Czynniki ryzyka rozwoju mia d ycy tętnic wieńcowych

Czynniki ryzyka rozwoju
miażdżycy tętnic wieńcowych
po transplantacji serca
Karina Wierzbowska, Jarosław Drożdż, Michał Plewka
Klinika Kardiologii Instytutu Medycyny Wewnętrznej Akademii Medycznej w Łodzi
Graft coronary artery disease is a major cause limiting survival after heart transplantation. The great
variety of factors is involved in acceleration of its development. The etiology of heart failure leading to
transplantation, donor age, male sex and hypertension, number of episodes of cellular rejection, smoking
and previous cytomegalovirus infection illustrate broad range of the possible etiologic factors.
Jednym z najważniejszych powodów skracania
długoterminowego przeżycia pacjentów po transplantacji serca jest rozwój choroby wieńcowej
w przeszczepionym sercu [1]. Z piśmiennictwa
wiadomo, że charakteryzuje się ona szybkim rozwojem i koncentrycznym charakterem zmian,
obejmujących zwykle środkowe i dystalne odcinki naczyń [1]. Typowy jest także upośledzony rozwój krążenia obocznego [1]. Według danych opublikowanych przez Gao i wsp., potwierdzona angiograficznie choroba wieńcowa występuje u 15%
pacjentów po upływie roku od transplantacji serca i aż u 45% pacjentów badanych po 5 latach [2].
Miażdżyca naczyń wieńcowych doprowadza do
niewydolności przeszczepionego serca. Z tego
względu czynniki ryzyka choroby wieńcowej po
transplantacji serca są przedmiotem wielu prowadzonych obecnie badań. Odpowiedź immunologiczna oraz leczenie immunosupresyjne modyfikują
w szczególnym stopniu obraz morfologiczny i kliniczny choroby wieńcowej u biorcy przeszczepu.
Kontrolne badania angiograficzne, przeprowadzane po przeszczepie serca u 139 pacjentów, pozwoliły wyodrębnić grupę z wczesnym i późnym
ujawnieniem się choroby wieńcowej [3]. Za
wczesne wystąpienie miażdżycy przyjęto okres
do końca 2 roku po transplantacji. Porównanie
tych dwóch grup wykazało szybszy rozwój
miażdżycy wśród osób po przebytej infekcji cytomegalowirusowej [3].
Czynnikami predysponującymi do wystąpienia
choroby wieńcowej po transplantacji są również
zaawansowany wiek dawcy i obecność zmian
miażdżycowych w naczyniach przeszczepu [4].
Ograniczona liczba potencjalnych dawców pociąga za sobą konieczność transplantacji serc obciążonych tymi czynnikami [4].
W grupie 2609 pacjentów operowanych w latach 1990–1994 przeprowadzono wieloośrodkowe badanie, mające na celu określenie przedoperacyjnych czynników ryzyka związanych z dawcą
i biorcą przeszczepu. W badaniu tym wśród czynników zapowiadających wczesne wystąpienie
miażdżycy naczyń wieńcowych po transplantacji
wyodrębniono, obok starszego wieku, nadciśnienie tętnicze i płeć męską dawcy oraz płeć męską
i rasę czarną biorcy [5].
Spośród cech biorcy należących do czynników
ryzyka podkreśla się etiologię niewydolności serca doprowadzającej do konieczności transplantacji, liczbę potwierdzonych w biopsji epizodów odrzucania przeszczepu oraz rodzaj zastosowanej terapii farmakologicznej. Lindelow i wsp. porównywali grupę 45 pacjentów, u których przyczyną
transplantacji była choroba niedokrwienna serca,
z 68 pacjentami z kardiomiopatią rozstrzeniową.
Obecność choroby wieńcowej rozpoznawano
w wypadku wykrycia w badaniu angiograficznym
przynajmniej jednego zwężenia przekraczającego
50% średnicy naczynia. Podczas 9-letniej obserwacji miażdżyca w naczyniach przeszczepu rozwinęła się u 38% pacjentów z niedokrwienną etiologią
niewydolności serca, w porównaniu z 9% pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową. Różnica ta
była istotna statystycznie. W analizie wieloczynnikowej niedokrwienna etiologia niewydolności
[email protected]
47
FORUM KARDIOLOGÓW, 2/2000
serca 6-krotnie zwiększała ryzyko rozwoju choroby wieńcowej po transplantacji. Drugim niezależnym czynnikiem przepowiadającym okazała się liczba potwierdzonych w biopsji epizodów odrzucania
przeszczepu, wymagających włączenia dodatkowego leczenia immunosupresyjnego. W cytowanej
pracy nie potwierdzono wpływu klasycznych czynników ryzyka choroby wieńcowej na rozwój
miażdżycy naczyń wieńcowych po przeszczepie [6].
Istotną rolę reakcji odrzucania przeszczepu
w rozwoju choroby wieńcowej potwierdzili również Brunner-La Rocca i wsp. w badaniu obejmującym156 pacjentów, u których oceniono 5201
preparatów biopsyjnych. W grupie pacjentów
z potwierdzoną chorobą wieńcową obserwowano
więcej reakcji odrzucania, zarówno w 1 roku po
transplantacji (3,7 ± 2,6 vs 2,2 ± 2,0, p < 0,001),
jak również w późniejszych latach (1,2 ± 1,9 vs 0,4 ±
± 0,9, p < 0,01) [7].
Przyczyny przyspieszonego rozwoju miażdżycy związane są z odpowiedzią immunologiczną gospodarza wymierzoną przeciwko komórkom
śródbłonka przeszczepu, z następującym ich
uszkodzeniem oraz powodowaną przez uwalniane cytokiny migracją mięśni gładkich do błony
wewnętrznej naczynia [8]. Baan i wsp. badali zawartość mRNA dla poszczególnych cytokin zapalnych w próbkach endomiokardium pobranych
podczas biopsji. Istotne różnice między grupami
z obecną chorobą wieńcową i bez zmian w naczyniach stwierdzono jedynie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu. Dotyczyły one mRNA
dla interleukiny-2, obecnego w 77% próbek pobranych od pacjentów z chorobą wieńcową,
w porównaniu z 33% próbek pochodzących od pacjentów bez zmian w naczyniach, p = 0,03 [9].
Innym potwierdzonym wskaźnikiem immunologicznym, związanym z rozwojem miażdżycy naczyń wieńcowych przeszczepu, jest wysoki poziom krążących przeciwciał przeciwśródbłonkowych (AEAs, anti-endothelial antibodies). Przeprowadzone badania wskazują, że przeciwciała te
reagują z wimentyną, białkiem strukturalnym
cytoplazmy komórek śródbłonka [10].
Spośród nieimmunologicznych czynników
uszkadzających śródbłonek szczególną rolę w przypadku transplantacji serca odgrywa uszkodzenie
reperfuzyjne dokonujące się podczas operacji. Wykazywano, że stopień uszkodzenia śródbłonka
i przyspieszony rozwój choroby wieńcowej po transplantacji zależy od czasu niedokrwienia przeszczepu. Kolejnymi czynnikami aterogennymi, sumującymi się z początkowym, reperfuzyjnym uszkodzeniem śródbłonka, są związane z terapią immunosupresyjną podwyższone poziomy cholesterolu frakcji LDL, lipoproteiny oraz fibrynogenu [11].
48
Klasycznymi czynnikami ryzyka miażdżycy
i powikłań zakrzepowych, których znaczenie potwierdziło się również w grupie pacjentów po przeszczepie
serca, są palenie tytoniu i podwyższony poziom homocysteiny [7, 12]. Zaobserwowano również, że podwyższony poziom homocysteiny występuje częściej
w grupie biorców przeszczepu niż w kontrolnej populacji oraz, że może się ona wiązać z obniżeniem poziomu kwasu foliowego i witaminy B6 [13].
Tablica 1
Poznane czynniki ryzyka choroby wieńcowej
po transplantacji serca
Etiologia niewydolności serca
Liczba epizodów odrzucania komórkowego
Przebyta infekcja cytomegalowirusowa
Zaawansowany wiek dawcy
Zmiany miażdżycowe w naczyniach przeszczepu
Nadciśnienie i płeć męska dawcy
Płeć męska i rasa czarna biorcy
Wysoki poziom krążących przeciwciał przeciwśródbłonkowych
Czas niedokrwienia przeszczepu w trakcie operacji
Zwiazany z terapią immunosupresyjną wzrost poziomu
cholesterolu frakcji LDL, lipoproteiny a i fibrynogenu
Palenie tytoniu
Podwyższony poziom homocysteiny
Ze względu na brak unerwienia przeszczepionego serca, szybko rozwijająca się miażdżyca tętnic
wieńcowych nie wywołuje dolegliwości bólowych.
Objawia się ona najczęściej jako niemy zawał, niewydolność serca lub groźna arytmia komorowa [1].
Podstępny klinicznie przebieg wymaga zastosowania
dodatkowych metod diagnostycznych, obok koronarografii i biopsji endomiokardialnej, które oferowałyby większą czułość w wykrywaniu wczesnych
zmian bądź nieinwazyjny charakter badania. Inwazyjne obrazowanie mniej zaawansowanych zmian
miażdżycowych umożliwia ultrasonografia wewnątrznaczyniowa, a zastosowanie techniki dopplerowskiej pozwala określić rezerwę przepływu wieńcowego, coraz powszechniej używaną do oceny czynnościowej stanu naczyń wieńcowych [14]. Nieinwazyjnym testem o największym znaczeniu, zapowiadającym wystąpienie choroby wieńcowej po transplantacji serca, może stać się poziom troponiny T
określany w surowicy. Faulk i wsp. na podstawie
pomiarów poziomu troponiny T u 68 biorców przeszczepu stwierdzili istotny statystycznie związek
między utrzymującym się podwyższonym poziomem
troponiny T powyżej 0,10 ng/ml i przyszłym ujawnieniem się choroby wieńcowej [15].
[email protected]
Czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wieńcowych po transplantacji serca
Największe znaczenie w farmakologicznym zapobieganiu i powstrzymywaniu postępu choroby
wieńcowej po transplantacji mają obecnie statyny,
wysokie dawki cyklosporyny A (> 3mg/kg/d.)
oraz blokery kanału wapniowego [16]. Niezastosowanie tych ostatnich u pacjentów po przeszczepie serca wymieniono w pracy Gao i wsp. wśród
czynników przepowiadających rozwój choroby
wieńcowej [4]. W marcowym numerze New England Journal of Medicine Beniaminovitz i wsp.
opublikowali pracę wykazującą korzystny wpływ
zastosowania daclizumabu — ludzkiego przeciwciała monoklonalnego wiążącego receptor dla interleukiny-2 znajdujący się na aktywnych limfocytach T — na zmniejszenie liczby epizodów odrzucania przeszczepu serca. Autorzy sądzą, że terapia
ta może także zmniejszyć tempo rozwoju miażdżycy po transplantacji [17].
Podsumowując, do czynników ryzyka choroby
wieńcowej po transplantacji serca należy zaliczyć:
komórkową i humoralną odpowiedź na przeszczep, uszkodzenie reperfuzyjne śródbłonka, infekcje wirusowe, leki immunosupresyjne, klasyczne czynniki ryzyka. Interakcja czynników immunologicznych i biochemicznych przyczynia się do
gwałtownego rozwoju i złego rokowania w miażdżycy naczyń przeszczepu. Ze względu na podkreślaną
obecnie rolę mechanizmów odpowiedzi immunologicznej gospodarza, nadzieję na zwolnienie rozwoju choroby wieńcowej po transplantacji wiąże
się między innymi z nowymi metodami leczenia
immunosupresyjnego.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Adres do korespondencji: dr med. Jarosław Drożdż
Klinika Kardiologii IMW AM, Szpital im. Biegańskiego
ul. Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź
15.
16.
PIŒMIENNICTWO
1. Schroeder J.S., Gao S.Z., Hunt S.A, Stinson E.B. Accelerated
graft coronary artery disease: diagnosis and prevention.
J. Heart Lung Transplant. 1992; 11: S258–265.
2. Gao S.Z., Schroeder J.S., Alderman E.L. i wsp. Prevalence of
accelerated coronary artery disease in heart transplant survi-
17.
vors: comparison of cyclosporine and azathioprine regimens.
Circulation 1989; 80 (supl.): III, 100–105.
Gao S.Z., Hunt S.A., Schroeder J.S. i wsp. Early development
of accelerated graft coronary artery disease: risk factors and
course. J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28: 673–679.
Gao S.Z., Hunt S.A., Alderman E.L. i wsp. Relation of donor
age and preexisting coronary artery disease on angiography
and intracoronary ultrasound to later development of accelerated allograft coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol.
1997; 29: 623–629.
Costanzo M.R., Naftel D.C., Pritzker M.R. i wsp. Heart transplant coronary artery disease detected by coronary angiography: a multiinstitutional study of preoperative donor and recipient risk factors. Cardiac Transplant Database. J. Heart Lung
Transplant. 1998; 17: 744–753.
Lindelow B., Bergh C.H., Lamm C., Andersson B., Waagstein
F. Graft coronary artery disease is strongly related to the aetiology of heart failure and cellular rejections. Europ. Heart J.
1999; 20: 1326–1334.
Brunner-La Rocca H.P., Schneider J., Kunzli A., Turina M.,
Kiowski W. Cardiac allograft rejection late after transplantation is a risk factor for graft coronary artery disease. Transplantation 1998; 65: 538–543.
Deng M.C., Tijan T.D., Asfour B., Roeder N., Scheld H.H.
Transplant vasculopathy. Herz 1998; 23: 197–201.
Bann C.C., Holweg C.T., Niesters H.G. i wsp. The nature of
acute rejection is associated with development of graft vascular disease after clinical heart transplantation. J. Heart Lung
Transplant. 1998; 17: 363–373.
Collins A.D., Ationu A. The role of anti-endothelial antibodies
in the immunopathogenesis of transplant associated coronary artery disease. Int. J. Mol. Med. 1998; 1: 439–452.
Jaeger B.R., Schirmer J., Thiery J. i wsp. Coronary risk factor
management for the prevention and treatment of graft vessel disease in heart transplant patients. Ther. Apher. 1999;
3: 214–218.
Ambrosi P., Garcon D., Riberi A. i wsp. Association of mild
hyperhomocysteinemia with cardiac graft vascular disease.
Atherosclerosis 1998; 138: 347–350.
Gupta A., Moustapha A., Jacobsen D.W. i wsp. High homocysteine, low folate, and low vitamin B6 concentrations: prevalent risk factors for vascular disease in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 64: 544–550.
Klauss V., Spes C.H., Rieber J. i wsp. Predictors of reduced
coronary flow reserve in heart transplant recipients without
angiographically significant coronary artery disease. Transplantation 1999; 68: 1477–1481.
Faulk W.P., Labarrere C.A., Torry R.J., Nelson D.R. Serum cardiac troponin-T concentrations predict development of coronary artery disease in heart transplant patients. Transplantation 1998; 66: 1335–1339.
Weis M., Meiser B.M., Reichart B., von Scheidt W. The continuing challenge of cardiac transplant arteriosclerosis. Cardiologia 1998; 43: 777–787.
Beniaminovitz A., Itescu S., Lietz K. i wsp. Prevention of rejection in cardiac transplantation by blockade of the interleukin-2 receptor with a monoclonal antibody. N. Engl. J. Med.
2000; 342: 613–19.
[email protected]
49