Toksyna botulinowa w ginekologii – Paweł Miotła - E

Toksyna botulinowa w ginekologii
Paweł Miotła
II Katedra i Klinika Ginekologii UM w Lublinie
Mechanizm działania
• Białka SNARE
-SNAP 25
- synaptobrevina
- synaptotagmina
- syntaksyna
- białka błonowe
VAMP
Zahamowanie wydzielania neurotransmitera
Zakończenie presynaptyczne
Pęcherzyki z
neurotransmiterem
Botox niszczy
białko SNAP 25
Zahamowanie wydzielania acetylocholiny zmniejsza
sygnały aferentne do rdzenia kręgowego
Arnon SS et al. JAMA 2001;285:1059–70
4
Kompleks białek SNARE jest punktem uchwytu
działania toksyny botulinowej
Włókna czuciowe
Typ C, A-delta, A-Beta
Włókna ruchowe
Alpha/Gamma
Mięśnie gładkie
SP, cGRP, Glu
Ach
Ach
SNARE
BoNT
BOTOX moduluje zarówno afferentne jak i efferentne
przewodnictwo
Droga efferentna
Blokuje wydzielania
neurotransmitera w
zakończeniach
cholinergicznych
Droga afferentna
BOTOX®
Acetylocholina
Skurcz mięśni
Zmniejszenie aktywności
przywspółczulnej przy
rozciąnięciu pęcherza
CGRP
Substancja P
Obwodowa sensytyzacja
Centralna sensytyzacja
Aktywność współczulna
zachowana w fazie
wypełniania pęcherza
Relaksacja mięśnia wypieracza
Redukcja parć naglących
Autonomic Regulation of the Bladder. Neuroscience. 2nd edition. Purves D et al. 2001
Apostolidis A et al. Euro Urol 2006;49:644–50
Blokuje wydzielanie
neurotransmiterów we
włóknach C i A delta
BOTOX W GINEKOLOGII
Diagnoza
Neurogenny
pęcherz
nadreaktywny
Idiopatyczny
pęcherz
nadreaktywny
Wskazania
Dawka
Nietrzymanie moczu z powodu
pęcherza neurogennego z
powodu uszkodzenia rdzenia
kręgowego i SM
200 j BOTOX’u, 30
ostrzyknięć
wypieracza pęcherza
po 1 ml = 6,7 j
Nietrzymanie moczu z powodu parć
u dorosłych u których:
100 j BOTOX’u, 20
ostrzyknięć
wypieracza pęcherza
po 0,5 ml = 5,0 j
Brak odpowiedzi na leki
antycholinergiczne
Ze względu na nietolerancję leków
BOTOX® Summary of Product Characteristics, Ireland, Allergan Ltd, 2013
≠ XYZ
Leki antycholinergiczne są pierwszą opcją
farmakologicznego leczenia OAB, ale:
60-80% pacjentów porzuca leczenia w ciągu
pierwszego roku ze względu na AE.
Idiopatyczny pęcherz nadreaktywny
Chapple C et al. OnabotulinumtoxinA 100 U significantly improves all idiopathic overactive bladder symptoms and quality of life in
patients with overactive bladder and urinary incontinence: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol. 2013;64:24956
Zmiana w zakresie liczby epizodów NM/dobę- obserwacja po 2., 6. i 12. tygodniach
od rozpoczęcia terapii.
Chapple C et al. OnabotulinumtoxinA 100 U significantly improves all idiopathic overactive bladder symptoms and quality of life in
patients with overactive bladder and urinary incontinence: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol. 2013;64:24956
Zmiana jakości życia (KHQ) po 12. tygodniach od rozpoczęcia terapii.
Chapple C et al. OnabotulinumtoxinA 100 U significantly improves all idiopathic overactive bladder symptoms and quality of life in
patients with overactive bladder and urinary incontinence: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol. 2013;64:24956
Rechberger T, Parsons M, Sapir I, Zheng Y, Ginsberg D
Repeat Treatments With OnabotulinumtoxinA Provide Long-Term
Improvements in Symptoms of Overactive Bladder in Female Patients
With Urinary Incontinence Who are Inadequately Managed by an
Anticholinergic
Parametr
OnabotA 100U
(N=749)
Wiek (lata)
59.9 ± 13.2
Czas trwania OAB (lata)
6.4 ± 7.6
Liczba epizodów NM/dobę
5.6 ± 3.6
Liczba parć naglących/dobę
8.4 ± 4.0
Liczba mikcji/dobę
11.6 ± 3.4
Objętość mikcji (ml)
156.7 ± 63.3
Dane przedstawione jako ± SD
2014 American Urogynecologic Society (AUGS) and International Gynecological Association (IUGA) Joint Annual Scientific
Meeting, July 22–26, 2014, Washington DC, USA
Cykl terapeutyczny (dawka 100 U Botox)
1
0,0
732
2
529
3
289
4
166
5
97
-0,5
-1,0
-1,5
-2,6
-2,9
-2,8
-2,4
-2,8
-2,0
-2,5
-3,0
-3,5
-4,0
-4,5
-5,0
Średnia wartość wyjściowa 11.6 mikcji/dobę
Średnia zmiana liczby mikcji po 12. tygodniach obserwacji w każdym cyklu terapeutycznym
100
OnabotA 100U (n=393)
Pacjenci (%)
80
60
40
20
23,4
52,7
23,9
≥24
≥ 24and
tyg.≤52
≤ 52weeks
tyg.
>52
≥ 52weeks
tyg.
0
weeks
< <24
24 tyg.
Przedział czasowy pomiędzy reiniekcjami
77% pacjentek wymagało reiniekcji po upływie co najmniej 6 miesięcy
Bezpieczeństwo terapii
Parametr
Urologiczne AEs ≥3%, n (%)
Infekcje układu moczowego
(dipstick)
Bakteriuria
Cykl leczniczy OnabotulinumtoxinA 100U
1
2
3
4
5
(n=749)
(n=548)
(n=328)
(n=202) (n=128)
222 (29.6)
158 (28.8)
93 (28.4)
43 (21.3)
25 (19.5)
63 (8.4)
48 (8.8)
28 (8.5)
16 (7.9)
8 (6.3)
Dyzuria
61 (8.1)
43 (7.8)
18 (5.5)
11 (5.4)
5 (3.9)
Retencja moczu
28 (3.7)
19 (3.5)
10 (3.0)
5 (2.5)
3 (2.3)
Leukocyturia
27 (3.6)
16 (2.9)
6 (1.8)
5 (2.5)
1 (0.8)
Konieczność CIC, n (%)
31 (4.1)
20 (3.6)
14 (4.3)
9 (4.5)
4 (3.1)
Pęcherz neurogenny
Uzup. badanie DIGNITY umożliwiające powtarzanie cykli
leczniczych 154 pacjentów SM oraz 121 SCI
Cruz F et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Eur Urol. 2011;60:742-50
P<0.001
41.5% w grupie idiop. OAB
38.8% w grupie de novo OAB
=
brak NM
P<0.001
Zmiana jakości życia pacjentów w oparciu o KHQ
Ankiety wysłano do 900 lekarzy stosujących
Botox (zwrot 44%)
12 wykonało ostrzyknięcia u 16 ciężarnych (12 w
I. Trym., 2- II. Trym., 1-III.Trym. ,1-???)
Dawki: od 1.25-300 U
Wskazania: kurcz powiek, zez, dystonia szyjna,
dystonia żuchwy
2 poronienia i 14 porodów (w 1. przedwczesny)
Morgan JC et al. Botulinum toxin A during pregnancy: a survey of treating physicians. J
Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77:117-9
Przeciwciała neutralizujące toksynę botulinową
Dystonia szyjna:
42 pacjentów- (25 ng protein/100 U)- 9,5% p-ciała
119 pacjentów- (5 ng protein/100 U)- 0% p-ciała
Jankovic J et al. Comparison of efficacy and immunogenicity of original versus current
botulinum toxin in cervical dystonia. Neurology. 2003;60:1186-8
Przeciwciała neutralizujące toksynę botulinową
Meta-analiza (16 badań klinicznych, 2240 pacjentów)
Wskazanie
N
Średnia dawka
%
przeciwciał
Dystonia szyjna
Zmarszczki czoła
Pęcherz neurogenny
312
718
22
185 U (52-383 U)
17.5 U (10-20 U)
245.5 (200-300 U)
1.3
0.3
0.0
Poudarowa
spastyczność mięśni
317
304.3 (100-467 U)
0.3
Nadpotliwość pach
871
103.6 (100-150 U)
0.5
Naumann M et al. Meta-analysis of neutralizing antibody conversion with onabotulinumtoxinA
(BOTOX®) across multiple indications. Mov Disord. 2010;25:2211-8.
Minimalny odstęp pomiędzy ostrzyknięciami
niezależnie od wskazania:
12 TYGODNI
Przewlekły ból w obrębie miednicy
-dotyczy 15% kobiet w wieku 18-50 r.ż.,
-wieloczynnikowa etiopatogeneza
12 pacjentek
Wiek 21- 45lat
Objawy bólu w obrębie miednicy > 2 lat
Dawka 40 U Botox (w innych badaniach do 80 U)
Jarvis SK et al. Pilot study of botulinum toxin type A in the treatment of chronic pelvic pain associa
with spasm of the levator ani muscles. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2004 ;44:46-50
v
Jarvis SK et al. Pilot study of botulinum toxin type A in the treatment of chronic pelvic pain associa
with spasm of the levator ani muscles. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2004 ;44:46-50
Jarvis SK et al. Pilot study of botulinum toxin type A in the treatment of chronic pelvic pain
associated with spasm of the levator ani muscles. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2004 ;44:46-50
Vestibulodynia
Petersen CD et al. Botulinum toxin type A-a novel treatment for provoked vestibulodynia? Results from a
randomized, placebo controlled, double blinded study. J Sex Med. 2009;6:2523-37
20 U Botox/0.5 ml lub 0.5 ml placebo
Petersen CD et al. Botulinum toxin type A-a novel treatment for provoked vestibulodynia? Results from a randomized, placebo controlled, double
blinded study. J Sex Med. 2009;6:2523-37
Nasilenie dolegliwości bólowych po upływie 6 miesięcy od terapii
Petersen CD et al. Botulinum toxin type A-a novel treatment for provoked vestibulodynia? Results from a randomized, placebo controlled, double
blinded study. J Sex Med. 2009;6:2523-37
Persistent genital arousal disorder
F52 Dysfunkcja seksualna nie spowodowana zaburzeniem
organicznym ani chorobą somatyczną
F52.22 ICD 10 (USA 2015)
Często współistnieje z zespołem niespokojnych nóg, OAB,
nadwrażliwością cewki moczowej
Zaburzenia unerwienia w zakresie n. grzbietowego łechtaczki
2 pacjentki (23-letnia i 38-letnia)
Wstrzyknięto po 2 jedn. Botoksu (0.05 ml) w czterech punktach (godz.:
1, 5 , 7, 11)
Nazik H et al. A new medical treatment with botulinum toxin in persistent genital arousal disorder: successful treatment of two cases. J Sex Marital Ther. 2014;40:170-4.
Inne wskazania pozarejestrowe:
-pochwica
-DSD
-PBS/IC
Dziękuję za uwagę!