Współczesne postępowanie w mięsakach trzonu macicy

Współczesne postępowanie w mięsakach trzonu macicy

Współczesne postępowanie
w mięsakach trzonu macicy
Anna Dańska – Bidzińska
Szpital Kliniczny
im. Ks. Anna Mazowieckiej
WUM, Warszawa
1
Mięsaki macicy – klasyfikacja FIGO 2009
2
ENDOMETRIAL STROMAL SARCOMA
UTERINE LEIOMYOSARCOMA
ENDOMETRIAL CARCINOSARCOMA
3
Nowa klasyfikacja
Low-grade ESS
ESS
hormonozależny
High-grade ESS
Undifferentiated or
poorly differentiated
uterine sarcoma
4
ESS – leczenie chirurgiczne
Usunięcie macicy z przydatkami
 Limfadenektomia

– Odsetek przerzutów do ww chłonnych – do 18%
– Nie wykazano wpływu limfadenektomii na OS
Kobiety poniżej 35 roku życia z guzem śr < 3
cm – można pozostawić przydatki
 Pozostawione przydatki i szyjka macicy

– Decyzja uzależniona od wieku chorej
– Przydatki – pozostawiamy w sytuacji j.w.
– Szyjka macicy – można pozostawić w każdej
sytuacji
5
Hormonoterapia w mięsakach
podścieliskowych ( LG )

Hormonoterapia
– ESS – ER – 71%, PR – 95%
– HTH uzupełniająca – wskazana w I - IV
stopniu zaawansowania
– Czas stosowania hormonoterapii – 24
miesiące
– Progestageny – najczęściej octan
megestrolu w dawce 160 mg/dzień,
320 mg /dzień w stopniu III – IV
– Inhibitory aromatazy
6
Badanie retrospektywne w ESS (n= 31)
Estimated probability of recurrence
Amant et al, Br J Cancer 2007;97:1194-99
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18
Time (years)
Condition:
HT - No Adjuvant - Stage I-II
HT+BSO - No Adjuvant - Stage I-II
HT+BSO - Adjuvant - Stage I-II
HT - No Adjuvant - Stage III-IV
HT+BSO - No Adjuvant - Stage III-IV
HT+BSO - Adjuvant - Stage III-IV
7
HTH adjuvantowa - progestageny?
Chu et al., Gynecol Oncol 2003:90:170-6
Nawrót
Uzupełniająca hth
Brak uzupełniającej hth
4/13 (31%)
6/9 (67%)
8
Skuteczne leki hormonalne również w
chorobie nawrotowej

Progestageny
 Inhibitory aromatazy – mniej
ogólnoustrojowych działań niepożądanych
– Głównie letrozol
– Maluf et al., Gynecol Oncol 2001;82:384-8
– Leunen et al., Gynecol Oncol 2004;95:769-71
• PR 37 miesięcy u 88%

Analogi GnRH
– Burke et al., Obstet Gynecol 2004;104:1182-4

Chemioterapia – Ifosfamid, Adriamycyna
(2003 Leunen, 2004 Yokoyama)
9
ESS: HTZ ?
Chu et al., Gynecol Oncol 2003;90:170-6
U 10/22 (45%) kobiet stwierdzono nawroty
U 4/5 kobiet które stosowały HTZ stwierdzono
nawrót choroby
U 4/8 (50%) kobiet z zachowanymi jajnikami
stwierdzono nawrót choroby
Tamoxifen – przeciwwskazany ze względu na
proliferacyjny wpływ na podścielisko
10
Mięsaki podścieliskowe niezróżnicowane

Rzadkie występowanie

Agresywny przebieg

Leczenie uzupełniające – brak
standardowego, najczęściej CHTH IFO
+ ADR

HTH – brak uzasadnienia  brak PR i
ER
11
ENDOMETRIAL STROMAL SARCOMA
UTERINE LEIOMYOSARCOMA
ENDOMETRIAL CARCINOSACOMA
12
Leiomyosarcoma: rokowanie
Gadducci et al., Gynecol Oncol 1996;62:25-32
N = 126
13
Leczenie chirurgiczne LMS
– Chirurgia jest jedyną skuteczną metodą leczenia
mięsaków macicy
– TAH, BSO
– Ewentualnie cytoredukcja
– Limfadenectomia – nie jest wskazana
– Leiomyosarcoma – przerzuty do LN - 3%
– IMPACT OF TUMOR MORCELLATION DURING SURGERY ON
THE OUTCOMES OF PATIENTS WITH UTERINE
LEIOMYOSARCOMA J.-Y. Park, South Korea
– Metody: 64 chore z leiomyosarcoma trzonu macicy
– Wyniki: brak różnicy w odsetkach 5-letnich DFS (61% i 57%,
P=0.809) and OS (60% i 69%, P=0.335).
– Wniosek: „Rozkawałkowanie” guza w trakcie operacji w
przypadku LMS miało minimalny wpływ na przeżycia.
Jednakże związane było z mięsakowym rozsiewem
wewnątrzotrzewnowym w sytuacji nawrotu.
14
Leiomyosarcoma – czynniki
prognostyczne i ocena ryzyka nawrotu

Czynniki
prognostyczne
– Wiek < 51 lat, 1pkt
– Guz > 5 cm, 1 pkt
– FIGO II – IV, 1 pkt
– G 2 lub G3, 2 pkt

Ocena ryzyka
– 0-1 pkt – ryzyko
niskie, OS > 25 lat
– 2–3 pkt – ryzyko
średnie, OS 6.5 lat
– 4-5 pkt – ryzyko
wysokie, OS 2.1 lat
15
Leiomyosarcoma - chemioterapia

Stopień I i II – po ocenie czynników ryzyka
– Uzupełniająco Doxorubicyna lub Dox + IFO

St III i IV
– Chemioterapia oparta na Dox + IFO

Nawrót LMS
– Cytoredukcja - przy nawrocie > 6 miesięcy
– Chth II linii – Taxotere + Gemcytabina, Ifosfamid
– Hormonoterapia – gestageny, inhibitory
aromatazy – LMS G1

II nawrót
– Chth III linii – Yondelis (trabectedin)
16
Synergizm działania gemcytabiny i
docetaxelu w leiomyosarcoma
Leu et al., JCO 2004;22:1706-12

Sarcomas of various types, n = 35
– Gemcitabine 675mg/m² over 90 min, day 1&8 + Docetaxel
100mg/m² day 8
– 5 CR + 10 PR / 35 (43% RR)
Leu 2004 – 43% RR w tym 5 CR
 Bay 2004 – 18% RR
 Homesley 2008 – collaborative study – 27% RR


Gemcytabina: 90-min vs standardowa 30-min inf
 In vitro:
– Gemcytabina → docetaxel: synergizm
17
ET-743/trabektedyna/Yondelis

Le Cesne et al., J Clin Oncol 2005;23:576-84
–
–
–
–

Mięsaki tkanek miękkich
24/43 (56%) LMS - 5 odpowiedzi w LMS
OS wyjątkowo długi u chorych leczonych licznymi chth
TTP 105 dni, 6-mts DFS 29%, median OS 9.2mts
Tewari et al., Gynecol Oncol 2006;102:421-4
– 8 miesięcy SD w przerzutowym LMS
– 1.2 mg/m², co 3 tygodnie

Leuven
– 1 LMS PD, 1 undiff uterine sarcoma PD; 2 LMS ongoing
18
Leczenie hormonalne

Mifeprostone
– 1/3 3y stabilizacja (2 PD)
(Koivisto-Korander et al., Obstet Gynecol 2007;109:512-4)

Inhibitory aromatazy
– Nawrót po 3 latach, ER +++, 1 mg/d, SD – 12
miesięcy
(Obstet Gynecol 2007;110:618-24 )

Progestins
– LMS – nawrót po 4 latach, PR +++: 250 mg
MPA
(Amant et al., Int J Gyn Cancer 2005;15:1210-12)

Możliwe korzystne działanie – inhibitory
szlaków PI3K, AKT, mTOR, immunoterapia
WT1, zahamowanie COX-2
19
ENDOMETRIAL STROMAL SARCOMA
UTERINE LEIOMYOSARCOMA
ENDOMETRIAL CARCINOSARCOMA
20
Immunohistochemistry
Monoclonal theory
Clinicopathologic findings
In vitro and in vivo studies
Molecular findings
21
Leczenie carcinosarcoma

Staging chirurgiczny - HT, BSO, limfadenektomia
miednicza i paraaortalna, omentektomia

Stopień I-II: Paclitaxel i Karboplatyna (PP1), wg.
NCCN – leczenie już od stopnia IA

Stopień III: pozytywne węzły chłonne –
chemioterapia PP1 z następową radioterapią

Stage IV: chemioterapia PP1

ADJUVANT PACLITAXEL AND CARBOPLATIN IN PATIENTS
WITH COMPLETELY OR OPTIMALLY, RESECTED
CARCINOSARCOMAS (MIXED MESODERMAL TUMORS) OF THE
UTERUS – praca wieloośrodkowa z Japonii, kombinacja dobrze
tolerowana, brak danych dot. OS i PFS
22
Mono czy polichemioterapia w Carcinosarcoma?
N
Cytostatyk
Dawka
RR
28
Ifosfamide
1,5mg/m²/5d
32%
Gershenson et 18
al., 1987
Cisplatin
75-100mg/m²
42%
Toyoshima,
2004
6
Paclitaxel
Carboplatin
175mg/m²
AUC 6
80%
Hoskins 2008
29
Paclitaxel
Carboplatin
175 mg/m²
AUC 6
70%
Homesley,
2007
179
Ifosfamide
Paclitaxel
1.6 g/m² x3
135 mg/m²
45%
Sutton et al.,
1989
23
Leczenie nawrotu carcinosarcoma

Wtórna cytoredukcja – w zależności od
lokalizacji nawrotu

Radioterapia – jako uzupełnienie po
chirurgicznym usunięciu nawrotu
zlokalizowanego w miednicy lub węzłach
chłonnych, np.okołoaortalnych

Chemioterapia 2 linii – rola ograniczona
– Dostosowanie chemioterapii do komponenty
stwierdzanej po usunięciu nawrotu
– Zaleca się Ifosfamid w kombinacji z Cisplatyną
24
Adenosarcoma
Komponenta nabłonkowa niezłośliwa
 Część mezenchymalna – najczęściej ESS
 Makroskopowo- polipowata masa w macicy


Typowy – rokowanie dobre, hormonozależny,
po leczeniu operacyjnym – terapia
hormonalna gestagenami, u młodych kobiet
można pozostawić macicę

W przypadkach „sarcomatous overgrowth” –
rokowanie złe, część mezenchymalna – jak
UESS, leczenie takie jak w UESS  CHTH
25
PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN AND CARBOPLATIN IN MALIGNANT
MIXE EPITHELIAL MESENCHYMAL GYNECOLOGIC TUMOURS. A PHASE-II
TRIAL OF THE AGO STUD GROUP
P. Harter, A. Burges, C. Kurzeder, A. Reuss, U. Canzler, H.-J. Lück, W. Meier,E. Solomayer,
AStähle, A. du Bois, J. Sehouli, K. Baumann.
Background: badanie prospektywne II fazy w celu określenia skuteczności i
toksyczności chemioterapii opartej na PLD i Karboplatynie
 Metody: Chore z zaawansowanym lub nawrotowym mięsakiem macicy
leczono PLD 40mg/m² oraz Karboplatyną wg. AUC 6, co 28 dni.

Wyniki: 40/41 zarejestrowanych chorych rozpoczęło chth. Chore włączano 11
miesięcy. 38 chorych otrzymywało chth I linii (F), a 2 - II linię leczenia (S).
Leczono: 20 chorych z carcinosarcoma (20 F/0 S), 14 z leiomyosarcoma (13
F/1 S) i 6 chorych z endometrial stromal sarcoma (5 F/1 S).Średni wiek 59 lat
(range 29-77), 44% ECOG - 0.

Toksyczność hematologiczna : anemia 15%, neutropenia 50%, i
thrombocytopenia 17.5%. Nie stwierdzono gorączki neutropenicznej, ani stopnia
4 toksyczności. Toksyczności nie-hematologiczne Grade 3:  GG 5.1%, 
GPT, 2.6%, nadwrażliwość 2.5%, infekcje układu moczowego 7.5%. Inne
toksyczności: HFS Grade 2 u 10%, oraz stomatitis u 5%.

Wnioski: Profil bezpieczeństwa kombinacji leków wydaje
się być akceptowalny. Dane dotyczące PFS i OS – badanie
trwa
26
Mięsaki macicy - RTH





RT miednicza uzupełniająca zwiększa
kontrolę miejscową w CA-SA podobnie jak
w raku endometrialnym
Brak wskazań do stosowania WAI
Kontrowersyjne wyniki leczenia RT w LMS
i ESS
CHTH i RTH mogą współdziałać w
poprawie kontroli miejscowej i redukcji
występowania odległych przerzutów
Konieczne są badania randomizowane na
większych grupach chorych
27
Mięsaki macicy paliatywna RT

Objawowe nawroty
 Meta do kości lub CNS
 8-30 Gy w 1-10 frakcjach (PS,
site, volume)
 Znacząca redukcja objawów w
70% przypadków
28
ENDOMETRIAL STROMAL SARCOMA
Uzupełniające progestageny
Powtórne cytoredukcje
ENDOMETRIAL CARCINOSARCOMA
~ UPSC
Chemioterapia oparta na platynie
Paclitaxel-carboplatin
UTERINE LEIOMYOSARCOMA
Doxo, gemcitabine +/- docetaxel
Low grade: HTH/resekcja guza
Yondelis/trabectedin/ET-743
29
DZIĘKUJĘ
ZA UWAGĘ !!!!!
30