Chronofarmakologia

Farmakoterapia
Farmakoterapia
Chronofarmakologia
Rytm biologiczny jest jedną z podstawowych cech życia.
Charakteryzuje się występowaniem okresowych i możliwych do przewidzenia procesów fizjologicznych, biochemicznych, behawioralnych, a także objawów chorobowych
i efektów terapeutycznych. To właśnie rytm biologiczny
stanowi podstawę chronofarmakologii.
Chronofarmakologia jest jedną z gałęzi nauk farmaceutycznych, która
zajmuje się zmianami działania leków
u ludzi w zależności od pory doby. Jej
praktyczne zastosowanie polega na
opracowywaniu efektywnego schematu dawkowania leków, tak aby uzyskać zamierzony efekt terapeutyczny
dostosowany do biorytmu organizmu
przy równoczesnym uniknięciu działań
niepożądanych.
Z pojęciem chronofarmakologii powiązane są również: chronofarmakokinetyka (zmiany losów leku w organizmie w zależności od rytmu dobo-
wego), chronestezja (rytm wrażliwości
receptora, przepuszczalności błon
i wewnątrzkomórkowych procesów
metabolicznych) oraz chronergia
(rytm końcowego, pożądanego i niepożądanego, efektu działania leku
w organizmie, zależny od chronofarmakokinetyki i chronestezji).
Przy terapii określonych schorzeń
należy więc wziąć pod uwagę dobowy rytm objawów chorobowych,
kinetykę leków, a także dobowy
rytm wrażliwości receptorów narządu docelowego na leki.
stężeniu w godzinach rannych i wykazuje wówczas większą nefrotoksyczność niż po podaniu wieczorem.
Zmienne stężenie w osoczu zależne od
pory dnia zostało także stwierdzone
w przypadku innych leków przeciwnowotworowych: karboplatyny, doksorubicyny, busulfanu, 5-fluorouracylu oraz
metotreksatu podawanego w postaci
krótkiej infuzji czy 6-merkaptopuryny
przy podaniu doustnym.
W ciągu doby zmienia się dynamicznie
wartość tętna, ciśnienia krwi, temperatury ciała, jak też rytmicznie uwalnianych jest wiele hormonów. W połowie
nocy odnotowuje się największe stężenie melatoniny, prolaktyny, hormonu
wzrostu, a pod koniec nocy kortyzolu. Najwyższy poziom sekrecji soku
żołądkowego występuje w późnych
godzinach wieczornych. Te wszystkie aspekty muszą zostać wzięte pod
uwagę, aby terapia wielu schorzeń
przynosiła zamierzone efekty.
To właśnie chronofarmakologia
może być także skutecznym orężem w walce z nowotworami.
Biodostępność leków podawanych doustnie jest większa w ciągu dnia aniżeli
w godzinach wieczornych i nocnych,
co wiąże się ze zwiększoną czynnością
wydzielniczą oraz perystaltyczną przewodu pokarmowego. Biotransformacja leków w dużej mierze zależna jest
od czynności wydzielniczej wątroby.
Najwyższą aktywność enzymów wątrobowych osiąga się w godzinach popołudniowych, o czym należy pamiętać zwłaszcza przy podawaniu leków
podlegających efektowi pierwszego
przejścia, np. propranololu, diazepamu, klomipraminy.
Coraz więcej przeprowadzonych badań wskazuje na to, że komórki nowotworowe mają zaburzone rytmy
okołodobowe. R y tm syntez y DNA
w komórkach raka jajnika jest przesunięty o blisko 12 godzin w stosunku do
rytmu w komórkach zdrowych. Z kolei
w komórkach chłoniaka najbardziej
intensywna synteza DNA ma miejsce
Wydalanie z moczem niektórych leków
i ich metabolitów również może zależeć od rytmu dobowego. Odczyn moczu jest najbardziej zasadowy w ciągu
dnia, natomiast w godzinach nocnych
ulega zakwaszeniu. Kwasowość moczu
przyczynia się do zwiększonej eliminacji z organizmu substancji o charakterze słabych kwasów (np. NLPZ,
sulfonamidy). Zasadowe pH sprzyja
szybszemu wydalaniu leków o charakterze słabych zasad (np. imipraminy).
Odmienne zalecenia stosuje się natomiast w przypadku antagonistów
receptora H2 w żołądku (ranitydyna, famotydyna). Ze względu na zwiększone
wydzielanie kwasu solnego w żołądku
leki tej grupy powinny być stosowane
w godzinach popołudniowych. Pora
podania ma również duże znaczenie
u pacjentów chorujących na astmę
oskrzelową. Nasilenie jej objawów
następuje w późnych godzinach nocnych, dlatego chorzy powinni zażywać
leki (preparaty teofiliny) o przedłużonym działaniu, raz dziennie, wieczorem. Glikokortykosteroidy, które kontrolują napady astmy, powinny być
stosowane zgodnie z endogennym
rytmem kortyzolu. Około 75% dawki
bóle głowy
bóle mięśni i stawów
poprawia mikrokrążenie
UTECZNA
SK
MENTOL
+
KAMFORA
J
POZ YC
A
OM
K
10
Wraz z upływem dnia zmieniają się nie
tylko parametry farmakokinetyczne,
ale także wrażliwość receptorów na
leki. W godzinach nocnych receptory cholinergiczne wykazują większą
podatność na działanie substancji
pobudzających. Za dnia większą pobudliwością cechują się receptory
adrenergiczne. Również o poranku
wyjątkowo wrażliwy jest enzym ATPaza, zależny od jonu potasowego
i wodorowego, co ma znaczenie przy
stosowaniu inhibitorów pompy protonowej w terapii choroby wrzodowej
oraz refluksu żołądkowego. Leki tej
grupy (omeprazol, pantoprazol) powinny być przyjmowane rano, mniej
więcej pół godziny przed posiłkiem.
WYRÓB MEDYCZNY
Co ciekawe, aspiryna działa najsilniej o godz. 6.00; propranolol o 8.00
i 20.00; teofilina o 7.00 i 19.00, a heparyna o 20.00.
Od r y tmu dobowego zależne jest
również wydalanie soli litu i leku cytostatycznego – cisplatyny. Jest ona
eliminowana przez nerki w większym
o północy, podczas gdy w komórkach
zdrowych pomiędzy godziną 12.00
a 16.00. Nowotwory wolno rosnące
i dobrze zróżnicowane cechują się rytmiką okołodobową zbliżoną do rytmiki
tkanek zdrowych, a szybko rosnące
i słabo zróżnicowane wykazują zaburzenia rytmiki okołodobowej. Dlatego
też wciąż prowadzi się badania, które mają służyć dopasowaniu godziny
podawania leków onkostatycznych
w różnych typach nowotworów.
ŻEL PRZECIWBÓLOWY ETHERICUM
jest stosowany w łagodzeniu bólów głowy
oraz bólów występujących w zmianach
zwyrodnieniowych stawów, kręgosłupa,
po przetrenowaniu mięśni i po urazach
bez złamań. Zawiera unikalną kompozycję
olejków eterycznych, mentol oraz kamforę.
Wykazuje dwustopniowe działanie
chłodząco-rozgrzewające, które przynosi
ulgę w występujących bólach.
Zawarty w ŻELU PRZECIWBÓLOWYM
ETHERICUM mentol podrażnia
zakończenia czuciowe receptorów zimna,
wywołując na skórze uczucie chłodu.
Natomiast olejki eteryczne i kamfora
działają rozgrzewająco i stymulująco
na zakończenia czuciowo-powierzchniowe
skóry, powodując miejscowe
przekrwienie skóry.
Spray do gardła
zawiera składniki pochodzenia
naturalnego o doskonałych
właściwościach wzmacniających
tkanki miękkie gardła.
Istotą działania preparatu
jest napięcie podniebienia
miękkiego oraz tkanek miękkich
gardła zapewniające rozszerzenie
dróg oddechowych,
co przyczynia się do zmniejszenia
drgań tworzących uporczywe
dźwięki chrapania
WYRÓB MEDYCZNY
11
Farmakoterapia
należy podać o 7.00–8.00, a pozostałą
część zaordynować pomiędzy 14.00
a 15.00. Natomiast antagonista receptorów leukotrienowych (montelukast)
powinien być podawany na noc.
Pacjenci cierpiący na choroby
układu krążenia powinni szczególnie pamiętać o prawidłowym
dawkowaniu leków wpływających
na układ sercowo-naczyniowy.
Pomiędzy 5.00 a 9.00 rano istnieje
zwiększone ryzyko wystąpienia zawału
serca i udaru mózgu, co jest związane z uwolnieniem do krwi znacznych
ilości adrenaliny oraz noradrenaliny.
O poranku zwiększeniu ulega także
aktywność proagregacyjna płytek
krwi. Przeprowadzono badania, które udowodniły, że kwas acetylosalicylowy podawany rano zmniejsza
incydenty bólu dławicowego nawet
o 60%. Ta sama dawka z przedziału
75–125 mg podawana o innej porze
dnia cechuje się skutecznością na
poziomie 30%. Natomiast niższe niż
standardowe dawki kwasu acetylosalicylowego stosowane wieczorem
korzystnie wpływają na dobowy cykl
syntezy prostacykliny, która hamuje
agregację płytek krwi. W godzinach
porannych wzrasta również aktywność
reninowa osocza. Renina potęguje
efekt zwężający naczynia krwionośne
wywołany przez katecholaminy, doprowadzając do wzrostu ciśnienia. Z tego
względu doustne nitraty powinny być
podawane rano, co wywołuje lepszy
efekt rozszerzający naczynia wieńcowe,
a także zapobiega niedokrwieniom.
Podobny schemat dawkowania dotyczy leków z grupy beta-blokerów (co
w przypadku np. propranololu jest dodatkową korzyścią związaną z efektem
pierwszego przejścia, jakiemu ulega
ten lek). W przypadku nadciśnienia
w tórnego dodatkową dawkę leku
hipotensyjnego podaje się wieczorem.
Leki uspokajające i nasenne nie działają rano tak silnie jak w nocy. Preparaty
naparstnicy (digoksyna) stosowane
w niewydolności mięśnia sercowego
wykazują większą skuteczność w godzinach wieczornych, gdyż czynność
serca jest wówczas zwolniona.
Rytm biologiczny jest również istotny
w przypadku leków wpływających na
profil lipidowy osocza. W nocy docho-
dzi do zwiększonej syntezy cholesterolu, dlatego lepszy efekt terapeutyczny
uzyskuje się przy zastosowaniu leków
z grupy inhibitorów reduktazy HMGCoA (simwastatyna) przed snem. Pora
wieczorna jest też bardziej odpowiednia do podawania leków z grupy antagonistów receptora histaminowego H1.
Wiele leków z tej generacji, które są
wykorzystywane w leczeniu alergii,
działa usypiająco (klemastyna, ketotifen). Ze względu na wzrost uwalniania histaminy w godzinach nocnych
leki przeciwhistaminowe (cetyryzyna,
loratadyna, feksofenadyna) powinny
być stosowane właśnie wieczorem.
Te liczne przykłady wskazują, jak ważna jest znajomość rytmów dobowych
w zakresie funkcjonowania człowieka.
Zależność pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi leków, zmianami
we wrażliwości receptorów i wzajemnym ich wpływem, uzależnionym od
pory podania, może prowadzić do
osiągania lepszych wyników terapii
oraz ograniczenia występowania działań niepożądanych.
mgr farm. Kamila Kulbaka
Tab. 1. Okołodobowe zmiany wybranych parametrów fizjologicznych i objawów chorobowych
Objaw
Rano
Popołudnie
Noc
temp. ciała
max.
min.
ciśnienie tętnicze
max.
min.
czynność serca
max.
min.
częstość oddechów
max.
min.
zawał serca
max.
udar krwotoczny
max.
bóle w chorobie wrzodowej
max.
napad astmy
bóle stawowe w reumatoidalnym
zapaleniu stawów
min.
max.
max.
bóle stawowe w chorobie
zwyrodnieniowej stawów
12
Wieczór
max.
kortyzon
max.
insulina
max.
testosteron
max.
min.
min.
min.