała monoklonalnego anty-CD33 (Mylotarg®), w celu wprowadzenia chłopca w remisję. Od momentu podania
I dawki leku dziecko było w głębokiej aplazji. W kontrolnym RTG i TK klatki piersiowej z końca grudnia 2004 r. stwierdzono progresję zmian zapalnych w płucach (Ryc.
1). Z uwagi na ciężką małopłytkowość, po konsultacji chirurgicznej odstąpiono od zabiegu pobrania wycinka ze zmiany płucnej drogą torakoskopową przed przeszczepem.
Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych
27
W leczeniu p/grzybiczym zastosowano amfoterycynę B liposomalną (L AmB) dożylnie w dawce 5 mg/kg/dobę oraz worykonazol doustnie w dawce: I dzień 2×6 mg/kg,
a następnie 2×4 mg/kg, które kontynuowano w leczeniu przez cały okres poprzeszczepowy. Dodatkowo dziecko otrzymało 3 infuzje mas granulocytarnych od dawców stymulowanych granulocytarnym czynnikiem wzrostu (G-CSF) w dawce 5 µg/kg.
Ryc. 1. Obraz TK klatki piersiowej przed przeszczepem (29.12.04)
Ryc. 1. Obraz TK klatki piersiowej przed przeszczepem (29.12.04)
Dnia 13.01.05 po przygotowaniu pacjenta (Treo 3×14 g/m2, Mel 100 mg/m2, ATG
Fresenius 4×5 mg/kg) przetoczono PBSC w dawce 14,43×106 komórek CD34+/kg
masy ciała biorcy. Profilaktyka GvHD składała się z cyklosporyny A (CSA) i metotreksatu oraz in vivo T-deplecji (globulina antytymocytarna-ATG).
Po przeszczepie obserwowano szybką odnowę hematologiczną (neutrofile >0,5 G/
L w dniu +11, płytki krwi >50 G/L w dniu +19). Pacjent zgłaszał uporczywy, męczący
kaszel w godzinach porannych oraz niewielkie uczucie duszności. Do dnia +14 wymagał stałej biernej tlenoterapii. W dniu +15 pojawiła się na skórze wysypka o charakterze choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), w leczeniu której zastosowano wyższe dawki CSA, uzyskując ustąpienie zmian. W wykonanym 3 tygodnie po
przeszczepie TK klatki piersiowej stwierdzono, że obraz nie uległ istotnym zmianom
w porównaniu z badaniem przed przeszczepem. Wielokrotnie wykonywane posiewy
plwociny w kierunku antygenów grzybiczych zawsze wychodziły ujemnie. W związku
z brakiem potwierdzonego rozpoznania w celu diagnostyki zmiany płucnej zdecydowano o wykonaniu bronchoskopii wraz z BAL (broncho-alveolar lavage). Popłuczyny
z drzewa oskrzelowego przesłano na badania w kierunku grzybicy, gruźli-
28
J. OWOC-LEMPACH, K. KAŁWAK
Ryc. 2. Obraz TK klatki piersiowej wykonany 2 miesiące po przeszczepie (7.03.05)
Ryc. 3. Obraz TK klatki piersiowej wykonany 9 miesięcy po przeszczepie (14.09.05)
Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych
29
cy oraz prątków atypowych. Z wszystkich posiewów uzyskano ujemne wyniki (w tym
preparat bezpośredni w kierunku grzybów negatywny). Podjęto decyzję o kontynuacji
terapii L AmB w dawce 5 mg/kg, co drugi dzień. W kontrolnym TK klatki piersiowej
miesiąc później stwierdzono, że obserwowana zmiana w płucu jest znacznie mniejsza
(Ryc. 2). Konsultujący torakochirurg, ze względu bardzo znaczną regresję zmian, nie
stwierdził wskazań do wykonania zabiegu torakochirurgicznego. W leczeniu zastosowano worykonazol doustnie w dawce 2×4 mg/kg, który pacjent otrzymywał do 5 miesiąca po przeszczepie. Wykonywane kolejno TK klatki piersiowej potwierdziły całkowite wycofanie się zmian płucnych. Obecnie pacjent jest 10 miesięcy po przeszczepie,
w stanie ogólnym dobrym, bez dolegliwości ze strony układu oddechowego. W aktualnym TK klatki piersiowej stwierdza się jedynie pogrubienie bruzdy międzypłatowej
(Ryc. 3). W leczeniu przeciwgrzybiczym otrzymuje profilaktycznie itrakonazol.
DYSKUSJA
Badania sekcyjne pacjentów leczonych z powodu ostrych białaczek i innych nowotworów hematologicznych wykazują wzrost częstości występowania inwazyjnych infekcji grzybiczych w ostatniej dekadzie. Trend ten spowodowany jest licznymi czynnikami, w tym m.in. intensywną antybiotykoterapią, która zredukowała odsetek zachorowań i śmiertelności z powodu infekcji bakteryjnych w okresie neutropenii, powodując
jednak wzrost ryzyka infekcji grzybiczych. Ponadto stosowanie coraz intensywnieszej chemioterapii skutkuje długimi okresami neutropenii oraz silnym uszkodzeniem
bariery śluzówkowej, co ułatwia wnikanie patogenów grzybiczych (11). Najgroźniejsze infekcje grzybicze najczęściej wywoływane są przez Aspergillus sp., którego częstość występowania wśród pacjentów z AML poddanych intensywnej chemioterapii
wynosi 14–23% (9), a wśród pacjentów przeszczepowych 5–12% (13). Najczęstszym
obrazem klinicznym wywoływanym przez Aspergillus jest zapalenie płuc (16). Kliniczne objawy infekcji są niespecyficzne, najczęściej pojawia się gorączka, kaszel,
duszność, rzadziej występują ból w klatce piersiowej i krwioplucie. Radiologicznie
najczęściej stwierdza się guzki płucne z obecnością lub bez rozpadu. U dużej jednak
części pacjentów występują ogniskowe lub rozlane nacieki płucne, przyjmujące kształt
klina lub naciekające opłucną. Według kryteriów grupy roboczej do spraw grzybic inwazyjnych przy EORTC w razie braku udowodnionej infekcji Aspergillus (pozytywna
hodowla z posiewów z plwociny, popłuczyn oskrzelowych lub z tkanki płucnej, uzyskanej z biopsji lub badania sekcyjnego) charakterystyczne cechy kliniczne i radiologiczne upoważniają do rozpoczęcia intensywnego leczenia przeciwgrzybiczego (9).
Opierając się na tych kryteriach u naszego pacjenta rozpoznaliśmy prawdopodobną inwazyjną aspergillozę płucną, a głównym kryterium diagnostycznym był obraz uzyskany w badaniu TK klatki piersiowej (rozlany naciek płucny w kształcie klina).
Czułość TK określana jest na 72–82% u pacjentów z histopatologicznie potwierdzoną IPA. Badanie to jest wysoce skuteczne w wykrywaniu dwóch najbardziej charakterystycznych objawów IPA: obszaru określanego jako „halo” o wyglądzie mlecznej szyby otaczającej nacieki lub guzki i obrazu rąbka powietrza, który pojawia się po
30
J. OWOC-LEMPACH, K. KAŁWAK
rozpadzie masy grzybiczej w jamie płucnej. U naszego pacjenta wielokrotnie wykonywane posiewy plwociny oraz posiewy popłuczyn oskrzelowych uzyskanych podczas
bronchoskopii w kierunku patogenów grzybiczych były negatywne. Nie potwierdziły
również innego infekcyjnego czynnika stwierdzanych zmian w płucach. W literaturze
wartość badania plwociny w kierunku kolonii grzybiczych u pacjentów z IPA określa
się na 5–75%, BAL natomiast potwierdza aspergillozę w mniej niż połowie przypadków (14).
U naszego pacjenta nie zdecydowaliśmy się na otwartą biopsję płuca (OLB), która
dostarcza najbardziej pewnej diagnozy, ponieważ ta inwazyjna procedura była zbyt ryzykowna. Ponadto odsetek powikłań OLB u dzieci jest znaczny, oceniany od 2 do
52%, w zależności od choroby podstawowej i stopnia odporności pacjenta (5). W jednym z badań infekcja Aspergillus nie była potwierdzona, pomimo zastosowania BAL
i otwartej biopsji płuc u 40% pacjentów, u których infekcję tym patogenem potwierdzono sekcyjnie (14).
W literaturze opisano kilkudziesięciu pacjentów poddanych przeszczepowi szpiku
kostnego, pomimo wcześniej rozpoznanej inwazyjnej aspergillozy (6, 8, 9, 11, 15).
Były to głównie osoby dorosłe, łącznie 67 pacjentów: 30 poddanych autoprzeszczepowi, 36 przeszczepowi od dawcy rodzinnego, 1 przeszczepowi od dawcy niespokrewnionego. 38 z tych pacjentów otrzymywało w profilaktyce przeciwgrzybiczej wyłącznie amfoterycynę B, 16 AmB w skojarzeniu z itrakonazolem, 5 itrakonazol, 2 kolejno
itrakonazol, AmB i worykonazol, 6 pacjentów nie otrzymywało żadnej profilaktyki.
Ogółem zmarło 36 pacjentów (12 z powodu wznowy choroby podstawowej, 14 z powodu nawrotu IPA, 10 z innych powodów). (6, 8, 9, 11, 15). Przypadków dzieci poddanych przeszczepowi, pomimo rozpoznania IPA opisano znacznie mniej. Była to
m.in. grupa 10 dzieci poddanych leczeniu farmakologicznemu i resekcji zajętego odcinka płuca, przy czym autorzy nie wyszczególnili tej grupy pod kątem rodzaju przeszczepu, leków stosowanych w profilaktyce oraz czasu wykonania resekcji z stosunku
do wykonania przeszczepu (3, 6) Tylko jeden pacjent przeżył (dziewczynka z rozpoznaniem neuroblastoma, u której IPA rozpoznano w wieku 3,5 lat, poddana autoprzeszczepowi). Opisano również przypadek 15-letniego chłopca z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL), u którego rozpoznano aspergillozę płucną po pierwszym przeszczepie od dawcy niespokrewnionego, na podstawie posiewów z plwociny (7). W leczeniu otrzymywał amfoterycynę B oraz wykonano u niego resekcję zajętego odcinka
płuca, która potwierdziła rozpoznanie. Następnie, z powodu wznowy choroby poddany
został drugiemu przeszczepowi od dawcy niespokrewnionego. Przez okres poprzeszczepowy otrzymywał itrakonazol doustnie. Wielokrotnie wykonywane posiewy plwociny w kierunku Aspergillus i innych grzybów były ujemne. Pacjent ten zmarł w dniu
+109 z powodu choroby GvHD IV stopnia bez jakichkolwiek oznak infekcji grzybiczej.
Kolejnym opisanym przypadkiem był 17-letni chłopiec leczony z powodu ALL Tkomórkowej, u którego rozpoznano IPA i leczono wyłącznie worykonazolem. Pacjent
ten następnie przeszedł pomyślnie przeszczep szpiku kostnego od dawcy niespokrew-
Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych
31
nionego i w okresie poprzeszczepowym nie stwierdzono u niego cech infekcji grzybiczej (1).
Najważniejszymi czynnikami ryzyka rozwoju grzybicy u pacjentów poddanych
BMT jest okres neutropenii, oraz występowanie GvHD, co wiąże się z zastosowaniem
wysokich dawek sterydów w celu jej leczenia (2, 4). Zastosowanie w leczeniu IPA stymulowanych G-CSF mas granulocytarnych, w badaniach na większych grupach pacjentów, nie potwierdziły jednoznacznie ich pozytywnego efektu na czas trwania infekcji i przeżycie (10). Skrócenie okresu neutropenii po BMT, poprzez użycie jako materiału przeszczepowego obwodowych komórek macierzystych (PBSCT) zmniejsza to
ryzyko, co potwierdza przypadek naszego pacjenta.
Standardowym, stosowanym przez ostatnich 50 lat leczeniem inwazyjnych infekcji
grzybiczych była amfoterycyna B. Obecnie dostępne są także nowe generacje leków,
jak: itrakonazol z grupy azoli (od 1992 r.), lipidowa forma amfoterycyny B (od 1995
r.), kaspofungina z grupy echinokandyn (od 2001 r.) oraz worykonazol (od 2001 r).
W trakcie zaawansowanych badań klinicznych są nowe triazole jak posakonazol i ravukonazol oraz leki z grupy echinokandyn anidulafungina i mikafungina. U naszego
pacjenta stosowaliśmy leki przeciwgrzybicze z różnych grup, w zależności od aktualnej sytuacji klinicznej. Obecnie nie ma zaleceń, do co rodzaju leku, długości trwania
leczenia i dawek w leczeniu IPA (15).
Przez wiele lat ryzyko śmierci było tak duże, że większość ośrodków transplantacyjnych w ogóle nie brała pod uwagę pacjentów z aspergillozą (16). Śmiertelność
wśród pacjentów przeszczepowych z powodu płucnej aspergillozy oceniano na 94%.
Obecnie zastosowanie skutecznego leczenia przeciwgrzybiczego obniżyło ten wskaźnik do ok. 50% (7).
Przedstawiony przypadek potwierdza, że inwazyjna aspergilloza rozpoznana podczas leczenia AML nie stanowi przeciwwskazania do intensywnej chemioterapii i
auto- lub allo-BMT/PBSCT.
PIŚMIENNICTWO
1. Chow E, Moore T, Nielsen K. Case report: Invasive aspergillosis successfully treated with
voriconazole without recurrence during subsequent bone marrow transplantation. Pediatr Infect Dis J.
2003; 22(12): 1109-10.
2. De La Rosa GR, Champlin RE, Kontoyiannis DP. Risk factors for the development of invasive
fungal infections in allogeneic blood and marrow transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2002; 4(1): 3-9.
3. Gow KW, Hayes-Jordan AA, Billups CA, Shenep JL, Hoffer FA, Davidoff AM, Rao BN,
Schropp KP, Shochat SJ. Benefit of surgical resection of invasive pulmonary aspergillosis in pediatric patients undergoing treatment for malignancies and immunodeficiency syndromes.J Pediatr Surg. 2003; 38
(9): 1354-60.
4. Grow WB, Moreb JS, Roque D, Manion K, Leather H, Reddy V, Khan SA, Finiewicz KJ, Nguyen H, Clancy CJ, Mehta PS, Wingard JR. Late onset of invasive aspergillus infection in bone marrow
transplant patients at a university hospital. Bone Marrow Transplant. 2002; 29(1): 15-9.
5. Hayes-Jordan A, Benaim E, Richardson S, Joglar J, Srivastava DK, Bowman L, Shochat SJ.
Open lung biopsy in pediatric bone marrow transplant patients. J Pediatr Surg. 2002; 37(3): 446-52.
32
J. OWOC-LEMPACH, K. KAŁWAK
6. Lupinetti FM, Behrendt DM, Giller RH, Trigg ME, de Alarcon P. Pulmonary resection for
fungal infection in children undergoing bone marrow transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg. 1992;
104(3): 684-7.
7. R. Martino, J. Nomdedeu, A.Altes, A. Sureda, S. Brunet, C. Martinez, A. Domingo-Albos. Successful bone marrow transplantation in patients with previous invasive fungal infections: report of four
cases. Bone Marrow Transplant. 1994, 13: 265-269.
8. Mattei D, Mordini N, Lo Nigro C, Ghirardo D, Ferrua MT, Osenda M, Gallamini A, Bacigalupo
A, Viscoli C. Voriconazole in the management of invasive aspergillosis in two patients with acute myeloid
leukemia undergoing stem cell transplantation.Bone Marrow Transplant. 2002; 30(12): 967-70.
9. Michailov G, Laporte JP, Lesage S, Fouillard L, Isnard F, Noel-Walter MP, Jouet JP, Najman A,
Gorin NC. Autologous bone marrow transplantation is feasible in patients with a prior history of invasive
pulmonary aspergillosis. Bone Marrow Transplant. 1996; 17(4): 569-72.
10. Mousset S, Hermann S, Klein SA, Bialleck H, Duchscherer M, Bomke B, Wassmann B, Bohme
A, Hoelzer D, Martin H. Prophylactic and interventional granulocyte transfusions in patients with haematological malignancies and life-threatening infections during neutropenia. Ann Hematol. 2005; 84(11):
734–741.
11. Offner F, Cordonnier C, Ljungman P, Prentice HG, Engelhard D, De Bacquer D, Meunier F, De
Pauw B. Impact of previous aspergillosis on the outcome of bone marrow transplantation. Clin Infect
Dis.1998; 26(5): 1098-103.
12. Oliveira JS, Kerbauy FR, Colombo AL, Bahia DM, Pinheiro GS, Silva MR, Ribeiro MS, Raineri
G, Kerbauy J. Fungal infections in marrow transplant recipients under antifungal prophylaxis with fluconazole. Braz J Med Biol Res. 2002; 35(7): 789-98.
13. Raleigh A.Bowden, Monica Cays, Ted Gooley, Richard D.Mamelok, Jo-Anne van Burik. Phase
I study of amphotericin B colloid dispersion for treatment of invasive fungal infections after marow transplant J Infect Dis 196; 173; 1208-15
14. Roychowdhury M, Pambuccian SE, Aslan DL, Jessurun J, Rose AG, Manivel JC, Gulbahce HE.
Pulmonary complications after bone marrow transplantation: an autopsy study from a large transplantation
center. Arch Pathol Lab Med. 2005; 129(3): 366-71.
15. Sevilla J, Hernandez-Maraver D, Aguado MJ, Ojeda E, Morado M, Hernandez-Navarro F. Autologous peripheral blood stem cell transplant in patients previously diagnosed with invasive aspergillosis.
Ann Hematol 2001; 80(8): 456-9.
16. Wingard JR. Antifungal chemoprophylaxis after blood and marrow transplantation Clin Infect
Dis. 2002; 34(10): 1386-90.
Praca wpłynęła do Redakcji 28.11.2005 r. i została zakwalifikowana do druku 13.04.2006 r.
Adres Autorów:
Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej
ul. Brygida 44
50-345 Wrocław