artykuł Marek Leki cholinotyczne

!
Czy leki cholinolityczne znajdują jeszcze zastosowanie w leczeniu dysfunkcji
układu pozapiramidowego, a zwłaszcza drżenia?$
Dr n. med. Marek Karwacki
Instytut Matki i Dziecka w Warszawie
Objawy powstające wskutek dysfunkcji struktur układu pozapiramidowego określa się pojęciem
"zespół pozapiramidowy" (ang. extrapyramidal symptoms, EPS). Do najważniejszych z nich należą:
drżenie i sztywność mięśniowa, bradykinezja oraz zaburzenia chodu. Drżenie mięśni jest wśród nich
może nie najważniejszym, ale jednym z najbardziej dolegliwych objawów. Najczęściej kojarzone jest
z chorobą Parkinsona. Może być także konsekwencją nie tylko patologii w obrębie układu
nerwowego (jak choćby szeroko pojęty parkinsonizm, stwardnienie rozsiane, pląsawica Huntingtona,
choroby móżdżku i płatów czołowych, oraz wielu innych chorób (zwłaszcza ch. metabolicznych,
zaburzeń hormonalnych i zatruć czy alkoholizmu), ale również długotrwałego lub bardzo silnego
napięcia emocjonalnego czy znacznego zmęczenia mięśni (nadmierny wysiłek fizyczny), niedoborów
lub nieprawidłowości dietetycznych (niedobory witamin z gr. B i mikroelementów, ale także
nadmierne stężenie wit. B1). Występuje także jako
fizjologiczna reakcja na zimno lub choćby
wskutek nadmiernego spożywania kawy. Drżenie w przebiegu każdej z tych sytuacji ma nieco inny
przebieg i charakterystykę. W każdej z tych sytuacji, jeżeli zachodzi konieczność interwencji, stosuje
się inne leczenie.
Z definicji, drżenie mięśni (tremor) związane z rozwijającym się procesem chorobowym, to
zaburzenie ruchowe, którego istotą są rytmiczne mimowolne ruchy wywołane naprzemiennym
skurczem przeciwstawnych mięśni, zazwyczaj o niewielkiej amplitudzie, powodujące naprzemienne
lub oscylacyjne (wahadłowe) ruchy powiązanych ze sobą grup mięśniowych. Zwykle dotyczą one
rąk, głowy, twarzy, strun głosowych, tułowia lub kończyn dolnych. Drżenia mogą być szybkie lub
wolne i pojawiać się w spoczynku lub po wykonaniu określonych ruchów czy podczas przyjmowania
określonych pozycji. Stanowią jedną z częstszych dolegliwości i występują zarówno u ludzi młodych,
jak i u starszych. Drżenie występuje często w chorobach móżdżku oraz związanych z nim struktur
pnia mózgu i wtedy ulega nasileniu podczas ruchu (tzw. drżenie zamiarowe) z towarzyszącymi
innymi objawami, np. z zaburzeniami koordynacji ruchów. Jako izolowany objaw choroby układu
nerwowego pojawia się w tzw. drżeniu samoistnym i drżeniu starczym. Najczęściej jest jednak osiowym objawem choroby Parkinsona (ponad 70% chorych), w której
pojawia się bez związku z ruchem kończyną (tzw. drżenie spoczynkowe). Ulega nasileniu podczas
stresu i chodzenia, a zmniejsza się lub ustępuje w trakcie wykonywania ruchów celowych, zwłaszcza
Alvogen Poland Sp.z o.o. ul. Kniaźnina 4a 01-­‐607 Warszawa Office +48 22 460 92 00 Fax (0) 22 869 07 15 NIP 7792393130 REGON 301740600 KRS 0000394178 Reiffeisen Bank Polska S.A. 24 1750 0009 0000 0000 2070 2567 e-­‐mail: biuro-­‐[email protected]
!
czynności precyzyjnych. W początkowym okresie choroby występuje wyłącznie po jednej stronie
ciała i bywa bardzo dyskretne. Typowo chory porusza np. palcami dłoni, wykonując ruchy
przypominający tzw. „kręcenie pigułki” lub „liczenie pieniędzy”, a następnie pojawiają się ruchy w
nadgarstku oraz w kończynie dolnej. Drżenie parkinsonowskie rzadziej obejmuje brodę, usta oraz
język i wyjątkowo tylko powoduje drżenie całej głowy. Dokładnie takie same objawy mogą także
prezentować pacjenci z innymi chorobami, u których dochodzi do wystąpienia zespołu
pozapiramidowego wskutek współistniejących zaburzeń organicznych lub jako działanie
niepożądane leków. Inne poza chorobą Parkinsona przyczyny powstawania takich samych zaburzeń
określa się mianem zespołu Parkinsona lub parkinsonizmem (np. wtórnym, objawowym).
Jakkolwiek w chorobie Parkinsona farmakoterapia odgrywa bardzo ważną rolę, to jednak drżenie
stanowi ten z objawów, który najsłabiej poddaje się leczeniu farmakologicznemu. Jednak przy
zastosowaniu odpowiednio dobranego leczenia cholinergicznego (zwłaszcza młodsi chorzy) czy
dopaminergicznego (osoby w podeszłym wieku - cezura 70. roku życia) lub interwencji chirurgicznej
można doprowadzić do satysfakcjonującej poprawy klinicznej. Istotą leczenia farmakologicznego
choroby i zespołu Parkinsona jest modyfikowanie nieprawidłowego stężenia neuroprzekaźników w
mózgu. W chorobie Parkinsona dochodzi do zaniku neuronów zawierających melaninę w strukturach
tworzących podkorowy układ pozapiramidowy, zwłaszcza istoty czarnej. Do wystąpienia objawów
dochodzi zwykle przy uszkodzeniu 60-80% neuronów tej okolicy i zmniejszeniu produkcji dopaminy
poniżej 20%. W mniejszym stopniu zmniejsza się stężenie noradrenaliny i serotoniny. Zakłócenie
funkcjonowania układu wydzielającego dopaminę doprowadza do wtórnego wzmożenia aktywności
neuronów cholinergicznych i glutaminergicznych. W przypadku zespołu Parkinsona do wystąpienia
objawów prowadzą analogiczne zmiany w strukturach anatomicznych mózgu (np.
naczyniopochodne, urazowe, pozapalne, toksyczne lub niszczenie tych struktur przez inne choroby
niż choroba Parkinsona) lub czynnościowe zaburzenie stężeń poszczególnych neurotransmiterów, z
wybitnym niedoborem dopaminy, np. wskutek dopaminolitycznego działania wielu leków
(neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, metoklopramid, cynaryzyna i wiele innych). Niedobór dopaminy w układzie pozapiramidowym można skorygować stosując leczenie
substytucyjne (lewodopa), ale także podając substancje agonistyczne wobec receptora
dopaminergicznego lub zwiększające uwalnianie endogennej dopaminy albo inhibitory enzymów
biorących udział w jej rozkładzie. Leki z grupy cholinolityków były bardzo szeroko wykorzystywane w
terapii choroby Parkinsona przed odkryciem lewodopy.
!
!
Alvogen Poland Sp.z o.o. ul. Kniaźnina 4a 01-­‐607 Warszawa Office +48 22 460 92 00 Fax (0) 22 869 07 15 NIP 7792393130 REGON 301740600 KRS 0000394178 Reiffeisen Bank Polska S.A. 24 1750 0009 0000 0000 2070 2567 e-­‐mail: biuro-­‐[email protected]
!
Ze względu na ich działania niepożądane u osób starszych i wiele przeciwwskazań, współcześnie
leki cholinolityczne znajdują zastosowanie głównie w leczeniu parkinsonizmu polekowego (jako leki
tzw. "podstawowe") oraz u młodszych pacjentów z choroba Parkinsona (leki pomocnicze), u których
drżenie jest dużym problemem znacząco zakłócającym życie codzienne.
Obecnie zastosowanie w terapii parkinsonizmu znajdują głównie trzy z nich, działające jako
antagoniści receptorów muskarynowych: biperiden, prydynol i triheksyfenidyl (niedostępny w
Polsce). Leki te wykazują umiarkowaną aktywność przeciwparkinsonowską, która jest
wykorzystywana w początkowym stadium choroby Parkinsona lub – zwłaszcza obecnie – w leczeniu
parkinsonizmu polekowego. Są skuteczne w zwalczaniu drżenia i ślinienia, natomiast słabo
przeciwdziałają sztywności, spowolnieniu ruchowemu i zaburzeniom równowagi. Działania
niepożądane stanowią konsekwencję hamowania aktywności receptora muskarynowego, choć
częstość ich występowania różni się pomiędzy preparatami i zależy od różnic w farmakokinetyce
poszczególnych preparatów (tab. 1.). Rolę odgrywa przede wszystkim biologiczny okres półtrwania
(krótki dla prydynolu i bardzo długi dla biperydenu) i związana z nim możliwość kumulacji oraz
długotrwałego, toksycznego już oddziaływania, nawet po zaprzestaniu terapii. Biperyden o T½
wynoszącym 23–36 godzin, wybitnie wydłużającym się u osób w podeszłym wieku, może
utrzymywać się w ustroju jeszcze do 48 godzin po odstawieniu. W przeciwieństwie do niego,
prydynol jest krótko działającym parasympatykolitykiem (T½ 3-6 godzin) o silnym działaniu
obwodowym i ośrodkowym.
Podobnie jak pozostałe cholinolityki zmniejsza nadmierne napięcie i
drżenie mięśni szkieletowych oraz hamuje występowanie ruchów mimowolnych, jednak w
przeciwieństwie do nich obdarzony jest również bezpośrednim działaniem zwiotczającym mięśnie
(miorelaksant). Wpływa także na mięśniówkę gładką (spasmolityk).
Cholinolityki (ale zwłaszcza prydynol) stosuje się także w innych zaburzeniach ruchowych, a
szczególnie w profilaktyce i leczeniu nocnych skurczów mięśni, w premedykacji przed zabiegami
rehabilitacyjnymi i w ich trakcie, w leczeniu ślino- i śluzotoku w opiece paliatywnej oraz w chorobach
przebiegających ze wzmożonym napięciem mięśniowym (zarówno pochodzenia ośrodkowego, jak i
obwodowego - np. w bólach korzonkowych oraz w bólach napięciowych ze sztywnością mięśni).
Nadwrażliwość na działanie tych leków występuje u dzieci i osób w podeszłym wieku.
!
!
!
!
Alvogen Poland Sp.z o.o. ul. Kniaźnina 4a 01-­‐607 Warszawa Office +48 22 460 92 00 Fax (0) 22 869 07 15 NIP 7792393130 REGON 301740600 KRS 0000394178 Reiffeisen Bank Polska S.A. 24 1750 0009 0000 0000 2070 2567 e-­‐mail: biuro-­‐[email protected]
!
Tabela 1. Porównanie cholinolityków obecnych na polskim rynku farmaceutycznym służących
leczeniu choroby i zespołu Parkinsona oraz innych zaburzeń mięśniowych
!
Nazwa
Sposób
dawkowania
Doustnie:
- początkowo:
od 1 mg 2 ×/d,
zwiększając
Biperyden
dawkę do
minimalnej
skutecznej o 2
mg/d
(maks. 16 mg/d)
Prydynol
Doustnie:
- początkowo: 5
mg 3 ×/d
(maks. 30 mg/d)
T½
12–36
godzin
(zależy od
wieku i jest
znacząco
wydłużony u
osób
starszych)
Metabolizm
Podstawowa
droga
eliminacji
Możliwość
kumulacji w
ustroju
nerki i drogi
żółciowe
(działanie leku
utrzymuje się do 48
h po jego
odstawieniu)
nerki
(całkowita
eliminacja do 24
godzin)
wątrobowy
Bezpośrednie
działanie
spazmolityczne i
mioreklaksacyjne
+
(ulega niemal
całkowitemu
metabolizmowi
ustrojowemu)
+/-
-
3 - 6 godzin
wątrobowy
+/+
Tabela 2. Najczęstsze działania niepożądane i interakcje cholinolityków działających centralnie
Działania niepożądane
•
•
•
•
Najczęściej występują objawy cholinolityczne, takie jak:
suchość w ustach, zaburzenia akomodacji,
podwyższenie ciśnienia śródgałkowego
Ponadto mogą wystąpić: zaburzenia w oddawaniu
moczu, zaparcie (szczególnie u osób w podeszłym
wieku), pogłębienie upośledzenia sprawności
intelektualnej, omamy, stany splątania
Rzadko obserwowano: wysypkę, niedrożność
porażenną jelit, megacolon.
Długotrwałe stosowanie może prowadzić do
uzależnienia od leku.
Interakcje
•
•
•
•
•
Nasilają działanie cholinolityczne leków
przeciwparkinsonowskich, przeciwhistaminowych,
psychotropowych i spazmolitycznych (z ośrodkowego i
obwodowego układu nerwowego)
Stosowane z chinidyną zwiększają działanie
cholinolityczne na układ sercowo-naczyniowy
(szczególnie na przewodzenie przedsionkowokomorowe), z lewodopą może nasilać dyskinezy.
Nasilają objawy wywołane przez alkohol
Zmniejszają skuteczność metoklopramidu i leków o
podobnym mechanizmie działania
Mogą nasilać działania niepożądane petydyny na
OUN
!
!
!
!
Alvogen Poland Sp.z o.o. ul. Kniaźnina 4a 01-­‐607 Warszawa Office +48 22 460 92 00 Fax (0) 22 869 07 15 NIP 7792393130 REGON 301740600 KRS 0000394178 Reiffeisen Bank Polska S.A. 24 1750 0009 0000 0000 2070 2567 e-­‐mail: biuro-­‐[email protected]
!
Tabela 3. Rekomendacje międzynarodowych towarzystw naukowych dotyczące stosowania
cholinolityków działających centralnie w leczeniu choroby i zespołu Parkinsona, dystonii oraz innych
zaburzeń mięśniowych (zalecenia European Federation of Neurological Societies and the Movement
Disorder Society-European Section - EFNS/MDS-ES [1,2])
Choroba Parkinsona (stosowanie lecznicze)
• w początkowym stadium choroby niemal wyłącznie u pacjentów młodych (<50 r.ż.) z dominującym drżeniem (dowody
poziomu B w EBM)
o
jeden z trzech wyborów: selegilina, amantadyna lub cholinolityki (biperiden, prydynol lub triheksyfenidyl)
o
skuteczne (poziom B) w leczeniu objawowym ch. Parkinsona, ale nie zalecane w zapobieganiu powikłaniom
motorycznym (jednak ze względu na brak wystarczającej liczby dowodów)
o
wskazane w wypadku osób publicznych oraz w przypadku, kiedy drżenie stanowi poważny problem zaburzający
jakość życia
o
przejściowo na początku choroby, gdy nasilenie objawów wymaga wprowadzenia farmakoterapii, ale podlega
łatwej kontroli
• jako terapia wspomagająca (3 rzutu) w przypadku nasilonego drżenia u pacjentów nieodpowiadających na inne
metody leczenia w wieku pomiędzy 50. a 60. r.ż.
• względne przeciwskazanie do stosowania tej grupy leków u pacjentów po ukończeniu 60 r.ż. (nadwrażliwość na
działania niepożądane)
Polekowe objawy pozapiramidowe (zwłaszcza poneuroleptyczne)
•
•
duże ryzyko wystąpienia polekowych objawów pozapiramidowych i(lub) istnienie czynników predysponujących
o
profilaktyczne stosowanie leków antycholinergicznych (do 6 tyg.)
leczenie poneuroleptycznych zespołów pozapiramidowych
o
Parkinsonizm
▪
neuroleptyk w skojarzeniu z (1) antycholinergikami lub (2) benzodiazepinami jako leczenie 1-szego rzutu
o
Dystonia
▪
neuroleptyk w skojarzeniu z antycholinergikami jako leczenie 1-szego rzutu (gdy nie skutkuje redukcja
dawki leku podstawowego)
o
Akatyzja
▪
neuroleptyk w skojarzeniu z antycholinergikami jako leczenie 2-go rzutu (gdy nie skutkuje redukcja dawki
leku podstawowego oraz skojarzone leczenie neuroleptykiem i propranololem)
Zespół Parkinsona (parkinsonizm wtórny z innych przyczyn niż polekowe)
•
stosowane jako leczenie 1 rzutu lub wspomagające
Dystonie i inne zaburzenia mięśniowe
•
stosowane jako leczenie wspomagające, ze względu na krótkotrwała skuteczność i działania niepożądane
przewlekłego leczenia
!
!
!
!
Alvogen Poland Sp.z o.o. ul. Kniaźnina 4a 01-­‐607 Warszawa Office +48 22 460 92 00 Fax (0) 22 869 07 15 NIP 7792393130 REGON 301740600 KRS 0000394178 Reiffeisen Bank Polska S.A. 24 1750 0009 0000 0000 2070 2567 e-­‐mail: biuro-­‐[email protected]
!
!
Tabela 4. Główne leki wykorzystywane w leczeniu polekowych zaburzeń pozapiramidowych [7]
Grupa leków
Dawkowanie
LEKI CHOLINOLITYCZNE
Biperiden 2–6 mg/d
Prydynol 5–15 mg/d
Główne wskazania
•
•
parkinsonizm polekowy
akatyzja
•
•
•
parkinsonizm polekowy
akatyzja
późne dyskinezy
Triheksyfenidil 2–10 mg/d
LEKI DOPAMINERGICZNE
(stosowane tylko w razie nieskuteczności
cholinolityków lub istniejących przeciwwskazań;
mogą zaostrzyć zaburzenia psychotyczne!)
Amantadyna 100–300 mg/d
Omawiając znaczenie centralnie działających leków cholinolitycznych w leczeniu zaburzeń
ruchowych warto też wspomnieć o dystoniach oraz jednej z najczęstszych dolegliwości pacjentów
dorosłych – bólowym zespole kręgosłupowo-korzeniowym (BZKK). Kurczowy kręcz karku jest jedną z
najczęściej spotykanych postaci dystonii, a więc jednej z grupy chorób występujących wskutek
niekontrolowanego wzmożenia napięcia mięśni i ich powolnych, mimowolnych ruchów. Dystonia
uogólniona zaczyna się w dzieciństwie i jest ciężką chorobą prowadzącą do ciężkiej
niepełnosprawności i unieruchomienia chorego. Znacznie częściej dystonia rozpoczyna się jednak
dopiero u osób dorosłych i ogranicza się tylko do pewnych grup mięśni. Do najczęściej
występujących dystonii, oprócz kurczowego kręczu karku, zalicza się kurcz powiek, lub ręki (kurcz
pisarski). Długotrwałe napięcie mięśni powoduje dokuczliwy ból, często wysuwający się na plan
pierwszy. Chorzy mają kłopoty z wykonywaniem wielu czynności, np. z prowadzeniem samochodu.
W miarę upływu czasu zajęte mięśnie ulegają przerostowi, a potem utrwalonemu przykurczowi.
Kurczowy kręcz karku, ale także pozostałe dystonie, jest bardzo oporny na leczenie. Dobry, ale
najczęściej przejściowy, efekt leczenia można uzyskać podając właśnie leki cholinolityczne. Inne
metody leczenia (toksyna botulinowa lub zabiegi głębokiej stymulacji mózgu w obrębie wewnętrznej
części gałki bladej - DBS Gpi) mają ograniczona dostępność w Polsce.
W leczeniu BZKK cholinolityki wykorzystuje się jako miorelaksanty w skojarzeniu z niesterydowymi
lekami przeciwzapalnymi. W tym zakresie stosuje się prawie wyłącznie prydynoll ze względu na jego
krótkotrwale działanie, brak kumulacji w ustroju oraz (przede wszystkim) ze względu na jego
bezpośrednie działanie zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane. W krajach Ameryki
południowej
powszechnie wykorzystywane jest np. skojarzenie prydynol i meloksikamu lub
diklofenaku w jednej tabletce.
Alvogen Poland Sp.z o.o. ul. Kniaźnina 4a 01-­‐607 Warszawa Office +48 22 460 92 00 Fax (0) 22 869 07 15 NIP 7792393130 REGON 301740600 KRS 0000394178 Reiffeisen Bank Polska S.A. 24 1750 0009 0000 0000 2070 2567 e-­‐mail: biuro-­‐[email protected]
!
Tabela 5. Najczęstsze wskazania do stosowania cholinolityków działających centralnie (zgodne z
charakterystyką produktu leczniczego oraz pozarejestracyjne)
•
Leczenie choroby Parkinsona (patrz tabela 3)
o
•
Leczenie wspomagające we wszystkich postaciach parkinsonizmu (patrz tabela 3)
o
•
sztywność mięśniowa, drżenia i spowolnienie ruchowe
zwłaszcza polekowego (wczesne dyskinezy, akatyzja i objawy parkinsoidalne)
Leczenie innych pozapiramidowych zaburzeń ruchowych, w tym dystonii uogólnionej i
segmentalnej
o
np. zespołu Meige’a, kurczu powiek (blepharospasmus) lub spastycznego kręczu
karku (torticollis spasmodicus)
•
Leczenie wspomagające w zespołach spastycznych pochodzenia ośrodkowego i
obwodowego
o
szerokie zastosowanie w neurologii, psychiatrii, opiece paliatywnej i długoterminowej
o
w tym także w bólach korzeniowych oraz w bólach napięciowych ze sztywnością
mięśniową (zwłaszcza w skojarzeniu z niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi)
o
w premedykacja przed zabiegami rehabilitacyjnymi i w trakcie ich trwania
•
Leczenie i zapobieganie nocnym skurczom mięśni
•
Leczenie objawowe ślino- i śluzotoku w przebiegu różnych schorzeń, zwłaszcza
neurologicznych (m.in. stwardnienie zanikowe boczne, mózgowe porażenie dziecięce, różne
choroby neurodegeneracyjne)
Podsumowując, pomimo tego, że wskazania do stosowania leków cholinolitycznych w terapii choroby
Parkinsona dawno już zostały zawężone do leczenia wspomagającego, zwłaszcza w opornym na
leczenie dopaminergiczne drżeniu i u osób młodych, to jednak jest to nadal grupa leków
skutecznych i powszechnie wykorzystywanych w różnych zaburzeniach ruchowych, a zwłaszcza w
parkinsonizmie polekowym oraz w wymienionych powyżej chorobach z nasilonym drżeniem
mięśniowym lub nieprawidłowym, wzmożonym napięciem mięśni szkieletowych.
!
Alvogen Poland Sp.z o.o. ul. Kniaźnina 4a 01-­‐607 Warszawa Office +48 22 460 92 00 Fax (0) 22 869 07 15 NIP 7792393130 REGON 301740600 KRS 0000394178 Reiffeisen Bank Polska S.A. 24 1750 0009 0000 0000 2070 2567 e-­‐mail: biuro-­‐[email protected]
!
!
!
Piśmiennictwo
1. Albanese A., at all: EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias.
European Journal of Neurology 2011, 18: 5–18
2. Ferreira J.J. at all, Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on
therapeutic management of Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.
3. Fiszer U.: Choroby układu pozapiramidowego. W: Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Wyd. 1.
Kraków, Medycyna Praktyczna. 2005, 1931–1935
4. Friedman A.: Polekowe zaburzenia ruchowe. Polski Przegląd Neurologiczny. 2006, 2(4), 190–
192
5. Katzenschlager R., at all: Anticholinergics for symptomatic management of Parkinson’s
disease. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2:CD003735
6. Mosiołek A.: Objawy pozapiramidowe w psychiatrii - diagnostyka i leczenie. Psychiatry 2014;
11, 3: 160–165
7. Sapa J.: Wybrane choroby i zaburzenia polekowe - możliwości profilaktyki i leczenia. Farm.
Pol., 2009, 65(10): 733-742
Alvogen Poland Sp.z o.o. ul. Kniaźnina 4a 01-­‐607 Warszawa Office +48 22 460 92 00 Fax (0) 22 869 07 15 NIP 7792393130 REGON 301740600 KRS 0000394178 Reiffeisen Bank Polska S.A. 24 1750 0009 0000 0000 2070 2567 e-­‐mail: biuro-­‐[email protected]