Przypadek chorej z zapaleniem skórno

OPISY PRZYPADKÓW
Przypadek chorej z zapaleniem skórno-mięśniowym
jako zwiastunem choroby nowotworowej w postaci
raka płuca
Grzegorz Przybylski1, Agnieszka Jarzemska1, Jarosław Czerniak1, Krystyna Siemiątkowska2,
Aleksandra Gadzińska1, Krzysztof Cieśliński2
1
Katedra i Klinika Chorób Płuc, Nowotworów i Gruźlicy Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
2
Kujawsko-Pomorskie Centrum Pulmonologii, Bydgoszcz
Streszczenie: Zapalenie skórno-mięśniowe (dermatomyositis – DM) jest układowym schorzeniem tkanki
łącznej, charakteryzującym się ściśle określonymi zmianami zapalnymi w bioptatach mięśni. Wynikają one
z uwarunkowanego humoralnie zapalenia drobnych naczyń, w rezultacie którego dochodzi do gromadzenia się
komórek zapalnych, głównie T CD4+ oraz B, które naciekają miocyty prowadząc do ich wakuolizacji
i zwyrodnienia (przede wszystkim w mięśniach szkieletowych, rzadziej także w gładkich). Częstość występowania
DM szacuje się na 1–10 na milion u dorosłych i 1–3,2 na milion u dzieci. Autoimmunologiczny mechanizm
indukcji choroby wciąż nie jest w pełni poznany. Na podstawie licznych doniesień udokumentowano powiązanie
DM z chorobami nowotworowymi. O pierwszym przypadku zapalenia skórno-mięśniowego w skojarzeniu
z rakiem żołądka doniósł Stertz w 1916 roku; w tym samym roku Kankeleit powiązał DM z rakiem sutka.
Prawdopodobnie jest to wynik reakcji immunologicznej skierowanej przeciwko wspólnemu antygenowi
obecnemu w mięśniach i komórkach transformowanych nowotworowo lub proces wykorzystujący mechanizm
leżący u podłoża zespołów paranowotworowych. W pracy przedstawiono przypadek 52-letniej chorej z DM
(rozpoznanym zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Bohana i Petera) i współistniejącym rakiem
płaskonabłonkowym płuca in situ. Pacjentkę poddano lobektomii górnej płuca lewego. Przebieg pooperacyjny
był bez powikłań. W ponad 2-letniej obserwacji od czasu zabiegu operacyjnego stan chorej był dobry, bez
nawrotu objawów odpowiadających DM oraz bez wznowy choroby nowotworowej. Pamiętając, że DM może być
rewelatorem raka płuca, zawsze należy przeprowadzać skrupulatną diagnostykę w celu wykluczenia
towarzyszących zmian nowotworowych. Dotyczy to w szczególności osób po 40. roku życia.
Słowa kluczowe: objawy paraneoplastyczne, rak płuca, zapalenie skórno-mięśniowe
WPROWADZENIE
Zapalenie skórno mięśniowe (dermatomyositis – DM) jest
chorobą tkanki łącznej charakteryzującą się zapaleniem o typie
perivasculitis, początkowo z odkładaniem kompleksów immunologicznych w naczyniach włosowatych endomysium, a następnie gromadzeniem komórek zapalnych, głównie T CD4+
oraz B, które naciekają miocyty prowadząc do ich wakuolizacji
i zwyrodnienia (przede wszystkim w mięśniach szkieletowych,
rzadziej także w gładkich). Ogniskowe nacieki fagocytów
Adres do korespondencji:
dr med. Grzegorz Przybylski, Katedra i Klinika Chorób Płuc, Nowotworów i Gruźlicy Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, ul. Seminaryjna 1, 85-326 Bydgoszcz,
tel.: 052-325-67-81, 602-573-638, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 17.11.2007. Przyjęta do druku: 06.01.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (3): 143-147
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
niszczą miolitycznie zmienione komórki prowadząc do ubytku
włókien mięśniowych. Poza wyzwalającą rolą infekcji wirusowych lub leków, postuluje się związek tej choroby z obecnością
nowotworu, co potwierdzają liczne doniesienia kliniczne [1,2].
O pierwszym przypadku zapalenia skórno-mięśniowego w skojarzeniu z rakiem żołądka doniósł Stertz w 1916 roku; w tym
samym roku Kankeleit powiązał DM z rakiem sutka [3]. Andreev [4] stwierdził, że spośród wszystkich nowotworów DM
najczęściej współistnieje z rakiem płuca. Jednakże doniesień
dotyczących takiego związku jest niewiele, a nie ma jak dotąd
w literaturze takiego opisu przypadku DM z wykrytym rakiem płuca in situ, w którym po usunięciu którego płata górnego płuca nastąpiło całkowite wyleczenie i ustąpienie objawów
DM. Dlatego też celem pracy jest przedstawienie przypadku
chorej na DM, u której wykryto raka płaskonabłonkowego
płuca lewego in situ leczonego operacyjnie.
Przypadek chorej z zapaleniem skórno-mięśniowym jako zwiastunem...
1
OPISY PRZYPADKÓW
OPIS PRZYPADKU
52-letnia chora na cukrzycę, w przeszłości pracująca w gorzelni (z narażeniem na toksyczne związki wziewne, w tym
formalinę), była w marcu 2004 roku leczona ambulatoryjnie
amoksycyliną w dawce 3 × 500 mg z powodu infekcji dróg oddechowych. W trakcie leczenia, po 5. dawce leku, u pacjentki
wystąpiły symetryczne zmiany rumieniowe na skórze twarzy
i dekoltu. Z uwagi na niejasne objawy ogólnoustrojowe – narastającą duszność ze zmniejszoną tolerancją wysiłku – chorą
hospitalizowano na oddziale dermatologicznym, skąd w trybie pilnym skierowano ją na oddział chirurgiczny z powodu
nagłych, silnych dolegliwości bólowych w nadbrzuszu. Dolegliwościom tym towarzyszyły nudności i wymioty, a w badaniach dodatkowych stwierdzono leukocytozę (14 500/µl)
i wysokie wartości transaminaz: aminotransferaza asparaginowa (AspAT) (539 U/l) i aminotransferaza alaninowa (AlAT)
(195 U/l). Z uwagi na uwidocznione w radiogramie przeglądowym jamy brzusznej liczne poziomy płynów w obrębie pętli jelitowych w nadbrzuszu po stronie lewej i w podbrzuszu o charakterze subileus, oraz narastającą leukocytozę (20 180), chorą
zoperowano w dniu przyjęcia wykonując klasyczną cholecystectomię. Po zabiegu stan chorej sukcesywnie się pogarszał
– narastające osłabienie uniemożliwiało chodzenie, siadanie,
a następnie podnoszenie kończyn górnych, a nawet utrzymanie głowy w pozycji pionowej. Pacjentkę z nasiloną dusznością
i parametrami biochemicznymi sugerującymi rozwijającą się
niewydolność wielonarządową (kreatynina 325 mmol/l, kinaza fosfokreatynowa [creatine phosphokinase – CPK] 29 550 U/l)
przekazano na oddział wewnętrzny, a następnie, z uwagi
na niewydolność oddechową, na Oddział Intensywnej Opieki Medycznej. W trakcie pobytu na tym oddziale chora była
2-krotnie intubowana i prowadzona wspomaganym oddechem
na respiratorze (17.04–28.2004 oraz 05.05–12.05.2004).
W badaniach dodatkowych uzyskano następujące wyniki: CPK 59695–98520 U/l, dehydrogenaza mleczanowa 1392
mg/dl, AlAT 621–26 U/l, AspAT 1316–18 U/l, sercowa troponina I 0,4 ng/ml, białko C-reaktywne 45,50 mg/ml. Wykluczono kardiologiczne przyczyny ciężkiego stanu chorej (obraz
ECHO był prawidłowy, w EKG normogram z ujemnymi załamkami T w odprowadzeniach I, II, aVF, V2–V6). Z uwagi
na dominujące kliniczne i laboratoryjne wykładniki miolizy
wykonano panel badań immunologicznych, stwierdzając obecność przeciwciał przeciwko syntetazie histydylowej t-RNA
(Jo-1) 9,7 U/ml oraz dodatni wynik przeciwciał przeciw mięśniom poprzecznie prążkowanym (przy ujemnych przesiewowych badaniach przeciwciał przeciwjądrowych i ujemnych
badaniach przeciwciał przeciwko kanalikom żółciowym).
W badaniu elektromiograficznym potwierdzono cechy ostrego
uszkodzenia biogennego, szczególnie wyrażone w mięśniach
ksobnych, i rozpoznano DM. Skreeningowo wykonano pomiar
poziomu nastepujących antygenów: antygenu karcinoembrionalnego 2,0 ng/ml oraz alfaproteiny 1,72 ng/ml; nie pogłębiano dalszej diagnostyki w kierunku nowotworu. Włączono leczenie pulsami 1 g cyklofosfamidu oraz steroidoterapię.
Po otrzymaniu przez chorą 2. pulsu doszło u niej do leukopenii
2
obwodowej, która szybko ustąpiła. W wykonanej biopsji szpiku stwierdzono cechy prawidłowej odnowy. Podano jeszcze jeden puls z cyklofosfamidem. W trakcie rehabilitacji obserwowano ciągłą, wyraźną poprawę funkcji mięśni szkieletowych,
a z chwilą skierowania chorej do szpitala rejonowego w miejscu
zamieszkania (pod koniec maja 2004 r.) bez trudności wykonywała ona samodzielne czynności manipulacyjne kończyn
górnych oraz poruszała się przy asekuracji drugiej osoby. Dalej zalecono prednizon w dawce 20 mg/d. W badaniach konsultacyjnych stwierdzono następujące odchylenia: w badaniu
reumatologicznym – bolesność i symetryczny obrzęk stawów
śródręczno paliczkowych i międzypaliczkowych bliższych obu
rąk, w badaniu dermatologicznym – zmiany skórne o charakterze rumieniowo-grudkowym w okolicach drobnych stawów
obu rąk, w badaniu neurologicznym – nadal osłabienie siły
mięśniowej. Pobrano wycinek skórno-mięśniowy i w badaniu
histopatologicznym stwierdzono: w skórze właściwej – zwyrodnienie wodniczkowe warstwy podstawnej i nacieki limfohistiocytowe, w obrębie włókien mięśniowych – zanik prążkowania poprzecznego i częściowy zanik włókien mięśniowych.
Pomimo kontynuacji dotychczasowego leczenia immunomodulującego oraz ciągłej rehabilitacji, stan chorej przebywającej
w szpitalu rejonowym ponownie się pogorszył.
W czerwcu 2004 roku z powodu obustronnego zapalenia
płuc pacjentkę przekazano do Kliniki Chorób Płuc. W wykonanym badaniu bronchofiberoskopowym stwierdzono obustronnie drożne drzewo oskrzelowe z obrzękniętą zaczerwienioną śluzówką, głównie po stronie lewej w segmencie 1+2,
pokryte ropną wydzieliną oraz z poletkami bladego martwiczego nabłonka. W badaniu histopatologicznym wycinków stwierdzono carcinoma planoepitheliale in situ, w warstwie
mięśniowej oskrzela uwidoczniono śródmiąższowe, głównie
okołonaczyniowe nacieki zapalne z limfocytów, które należą
do obrazu histopatologicznego polymyositis i są wykładnikiem
morfologicznym mechanizmu autoimmunologicznego (ryc. 1).
W tomografii komputerowej klatki piersiowej nie stwierdzono
zmian poza zgrubieniem opłucnej obu szczytów i obustronnymi zrostami przeponowo-opłucnowymi; od przodu od rozwidlenia tchawicy uwidoczniono powiększony węzeł chłonny
wielkości 2,99 × 1,25 cm, a powyżej w śródpiersiu kilka węzłów chłonnych wielkości ≤1,24 cm (ryc. 2).
Nie stwierdzając przeciwwskazań kardiologicznych i anestezjologicznych, pacjentkę zakwalifikowano do zabiegu operacyjnego. Z uwagi na powiększone węzły chłonne w obrębie
śródpiersia u chorej wykonano najpierw mediastinoskopię
(w badaniu histopatologicznym nie potwierdzono podejrzenia
przerzutów nowotworowych do węzłów), a następnie lobektomię górną płuca lewego (12.08.2004) (ryc. 3). Okres pooperacyjny przebiegał bez powikłań. Do 12 tygodni po zabiegu
operacyjnym u chorej stosowano 20 mg prednizonu w dawce
malejącej.
W ponad 2-letniej obserwacji od czasu zabiegu operacyjnego stwierdza się, że stan chorej jest dobry, bez nawrotu objawów odpowiadających DM, bez cech miejscowej wznowy raka
płuca lub rozwoju niezależnej choroby nowotworowej (ryc. 4).
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (3)
OPISY PRZYPADKÓW
OMÓWIENIE
Zapalenie skórno-mięśniowe jest idiopatyczną miopatią
zapalną charakteryzującą, w której występuje osłabienie mięśni, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, nieprawidłowości elektrofizjologiczne i cechy zapalenia w biopsji mięśnia.
Klinicznie choroba charakteryzuje się postępującym symetrycznym osłabieniem mięśni proksymalnych; w nasilonych
przypadkach DM zajmuje mięśnie oddechowe, co może być
bezpośrednią przyczyną zgonu pacjentów.
W przypadku naszej chorej objawy osłabienia mięśniowego, w pełni manifestowane w początkowym etapie, ustąpiły
objawom ostrego brzucha z następczą cholecystektomią. Rozlane poziomy płynów w jelitach (opisane jako subileus) pozwalają na domniemanie, że doszło również do zajęcia mięśniówki
gładkiej. Zapalenie skórno-mięśniowe charakteryzuje się występowaniem objawów skórnych z typowym heliotropowym
rumieniem wokół oczu. Na twarzy, szyi, górnej części tułowia
i ewentualnie tylnej powierzchni ramion może wystąpić wysypka rumieniowata nazywana objawem dekoltu-V – co było
powodem pierwszej hospitalizacji opisywanej chorej. U naszej chorej typowe dla DM objawy skórne charakteryzowała
zróżnicowana dynamika: na samym początku choroby były
one bardziej nasilone i manifestowały się głównie rumieniem
na twarzy i dekolcie, a później, w okresie poprawy wydolności mięśniowej i „infekcji” układu oddechowego, wystąpiły
z wysypką grudkową na dłoniach. Klinicznie zajęcie mięśni
spowodowało niemożność poruszania się i podnoszenia głowy
– aż do (spowodowanej miopatią mięśni klatki) niewydolności
oddechowej wymagającej leczenia respiratorem, z pełnym odzwierciedleniem we wskaźnikach enzymatycznych uszkodzenia mięśni [5,6].
Diagnostyczne kryteria rozpoznania DM według Bohana
i Petera są następujące [7]:
1) postępujące, symetryczne osłabienie mięśni obręczy kończyny górnej i dolnej z dysfagią (lub bez niej) albo z zajęciem mięśni oddechowych
2) biopsja mięśni wykazująca myositis
3) zwiększenie aktywności enzymów mięśniowych we krwi
4) zmiany w EMG wykazujące pierwotne uszkodzenie mięśni
5) typowe zmiany na skórze.
Obecność objawów 3–5 u opisywanej chorej upoważnia
do rozpoznania DM.
Obecnie jednakże podnoszą się głosy, że opracowane
w 1975 roku kryteria Bohana i Petera należy uzupełnić o immunohistochemiczne potwierdzenie myositis (oznaczanie mięśniowo specyficznych przeciwciał przeciwko syntetazom aminoacylo-tRNA, a zwłaszcza anty-Jo-1 skierowanego przeciwko
syntetazie histydylowej t-RNA), co w naszym przypadku dotyczyło jedynie Jo-1 [5]. Jednakże kryteria te, choć niedoskonałe, są nadal akceptowane i wystarczające do rozpoznania lub
podejrzenia DM lub PM – tym bardziej, że w obu chorobach
leczenie immunosupresyjne jest podobne [8].
W DM może dochodzić do zajęcia narządów wewnętrznych; ze strony układu oddechowego spotyka się śródmiąż-
Ryc. 1. Carcinoma planoepitheliale in situ o różnie wyrażonym
stopniu atypii (powiększenie 10x)
Ryc. 2. Tomografia komputerowa klatki piersiowej (25.05.2004).
Zgrubienie opłucnej obu szczytów , obustronne zrosty przeponowo-opłucnowe. Do przodu od rozwidlenia tchawicy powiększony
węzeł chłonny wielkości 2,99 x 1,25cm, powyżej w śródpiersiu kilka węzłów chłonnych wielkości do 1,24 cm
szowe włóknienie płuc [6,8]. Najważniejszą jednak cechą dorosłych chorych na DM jest zwiększona zapadalność na nowotwory złośliwe. Wielu autorów donosiło o współistnieniu DM
i różnych guzów złośliwych (głównie raka płuca, żołądka, jelita grubego czy też jajnika i chłoniaków nieziarniczych), szacując je na 6–45% przypadków [1,5]. Funkcjonuje wiele hipotez
patogenezy jednoczesnego wystąpienia nowotworu złośliwego
i DM – począwszy od zaburzeń odporności (zarówno humoralnej, jak i komórkowej), poprzez angiopatię czy infekcje wirusowe torujące nieprawidłową odpowiedź immunologiczną, aż
do sekrecji substancji przez komórki transformowane nowotworowo lub w odpowiedzi na nowotwór do krzyżowej reakcji
na nowo prezentowane „odsłonięte” antygeny. Czas wystąpienia objawów DM zwykle poprzedza rozpoznanie choroby no-
Przypadek chorej z zapaleniem skórno-mięśniowym jako zwiastunem...
3
OPISY PRZYPADKÓW
Ryc. 3. Radiogram klatki piersiowej (12.08.2004). Stan po lobektomii lewostronnej górnej
niem albo w trakcie diagnostyki DM. Przykładowo, w raku
płuca taka możliwość istnieje w przypadku poprzedzającego
pojawienia się zespołów paranowotworowych, które występują u około 10% chorych. Objawy paraneoplastyczne są grupą
klinicznych zaburzeń ogólnoustrojowych związanych z chorobami nowotworowymi, które bezpośrednio nie są powiązane
z pierwotnym lub też przerzutowym guzem [10-12]. Zespoły
te ustępują po radykalnym usunięciu nowotworu.
W omawianym przypadku DM występowało jako zespół
paranowotworowy współistniejący z rakiem płaskonabłonkowym płuca lewego. W literaturze znaleźć można opinie, że jest
to jeden z najczęstszych nowotworów związanych z zapaleniem
skórno-mięśniowym [1,9]. Rozpoznanie raka u naszej chorej
nastąpiło 4 miesiące po ostrym początku DM. Leczenie operacyjne nowotworów w niektórych przypadkach powoduje
znaczne zmniejszenie lub ustąpienie objawów DM, dotyczyło to także przypadków opornych na jego leczenie farmakologiczne [12]. W przedstawionym przypadku DM wystąpiło
w okresie rozwoju raka in situ umożliwiającym radykalne leczenie operacyjne i całkowite cofnięcie się objawów DM.
Pamiętając, że DM może być rewelatorem raka płuca, należy zawsze przeprowadzić skrupulatną diagnostykę w celu
wykluczenia towarzyszących zmian nowotworowych. Dotyczy
to w szczególności osób po 40. roku życia [1,9].
PIŚMIENNICTWO
Ryc. 4. Tomografia komputerowa klatki piersiowej (21.04.2006).
Stan po lobektomii lewostronnej górnej. Przemieszczenie śródpiersia w lewo. Płaszczyznowe zrosty opłucnej osierdziowe i przeponowe po stronie lewe
wotworowej. W dużym badaniu Hilla i wsp. [1] spośród 618
chorych na DM 198 miało raka, a u 115 z nich chorobę nowotworową wykryto po wcześniejszym rozpoznaniu DM. Podobny rozkład współistnienia obu chorób, z dodatkowym wyszczególnieniem raków drobnokomórkowych, płaskonabłonkowych
oraz gruczołowych, opublikował Fujita [9]. Większość nowotworów złośliwych wykrywa się po rozpoznaniu DM, zwykle
w ciągu 2 lat od wystąpienia objawów zapalenia mięśni. Biorąc
pod uwagę prawdopodobnie wyjściowo nowotworowy mechanizm spustowy DM, guz może być wykryty przed rozpozna4
1. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet. 2001; 357:
96-100.
2. Yano S, Kobayashi K, Kato K. Progressive overlap syndrome due to small cell lung
cancel as a paraneoplastic syndrome. Respiration. 2007; 74: 588-591.
3. Wakata N, Kurihara T, Saito E, et al. Polymyositis and dermatomyositis associated
with malignancy: a 30-year retrospective study. Int J Dermatol. 2002; 41:
729-734.
4. Andreev VC. Skin manifestations in visceral cancer. Curr Probl Dermatol. 1978; 8:
1-168.
5. Briemberg HR, Amato AA. Dermatomyositis and polyomyositis current treatment
options in neurology. 2003, 5: 349-356.
6. Fathi M, Lundberg IE, Tornling G. Pulmonary complications of polymyositis and dermatomyositis. Semin Respir Crit Care Med. 2007; 28: 451-458.
7. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N EngI J
Med. 1975; 292: 344-347.
8. Chwalińska-Sadowska H, Mielnik P. Zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe.
MpD. 2004; 2: 39-43.
9. Fujita J, Tokuda M, Bandoh S, et al. Primary lung cancer associated with polyomyelitis/dermatomyositis, with a review of the literature. Reumatol Int. 2001; 20:
81-84.
10. Federman D, Radonich M, Kirsner R. Fatal bladder cancer and dermatomyositis.
South Med J. 2000; 93: 492-493.
11. Iftikhar I, Abdelmannan D, Daw H. Dermatomyositis and esophageal cancer. South
Med J. 2006; 99: 777-779.
12. Radziszewski K, Litwinowicz L, Borowicz M, et al. Zapalenie skórno-mięśniowe
„maską”choroby nowotworowej. Fizjoter Pol. 2003; 3: 184-188.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (3)