Współczesna diagnostyka i leczenie żółtaczek u noworodków i

Współczesna diagnostyka i leczenie żółtaczek u noworodków i

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2012 • Volume 48 • Number 4 • 405-411
Praca poglądowa • Review Article
Współczesna diagnostyka i leczenie żółtaczek
u noworodków i niemowląt
Up to date diagnosis and treatment of neonatal jaundice
Alicja Wasiluk1, Agnieszka Polewko2, Andrzej Ozimirski3
Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka, UM w Białymstoku,
Oddział Ginekologiczno–Położniczy, SP ZOZ Wojewódzki Szpital Zespolony w Białymstoku, 3Oddział Anestezjologii I Intensywnej Terapii,
Szpital MSWiA w Kielcach
1
2
Streszczenie
Żółtaczka noworodkowa pojawia się u większości noworodków. Najczęściej jej przebieg jest łagodny, ale z powodu potencjalnej toksyczności bilirubiny noworodki muszą być monitorowane, aby zidentyfikować te, u których może rozwinąć się ciężka
hiperbilirubinemia, a w rzadkich przypadkach ostra encefalopatia bilirubinowa lub kernicterus. Hiperbilirubinemia w okresie
noworodkowym może być związana z poważnymi schorzeniami takimi jak: choroba hemolityczna, infekcje, zaburzenia metaboliczne i endokrynologiczne oraz anatomiczne nieprawidłowości wątroby i dróg żółciowych. Wczesne rozpoznanie konkretnej
przyczyny ułatwia odpowiednio szybką interwencję w przypadku chorób, których przebieg poprawia się poprzez wczesne
leczenie.
Summary
Neonatal jaundice occurs in most newborns. Most jaundice is benign, but because of the potential toxicity of bilirubin, newborns should be monitored to identify those who might develop severe hyperbilirubinemia and, in rare cases, acute bilirubin
encephalopathy or kernicterus. Hyperbilirubinemia in the newborn period can be associated with severe illnesses such as
hemolytic disease, infections, metabolic and endocrine disorders, anatomic abnormalities of the liver and biliary tracts. Early
diagnosis of the specific cause facilitates timely intervention for diseases whose course is improved by early treatment.
Słowa kluczowe:żółtaczka noworodków, bilirubina
Key words:neonatal jaundice, bilirubin
Żółtaczka u noworodków jest wciąż aktualnym problemem
diagnostyczno–leczniczym z powodu trudności interpretacji określonych stężeń bilirubiny w surowicy krwi u danego
dziecka i określenia ryzyka uszkodzenia OUN. Występuje
u ok. 60% zdrowych, donoszonych noworodków i u ok. 80%
wcześniaków [1, 2]. Fizjologiczna żółtaczka jest widoczna po
24 godzinie życia, najwyższe stężenie bilirubiny całkowitej
występuje w 3-5 dobie życia i nie przekracza 13-15 mg/dl
(222,3-256,5 µm/l), trwa 7 dni [2]. U wcześniaków maksymalne stężenie bilirubiny nie powinno przekraczać 15 mg/dl
(256,5 µm/l), żółtaczka może się utrzymywać do 2 tygodnia
życia. Wzrost stężenia bilirubiny całkowitej powinien być
mniejszy od 5 mg/dl/dobę (85,5 µm/l/dobę), stężenie bilirubiny bezpośredniej (sprzężonej) nie powinno przekraczać
20% bilirubiny całkowitej [3, 4].
Metabolizm bilirubiny u noworodków
Bilirubina pośrednia (niesprzężona) jest produktem ka-
tabolizmu hemu, powstaje głównie z rozpadu krążących
erytrocytów. Jest związkiem lipofilnym, nierozpuszczalnym
w wodzie, we krwi wiąże się z albuminami i w tej postaci jest
transportowana. W przypadku wysokich stężeń bilirubiny,
kwasicy, niedotlenienia, hipoglikemii, hipotermii, obecności
niektórych związków chemicznych (między innymi penicylin, cefalosporyn, digoksyny, furosemidu, indometacyny)
zdolność wiążąca albumin ulega zmniejszeniu i wzrasta
procentowy udział bilirubiny krążącej we krwi, niezwiązanej
z białkami. Frakcja ta wykazuje działanie neurotoksyczne [5,
6]. W komórkach wątrobowych przy udziale urydylo-difosfo-glukuronylotransferazy (UDPG-T) bilirubina niesprzężona
(pośrednia) jest przekształcana w bilirubinę sprzężoną (bezpośrednią) i jako związek rozpuszczalny w wodzie jest wydalana z żółcią do przewodu pokarmowego, następnie przy
udziale enzymów wytwarzanych przez endogenną florę bakteryjną jest przekształcana do urobilinogenu i sterkobiliny.
Obecna w błonie śluzowej jelita β-glukuronidaza hydrolizuje
405
Współczesna diagnostyka i leczenie żółtaczek u noworodków i niemowląt
bilirubinę sprzężoną do niesprzężonej, która może ulec reabsorbcji do krwi i ponownej koniugacji w wątrobie (krążenie
jelitowo–wątrobowe bilirubiny). U noworodka powstaje ok.
6-8 mg/kg m.c. bilirubiny dziennie, ponad dwukrotnie więcej niż u osób dorosłych. Jest to spowodowane względną
policytemią, zwiększonym rozpadem erytrocytów, zmniejszonym metabolizmem wątrobowym (mniejsza aktywność
UDPG-T), zwiększonym zwrotnym wchłanianiem bilirubiny
pośredniej z jelit (niedobór endogennej flory jelitowej, obecność β-glukuronidazy, upośledzona perystaltyka jelit). Produkcja bilirubiny zmniejsza się 10-14 dni po urodzeniu [3].
Neurotoksyczne działanie bilirubiny
Bilirubina niezwiązana z białkami osocza (pośrednia) po
przekroczeniu wartości krytycznych może przenikać przez
barierę krew–mózg i uszkadzać komórki nerwowe. Bilirubina związana z albuminami może przekraczać barierę krewmózg jedynie w przypadku jej uszkodzenia. Nie jest znany
dokładny związek między uszkodzeniem OUN a czasem
trwania i poziomem hiperbilirubinemii. Uważa się że stężenie bilirubiny niezwiązanej z albuminami ma większy wpływ
na ryzyko powstania encefalopatii bilirubinowej niż stężenie
bilirubiny całkowitej [5, 6, 7]. Zaburzenia neurologiczne spowodowane toksycznym działaniem bilirubiny charakteryzują się zróżnicowanym nasileniem od łagodnej, przejściowej
encefalopatii do trwałego uszkodzenia jąder podkorowych
mózgu (kernicterus). Objawy uszkodzenia neuronów są początkowe niespecyficzne: niechęć do ssania, apatia, drażliwość, spadek napięcia mięśniowego. Następnie obserwuje
się wzrost napięcia mięśni prostowników, ułożenie odgięciowe, hipertermię, zaburzenia wzroku i słuchu, piskliwy płacz,
drgawki. U dzieci które przeżyją pojawią się trwałe objawy
uszkodzenia układu nerwowego: pozapiramidowa postać
mózgowego porażenia dziecięcego, głuchota, padaczka,
uszkodzenie nerwów okoruchowych, opóźnienie rozwoju
psychoruchowego, nieraz wykrywane dopiero w późniejszym wieku dziecka [2, 4]. Uszkodzenie mózgu jest nadal
poważnym powikłaniem hiperbilirubinemii zwiększającym
zachorowalność i umieralność, z tego powodu konieczna
jest właściwa ocena czynników ryzyka u noworodka i podjęcie odpowiednich działań [8, 9].
Ocena zażółcenia skóry u noworodków
Wizualna ocena żółtaczki jest subiektywna, wymaga doświadczenia, powinna odbywać się przy świetle dziennym.
Przydatny i nadal stosowany jest schemat opracowany przez
Kramera, pozwalający na ograniczenie ilości nakłuć, pobierań krwi i oznaczeń bilirubiny u noworodka (Ryc. 1) [10].
Żółtaczka pojawia się najpierw na skórze twarzy, następnie
klatki piersiowej i brzucha, potem na dłoniach i stopach. Im
bardziej jest nasilona żółtaczka tym mniejsza jest dokładność
oceny. Ocena ta nie jest wystarczająco dokładna, zwłaszcza
jeśli dotyczy noworodków innych ras niż kaukaska, a w trakcie stosowania fototerapii jest niemiarodajna. W przypadku
gdy żółtaczka wydaje się zbyt intensywna w stosunku do
406
Rycina 1.
Schemat LI Kramera [10].
doby życia noworodka lub pojawiła się w pierwszej dobie
życia konieczne jest oznaczenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy krwi, należy je interpretować w zależności od
godziny życia noworodka wg rekomendacji opracowanych
przez Amerykańską Akademię Pediatrii (Ryc. 2) [11, 12], istnieją również zalecenia Kanadyjskiego Towarzystwa Pediatrycznego [13]. U noworodków u których stężenie bilirubiny
całkowitej szybko narasta (>0,5 mg/dl/h = >8,5 µm/l) należy jak najszybciej zidentyfikować przyczynę żółtaczki i rozpocząć leczenie, żeby nie dopuścić do uszkodzenia OUN.
W badaniu klinicznym należy zwrócić uwagę na ewentualne
cechy wcześniactwa, bladość powłok, wybroczyny, krwiak
podokostnowy, hepatosplenomegalię, objawy odwodnienia.
Do podstawowych badań laboratoryjnych mających na celu
ustalenie przyczyny żółtaczki, szczególnie w pierwszych godzinach życia należą: stężenie bilirubiny całkowitej, morfologia krwi obwodowej, leukogram, retykulocyty, grupa krwi
Rycina 2.
Strefy ryzyka hiperbilirubinemii noworodków urodzonych ≥ 35 tygodnia ciąży według rekomendacji Amerykańskiej Akademii Pediatrii
[11].
dziecka i matki, test Coombsa [2, 4].
Przezskórny pomiar bilirubiny całkowitej jest metodą nieinwazyjną, prostą w wykonaniu, umożliwia wielokrotne pomiary i szybkie otrzymanie wyniku. Polega na naświetlaniu skóry
światłem białym i pomiarze stopnia absorbcji powracających
fal o różnej długości. Absorbcja światła jest proporcjonalna
do koncentracji bilirubiny w tkance podskórnej i naczyniach
włosowatych skóry. Jest to dobre badanie przesiewowe,
pozwalające na ustalenie czy noworodek, zwłaszcza wcześniak znajduje się w grupie ryzyka rozwoju ciężkiej hiperbilirubinemii [13, 14, 15, 16]. Uważa się że bilirubinometry
przezskórne mogą zastępować pomiar bilirubiny całkowitej
w surowicy krwi, ale przy wyższych stężeniach zawartość
bilirubiny może być niedoszacowana, w związku z tym należy wtedy oznaczyć stężenie bilirubiny we krwi [17]. Chociaż
pomiary przezskórne dobrze korelują ze stężeniem bilirubiny we krwi [18], to na ich jakość może wpływać fototerapia.
Podczas stosowania fototerapii fragment skóry powinien być
osłonięty przez tzw. „osłonkę pomiarową” i w tym miejscu
powinny być wykonywane kolejne pomiary bilirubiny. Ze
względu na zwiększającą się z wiekiem grubość skóry oraz
zawartość melaniny w skórze pomiary przezskórne są użyteczne jedynie u noworodków do około 10 dnia życia. U każdego dziecka z przedłużającą się żółtaczką i/lub stężeniami
bilirubiny całkowitej powyżej wartości oczekiwanych należy
oznaczyć frakcje bilirubiny.
Żółtaczki z przewagą bilirubiny pośredniej (niesprzężonej) u noworodków
Przyczyną żółtaczek z przewagą bilirubiny pośredniej może
być nadprodukcja bilirubiny, nadmierne krążenie jelitowo–
wątrobowe lub upośledzony metabolizm wątrobowy bilirubiny. Żółtaczki związane z nadprodukcją bilirubiny mogą
być spowodowane nadmiernym rozpadem erytrocytów
w przebiegu choroby hemolitycznej, zakażeń, policytemii,
w przypadku nadmiernego gromadzenia się krwi poza łożyskiem naczyniowym (krwiaki, wybroczyny, duże naczyniaki
jamiste, krwawienia do jam ciała i OUN) występowania dziedzicznych nieprawidłowości erytrocytów (hemoglobinopatie,
talassemie, defekty enzymatyczne i strukturalne błony komórkowej erytrocytów). Upośledzony metabolizm sprzęgania
bilirubiny w następstwie obniżonej aktywności transferazy
glukuronowej występuje w zespole Criglera-Naijara, zespole
Gilberta, Luceya-Driscola (rodzinna żółtaczka noworodków),
niedoczynności tarczycy, niedoczynności przysadki, wcześniactwa. Należy również uwzględnić uszkodzenie miąższowe wątroby w wyniku działania czynnika infekcyjnego oraz
cytotoksycznego (cytomegalia, toksoplazmoza, różyczka,
listerioza), w przebiegu chorób metabolicznych (galaktozemia, fruktozemia, tyrozynemia, niedobór α-1 antytrypsyny).
Zwiększone krążenie jelitowo–wątrobowe jest uwarunkowane zmniejszoną perystaltyką jelit spowodowaną małą podażą pokarmu, zwężeniem odźwiernika lub niedrożnością jelit
(zarośnięcia i zwężenia, niedrożność smółkowa, choroba
Hirschprunga) [2, 3, 4].
Żółtaczkę uznajemy za patologiczną gdy występuje w pierwszej dobie życia i stężenie bilirubiny całkowitej przekracza
5 mg/dl = 85,5 µm/l (widoczny jest wówczas ślad żółtaczki
na skórze), narastanie bilirubiny całkowitej jest większe niż
5 mg/dl/dobę (85,5 µm/l/dobę) lub >0,5 mg/dl/godz (8,5µm/l/
godz), stężenie bilirubiny przekracza 15 mg/dl (256,5 µm/l)
u noworodków karmionych sztucznie i 17 mg/dl (290,7 µm/l)
u noworodków karmionych piersią, występuje >8 doby życia
u noworodków donoszonych i >14 doby u wcześniaków [2, 4].
Dla każdego noworodka należy ustalić ryzyko rozwoju ciężkiej hiperbilirubinemii [18]. Do głównych czynników ryzyka
należą: stężenie bilirubiny całkowitej w strefie dużego ryzyka, żółtaczka w pierwszych 24 godzinach życia, niezgodność serologiczna z dodatnim wynikiem bezpośredniego
testu Coombsa, inne choroby hemolityczne, zwiększone
końcowo-wydechowe ciśnienie parcjalne tlenku węgla, wiek
płodowy 35-36 tygodni, fototerapia u starszego rodzeństwa,
krwiak podokostnowy, wyłączne karmienie piersią, zwłaszcza gdy występują trudności i dochodzi do nadmiernej utraty
masy ciała dziecka. Do innych czynników ryzyka zalicza się:
stężenie bilirubiny w górnym obszarze strefy umiarkowanego ryzyka, wiek ciążowy 37-38 tyg., nadmierna żółtaczka
u starszego rodzeństwa, dziecko z makrosomią (np.matki
chorej na cukrzycę), płeć męska. Czynnikami zmniejszającymi ryzyko są: stężenie bilirubiny w strefie małego ryzyka,
prawidłowy wiek ciążowy, wyłączne karmienie mieszanką
sztuczną, rasa czarna [1, 2].
Diagnostyka laboratoryjna żółtaczek z przewagą bilirubiny pośredniej (niesprzężonej)
W przypadku hiperbilirubinemii pośredniej wskazane jest wykonanie testu Coombsa bezpośredniego, którego wynik dodatni potwierdza chorobę hemolityczną noworodka. Noworodki z konfliktem serologicznym w układzie Rh mogą mieć
poza żółtaczką również powiększenie wątroby i śledziony,
bladość związaną z niedokrwistością, niezwykle rzadko objawy obrzęku uogólnionego. Płód z konfliktem serologicznym
może być narażony na przewlekłe niedotlenienie, ze względu na nasiloną hemolizę erytrocytów. Natomiast choroba hemolityczna w układzie AB0 ujawnia się dopiero po urodzeniu
i przebiega łagodniej. W chorobie hemolitycznej obserwuje
się spadek hematokrytu, zwiększenie liczby retykulocytów,
zwiększoną liczbę jądrzastych form erytrocytów w konflikcie
Rh, a zwiększoną liczbę sferocytów w przypadku konfliktu
w układzie AB0. Najbardziej przydatnym badaniem służącym
do wykrycia hemolizy jest oznaczanie końcowo-wydechowego ciśnienia parcjalnego tlenku węgla (ETCO end-tidal
carbon monoxide), będącego produktem ubocznym metabolizmu hemu. Podwyższenie ETCO może skłonić lekarza
do podejrzewania hemolizy i przygotować go na możliwość
szybkiego wzrostu stężenia bilirubiny.
W przypadku braku immunizacji i wczesnego wystąpienia
żółtaczki należy rozważyć obecność infekcji wewnątrzmacicznej wirusowej lub pasożytniczej (cytomegalia, toksoplazmoza, różyczka). W przypadku podejrzenia zakażenia
407
Współczesna diagnostyka i leczenie żółtaczek u noworodków i niemowląt
bakteryjnego konieczna jest diagnostyka w kierunku posocznicy (liczba leukocytów, wskaźnik granulocytarny, płytki krwi,
CRP, PCT, badania bakteriologiczne) [2, 4].
Żółtaczki pojawiające się w późniejszych godzinach życia
mogą być spowodowane wrodzonymi defektami erytrocytów
i hemoglobiny. Charakterystyczne zmiany kształtu erytrocytów mogą zostać uwidocznione w rozmazie krwi obwodowej.
Można też wykonać elektroforezę hemoglobiny, test oporności osmotycznej krwinek czerwonych, a w przypadku podejrzenia niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
oznaczyć aktywność G6PD. Aby wykluczyć galaktozemię
należy oznaczyć aktywność enzymu urydylilotransferazy
galaktozo-1-fosforanu w erytrocytach, wykonać badania genetyczne. W przypadku wysokiego hematokrytu należy rozważyć możliwość istnienia policytemii (u noworodka matki
z cukrzycą, po przewlekłym niedotlenieniu, późnym zaciśnięciu pępowiny, u bliźniaka biorcy w zespole TTTS – twinto-twin transfusion syndrome) [4].
Żółtaczka związana z karmieniem piersią
Do żółtaczek z przewagą bilirubiny pośredniej (niesprzężonej) zaliczamy również żółtaczkę związaną z karmieniem
piersią, która może mieć postać wczesną i późną.
Postać wczesna [19] związana jest z niedostateczną podażą kalorii oraz opóźnionym pasażem smółki co powoduje
zwiększenie krążenia jelitowo–wątrobowego. Istnieje spór,
czy karmienie piersią zwiększa częstość występowania żółtaczki w ciągu kilku pierwszych dni życia. Niektórzy badacze
twierdzą, że żółtaczka ta nie jest związana z karmieniem
piersią per se, ale raczej ze zwiększoną utratą masy ciała,
którą można tłumaczyć niedostateczną laktacją [20]. W celu
jej zapobiegania należy zachęcać matki do karmienia piersią
8-12x dziennie przez pierwsze dni życia [21] oraz zapewnić im odpowiednią poradę laktacyjną. Jeżeli noworodek nie
jest odwodniony nie zaleca się nawadniania parenteralnego
w celu leczenia hiperbilirubinemii [2].
Postać późna tej żółtaczki rozwija się pod koniec pierwszego
tygodnia i może trwać nawet do 12 tygodnia życia dziecka.
Związana jest głównie z obecnością β-glukuronidazy w mleku kobiecym, co prowadzi do nasilonej reabsorbcji jelitowowątrobowej bilirubiny. W przypadku wątpliwości dotyczących
diagnozy można podjąć próbę przerwania karmienia piersią.
Poziom bilirubiny obniża się w ciągu 24-72 godzin po zaprzestaniu karmienia i może ponownie wzrosnąć po powrocie do
karmienia naturalnego. W większości przypadków jednak
nie ma potrzeby przerwania karmienia piersią. Podejmowane są próby stosowania inhibitorów B-glukuronidazy (kwas
L-asparaginowy, enzymatyczna kazeina), które pozwalałyby
na bezpieczne karmienie piersią noworodków zagrożonych
wysoką hiperbilirubinemią [22].
Leczenie żółtaczek z przewagą bilirubiny pośredniej
(niesprzężonej)
Żółtaczki o niewielkim nasileniu, w których stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy krwi nie przekracza 15mg/dl
408
(256,5 µm/l), bez czynników ryzyka nie wymagają leczenia,
jedynie obserwacji. Podstawową metodą leczenia żółtaczek
u noworodków jest fototerapia. Wskazania do jej rozpoczęcia zależą od wieku płodowego, masy ciała noworodka, godziny/doby życia, przynależności do grup ryzyka [1]. Celem
fototerapii jest wywołanie przekształcenia bilirubiny pośredniej (niesprzężonej) w substancje rozpuszczalne w wodzie,
usuwane z żółcią. Na skutek działania światła o długości fal
410-460 nm dochodzi do przemian bilirubiny w wyniku reakcji fotoizomeryzacji, fotooksydacji i izomeryzacji strukturalnej. Skuteczność fototerapii zależy od wielkości powierzchni
naświetlanej skóry (noworodek powinien być całkowicie rozebrany) oraz od natężenia światła. Natężenie promieniowania zwiększa się w miarę zmniejszania się odległości
miedzy źródłem światła a pacjentem. Powinno się stosować naświetlanie z wielu kierunków (z góry, z boku, z dołu).
W celu zwiększenia naświetlanej powierzchni można zastosować specjalną kołderkę fibrooptyczną (fototerapia łóżeczkowa), ewentualnie wyłożyć boczne ścianki inkubatora
białym materiałem lub folią aluminiową [1]. Oczy dziecka
powinny być osłonięte, ponieważ naświetlanie może spowodować uszkodzenie siatkówki. Fototerapię wykonuje się
w sposób ciągły, można ją jednak przerywać na okres karmienia, co nie zmniejsza jej skuteczności. Po rozpoczęciu fototerapii należy ściśle kontrolować temperaturę ciała dziecka
i bilans płynów. Działania uboczne fototerapii są stosunkowo
łagodne, może to być częstsze oddawanie stolca, hipertermia, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe, wysypki skórne.
W przypadku stosowania fototerapii w żółtaczkach związanych z cholestazą może dojść do powstania zespołu brązowego dziecka [1]. Skuteczna fototerapia powoduje obniżenie stężenia bilirubiny całkowitej o 1-2 mg/dl (17,1-34,2 µm/l)
w ciągu 4-6 godzin. Fototerapię można zakończyć gdy stężenie bilirubiny jest na tyle niskie, że nie ma ryzyka powstania kernicterus. Po zaprzestaniu fototerapii może nastąpić
tzw „hiperbilirubinemia z odbicia”, w związku z tym należy
skontrolować stężenie bilirubiny w surowicy krwi w ciągu 24
godzin od zakończeniu leczenia.
Transfuzja wymienna krwi jest ostatecznością, ale w razie
wskazań należy wykonać ją jak najszybciej, szczególnie
w przypadkach nasilonej hemolizy erytrocytów. Celem tego
zabiegu jest likwidacja niedokrwistości poprzez usunięcie
opłaszczonych przeciwciałami erytrocytów oraz obniżenie
stężenia bilirubiny. Jest to zabieg coraz rzadziej stosowany,
ze względu na poprawę opieki okołoporodowej i zapobieganie wystąpieniu konfliktu serologicznego pomiędzy matką
a płodem [1]. W ustaleniu wskazań do transfuzji wymiennej
pomocne mogą być rekomendacje Amerykańskiej Akademii
Pediatrii [11]. Stosowanie łagodniejszych kryteriów zwiększa
częstość wystąpienia kernicterus, należy zawsze oceniać
indywidualne ryzyko neurotoksyczności dla danego pacjenta [20]. Transfuzję wczesną wykonuje się tuż po urodzeniu
u noworodków ze stężeniem bilirubiny >5 mg/dl (>85,5
µm/l), z obrzękiem lub ciężką niedokrwistością, w przypadku
szybkiego narastania stężenia bilirubiny >0,5 mg/dl/h (>8,5
µm/l/h). Podwyższony stosunek bilirubiny do albumin może
być stosowany jako alternatywne kryterium rozpoczęcia
transfuzji wymiennej [11]. Transfuzję wymienną w późniejszych dniach życia wykonuje się w przypadku braku skuteczności fototerapii. W przypadku pojawienia się objawów
neurologicznych zabieg należy wykonać w trybie ratowania
życia. Przy niskich stężeniach albumin w surowicy, w oczekiwaniu na transfuzję wymienną można przetoczyć noworodkowi albuminy które wiążąc bilirubinę pośrednią zapobiegają
jej przejściu przez barierę krew-mózg [4]. Zabieg transfuzji
powinien być wykonywany w warunkach intensywnej terapii,
przez doświadczony personel, po uzyskaniu zgody rodziców.
Potencjalne powikłania dotyczą układu krążenia (zaburzenia
rytmu, zatrzymanie krążenia, przeciążenie płynami), układu
naczyniowego (perforacja, zatorowość, zakrzepica, skurcz
naczyń), zaburzeń metabolicznych i elektrolitowych (kwasica, hipoglikemia, hiperkalemia, hypokalcemia, hipomagnezemia), zakażeń, trombocytopenii, hipotermii, możliwe jest
też wystąpienie reakcji „przeszczep przeciw gospodarzowi”
[2, 9].
Wiele badań wykazało, że podanie dożylne immunoglobulin ogranicza konieczność wykonania transfuzji wymiennej
w konflikcie serologicznym [23]. Immunoglobuliny zachowują się jako konkurencyjny inhibitor dla przeciwciał odpowiedzialnych za hemolizę. Podaje się je w przypadku gdy stężenie bilirubiny wzrasta mimo stosowania fototerapii, lub gdy
zbliża się do progu stosowania transfuzji wymiennej. Należy zastosować dawkę od 0,5-1 g/kg przez 2 godziny, którą
w razie konieczności można powtórzyć po 12 godzinach
[2].
Podanie Luminalu zwiększa procesy wiązania i wydalania
bilirubiny pośredniej. Ponieważ efekt działania fenobarbitalu
występuje po ok. 3-7 dniach, lek ten nie jest zwykle użyteczny w leczeniu żółtaczek u noworodków. Można go jednak
stosować u matek z udokumentowaną chorobą hemolityczną
na 1-2 tygodnie przed porodem aby wspomóc zmniejszanie
stężenia bilirubiny u zagrożonych noworodków. Stosowany
jest w leczeniu niedoboru transferazy glukuronowej u noworodków (zespół Gilberta) [4]. Do nowych metod leczenia będących w stadium badań należą metaloporfiryny [24].
Żółtaczka u noworodków przedwcześnie urodzonych
Żółtaczka u wcześniaków, zwłaszcza urodzonych < 35 tygodnia ciąży jest wskazaniem do elektywnej fototerapii, którą
należy rozpocząć w momencie jej ujawnienia się. Spowodowane jest to zwiększonym ryzykiem kernicterus w tej grupie dzieci ze względu na niedojrzałość bariery krew-mózg
i różne stany kliniczne (niedotlenienie, kwasica, posocznica, krwawienie śródczaszkowe). Noworodki urodzone blisko
terminu porodu (pomiędzy 34 a 37 tygodniem ciąży), tzw.
późne wcześniaki („late preterm”) wymagają ścisłej obserwacji przebiegu żółtaczki, są grupą zwiększonego ryzyka
przedłużającej się lub nadmiernej żółtaczki [25]. Metabolizm
bilirubiny jest u wcześniaków mniej sprawny, tym bardziej im
bardziej niedojrzały jest noworodek, występuje zależny od
wieku ciążowego fizjologiczny niedobór UDPG-T. Poziomy
progowe dla określenia znaczącej hiperbilirubinemii u noworodków przedwcześnie urodzonych, zwłaszcza z niską masą
urodzeniową są najczęściej oparte na masie ciała noworodka, bez względu na dobę życia. Sarici i wsp. [26] wykazali
jednak, że u noworodków urodzonych blisko terminu porodu
stosowanie progów zależnych od doby życia wydaje się bardziej słuszne niż zależnych od masy ciała. U wcześniaków
istnieje niewiele zaleceń leczenia żółtaczki opartych na dowodach naukowych.
Hiperbilirubinemia bezpośrednia (sprzężona) w okresie
noworodkowo-niemowlęcym
Żółtaczka noworodków związana ze wzrostem bilirubiny bezpośredniej (sprzężonej) >20% stężenia bilirubiny całkowitej
w osoczu świadczy o niewydolności wydzielania i/lub odpływu żółci i jest zawsze patologiczna. Cholestaza wewnątrzwątrobowa jest efektem uszkodzenia komórki wątroby lub hipoplazji dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, a cholestaza
zewnątrzwątrobowa jest wynikiem utrudnionego odpływu
żółci z dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych. Bardzo często towarzyszy jej wzrost stężenia innych składników żółci,
takich jak sole kwasów żółciowych i fosfolipidów. Przyczyną
tych zaburzeń może być wiele różnych jednostek chorobowych, a leczenie powinno być ukierunkowane na leczenie
choroby podstawowej. Bilirubina bezpośrednia (sprzężona)
jest rozpuszczalna w wodzie. Stężenia poszczególnych frakcji bilirubiny powinny być oznaczone u każdego noworodka,
u którego żółtaczka utrzymuje się powyżej 2 tygodnia życia
[27, 28]. Wczesne wykrycie cholestazy jest niezbędne w celu
umożliwienia wczesnej interwencji i minimalizacji niekorzystnych efektów niektórych chorób np. atrezji dróg żółciowych,
niedoczynności tarczycy i galaktozemii. Przyczyny wystąpienia hiperbilirubinemii bezpośredniej (sprzężonej) mogą być
wewnątrzwątrobowe (zmniejszona ilość dróg żółciowych np.
zespół Alagille’a), zastój żółci wywołany pełnym żywieniem
pozajelitowym, zapalenie wątroby (TORCH), zakażenie
układu moczowego, zaburzenia genetyczne i wrodzone bloki metaboliczne np. niedobór α1-antytrypsyny, galaktozemia,
mukowiscydoza, tyrozynemia, wrodzona nietolerancja fruktozy, postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa)
lub zewnątrzwątrobowe (niedrożność lub zwężenie dróg
żółciowych zewnątrzwątrobowych, torbiele dróg żółciowych,
anomalie przewodu żółciowo–trzustkowego, kamica dróg
żółciowych [4, 28].
Objawami klinicznymi cholestazy są: żółtaczka o różnym nasileniu, zmienne zabarwienie stolców, powiększenie wątroby, rzadziej śledziony, niekiedy świąd skóry. Do parametrów
oceniających cholestazę oprócz stężenia bilirubiny należą
stężenia kwasów żółciowych we krwi, aktywność GGTP,
aktywność fosfatazy zasadowej. Do oceny funkcji wątroby
stosuje się oznaczanie aktywności ASPAT i ALAT, czasu
protrombinowego oraz stężenia albumin, które są długoterminowym wskaźnikiem czynności wątroby. W celu ustalenia
przyczyn cholestazy są wykonywane następujące badania:
409
Współczesna diagnostyka i leczenie żółtaczek u noworodków i niemowląt
–– diagnostyka przyczyn infekcyjnych: badania serologiczne,
posiewy, badanie ogólne moczu
–– niedobór α1-antytrypsyny: oznaczenie stężenia α1antytrypsyny
–– mukowiscydoza: oznaczenie stężenia chlorków w pocie
–– galaktozemia i wrodzona nietolerancja fruktozy: obecność substancji redukujących w moczu, enzymy związane
z chorobą
–– tyrozynemia: badanie GC/MS w moczu
–– zaburzenia syntezy kwasów żółciowych: stężenie kwasów
żółciowych we krwi
–– badanie hormonów tarczycy
–– ultrasonografia – ocena miąższu wątroby, pęcherzyka żółciowego, dróg wątrobowych
–– scyntygrafia wątroby – ocena zdolności przechodzenia
kontrastu przez wątrobę do dróg żółciowych, a następnie
jelit
–– biopsja wątroby zalecana jest po wykonaniu innych testów, o ile nie udało się postawić rozpoznania
–– gdy nadal nie udaje się postawić rozpoznania stosuje się
czasami laparotomię zwiadowczą z cholangiografią śródoperacyjną [4, 29].
Leczenie cholestazy zewnątrzwątrobowej jest głównie operacyjne. Wykonuje się zabieg hepatoportoenterostomii (operacja Kasai), który powinien być wykonany wcześnie, przed
60 dniem życia, gdyż po tym okresie skuteczność zabiegu
jest niewielka. Przez okres 3-6 miesięcy po zabiegu podaje
się antybiotyki aby zapobiec wstępującemu zapaleniu dróg
żółciowych. Sposób leczenia cholestazy wewnątrzwątrobowej jest uzależniony od etiologii cholestazy. W cholestazie
o etiologii bakteryjnej stosujemy antybiotykoterapię, w zakażeniach wirusowych - leki przeciwwirusowe. Leczenie
dietetyczne polegające na eliminacji konkretnego rodzaju
pokarmu stosuje się w fruktozemii, galaktozemii, a w tyrozynemii podaje się preparat NTBC. We wszystkich cholestazach wewnątrzwątrobowych stosuje się UDCA (kwas ursodeoksycholowy). Dodatkowo w zespole Alagille’a i innych
cholestazach rodzinnych w przypadku silnego świądu skóry
stosuje się rifampicynę. Niezależnie od przyczyny cholestazy należy włączyć suplementację witamin rozpuszczalnych
w tłuszczach (A, D, E, K) oraz stosować mieszanki zawierające średnie łańcuchy triglicerydów, które w przeciwieństwie
do łańcuchów długich mogą być wchłaniane bez pomocy
soli żółciowych [4]. W końcowym okresie choroby, w niewyrównanej marskości wątroby jedynym sposobem leczenia
pozostaje przeszczepienie narządu [29].
Piśmiennictwo
1. Kornacka MK, Tołłoczko J. Hiperbilirubinemia okresu noworodkowego – problem stale aktualny. Postępy neonatologii 2008;
1: 55-61.
2. Sankaran K, Perlman M. Żółtaczka noworodkowa. Kirpalani H,
Moore AM, Perlman M. Podręcznik neonatologii. Medipage,
Warszawa 2009, 203-222.
3. Czerwionka-Szaflarska M, Nowak A. Przedłużająca się żółtaczka u noworodków i niemowląt – o czym należy myśleć? Przegląd pediatryczny 2007; 37: 383-387.
410
4. Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FG. Hyperbilirubinemia,
Direct (Conjugated Hyperbilirubinemia), Hyperbilirubinemia,
Indirect (Unconjugated Hyperbilirubinemia). Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs.
The McGraw-Hill Companies, USA 2009, 288-301.
5. Amin S.B., Lamola A.A. Newborn jaundice technologies: unbound bilirubin and bilirubin binding capacity in neonates. Semin Perinatol 2011; 35: 134–140.
6. Ahlfors CE, Wennberg RP, Ostrow JD, et al. Unbound (free) bilirubin: improving the paradigm for evaluating neonatal jaundice.
Clin Chem 2009; 55: 1288-1299.
7. Lissauer T, Fanaroff AA. Jaundice. Neonatology at a Glance.
Wiley-Blackwell, UK 2011, 98-101.
8. Kaplan M, Bromiker R, Hammerman C. Severe neonatal hyperbilirubinemia and kernicterus: are these still problems in the
third millennium? Neonatology 2011; 100: 354-362.
9. Maisels MJ. Neonatal hyperbilirubinemia and kernicterus – not
gone but sometimes forgotten. Early Hum Dev 2009; 85: 727732.
10. Kramer LI. Advancement of dermal icterus in the jaundiced newborn. Amer J Dis Child 1969; 118: 454-458.
11. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn
infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114: 297316.
12. Schwartz HP, Haberman BE, Ruddy RM. Hyperbilirubinemia:
current guidelines and emerging therapies. Pediatr Emrg Care
2011; 27: 884-889.
13. Carceller-Blanchard A, Cousineau J, Delvin EE. Point of care
testing: transcutaneous bilirubinometry in neonates. Clin Biochem 2009; 42: 143-149.
14. Badiee Z, Mohammadizadeh M, Shamee M. Diagnostic usefulness of transcutaneous bilirubinometry in very preterm newborns. Int J Prev Med 2012; 3: 262-265.
15. Besser I, Perry ZH, Mesner O, et al. Yield of recommended
blood tests for neonates requiring phototherapy for hyperbilirubinemia. Isr Med Assoc J. 2010; 12: 220-224.
16. El-Beshbishi SN, Shattuck KE, Mohammad AA, et al. Hyperbilirubinemia and transcutaneous bilirubinometry. Clin Chem 2009;
55: 1280-1287.
17. Bosschaart N, Kok JH, Newsum AM. Limitations and oppotunities of transcutaneous bilirubin measurements. Pediatrics 2012;
129: 689-694.
18. Lauer BJ, Spector ND. Hyperbilirubinemia in the newborn. Pediatr Rev 2011; 32: 341-349.
19. Soldi A, Tonetto P, Varalda A, et al. Neonatal jaundice and human milk. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; 24: 85-87.
20. Pound CM, Gaboury I. The impact of jaundice in newborn infants on the length of breastfeeding. Paediatr Child Health 2009;
14: 445-449.
21. Moerschel SK, Cianciaruso LB, Tracy LR. A practical approach
to neonatal jaundice. Am Fam Physician 2008; 77: 1255-1262.
22. Gourley GR, Li Z, Kreamer BL, et al. A controlled, randomized,
double-blind trial of prophylaxis against jaundice among breastfed newborns. Pediatrics 2005; 116: 385-391.
23. Alcock GS, Liley H. Immunoglobulin infusion for isoimmune
haemolytic jaundice in neonates. Cochrane Database Syst Rev
2002; 3: CD003313.
24. Suresh GK, Martin CL, Soll RF. Metalloporphyrins for treatment
of unconjugated hyperbilirubinemia in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD004207.
25. Baumert M, Agnieszka L, Krzych LJ i wsp. Late preterm infants
– complications during the early period of adaptation. Gin Pol
2011; 82: 119-125.
26. Sarici SU, Serdar MA, Korkmaz A, et al. Incidence, course, and
prediction of hyperbilirubinemia in near-term and term newborns. Pediatrics 2004; 113: 775-780.
27. De Bruyne R, Van Biervliet S, Vande Velde S, et al. Clinical practice: neonatal cholestasis. Eur J Pediatr 2011; 170: 279-284.
28. Benchimol EI, Walsh CM, Ling SC. Early diagnosis of neonatal
cholestatic jaundice: test at 2 weeks. Can Fam Physician 2009;
55: 1184-1192.
29. Jankowska I, Liberek A, Pawłowska J. Żółtaczka niemowląt
i starszych dzieci-algorytm postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Medical Science Review - Hepatologia 2012; 12:
5-16.
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. n.med. Alicja Wasiluk
Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka
Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
15-276 Białystok, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24A
tel. 85 7468498, fax 85 7468663
e-mail: [email protected]
Zaakceptowano do publikacji: 19.09.2012
411