docInsulina wziewna – kolejny milowy krok w leczeniu cukrzycy?
download 
Reklamacja Transkrypt
Insulina wziewna – kolejny milowy krok w leczeniu cukrzycy?
ARTYKUŁY POGLĄDOWE Insulina wziewna – kolejny milowy krok w leczeniu cukrzycy? Inhaled insulin – the breakthrough in the treatment of diabetes? Aleksandra Szymborska-Kajanek, Marta Wrobel, Wladysław Grzeszczak, Krzysztof Strojek Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze Streszczenie: Cukrzyca osiągnęła skalę epidemii i jest obecnie czwartą przyczyną zgonów na świecie. Prawie 90% przypadków stanowią chorzy na cukrzycę typu 2, u których w miarę postępu choroby obserwuje się sukcesywne pogarszanie wyrównania metabolicznego. W wielu przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano, że brak dostatecznej kontroli glikemii zarówno u chorych na cukrzycę typu 1, jak i u chorych na cukrzycę typu 2 przyspiesza rozwój późnych powikłań choroby. Chociaż cele leczenia cukrzycy zostały jasno zdefiniowane, u niewielu chorych udaje się uzyskać i utrzymać optymalne wyrównanie metaboliczne. Zastosowanie insuliny w cukrzycy typu 1 jest postępowaniem z wyboru niezbędnym dla przeżycia pacjenta. U chorych na cukrzycę typu 2, ze względu na postępujący charakter choroby, insulina jest nierzadko jedynym narzędziem pozwalającym na pełną normalizację glikemii. Za decyzją o jej włączeniu u chorych na cukrzycę typu 2 przemawia najczęściej utrzymująca się hiperglikemia. Decyzja ta budzi jednak wiele obaw wśród pacjentów, zwłaszcza w związku z wykonywaniem wielokrotnych podskórnych iniekcji, ryzykiem hipoglikemii i wtórnym przyrostem masy ciała. W ostatnim czasie zakończono sukcesem prace nad wziewnym podawaniem insuliny. Wiosną 2005 roku doszło do rejestracji Exubery – pierwszego inhalatora insuliny. Celem prezentowanej pracy jest przedstawienie obecnie dostępnych danych z badań klinicznych na temat insuliny wziewnej Exubera w leczeniu chorych na cukrzycę typu 1 i 2. Słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2, insulina wziewna Abstract: Diabetes as a global epidemic is the fourth cause of death in the world currently. Ninety percent of all cases of diabetes represent patients with type 2 diabetes, in whom worsening of glycemic control is observed with progression of the disease. A number of trials which have been conducted so far showed that lack of sufficient glycemic control in both type 1 and type 2 diabetic patients accelerates progression of late complications of the disease. Although targets how to treat diabetes have been clearly defined few patients achieve them and maintain optimal metabolic control. Administration of insulin in type 1 diabetes is crucial for survival of the patients. Because of progressive course of the disease insulin is not rarely the only tool to achieve full normalization of glycaemia in type 2 diabetic patients. Chronic hyperglycemia in type 2 diabetic patients is the main reason to start insulin therapy. Decision about insulin administration is usually associated with patient’s confusion and fear, mainly because of multiple subcutaneous injections and risk of hypoglycaemia or secondary weight gain. Studies on inhaled insulin have been successfully completed recently. In the spring of 2005 Exubera, the first insulin inhaler, was registered. The aim of this overview is to present the current clinical data on Exubera in the treatment of patients with type 1 and 2 diabetes. Key words: inhaled insulin, type 1 diabetes, type 2 diabetes Chociaż objawy cukrzycy znane są od ponad 3,5 tysiąca lat, to właściwe zrozumienie istoty choroby i wprowadzenie skutecznych metod leczenia nastąpiło dopiero w ostatnim stuleciu. W wielu krajach rozwijających się cukrzyca osiągnęła skalę epidemii, będąc jednocześnie 4. przyczyną zgonów [1]. Prawie 90% przypadków cukrzycy stanowią chorzy na typ 2 [2], u których w miarę postępu choroby obserwuje się sukcesywne pogarszanie wyrównania metabolicznego, zmuszające Insulina wziewna – kolejny milowy krok w leczeniu cukrzycy? Adres do korespondencji: dr med. Aleksandra Szymborska-Kajanek, Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. 3 Maja 13/15, 41-800 Zabrze, tel.: 032-271 ‑46-17, e-mail: [email protected] Praca wpłynęła: 01.06.2007. Przyjęta do druku: 11.10.2007. Zgłoszono sprzeczność interesów. Autorka, dr med. Aleksandra Szymborska-Kajanek w br. otrzymała honoraria od firm: Novo Nordisk Pharma, Sanofi-Aventis, Servier, Polpharma, Bioton. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (9): 415-419 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 415 ARTYKUŁY POGLĄDOWE do zastosowania insuliny [3]. Mimo że dowiedziono, że brak dostatecznej kontroli glikemii przyspiesza rozwój późnych powikłań [4,5], obecnie jedynie u 26% chorych na cukrzycę typu 2 w Polsce stwierdza się optymalne wyrównanie metaboliczne (hemoglobina glikowana [HbA1c] ≤7,0) [6], co przemawia za koniecznością wcześniejszego włączenia insulinoterapii. Pomimo faktu, że insulina jest najlepszym sposobem na osiągnięcie skutecznej kontroli glikemii, podjęcie decyzji o jej włączeniu budzi wiele obaw wśród pacjentów, zwłaszcza z powodu konieczności wykonywania wielokrotnych iniekcji [7]. W ostatnim czasie zakończono sukcesem prace nad wziewnym podawaniem insuliny. Wiosną ubiegłego roku doszło do rejestracji Exubery – pierwszego inhalatora, pozwalającego na podanie insuliny droga wziewną [8,9]. Celem prezentowanej pracy jest przedstawienie obecnie dostępnych danych z badań klinicznych, które mogą być pomocą w ocenie znaczenia preparatu w leczeniu cukrzycy. Układ oddechowy jako droga podawania leków Jak do tej pory badaniom klinicznym poddano kilka alternatywnych sposobów podawania insuliny: przezskórny, nosowy, doustny i oddechowy. Ten ostatni, z uwagi na obecność dużej powierzchni absorpcyjnej (wynoszącej ok. 145 m2), cienką przepuszczalną błonę pęcherzykową pozbawioną peptydaz oraz dobrą perfuzję, wydaje się najbardziej obiecującą metodą podawania leków. Pomysł wykorzystania płuc jako drogi podania insuliny zrodził się po raz pierwszy już w 1924 roku [10]. Stosując inhalację insuliny w nebulizatorze, Gänsslen zanotował u wszystkich osób poddanych badaniu zmniejszenie glikemii [11]. Jednakże metodę tę uznano za niepraktyczną w leczeniu chorych na cukrzycę ze względu na obserwowane różnice w biodostępności i zmienności w czasie. Prowadzone w latach 80. i 90. badania dowiodły, że efektywna podaż leku do pęcherzyków płucnych zależy między innymi od rozmiaru cząsteczki podawanego preparatu, a za optymalne uznano molekuły o średnicy 1–3 µm [12]. Poza wielkością cząsteczki duże znaczenie ma również postać podawanego leku. Preparaty inhalowane w postaci suchego proszku charakteryzują się większą stabilnością w temperaturze pokojowej, mniejszą wrażliwością na działanie czynników mikrobiologicznych oraz możliwością podania większych dawek leku w czasie jednej inhalacji. Owocem wieloletnich poszukiwań było wprowadzenie na rynek Exubery – systemu pozwalającego na dostarczanie do płuc insuliny ludzkiej w postaci suchego proszku pakowanego w blistry. Właściwości farmakokinetyczne insuliny wziewnej Insulina wziewna w leczeniu cukrzycy typu 1 Badania przeprowadzone u chorych na cukrzycę typu 1 potwierdzają zarówno skuteczność, jak i dobrą tolerancję insuliny wziewnej. W badaniu Quattrin i wsp. [16], przeprowadzonym na grupie 335 chorych na cukrzycę typu 1, porównano skuteczność 2 modeli leczenia: insulinę wziewną podawaną przed posiłkami w połączeniu z insuliną długodziałającą podawaną przed snem z modelem intensywnej insulinoterapii (insulina krótkodziałająca podawana przed posiłkami w połączeniu z insuliną długodziałającą stosowaną przed snem). W obu badanych grupach zaobserwowano porównywalne zmniejszenie stężenia HbA1c (w grupie leczonej insuliną wziewną z 8,1 do 7,9%, w grupie leczonej insuliną ludzką z 8,1 do 7,7%). I chociaż biorąc pod uwagę profil farmakokinetyczny insuliny wziewnej należałoby się spodziewać głównie okołoposiłkowej kontroli glikemii, w grupie leczonej insuliną wziewną stwierdzono większą redukcję nie tylko glikemii poposiłkowej, ale również glikemii na czczo. Skuteczność insuliny wziewnej u chorych na cukrzycę typu 1 w zakresie kontroli glikemii potwierdzają również inni autorzy [17]. Jednakże pomimo obiecujących doniesień o skuteczności i bezpieczeństwie insuliny wziewnej, a co najważniejsze – o możliwości bezinwazyjnego podawania insuliny, ten rodzaj terapii nie ma rejestracji do stosowania u osób <18. roku życia, bowiem wszystkie dotychczasowe badania przeprowadzono u osób dorosłych. Insulina wziewna w leczeniu cukrzycy typu 2 W przeprowadzonych do tej pory badaniach wykazano, że insulinę wziewną, podobnie jak szybko działające analogi insuliny, cechuje szybszy początek działania hipoglikemizującego w porównaniu z insuliną ludzką podawaną podskórnie [13,14]. Ze względu na szybkość działania (początek już 416 po 10–20 minutach od inhalacji, szczyt po ok. 2 godz.), profil działania insuliny wziewnej przypomina fizjologiczny profil działania insuliny endogennej (tab. 1). Względna biodostępność insuliny wziewnej w porównaniu do szybko działającej insuliny ludzkiej wynosi około 6–10%. W celu uzyskania normalizacji glikemii konieczne jest zatem zastosowanie 10‑krotnej dawki leku (tab. 2). W badaniu porównującym właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne insuliny wziewnej, krótkodziałającej insuliny ludzkiej oraz insuliny lispro (obie podawane podskórnie), wykazano szybszy początek działania insuliny wziewnej w porównaniu do insuliny lispro i krótkodziałającej (odpowiednio 32, 41 i 48 min, p <0,001), a także dłuższy czas działania insuliny wziewnej w porównaniu z insuliną lispro (387 vs 313 min) oraz porównywalny czas działania z insuliną krótkodziałającą (387 vs 415 min) [15]. Przedstawione różnice czasowe wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego. Wskazują, że wziewy insuliny mogą zastępować przedposiłkowe wstrzyknięcia insuliny krótkodziałającej lub analogów szybkodziałających. Podobne wyniki dotyczące skuteczności insuliny wziewnej obserwowano u chorych na cukrzycę typu 2. W jednym z badań 145 chorych, niedostatecznie wyrównanych metabolicznie za pomocą metod behawioralnych (dieta, wysiłek fizyczny), randomizowano do grupy leczonej insuliną wziewną lub do grupy leczonej rosiglitazonem [18]. Pomimo faktu, że w obu grupach POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (9) ARTYKUŁY POGLĄDOWE obserwowano porównywalne wyjściowe stężenie HbA1c (9,5 vs 9,4%), większa liczba chorych z grupy leczonej insuliną wziewną uzyskała stężenie HbA1c <8%. Po 3 miesiącach leczenie insuliną wziewną spowodowało obniżenie HbA1c do wartości 7,2% w porównaniu do wartości 8,0% obserwowanej w grupie pobierającej rosiglitazon. W innym badaniu 470 chorych niedostatecznie wyrównanych na monoterapii metforminą randomizowano w oparciu o wartość stężenia HbA1c do grupy leczonej insuliną wziewną bądź do grupy przyjmującej glibenklamid przez okres 6 miesięcy [19]. W grupie leczonej insuliną wziewną z największym wyjściowym stężeniem HbA1c (>9,5%) zaobserwowano istotnie lepszą poprawę kontroli glikemii oraz większą satysfakcję z leczenia w porównaniu do grupy pobierającej glibenklamid. Badanie Testa i wsp. [20], oceniające skuteczność leczenia insuliną wziewną w porównaniu do leczenia metforminą, przeprowadzone było u 423 chorych na cukrzycę typu 2 leczonych dotychczas pochodną sulfonylomocznika. Po 6 miesiącach obserwacji średnie stężenie HbA1c uległo zmniejszeniu z 9,7% do 7,6% u chorych stosujących insulinę wziewną i do 7,8% u chorych przyjmujących metforminę (p = 0,025). Co więcej, przerwanie leczenia znacząco rzadziej obserwowano u chorych leczonych insuliną wziewną (6% vs 11%, p = 0,04). Istotna poprawa kontroli glikemii dotyczyła szczególnie chorych z największym wyjściowym stężeniem HbA1c (>9,5%). W innym badaniu, przeprowadzonym na grupie 299 chorych, 6-miesięczna terapia insuliną wziewną wiązała się z lepszą kontrolą glikemii, mniejszą częstością incydentów hipoglikemii, a także z istotnie większą satysfakcją z leczenia w porównaniu do grupy leczonej insuliną podawaną podskórnie [21]. Istotnym problemem u chorych na cukrzycę typu 2 jest wtórna nieskuteczność doustnych leków hipoglikemizujących, zmuszająca do zastosowania insuliny. Wiele krótkoterminowych badań wykazało, że dołączenie insuliny wziewnej do terapii doustnej prowadzi do poprawy kontroli glikemii. Po 3-miesięcznej terapii insuliną wziewną w połączeniu z lekami doustnymi u 32% chorych uzyskano stężenie hemoglobiny glikowanej >7,0%. W grupie pozostającej na terapii doustnej jedynie u 1% badanych uzyskano docelowe wartości HbA1c [22]. Weiss i wsp. [23] ocenili efekt stosowania insuliny wziewnej u 68 chorych u chorych na cukrzycę typu 2, którzy nie uzyskali adekwatnej kontroli glikemii za pomocą pochodnej sufonylomocznika lub metforminy (wyjściowe stężenie HbA1c w zakresie 8,1–11,9%). Chorych randomizowano do grupy leczonej insuliną wziewną lub do grupy leczonej w dotychczasowy sposób. Po 12 tygodniach obserwacji jedynie w grupie leczonej insuliną wziewną wykazano redukcję HbA1c, a także zmniejszenie glikemii na czczo i glikemii poposiłkowej. Satysfakcja z leczenia Istotną rolę w procesie leczenia chorych na cukrzycę odgrywa poczucie wpływu chorego na przebieg choroby, ponieważ wiąże się ono z wyborem metod leczenia oraz wypełnianiem zaleceń lekarskich [24]. W jednym z badań 779 chorych, u których nie uzyskano kontroli glikemii za pomocą doustnych leków Insulina wziewna – kolejny milowy krok w leczeniu cukrzycy? Tabela 1. Zalety stosowania insuliny wziewnej Exubera [38] bezbolesne podanie duża powierzchnia absorpcyjna – 140 m2 ekstensywna perfuzja naczyniowa cienka bariera pęcherzykowo-włośniczkowa umożliwiająca szybką absorpcję molekuł insuliny szybka dystrybucja do krwiobiegu (szczyt działania po ok. 2 h) profil szybkości działania podobny do fizjologicznego wydzielania insuliny w odpowiedzi na bodziec glikemiczny Tabela 2. Wady związane ze stosowaniem insuliny wziewnej Exubera zapewnienie kontroli glikemii jedynie w okresach okołoposiłkowych względna biodostępność preparatu Exubera w porównaniu z szybko działającą insuliną ludzką wynosi ok. 6–10% najczęstsze objawy niepożądane: kaszel hipoglikemizujących, randomizowano do grupy, której udzielano informacji na temat korzyści i ryzyka insulinoterapii podskórnej lub do grupy, którą informowano o korzyściach i ryzyku związanym ze stosowaniem insuliny wziewnej [25]. Chorzy w grupie drugiej 3-krotnie częściej decydowali się na proponowaną insulinoterapię wziewną, co sugeruje, że ta opcja leczenia mogłaby pozwolić na szybszą interwencję w zakresie kontroli glikemii u chorych przewlekle niewyrównanych, niewyrażających zgody na tradycyjną insulinoterapię. Zakończone badania potwierdziły większą satysfakcję chorych z leczenia insuliną wziewną [17,25,26]. Podczas 12-tygodniowej obserwacji chorych na cukrzycę typu 2 wykazano istotnie większą satysfakcję z leczenia wśród chorych leczonych insuliną wziewną w porównaniu z chorymi leczonymi mieszankami insulinowymi [26]. Większa satysfakcja z leczenia korelowała również ze znamienną poprawą kontroli glikemii wyrażoną stężeniem HbA1c. W badaniu Testa i wsp. [20] wykazano, że mimo częściej pojawiających się objawów ubocznych związanych ze stosowaniem insuliny wziewnej (hipoglikemia, przyrost masy ciała), chorzy czerpią większą satysfakcję z leczenia insuliną wziewną w porównaniu do leczenia jedynie metforminą. W 3-miesięcznym badaniu Gerber i wsp. [17], oceniającym satysfakcję z leczenia insuliną wziewną u chorych na cukrzycę typu 1, poprawa kontroli glikemii była znacząco lepsza w grupie leczonej insuliną wziewną (35,1% vs 10,6%, p <0,01), a zmniejszenie HbA1c o 1% wiązało się z 9,7% poprawą satysfakcji z leczenia. Objawy uboczne W wielokrotnie cytowanym badaniu UKPDS [27] wykazano, że wraz z upływem czasu trwania cukrzycy typu 2 pogarsza się wyrównanie metaboliczne, niezależnie od rodzaju terapii hipoglikemizującej. Wszystkie przeprowadzone do tej pory badania z zastosowaniem insuliny wziewnej oceniały jej skuteczność w leczeniu krótkoterminowym. Niewiadomą pozostaje więc jej skuteczność i bezpieczeństwo w terapii 417 ARTYKUŁY POGLĄDOWE Tabela 3. O bserwowane w badaniach objawy uboczne stosowania insuliny wziewnej Exubera infekcje górnych dróg oddechowych (zatoki, krtań, nos) astenia ból i zawroty głowy nerwowość, wzmożona potliwość kaszel (częstszy) drżenie mięśniowe hipoglikemia przewlekłej, na którą skazani są wszyscy chorzy na cukrzycę. Chociaż insulinoterapia może prowadzić do zwiększenia się ilości przeciwciał przeciwinsulinowych, u chorych leczonych insuliną wziewną obserwowano wyższe miano przeciwciał przeciwinsulinowych niż stwierdzane u chorych leczonych ludzką insuliną podskórną [16]. Donoszono jednak, że większe miano przeciwciał przeciwinsulinowych nie pociąga za sobą zmian związanych ze stężeniem HbA1c, glikemią poposiłkową, zapotrzebowaniem na insulinę czy częstością incydentów hipoglikemii [28,29]. W badaniach II i III fazy stosowania insuliny wziewnej obserwowano ponadto stabilizację miana przeciwciał po 12 miesiącach terapii [30]. Niewiadomą pozostaje jednak reakcja humoralna i komórkowa po wieloletnim stosowaniu insuliny wziewnej, ponieważ wszystkie przeprowadzone do tej pory badania nad bezpieczeństwem stosowania insuliny wziewnej trwały co najwyżej kilka lat. Choć sugeruje się, że formowanie się przeciwciał przeciwinsulinowych jest powszechnie uważane za efekt insulinooporności, w świetle aktualnych danych wydaje się, że krążące kompleksy przeciwciał mogą uwalniać insulinę w opóźnionym czasie, a tym samym mogą prowadzić do hipoglikemii i utrudniać dawkowanie insuliny. Ryzyko hipoglikemii podczas leczenia insuliną wziewną wydaje się podobne lub mniejsze od ryzyka obserwowanego podczas leczenia insuliną podskórną, jakkolwiek wszystkie preparaty insulin, z którymi porównywano insulinę wziewną, wykazują inny profil działania. W badaniach u chorych na cukrzycę typu 2, u których leczenie insuliną wziewną pozwoliło na znamienną redukcję HbA1c, częstość hipoglikemii była większa niż oczekiwano [22]. Jednak w obserwacji rocznej częstość hipoglikemii u osób stosujących doustne leki hipoglikemizujące (glibenklamid, metformina) lub insulinę wziewną była porównywalna w obu grupach [31]. Wyniki innych badań wydają się tego nie potwierdzać, bowiem w 3-miesięcznym badaniu porównującym leczenie insuliną wziewną z rosiglitazonem częstość epizodów hipoglikemii była większa w grupie leczonej insuliną (0,7 vs 0 incydentów/osobomiesięcy), jakkolwiek żaden z zanotowanych epizodów hipoglikemii nie wymagał pomocy osób drugich [32]. Następnie w badaniu przeprowadzonym u chorych na cukrzycę typu 1, porównującym stosowanie insuliny wziewnej podawanej w połączeniu z insuliną Ultralente ze stosowaniem insuliny protaminowej podawanej w połączeniu z insuliną krótkodziałającą, wykazano porównywalne zmniejszenie stężenia HbA1c w obu grupach (8,1–7,9% vs 8,1–7,7%), ale istotnie mniejszą częstość 418 incydentów hipoglikemii w grupie leczonej insuliną wziewną (8,6 vs 9 incydentów/osobomiesięcy) [16]. We wszystkich przeprowadzonych do tej pory badaniach u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 najczęściej stwierdzanym objawem niepożądanym związanym ze stosowaniem insuliny wziewnej był kaszel (tab. 3) [21,16], który w trakcie obserwacji ulegał zmniejszeniu lub całkowicie ustępował. Obecność kaszlu nie wiązała się z upośledzeniem czynności płuc ocenianej wskaźnikami: natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (forced expiratory volume in the 1st second – FEV1), natężona pojemność życiowa (forced vital capacity – FVC) oraz całkowita pojemność płuc. Istnieją jednakże doniesienia o istotnie większym obniżeniu pojemności dyfuzyjnej tlenku węgla w trakcie leczenia insuliną wziewną [16]. W badaniach oceniających leczenie insuliną wziewną w przeciwieństwie do grup leczonych insuliną podskórną nie obserwowano przyrostu masy ciała [21], chociaż we wszystkich przeprowadzonych do tej pory badaniach dawki podawanej insuliny wziewnej były na tyle małe, że nie musiały prowadzić do zjawiska wtórnej hiperinsulinemii. Sytuacje szczególne Niektóre z czynników, jak palenie tytoniu, ostre i przewlekłe choroby dróg oddechowych, a także stosowanie innych leków wziewnych, mogą zmieniać właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne leku. U ochotników, którym podawano insulinę wziewną, nie zaobserwowano różnic farmakokinetycznych preparatu zarówno w czasie infekcji dróg oddechowych, jak i po wyzdrowieniu [33]. W innym badaniu obejmującym chorych na astmę oceniano czynność płuc po podaniu insuliny wziewnej. W porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników, u chorych na astmę nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w zakresie FEV1 czy FVC, a także epizodów nadreaktywności oskrzeli po inhalacji insuliny [34]. Pomimo braku różnicy w zakresie czasu maksymalnego działania insuliny wziewnej pomiędzy obiema grupami, u chorych na astmę stwierdzono dużo mniejsze wchłanianie insuliny, a także większe maksymalne stężenie leku w porównaniu do grupy kontrolnej, sugerując, że ten rodzaj terapii hipoglikemizującej może stanowić alternatywę jedynie u chorych bez współistniejących przewlekłych schorzeń dróg oddechowych. Jednoczesne stosowanie leków rozszerzających oskrzela może nasilać wchłanianie insuliny wziewnej i tym samym – zwiększać ryzyko hipoglikemii. Aktywne palenie papierosów również znacznie nasila szybkość i ilość wchłoniętej insuliny, stanowiąc przeciwwskazanie do stosowania insuliny podawanej drogą wziewną. W przeprowadzonych badaniach obserwowano 3-krotnie większe stężenie leku u palaczy w porównaniu do osób niepalących [35]. W badaniach klinicznych obserwowano niewielkie, ale stałe różnice w zakresie pomiaru FEV1 w grupie terapeutycznej na korzyść leku porównawczego. W badaniu porównującym terapię insuliną wziewną z doustnymi lekami hipoglikemizującymi, w grupie leczonej insuliną obserwowano nieznaczne zmniejszenie FEV1, która uległa POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (9) ARTYKUŁY POGLĄDOWE normalizacji 12 tygodni po zakończeniu 2-letniej terapii [36]. Wskazuje to na konieczność pomiarów parametrów wydolności płuc nie tylko przed rozpoczęciem, ale również w czasie terapii insuliną wziewną, chociaż dotychczas dostępne 4-letnie obserwacje nie wykazują stałych zmian parametrów czynnościowych płuc. PODSUMOWANIE Podsumowując, toczące się badania oceniające długoterminowe bezpieczeństwo, jak również inne zakończone badania sugerują, że insulina wziewna może stać się skutecznym, akceptowanym przez chorych narzędziem w leczeniu cukrzycy [37]. W badaniach z udziałem dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 lub typu 2 udowodniono, że preparat Exubera jest równie skuteczny pod względem uzyskania kontroli glikemii, jak insulina podawana podskórnie. Wykazano także, że lek ten przyczynia się do lepszej poprawy kontroli glikemii u chorych z cukrzycą typu 2, u których nie udaje się uzyskać wyrównania metabolicznego przy użyciu leków doustnych. Dodatkowo, u chorych przyjmujących insulinę wziewną stwierdzano większy stopień akceptacji i zadowolenia z leczenia niż u chorych, którym insulinę podawano podskórnie i doustnie. Z uwagi na fakt, że insulina wziewna jest lekiem dopiero wchodzącym do powszechnego leczenia chorych na cukrzycę, istnieje potrzeba przeprowadzenia długoterminowych badań klinicznych, oceniających, czy terapia insuliną jest adekwatna, a także badań oceniających potencjalne efekty niepożądane związane z długotrwałym jej stosowaniem. PIŚMIENNICTWO 1. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004, 27: 1047-1053. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004; 27 (Suppl 1): S5-S10. 3. Genuth S. Insulin use in NIDDM. Diabetes Care. 1990; 13: 1240-1264. 4. The Diabetes Control and Complications Trial Group: the effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993, 14: 977-986. 5. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837-853. 6. Sieradzki J, Grzeszczak W, Karnafel W, et al. Badanie Pol Diab. Część I. Analiza leczenia cukrzycy w Polsce. Diabet Prakt. 2006; 3: 8-15. 7. Zambanini A, Newson RB, Maisey M, et al. Injection related anxiety in insulin treated diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 1999; 46: 239-246. 8. Exubera. Treatment of type 1 and type 2 diabetes. Drugs of the Future. 2004; 29: 1206-1210. 9. Harsch IA. Inhaled insulins: their potential in the treatment of diabetes mellitus. Treat Endocrinol. 2005; 4: 131-138. 10. Heubner W, De Jongh S, Laquer E. Über inhalation von insulin. Klin Wochenschr. 1924. 11. Gansslen M. Über inhalatiuon von insulin. Klin Wochenschr. 1925: 4: 71. 12. Byron PR: Prediction of drug residence times in regions of the human respiratory tract following aerosol inhalation. J Pharm Sci. 1986: 75: 433-438. 13. Cernea S, Kidron M, Wohlgelernter J, et al. Comparision of pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of single-dose oral spray and subcutaneous insulin injection in healthy subjects using the euglycemic clamp technique. Clin Ther. 2004; 26: 2084-2091. 14. Cherrington AD, Neal DW, Edgerton DS, et al. Inhalation of insulin in dogs. Assessment of insulin levels and comparison to subcutaneous injection. Diabetes. 2004; 53: 877-881. Insulina wziewna – kolejny milowy krok w leczeniu cukrzycy? 15. Rave K, Bott S, Heinemann L, et al. Time-action profile of inhaled insulin in comparison with subcutaneously injected insulin lispro and regular human insulin. Diabetes Care. 2005; 28: 1077-1082. 16. Quattrin T, Belanger A, Bohannon NJV, et al. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 2622-2627. 17. Gerber RA, Cappelleri JC, Kourides IA, et al. Treatment satisfaction with inhaled insulin in patients with type 1 diabetes. A randomized controlled trial. Diabetes Care. 2001; 24: 1556-1559. 18. De Fronzo RA, Bergenstal RM, Cefalu WT, et al. Efficacy of inhaled insulin in patients with type 2 diabetes not controlled with diet and exercise: a 12-week, randomized, comparative trial. Diabetes Care. 2005; 28: 1922-1928. 19. Simonson DC, Turner RR, Hades JF, et al. Improving quality of life in type 2 diabetes when Exubera is added after failure on metformin. A multicenter, international trial. 40th Annu Sci Sess Am Diabetes Assoc. 2004; abstr. 865. 20. Testa MA, Turner RR, Hades JF, et al. Satisfaction and quality of life with sulfonylurea plus either metformin or Exubera. An international randomized phase 3 trail. 64th Ann Sci Sess Am Diabetes Assoc. 2004; abstr. 487-P. 21. Hollander PA, Blonde L, Rowe R, et al. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 2356-2362. 22. Rosenstock J, Zinman B, Murphy LJ, et al. Inhaled insulin improves glycemic control when substituted for or added to oral combination therapy in type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2005; 143: 549-558. 23. Weiss SR, Cheng SL, Kourides IA, et al. Inhaled insulin provides improved glycemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with oral agents: a randomizes controlled trial. Arch Intern Med. 2003; 163: 2277-2282. 24. Kokoszka A, Sieradzki J. Poczucie wpływu na przebieg choroby a sposób leczenia cukrzycy. Diabet Prakt. 2005; 6: 1-5. 25. Freemantle N, Blond L, Duhot D, et al. Availability of inhaled insulin promotes greater perceived acceptance of insulin therapy In patients with type diabetes. Diabetes Care. 2005; 28: 427-428. 26. Cappelleri JC, Cefalu WT, Rosenstock J, et al. Treatment satisfaction in type 2 diabetes: a comparision between an inahaled insulin regime and a subcutaneous insulin regimen. Clin Ther. 2002; 24: 552-564. 27. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 854-865. 28. Belanger A. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared to subcutaneous insulin therapy in patients with type 2 diabetes: results of 6-month, randomized, comparative trial. Exubera phase III Study Group. Diabetologia. 2002; 45 (Suppl 1): A260-A261. 29. Heine T, Bott S, Tusek C, et al. The effect of insulin antibodies on the metabolic action of inhaled and subcutaneous insulin. Diabetes Care. 2005; 28: 2161-2169. 30. Fineberg SE, Schatz D, Krasner A. Results of insulin antibody monitoring during phase II and III clinical studies of inhaled insulin (Exubera) in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetologia. 2002; 45 (Suppl 2): A17. 31. Barnett AH. Efficacy and one-year pulmonary safety of inhaled insulin (Exubera) as adjunctive therapy with metformin or glibenclamide in type 2 diabetes patients poorly controlled on oral agent monotherapy. Diabetes. 2004; 53: A107. 32. De Fronzo RA, for the Exubera Phase III Study Group. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with rosiglitazone in type 2 diabetes patients not optimally controlled on diet and exercise: results of a 3-month, randomized, comparative trial. Diabetes. 2003; 52: A38. 33. Mather LE, Clauson P, Uy C. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pulmonary insulin using the AERx insulin diabetes management system during and after an upper respiratory tract infection. An open labeled crossover study in healthy volunteers. EASD 2002; 32: A261. 34. Henry RR, Mudaliar SR, Howland WC, et al. Inhaled insulin using the AER Insulin Diabetes Management System in healthy and asthmatic subjects. Diabetes Care. 2003; 26: 764-769. 35. Sha S, Becker R, Willavize S, et al. The effect of smoking cessation on the absorption of inhaled insulin (Exubera). Diabetes. 2002; 51: A133. 36. Dreyer M. Efficacy and two-year pulmonary safety of inhaled insulin as adjunctive therapy with metformin or glibenclamide in type 2 diabetes patients poorly controlled with oral therapy. Diabetologia. 2004; 47: A44. 37. Skyler JS, Cefalu WT, Kourides IA, et al. Efficacy of inhaled human insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomised proof-of-concept study. Lancet. 2001; 357: 331335. 38. Gomez-Perez FJ, Rull JA. Insulin therapy: current alternatives. Archives of Medical Research. 2005; 36: 258-272. 419
