Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej

Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 7, zeszyt 3, 125-135, 2014
Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy
w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym
– tromboelastografia i tromboelastometria
JOANNA ŚWIDER-MUSIELAK1
Streszczenie
Niejednokrotnie udowodniono, że w czasie ciąży zachodzi wiele fizjologicznych zmian w organizmie kobiety, w tym także w zakresie układu hemostazy. Prawidłowo przebiegająca ciąża jest stanem wzmożonej
krzepliwości krwi o szczególnym nasileniu w okresie okołoporodowym, co ma na celu zapobieganie nadmiernej utracie krwi podczas i po porodzie. Jednak zmiany w układzie krzepnięcia i fibrynolizy stanowić
mogą podstawę do rozwoju powikłań ciąży, takich jak stan przedrzucawkowy. Stan przedrzucawkowy jest
zaburzeniem wieloukładowym, swoistym dla ciąży, należącym do grupy chorób nadciśnieniowych wikłających ciążę. Charakteryzuje się znacznie nasiloną krzepliwością krwi. Wiąże się z dużym ryzykiem powikłań matczynych i płodowych. W artykule przytoczono teorie patogenetyczne stanu przedrzucawkowego
oraz przybliżono problem złożonych zaburzeń układu hemostazy związanych z tą chorobą. Niezwykle
istotną w aspekcie profilaktyki, diagnostyki i leczenia w położnictwie wydaje się wiedza na temat stanu
układu hemostazy w ciążach przebiegających prawidłowo oraz powikłanych. W związku z powyższym,
w artykule przedstawiono dwie „przyłóżkowe” metody oceny układu hemostazy o podobnej zasadzie działania: tromboelastografię (TEG) i tromboelastometrię (ROTEM). Są to testy oceniające właściwości lepkosprężyste krwi pełnej w czasie rzeczywistym, umożliwiające całościową analizę przebiegu procesu krzepnięcia i fibrynolizy. Urządzenia te są więc potencjalnie niezwykle przydatnymi narzędziami diagnostycznymi. TEG i ROTEM są obecnie szeroko wykorzystywane w takich dziedzinach medycyny, jak kardiochirurgia, transplantologia i anestezjologia. Coraz częściej stosuje się je także w położnictwie, zarówno w praktyce, jak i nauce. Niezbędne są jednak dalsze badania nad wykorzystaniem tromboelastometrii i tromboelastografii w ciąży i jej powikłaniach, w tym nadciśnieniowych.
Słowa kluczowe: tromboelastografia, tromboelastometria, hemostaza, stan przedrzucawkowy
Wstęp
Niejednokrotnie wykazano, że w ciąży zachodzą
liczne fizjologiczne zmiany w układzie hemostazy.
Nie ma wątpliwości, że prawidłowo przebiegająca ciąża jest stanem wzmożonej krzepliwości krwi. Obserwuje się wzrost poziomu większości czynników
krzepnięcia, obniżenie stężenia czynników przeciwkrzepliwych oraz spadek aktywności fibrynolitycznej
osocza. Zmiany te nasilają się dodatkowo w okresie
przedporodowym, co ma na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia krwotoku okołoporodowego [1, 2].
Zmiany w układzie hemostazy obserwuje się również
w przebiegu specyficznych dla ciąży chorób, takich
jak stan przedrzucawkowy.
Artykuł ten przybliża problem złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem
przedrzucawkowym, opisuje zasadę działania tromboelastografii i tromboelastometrii oraz omawia zastosowanie tych „przyłóżkowych” metod oceny ukła1
du krzepnięcia i fibrynolizy w położnictwie, ze szczególnym uwzględnieniem stanu przedrzucawkowego.
Stan przedrzucawkowy należy do grupy powikłań
nadciśnieniowych występujących w ciąży. Jest chorobą wieloukładową, swoistą dla ciąży i charakteryzuje się nowopowstałym nadciśnieniem tętniczym
oraz białkomoczem lub, w przypadku braku proteinurii, objawami zaburzenia funkcji innych układów
i narządów organizmu po 20. tygodniu ciąży [Tabela 1] [3]. Preeklampsja wikła, w zależności między innymi od różnic w wieku kobiet ciężarnych i proporcji
pierworódek do wieloródek w danym regionie świata, do 7,5% wszystkich ciąż [4, 5]. Obecność stanu
przedrzucawkowego kwalifikuje ciążę do grupy ciąż
wysokiego ryzyka. Wśród mogących rozwinąć się powikłań zagrażających zdrowiu i życiu matki znajdują
się przedwczesne oddzielenie łożyska, ostra niewydolność nerek, krwotok śródmózgowy, niewydolność
Klinika Perinatologii i Ginekologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
126
J. Świder-Musielak
lub pęknięcie wątroby, obrzęk płuc, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego czy też rzucawka. W świecie aż 10-15% zgonów kobiet ciężarnych lub w połogu związanych jest z rozwojem stanu
przedrzucawkowego lub rzucawki [6]. Stan przedrzucawkowy/rzucawka jest jedną z wiodących przyczyn
wzrostu umieralności matek, obok krwotoków, zakażeń, powikłań sercowo-naczyniowych i zakrzepowozatorowych. Stan przedrzucawkowy ma również negatywny wpływ na stan zdrowia płodu i noworodka,
głównie ze względu na często współistniejące ograniczenie wzrastania wewnątrzmacicznego oraz wcześniactwo wynikające w dużej mierze z konieczności
rozwiązania ciąży przed terminem w celu ratowania
zdrowia matki.
Patofizjologia i układ hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym
Choć położnicy mają do czynienia ze stanem
przedrzucawkowym/rzucawką od wieków, patofizjologia tego schorzenia wciąż nie jest do końca poznana. Szczególnie w czasie ostatnich kilkunastu lat przeprowadzono ogromną liczbę badań mających na celu
wyjaśnienie mechanizmów prowadzących do rozwoju stanu przedrzucawkowego. Niestety wiedza w tym
temacie nadal nie jest pełna. Wysuwane są różne
teorie, z których większość wymaga jeszcze potwierdzenia. Z istniejących wciąż wątpliwości i braku wiedzy wynika fakt, że jedyną definitywną metodą wyleczenia stanu przedrzucawkowego jest ukończenie
ciąży. Dlatego w każdej ciąży powikłanej stanem
przedrzucawkowym największym wyzwaniem, po
wyważeniu ryzyka wystąpienia powikłań matczynych i płodowych, jest wybór najbardziej optymalnego momentu na ukończenie ciąży, aby to ryzyko
zminimalizować.
W patomechanizmie rozwoju stanu przedrzucawkowego udział biorą prawdopodobnie czynniki zarówno matczyne, jak i płodowe.
Wiadomo, że już na wiele tygodni przed pojawieniem się objawów klinicznych choroby dochodzi do
pewnych zaburzeń w rozwoju naczyń łożyska. Najbardziej obecnie popularna teoria dotycząca patomechanizmów rozwoju stanu przedrzucawkowego mówi, że nieprawidłowy rozwój naczyń łożyska prowadzi do jego niedotlenienia i następowej reperfuzji.
Tabela 1. Kryteria rozpoznania stanu przedrzucawkowego
Kryteria rozpoznania stanu przedrzucawkowego
(wg American College of Obstetricians and Gynecologists, Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 )
Ciśnienie tętnicze krwi
oraz
Białkomocz
• SBP $ 140 mm Hg lub DBP $ 90 mm Hg (stwierdzone dwukrotnie po co najmniej 4-godzinnej przerwie między pomiarami) pojawiające się po raz pierwszy
po 20. tygodniu ciąży
• SBP $ 160 mm Hg lub DBP $ 110 mm Hg (stwierdzone dwukrotnie nawet po
kilkuminutowej przerwie między pomiarami)
• $ 300 mg w DZM (lub wyliczone odpowiednio ze zbiórki krótszej)
lub
• wskaźnik białko [mg/dl]/kreatynina [mg/dl] $ 0,3
• białko (+) w ogólnym badaniu moczu
lub, w przypadku braku białkomoczu, nowopowstałe nadciśnienie tętnicze (wg powyższych kryteriów)
oraz co najmniej jedno z poniższych powikłań (wcześniej niewystępujące):
Małopłytkowość
• PLT < 100 000/μl
Niewydolność nerek
• stężenie kreatyniny w surowicy krwi > 1,1 mg/dl lub 2-krotny zrost stężenia
przy nieobecności innej choroby nerek
Zaburzenia funkcji wątroby
• wzrost stężenia aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) 2 × powyżej ggn
Obrzęk płuc
Objawy zaburzenia funkcji
OUN lub zaburzenia widzenia
SBP – skurczowe ciśnienie krwi (ang. systolic blood pressure); DBP – rozkurczowe ciśnienie krwi (ang. diastolic
blood pressure); DZM – dobowa zbiórka moczu; PLT – stężenie płytek krwi; ALT – aminotransferaza alaninowa;
AST – aminotransferaza asparaginianowa; ggn – górna granica normy; OUN – ośrodkowy układ nerwowy
Źródło: American College of Obstetricians and Gynecologists, Task Force on Hypertension in Pregnancy.
Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’. Obstet. Gynecol.
2013; 122:1122.
Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym
To niedokrwienie i/lub niedotlenienie skutkuje uwolnieniem do krążenia czynników antyangiogennych
(w tym m.in. rozpuszczalnej formy receptora naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka typu 1 – sFlt1
i rozpuszczalnej endogliny – sEng) oraz innych substancji, które na drodze różnych mechanizmów powodują uogólnione zaburzenia funkcji śródbłonka. Ta
dysfunkcja wiąże się ze wzrostem przepuszczalności
śródbłonków, skurczem naczyń, aktywacją układu
krzepnięcia i hemolizą mikroangiopatyczną. W końcu
dochodzi do ujawnienia się objawów stanu przedrzucawkowego, takich jak nadciśnienie tętnicze, białkomocz i inne [7]. Jasnym jest, że cały proces jest o wiele bardziej złożony. Z pewnością zależny jest od
współdziałania wielu czynników, w tym wspomnianej
już funkcji śródbłonka, płytek krwi, poszczególnych
elementów odpowiedzi zapalnej, składowych układu
krzepnięcia i fibrynolizy czy czynników immunologicznych. Pomimo coraz większej wiedzy na ten
temat, z klinicznego punktu widzenia nadal brakuje
specyficznych metod diagnostycznych, istnieją duże
trudności w zakresie różnicowania i zapobiegania
rozwojowi stanu przedrzucawkowego oraz predykcji
wystąpienia ciężkich powikłań choroby. Problem dotyczy również monitorowania przebiegu choroby
i postępowania terapeutycznego, które polega obecnie głównie na leczeniu objawowym (farmakologiczna kontrola ciśnienia krwi i zapobieganie wystąpieniu
rzucawki za pomocą siarczanu magnezu), a jedynym
sposobem wyleczenia stanu przedrzucawkowego jest
ukończenie ciąży i urodzenie łożyska.
Znaleźć można liczne doniesienia mówiące o istotnej roli zaburzeń aktywacji układu hemostazy i nieprawidłowości w zakresie odpowiedzi zapalnej w patomechanizmie stanu przedrzucawkowego. W porównaniu z ciążą o przebiegu prawidłowym, u kobiet ze
stanem przedrzucawkowym stwierdza się wzmożoną
krzepliwość krwi. Obserwowane nieprawidłowa aktywacja układu krzepnięcia i nasilona reakcja zapalna
wynikają najprawdopodobniej z dysfunkcji śródbłonków naczyń i wiążą się z powstawaniem mikrozakrzepów i odkładaniem złogów fibryny w naczyniach. Procesami tymi objęte są praktycznie wszystkie, szczególnie małe, naczynia organizmu matki, co
skutkuje zaburzeniem funkcji różnych narządów oraz
naczynia jednostki maciczno-łożyskowej, co z kolei
prowadzi do niedokrwienia łożyska i następowego
nieprawidłowego wzrastania płodu. Aktywacja układu
krzepnięcia u kobiet ze stanem przedrzucawkowym
pojawia się już na wczesnych etapach rozwoju cho-
127
roby, przed pojawieniem się objawów klinicznych
i zmian w badaniach laboratoryjnych.
Zmiany w układzie krzepnięcia w przebiegu stanu
przedrzucawkowego dotyczą funkcji płytek krwi oraz
pozostałych elementów układu krzepnięcia i fibrynolizy [8-10]. Stwierdzono wzrost stężenia takich
substancji i ich kompleksów jak czynnik tkankowy,
czynnik krzepnięcia VIII, czynnik von Willebranda,
kompleks trombina-antytrombina, D-dimery, rozpuszczalna fibryna, fibrynogen czy trombomodulina. Obserwuje się z kolei spadek poziomu czynników hamujących krzepnięcie, w tym antytrombiny i inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia typu 2 (TFPI-2). Zmiany zachodzące w układzie fibrynolizy charakteryzują się natomiast głównie
znaczącym wzrostem inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1) [8, 9].
Procesów zachodzących w stanie przedrzucawkowym nie można analizować pomijając udział płytek krwi. W preeklampsji dochodzi do zmian ilościowych i jakościowych w ich zakresie. Małopłytkowość
jest najczęściej stwierdzanym zaburzeniem hematologicznym w przebiegu stanu przedrzucawkowego.
Występuje w około 30-50% ciężkich przypadków choroby [11, 12]. Warto dodać, że w przypadku spadku
poziomu płytek poniżej 100 000/μl mówimy już o ciężkim przebiegu choroby. Bardzo ogólnie, trombocytopenia wynika tu ze zużycia płytek krwi, które w przebiegu stanu przedrzucawkowego podlegają nadmiernej aktywacji w wyniku nieprawidłowej funkcji śródbłonków. Płytki krwi w organizmie człowieka mają
działanie wielokierunkowe. Wchodzą w interakcje
z komórkami takimi jak monocyty, neutrofile, komórki śródbłonka czy komórki mięśni gładkich, biorąc
w ten sposób udział w przeróżnych procesach zachodzących w ustroju człowieka. Są głównymi czynnikami odpowiedzialnymi za krzepnięcie, biorą udział
w mechanizmach odpornościowych i w odpowiedzi
zapalnej, będąc elementem łączącym te układy.
W stanie przedrzucawkowym obserwuje się nadmierną aktywację płytek krwi, jak również nasiloną produkcję prozapalnych cytokin i zaburzenia funkcji
śródbłonka, które to procesy są od siebie nawzajem
zależne [13]. Wzmożoną aktywację płytek krwi wykazano niejednokrotnie poprzez potwierdzenie wzrostu
stężenia rozpuszczalnych markerów ich aktywacji
i cząsteczek adhezyjnych, takich jak beta-tromboglobulina czy czynnik tkankowy 4 oraz przez stwierdzenie zwiększonej ekspresji markerów aktywacji płytek,
takich jak CD62P (P-selektyna), CD63 (glikoprotei-
128
J. Świder-Musielak
na 53), CD61 (receptor dla fibrynogenu), CD42a (receptor dla czynnika von Willebranda) czy CD31 (PECAM-1) na powierzchni płytek [14-17]. Zdolność agregacji płytek krwi w obecności różnych agonistów (kolagen, ADP, adrenalina, kwas arachidonowy) jest natomiast w przebiegu stanu przedrzucawkowego obniżona w stosunku do wartości uzyskanych w trzecim
trymestrze ciąży o przebiegu prawidłowym [18, 19].
Wynikać to może z „wyczerpania” płytek krwi i ich
nadmiernej aktywacji in vivo.
Przeprowadzono znacznie więcej badań dotyczących ilości, jakości i funkcji płytek krwi w przebiegu
stanu przedrzucawkowego. Niestety mimo coraz
większej ilości doniesień naukowych na ten temat,
nadal trudno informacje te przełożyć na praktykę
kliniczną, tym bardziej, że wyniki badań nie zawsze
są ze sobą zgodne. Procesy pierwotne i wtórne zachodzące w różnych układach w przebiegu preeklampsji, w tym w omawianym układzie hemostazy, są
niezwykle skomplikowane. Ponadto metody, którymi
bada się poziom aktywacji, reaktywność czy agregację płytek krwi, w tym między innymi cystometria
przepływowa i agregometria, nie są szeroko dostępne, uzyskanie wyników zajmuje względnie dużo czasu, a ich przeprowadzenie wymaga odpowiednich
warunków laboratoryjnych, sprzętowych oraz personelu wykwalifikowanego w zakresie diagnostyki laboratoryjnej.
Wydaje się, że korzystniej byłoby, pod względem
ekonomicznym, dostępności i poziomu trudności
przeprowadzania badań, oznaczać standardowe parametry układu hemostazy w procesie diagnostycznym, terapeutycznym czy w profilaktyce stanu przedrzucawkowego. Niestety nie wykazano, aby parametry takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas protrombinowy (PT) czy poziom
fibrynogenu korelowały ze stężeniem płytek krwi
i ciężkością stanu przedrzucawkowego [20].
Tabela 2. Główne parametry numeryczne w tromboelastometrii ROTEM® I tromboelastografii TEG®
Parametr
krzywej
Definicja
Skrót
ROTEM®
Skrót
TEG®
Czas krzepnięcia
[s]
mierzony od momentu
rozpoczęcia badania do
początku tworzenia się
skrzepu (amplituda
krzywej 2 mm)
CT (Clotting
time)
R (Reaction
time)
Czas tworzenia się
skrzepu [s]
mierzony od momentu
początku tworzenia się
skrzepu do amplitudy
krzywej 20 mm
CFT (Clot
formation
time)
K (Clot
kinetics)
Kąt alfa [E]
(alpha angle)
kąt zawarty między linią
odniesienia i styczną
krzywej krzepnięcia
α
(kąt stycznej
przy amplitudzie 2 mm)
α
(kąt nachylenia między
R i K)
Maksymalna
spójność skrzepu
[mm]
maksymalna amplituda
krzywej krzepnięcia
osiągnięta podczas
badania
Amplituda
spójności skrzepu
w określonym
czasie (Amplitude
at a specific time)
[mm]
Wskaźnik
maksymalnej lizy
skrzepu [%]
MCF
(Maximum
clot
firmness)
MA
(Maximum
amplitude)
silność skrzepu
osiągnięta po upływie
danej jednostki czasu
(np. 5 lub 10 minutach)
A5, A10, …
A30, A60
określany jako spadek
spójności skrzepu
(% MCF)
ML
(Maximum
lysis)
–
Znaczenie kliniczne
pozwala na ocenę procesu
aktywacji krzepnięcia – wpływ
czynników krzepnięcia oraz
antykoagulantów na szybkość
powstawania fibryny
pozwala na ocenę wpływu liczby i funkcji płytek krwi, stężenia
fibrynogenu i jego zdolności do
polimeryzacji na kinetykę
tworzenia się trwałego skrzepu
wskazuje na szybkość tworzenia
się skrzepu i zależy, od ilości
i funkcji płytek krwi, stężenia
fibrynogenu i jego zdolności do
polimeryzacji
wskazuje na jakość powstałego
skrzepu i zależy od liczby
i funkcji płytek krwi, stężenia
fibrynogenu i jego zdolności do
polimeryzacji, stężenia czynnika
XIII oraz od aktywacji procesu
fibrynolizy
wskazuje na nasilenie procesu
fibrynolizy
Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym
Ponadto wiadomo, że wartości podstawowych parametrów krzepnięcia rzadko wykraczają poza zakresy
norm w przebiegu stanu przedrzucawkowego, do tego
jedynie w przypadku współistnienia małopłytkowości
[12]. Nie potwierdzono również, czy i na ile wartości
te korelują z funkcją płytek. Ograniczeniem parametrów takich jak APTT czy PT jest także fakt, że oceniają
one funkcjonowanie układu krzepnięcia jedynie fragmentarycznie, nie dając całościowego obrazu stanu
układu hemostazy, który jest procesem dynamicznym
zależnym od interakcji ściany naczyń krwionośnych,
płytek krwi, czynników krzepnięcia i innych elementów. Prawidłowy przebieg procesu krzepnięcia zależy
od zachowania zmiennej w czasie równowagi między
procesami prowadzącymi do powstawania skrzepu a
fibrynolizą. Niestety wskaźniki takie jak APTT czy PT
nie dają możliwości prześledzenia kinetyki powstawania skrzepu, nie umożliwiają oceny stabilności skrzepu, funkcji płytek czy interakcji między poszczególnymi elementami układu krzepnięcia. Ponadto czas
oczekiwania na wyniki jest względnie długi. Dlatego
poszukuje się testu, najlepiej tzw. przyłóżkowego, który odznacza się dużą czułością i swoistością w ocenie
układu hemostazy oraz daje globalny obraz stanu
układu krzepnięcia i fibrynolizy.
Dostępne są różne metody badania funkcji płytek
i złożonych zaburzeń krzepnięcia i fibrynolizy, od
bardziej skomplikowanych do szybszych i łatwiejszych do przeprowadzenia. Niestety w przypadku
wielu z nich nadal brakuje standaryzacji i ratyfikacji.
Wśród nielicznych metod umożliwiających całościo-
129
wą ocenę procesu tworzenia się skrzepu, następnie
jego stabilizacji i ostatecznie lizy, są tromboelastografia i jej udoskonalona forma, tromboelastometria.
Tromboelastografia (TEG®)/Tromboelastometria
rotacyjna (ROTEM®)
Po raz pierwszy tromboelastografię opisał w 1948
roku Hartert jako metodę oceniającą in vitro zmiany
właściwości lepkosprężystych krwi zachodzące
w krwi pełnej w wyniku procesu krzepnięcia i fibrynolizy w czasie rzeczywistym [21]. Stalowy pojemnik
wypełniony badaną krwią wprawiano w ruch oscylacyjny o niewielkiej amplitudzie. W pojemniku zawieszony był trzpień połączony ze wskaźnikiem
świetlnym. W trakcie procesu krzepnięcia i fibrynolizy elementy tworzącego się i rozpuszczanego skrzepu, przylegając do trzpienia, powodowały zmiany
w jego oscylacji, które, po przekazaniu przez wskaźnik, rejestrowane były na papierze termoczułym
w formie graficznej. Wadą ówczesnych aparatów był
długi czas pomiaru i mała powtarzalność wyników.
W związku z tym tromboelastografia nie została uznana za badanie przydatne w diagnozowaniu zaburzeń krzepnięcia w praktyce klinicznej. Dopiero pełna automatyzacja urządzenia i zastosowanie różnych,
w zależności od systemu, standardowych aktywatorów krzepnięcia krwi umożliwiły znaczne skrócenie
czasu do otrzymania wyników i poprawę ich wiarygodności [22]. Obecnie możliwa jest identyfikacja
zaburzeń hemostazy występujących w poszczególnych szlakach układu krzepnięcia oraz fibrynolizy.
Ryc. 1. Wynik tromboelastometrii w formie wykresu. " – kąt alfa; CT – czas krzepnięcia; CFT – czas tworzenia się
skrzepu; MCF – maksymalna spójność skrzepu; ML – maksymalna liza skrzepu; LI – indeks lizy. Źródło: Trzebicki J.,
Flakiewicz E., Kosieradzki M. et al. (2010) The use of thromboelastometry in the assessment of hemostasis during
orthotopic liver transplantation reduces the demand for blood products. Ann.Transplant. 15(3): 9-24.
130
J. Świder-Musielak
Ryc. 2. Schemat przedstawiający zasadę działanie tromboelastometru
Dostępne w dzisiejszych czasach systemy to TEG®
(Haemoscope, Corporation, IL, USA) i ROTEG® (Pentapharm, Niemcy).
W 2003 roku system rotacyjnej tromboelastografii
ROTEG® zmienił nazwę handlową na ROTEM® – rotacyjna tromboelastometria. Tromboelastometr jest
udoskonaloną formą tromoelastografu. Oba systemy
dają wyniki w postaci danych graficznych – krzywa
reakcji oraz parametrów numerycznych, które wstępnie otrzymywane są już po 10 minutach (Rycina 1, tabela 2). TEG/ROTEM umożliwiają różnicowanie między krwawieniem chirurgicznym a krwawieniem wynikającym z zaburzeń w układzie hemostazy, pozwalają na stwierdzenie hiperfibrynolizy, określenie nasilenia koagulopatii ze zużycia i oszacowanie zapotrzebowania na preparaty krwiopochodne zawierające fibrynogen i płytki krwi oraz dają możliwość monitorowanie leczenia heparyną i ewentualnie siarczanem protaminy [23]. Metody te wykorzystuje się
również do oceny wpływu leków na różne elementy
układy krzepnięcia.
Aparaty do tromboelastografii/tromboelastometrii
są urządzeniami typu przyłóżkowego. Materiał do
badań stanowi krew pełna świeża lub pobrana na
antykoagulant – cytrynian sodu. Jeśli materiałem jest
krew świeża, badanie trzeba przeprowadzić w krótkim czasie, zanim zacznie tworzyć się skrzep, lecz
zaletą jest tu znacznie skrócony czas badania. Próbkę
krwi umieszcza się w odpowiedniej cylindrycznej kuwecie w komorze grzewczej (w temperaturze 37°C).
W kuwecie zawieszony jest trzpień połączony z układem odbiorczym (w przypadku TEG jest nim drut
skrętny, a ROTEM- układ optyczny). Kuweta (w przypadku TEG) lub trzpień (w przypadku ROTEM) wprawiane są w ruch oscylacyjny pod kątem 4°45’ w sto-
sunku do siebie. W miarę jak formuje się skrzep,
zmiany w rotacji przekazywane od kuwety do trzpienia (TEG) lub zmiany w oporze (ROTEM) rejestrowane są przez układ odbiorczy aparatu [24]. Pierwotne dane przetwarzane są oraz analizowane komputerowo i ostatecznie przedstawiane na ekranie aparatu w formie wykresów i danych liczbowych, które
dostarczają informacji na temat czasu krzepnięcia,
czasu tworzenia się skrzepu, stabilności skrzepu
i czasu jego rozpadu. Ważne jest, że obecnie przeprowadzanie tych badań nie wymaga specjalistycznego
wykształcenia laboratoryjnego.
Tromboelastometria i tromboelastografia znajdują
swoje zastosowanie w wielu dziedzinach medycyny. Najczęściej wykorzystuje się je w kardiochirurgii
i transplantologii (głównie dotyczącej przeszczepów
wątroby), a następnie w traumatologii, chirurgii naczyniowej, położnictwie oraz intensywnej terapii
i anestezjologii [25-29]. Tym samym najwięcej badań
naukowych prowadzonych jest w aspekcie TEG i ROTEM w wyżej wymienionych dziedzinach.
Tromboelastografia/ tromboelastometria w położnictwie
Tromboelastografię wykorzystano do oceny układu hemostazy u kobiet ciężarnych już ponad 50 lat
temu [30]. Do niedawna tę metodę oceny stanu układu krzepnięcia stosowano głównie w warunkach
laboratoryjnych, do badań naukowych. Dopiero niedawno zaczęto wykorzystywać ją w praktyce położniczej, choć nadal nieczęsto, do tego zazwyczaj jedynie w okresie okołoporodowym lub okołooperacyjnym. Nasuwa się tu pytanie, dlaczego warto stosować testy służące całościowej ocenie układu hemostazy u kobiet w ciąży. Jak wcześniej podkreślano,
Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym
ciąża jest stanem, w którym zachodzą liczne zmiany
w układzie krzepnięcia i fibrynolizy w kierunku
wzmożonej krzepliwości. Choć jest to stan fizjologiczny, niestety kobiety ciężarne już od pierwszego
trymestru ciąży narażone są na zwiększone ryzyko
wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej, a standardowe testy koagulologiczne nie są niestety w stanie wykazać nadmiernej krzepliwości. Zaburzenia
w układzie hemostazy są również stwierdzane w takich powikłaniach ciąży, jak stan przedrzucawkowy,
zator płynem owodniowym, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), poronienia,
przedwczesne oddzielenie łożyska, poród przedwczesny czy wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR). Ponadto od równowagi pomiędzy
czynnikami pro- i przeciwzakrzepowymi zależy prawidłowy przebieg rozwoju ciąży, w tym implantacji
zarodka, placentacji i rozwoju łożyska. Nie można też
pominąć faktu, że poród, zarówno siłami natury, jak
i poprzez cięcie cesarskie, wiąże się ze znaczną utratą krwi i zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwotoku, co również ma wpływ na stan układu hemostazy. Z uwagi na powyższe oraz na fakt, że TEG/
ROTEM są metodami coraz częściej wykorzystywanymi w innych dziedzinach medycyny, ze szczególnym uwzględnieniem opieki okołooperacyjnej,
wydaje się zasadne, aby prowadzić badania w kierunku zastosowania tromboelastometrii w położnictwie. Tym bardziej, że na ten moment nie ma jednoznacznie określonych wartości referencyjnych dla
poszczególnych parametrów TEG i ROTEM dla kobiet
ciężarnych.
Spośród badań prowadzonych obecnie nad zastosowaniem TEG/ROTEM w położnictwie najwięcej
dotyczy postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w krwotokach okołoporodowych [31-33].
Grupy badaczy starają się także określić stan układu
hemostazy w ciąży prawidłowej i stworzyć normy dla
poszczególnych parametrów tromboelastometrii dla
kolejnych trymestrów ciąży, okresu okołoporodowego i połogu, aby móc się do nich odnosić zarówno
w praktyce klinicznej, jak i w kolejnych badaniach
naukowych, również dotyczących ciąż powikłanych
[31, 34-38]. Wydaje się, że tromboelastometria ma
duży potencjał jako narzędzie diagnostyczne w podejmowaniu decyzji dotyczących znieczulenia przewodowego, podpajęczynówkowego i nadoponowego,
u kobiet ciężarnych z małopłytkowością, wskazując,
u których z nich mamy rzeczywiście do czynienia
z koagulopatią, a u których blokadę centralną można
131
zastosować bez dużego ryzyka powikłań [39, 40].
Oznaczanie parametrów TEG okazywało się również
przydatne dla oceny stanu układu hemostazy u ciężarnych z zespołem HELLP [41]. W literaturze znajdują się też doniesienia na temat zastosowania tromboelastografii w diagnostyce nawracających poronień. Stwierdzono, że wśród kobiet, u których diagnozuje się zaburzenia o charakterze nadkrzepliwości,
istnieje większe ryzyko poronienia [42]. Bada się
również stan układu hemostazy u kobiet po zapłodnieniu in vitro [43].
Zastosowanie tromboelastografii i tromboelastometrii w stanie przedrzucawkowym – perspektywy
Wydaje się, że najwięcej badań nad złożonymi
zaburzeniami krzepnięcia w ciążach powikłanych dotyczy stanu przedrzucawkowego. Dlaczego zaczęto
i nadal prowadzi się badania nad zastosowaniem
tromboelastografii lub tromboelastometrii w stanie
przedrzucawkowym? Preeklampsja ewidentnie wiąże
się ze zmianami w układzie krzepnięcia i fibrynolizy,
które prowadzą do stanu nadkrzepliwości. Współoddziaływanie elementów tych układów odbywa się na
różnych poziomach i zmienia się w czasie. Z uwagi
na powyższe, tromboelastografia, w której bada się
krew pełną, a nie osocze i która ocenia zachodzące
zmiany w czasie rzeczywistym oraz pozwala na analizę nie jednego, lecz wielu elementów układu hemostazy i ich współzależności, góruje nad standardowymi testami krzepnięcia. Ponadto w przypadku preeklampsji, która może stać się stanem zagrożenia
życia matki oraz płodu i może wymagać podejmowania szybkich i trafnych decyzji, tromboelastometria
wydaje się bardziej przydatna. W tym przypadku jej
zaletami są krótki czas trwania badania, nieskomplikowana technika wykonywania badania niewymagająca specjalistycznych umiejętności oraz możliwość całościowej oceny układu krzepnięcia.
Badania nad TEG/ROTEM mogą dać również odpowiedź na pewne nurtujące pytania dotyczące
udziału elementów układy hemostazy w patofizjologii
stanu przedrzucawkowego. Dąży się do określenia,
z jakiego rodzaju zmianami w układzie krzepnięcia
i fibrynolizy mamy do czynienia oraz czy są to zmiany pierwotne, przyczyniające się do rozwoju choroby, czy wtórne, będące jej efektem, powikłaniem.
Tromboelastometria powinna również znaleźć zastosowanie w diagnostyce różnicowej stanu przedrzucawkowego oraz w przewidywaniu powikłań i cięż-
132
J. Świder-Musielak
kiego przebiegu choroby. Wiadomo, że zmiany patologiczne (w tym obejmujące zaburzenia funkcji
śródbłonka naczyń, nieprawidłowości w układzie
hemostazy i w odpowiedzi zapalnej organizmu) zachodzą w ustroju matki oraz w formującym się łożysku już na długo przed ujawnieniem się objawów stanu przedrzucawkowego. W związku z tym tromboelastometria może okazać się narzędziem przydatnym również w profilaktyce w wyłanianiu kobiet
z grupy ryzyka zachorowania.
Jak dotąd postępowanie terapeutyczne w stanie
przedrzucawkowym opiera się na leczeniu objawowym. Dopiero poród powoduje ustąpienie dolegliwości i umożliwia wyleczenie. Uzyskana dzięki tromboelastometrii wiedza na temat stanu układu hemostazy u chorych ciężarnych może znaleźć zastosowanie w badaniach nad nowymi formami terapii
celowanej, przyczynowej, nakierowanej na konkretny element układu krzepnięcia lub fibrynolizy. Dzięki
tromboelastometrii można też monitorować przebieg
leczenia stanu przedrzucawkowego, np. za pomocą
siarczanu magnezu. Niezwykle ważnym aspektem w
prowadzeniu pacjentki ze stanem przedrzucawkowym, który wymaga podjęcia przemyślanych, trafnych decyzji i działań, jest przebieg samego porodu.
Dylematy dotyczą przede wszystkim wybrania optymalnego momentu zakończenia ciąży z uwzględnieniem prognozy dla zdrowia matki i płodu oraz podjęcia decyzji o drodze porodu (poród drogami natury
czy przez cięcie cesarskie). Problemem jest również
określenie minimalnego poziomu płytek krwi, przy
którym można bezpiecznie zastosować u pacjentki ze
stanem przedrzucawkowym blokadę centralną. W tej
kwestii prowadzonych jest najwięcej badań. Tromboelastometria wydaje się mieć duże potencjalne znaczenie w rozwiązaniu powyżej wymienionych problemów.
Zastosowanie tromboelastografii i tromboelastometrii w stanie przedrzucawkowym – przegląd
literatury
Najwięcej prac dotyczących wartości parametrów
TEG w stanie przedrzucawkowym przeprowadzono
w latach 90. XX wieku. Zmiany w układzie hemostazy
stwierdzane przy zastosowaniu tej przyłóżkowej metody opisało kilka grup badawczych [44, 45]. Chadwick et al. donieśli o zmianach w kierunku nadkrzepliwości w grupie pacjentek z ciężkim stanem przedrzucawkowym, obniżoną ilością płytek krwi oraz
zwiększonymi stężeniami aminotransferazy asparagi-
nianowej (AST) [44]. Inni badacze doszli do wniosku,
że u pacjentek z lekkim stanem przedrzucawkowym
występuje nadkrzepliwość, jednak wraz na nasileniem choroby i spadkiem poziomu płytek krwi < 100
× 109/l może pojawić się zjawisko obniżonej krzepliwości krwi [45, 46].
Tromboelastometrię wykorzystano do oceny
i określenia zaleceń dotyczących stężenia płytek
krwi, przy których bezpieczne jest zastosowanie znieczulenia przewodowego u pacjentek ze stanem
przedrzucawkowym [12, 47]. Orlikowski et al. stwierdzili, że można stosować tromboelastografię jako
marker pojedynczy lub w połączeniu z oznaczeniem
poziomu płytek we krwi w ocenie koagulopatii [47].
Davies et al., mając na celu zbadanie funkcji płytek
u ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym, zastosowali poza tromboelastografią inny aparat, również
typu przyłóżkowego, tzw. PFA-100 (Platelet Function
Analyzer) [48]. Stwierdzili oni, że w przebiegu preeklampsji, wraz z nasileniem choroby, dochodzi nie
tylko do obniżenia liczby płytek, ale przede wszystkim zaburzenia ich funkcji. Dlatego samo zdiagnozowanie trombocytopenii i określenie jej nasilenia nie
daje podstaw do podejmowania decyzji dotyczących
znieczulenia przewodowego. Choć nie udało im się
określić tzw. bezpiecznych wartości dla liczby płytek,
to badacze donieśli, że wyniki tromboelastometrii,
w przeciwieństwie do PFA-100, nie odzwierciedlają
pogarszającej się funkcji płytek wraz z rozwojem stanu przedrzucawkowego. W temacie tym doniesienia
bywają sprzeczne, dlatego potrzebnych jest więcej
badań mających na celu stwierdzenie, czy nasilenie
objawów klinicznych i laboratoryjnych, w tym małopłytkowości, w przebiegu stanu przedrzucawkowego,
ma swoje odzwierciedlenie w wartościach parametrów TEG lub ROTEM. Dla przykładu: Hawthorne
et al. wykazali znaczącą zależność między zmianami
w TEG a nasileniem proteinurii [49], a Sharma et al.
stwierdzili silną korelację między niskim poziomem
płytek krwi a parametrem MA (Maximum amplitude;
parametr TEG odzwierciedlający wytrzymałość skrzepu), którego to wartości nie obniżają się dopóki stężenie płytek krwi nie spadnie poniżej 70 × 109/l [46].
Wydaje się, że TEG bądź ROTEM mogłyby znaleźć
zastosowanie w diagnostyce lub później także terapii
nie tylko małopłytkowości związanej ze stanem
przedrzucawkowym, ale też innych małopłytkowości
występujących w ciąży. Tromboelastografię wykorzystano już na przykład do oceny ryzyka krwawienia podczas znieczulenia zewnątrzoponowego zasto-
Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym
sowanego u kobiety ciężarnej z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, dawniej nazywaną
m.in. idiopatyczną plamicą małopłytkową) [50].
Wracając do stanu przedrzucawkowego, badano
również wpływ leczenia siarczanem magnezu na stan
układu hemostazy w aspekcie znieczulenia przewodowego. Harnett et al. stwierdzili, że zastosowanie
tego leku w obecnie zalecanych dawkach nie powoduje zmian w układzie hemostazy, a co za tym idzie,
nie powinno wpływać na podejmowanie decyzji
odnośnie zastosowania blokady centralnej [51].
Choć badań nad wykorzystaniem tromboelastografii, a tym bardziej tromboelastometrii w ocenie
układu hemostazy u ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym jest niewiele i ich jakość bywa niska, to
są one na tyle obiecujące, że wydaje się, że te „przyłóżkowe” metody badawcze mogłyby znaleźć swoje
miejsce w profilaktyce, diagnostyce i leczeniu preeklampsji. Szczególnie, że coraz więcej badań, prawidłowo skonstruowanych metodologicznie, z innych
dziedzin medycyny wykazuje, że TEG, a obecnie
głównie ROTEM, są niezwykle obiecującymi metodami badania złożonych zaburzeń układu hemostazy
w różnego rodzaju chorobach i powikłaniach związanych z nieprawidłowościami w zakresie układu krzepnięcia i fibrynolizy.
Podsumowanie
Pomimo intensywnie prowadzonych badań, stan
przedrzucawkowy nadal pozostaje jedną z głównych
przyczyn umieralności kobiet ciężarnych. Nadal definitywnie nie stwierdzono, jaki jest wkład zjawisk
takich jak dysfunkcja śródbłonków, zaburzenia w zakresie układu hemostazy i uogólniona odpowiedź
zapalna w rozwój stanu przedrzucawkowego oraz
czy są to zdarzenia pierwotne czy wtórne w patomechanizmie tej choroby. Wątpliwości te zdecydowanie
wymagają wyjaśnienia, aby można było z czasem
wprowadzić nowe skuteczne metody zapobiegania,
wykrywania i leczenia stanu przedrzucawkowego.
Wydaje się, że ocena stanu układu hemostazy za
pomocą metod takich jak tromboelastografia czy jej
udoskonalona forma, tromboelastometria, może
mieć duże znaczenie w określeniu nieprawidłowości
w układzie krzepnięcia i fibrynolizy w przebiegu stanu przedrzucawkowego. Od kilku lat, od czasu wprowadzenia nowego systemu ROTEM®, coraz częściej
wykorzystuje się tromboelastometrię zarówno na
polu badań naukowych w obrębie laboratorium,
jak i w klinice. Niezwykle zachęcające są doniesienia
133
z takich dziedzin medycyny jak kardiochirurgia,
transplantologia, traumatologia czy anestezjologia,
które to mogą stanowić punkt odniesienia dla badań
prowadzonych nad wykorzystaniem tromboelastometrii w położnictwie. Najczęściej tromboelastometrię stosuje się w okresie okołoporodowym (m.in.
w trakcie kwalifikacji do znieczulenia przewodowego
czy podczas podejmowania decyzji dotyczących postępowania w krwotokach okołoporodowych). Jednakże prowadzi się również badania nad uogólnionymi zaburzeniami układu hemostazy przy wykorzystaniu tromboelastografii i tromboelastometrii
w przebiegu stanu przedrzucawkowego. Określenie
konkretnych nieprawidłowości w zakresie parametrów TEG lub ROTEM w stanie przedrzucawkowym
może przyczynić się nie tylko do pogłębienia wiedzy
dotyczącej patomechanizmów choroby, ale również
może pomóc w określeniu nowych celów terapeutycznych, a co za tym idzie, metod farmakologicznego leczenia. Tromboelastografia i tromboelastometria
mają wiele zalet w porównaniu ze standardowymi
testami koagulologicznymi. Dają całościowy obraz
przebiegu procesów krzepnięcia i fibrynolizy, pozwalają na ocenę ich poszczególnych elementów. Ponadto bada się krew pełną, a nie osocze. Dodatkowo są
to metody „przyłóżkowe”, aparaty są względnie łatwe
w obsłudze, a czas oczekiwania na wyniki jest relatywnie krótki. Niestety zwraca się w literaturze uwagę również na ujemne strony tromboelastografii
i tromboelastometrii. Po pierwsze, nie ma jednoznacznie określonych norm dla poszczególnych parametrów oceny układu hemostazy, szczególnie dla
okresu ciąży. Wynika z tego dalsza konieczność prowadzenia badań w tym zakresie i potrzeba ustalenia
zakresów wartości prawidłowych, co obecnie, ze
względu na podejmowane środki w zakresie standaryzacji i kontroli jakości, wydaje się osiągalne. Nie
są również dookreślone konkretne czynniki, w tym
laboratoryjne, środowiskowe i osobnicze, mogące
mieć wpływ na uzyskiwane wyniki. Dodatkowo, chociaż w tromboelastometrii wykorzystuje się krew
pełną, warunki prowadzenia badania nadal odbiegają
od tych istniejących in vivo. Pomimo tych niedociągnięć, szczególnie tromboelastometria, wydaje się
obiecującym narzędziem do badania stanu układu
hemostazy w przebiegu stanu przedrzucawkowego,
mogącym mieć znaczący pozytywny wpływ na model postępowania profilaktycznego, diagnostycznego
i terapeutycznego w zakresie tej enigmatycznej i obarczonej ogromnym ryzykiem powikłań choroby.
134
J. Świder-Musielak
Piśmiennictwo
[1] Thornton P., Douglas J. (2010) Coagulation in pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 24: 339-52.
[2] O’Riordan M., Higgins J.R. (2003) Haemostasis in normal and abnormal pregnancy. Best Pract. Res. Clin.
Obstet. Gynaecol. 17: 385-396.
[3] American College of Obstetricians and Gynecologists,
(2013) Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hy-
pertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet. Gyne-
col. 122: 1122.
[4] Hutcheon J.A., Lisonkova S., Joseph K.S. (2011) Epide-
miology of pre-eclampsia and the other hypertensive
disorders of pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Obstet.
Gynaecol. 25: 391.
[5] Wallis A.B., Saftlas A.F., Hsia J., Atrash H.K. (2008) Se-
cular trends in the rates of preeclampsia, eclampsia,
and gestational hypertension, United States, 1987-2004.
Am. J. Hypertens. 21: 521.
[6] Duley L. (2009) The global impact of pre-eclampsia
and eclampsia. Semin. Perinatol. 33: 130.
[7] Maynard S.E., Karumanchi S.A. (2011) Angiogenic factors and preeclampsia. Semin. Nephrol. 31: 33.
[8] Dusse L.M., Rios D.R., Pinheiro M.B. et al. (2011) Pre-
eclampsia: relationship between coagulation, fibrinolysis and inflammation. Clin. Chim. Acta 412: 17-21.
[9] Ismail S.K., Higgins J.R. (2011) Hemostasis in preeclampsia. Semin. Thromb. Hemost. 37(2): 111-7.
and aggregation in normal pregnancy and pre-eclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 155(3): 486-90.
[19]Sahin S., Ozakpinar O.B., Eroglu M. et al. (2014) Platelets in preeclampsia: function and role in the inflammation. Müsbed. 4(2): 111-16.
[20]Prieto J.A., Mastrobattista J.M., Blanco J.D. (1995) Coagulation studies in patients with marked thrombocytopenia due to severe preeclampsia. Am. J. Perinatol.
12: 220.
[21]Hartert H. (1948) Blutgerinnung Studien mit der Throm-
boelastographie, einen Neuen Untersuchingsverfahren. Wien Klin. Wochenschr. 26: 577-83.
[22]Benedetto P., Baciarello M., Cabetti L., Martucci M.,
Chiaschi A., Bertini L. (2003) Thrombelastography.
Present and future perspectives in clinical practice.
Minerva Anesthesiol. 69: 501-15.
[23]Trzebicki J., Kuźmińska G., Domagała P. (2009) Trom-
boelastometria – nowa metoda wspomagająca decyzje
terapeutyczne w zaburzeniach hemostazy, oparta na
tromboelastografii Harteta. Pol. Merk. Lek. 27: 85-91.
[24]Luddington R.J. (2005) Thromboelastography/thromboelastometry. Clin. Lab. Haem. 27: 81-90.
[25]Kang Y., Marquez D., Lewis J. et al. (1985) Intraoperative changes in blood coagulation and thrombelastographic monitoring in liver transplantation. Anesthesia
and Analgesia 64: 888-96.
[26]Müller M.C., Meijers J.C., Vroom M.B. et al. (2014) Uti-
lity of thromboelastography and/or thromboelastometry in adults with sepsis: a systematic review. Crit. Care
[10]Freitas L.G., Sathler-Avelar R., Vitelli-Avelar D.M. et al.
(2014) Preeclampsia: Integrated network model of
18(1): R30.
[27]Piangatelli C., Faloia L., Cristiani C. et al. (2014) Point
Acta 436: 193-201.
[11]Sharma S.K., Philip J., Whitten C.W. et al. (1999) As-
Case Rep. Transplant. 487364.
[28]Sartorius D., Waeber J.L., Pavlovic G. et al. (2014) Goal-
platelet biomarkers interaction as a tool to evaluate
the hemostatic/immunological interface. Clin. Chim.
sessment of changes in coagulation in parturients with
preeclampsia using thromboelastography. Anesthesio-
logy 90: 385-90.
[12]Leduc L., Wheeler J.M., Kirshon B. et al. (1992) Coagulation profile in severe preeclampsia. Obstet. Gynecol.
79: 14-18.
[13]Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. (2010) Pre-eclampsia. Lancet 376: 631-644.
[14]Sahin S., Ozakpinar O.B., Eroglu M. et al. (2014) The
impact of platelet functions and inflammatory status
on the severity of preeclampsia. J. Matern. Fetal. Neo-
natal. Med. 20:1-6.
[15]Heilmann L., Rath W., Pollow K. (2007) Hemostatic abnormalities in patients with severe preeclampsia. Clin.
Appl. Thromb. Hemost. 13(3): 285-291.
[16]Janes S.L., Goodall A.H. (1994) Flow cytometric detec-
tion of circulating activated platelets and platelet hyper-responsiveness in pre-eclampsia and pregnancy.
Clin. Sci. 86(6): 731-739.
[17]Holthe M.R., Staff A.C., Berge L.N., Lyberg T. (2004)
Different levels of platelet activation in preeclamptic,
normotensive pregnant, and nonpregnant women. Am.
J. Obstet. Gynecol. 190(4): 1128-1134.
[18]O’Brien W.F., Saba H.J.. Knuppel R.A., Scerbo J.C. Cohen G.K. (1986) Alterations in platelet concentration
of care perioperative coagulation management in liver
transplantation and complete portal vein thrombosis.
directed hemostatic therapy using the rotational thromboelastometry in patients requiring emergent cardiovascular surgery. Ann. Card. Anaesth. 17(2): 100-8.
[29]Haas T.I., Görlinger K., Grassetto A. et al. (2014) Thromboelastometry for guiding bleeding management of the
critically ill patient: A systematic review of the literature. Minerva Anestesiol. 11.
[30]Jamain B., Leroux M.E., Lambert G. et al. (1958) Thrombodynamography (thromboelastography) in obstetrics
and gynecology. 2. Characteristics of thrombodynamograms and hemostasis in normal pregnant women
during labor. Rev. Fr. Gynecol. Obstet. 53: 741-68.
[31]de Lange N.M., van Rheenen-Flach L.E., Lancé M.D. et
al. (2014) Peri-partum reference ranges for ROTEM(R)
thromboelastometry. Br. J. Anaesth.112(5): 852-9.
[32]Solomon C., Collis R.E., Collins P.W. (2012) Haemo-
static monitoring during postpartum haemorrhage and
implications for management. Br. J. Anaesth. 109(6):
851-63.
[33]de Lange N.M., Lancé M.D., de Groot R. et al. (2012)
Obstetric hemorrhage and coagulation: an update.
Thromboelastography, thromboelastometry, and conventional coagulation tests in the diagnosis and prediction of postpartum hemorrhage. Obstet. Gynecol. Surv.
67(7): 426-35.
Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym
[34]Huissoud C., Carrabin N., Benchaib M. et al. (2009) Co-
agulation assessment by rotation thrombelastometry
in normal pregnancy. Thromb. Haemost. 101(4): 755-
761.
[35]van Rheenen-Flach L.E., Zweegman S., Boersma F. et
al. (2013) A prospective longitudinal study on rotation
thromboelastometry in women with uncomplicated
pregnancies and postpartum. Aust. N.Z.J. Obstet. Gy-
naecol. 53(1): 32-6.
[36]Della Rocca G.I., Dogareschi T., Cecconet T. et al.
(2012) Coagulation assessment in normal pregnancy:
thrombelastography with citrated non activated samples. Minerva Anestesiol. 78(12): 1357-64.
[37]Karlsson O.I., Sporrong T., Hillarp A. et al. (2012) Prospective longitudinal study of thromboelastography
and standard hemostatic laboratory tests in healthy
women during normal pregnancy. Anesth. Analg. 115
(4): 890-8.
[38]Polak F., Kolnikova I., Lips M. et al. (2011) New recom-
mendations for thromboelastography reference ranges
for pregnant women. Thromb. Res. 28(4): e14-7.
[39]Huang J., McKenna N., Babins N. (2014) Utility of thromboelastography during neuraxial blockade in the parturient with thrombocytopenia. AANA J. 82(2): 127-30.
[40]Lowenwirt I., Dadic P., Krishnamurthy V. (1996) Essential thrombocythemia and epidural analgesia in the
parturient. Does thromboelastography help? Reg.
[44]Chadwick H.S., Wall M.H., Chandler W. et al. (1993)
Thromboelastography in mild and severe preeclampsia. Anesthesiology 79: A992.
[45]Sharma S., Wallace D., Sidawi E. et al. (1995) Thromboelastography: assessment of coagulation abnormalities
in preeclamptic patients. Anesthesia and Analgesia 80:
S433.
[46]Sharma S.K., Philip J., Whitten C.W. et al. (1999) Asses-
sment of changes in coagulation in parturients with
preeclampsia using thromboelastography. Anesthesio-
logy 90(2): 385-90.
[47]Orlikowski C.E., Rocke D.A., Murray W.B. et al. (1996)
Thrombelastography changes in pre-eclampsia and
eclampsia. Br. J. Anaesth. 77(2): 157-61.
[48]Davies J.R., Fernando R., Hallworth S.P. (2007) Hemostatic function in healthy pregnant and preeclamptic
women: an assessment using the platelet function
analyzer (PFA-100) and thromboelastograph. Anesth.
Analg. 104(2): 416-20.
[49]Hawthorne L.L.G., Columb M. (1996) Thromboelastography and preeclampsia. Br. J. Anaesth. 76: A320.
[50]Steer P.L. (1993) Anaesthetic management of a partu-
rient with thrombocytopenia using thrombelastography and sonoclot analysis. Canadian Journal of Anaes-
thesia 40: 84-85.
[51]Harnett M.J., Datta S., Bhavani-Shankar K. (2001) The
effect of magnesium on coagulation in parturients with
preeclampsia. Anesth. Analg. 92(5): 1257-60.
Anesth. Pain Med. 21(6): 525-8.
[41]Whitta R.K., Cox D.J., Mallett S.V. et al. (1995) Throm-
belastography reveals two causes of haemorrhage in
HELLP syndrome. Br. J. Anaesth. 74(4): 464-8.
[42]Rai R., Tuddenham E., Backos M. et al. (2003) Thromboelastography, whole-blood haemostasis and recurrent miscarriage. Hum. Reprod. 18(12): 2540-3.
[43]Harnett M.J., Bhavani-Shankar K., Datta S. et al. (2002)
135
J
Joanna Świder-Musielak
Klinika Perinatologii i Ginekologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
60-535 Poznań, ul. Polna 33
e-mail: [email protected]
In vitro fertilization-induced alterations in coagulation
and fibrinolysis as measured by thromboelastography.
Anesth. Analg. 95(4): 1063-6.
The complex abnormalities of hemostasis associated with preeclampsia
It has been widely proven that pregnancy is associated with unique physiological changes in virtually
every system of maternal organism, including hemostasis. Normal pregnancy is a state of hypercoagulability. It is particularly prominent near term, preventing excessive blood loss during delivery. But changes
in coagulation and fibrinolysis can be the basis for the development of pregnancy-associated complications
such as preeclampsia. Preeclampsia is a multisystem disease specific to pregnancy, classified as one of the
hypertensive disorders of pregnancy, characterized by profound hypercoagulability. It imposes high risk
of severe complications for both mother and the fetus. The article shortly describes theories of pathophysiology of preeclampsia and introduces the problem of complex abnormalities of hemostasis associated
with the disease. It seems essential for prophylaxis, early diagnosis and therapy within obstetric ward to
assess hemostatic status of normal pregnancy and its complications. Consequently, the article presents two
point-of-care tests of global hemostasis based on similar principles: thromboelastography (TEG) and rotational thromboelastometry (ROTEM). They both provide a real-time assessment of viscoelastic properties
of whole blood samples and can analyze the whole process of coagulation and fibrinolysis, thus being
a potentially valuable diagnostic and monitoring device. TEG and ROTEM are widely used in such fields
of medicine as transplantation, heart surgery or anesthesiology and they are definitely attractive for obstetricians and other clinicians and researchers dealing with pregnancy complications including hypertensive
disorders and preeclampsia. Further research is definitely needful in the field.
Key words: thromboelastography, thromboelastometry, hemostasis, preeclampsia