Powikłania neurologiczne po zastosowaniu cyklosporyny A u

Powikłania neurologiczne po zastosowaniu cyklosporyny A u

Powikłania neurologiczne po zastosowaniu cyklosporyny A u chłopca
337
Powikłania neurologiczne po zastosowaniu
cyklosporyny A u chłopca z ogniskowym segmentalnym
szkliwieniem kłębuszków – opis przypadku
ELŻBIETA KUŹMA-MROCZKOWSKA, MAŁGORZATA PAŃCZYK-TOMASZEWSKA,
MARIA ROSZKOWSKA-BLAIM
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, kierownik: prof. dr hab. med. M. Roszkowska-Blaim
Powikłania neurologiczne po zastosowaniu cyklosporyny A
u chłopca z ogniskowym segmentalnym szkliwieniem
kłębuszków – opis przypadku
Neurological symptoms in patient with focal segmental
glomerulosclerosis treated with Cyclosporin A – case report
Kuźma-Mroczkowska E., Pańczyk-Tomaszewska M.,
Roszkowska-Blaim M.
Kuźma-Mroczkowska E., Pańczyk-Tomaszewska M.,
Roszkowska-Blaim M.
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu
Medycznego
Department of Pediatrics and Nephrology, Medical University of
Warsaw
Neurotoksyczność jest jednym z powikłań cyklosporyny A (CsA) stosowanej w leczeniu kłębuszkowych zapaleń nerek.
Opis przypadku. U chłopca w wieku 9,7 lat rozpoznano zespół nerczycowy (zn) z krwinkomoczem. W biopsji nerki stwierdzono ogniskowe szkliwienie kłębuszków nerkowych. W leczeniu zastosowano prednizon doustnie (60mg/dobę) uzyskując remisję. Drugi nawrót białkomoczu nerczycowego leczono pulsami z metylprednisolonu (VI – 600 mg/puls) z dobrym efektem. Trzeci rzut zn, wtórnie
sterydooporny, leczono cyklofosfamidem doustnie w dawce 140 mg/
kg/kurację – kuracja powikłana masywną grzybicą jamy ustnej oraz
zapaleniem zatok. Następnie zastosowano cyklosporynę A uzyskując po 3 tygodniach ustąpienie białkomoczu. Po włączeniu leczenia
CsA wystąpiły silne bóle głowy, oczodołów z nudnościami. Badanie
neurologiczne bez odchyleń, w badaniu okulistycznym – niewielkie
zmętnienie soczewek. Badanie EEG wykazało obecność zmian zlokalizowanych w tylnych okolicach mózgu, a tomografia komputerowa głowy niewielkie poszerzenie układu komorowego. W rezonansie magnetycznym (MRI-magnetic resonance imaging) głowy stwierdzono obecność ognisk o wzmożonym sygnale położonych podkorowo w istocie białej. Zakończono podawanie CsA po 4 miesiącach
leczenia, prednison miesiąc później. Kontrolne badanie MRI głowy
po 6 miesiącach wykazało utrzymywanie się zmian w istocie białej.
Chłopiec pozostaje pod opieką poradni neurologicznej i nefrologicznej, nie ma nawrotów białkomoczu i objawów neurologicznych.
Wniosek. U pacjentów leczonych CsA wystąpienie bólów głowy
może sugerować neurotoksyczność leku.
Cyclosporin A using in treatment glomerulonephritis can cause neurological side effects.
Case report. Nephrotic syndrome (NS) with microscopic hematuria
was recognized in a boy in the age of 9.7 years. In kidney biopsy
focal and segmental glomerulosclerosis was found. Remission was
obtained on oral prednisone (60mg/24hrs). Second relapse of NS
was treated with methylprednisolone pulse (VI pulses – 600 mg/pulse) with a good effect. Third relapse of NS (secondary steroidoresistency) was treated with oral cyclophosphamide in a total dose 140
mg/kg/therapy – the treatment was complicated by a massive oral
cavity mycosis and sinusitis. 3 weeks after starting cyclosporine A
(CsA) proteinuria subsided. During CsA treatment severe headaches and pains in orbits with nausea appeared. In neurological examinations no abnormalities were found, in ophthalmological examination – slight opacification of the lens was found. EEG revealed
lesions localised in a posterior cerebral parts, and CT of the head
showed slight dilatation of ventricles. In MRI foci of signal intensification were found in subcortical white substance. CsA was stopped
after 4 months of the treatment and prednisone was stopped a month
later. Control MRI after 6 months revealed maintenance of the foci in
white substance. The patient is under nephrological care, has no
proteinuria and no neurological symptoms.
Conclusion. In patients treated with CsA appearance of headaches
may suggest medication neurotoxicity
Słowa kluczowe: cyklosporyna, neurotoksyczność, zespół nerczycowy, dzieci
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 154, 337
Key words: cyclosporine, neurotoxicity, nephrotic syndrome, children
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 154, 337
Cyklosporyna A jest szeroko stosowana jako lek immunosupresyjny w transplantologii oraz w leczeniu kłębuszkowych
zapaleń nerek. Jej skuteczność oraz korzyści wynikające z
zastosowania są jednak ograniczone przez liczne działania
niepożądane. Do najczęstszych działań ubocznych należą:
nefrotoksyczność, hepatotoksyczność, nadciśnienie tętniczego, przerost dziąseł a także neurotoksyczność potęgowana
przez hipomagnezemię [4]. Częstość występowania neurotoksyczności u dorosłych biorców narządów wynosi nawet
do 40% [2]. U dzieci z zespołem nerczycowym opublikowano pojedyncze doniesienia [6, 9, 10].
Objawy neurologiczne dotyczą zarówno ośrodkowego jak
i obwodowego układu nerwowego.
Mogą występować w krótkim czasie po włączeniu leczenia cykosporyną, jak i w trakcie jej przewlekłego stosowania.
W pierwszym przypadku przeważają objawy ogniskowe ze
splątaniem, ślepotą korową, padaczką, natomiast w drugim
– drżenia, ataksja z towarzyszącym niedowładem kończyn
dolnych, splątaniem i depresją [8]. Wystąpienie w/w objawów
ubocznych poprzedzają najczęściej bóle głowy oraz podwyższenie wartości ciśnienia tętniczego [3].
OPIS PRZYPADKU
Chłopiec (K.R.) w wieku 9,7 lat został przyjęty do Kliniki Nefrologii z powodu narastającego od 3 miesięcy białkomoczu i
pojawienia się krwinkomoczu (erytrocyty 8 w polu widzenia).
Przy przyjęciu chłopiec był w stanie ogólnym średnim z uogólnionymi obrzękami.
338
Kuźma-Mroczkowska E., Pańczyk-Tomaszewska M., Roszkowska-Blaim M.
W badaniach dodatkowych stwierdzono cechy pełnego
rzutu zespołu nerczycowego: białkomocz 90 mg/kg/dobę,
obniżone stężenie białka całkowitego – 5,2 g/dl, albumin –
2,4 g/dl, podwyższone stężenie cholesterolu – 304 mg/dl, fibrynogenu – 5,97 g/dl, obniżone stężenie immunoglobulin
klasy G oraz krwinkomocz 15-20 w polu widzenia. Parametry funkcji nerek, wątroby oraz jonogram były prawidłowe,
a wartości pozostałych klas immunoglobulin, składowych dopełniacza C3, C4 – w normie. Wyniki badań w kierunku chorób układowych były negatywne.
W biopsji nerki rozpoznano wczesną fazę ogniskowego
szkliwienia kłębuszków nerkowych. W leczeniu zastosowano doustnie prednizon w dawce 60 mg/dobę uzyskując ustąpienie białkomoczu po 13 dniach. Drugi nawrót białkomoczu nerczycowego wystąpił w trakcie infekcji górnych dróg
oddechowych, w czasie stosowania prednizonu w dawce
60 mg co II dzień. Wobec utrzymywania się białkomoczu
mimo ustąpienia cech infekcji i codziennego podawania
prednizonu, zastosowano 6 pulsów z metylprednisolonu
(600 mg/puls) uzyskując ustąpienie białkomoczu po 4 pulsie. Trzeci nawrót białkomoczu nerczycowego wystąpił w
czasie stosowania prednizonu w dawce 60 mg co II dzień,
bez cech infekcji. W leczeniu zastosowano cyklofosfamid w
łącznej dawce 140 mg/kg/kurację. Kuracja była powikłana
masywną grzybicą jamy ustnej i zapaleniem zatok. Wobec
utrzymywania się białkomoczu do leczenia włączono cyklosporynę A uzyskując ustąpienie białkomoczu po 3 tygodniach. Dawkę leku modyfikowano pod kontrolą stężenia
cyklosporyny we krwi, które wynosiło od 86,8 ng/ml do 214
ng/ml. Funkcja nerek, wątroby, stężenie kwasu moczowego, proteinogram były prawidłowe. Stwierdzano utrzymywanie się podwyższonego stężenia cholesterolu oraz triglicerydów. Niskie stężenie magnezu (1,8-1,5 mg/dl) było wskazaniem do suplementacji doustnej. Wobec stwierdzenia cech
sterydotoksyczności niewielkiego zmętnienia soczewek w
badaniu okulistycznym oraz nieco gorszego uwapnienia kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w badaniu densytometrycznym (L2-L4 Z-score – 1,8) rozpoczęto redukcję dawek glikokortykosteroidów.
Po 3 miesiącach leczenia cyklosporyną A pacjent zgłosił
występowanie silnych bólów głowy, połączonych z bólem
oczodołów i nudnościami (5 epizodów). Chłopiec był konsultowany neurologicznie oraz okulistycznie, poza zmętnieniem
soczewek, nie stwierdzono odchyleń. W badanie EEG czynność podstawową stanowiły fale alfa 10-11 Hz o amplitudzie
do 60 uV, pomiędzy którymi rejestrowały się pojedyncze rozsiane fale Theta o amplitudzie do 60 uV. Wobec obecności
rozsianych zmian w okolicach tylnych mózgu w zapisie EEG
oraz dyskretnego poszerzenia układu komorowego mózgu
w tomografii komputerowej (TK) głowy wykonano rezonans
magnetyczny głowy (MRI-magnetic resonans imaging). Badanie uwidoczniło obecność w istocie białej obu półkul mózgu nielicznych, położonych podkorowo ognisk o wzmożonym sygnale (ryc. 1). Leczenie cyklosporyną A zakończono
po 4 miesiącach podejrzewając neurotoksyczność leku. Miesiąc później zakończono podawanie prednizonu.
W wykonanym po 6 miesiącach kontrolnym badaniu MRI
stwierdzono utrzymywanie się opisywanych poprzednio zmian
w istocie białej (ryc. 2). Po zakończeniu leczenia cyklosporyną bóle głowy ustąpiły. Obecnie pacjent pozostaje pod opieką poradni nefrologicznej i neurologicznej. Nie ma nawrotów
białkomoczu oraz bólów głowy.
OMÓWIENIE
Występowanie u naszego pacjenta bólów głowy mających
czasowy związek ze stosowaniem cyklosporyny nasuwało
podejrzenie neurotoksyczności leku. Mogła to być faza prodromalna poprzedzająca rozwinięcie ciężkiej postaci leukoencefalopatii lub izolowany objaw neurologiczny [7]. W diagnostyce wykorzystaliśmy badanie EEG, które wykluczyło
Ryc. 1. MRI- projekcje T2 – zależne. Ogniska o wzmożonym sygnale podkorowo w istocie białej
Fig. 1. T2-weighted MRI. Hyperintense focals subcortical in white matter
Ryc. 2. Kontrolne badanie MRI po 6 miesiącach wykazało utrzymywanie się
zmian w istocie białe
Fig. 2. Control MRI after 6 months revealed maintenance of the foci in white
matter
obecność zmian napadowych. Badanie tomograficzne głowy, poza niewielkim poszerzeniem układu komorowego, było
prawidłowe. Z literatury wiadomo, że tylko u niektórych pacjentów z objawami neurotoksyczności stwierdza się w TK
obecność ognisk hipodensyjnych w istocie białej. Badaniem
rekomendowanym do rozpoznawania zmian w istocie białej
mózgu jest MRI. Jest to badanie czułe i pozwala na wykrycie
zmian już w okresie prodromalnym [11]. W T2-zależnych projekcjach stwierdza się obecność rozsianych zmian w istocie
białej z dominacją w obszarach ciemieniowo-potylicznych [5].
Wykonanie MRI u naszego pacjenta potwierdziło obecność
ognisk o wzmożonym sygnale położonych podkorowo w okolicach ciemieniowo-potylicznych (ryc. 1) Za rozpoznaniem
neurotoksyczności przemawiało także ustąpienie dolegliwości bólowych głowy po odstawieniu cyklosporyny. Utrzymywanie się zmian w istocie białej po 6 miesiącach u naszego
pacjenta (ryc. 2) jest zgodne z doniesieniem Garcia-Escring
Powikłania neurologiczne po zastosowaniu cyklosporyny A u chłopca
M i wsp., który obserwował nieprawidłowy obraz w MRI przez
2 lata od odstawienia cyklosporyny i ustąpienia objawów
neurologicznych [1].
WNIOSKI
1. Bóle głowy u pacjentów leczonych cyklosporyną mogą
sugerować wystąpienie objawów neuroksycznych.
2. Objawy neurologiczne u tych pacjentów wymagają wykonania MRI głowy.
PIŚMIENNICTWO
1. Garcia-Escring M., Martinez J., Fernandez-Ponsati J.I. wsp.: Severe central nervous system toxiticity after chronic treatment with cyclosporine.
Clin. Neuropharmacol., 1994, 17, 298-302.
2. Gijtenbeek J.M., van den Bent M.J, Vecht C.J. Cyclosporine neurotoxicity: review. J. Neurol., 1999, 246, 339-346.
3. Kozłowska I., Różański J., Ciechanowski K. Neurotoksyczne powikłania
cyklosporyny. Wiad. Lek., 2006, 59, 516-520.
4. Magnasco A., Rossi A., Catarsi P. i wsp.: Cyclosporin and organ specific
toxicity: clinical aspects, pharmacogenetics and perspectives. Curr. Clin.
Pharmacol., 2008, 3, 166-173.
339
5. Minn A.Y., Fisher P.G., Barnes P.D. i wsp.: A sydrome of irreversible leukoencephalopathy following pediatric allogenic bone marrow transplantation. Pediatr. Blood Cancer 2007, 48, 213-217.
6. Nakahara C., Hasegawa N., Izumi I. i wsp.: The use of cyclosporine in a
boy with a priori episode of posteriori encephalopathy. Pediatr. Nephrol.,
2005,20,657-661.
7. Reece D.E., Frei-Lahr D.A., Shephard J.D. Neurogic complications in allogenic bone marrow transplant patients receiving cyclosporine. Bone
Marrow Transplant., 1991, 8, 393-401.
8. Schwartz R.B., Bravo S.M., Klufas R.A. i wsp.: Cyclosporine neurotoxicity and its relationship to hypertensive encephalophathy: CT and MR findings in 16 cases. AJR 1995, 165, 627-631.
9. Shimizu C., Kimura S, Yoshida Y. i wsp.: Acute leukoencephalophaty during cyclosporin A therapy in a patient with nephrotic syndrome. Pediatr.
Nephrol., 1994,8,483-485.
10. Taque S., Peudenier S., Gie S. i wsp.: Central neurotoxicity of cyklosporine
in two children with nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol., 2004, 19, 276280.
11. Trullemans F., Grignard F., Van Camp B. i wsp.: Clinical findings and
magnetic resonance imaging in severe cyclosporine-related neurotoxicity after allogenic bone marrow transplantation. Eur. J. Haematol., 2001,
67, 94-99.
Adres do korespondencji:
Elżbieta Kuźma-Mroczkowska, Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, 00-576 Warszawa, ul. Marszałkowska 24, tel.: 022 629 34 23, faks: 022 621 98 63
XVIII Konferencja Naukowo-Szkoleniowa Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego
„Nerka – od biologii molekularnej do pacjenta”
4-6 czerwca 2009, Warszawa
Przewodniczący Komitetu Naukowego: prof. Leszek Pączek
Przewodniczący Komitetu Organizacyjnego: prof. Joanna Matuszkiewicz-Rowińska
Konferencja będzie poprzedzona dwoma kursami:
Kurs 1: „Genetyka i immunologia dla nefrologa”
Kurs 2: „Dializa Otrzewnowa”
Organizator: Polskie Towarzystwo Nefrologiczne oraz Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii
i Chorób Wewnętrznych WUM
Biuro Organizacyjne: 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a, tel.: (022) 599 26 58, faks: (022) 599 16 58
e-mail: [email protected]; www.nefroplatforma.pl