Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO
(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
19.08.2004 04766541.9
(19) PL
(11) PL/EP
(13)
(51)
1658073
T3
Int.Cl.
A61K 31/44 (2006.01)
A61J 3/00 (2006.01)
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej
Polskiej
(54)
(97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:
22.02.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/08
EP 1658073 B1
Tytuł wynalazku:
Produkt farmaceutyczny do iniekcji
(30)
(43)
Pierwszeństwo:
21.08.2003 US 496715 P
Zgłoszenie ogłoszono:
24.05.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/21
(45)
O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:
31.07.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/07
(73)
Uprawniony z patentu:
Nycomed GmbH, Konstanz, DE
PL/EP 1658073 T3
(72)
Twórca(y) wynalazku:
RITA LIPPERT, Konstanz, DE
RUDOLF LINDER, Konstanz, DE
(74)
Pełnomocnik:
rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz
LDS
ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K.
ul. Mysłowicka 15
01-612 Warszawa
Uwaga:
W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący
udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za
sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1
Z-9449/12
EP 1 658 073 B1
5
Produkt farmaceutyczny do iniekcji
Opis
Dziedzina techniki
[0001] Obecny wynalazek dotyczy dziedziny technologii farmaceutycznej i opisuje ulepszony
produkt farmaceutyczny do iniekcji. Bardziej szczegółowo obecny wynalazek dotyczy
10
ulepszonych produktów farmaceutycznych zawierających między innymi preparaty do
iniekcji
4-difluorometoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-
benzymidazolu.
Stan techniki
[0002]
15
Opis
WO
94/02141
opisuje
preparat
do
iniekcji
zawierający
2-[(-2-
pirydylo)metylosulfinylo]-benzymidazol w wodnym rozpuszczalniku bez dodatku żadnego
rozpuszczalnika niewodnego, w którym pH preparatu do iniekcji wynosi nie mniej niż 9, 5 i
nie więcej niż 11,5. Wspomniano, że wymieniony preparat do iniekcji nie wywołuje hemolizy
i nie powoduje najmniejszego miejscowego podrażnienia.
[0003] Opis DE 43 24 014 opisuje preparat liofilizatu półtorawodzianu pantoprazolu
20
sodowego w obecności sacharozy jako środka pomocniczego w wytwarzaniu temperatury -25
do -30oC. Ujawniono, że liofilizat ma zwiększoną stabilność podczas przechowywania i
można go przechowywać w temperaturze pokojowej przez co najmniej 18 miesięcy i można
go łatwo odtworzyć w postaci płynnej w dawkach odpowiednich do zastosowania.
[0004] Opis CN 1235018 opisuje proszek pantoprazolu sodowego do iniekcji suszony
25
sublimacyjnie (liofilizowany) nie zawierający żadnej wody krystalizacyjnej o odczynie pH 9
– 12,5, który składa się z pantoprazolu sodowego, środka będącego nośnikiem proszku
suszonego sublimacyjnie, środka kompleksującego jon metalu i regulatora pH.
[0005] Dokument WO 99/18959 opisuje wodne kompozycje farmaceutyczne, które są
chemicznie i fizycznie stabilne przeznaczone do iniekcji dożylnej, które zawierają w nośniku
30
związek przeciw owrzodzeniom i glicynę jako stabilizator.
[0006] Dokument WO 02/41919 opisuje liofilizowane preparaty pantoprazolu, które można
otrzymać
przez
suszenie
sublimacyjne
wodnego
roztworu
pantoprazolu,
kwasu
etylenodiaminoczteroocwy do iniekcji jest dostępny handlowo jako proszek suszony
sublimacyjnie w przezroczystej szklanej fiolce z gumowym korkiem i karbowanym
35
uszczelnieniem (np. w USA pod nazwą handlową Protonix® I.V.; zobacz np. hasło w
2
Physicians’ Desk Reference dla Protonix® I,V.). Do podawania przez iniekcję powinno się
domieszki podawać dożylnie przez specjalizowaną linię, stosując filtr wbudowany w linię.
Filtr musi być używany do usunięcia osadu , który może powstawać kiedy odtworzony
produkt miesza się z roztworami do podawania dożylnego (i.v.)
5
[0007] Pantoprazol sodowy do iniekcji jest komercyjnie dostępny jako suszony sublimacyjnie
proszek w fiolce z czystego szkła wyposażonej w gumowy korek i karbowane uszczelnienie
(np.
w
USA
pod
znakiem
handlowym
Protonix®
I.V.).
Dla podawania iniekcji domieszki powinno się podawać dożylnie przez specjalizowaną linię,
stosując filtr umieszczony w linii. Filtr musi być używany do usunięcia osadu, który może się
10
tworzyć kiedy miesza się odtworzony produkt leku z roztworami do podawania dożylnego
(i.v.).
[0008] Odtwarzanie liofilizowanych związków farmaceutycznych roztworami nośnika do
zastosowania może prowadzić do tworzenia widocznych i/lub niewidocznych cząsteczek w
roztworze. Roztwory dające się wstrzykiwać, włącznie z roztworami utworzonymi ze
15
sterylnych ciał stałych przeznaczone do zastosowania pozajelitowego powinny być
zasadniczo wolne od cząsteczek, które można zauważyć przy wizualnym obserwowaniu i dla
bezpieczeństwa pacjenta pożądane jest również by zawierały niską ilość cząsteczek słabo
widocznych. USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych) 24 opisuje testy fizyczne
przeprowadzone w celu przeliczenia słabo widocznych pochodzących z zewnątrz cząsteczek
20
w konktretnych zakresach rozmiarów, i z góry również określa limity dla cząstek stałych testu
stosowanego względem iniekcji o dużej objętości, dla infuzji pojedynczej dawki i dla iniekcji
o małej objętości (USP 24, <788> Cząsteczki Stałe W Iniekcjach).
Opis wynalazku
[0009] Nieoczekiwanie stwierdzono, że przez zastosowanie układów pojemnik/zamknięcie
25
dla produktu farmaceutycznego zawierającego pantoprazol do iniekcji, które zasadniczo nie
uwalniają jonów cynku, można stłumić tworzenie cząsteczek w roztworach do iniekcji
pantoprazolu lub całkowicie go uniknąć. Nieograniczając się do tego wyjaśnienia uważa się,
że jony cynku uwolnione z układu pojemnik/zamknięcie, kiedy stykają się z odtworzonym
roztworem pantoprezolu do iniekcji mogą prowadzić do tworzenia cząsteczek cynk-
30
pantoprazol w roztworze do iniekcji. Tak więc przez zastosowanie do układu
pojemnik/zamknięcie materiału, który zasadniczo nie uwalnia jonów cynku tworzenie się
cząsteczek w roztworach pantoprazolu do iniekcji można stłumić lub całkowicie go uniknąć.
[0010] Dlatego przedmiotem obecnego wynalazku jest produkt do iniekcji zawierający
pojemnik zawierający zamknięcie odpowiednie dla preparatów do iniekcji, pojemnik
35
zawierający związek wybrany z grupy obejmującej 5-difluorometoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-
3
pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzymidazol (pantoprazol), jego sól, solwat pantoprazolu i
jego sól, w którym pojemnik i zamknięcie zrobione są z materiału, który zasadniczo nie
uwalnia jonów cynku.
[0011] Pojemniki odpowiednie do iniekcji w związku z wynalazkiem oznaczają pojemniki,
5
które nie oddziałują wzajemnie fizycznie lub chemicznie z preparatem do iniekcji
(pantoprazolem) w jakikolwiek sposób, który mógłby zmienić stężenie, jakość, lub czystość
poza oficjalne wymagania w normalnych lub zwyczajowych warunkach manipulowania,
ekspedycji, przechowywania, sprzedaży i stosowania. Pojemnik związany z wynalazkiem jest
wykonany z materiału, który zasadniczo nie uwalnia jonów cynku. Odpowiednie pojemniki
10
zgodne z wynalazkiem są na przykład wykonane ze szkła. Szczególnie odpowiednie są
pojemniki szklane typu I (według Farmakopei Europejskiej 2002). W jednym wykonaniu
wynalazku pojemnikiem jest fiolka z czystego szkła, która spełnia kryteria dla pojemników
szklanych typu I według Farmakopei Europejskiej 2002 (np. szkło dostępne pod nazwą
Fiolax® - klar).
15
[0012] Pojemnik do iniekcji według wynalazku jest zamknięty lub uszczelniony
odpowiednim zamknięciem w taki sposób, aby zapobiec zanieczyszczeniu lub stracie
zawartości. W korzystnym wariancie wynalazku zamknięcie pozwala na wprowadzanie igły
i,
po
usunięciu
igły
zamyka
się
natychmiast,
zabezpieczając
pojemnik
przed
zanieczyszczeniem. Zamknięcie związane z wynalazkiem wykonuje się z materiału, który
20
zasadniczo nie uwalnia jonów cynku. Materiał zamknięcia, który zasadniczo nie uwalnia
jonów cynku dotyczy materiału, w którym ilość cynku możliwego do wyekstrahowania
wynosi 0 ppm ( to znaczy jest nie wykrywalna). Ilość cynku możliwego do wyekstrahowania
oznacza się według metod wymienionych w Farmakopei Europejskiej 2002 dla oznaczenia
cynku możliwego do wyekstrahowania w gumowych korkach. Odpowiednie zamknięcia
25
wykonuje się na przykład z gumowego lub silikonowego elastomeru. W związku z tym
korzystne jest zastosowanie dla korka elastomeru gumowego lub silikonowego, który
wytworzono bez zastosowania komponentów zawierających cynk (np. bez zastosowania
katalizatorów cynkowych w procesie polimeryzacji). W innym wykonaniu według wynalazku
preferuje się zastosowanie zamknięcia, które jest całkowicie lub częściowo laminowane lub
30
powleczone odpowiednim materiałem. Korzystnie te części powierzchni zamknięcia, które
mają kontakt z lekiem (np. te części zamknięcia, które sięgają do wnętrza pojemnika)
laminuje się lub powleka odpowiednim materiałem obojętnym. Na przykład do laminowania
można stosować odpowiednią żywicę z polimerów fluorowych. Takie laminowanie stabilizuje
skuteczną barierę zamknięcie-lek i zmniejsza lub całkowicie zapobiega wzajemnemu
35
oddziaływaniu lek-zamknięcie. Ponadto, takie laminowanie eliminuje ucieczkę endogennych
4
cząsteczek z zamknięcia i leki zostają zabezpieczone przed przyleganiem do zamknięcia.
Ponadto, laminowanie lub powlekanie zapewnia smarowność przy obróbce automatycznej; w
ten sposób eliminując problemy przylepiania się zamknięcia lub zbrylania się w trakcie
produkcji. Korzystnie materiał na zamknięcie stanowi guma typu 1 według Farmakopei
5
Europejskiej 2002. Korzystnie zamknięcie jest zamknięciem do suszenia sublimacyjnego.
Zamknięcie do suszenia sublimacyjnego według wynalazku wynalazkiem oznacza
zamknięcie, które umożliwia suszenie zamrożonego artykułu w komorze próżniowej. Takie
zamknięcie do suszenia sublimacyjnego umieszcza się na górze szklanego pojemnika po
wypełnieniu pozostałych wystarczających otworów dla procesu sublimacji pod próżnią. Na
10
końcu procesu suszenia można je całkowicie włożyć do szklanego pojemnika środkami
hydraulicznymi lub mechanicznymi w komorze próżniowej. Część zatyczki takiego
zamknięcia do suszenia sublimacyjnego korzystnie zapewnia szczeliny, kanały lub inne
odpowiednie środki w połączeniu z wystającymi lub umieszczonymi elementami w
zewnętrznej średnicy, które umożliwiają włożenie w pozycji do suszenia (w połowie drogi;
15
określanej w niniejszym również jako w połowie zamkniętej) podczas procesu sublimacji.
Korzystnie
forma
elementu
lokującego
utrzymującego
zamknięcie
do
suszenia
sublimacyjnego trwale w pozycji do sublimacji nie powinna generować zbyt dużego oporu
kiedy zamknięcie jest całkowicie włożone. Na górnej powierzchni zamknięcia powinny
znajdować się znaki lub nacięcia. W szczególnie korzystnym wariancie zamknięcie stanowi
20
korek z kauczuku butylowego typu 1 według Farmakopei Europejskiej 2002, który jest
częściowo laminowany polimerem fluorowym, po którym laminowanie pokrywa wszystkie te
wystające części wewnątrz fiolki włącznie z częścią stanowiącą zatyczkę.
[0013] W innym wariancie produkt farmaceutyczny dodatkowo zawiera odpowiednie
karbowane uszczelnienie.
25
[0014] W Korzystnym wykonaniu produkt farmaceutyczny obejmuje fiolkę z czystego szkła
zaopatrzoną w gumowy korek i karbowane uszczelnienie.
[0015] W innym korzystnym wariancie pojemnik obejmuje fiolkę ze wstecznym przepływem
gazów wewnątrz kołnierza. Koliste zagłębienie wykonane w zwieńczeniu fiolki (tzw. blowback) poprawia dopasowanie korka i zapobiega temu, że korek wyskoczy z fiolki. Kołnierz
30
fiolki i wymiary korka wybiera się w sposób gwarantujący dobre dopasowanie korka podczas
procesu suszenia sublimacyjnego, kiedy korek nie jest całkowicie wciśnięty do fiolki, tak
samo jak po procesie suszenia sublimacyjnego kiedy korek jest całkowicie wciśnięty do fiolki
i nie całkowicie umocowany przez karbowanie uszczelnienia. Preferuje się posiadanie
kolistego zagłębienia wykonanego w zwieńczeniu fiolki o wymiarach zapewniajacych
35
wystarczającą powierzchnię uszczelniającą pomiędzy fiolką i korkiem w celu utrzymania
5
próżni w fiolce tak długo jak jest to możliwe. W przypadku fiolki z kolistym zagłębieniem
wykonanym w zwieńczeniu fiolki korzystny jest korek, który jest częściowo laminowany
polimerem fluorowym. Korzystnie powierzchnia korka stykająca się z kolistym zagłębieniem
wykonanym w zwieńczeniu fiolki nie jest laminowana ale laminowanie rozciąga się od tego
5
obszaru korka w dół części zatyczki i pokrywa co najmniej wszystkie te części, które wystają
wewnątrz fiolki.
[0016] Pojemnik według wynalazku pozwala na dodawanie odpowiedniego rozpuszczalnika i
wyciągania w całości lub w częściach dokonywanej iniekcji w taki sposób, że utrzymuje się
sterylność produktu. Pojemnik według wynalazku może pomieścić każdą odpowiednią
10
objętość, korzystnie 20 ml lub mniej, bardziej korzystnie 15 ml lub mniej, szczególnie
korzystnie 12 ml lub mniej (na przykład 12 ml).
[0017] W innym wykonaniu według wynalazku pojemnik zamknięty układem zamknięcia ma
wewnątrz obniżone ciśnienie. Korzystnie ciśnienie obniża się dla umożliwienia dodawania
rozpuszczalnika do iniekcji do zamkniętego układu (np. przez przenikanie zamknięcia igłą).
15
Korzystnie obniżone ciśnienie wynosi 800 mbar lub 600 mbar lub poniżej (np. 500 mbar). W
porównaniu z układami /zamknięciami pojemnika nie posiadającego obniżonego ciśnienia
wewnątrz takie układy/zamknięcia pojemnika pozwalają na dodanie rozpuszczalnika
wystarczającego
do
iniekcji.
Układy
pojemnik/zamknięciez
kolistym
zagłębieniem
wykonanym w zwieńczeniu fiolki preferuje się szczególnie w przypadku, kiedy stosuje się
20
obniżone ciśnienie. Przy porównaniu ze zwykłymi układami nie posiadającymi kolistego
zagłębienia wykonanego w zwieńczeniu fiolki, sprawdzono, że wymienione układy, są bardzo
szczelne i że można uniknąć ryzyka dopływu powietrza i potencjalnego zanieczyszczenia z
tego powodu.
[0018]
25
5-Difluorometoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-
benzymidazol, (INN: pantoprazol, w związku z wynalazkiem określany również jako
pantoprazol) jest znany z dokumentu EP-A-0 166 287. Pantoprazol jest związkiem chiralnym.
W związku z wynalazkiem termin pantoprazol obejmuje również czyste enancjomery
pantoprazolu i ich mieszaniny w jakimkolwiek stosunku zmieszania. (S)-pantoprazol [(-)pantoprazol] można wymienić jako przykład. Pantoprazol stosowany jest jako taki lub
30
korzystnie w postaci soli z zasadą. Przykładami soli z zasadą, które można wymienić są sole
sodowa, potasowa, magnezowa i wapniowa.
Pantoprazol i/lub jego sól mogą zawierać różne ilości rozpuszczalnika, jeśli zostały
wydzielone w postaci krystalicznej. W związku z wynalazkiem określenie pantoprazol
dotyczy również wszystkich solwatów i w szczególności hydratów 5-difluorometoksy-2-
35
[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzymidazolu i ich soli. Taki hydrat soli
6
pantoprazolu z zasadą ujawniono, na przykład, w dokumencie WO 91/19710. Korzystnie
określenie pantoprazol dotyczy pantoprazolu sodowego, półtorawodzianu pantoprazolu
sodowego (= pantoprazol sodowy x 1,5 H2O), dwuwodzianu pantoprazolu magnezowego i
dwuwodzianu (-)-pantoprazolu magnezowego (w związku z tym należy odnieść się do WO
5
00/10995 i WO 04/013126).
[0019] Korzystnie pantoprazol znajduje się w postaci proszku w produkcie farmaceutycznym
według wynalazku. Szczególnie korzystne jest zapewnienie pantoprazolu jako preparatu
wysuszonego sublimacyjnie (w niniejszym określanego również jako liofilizowanego).
[0020] Produkt farmaceutyczny według wynalazku zamiast pantoprazolu może również
10
zawierać inne wrażliwe na działanie kwasów inhibitory pompy protonowej (ATP inhibitory
H+/K+ ). Inne wrażliwe na działanie kwasów inhibitory pompy protonowej w znaczeniu
obecnego wynalazku, które można wymienić, są w szczególności podstawionymi pirydyn-2ylo-metylo-sulfinylo-1H-benzymidazolami, takimi jak ujawniono, na przykład, w EP-A0 005 129, EP-A-166 287, EP-A-0 174 726, EP-A- 0 184 322, EP-A-0 261 478 i EP-A-
15
0 268 956. Korzystnie można wymienić w niniejszym 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5dimetylo-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzymidazol (INN: omeprazol), 2-[3-metylo-4(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzymidazol (INN: lansoprazol) i
2-{[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylopirydyn-2-ylo]-metylosulfinylo}-1H-benzymidazol
(INN: rabeprazol). Dalsze wrażliwe na działanie kwasów inhibitory pompy protonowej, na
20
przykład
podstawione
fenylometylosulfinylo-1H-benzymidazole,
cykloheptapirydyn-9-
ylosulfinylo-1H-benzymidazole lub pirydyn-2-ylometylosulfinylotienoimidazole, ujawniono
w dokumentach DE-A-35 31 487, EP-A-0 434 999 i EP-A-0 234 485. Przykładami, które
można wymienić są 2-[2-(N-izobutylo-N-metyloamino)benzylosulfinylo]benzymidazol (INN:
leminoprazol) i 2-(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta-[b]pirydyn-9-ylosulfinylo)25
1H-benzymidazol (INN: nepaprazol).
[0021] Wrażliwe na działanie kwasów inhibitory pompy protonowej są związkami
chiralnymi. Określenie wrażliwy na działanie kwasów inhibitor pompy protonowej obejmuje
również czyste enancjomery wrażliwych na działanie kwasów inhibitorów pompy protonowej
i ich mieszaniny w jakimkolwiek stosunku zmieszania. Czystym enancjomerem, który można
30
wymienić
jako
przykład
jest
5-metoksy-2-[(S)-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-
pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzymidazol (INN: ezomeprazol).
[0022] Wrażliwe na działanie kwasów inhibitory pompy protonowej są stosowane w
niniejszym wynalazku jako takie lub korzystnie w postaci swoich soli z zasadami.
Przykładami soli z zasadami, które można wymienić są sole sodowe, potasowe, magnezowe i
35
wapniowe. Jeśli to konieczne, sole wrażliwych na działanie kwasów inhibitorów pompy
7
protonowej mogą również występować w postaci wodzianu. Szczególnie preferowanymi
wrażliwymi na działanie kwasów inhibitorami pompy protonowej poza pantoprazolem, które
można wymienić są omeprazol magnezowy, omeprazol, esomeprazol magnezowy i
esomeprazol.
5
[0023] W dodatku do wrażliwego na działanie kwasów inhibitora pompy protonowej (np.
pantoprazolu) produkt farmaceutyczny może zawierać jedną lub więcej akceptowalnych
farmaceutycznie dodatkowych zaróbek. Przykłady, które można wymienić w związku z
wynalazkiem obejmują środki kompleksujące takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i/lub
ich odpowiednie sole, stabilizatory (takie jak glicyna), odpowiednie zasady takie jak węglan
10
sodu lub wodorotlenek sodu i nośniki takie jak węglowodany.
[0024] Produkt farmaceutyczny według wynalazku można korzystnie otrzymać przez
dostarczenie mieszaniny wrażliwego na działanie kwasów inhibitora pompy protonowej (np.
pantoprazolu) z odpowiednim rozpuszczalnikiem (korzystnie roztwór w wodnym
rozpuszczalniku) i opcjonalnie dalszych zaróbek w pojemniku i poddanie pojemnika
15
zawierającego roztwór wrażliwego na działanie kwasów inhibitora pompy protonowej (np.
pantoprazolu)
procesowi
przeprowadzić
suszenia
sublimacyjnego.
sposobem
Suszenie
znanym
sublimacyjne
per
można
se.
W korzystnym wariancie pojemnik jest na pół zamknięty przed zastosowaniem procesu
suszenia sublimacyjnego. Po zakończeniu procesu suszenia sublimacyjnego pojemnik zamyka
20
się korkiem korzystnie w obojętnej atmosferze (np. azotu) i pod zmniejszonym ciśnieniem, i
korzystnie nakłada się zaciskane uszczelnienie.
[0025] Zgodnie z jednym wariantem wynalazku roztwór pantoprazolu stosowany w procesie
suszenia sublimacyjnego można otrzymać przez dodanie kwasu etylenodiaminotetraoctowego
i/lub jego odpowiedniej soli, i wodorotlenku sodu i/lub węglanu sodu do wodnego
25
rozpuszczalnika. Odpowiednie sole kwasu etylenodiaminotetraoctowego, które można
wymienić w związku z wynalazkiem jako przykład obejmują sól dwusodową kwasu
etylenodiaminotetraoctowego,
sól
wapniowo-dwusodową
kwasu
etylenodiaminotetraoctowego, sól trójsodową kwasu etylenodiaminotetraoctowego i sól
czterosodową
30
kwasu
etylenodiaminotetraoctowego.
Stosunek
wagowy
kwasu
etylenodiaminotetraoctowego i/lub jego odpowiedniej soli, w stosunku do ilości
zastosowanego pantoprazolu wynosi od 0,05 do 25 % , korzystnie od 0,25 do 12,5 % lub
szczególnie korzystnie od 1 do 5 %. Korzystnie rozpuszczalnik wodny stanowi wodę do
iniekcji. Następnie do roztworu dodaje się pantoprazol i rozpuszcza przez mieszanie.
Preferuje się otrzymanie roztworu, w którym proporcja wagowa (m/m) pantoprazolu wynosi
35
korzystnie 0,5 do 10 %, szczególnie korzystnie 1 do 6 %. W dalszym korzystnym wariancie
8
wynalazku pH roztworu stosowanego w procesie suszenia sublimacyjnego wynosi 8 lub
powyżej 8, szczególnie preferowana wartość pH znajduje się w zakresie od 10 do 13.
Następnie roztwór przesącza się dla sterylizacji i umieszcza w fiolkach. Roztwory suszy się
sublimacyjnie jak opisano powyżej.
5
[0026] Pantoprazol do iniekcji można wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizowanego
produktu otrzymanego w ten sposób w odpowiednim rozpuszczalniku na przykład soli
fizjologicznej, wodnym 5 % roztworze glukozy, lub wodzie destylowanej do iniekcji.
Korzystnie pantoprazol do iniekcji według wynalazku stosuje się w postaci produktu do
iniekcji dożylnej.
10
[0027] Produkt farmaceutyczny według wynalazku korzystnie zawiera wrażliwy na działanie
kwasów inhibitor pompy protonowej (np. pantoprazol) w dawce zwyczajowej do leczenia
poszczególnej choroby. Produkt farmaceutyczny według wynalazku można zastosować do
leczenia lub zapobiegania wszystkim chorobom, które są uważane za możliwe do leczenia lub
do zapobiegania przez zastosowanie pirydyn-2-ylometylosulfinylo-1H-benzymidazoli. W
15
szczególności, produkt farmaceutyczny według wynalazku można stosować w leczeniu
zaburzeń żołądkowych. Przykładami, które można wymienić w związku z wynalazkiem są
leczenie lub zapobieganie następującym zaburzeniom - łagodny wrzód żołądka, choroba
refluksowa przełyku (GERD), GERD związany z historią erozyjnego (nadżerającego)
zapalenia przełyku, patologiczne nadmierne wydzielanie związane z Zespołem Zollinger’a-
20
Ellison’a, Zespół Zollinger’a-Ellison’a, wrzód dwunastnicy, wrzód dwunastnicy związany z
Helicobacter pylori, profilaktyka wrzodu żołądka lub dwunastnicy związanego z NSAID u
pacjentów z podwyższonym ryzykiem komplikacji żołądka-dwunastnicy, którzy wymagają
ciągłego leczenia NSAID lub połączonej terapii z antybiotykami w wytępieniu bakterii
Helicobacter pylori. Liofilizowane produkty zawarte w produkcie farmaceutycznym według
25
wynalazku zawierają szczególnie pomiędzy 5 i 150 mg, korzystnie pomiędzy 5 i 60 mg
pantoprazolu. Przykładami, które można wymienić są produkty liofilizowane i lub zastrzyki,
które zawierają 10, 20, 40, 50, 80 lub 96 mg pantoprazolu. Podawanie dobowej dawki (np. 40
mg aktywnego związku) można przeprowadzić, na przykład, w postaci jednostkowej dawki
lub przez pewną liczbę dawek (np. 2 razy po 20 mg aktywnego związku). Stężenie
30
pantoprazolu w zastrzyku może się zmieniać zależnie od drogi podawania i ogólnie znajduje
się w proporcji 0,05 – 10 mg/ml, korzystnie 0,1 do 5 mg/ml w przeliczeniu na wolny związek
zasadowy. Dla przykładu dla podawania dużej dawki (bolusa) 20 do 120 mg liofilizowanego
produktu można odtworzyć przez dodanie 10 ml soli fizjologicznej i podawać dożylnie na
przykład w przez okres co najmniej dwóch minut. W sposobie alternatywnym można
35
połączyć zawartość dwóch fiolek (każda odtwarzana na przykład przez 10 ml soli
9
fizjologicznej) i dalej rozcieńczać (zmieszać) z (na przykład 80 ml) 5 % dekstrozy do iniekcji
(Dextrose Injection) (USP), 0,9 % chlorku sodu do iniekcji (Sodium Chloride Iniection)
(USP) lub przez Mleczanową Iniekcję (Lactated Ringer’s Injection) (USP) (do całkowitej
objętości 100 ml). Taki roztwór można podawać dożylnie przez okres około 15 minut z
5
szybkością około 7 ml/min.
[0028] Produkt farmaceutyczny według wynalazku można dostarczać w postaci pojemników
z wieloma dawkami, korzystnie w postaci pojemnika z pojedynczą dawką.
[0029] Wytwarzanie produktu farmaceutycznego według wynalazku opisano poprzez
poniższy przykład. Następne przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo, bez
10
zastrzegania tego.
Przykłady
Wytwarzanie produktu farmaceutycznego do iniekcji
Przykład 1
[0030]
15
W
atmosferze
azotu
dodaje
się
0,276
g
soli
dwusodowej
kwasu
etylenodiaminotetraoctowego i 6,7 g wodorotlenku sodu (1N wodny roztwór) do 480 g wody
do iniekcji w 4oC do 8oC. 12,47 g półtorawodzianu pantoprazolu sodowego dodaje się
podczas mieszania otrzymując klarowny roztwór. Masę roztworu doprowadza się do 500 g
dodając wodę do iniekcji. Odczyn pH roztworu wynosi 11,76. Roztwór przesącza się przez
filtr membranowy 0,2 µm i napełnia nim szklane fiolki (1,81 g na fiolkę; szklana fiolka ze
20
szkła typu I według Farmakopei Europejskiej posiadająca nominalną pojemność 12 ml Fiolax®. Napełnione fiolki są połowicznie zakorkowane (korek z kauczuku butylowego typu
1 według Farmakopei Europejskiej 2002; nominalny rozmiar 20) i wstawione do liofilizatora
(np. GT4 Edwards/Kniese lub GT8 Amsco) do liofilizacji. Fiolki schładza się do - 45ºC,
następnie temperaturę podnosi się do -20 do -5ºC pod próżnią (0,1 do 0,5 mbar) (0,1 do 0,5
25
x102Pa) dla wysuszenia. Po zakończeniu głównego suszenia podnosi się temperaturę do 30ºC,
próżnię doprowadza się do 0,01 mbar (0,01x102Pa) i kontynuuje suszenie przez dodatkowe 3
godziny. Podnosi się ciśnienie do 500 mbar (500x102 Pa) przez przepłukiwanie strumieniem
azotu i fiolki zamyka się i uszczelnia przez zaciskanie. Otrzymuje się prawie biały produkt
liofilizowany, z którego z łatwością odtwarza się klarowny roztwór przez dodanie soli
30
fizjologicznej.
Przykład 2
[0031] W atmosferze azotu dodaje się 12,47 g półtorawodzianu pantoprazolu sodowego do
480 g wody do iniekcji w 4ºC do 8ºC podczas mieszania dla otrzymania klarownego
roztworu. Objętość roztworu doprowadza się do 500 g przez dodanie wody do iniekcji.
35
Odczyn pH roztworu wynosi 10,85. Roztwór przesącza się przez filtr membranowy 0,2 µm i
10
napełnia nim szklane fiolki (1,81 g na fiolkę; szklana fiolka ze szkła typu I według
Farmakopei Europejskiej posiadająca nominalną pojemność 12 ml - Fiolax®). Napełnione
fiolki są połowicznie zakorkowane (korek z kauczuku butylowego typu 1 według Farmakopei
Europejskiej 2002; nominalny rozmiar 20) i wstawione do liofilizatora (np. GT4
5
Edwards/Kniese lub GT8 Amsco) do liofilizacji. Fiolki schładza się do - 45ºC, następnie
temperaturę podnosi się do -20 do -5ºC pod próżnią (0,1 do 0,5 mbar) (0,1 do 0,5x102Pa) dla
wysuszenia. Po zakończeniu głównego suszenia podnosi się temperaturę do 30ºC, próżnię
doprowadza się do 0,01 mbar (0,01x102Pa) i kontynuuje suszenie przez dodatkowe 3 godziny.
Podnosi się ciśnienie do 500 mbar (500x102Pa) przez przepłukiwanie strumieniem azotu i
10
fiolki zamyka się i uszczelnia przez zaciskanie. Otrzymuje się prawie biały produkt
liofilizowany.
Przykład 3
[0032] W atmosferze azotu dodaje się 2,45 g wodorotlenku sodu (1N wodny roztwór) do 480
g wody do iniekcji w 4ºC do 8ºC. 12,47 g półtorawodzianu pantoprazolu sodowego dodaje się
15
podczas mieszania dla otrzymania klarownego roztworu. Masę roztworu doprowadza się do
500 g przez dodanie wody do iniekcji. Odczyn pH roztworu wynosi 11,5. Roztwór przesącza
się przez filtr membranowy 0,2 µm i napełnia nim szklane fiolki (1,81 g na fiolkę; szklana
fiolka ze szkła typu I według Farmakopei Europejskiej posiadająca nominalną pojemność 12
ml - Fiolax®). Napełnione fiolki są połowicznie zakorkowane (korek z kauczuku butylowego
20
typu 1 według Farmakopei Europejskiej 2002; nominalny rozmiar 20) i wstawione do
liofilizatora (np. GT4 Edwards/Kniese lub GT8 Amsco) do liofilizacji. Fiolki schładza się do
- 45ºC, następnie temperaturę podnosi się do - 20 do - 5ºC pod próżnią (0,1 do 0,5 mbar) (0,1
do 0,5x102 Pa) dla wysuszenia. Po zakończeniu głównego suszenia podnosi się temperaturę do
30ºC, próżnię doprowadza się do 0,01 mbar (0,01 x102Pa) i kontynuuje suszenie przez
25
dodatkowe 3 godziny. Podnosi się ciśnienie do 500 mbar (500x102Pa) przez przepłukiwanie
strumieniem azotu i fiolki zamyka i uszczelnia przez zaciskanie. Otrzymuje się prawie biały
produkt liofilizowany.
Przykład 4
[0033]
30
W
atmosferze
azotu
dodaje
się
0,05
g
soli
dwusodowej
kwasu
etylenodiaminotetraoctowego do 480 g wody do iniekcji w 4ºC do 8ºC. 12,47 g
półtorawodzianu pantoprazolu dodaje się podczas mieszania dla otrzymania klarownego
roztworu. Masę roztworu doprowadza się do 500 g przez dodanie wody do iniekcji. Odczyn
pH roztworu wynosi 10,2. Roztwór przesącza się przez filtr membranowy 0,2µm i napełnia
nim szklane fiolki (1,81 g na fiolkę; szklana fiolka ze szkła typu I według Farmakopei
35
Europejskiej posiadająca nominalną pojemność 12 ml - Fiolax®). Napełnione fiolki są
11
połowicznie zakorkowane (korek z kauczuku butylowego typu 1 według Farmakopei
Europejskiej 2002; nominalny rozmiar 20) i wstawione do liofilizatora (np. GT4
Edwards/Kniese lub GT8 Amsco) do liofilizacji. Fiolki schładza się do - 45ºC, następnie
temperaturę podnosi się do -20 do -5ºC pod próżnią (0,1 do 0,5 mbar) (0,1 do 0,5x102Pa) dla
5
wysuszenia. Po zakończeniu głównego suszenia podnosi się temperaturę do 30ºC, próżnię
doprowadza się do 0,01 mbar (0,01x102Pa) i kontynuuje suszenie przez dodatkowe 3 godziny.
Podnosi się ciśnienie do 500 mbar (500x102Pa) przez przepłukiwanie strumieniem azotu i
fiolki zamyka i uszczelnia przez zaciskanie. Otrzymuje się prawie biały produkt
liofilizowany.
10
Opis rysunków
[0034]
Fig. 1 przedstawia szklaną fiolkę (1) ze kolistym zagłębieniem wykonanym (2) w kołnierzu
(3).
Fig. 2 przedstawia szczegóły kolistego zagłębienia (2) w fiolce (1).
15
Fig. 3 przedstawia szczegóły gumowego korka (4). Korek jest dostarczany ze szczeliną (5).
Powierzchnie części zatyczki począwszy od linii wskazanej przez (6) w dół i wewnątrz części
zatyczki (7) są laminowane polimerem fluorowym.
Fig. 4 przedstawia widok gumowego korka (4) od dołu.
Fig. 5 przedstawia widok gumowego korka (5) od góry z górną powierzchnią części kołnierza
20
(8), posiadającą znak (9) dla miejsca iniekcji.
Nycomed GmbH, Niemcy
Pełnomocnik:
12
Z-9449/12
EP 1 658 073 B1
Zastrzeżenia patentowe
1. Produkt farmaceutyczny do iniekcji zawierający pojemnik zawierający zamknięcie
odpowiednie dla preparatów do iniekcji, gdzie pojemnik zawiera związek wybrany z
grupy
obejmującej
5-difluorometoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-
pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzymidazol
(pantoprazol),
jego
sól,
solwat
pantoprazolu i jego sól, w którym pojemnik i zamknięcie są wykonane z materiału,
który zasadniczo nie uwalnia jonów cynku, przy czym zamknięcie stanowi gumowy
korek typu 1 zgodnie z Farmakopeą Europejską 2002, w którym ilość możliwego do
ekstrakcji cynku z zamknięcia wynosi 0 ppm (to znaczy jest niewykrywalna), kiedy
jest oznaczana zgodnie z Farmakopeą Europejską 2002.
2. Produkt farmaceutyczny według zastrzeżenia 1, w którym pantoprazol oznacza
półtorawodzian pantoprazolu sodowego.
3. Produkt według jakiegokolwiek z zastrzeżeń 1 lub 2, w którym zamknięcie jest
zamknięciem do suszenia sublimacyjnego.
4. Produkt według zastrzeżenia 1, w którym zamknięcie stanowi korek z kauczuku
butylowego typu 1 zgodnie z Farmakopeą Europejską 2002, który jest częściowo
laminowany polimerem fluorowym.
5. Produkt według zastrzeżenia 1, zawierający fiolkę z czystego szkła zaopatrzoną w
gumowy korek typu 1 zgodnie z Farmakopeą Europejską 2002 i zaciskane
uszczelnienie.
6. Produkt według zastrzeżenia 5, w którym szklana fiolka zawiera koliste zagłębienie
wykonane w kołnierzu, a zamknięcie stanowi korek z kauczuku butylowego typu 1
zgodnie z Farmakopeą Europejską 2002 zawierający 0 ppm możliwego do ekstrakcji
cynku, który to korek jest częściowo laminowany polimerem fluorowym.
7. Produkt według zastrzeżenia 6, w którym laminowanie polimerem fluorowym
rozciąga się od obszaru powierzchni korka za obszarem korka, który kontaktuje się z
kolistym zagłębieniem wykonanym w kołnierzu fiolki w dół i pokrywa te części
korka, które rozciągają się wewnątrz fiolki.
8. Produkt według zastrzeżenia 1, posiadający obniżone ciśnienie wewnątrz pojemnika.
9. Produkt według zastrzeżenia 8, w którym obniżone ciśnienie wynosi 800 mbar lub
poniżej, 600 mbar lub poniżej lub 500 mbar lub poniżej.
13
10. Produkt według jakiegokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 9 posiadający objętość 20 ml lub
mnieszą.
11. Produkt według jakiegokolwiek z zastrzeżeń 1 do 10, dodatkowo zawierający jedną
lub więcej odpowiednich zaróbek.
12. Produkt według zastrzeżenia 11, w którym zaróbki są wybrane z grupy środków
kompleksujących, stabilizatorów, odpowiednich zasad, nośników i ich mieszanin.
13. Produkt według zastrzeżenia 12, zawierający kwas etylenodiaminotetraoctowy i/lub
jego odpowiednią sól i wodorotlenek sodu.
14. Proces wytwarzania produktu farmaceutycznego do iniekcji określonego w
zastrzeżeniu 1 obejmujący etapy (a) umieszczenia mieszaniny związku wybranego z
grupy
5-difluoro-metoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-
benzymidazolu (pantoprazolu), jego soli, solwatu pantoprazolu i jego soli, z
rozpuszczalnikiem i opcjonalnie dalszymi zaróbkami w pojemniku, (b) poddania
pojemnika zawierającego powyższą mieszaninę suszeniu sublimacyjnemu i (c)
zamykania pojemnika zamknięciem.
15. Proces według zastrzeżenia 14, w którym etap (c) jest wykonywany pod
zmniejszonym ciśnieniem.
Nycomed GmbH, Niemcy
Pełnomocnik:
14
Z-9449/12
EP 1 658 073 B1
15
Z-9449/12
EP 1 658 073 B1
Szczegół X
16
Z-9449/12
Przekrój X-P-Y
EP 1 658 073 B1