Techniki planowania i statystycznej analizy danych

Transkrypt

StatSoft Polska, tel. 12 428 43 00, 601 41 41 51, [email protected], www.StatSoft.pl
TECHNIKI PLANOWANIA I STATYSTYCZNEJ ANALIZY DANYCH
W PROJEKTOWANIU SKŁADÓW ORAZ PROCESÓW WYTWARZANIA
PRODUKTÓW LECZNICZYCH I SUPLEMENTÓW DIETY
Waldemar Józwik, OJSC Akrikhin (Grupa Polpharma),
Zakład Chemii Fizycznej, Wydział Farmaceutyczny, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Wstęp
Techniki planowania i statystycznej analizy danych eksperymentalnych stosowane są w badaniach naukowych od lat dwudziestych XX wieku [1]. Przez dziesiątki lat techniki
te są z powodzeniem wykorzystywane w różnych gałęziach przemysłu wysokich technologii. Swoją rosnącą popularność w przemyśle farmaceutycznym zawdzięczają inicjatywie
Food and Drug Administration z 2002 roku [2], aby w perspektywie najbliższych lat stać
się podstawowym narzędziem wykorzystywanym w laboratoriach wszystkich firm zajmujących się rozwojem nowych produktów leczniczych. Szczegółowe informacje na temat
metodyki Quality by Design zawarte zostały w wytycznej ICH Q8(R2) [3] Stosowanie
technik Design of Experiments stało się niezwykle istotne dla firm farmaceutycznych rejestrujących produkty lecznicze w Stanach Zjednoczonych. W związku z informacją przedstawioną w październiku 2011 roku podczas konferencji technicznej GPhA, począwszy od
początku 2013 r., wszystkie firmy generyczne składające dokumentację rejestracyjną do
Food and Drug Administration, zobligowane są w części Pharmaceutical Development
zawrzeć pięć (wykluczając Design Space) elementów Quality by Design [4]. Są nimi:
1. Quality Target Product Profile (QTPP) – docelowy profil/specyfikację produktu
badanego.
2. Critical Quality Attributes (CQAs) – listę parametrów produktu krytycznych
z perspektywy pacjenta.
3. Critical Material Attributes (CMAs) – identyfikację krytycznych parametrów
substancji leczniczej oraz substancji pomocniczych i wykazanie ich oddziaływania na
krytyczne parametry produktu.
4. Critical Process Parameters (CPPs) – zdefiniowanie krytycznych parametrów procesu
wytwarzania poprzez przedstawienie wpływu zmienności tych parametrów na
krytyczne parametry produktu.
Copyright © StatSoft Polska 2014
www.statsoft.pl/czytelnia.html
75
5. Control Strategy – określenie strategii kontroli procesu wytwarzania pozwalającej na
zapewnienie spełniania przez produkt leczniczy wymagań zdefiniowanych jako docelowy profilu produktu badanego.
Przykładowe rozdziały Pharmaceutical Development amerykańska agencja udostępniła
w swoich zasobach internetowych [5-6].
Techniki Design of Experiments są niezastąpionym narzędziem, wydatnie usprawniającym
prowadzenie identyfikacji ryzyka niekontrolowanego oddziaływania zmiennych substancji
leczniczej i procesu wytwarzania na krytyczne parametry produktu leczniczego (CQAs).
Zmienność ta, ze względu na zmianę charakterystyki substancji leczniczej, może prowadzić do braku skuteczności terapeutycznej leku, w skrajnych zaś przypadkach sprawiać, że
stanie się on niebezpieczny dla zdrowia lub życia pacjenta.
Mimo prowadzenia wstępnej oceny ryzyka bazującej na posiadanej wiedzy i doświadczeniu, identyfikacja parametrów krytycznych jest zadaniem pracochłonnym. Dla przykładu
w konwencjonalnym procesie granulacji szybkoobrotowej można zidentyfikować dziesięć
parametrów procesu [7]. Realizacja kompletnego planu doświadczenia mającego za zadanie identyfikację parametrów krytycznych tego procesu poprzez zbadanie wszystkich
kombinacji dziesięciu zmiennych na dwóch poziomach (minimalnym i maksymalnym)
wymagałaby wykonania 1024 doświadczeń. Techniki Design of Experiments pozwalają na
minimalizację liczby niezbędnych eksperymentów, do np. 16 w przypadku zastosowania
dla dwóch poziomów planu frakcyjnego 2(10-6). Nie należy zapominać, że każdy proces
wytwarzania składa się z szeregu operacji jednostkowych, dla których należy zidentyfikować parametry krytyczne. Z tego też powodu wykorzystanie technik statystycznego
planowania wydaje się być niezastąpione.
Sukces rozwoju nowego, generycznego produktu leczniczego uzależniony jest od jednoczesnego spełnienia szeregu warunków, spośród których do najistotniejszych należy zaliczyć:
 Brak ograniczeń patentowych w zakresie wykorzystania konkretnej formy fizycznej
substancji leczniczej, konkretnej postaci leku, kompozycji i procesu wytwarzania
produktu leczniczego.
 Stabilność chemiczna – brak silnych interakcji pomiędzy substancjami wchodzącymi
w skład kompozycji farmaceutycznej lub suplementu diety i materiałami stanowiącymi
ich opakowanie bezpośrednie.
 Stabilność fizyczna – niezmienność formy fizycznej substancji leczniczej, w wyniku
której substancja aktywna mogłaby charakteryzować się m.in. inną rozpuszczalnością,
stabilnością, higroskopijnością i procesowalnością [8].
 Biorównoważność i biodostępność – dostępność biologiczna na poziomie, który charakteryzuje produkt referencyjny lub korzystniejsza w przypadku substancji aktywnych
występujących w nowoczesnych suplementach diety.
 Powtarzalność procesu wytwarzania – odporność procesu na uprzednio zidentyfikowaną zmienność parametrów materiałów wyjściowych i zadawanych parametrów prowadzenia procesu.
76 www.statsoft.pl/czytelnia.html
W dalszej części niniejszego artykułu przedstawione zostaną trzy przykłady wykorzystania
technik Design of Experiments w celu identyfikacji krytyczności wyboru składu ilościowego produktu leczniczego, optymalizacji kompozycji farmaceutycznej, identyfikacji krytycznych parametrów procesu wytwarzania i walidacji modelu półempirycznego podczas
powiększania skali procesu granulacji szybkoobrotowej. W przypadku realizacji każdego
z przykładów do planowania i analizy eksperymentów wykorzystano oprogramowanie
STATISTICA Pakiet Zaawansowany + QC.
Przykłady
Przykład 1 – definiowanie składu jakościowego produktu
na etapie badań preformulacyjnych
Jednym z zadań badań preformulacyjnych jest wstępne określenie składu jakościowego
produktu leczniczego lub suplementu diety, który pozwoli na zachowanie jego oczekiwanej
jakości przez jak najdłuższy okres czasu.
Bezpośrednie wykorzystanie składu jakościowego i ilościowego, którym charakteryzuje się
produkt referencyjny, lub w przypadku suplementów diety produkt dostępny na rynku
i cieszący się zaufaniem konsumentów, jest w wielu sytuacjach niemożliwe. Wynika to
przede wszystkim z ograniczeń patentowych (np. zastrzeżenie związane z wykorzystaniem
polimeru pH-zależnego), braku dostępności technologii wytwarzania (np. procesu atomizacji hydroelektrodynamicznej) lub po prostu braku niezbędnej wiedzy i kompetencji
technicznych.
Wstępne zdefiniowanie składu produktu polega na przeprowadzeniu jakościowych badań
kompatybilności w układach dwuskładnikowych w celu wstępnego wyeliminowania
substancji pomocniczych wykazujących niezgodności chemiczne z substancjami pomocniczymi. W tym celu najczęściej wykorzystuję się metody termiczne, np. różnicową kalorymetrię skaningową (DSC) [9-10]. Kolejnym krokiem jest przeprowadzenie testów kompatybilności w układach wieloskładnikowych z uwzględnieniem funkcji substancji pomocniczych i ich ilości w postaci leku.
W poniższym przykładzie przedstawiono badanie kompatybilności substancji leczniczej
z substancjami pomocniczymi w układach wieloskładnikowych. Substancje pomocnicze
podzielono na trzy grupy w zależności od funkcji, jaką pełnią w postaci leku.
Tabela 1. Badane zmienne – substancje pomocnicze wybrane do badania.
Substancje pomocnicze (poziomy dla każdego z czynników)
Poziom -1
Poziom 0
Poziom +1
Celuloza
Substancja wypełniająca
Mannitol
Fosforan wapnia
mikrokrystaliczna
Substancja wiążąca
Powidon (PVP)
Hypromeloza (HPMC)
Hyproloza (HPC)
Substancja rozsadzająca Stearynian magnezu
Kwas stearynowy
Stearylofumaran sodu
Badana zmienna
77
Każda z grup zawierała trzy substancje pomocnicze różniące się właściwościami fizycznymi. Do realizacji zadania wykorzystano plan kompletny na trzech poziomach 33+.
Odpowiedzią procesu była suma zanieczyszczeń powstałych po 1 miesiącu przechowywania próbek w temperaturze 50C i 75% wilgotności względnej. Plan doświadczenia przedstawiono w poniższej tabeli.
Tabela 2. Rezultaty badań stabilności próbek przygotowanych na podstawie planu frakcyjnego zrealizowanego na trzech poziomach.
Układ
Substancja wypełniająca
Substancja wiążąca
Substancja poślizgowa
1
Fosforan wapnia
Hypromeloza (HPMC)
Kwas stearynowy
2
Celuloza mikrokrystaliczna
Hyproloza (HPC)
3
Fosforan wapnia
Hyproloza (HPC)
Stearynian magnezu
4
Mannitol
Powidon (PVP)
Stearynian magnezu
5
Powidon (PVP)
Kwas stearynowy
6
Hypromeloza (HPMC)
Stearynian magnezu
7
Fosforan wapnia
Powidon (PVP)
8
Mannitol
Hyproloza (HPC)
Kwas stearynowy
9
Mannitol
Hypromeloza (HPMC)
Po zakończeniu badań stabilności przeanalizowano próbki mieszanin. Na poniższych
rysunkach przedstawiono graficzną interpretację wyników analizy statystycznej.
Wykres Pareto efektów standaryzowanych
Wielkość: Degradacja, %; 1 miesiąc 50 C/75% RH
Subst. poślizgowa(Q)
20,32002
(3)Subst. poślizgowa(L)
(1)Subst. wypełniająca(L)
Subst. wiążąca(Q)
Subst. wypełniająca(Q)
(2)Subst. wiążąca(L)
-10,5586
-2,41968
-1,016
,8890009
,4399413
p=,05
Wartość bezwzględna standaryzowanej oceny efektu
Rys. 1. Wykres Pareto efektów standaryzowanych dla składników układów
poddanych badaniom stabilności.
Efekty standaryzowane, przestawione na rys. 1, wskazują na silną wpływ substancji poślizgowej na stopień degradacji substancji leczniczej w badanych układach.
Na poniższym wykresie średnich krańcowych przedstawiono zależność stopnia degradacji
substancji leczniczej od zastosowanej substancji poślizgowej.
Wpływ substancji poślizgowej na stopień degradacji substancji leczniczej
5
3,9
4
Degradacja, %
3
2,1
2
1
0,5
0
-1
Stearynian magnezu
Kwas stearynowy
Substancja poślizgowa
Rys. 2. Średnie krańcowe opisujące wpływ substancji poślizgowych
na stabilność chemiczną badanych układów mieszanin wieloskładnikowych.
W wyniku przeprowadzonej analizy statystycznej rezultatów analiz chemicznych wykazano brak możliwości zaprojektowania stabilnego chemicznie produktu leczniczego zawierającego kwas stearynowy i stearynian magnezu. Wybór pozostałych substancji pomocniczych, należących do grup substancji wiążących i wypełniających, nie niósł ze sobą
w żadnym z badanych układów istotnego ryzyka braku stabilności chemicznej, pod warunkiem wykorzystania jako substancji poślizgowej stearylofumaranu sodu.
Przykład 2 – identyfikacja krytycznych parametrów materiałów wyjściowych
Prace badawcze zmierzały do opracowania leku odtwórczego zawierającego antagonistę
receptora H1. Na podstawie przeglądu literatury oraz wyników badań preformulacyjnych
określono skład ilościowy produktu leczniczego. Ze względu na niewielką dawkę substancji leczniczej i wybór substancji wypełniających charakteryzujących się dobrą sypkością postanowiono wykorzystać do rozwoju produktu technologię bezpośredniego
tabletkowania.
W celu zdefiniowania stosunku ilościowego substancji wypełniających oraz ocenę krytyczności ilości stearynianu magnezu oraz twardość tabletki zapewniającą odpowiedzi procesu
na poziomie zbliżonym do produktu referencyjnego wykorzystano plan kompletny 23. Do
79
planu dodano dwa punkty centralne w celu oceny czystego błędu i użyteczności modelu.
Schemat wykorzystanego planu doświadczenia przedstawiono na rys. 3.
(Z3)
(Z1)
(Z2)
Rys. 3. Schemat planu kompletnego 23 z dwoma punktami centralnymi,
(Z1-3) oznaczają zmienne niezależne.
Ze względu na konieczność wytwarzania tabletek o stałej masie dla każdego z układów, po
uwzględnieniu udziału substancji leczniczej i stearynianu magnezu, stosunek celulozy
mikrokrystalicznej i monohydratu laktozy ustalany był niezależnie. W poniższej tabeli
przedstawiono badane zmienne niezależne wraz z przypisanymi im poziomami.
Tabela 3. Zmienne niezależne – substancje pomocnicze i parametr procesu wybrane do badania.
Badana zmienna
Celuloza mikrokrystaliczna/monohydrat
laktozy, stosunek
Stearynian magnezu, % wag.
Twardość tabletki, N
Poziom dolny
Punkt centralny
Poziom górny
0,25
0,50
0,75
0,50
40
1,25
60
2,00
80
Odpowiedziami procesu były: czas rozpadu, stopień uwolnienia substancji leczniczej oraz
ścieralność tabletek. Jako kryteria akceptacji przyjęto czas rozpadu nie większy niż 300
sekund i uwalnianie substancji leczniczej w punkcie poboru próbki na poziomie nie
niższym niż 95%.
Ze względu na spełnienie we wszystkich układach kryterium akceptacji dla ścieralności
<0,1% odpowiedź ta została wyłączona z dalszych analiz. Plan eksperymentów wraz
z odpowiedziami procesu przedstawiono w poniższej tabeli.
Tabela 4. Plan eksperymentu oceny krytyczności parametrów.
Układ
4
2
10 (C)
8
9 (C)
6
5
1
3
7
Celuloza/laktoza, udział
0,75
0,75
0,50
0,75
0,50
0,75
0,25
0,25
0,25
0,25
Plan: 2**(3-0)
Stearynian magnezu, % w/w Twardość tabletki, N
2,00
40
0,50
40
1,25
60
2,00
80
1,25
60
0,50
80
0,50
80
0,50
40
2,00
40
2,00
80
W przypadku oszacowania dotyczącego wpływu twardości na czas rozpadu tabletki przy
różnym, wzajemnym stosunku substancji wypełniających utworzony model opisuje następujące równanie regresji (R=0,9946):
Czas rozpadu, s = 52,32-196,00*x+1,67*y-84,00*x*y+5,17*z*x-0,067*z*y+2,87*x*y*z-70
Wpływ twardości na czas rozpadu tabletki przy różnych stosunkach celulozy mikrokrystalicznej i
monohydratu talktozy
300
-1,
+1,
Czas rozpadu, s
200
100
0
,25
,75
Celuloza mikrokrystaliczna/Laktoza jednowodna, stosunek
Rys. 4. Bezwzględne wartości oceny efektów oddziaływania zmiennych
o krytycznym znaczeniu na czas rozpadu.
Podobne oszacowanie można uzyskać dla innych odpowiedzi procesu. Równanie regresji
opisujące wpływ twardości tabletki na jej uwalnianie, przy różnym, wzajemnym stosunku
substancji wypełniających ma następującą postać:
81
Uwalnianie, % = 63,23+31,33*x+0,33*y+33,33*x*y+0,38*z*x+0,2*z*y-1,07*x*y*z+2,25
Wpływ twardości na uwalnianie substancji leczniczej przy różnych stosunkach celulozy
mikrokrystalicznej i monohydratu talktozy
110
-1,
+1,
Uwalnianie, %
100
90
80
70
,25
,75
Rys. 5. Bezwzględne wartości oceny efektów oddziaływania zmiennych o krytycznym znaczeniu
na uwalnianie substancji leczniczej z tabletek.
Dla każdej z odpowiedzi procesu zdefiniowano funkcję użyteczności. Obliczono wartości
użyteczności całkowitej jako średnią geometryczną użyteczności cząstkowych. Na rys. 6
przedstawiono wykres użyteczności całkowitej w zależności od zmiennych zidentyfikowanych jako statystycznie istotne (parametry krytyczne).
Użyteczność całkowita
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
> 0,8
< 0,8
< 0,6
< 0,4
< 0,2
<0
Rys. 6. Użyteczność całkowita.
Na podstawie wyników analizy statystycznej produkt spełniający kryteria akceptacji można
uzyskać niezależnie od wartości stężenia stearynianu magnezu, pod warunkiem, że pochodzi z zakresu 0,5-2,0% wag. Dla uzyskania optymalnych rezultatów dla twardości tabletki
na poziomie 50-55N stosunek celulozy mikrokrystalicznej do monohydratu laktozy
powinien wynosić 0,6-0,7.
Przykład 3 – identyfikacja krytycznych parametrów procesu wytwarzania
Prezentowany przykład jest częścią pracy badawczej wykonanej w ramach rozwoju procesu wytwarzania dla leku antymuskarynowego. Celem eksperymentu było zidentyfikowanie
krytycznych parametrów procesu granulacji szybkoobrotowej i określenie ich wpływu na
parametry produktu leczniczego. Jednocześnie badanie miało na celu wykazać prawidłowość przeprowadzonego procesu powiększenia skali. Poszczególnym zmiennym przypisano wartości reprezentujące górną i dolną granicę badanego zakresu operacyjnego. Zmienne
niezależne poddane analizie oraz przypisane im poziomy przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5. Parametry wytypowane do oceny krytyczności.
Zmienna niezależna
PGS/LHM*, stosunek
Ilość wody do zwilżania, % masy wsadu
Prędkość impelera, m/s
Szybkość podawania wody, g/100 g wsadu/s
Czas granulacji, min
Objętość zbiornika, L
Poziom górny
25
15
70
10
4
4
Poziom dolny
5
10
30
5
2
1
*PGS/LHM – Skrobia preżelatynizowana/monohydrat laktozy.
Tabela 6. Matryca eksperymentu 2(6-3) zrealizowana w celu oceny krytyczności parametrów.
Układ
1
2
3
4
5
6
7
8
9 (C)
Szybkość
Czas
Zbior- Uwal- TwarCzas
PGS/LH, Woda, Impeler,
Ścieralzwilżania, granulacji, nik, nianie, dość, rozpadu,
stosunek
%
%
ność, %
g/100g/min
min
L
%
N
s
5
25
5
25
5
25
5
25
15
10,0
10,0
15,0
15,0
10,0
10,0
15,0
15,0
12,5
30
30
30
30
70
70
70
70
50
10,0
5,0
5,0
10,0
10,0
5,0
5,0
10,0
7,5
4
2
4
2
2
4
2
4
3
4,0
4,0
1,0
1,0
1,0
1,0
4,0
4,0
2,5
91,8
95,8
79,3
98,4
80,9
94,9
37,7
96,7
93,9
62
34
77
34
61
31
97
24
37
248
104
285
85
248
78
391
113
121
0,05
0,05
0,16
0,07
0,13
0,08
0,10
0,08
0,00
Doświadczenia zaplanowano w oparciu o plan frakcyjny 2(6-3). Do planu dodano jeden
punkt centralny. Wygenerowany plan doświadczeń przedstawiono w tabeli 6. Jako odpowiedzi procesu wytwarzania wybrano: uwalnianie substancji leczniczej, twardość tabletek,
83
czas rozpadu tabletek oraz ich ścieralność. Na podstawie badań produktu referencyjnego
przyjęto, że produkt badany powinien charakteryzować się następującymi parametrami:
 uwalnianie ≥ 85%,
 twardość tabletki ≥ 50 N,
 czas rozpadu ≤ 200 s,
 ścieralność tabletki ≤ 0,1%.
Oszacowanie wyników pomiarów z tabletek wykazało istotne statystycznie oddziaływanie
jednej zmiennej: stosunku skrobi preżelatynizowawnej do monohydratu laktozy. Wyniki
przedstawiono w tabeli 7.
Wpływ stosunku substancji wiążącej i wypełniającej na czas rozpadu tabletek
450
400
350
293
Czas rozpadu, s
300
250
200
150
95
100
50
0
-50
5,
25,
PGS/LHM, share
Wpływ stosunku substancji wiążącej i uzupełniającej na uwalnianie substancji leczniczej
Wpływ stosunku substancji wiążącej i wypełniającej na twardość tabletek
110
90
80
74
100
96
90
Twardość, N
Uwalnianie substancji, %
70
80
60
50
40
72
70
31
30
60
20
5,
25,
PGS/LHM, share
5,
25,
PGS/LHM, share
Rys. 7. Bezwzględne wartości oceny efektów oddziaływania zmiennej o krytycznym
znaczeniu dla jakości.
W żadnym z przypadków nie stwierdzono krytycznego oddziaływania parametru: wielkość
zbiornika na odpowiedzi procesu, co wskazywało na adekwatność równania Froude’a do
obliczeń prędkości impelera w urządzeniach w skali od 1 do 4 litrów. W przypadku wytwarzania produktu na potrzeby eksperymentu weryfikacji istotności skali procesu przeprowadzono uprzednio konwersję jednostek, w celu uniezależnienia badania od konkretnego
urządzenia. Ilość wody wyrażono jako procent suchej masy wsadu. Prędkość podawania
odniesiono dodatkowo do jednostki masy (g/100 g/min), obroty mieszadła przeliczono na m/s.
W innym przypadku do doświadczenia poza zmienną skali procesu wprowadzone zostałyby
dodatkowe zmienne nieujęte w badaniu.
Tabela 7. Oszacowanie wyników pomiarów.
Odpowiedź procesu
Uwalnianie
Twardość tabletki
Czas rozpadu tabletki
Dobroć dopasowania, R2
0,8928
0,9316
0,9153
Efekt (p<0,05)
3,31
-5,81
-5,33
75
16
70
15
65
60
Prędkość impelera, %
Woda, %
14
13
12
55
50
45
40
11
10
9
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
PGS/LHM, stosunek
35
> 0,6
< 0,525
< 0,425
< 0,325
< 0,225
< 0,125
< 0,025
< -0,075
30
25
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
PGS/LHM, stosunek
11
> 0,6
< 0,525
< 0,425
< 0,325
< 0,225
< 0,125
< 0,025
4,2
4,0
10
3,8
3,4
Czas granulacji, min
Prędkość natrysku, g/100g/min
3,6
9
8
7
3,2
3,0
2,8
2,6
6
2,4
4
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
2,2
> 0,5
< 0,425
< 0,325
< 0,225
< 0,125
< 0,025
< -0,075
5
26
PGS/LHM, stosunek
2,0
1,8
4
6
8
10
12
14
16
18
PGS/LHM, stosunek
20
22
24
26
> 0,5
< 0,5
< 0,4
< 0,3
< 0,2
< 0,1
<0
4,5
4,0
Objętość zbiornika, L
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
PGS/LHM, stosunek
26
> 0,55
< 0,51
< 0,46
< 0,41
< 0,36
< 0,31
< 0,26
< 0,21
< 0,16
Rys. 8. Użyteczność całkowita.
85
Przeprowadzone doświadczenia pozwoliły w sposób jednoznaczny zidentyfikować krytyczny wpływ stosunku substancji wiążącej (skrobii preżelatynizowanej) i uzupełniającej
(monohydratu laktozy) na parametry produktu leczniczego. Przy braku statystycznej istotności pozostałych parametrów procesu do dalszego etapu powiększania skali zarekomendowano zakres stosunku substancji wiążącej do substancji uzupełniającej od 10 do 14%
suchej masy wsadu. Oszacowany zakres pozwolił na wytwarzanie produktu o wcześniej
zdefiniowanych parametrach.
Podsumowanie
Przytoczone przykłady wykorzystania technik statystycznego planowania i analizy
eksperymentów przekonują, że narzędzia te są niezbędne wszędzie tam, gdzie zależy nam
na nie tylko jakościowym, ale przede wszystkim ilościowym opisie współzależności
zjawisk. Prawidłowe opisanie zależności pomiędzy zmiennymi zależnymi (parametrami
substancji i procesu) a odpowiedziami procesu (parametrami produktu istotnymi dla
pacjenta) pozwala na projektowanie elastycznych, odpornych na obarczone pewną zmiennością serie surowców wyjściowych i nieznaczne zaburzenia pracy urządzeń produkcyjnych. Narzędzia te stanowią również doskonałe wsparcie analizy ryzyka, są niezwykle
użyteczne podczas rozwiązywania problemów produkcyjnych pojawiających się w trakcie
wytwarzania produktów, które nierzadko od lat znajdują się w sprzedaży. Coraz wyższe
wymagania agencji rejestrujących nowe produkty lecznicze będą stanowić ogromną
motywację, by po te narzędzia sięgać i wprowadzać je do codziennego użytku.
Literatura
1. Connfie D., R.A. Fisher and the development of statistics - a view in his centenary
year, Journal of the Statistical and Social Inquiry Society of Ireland, Volume XXVI,
1990/1991.
2. FDA, Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A. Risk-Based Approach, 2002.
3. ICH, Pharmaceutical Development Q8(R2), 2009, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q8_R1/Step4/Q8_R2_Guideline.pdf
(ostatnio odwiedzono 10/04/2014).
4. Rosencrance, S. QbD Status Update for Generic Drugs, GPhA Fall Technical Conference, 2011.
5. FDA, Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage
Forms, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrug
sareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationA
NDAGenerics/UCM304305.pdf (ostatnio odwiedzono 10/04/2014).
6. FDA, Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms,
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsare
7.
8.
9.
10.
DevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDA
Generics/UCM286595.pdf (ostatnio odwiedzono 10/04/2014).
Yu L. X., Pharmaceutical Quality by Design: Product and Process Development,
Understanding, and Control, Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 4, 2008.
Raw A. S., Regulatory considerations of pharmaceutical solid polymorphism in
Abbreviated New Drug Applications (ANDAs), Advanced Drug Delivery Reviews 56
(2004) 397-414.
Stodghill S. P., Thermal Analysis – A Review of Techniques and Applications in the
Pharmaceutical Sciences http://www.americanpharmaceuticalreview.com/FeaturedArticles/36776-Thermal-Analysis-A-Review-of-Techniques-and-Applications-in-thePharmaceutical-Sciences/.
Biliaderis, C. G., Differential scanning calorimetry in food research  A review, Food
Chemistry, Volume 10, Issue 4, April 1983, Pages 239-265.
87

Techniki planowania i statystycznej analizy danych

Transkrypt

Podobne dokumenty

Zintegrowany system kontroli, zbierania danych

Indivumed GmbH rozwija diagnostykę molekularną

Analiza dużych wolumenów danych w MF

STATISTICA Data Miner w sektorze

Prognozowanie finansowych szeregów czasowych

Krzywe ROC czyli ocena jakości klasyfikatora i

Metodologia KAM w oszacowaniu wiedzy

Analiza migracji klientów (churn analysis)

DATA MINING W PROGNOZOWANIU