pobierz

PRACA POGLĄDOWA
Review Article
Acta Haematologica Polonica
2006, 37, Nr 3 str. 339–349
ADAM WISZNIEWSKI ¹, KSENIA BYKOWSKA ², ALFRED JERZY MEISSNER ¹
Wrodzona trombofilia u chorych z przewlekłym owrzodzeniem
żylnym podudzi
Inherited thrombophilia in patients with chronic venous leg ulceration
¹ Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Hematologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii
w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Alfred Jerzy Meissner
² Z Zakładu Hemostazy i Zakrzepic Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik: Dr n.med. Jerzy Windyga
SŁOWA KLUCZOWE: Wrodzona trombofilia – Przewlekłe owrzodzenie żylne podudzi – Zakrzepica żył
głębokich
KEY WORDS:
Inherited thrombophilia – Chronic venous leg ulceration – Deep venous thrombosis
STRESZCZENIE: Przewlekłe owrzodzenie żylne podudzi jest końcowym etapem objawów
przewlekłej choroby żylnej (PChŻ). Charakteryzuje się utrudnionym procesem gojenia oraz
skłonnością do nawrotów pomimo stosowania różnych metod leczenia, przez co stanowi poważny problem zarówno dla pacjenta jak i lekarza. Występuje u co najmniej 2% dorosłej populacji,
prowadzi do obniżenia jakości życia chorych oraz pochłania 1–2% budżetu przeznaczonego na
opiekę zdrowotną w krajach Europy i Ameryki Północnej. Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju
przewlekłej choroby żylnej i owrzodzenia żylnego podudzi jest zakrzepica żył głębokich. Uznanym czynnikiem ryzyka zakrzepowego zapalenia żył głębokich, będącego głównym elementem
rozwoju przewlekłej choroby żylnej i owrzodzenia żylnego podudzi jest wrodzona trombofilia,
czyli dziedzicznie uwarunkowana skłonność do żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).
SUMMARY: Chronic venous ulceration (CVU) which is the end stage of the complex of symptoms of chronic venous insufficiency (CVI) is a significant health problem for both patient and
doctor. CVU affects at least 2% of the adult population (life-time risk), is associated with a
marked reduction in quality of life, is characterized by low healing and high recurrence rates regardless of treatment and consumes 1–2% of total healthcare spending in North America and
European countries. Inherited thrombophilia (IT) is increasingly recognized as a risk factor for
deep venous thrombosis (DVT), which in turn is a major risk factor for CVI and CVU. The available literature suggests that between 25% to 75% of patients with CVU have postthrombotic disease on the basis of a history of DVT or evidence of postphlebitic changes in the deep venous
system on investigation. The aim of this paper is to review what is known about the relationship
between CVU and IT.
84
A. WISZNIEWSKI i wsp.
Celem niniejszej publikacji jest przedstawienie obecnego stanu wiedzy na temat
udziału wrodzonej trombofilii w patogenezie przewlekłego owrzodzenia żylnego podudzi.
Owrzodzenia żylne podudzi – epidemiologia
Przewlekłe owrzodzenie żylne podudzi, jest końcowym etapem objawów przewlekłej choroby żylnej (PChŻ) i stanowi jeden z najtrudniejszych problemów terapeutycznych współczesnej medycyny. Szacuje się, że u 1–2% ogólnej populacji w ciągu życia
wystąpi jeden lub więcej epizodów owrzodzenia żylnego goleni. Schorzenie to przeważnie dotyczy kobiet (3:1), częściowo ze względu na to, że żyją dłużej. Obniżenie jakości życia, wydłużone i utrudnione procesy gojenia, częstość nawrotów pomimo stosowania różnych metod leczenia, pochłaniających około 1–2% budżetów finansowych
przeznaczonych na opiekę zdrowotną w krajach Europy Zachodniej i Stanach Zjednoczonych Ameryki Płn. – to główne przyczyny tak wnikliwego poszukiwania przyczyn
powstawania oraz metod leczenia i zapobiegania przewlekłym owrzodzeniom żylnym
podudzi (1, 3). Badania epidemiologiczne przeprowadzone w Polsce wykazały, że problem PChŻ dotyczy 47% kobiet i 37% mężczyzn. Posługując się klasyfikacją CEAP
(klasyfikacja hawajska wprowadzona od nomenklatury PChŻ od 1994 r., opierająca się
na kryteriach klinicznych, etiologicznych, anatomicznych i patofizjologicznych, oceniających stopień niewydolności żylnej) stwierdzono, że większość chorych z PChŻ
ma zaawansowane stadia choroby, a 62% z nich nigdy nie leczyło się z powodu PChŻ
(11).
Patogeneza, charakterystyka kliniczna i laboratoryjna
Owrzodzenie żylne podudzi powstaje w wyniku działania różnych mechanizmów,
zasadniczo zależnych od podwyższonego ciśnienia żylnego, będącego podstawowym
zaburzeniem PChŻ. W przebiegu rozwijającej się niewydolności żylnej dochodzi do
szeregu zmian w obrębie układu naczyniowego: poszerzenia naczyń powodującą
względną lub pierwotną niewydolność zastawek żylnych, wtórnego przeciążenia,
zwolnienia powrotu żylnego, wzrostu ciśnienia żylnego i włośniczkowego, obrzęku,
wynaczynienia krwinek, odkładania się okołowłośniczkowo złogów fibryny, zaburzenia o typie przewlekłego stanu zapalnego i niedokrwienia w obrębie powięzi, uszkodzenia włośniczek, mikrolimfangiopatii i niedotlenienia tkanek, doprowadzając w ostateczności do powstania owrzodzenia żylnego podudzia (13). Główne czynniki, które
mogą być odpowiedzialne za rozwój owrzodzeń żylnych goleni, to:
− niewydolność zastawek, zwłaszcza dystalnych,
− niewydolność pompy mięśniowej,
− zmiany w ścianach żył,
− poszerzenie i wydłużenie naczyń włosowatych,
− przecieki włośniczkowe w wyniku pułapki leukocytarnej,
Wrodzona trombofilia u chorych z PChŻ
− zaburzenie fibrynolizy.
85
Patogeneza owrzodzeń żylnych na poziomie komórkowym i mikrokrążenia, pozostaje wciąż kontrowersyjna i nie w pełni zdefiniowana. Jedni autorzy (4) opowiadają
się za teorią mankietu fibrynowego, czyli odkładania się płytek fibrynowych wokół naczyń włosowatych, prowadzącego do zaburzenia wymiany tlenowej. Inni (4, 5), zwracają uwagę na teorię zwiększonej lepkości krwi w mikrokrążeniu w wyniku ucieczki
płynów do tkanek, co może prowadzić do mikrozatorowości, a w dalszym efekcie do
włóknienia naczyń i trwałego niedokrwienia tkanek. Istnieje natomiast zgodność, co do
udziału nadciśnienia żylnego na poziomie makrokrążenia w powstawaniu zmian troficznych w obrębie skóry w przebiegu PChŻ, a następnie w przekształcaniu się ich w
owrzodzenie żylne. Nadciśnienie żylne powodujące tego typu zmiany, uzależnione jest
od refluksu żylnego w systemie żył powierzchownych i/lub głębokich oraz stopnia niedrożności żył głębokich (26). Jednym z czynników doprowadzających do tych stanów
są przebyte epizody zakrzepowego zapalenia żył głębokich (ZZŻG). Badania Milne i
wsp. (20) wykazały, że od 25% do 75% pacjentów z przewlekłym owrzodzeniem żylnym podudzi rozwinęło zespół pozakrzepowy w wyniku przebytej zakrzepicy żył głębokich. Zależność pomiędzy przewlekłym owrzodzeniem żylnym podudzi a przebytym
ZZŻG nie zawsze i nie we wszystkich przypadkach jest jasna i oczywista, a to z kilku
powodów:
− subklinicznego przebiegu ZZŻG;
− błędnych informacji uzyskiwanych od chorych co do naturalnego przebiegu choroby
(mylenie epizodów zapalenia żył powierzchownych z ZZŻG) w trakcie rutynowego
badania podmiotowego,
− zbyt małej czułości badań (najczęściej wykonywane badanie usg kolor – Doppler
lub duplex scan jest znacznie mniej czułe w porównaniu do badania flebograficznego i w niektórych przypadkach niewystarczające do uwidaczniania niewielkich
zmian zakrzepowych lub pozakrzepowych, czy też dystalnej zakrzepicy żył głębokich).
W ostatnich latach coraz częściej zwraca się uwagę na znaczenie i udział wrodzonej trombofilii w patogenezie powstawania owrzodzeń żylnych goleni, szczególnie
u chorych z wywiadem ZZŻG lub/i zatorowości płucnej, czyli żylnej choroby zakrzepowo zatorowej (ŻChZZ). Wrodzona trombofilia (dziedzicznie uwarunkowana skłonność do ŻChZZ), jest czynnikiem ryzyka ZZŻG, która z kolei jest główną przyczyną
rozwoju przewlekłej choroby żylnej doprowadzającą do powstania owrzodzenia żylnego podudzi (27). Jeśli więc ZZŻG jest znanym i udokumentowanym czynnikiem ryzyka rozwoju owrzodzenia żylnego podudzi, to możliwe jest powiązanie pomiędzy wrodzoną trombofilią a owrzodzeniem żylnym. Jest to wysoce prawdopodobne gdyż pozakrzepowe owrzodzenie żylne u chorych ze stwierdzoną wrodzoną trombofilią ma zazwyczaj przebieg cięższy, zakrzepice u tych chorych mają często charakter nawrotowy, bardziej rozległy, oporny na leczenie, endogenną fibrynolizę i rekanalizację.
86
A. WISZNIEWSKI i wsp.
Wrodzona trombofilia
Wrodzona trombofilia jest to uwarunkowane genetycznie zaburzenie hemostazy
usposabiające do wystąpienia zakrzepicy żylnej. Niedobory inhibitorów krzepnięcia
krwi (antytrombiny, białka C, białka S), mutacja typu Leiden genu czynnika V (cz.
VL) i mutacja G20210A genu protrombiny (PT G20210A) są powszechnie uznane za
przyczyny wrodzonej trombofilii (5, 27). Niedobory antytrombiny, białka C i S dzieli
się na dwa typy: typ I charakteryzujący się obniżeniem syntezy (obniżony jest zarówno
antygen jak i aktywność) oraz typ II (defekt jakościowy, prawidłowy antygen przy
upośledzonej aktywności). W typie II rozróżnia się zazwyczaj dwa lub trzy podtypy.
Wszystkie wymienione defekty dziedziczą się autosomalnie. Do 1993 r. jedynie u 5–
15% chorych można było zidentyfikować wrodzone defekty prowadzące do rozwoju
zakrzepicy, w tym niedobór antytrombiny, białka C i S. Przełomem w badaniach nad
podłożem zakrzepicy stały się prace Dahlbacka i wsp.(6), którzy w 1993 r. odkryli
nowy czynnik ryzyka zakrzepicy żylnej, oporność na aktywowane białko C (APCR,
activated protein C resistance). W 1994 r. Bertina i wsp.(2) wykazali, że w ponad 90%
przypadków przyczyną APCR jest mutacja G1691A genu czynnika V. Zmutowany
czynnik V nosi nazwę czynnika V Leiden (od miasta, w którym dokonano odkrycia).
W 1996 r. Poort i wsp.(23) wykryli następny czynnik ryzyka trombofilii – mutację
G20210A genu protrombiny.
Niedobór antytrombiny
Antytrombina (AT), inhibitor protez serynowych z grupy serpin, jest jednołańcuchową glikoproteiną (m.cz. 58 kD) syntetyzowaną w wątrobie (główne miejsce syntezy) i komórkach śródbłonka, pod kontrolą genu znajdującego się na długim ramieniu
chromosomu 1. Jej udział w hemostazie polega na inaktywacji trombiny, której jest
głównym inhibitorem, a także cz. Xa, IXa, XIa, XIIa i kalikreiny. Niedobory AT dzielimy na dwa typy (I i II) i trzy podtypy (II-RS, defekt miejsca reaktywnego; II-PE, defekt plejotropowy i II-HBS, defekt miejsca wiązania heparyny). Niedobory typu I, II-RS i II-PE dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący, natomiast II-HBS
w sposób autosomalny, recesywny. Homozygoty niedoboru AT typu I, II-RS i II-PE
umierają in utero. U 80% heterozygot występuje zakrzepica żylna, pojawiająca się
(67% przypadków) pomiędzy 10 a 35 rokiem życia. W typie II-HBS (występuje najczęściej) skłonność do zakrzepicy występuje u 6% heterozygot i wszystkich homozygot (17).
Niedobór białka C
Białko C (PC, protein C) jest dwułańcuchową glikoproteiną (m.cz.62 kD) zależną
od witaminy K, syntetyzowaną w wątrobie pod kontrolą genu znajdującego się na
chromosomie 2. Występują dwa typy (I i II) i dwa podtypy (IIA i IIB) niedoboru PC,
Wrodzona trombofilia u chorych z PChŻ
87
dziedziczące się w sposób autosomalny dominujący. W podtypie IIA przy prawidłowej
zawartości antygenu zmniejszona jest aktywność prokoagulacyjna i amidolityczna, natomiast w typie IIB obniżona jest jedynie aktywność antykoagulacyjna natomiast amidolityczna jest prawidłowa.
Niedobór białka S
Białko S (PS, protein S) jest glikoproteiną (m.cz.70 kD) witamino-K–zależną, syntetyzowaną w wątrobie, komórkach śródbłonka i prawdopodobnie w megakariocytach
pod kontrolą genu znajdującego się na chromosomie 3. Występują trzy typy niedoboru
PS. W typie I obniżona jest aktywność oraz stężenie całkowitego i wolnego PS. W typie II stężenie całkowite antygenu jest prawidłowe obniżona jest natomiast aktywność i
stężenie wolnego PS, typ III charakteryzuje się natomiast prawidłowym stężeniem
białka całkowitego, zredukowanym stężeniem wolnego i upośledzoną aktywnością. U
osób z niedoborem PS podobnie jak PC w pierwszych dniach stosowania doustnych
antykoagulantów może wystąpić martwica skóry związana ze stanem przejściowej
nadkrzepliwości. Jeżeli stężenie w osoczu PS lub PC jest poniżej 1% normy, choroba
ma ciężki przebieg i już u noworodków przejawia się często śmiertelną plamicą piorunującą (17).
Mutacja typu Leiden genu czynnika V (czynnik V Leiden)
Czynnik V jest kofaktorem procesu krzepnięcia krwi. Degradacja czynnika Va podobnie jak czynnika VIIIa przez PC jest istotnym mechanizmem kontrolującym i hamującym proces krzepnięcia krwi. W wyniku mutacji punktowej polegającej na zamianie guaniny na adeninę w pozycji 1691 genu czynnika V na chromosomie 1 (mutacja
typu Leiden), następuje zastąpienie argininy przez glutaminę w pozycji 506 łańcucha
aminokwasowego. Skutkiem tego procesu jest to, że czynnik V zachowuje swą aktywność prokoagulacyjną, ale staje się oporny na inaktywacje przez PC zwiększając tym
samym ryzyko wystąpienia zakrzepicy (5, 15). Ocenia się, że ryzyko zakrzepicy żylnej
u heterozygot mutacji typu Leiden genu czynnika V zwiększone jest 3–8-krot-nie, a u
homozygot 50–80-krotnie (5, 16, 25). Wśród wszystkich wrodzonych defektów hemostazy, czynnik V Leiden jest najczęściej występującą u kaukazoidów przyczyną skłonności do żchzz. W krajach europejskich czynnik V Leiden występuje od 5 do 15%
ogólnej populacji, bardzo rzadko natomiast u osób zamieszkujących północne Indie i
Bliski Wschód oraz nie występuje u tubylczych (autochtonicznych) ludów Azji, Ameryki i Australii (5, 15). W Polsce nosicielami czynnika V Leiden jest około 5% ogólnej
populacji (17).
Mutacja G20210A genu protrombiny
Protrombina jest glikoproteiną witamino-K–zależną. Gen protrombiny zlokalizowany jest w chromosomie 11. Zamiana guaniny przez adeninę w regionie 3’ genu pro-
88
A. WISZNIEWSKI i wsp.
trombiny w pozycji 20210 (G20210A) nie ma wpływu na strukturę syntetyzowanego
białka, ale może mieć wpływ na jego ekspresję. U osób z mutacją PT G20210A obserwuje się podwyższoną aktywność protrombiny we krwi (u nosicieli zawartość protrombiny > 1,15 j./ml), co można wiązać ze zwiększonym ryzykiem prozakrzepowym.
Przypuszcza się, że przyczyną zwiększenia zawartości protrombiny jest większa wydajność translacji lub większa stabilność transkrybowanego mRNA. Mutacja G20210A
genu protrombiny podobnie jak mutacja Leiden genu czynnika V występuje głównie
wśród ludności rasy białej, a jest natomiast rzadkością wśród mongoloidów i negroidów. Allel PT20210A jest drugą pod względem częstości występowania przyczyną
wrodzonej trombofilii. Badania wykonane w polskiej populacji wykazały występowanie stanu heterozygotycznego wobec mutacji G20210A genu protrombiny u 1,8% osób
zdrowych i u 6,5% chorych z ŻCHZZ (17). Stopień zagrożenia zakrzepowego u nosicieli PT G20210A jest różnie oceniany przez różnych badaczy i wynosi od 2,0 do 8,7
(5, 16, 25).
Częstość występowania poszczególnych czynników ryzyka wrodzonej trombofilii
u chorych z ZZŻG i w ogólnej populacji przedstawia tabela 1 (5, 14, 16, 25).
Tabela 1. Występowanie czynników ryzyka wrodzonej trombofilii u chorych z ZZŻG i w ogólnej populacji (5, 14, 16, 25)
Table 1. Prevalence of risk factors inherited thrombophilia in patients with episode of venous thromboembolism and in the general population (5, 14, 16, 25)
Wrodzona trombofilia
Niedobór antytrombiny
Niedobór białka C
Niedobór białka S
Mutacja czynnika V Leiden
– postać heterozygotyczna
– postać homozygotyczna
Mutacja G20210A genu protrombiny
– postać heterozygotyczna
– postać homozygotyczna
ZZŻG (OR – iloraz szans)
5,0
6,5
2,5
Ogólna populacja ( %)
0,02
0,2
1,0
5–8
50–80
5–10
2–4
10,0
2,5
OR – (odds ratio) iloraz szans to iloraz szansy wystąpienia określonego stanu klinicznego w grupie
eksponowanej na dany czynnik lub interwencję i szansy wystąpienia tego stanu w grupie nieeksponowanej
(kontrolnej). Szansa jest to stosunek prawdopodobieństwa wystąpienia określonego stanu klinicznego do
prawdopodobieństwa jego niewystąpienia w danej grupie.
Ryzyko wystąpienia zakrzepicy zwiększa się znacznie przy współistnieniu wrodzonych lub wrodzonych i nabytych czynników ryzyka zakrzepicy (do nabytych należą
m.in. operacja, rodzaj znieczulenia, udar mózgu, choroba rozrostowa, zakażenia, niewydolność krążenia, ciąża, połóg, otyłość, cukrzyca, miażdżyca zarostowa tętnic, hypercholesterolemia, dysfibrynogenemia, hormonalna terapia zastępcza, hormonalna antykoncepcja, unieruchomienie, wiek).
Wrodzona trombofilia u chorych z PChŻ
89
Wrodzona trombofilia a owrzodzenie żylne podudzi
Wrodzona trombofilia w mniejszym lub większym stopniu usposabia, w porównaniu z populacją ludzi zdrowych, do zwiększonego ryzyka wystąpienia ZZŻG, która
z kolei jest głównym czynnikiem rozwoju owrzodzenia żylnego podudzi. W ciągu
ostatnich lat ukazały się prace, mające na celu wskazanie i ustalenie zależności pomiędzy wrodzoną trombofilią a owrzodzeniem żylnym podudzi. W pracach tych analizowano znaczenie: niedoborów antytrombiny, białka C, S, mutacji typu Leiden oraz
oporność na aktywowane białko C, rzadziej natomiast polimorfizmu G20210A genu
protrombiny.
Pierwsze badania nad rolą wrodzonych czynników ryzyka zakrzepicy i ich związku
z powstawaniem i przebiegiem owrzodzenia żylnego podudzi przeprowadzili Falanga
i wsp.(7) Autorzy ci u 5 spośród 19 chorych z owrzodzeniem żylnym podudzi (26%,
w tym 2 z przebytym epizodem ZZŻG) wykryli obniżone stężenia białka C i/lub S.
Tsutsui i wsp.(28) opisali pacjenta z nawrotowym owrzodzeniem żylnym goleni i typem II niedoboru białka S. Phifer i wsp.(22) u 3 spokrewnionych ze sobą pacjentów
z owrzodzeniem żylnym stwierdzili niedobór AT. Grossman i wsp.(9) badając podłoże
zakrzepicy u 29 chorych z owrzodzeniem żylnym podudzi, u 11 (38%) wykryli oporność na aktywowane białko C, przy czym jedynie u 2 potwierdzili występowanie mutacji typu Leiden. Hafner i von Felten (10) przebadali 20 chorych i u 4 (20%, 2 z przebytym ZZŻG) stwierdzili oporność osocza na aktywowane białko C. Badania Munkvada
i Jorgensena (21) przeprowadzone u 46 chorych z przewlekłym owrzodzeniem żylnym
goleni, wykazały u 12 z nich (22%, u 3 stwierdzono w wywiadzie ZZŻG) nieprawidłową oporność osocza na aktywowane białko C (APCR). Maessen–Visch i wsp.(19) spośród 92 chorych z otwartym owrzodzeniem podudzi pochodzenia żylnego i/lub blizną
powrzodową, u 21 (23%) wykryli mutację Leiden genu czynnika V (20 heterozygot i 1
homozygota). Wśród chorych z mutacją typu Leiden aż 91% miało w wywiadzie lub
wykonanym badaniu ultrasonograficznym potwierdzone ZZŻG, a 38% rozwinęło nawrotową zakrzepicę żylną. Podobne wyniki uzyskał Gaber i wsp.(8). Autorzy ci przebadali 100 pacjentów z przewlekłym owrzodzeniem żylnym podudzi i u 19 (36%) spośród 53 chorych z udokumentowanym, przebytym ZZŻG, wykryli mutację typu Leiden
genu czynnika V.
. Największą grupę chorych, bo aż 88 osób z przewlekłym owrzodzeniem żylnym
goleni opisał zespół Rhoda McKenzie (18) z Edynburga i Birmingham w Wielkiej
Brytanii. U 40% badanych wykryli oni obecność, co najmniej jednego czynnika ryzyka
wrodzonej trombofilii; u 4 (5%, 3 z przebytym epizodem zakrzepowym) był to niedobór AT; u 5 (6%, 2 z przebytym epizodem ZZŻG) – niedobór PC; u 6 (7%, w tym u 3
z przebytym ZZŻG) – niedobór PS, u 3 obecność mutacji G20210A genu protrombiny
wszyscy z przebytym epizodem ZZŻG; spośród 14 osób, u których wykryto oporność
na aktywowane białko C u 11 stwierdzono obecność mutacji typu Leiden cz.V (u 2
z przebytym ZZŻG).
Znacznie niższą częstość występowania czynników ryzyka wrodzonej trombofilii
u chorych z owrzodzeniem żylnym podudzi, niż w przytaczanych powyżej pracach,
90
A. WISZNIEWSKI i wsp.
wykazali Jebeleanu i Procopciuc (12) oraz Ribeaudeau i wsp. (24). Jebeleanu i Procopciuc (12) na 20 przebadanych chorych z owrzodzeniem żylnym podudzi jedynie u 2
(10%) stwierdzili stan heterozygotyczny wobec polimorfizmu PT G20210, natomiast
Ribeaudeau i wsp.(24) na 35 chorych u 1 (3%) mutację typu Leiden genu czynnika V.
Chociaż badania wielu autorów (9,10,12,18,19,21,22) wskazują na udział wrodzonej trombofilii w patogenezie owrzodzenia żylnego podudzi to jednak nie udało się dotychczas wykazać różnic statystycznych pomiędzy ciężkością przebiegu owrzodzenia
żylnego (oceniano czas trwania owrzodzenia, liczbę nawrotów, powierzchnię owrzodzenia, lokalizację, skalę bólu wywołaną owrzodzeniem) u chorych z i bez stwierdzonej wrodzonej trombofilii (18, tabela 2). Jak podkreślają McKenzie i wsp. (18) jest to
prawdopodobnie związane ze zbyt małą liczbą przebadanych dotychczas grup chorych.
Tabela 2. Wpływ wrodzonej trombofilii na rozwój i przebieg owrzodzeń żylnych podudzi (18)
Table 2. Severity of chronic venous ulceration in patients with and without thrombophilia (18)
Chorzy z owrzodzeniem żylnym podudzi n=88
Bez wrodzonej trombofilii
Ocena kliniczna
(n = 52)
Czas trwania owrzodzenia (miesiące)
78 (24 – 234)
Czas trwania obecnego epizodu owrzodzenia
6 (2 – 24)
(miesiące)
Powierzchnia całkowita owrzodzenia (cm²)
3,8 (0,1 – 9,5)
Liczba epizodów owrzodzenia
2 (1 – 5)
Poziom bólu spowodowany owrzodzeniem w
2 (1 – 3)
skali (0–3)
Z wrodzoną trombofilią
(n = 36)
48 (6 – 240)
10 (3 – 18)
2,9 (1,8 – 12)
2 (1 – 5)
2 (0 – 3)
Z prac, które ukazały się w ostatnich latach, dotyczących zależności pomiędzy
wrodzoną trombofilią a przewlekłym owrzodzeniem żylnym podudzi wynika, że u pacjentów z PChŻ czynniki ryzyka wrodzonej trombofilii występują znacznie częściej
niż w ogólnej populacji ludzi zdrowych i podobnie często jak u chorych z przebytą zakrzepicą żył głębokich (13). Na uwagę zasługuje fakt, że jedynie autorzy z ośrodka z
Edynburga i Birmingham jako jedyni badali obecność wszystkich czynników ryzyka
wrodzonej trombofilii u chorych z przewlekłymi owrzodzeniami żylnymi podudzi. Pozostali autorzy, tylko w sposób wybiórczy badali obecność jednego lub dwóch wrodzonych czynników ryzyka zakrzepicy. Dlatego też, z tych powodów jak i ze względu na
małą ilość publikacji dotyczących tego problemu, trudno jest w chwili obecnej stwierdzić, co u chorych z owrzodzeniem żylnym podudzi jest najczęstszym a co najrzadszym czynnikiem ryzyka wrodzonej trombofilii. Częstość występowania wrodzonej
trombofilii u osób z PChŻ jest podobna u chorych z i bez udokumentowanej historii
zakrzepowej (18). Należy jednak pamiętać, że trudno jest zdefiniować czy u danego
chorego przewlekłe owrzodzenie żylne spowodowane jest etiologią pozakrzepową, czy
też pierwszorzędową rolę odgrywa niewydolność zastawkowa. Brak udokumentowanej
ŻChZZ może być jednak spowodowane tym, że wiele ZZŻG przebiega subklinicznie,
Wrodzona trombofilia u chorych z PChŻ
91
inne są niezdiagnozowane, gdyż najczęściej wykonuje się badanie ultrasonograficzne,
mniej czułe, w porównaniu z flebografią, w ukazywaniu zmian pozakrzepowych w
układzie żył głębokich, szczególnie poniżej kolana. W jeszcze innych przypadkach
chorzy przedstawiając przebieg swojej choroby mylą przebyte ZZŻG z zapaleniem żył
powierzchownych. Z tych właśnie powodów stosunkowo duża częstość (13, 18) występowania czynników ryzyka wrodzonej trombofilii u chorych z PChŻ, niezależnie od
tego, czy ŻChZZ została udokumentowana w wywiadzie i/lub badaniu USG, może
świadczyć o znacznie większej liczbie pacjentów z owrzodzeniem żylnym pochodzenia pozakrzepowego. Wyjaśnienie związku pomiędzy wrodzoną trombofilią a PChŻ
wymaga dalszych badań przeprowadzonych na dużych grupach chorych.
Prace te powinny być prowadzone, gdyż wiele ważnych klinicznie pytań dotyczących ewentualnej profilaktyki i leczenia przewlekłego owrzodzenia podudzi pozostaje
w dalszym ciągu bez odpowiedzi. Pytania te są następujące:
1. Czy trombofilia jest czynnikiem ryzyka doprowadzającym do rozwoju od prostych
żylaków kończyn dolnych przez przewlekłą niewydolność żylną do ewentualnego
owrzodzenia podudzi?
2. Czy leczenie przeciwzakrzepowe u chorych z trombofilią z niepowikłanymi żylakami kończyn dolnych mogłoby zwolnić, a nawet zapobiec rozwojowi choroby
(owrzodzenia żylnego)?
3. Czy pacjenci z trombofilią i z udokumentowanymi epizodami zakrzepowego zapalenia żył głębokich w wywiadzie lub/i badaniu ultrasonograficznym powinni mieć zaproponowane wydłużone leczenie przeciwzakrzepowe doustnym antykoagulantem
(29) lub heparyną drobnocząsteczkową (30) w celu zapobiegania rozwojowi przewlekłego owrzodzenia żylnego podudzi?
4. Czy długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe chorych trombofilowych z przewlekłym owrzodzeniem żylnym podudzi może przyspieszać i poprawiać gojenie oraz
redukować nawroty owrzodzeń?
PIŚMIENNICTWO
1. Allan PL, Bradbury AW, Evans CJ et al. Patterns of reflux and the severity of varicose veins in the
general population. Edinburgh Vein Study. Euro J Vasc Endovasc Surg 2000; 20: 470 – 477.
2. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T et al. Mutation in blood coagulation factor V associated
with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64 – 7.
3. Bradbury AW, Evans CJ, Allan PL et al. What are the symptoms of varicose veins? Edinburgh
vein study cross sectional population survey. Br Med J 1999; 318: 353 – 356.
4. Coleridge Smith E. Microcirculation in venous hypertension. Vasc Med 1997; 2: 203 – 231
5. Cumming AM, Shiach CR. The investigation and management of inherited thrombophilia. Clin
Lab Haemat 1999; 21: 77 – 92.
92
A. WISZNIEWSKI i wsp.
6. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized
mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C prediction of a cofactor to
activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1004 – 8.
7. FalangaV, Bontemo FA, Eaglstein WH. Protein C and protein S plasma levels in patients with
lipodermatosclerosis and venous ulceration. A Dermat 1990; 126: 1195 – 1197.
8. Gaber Y, Siemens HJ, Schmeller W. Resistance to activated protein C due to factor V Leiden
mutation: high prevalence in patients with post – thrombotic leg ulcers. Br J of Dermatol 2001; 144: 546 –
548.
9. Grossman D, Heald PW, Wang C et al. Activated protein C resistance and anticardiolipin antibodies in patients with venous leg ulcers. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 409 – 413.
10. Hafner J, von Felten A. R. Resistance to activated protein C in patients with venous leg ulcers.
Dermatol 1997; 195: 413 – 414.
11. Jawień A. Epidemiologia przewlekłej niewydolności żylnej w Polsce. Choroby żył. Zeszyt nr 24.
Publikacja medyczna firmy Servier.
12. Jebeleanu G, Procopciuc L. G20210A prothrombin gene mutation identified in patients with venous leg ulcers. J Cell Moll Med 2001; 5(4): 397 – 401.
13. Laing W. Chronic venous diseases of the leg. London. Office of Health Economics. 1992.
14. Lane DA, Grant PJ. Role of haemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic
disease. ( Review ) Blood 2000; 95: 1517 – 1532.
15. Lee R. Factor V Leiden: a clinical review. Amer J Med Sci 2001; 322: 88 – 102.
16. Lillicrap D. The genetics of venous and arterial thromboembolism. Curr Atheroscl Rep 2001; 3:
209 – 215
17. Łopaciuk S.: Wrodzona trombofilia. W.: Zakrzepy i zatory. Red. S. Łopaciuk, Warszawa,
PZWL, 2002, 65–88.
18. MacKenzie RK, Ludlam CA, Ruckley CV et al. The prevalence of thrombophilia in patients with
chronic venous leg ulceration. J Vasc Surg 2002; 35(4): 718–722.
19. Maessen – Visch MB, Hamulyak K, Tazelaar DJ et al. The prevalence of Factor V Leiden mutation in patients with leg ulcers and venous insufficiency. A of Dermatol 1999; 135: 41–44.
20. Milne A, Ruckley C. Venous insufficiency following deep vein thrombosis. Vasc Med Rev 1994;
5: 241– 248.
21. Munkvad S, Jorgensen M. Resistance to activated protein C: a common anticoagulant deficiency
in patients with venous leg ulceration. Br J Dermat 1996; 134: 296 – 298
22. Phifer TJ, Mills GM. Occult antithrombin III deficiency: a potentially lethal complication of the
postphlebitic limb. J Vasc Surg 1990; 11: 586–590
23. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH et al. A common genetic variation in the 3’-untranslated
region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in
venous thrombosis. Blood 1996; 88: 3698–703.
24. Ribeaudeau F, Senet P, Cavuela JM et al. A prospective coagulation study including resistance to
activated protein C and mutations in factors V and II in venous leg ulcers. Br J Dermat 1999; 141: 259–
263.
25. Sykes TC, Fegan C, Mosquera DA. Thrombophilia, polymorphisms and Vascular Disease. Mol
Pathol 2000; 53: 300–306.
26. Thulesius O. The venous wall and valvular function in chronic venous insufficiency. Int Angiol
1996; 15: 114 – 118.
27. Tripodi A, Mannucci PM. Laboratory investigation of thrombophilia. Clini Chem 2001; 471:
597–606.
28. Tsutsui K, Ishida W, Ohashi T, Takehara K. Hereditary type lib protein S deficiency in a patient
with recurrent venous ulcers. Dermatol 1997; 194: 198–199.
29. van den Belt AG, Hutten BA, Prins MH et al. Duration of oral anticoagulant treatment in patients
with venous thromboembolism and a deficiency of antithrombin, protein C or protein S – a decision analysis. Thromb Haemost 2000; 84: 758–763.
Wrodzona trombofilia u chorych z PChŻ
93
30. van der Heijden JF, Hutten BA, Buller HR et al. Vitamin K antagonists or low molecular –
weight heparin for the long term treatment of symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database
of Systematic Reviews CD002001.
Praca wpłynęła do Redakcji 27.11.2005 r. i została zakwalifikowana do druku 14.06.2006 r.
Adres Autora:
lek.med.Adam Wiszniewski
02-649 Warszawa, ul. Pułku Baszta 4/56
tel. /0-22/ 8441858 tel. kom. +48 604441651
e-mail: [email protected]
Klinika Chirurgii Ogólnej i Hematologicznej
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. Chocimska 5
00 – 957 Warszawa
tel. (0-22) 848 90 96