Udział chemokin w kontroli migracji limfocytów

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2012 • Volume 48 • Number 1 • 57-62
Praca poglądowa • Review Article
Udział chemokin w kontroli migracji limfocytów
Lymphocyte trafficking control by chemokines
Mateusz Bobrowski1, Piotr Kuna2, Mirosława Pietruczuk1
1
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, II Katedra Chorób Wewnętrznych, 2Klinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii, II Katedra Chorób
Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Streszczenie
Chemokiny są białkami sekrecyjnymi zaangażowanymi w wiele różnych aspektów komórkowego wzrostu, różnicowania
i aktywacji ich funkcji, które regulują i określają charakter odpowiedzi immunologicznej. Chemokiny wpływają także na bezpośrednią migrację i położenie leukocytów w tkankach, a zaburzenie kontroli ruchliwości leukocytów może prowadzić do wielu
chorób zapalnych. Migracja chemotaktyczna leukocytów w dużej mierze zależy od interakcji adhezyjnej z podłożem i rozpoznawania gradientu chemotaktycznego. Powyższe funkcje wywierane są przez chemokiny przy użyciu specyficznych białek
G na powierzchni komórek. W artykule tym omówimy nowe wyniki badań roli chemokin jako regulatorów migracji leukocytów
w tkankach oraz omówimy zwięzłą rolę chemokin i ich receptorów w aktywacji limfocytów T, które ostatecznie określają wydajność naszego układu immunologicznego.
Summary
Chemokines are secreted proteins involved in numerous aspects of cell growth, differentiation, and activation functions that
regulate and determine the nature of immune responses. Chemokines direct leukocyte trafficking and positioning within tissues, and breakdown in the control of migration contributes to many inflammatory diseases. Chemotactic migration of leukocytes
largely depends on adhesive interaction with the substratum and recognition of a chemoatractant gradient. Chemokines exert
their functions by binding specific G protein coupled chemokine receptors on the cell surface. In this article we will discuss new
findings of the role of chemokines as regulators of leukocyte migration through tissues and we will discuss concisely the role of
chemokines and their receptors in T-cell activation that ultimately determine the performance of our immune defense system
Słowa kluczowe:chemokiny, migracja limfocytów, limfocyty T
Key words:chemokines, lymphocyte trafficking, T lymphocytes
Wstęp
Chemokiny są cytokinami wiążącymi heparynę. Funkcja
ich polega na przyciąganiu różnych podgrup leukocytów
do określonych miejsc w organizmie człowieka, wpływając
tym samym na przebieg odpowiedzi immunologicznej [1, 2].
Odpowiedź ta wymaga obecności leukocytów w odpowiednim miejscu i w odpowiednim czasie. Dlatego w odpowiedzi
immunologicznej potrzebny jest sprawny system regulacji
procesu migracji w celu przemieszczania się komórek do narządów docelowych i tkanek. Odpowiednie sygnały do przyciągania komórek efektorowych i regulatorowych zapewnia
system chemokin, uważany za istotny element w patogenezie chorób zapalnych [1].
Chemokiny to grupa małych (8-12 kDa) białek, które posiadają zdolność do indukowania migracji lub chemotaksji wielu typów komórek, w tym neutrofili, monocytów, limfocytów,
eozynofili, fibroblastów i keratynocytów [3, 4]. Funkcja chemokin jest regulowana poprzez wiązanie się ze specyficzny-
mi białkami G, przechodzącymi siedmiokrotnie przez błonę
komórkową. Do tej pory zidentyfikowano 52 chemokiny i 20
receptorów dla chemokin [5, 6]. Spośród poznanych receptorów chemokinowych wiele może łączyć się z więcej niż
jednym ligandem. Dzięki tej właściwości istnieje możliwość
dopełniania funkcji różnych chemokin i zwielokrotniania ich
odpowiedzi (tabela I) [7].
Charakterystyka chemokin
Chemokiny charakteryzują się obecnością od 3 do 4 zachowanych pozostałości cysteiny i można podzielić je na
4 podrodziny w oparciu o położenie ich względem siebie: chemokiny C (γ), chemokiny CC (β), chemokiny CXC (α), chemokiny CX3C (δ), gdzie X to dowolny aminokwas. W podrodzinach istnieje od 30% do 90% identycznych aminokwasów
pomiędzy poszczególnymi chemokinami, ale w całej rodzinie, identyczność aminokwasowów pomiędzy nimi spada
poniżej 3%. Podrodzina CXC charakteryzuje się obecnością
57
Udział chemokin w kontroli migracji limfocytów
Tabela I.
Chemokiny i receptory chemokinowe w układzie odpornościowym człowieka [1, 32].
Receptory
Chemokin
Systematyczne nazwy
Chemokin
Funkcja
Występowanie receptorów
Chemokinowych
Podgrupa CXC
CXCR1
CXCL6, CXCL7, CXCL8
Migracja neutrofili; odporność wrodzona; ostre stany
zapalne
Monocyty, komórki tuczne
CXCR2
CXCL1-3, CXCL5-8
Migracja neutrofili; odporność wrodzona; ostre stany
zapalne; angiogeneza
Monocyty, komórki tuczne
CXCR3
CXCL9, CXCL10,
CXCL11
Rekrutacja limfocytów T; odporność adaptacyjna; zapalenie Th1, Th2, Th17, Treg
Limfocyty pamięci T, Th1, Th2, Th17,
Treg, NKT
CXCR4
CXCL12
Migracja komórek macierzystych; limfopoeza komórek B;
mielopoeza szpiku kostnego; embriogeneza; infekcja HIV
Komórki T, komórki B, makrofagi,
monocyty, kom. macierzyste, NKT
CXCR5
CXCL13
Zasiedlanie limfocytów B w narządach limfatycznych
Komórki B
CXCR6
CXCL16
Migracja limfocytów T
Limfocyty pamięci T, Th1, NK, NKT
CXCR7
-
-
-
CCR1
CCL3, CCL5, CCL7,
CCL8, CCL13-16, CCL23
Migracja limf. T i monocytów; nadwrażliwość; odporność
wrodzona i adaptacyjna; zapalenie
Monocyty, limfocyty pamięci T, Th1,
NK
CCR2
CCL2, CCL7, CCL8,
CCL13
Migracja limf. T i monocytów; odporność wrodzona i adaptacyjna; zapalenie Th1
Monocyty, limfocyty T pamięci, bazofile, plazmocytowe DC
CCR3
CCCL5, CCL7, CCL11,
CCL15-16, CCL24,
CCL26
Migracja eozynofili i bazofili; alergiczne zapalenie; odpowiedź typu Th2
Eozynofile, bazofile
CCR4
CCL17, CCL22
Migracja monocytów i limf. T; alergiczne zapalenie; retencja regulatorowych limf. T; zasiedlanie skóry; ekspresja
limf. CD4 Th2
Komórki Th2, Treg, eozynofile, bazofile, DC
CCR5
CCL3, CCL4, CCL5,
CCL8
Odpowiedź Th1; odporność adaptacyjna; zapalenie;
infekcja HIV
Monocyty, kom.Th1, Treg, DC, NK
CCR6
CCL20
Migracja do miejsc zapalnych DC, komórek pamięci T,
komórek Th17
Limfocyty T i B pamięci, kom. Th17,
niedojrzałe DC
CCR7
CCL19, CCL21
Zasiedlanie wtórnych narządów limfatycznych przez
komórki T i DC; rozwój narządów limfatycznych
Naiwne limfocyty T i B, dojrzałe DC,
Th1, Th2, Treg
Podgrupa CC
CCR8
CCL1
Migracja limf. T; odpowiedź typu Th2
Monocyty, Th2, Treg, NK
CCR9
CCL25
Zasiedlanie limf. T w jelitach i grasicy
DC, Limfocyty T pamięci, tymocyty
CCR10
CCL27, CCL28
Zasiedlanie limf. T w skórze i jelicie
Limfocyty T pamięci, Treg
CX3CR1
CX3CL1
Migracja i adhezja komórek T i NK; odporność wrodzona
i adaptacyjna, zapalenie typu Th2
Monocyty, Th1, NK
XCR1
XCL1-2
Rekrutacja komórek NK
NK
Rodzina CX3C i XC
aminokwasu pomiędzy dwiema cysteinami [7]. Chemokiny
te można podzielić na 2 podgrupy: zawierające strukturę
ELR i nie zawierająca struktury ELR (non-ELR). ELR jest
konserwatywnym motywem aminokwasowym (Glu-Leu-Arg)
bezpośrednio poprzedzającym pierwszą resztę cystein [8].
Chemokiny ELR (CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6,
CXCL7 i CXCL8) są czynnikami angiogennymi i działają
głównie poprzez receptory CXCR2. W przeciwieństwie do
chemokin non-ELR (CXCL4, CXCL9, CXCL10, CXCL11
i CXCL17), które nie mają właściwości angiogennych i działają głównie poprzez receptor CXCR3B. Grupa chemokin
non-ELR może być indukowana poprzez różne interferony.
Wyjątkiem od tej reguły jest chemokina CXCL12, która jest
chemokiną non-ELR ale ma właściwości angiogenne i wiąże
58
się z CXCR4 na komórkach śródbłonka. Z kolei w podrodzinie chemokin CC cysteiny sąsiadują ze sobą. Większość
poznanych dotąd chemokin sklasyfikowanych jest w tych
dwóch opisanych powyżej podrodzinach [7]. Na dodatek,
grupa ta może być rozróżniana na podstawie komórek docelowych, gdzie dla podrodziny CXC są nimi głównie neutrofile,
a dla podrodziny CC przede wszystkim eozynofile, monocyty
i limfocyty T. Trzecia rodzina chemokin, nazywana podrodziną C, charakteryzuje się występowaniem tylko pojedynczej
reszty cysteiny w miejscu konserwatywnym. Podrodzina ta
zawiera limfotaktynę (XCL1). Ostatnią czwartą podrodziną
są chemokiny CX3C mające dwie N-końcowe reszty cysteiny rozdzielone przez trzy różne aminokwasy. Wśród ludzkich chemokin zaliczamy tutaj jedynie CX3CL1 (fraktalkina).
Niepowtarzalną cechą tej chemokiny jest to, że posiada mucyno podobny glikozylowany rdzeń dzięki któremu istnieje
jako forma rozpuszczalna lub związana z błoną [7].
Początkowo chemokiny zostały opisane jako mediatory zapalne produkowane w miejscach infekcji lub podczas urazu,
czy w odpowiedzi na bodźce prozapalne. Jednak chemokiny
uczestniczą także w rekrutacji i aktywacji leukocytów zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną i proces gojenia
się ran [9]. Chociaż zdolność do wywołania chemotaksji
przez chemokiny uważa się za ich główną cechę, to ich fizjologiczna rola jest bardziej skomplikowana i należy tutaj
wymienić ich udział w migracji limfocytów podczas hematopoezy, reakcji z antygenami we wtórnych narządach limfatycznych, nadzorze immunologicznym czy w prawidłowym
rozwoju narządów naszego ciała [7, 9].
Biorąc pod uwagę właściwości fizjologiczne, dokonano
podziału chemokin na chemokiny prozapalne i homeostatyczne [1, 7]. Chemokiny prozapalne są uwalniane głównie
w trakcie odpowiedzi immunologicznej na kontakt z patogenem
i ich zadaniem jest przyciąganie do ognisk infekcji komórek
biorących udział w reakcji zapalnej. Natomiast chemokiny
homeostatyczne w sposób ciągły wydzielane są w obrębie
narządów układu limfatycznego, uczestnicząc w migracji
i dojrzewaniu różnych populacji limfocytów oraz w regulacji
transportu komórek dendrytycznych (DC) z tkanek obwodowych do obwodowych narządów chłonnych. Tak przyjęty
podział nie jest jednak idealny, ponieważ wiele tych samych
chemokin można zaliczyć do obu tych grup [10].
Chemokiny zapalne wykazują ekspresję w tkankach objętych procesem zapalnym powodując naciekanie i przyleganie komórek, pojawiających się w odpowiedzi na stymulację
poprzez cytokiny prozapalne lub podczas kontaktu z patogenami. Uwalnianie ich jest bardzo szybkie i zapoczątkowane
jest rozpoznaniem odpowiednich epitopów na śródbłonku
naczyń krwionośnych i na komórkach zapalnych [1]. Chemokiny te przyciągają pierwszą falę komórek efektorowych
biorących udział we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej
obejmującej monocyty, makrofagi i granulocyty [1, 9]. Po
antygenowo specyficznej aktywacji limfocytów przez che-
gażowanych w ich proces toczenia się [11-13]. Chemokiny
pośredniczą w aktywacji integryn i silnej adhezji komórek do
śródbłonka małych naczyń krwionośnych oraz w ich wędrówce przez ściany naczyń i dalszej migracji w pozanaczyniowych tkankach. To one określają, które komórki przekroczą
śródbłonek i w jakim kierunku będą poruszać się w tkance
[6]. Proces migracji wymaga, aby komórki były spolaryzowane. Migracja leukocytów zachodzi na kilka sposobów: przez
mechanizm zależny od kinazy fosfatydylo-3-inozytolu (PI3K),
przy udziale rodziny białek Rho, GTPaz, integryn, mikrotubul i poprzez transport pęcherzykowy [11, 14, 15]. Względny
udział tych różnych mechanizmów zależy od rodzaju komórek i konkretnego bodźca. Te wewnątrzkomórkowe sygnały
w wyniku reorganizacji cytoszkieletu i adhezji komórek powodują, że komórki tworzą pseudopodia i toczą się według
gradientu chemotaktycznego [16, 17]. Ruch leukocytów jest
także określany przez to, gdzie i kiedy występują cząsteczki
adhezyjne i sygnałowe [6, 18].
Chemokiny regulują migrację leukocytów do tkanek poprzez
inicjowanie sygnałów. Wyróżniamy czterostopniowy model
migracji komórek z krwi przez śródbłonek do tkanek [19].
Na początku dochodzi do wiązania komórki z węglowodanowymi grupami w ścianie naczyń, powodując „rolowanie”
komórki wzdłuż powierzchni śródbłonka. W kolejnym etapie
komórka może otrzymać sygnał od chemokin znajdujących
się w obrębie śródbłonka [20]. Im dłużej komórka toczy się
po powierzchni śródbłonka, tym dostarczany sygnał jest
dłuższy i wystarczający do zapoczątkowania migracji. Następnym etapem jest proces przylegania – w którym komórkowe integryny mogą przylegać do endotelialnych ligandów
takich jak ICAM-1/2 i VCAM-1 [13, 21, 22].
Chemokiny przyczyniają się także, do wejścia subpopulacji leukocytów, tzw. naiwnych limfocytów T przez wtórne
narządy limfatyczne do jelita cienkiego (przez krezkowe
węzły chłonne i kępki Peyera) lub do miejsc zapalnych
w skórze [23]. Proces ten jest jednak wieloetapowy (Ryc. 1).
W celu rozwinięcia reakcji obronnej limfocyty muszą opuścić
przedział naczyniowy przez wyspecjalizowane naczynia
krwionośne, zwane żyłkami pozawłosowatymi z wysokim
mokiny prozapalne i zaktywowane DC następuje przyciąganie antygenowo specyficznych efektorowych komórek T do
ogniska zapalnego. W tym samym czasie rekrutowane są
komórki regulatorowe i balans pomiędzy komórkami efektorowymi i regulatorowymi determinuje wynik lokalnego procesu zapalnego [1].
Z kolei chemokiny homeostatyczne są produkowane
w tkankach limfatycznych (szpik kostny, grasica i wtórne narządy limfatyczne) i nielimfatycznych (skóra i błona śluzowa)
i uwalniane są podczas fizjologicznej migracji komórek [1].
śródbłonkiem (HEVs) [17]. Wstępem do ścisłej adhezji i diapedezy limfocytów przez ścianę naczynia pozawłosowatego
jest „rozpoznanie” i powolne „toczenie się” po ścianie komórek śródbłonka. Istotną rolę w tym etapie odgrywają wydzielane przez HEVs chemokiny CCL19 i CCL21 (SLC), które
przyciągają natywne limfocyty T posiadające na swojej powierzchni wyeksponowane receptory CCR7 [17, 24, 25, 26].
Oprócz chemotaksji ważną rolę w tym procesie odgrywają
cząsteczki adhezyjne zarówno te obecne na powierzchni
limfocytów (tzw. receptory zasiedlania), jak i na powierzchni HEV. Do pierwszej grupy należą m. in. L-selektyny, a do
drugiej – kompleks glikoproteinowych ligandów zaliczanych
do grupy adresyn naczyniowych (PNAd). L-selektyna (L-Sel)
znajdująca się na powierzchni naiwnych limfocytów T rozpoznaje zarówno adresynę na obwodowych węzłach chłonnych
(PNAd) jak i cząsteczki adhezji komórkowej będących adre-
Proces kontroli migracji leukocytów przez chemokiny
Migracja leukocytów w tkankach obwodowych i limfatycznych podczas kontroli odpowiedzi immunologicznej wymaga wieloetapowej kaskadowej adhezji przy użyciu selektyn
i integryn i ich odpowiednich ligandów naczyniowych zaan-
59
Udział chemokin w kontroli migracji limfocytów
Rycina 1.
Schematyczne
przedstawienie
chemokin
zaangażowanych
w przyciąganie limfocytów T. A- w obwodowych węzłach chłonnych,
B- w śródbłonku błony śluzowej przewodu pokarmowego [21].
syną błon śluzowych (MAdCAM-1 znajdującą się w śródbłonku błony śluzowej przewodu pokarmowego) [21, 27]. Jednak
połączenie to jest zbyt słabe do zainicjalizowania procesu
migracji i przeciwstawieniu się napierającemu prądowi krwi.
Aby doszło do silnego wiązania musi nastąpić kolejny krok
w postaci aktywacji cząsteczek LFA-1 i kolejnych receptorów
integryn α4β1 jak i integryn α4β7. W obwodowych narządach
chłonnych LFA-1 z wysokim powinowactwem wiąże się do
ligandów ICAM-1 i ICAM-2 (cząsteczki międzykomórkowej
adhezji-1/2), integryna α4β7 z MAdCAM-1, a integryny α4β1
z VCAM-1 (cząsteczka adhezji komórkowej naczyń-1) [19,
25]. W tym etapie istotną rolę odgrywają także chemokiny
(CCL19 i CCL21), które stymulują aktywację kolejnych integryn w celu intensywniejszej adhezji i rolowania limfocytów.
To wzajemne kaskadowo wzmacniające się oddziaływanie
powoduje zatrzymanie naiwnych limfocytów T i ich migrację
do wtórnych narządów limfatycznych. Wykazano również,
że receptory CCR7 posiadają także komórki dendrytyczne.
Dlatego też zdolne są one do migracji do wtórnej tkanki limfatycznej gdzie z kolei wydzielają dodatkowe ilości chemokin
CCL19 i 21 stwarzając gradient chemotaktyczny powodujący ko lokalizację naiwnych limfocytów T [21, 25].
Liczne badania wskazują, że udział chemokin w tym etapie
jest krytycznym elementem w przemieszczaniu się komórek
do wtórnych narządów limfatycznych. U myszy pozbawionych tych chemokin występowało silne zmniejszenie migracji naiwnych limfocytów T do węzłów obwodowych i Kępków
60
Peyera. Badanie to wykazało również, że chemokiny mogą
wywoływać gwałtowne integrynowo zależne zahamowanie
toczenia się limfocytów w warunkach in vitro, prawdopodobnie poprzez zwiększenie powinowactwa wiązania się integryny do jej ligandu. Wiele ośrodków badawczych potwierdziło również, że oprócz chemokin CCL19 i CCL21, także
chemokina CXCL13 odgrywa istotną rolę w rekrutacji limfocytów do wtórnych narządów limfatycznych [21].
Limfocyty T które rozpoznają antygeny prezentowane przez
peptydy MHC na komórkach dendrytycznych różnicują się do
komórek efektorowych. Tutaj również następuje wzmocnienie sygnału pomiędzy komórkami przez wydzielane chemokin CCL21 i CCL19. Po zróżnicowaniu komórki efektorowe
naczyniami odprowadzającymi opuszczają wtórne narządy
limfatyczne [21].
W krwioobiegu dochodzi do kolejnej kaskady procesów
ułatwiających toczenie się limfocytów T do miejsc docelowych. Aktywowane naiwne limfocyty T w obwodowych węzłach chłonnych (Ryc. 1a) powodują zmniejszenie ekspresji L-selektyny, wzrost ligandów dla selektywny P i E oraz
zwiększenie ekspresji receptorów chemokinowych CCR4
i CCR10 [8, 24]. W odpowiedzi na chemokiny CCL17 i CCL27
następuje migracja komórek do miejsca objętego procesem
zapalnym [24]. Limfocyty T aktywowane w śródbłonku błony
śluzowej przewodu pokarmowego (Ryc. 1b) również redukują poziom L-selektyny, ale zwiększają ekspresję integryn
α4β7, która wiążą się z MAdCAM-1 oraz syntetyzują receptory chemokinowe CCR9 do odpowiedzi na chemokiny CCL25
produkowane przez komórki jelita cienkiego [19, 28]. Tak
zaktywowane komórki w narządach obwodowych migrują do
śródbłonka i blaszki właściwej w jelicie cienkim. Wykazano
również, ze chemokina CCL25 działa chemotaktycznie na
komórki CCR9+ tylko w środowisku jelita cienkiego, ponieważ w jelicie grubym ekspresja tej chemokiny jest niewykrywalna. Wskazuje to na różnorodność odpowiedzi immunologicznej i na bardzo precyzyjną chemotaksję w określonych
miejscach naszego organizmu [21, 28].
W przyciąganiu limfocytów T do światła jelita cienkiego
oprócz chemokin ważną rolę odgrywają także kwas reginowy (metabolit witaminy A) i IL-4. Wykazano, że metabolit witaminy A wywołuje zwiększoną ekspresję integryny α4β7 na
limfocytach T, a niedobór tego kwasu powoduje zmniejszenie rekrutacji tych komórek w jelicie cienkim w porównaniu
z grupą kontrolną [21].
Limfocyty regulatorowe a chemokiny
Podstawową właściwością systemu immunologicznego jest
zdolność do odróżnienia komórek gospodarza od komórek
obcych dla organizmu i ich skutecznego usuwania oraz
unieszkodliwiania autoreaktywnych limfocytów, które mogą
występować zarówno w grasicy jak i w tkankach obwodowych. Pomimo wielu różnych mechanizmów ważną rolę
w utrzymywaniu tolerancji immunologicznej odgrywają limfocyty regulatorowe, które są wytwarzane w grasicy poprzez
proces pozytywnej selekcji własnych limfocytów T [29]. Nie-
dobór i upośledzenie funkcji tych komórek jest przyczyną
powstawania chorób autoimmunizacyjnych, alergii i chorób
nowotworowych. Potwierdzeniem ich roli jest to, że zarówno
bez nich jak i w ich obecności ale przy wzmożonej aktywności, odpowiedź immunologiczna może doprowadzić do
nieprawidłowego rozpoznania zmienionych autoantygenów
i w konsekwencji do braku skutecznej eliminacji komórek
nowotworowych oraz niedostatecznej obrony przeciw patogennej. Dlatego też poznanie mechanizmów nadzorujących
układ immunologiczny jest konieczne do zrozumienia immunopatogenezy wielu chorób [29].
Niewiele jest badań nad komórkami Treg dotyczących
ekspresji na ich powierzchni receptorów dla chemokin
i odpowiednich ligandów pozwalających pełnić ich funkcję.
Uważa się, że ludzkie limfocyty regulatorowe CD25+ posiadają na swojej powierzchni wyeksponowane receptory
CCR4 i CCR8. Ligandami dla receptorów CCR4 są chemokiny CCL17 i CCL22 - silnie produkowane w dużym
stopniu przez makrofagi i DC, podczas gdy dla receptora CCR8 ligandami są chemokiny CCL1 wyeksponowane
przez aktywne limfocyty T i makrofagi. Dane te wskazują
na rolę tych chemokin w uruchomieniu kaskady odpowiedzi przeciwzapalnej i rekrutacji limfocytów regulatorowych
Treg [29, 30].
Znaczenie ekspresji receptorów dla chemokin na limfocytach regulatorowych znalazło potwierdzenie w ostatnio
przeprowadzonych eksperymentach. Badanie wykonane
w grupie 100 pacjentów cierpiących na raka jajnika udowodniło rekrutację komórek Treg do guza. W komórkach
guza wykazano wysoką produkcję chemokiny CCL22
i obecność makrofagów, które powodowały rekrutacje limfocytów regulatorowych poprzez wyeksponowane na ich
powierzchni receptory CCR4 [31]. Udowodniono również,
że makrofagi ulegające aktywacji są efektywnymi komórkami produkującymi chemokiny CCL22 i CCL1. Wyniki
tych nadań pozwoliły stwierdzić, że limfocyty Treg mogą
być rekrutowane do komórek guza zarówno przez produkcję chemokin w makrofagach naciekających guz jak i przy
udziale receptorów CCR4 i/lub CCR8 obecnych na ich powierzchni [6, 29].
Podsumowanie
Chemokiny są rodziną białek o podobnej strukturze, które
biorą udział w zapoczątkowaniu migracji specyficznych podgrup leukocytów, w tym limfocytów T, i są głównymi regulatorami w reakcjach zapalnych i odpornościowych. Wiadomo,
że te wyspecjalizowane chemotaktyczne cytokiny odgrywają krytyczną rolę w powstawaniu odpowiedzi immunologicznej, zarówno w odpowiedzi na zakażenie patogenami jak
i w chorobach układu immunologicznego. Jednak pomimo
znaczącego postępu w zrozumieniu tych chemokin w migracji limfocytów, wciąż pozostaje jednak wiele pytań. Dlatego
też potrzeba więcej badań, potwierdzonych u ludzi, pozwalających wyjaśnić dokładny mechanizm działania tych cząsteczek w organizmie człowieka.
Piśmiennictwo
1. Oo YH, Shetty S, Adams DH. The role of chemokines in the recruitment of lymphocytes to the liver. Dig Dis 2010; 28: 31-44.
2. Stein JV, Nombela-Arrieta C. Chemokine control of lymphocyte
trafficking: a general overview. Immunology 2005; 116: 1-12.
3. Zlotnik A, Yoshie O. Chemokines: a new classification system
and their role in immunity. Immunity 2000; 12: 121-127.
4. Moser B, Loetscher P. Lymphocyte traffic control by chemokines. Nat Immunol 2001; 2: 123-128.
5. Schaerli P, Moser B. Chemokines: control of primary and memory T-cell traffic. Immunol Res 2005; 31: 57-74.
6. Laing KJ, Secombes CJ. Chemokines. Dev Comp Immunol
2004; 28: 443-460.
7. Commins SP, Borish L, Steinke JW. Immunologic messenger
molecules: cytokines, interferons, and chemokines. J Allergy
Clin Immunol 2010; 125: S53-S72.
8. Moser B, Wolf M, Walz A, et al. Chemokines: multiple levels of
leukocyte migration control. Trends Immunol 2004; 25: 75-84.
9. Ebert LM, Schaerli P, Moser B. Chemokine-mediated control of
T cell traffic in lymphoid and peripheral tissues. Mol Immunol
2005; 42: 799-809.
10. Lutz MB, Schuler G. Immature, semi-mature and fully mature
dendritic cells: which signals induce tolerance or immunity?
Trends Immunol 2002; 23: 445-449.
11. Constantin G. Chemokine signaling and integrin activation in
lymphocyte migration into the inflamed brain. J Neuroimmunol
2008; 198: 20-26.
12. Alon R, Grabovsky V, Feigelson S. Chemokine induction of
integrin adhesiveness on rolling and arrested leukocytes local
signaling events or global stepwise activation? Microcirculation
2003; 10: 297-311.
13. Alon R, Feigelson SW. Chemokine signaling to lymphocyte integrins under shear flow. Microcirculation 2009; 16: 3-16.
14. Ward SG, Marelli-Berg FM. Mechanisms of chemokine and antigen-dependent T-lymphocyte navigation. Biochem J 2009; 418:
13-27.
15. Smith L, Webb A, Ward SG. T-lymphocyte navigation and migration: beyond the PI3K paradigm. Biochem Soc Trans 2007;
35: 193-198.
16. Wong MM, Fish EN. Chemokines: attractive mediators of the
immune response. Semin Immunol 2003; 15: 5-14.
17. Moser B, Ebert L. Lymphocyte traffic control by chemokines: follicular B helper T cells. Immunol Lett 2003; 85: 105-112.
18. Viola A, Contento RL, Molon B. T cells and their partners: The
chemokine dating agency. Trends Immunol 2006; 27: 421-427.
19. Pals ST, de Gorter DJ, Spaargaren M. Lymphoma dissemination: the other face of lymphocyte homing. Blood 2007; 110:
3102-3111.
20. Ransohoff RM. Chemokines and chemokine receptors: standing
at the crossroads of immunobiology and neurobiology. Immunity
2009; 31: 711-721.
21. Bono MR, Elgueta R, Sauma D, et al. The essential role of chemokines in the selective regulation of lymphocyte homing. Cytokine Growth Factor Rev 2007; 18: 33-43.
22. Alon R, Shulman Z. Chemokine triggered integrin activation and
actin remodeling events guiding lymphocyte migration across
vascular barriers. Exp Cell Res 2011; 317: 632-641.
23. von Andrian UH, Mackay CR. T-cell function and migration. Two
sides of the same coin. N Engl J Med 2000; 343: 1020-1034.
24. Woodland DL, Kohlmeier JE. Migration, maintenance and recall
of memory T cells in peripheral tissues. Nat Rev Immunol 2009;
9: 153-161.
25. Mueller SN, Ahmed R: Lymphoid stroma in the initiation and control of immune responses. Immunol Rev 2008; 224: 284-294.
26. Debes GF, Arnold CN, Young AJ, et al. Chemokine receptor
CCR7 required for T lymphocyte exit from peripheral tissues.
Nat Immunol 2005; 6: 889-894.
61
Udział chemokin w kontroli migracji limfocytów
27. Campbell JJ, Butcher EC. Chemokines in tissue-specific and
microenvironment-specific lymphocyte homing. Curr Opin Immunol 2000; 12: 336-341.
28. Kunkel EJ, Campbell DJ, Butcher EC. Chemokines in lymphocyte trafficking and intestinal immunity. Microcirculation 2003;
10: 313-323.
29. D’Ambrosio D. Regulatory T cells: how do they find their space
in the immunological arena? Semin Cancer Biol 2006; 16: 9197.
30. Soler D, Humphreys TL, Spinola SM, et al. CCR4 versus CCR10
in human cutaneous TH lymphocyte trafficking. Blood 2003;
101: 1677-1682.
31. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, et al.: Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and
predicts reduced survival. Nat Med 2004; 10: 942-949.
32. Palmqvist C, Wardlaw AJ, Bradding P. Chemokines and their
receptors as potential targets for the treatment of asthma. Br J
Pharmacol 2007; 151: 725-736.
Zaakceptowano do publikacji 10.11.2011
Adres do korespondencji
mgr Mateusz Bobrowski
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej
II Katedra Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
90-153 Łódź, ul. Kopcińskiego 22,
tel. (42) 6776981, (42) 6776983, faks (42) 6782833
e-mail: [email protected]
62