Pobierz numer - Alergologia współczesna

Transkrypt

KRZTUSIEC I CO DALEJ?
PROBLEMY ZWIĄZANE Z DEFINICJĄ
ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ
NADWRAŻLIWOŚĆ NA KWAS ACETYLOSALICYLOWY
(ASA) I INNE NIESTEROIDOWE LEKI
PRZECIWZAPALNE (NLPZ). CZ. II.
CHOROBA DRÓG ODDECHOWYCH ULEGAJĄCA
ZAOSTRZENIU POD WPŁYWEM NIESTEROIDOWYCH
LEKÓW PRZECIWZAPALNYCH (NERD) –
DIAGNOSTYKA I LECZENIE
SKUTECZNOŚĆ, ALE NIE EFEKTYWNOŚĆ
IMMUNOTERAPII PODJĘZYKOWEJ
W ALERGII NA PYŁEK TRAW
PROBLEMY Z CODZIENNEJ PRAKTYKI
KLINICZNEJ – OPISY PRZYPADKÓW
10. NIEMIECKI KONGRES ALERGII
W KOLONII
ODPOWIEDZIALNOŚĆ LEKARZA
ZA NARUSZENIE TAJEMNICY LEKARSKIEJ
6
pkt.
4,4
pkt.
3
ZASADY RECENZOWANIA PRAC
Półrocznik dla lekarzy alergologów
i immunologów klinicznych
RADA NAUKOWA:
prof. dr hab. med. Anna Bodzenta-Łukaszyk (Białystok)
dr hab. med. Radosław Gawlik (Katowice)
prof. dr hab. med. Marek Jutel (Wrocław)
dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa)
prof. dr hab. med. Bolesław Samoliński (Warszawa)
dr med. Ewa Więsik-Szewczyk (Warszawa)
REDAKTOR NACZELNA:
prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Różyk
SEKRETARZ REDAKCJI:
dr med. Joanna Nizio-Mąsior
Warunki przyjmowania prac do druku w półroczniku
„Alergologia i Immunologia Współczesna”
(szczegółowy opis na stronie internetowej pisma)
Manuskrypt pracy w dwóch egzemplarzach wraz z wersją
elektroniczną należy przesłać do Redaktor Naczelnej:
prof. dr hab. med. Kariny Jahnz -Różyk,
Zakład Immunologii i Alergologii Klinicznej WIM,
ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa,
[email protected]
ZALECANY UKŁAD TEKSTU:
1. Tytuł.
2. Nazwiska autorów (autora) wraz z tytułami akademickimi i adresem instytucji; nazwisko i tytuł kierownika instytucji.
3. Streszczenie w języku polskim i angielskim, maks. 250 słów.
4. Tekst pracy. Prace oryginalne powinny zawierać wstęp, opis materiału i metod, wyniki, omówienie i wnioski. Prace poglądowe mogą
mieć układ tekstu stosowny do omawianych treści. Na zakończenie
tekstu można umieścić podziękowania.
5. Piśmiennictwo powinno być ułożone i ponumerowane według kolejności cytowania w tekście pracy, a nie w porządku alfabetycznym.
Skróty tytułów czasopism powinny być zgodne z Index Medicus.
6. Ryciny, tabele i fotografie powinny być umieszczone na oddzielnych
kartkach, ponumerowane według kolejności omawiania w tekście,
opisane również nazwiskiem autora i tytułem artykułu. W wersji elektronicznej należy zapisać je w innych plikach niż tekst artykułu.
Wersja drukowana jest wersją pierwotną.
ul. Graniczna 66,
44-178 Przyszowice
www.allergopharma-nexter.pl
e-mail: [email protected]
tel. 32 257-13-01
faks 32 251-41-13
SKŁAD, REDAKCJA TECHNICZNA:
Zbigniew Cieśliński MEDIA DRUK
DRUKARNIA:
AKART, tel.: 77 437 53 37
nr 35
ADRES W INTERNECIE:
www.alergologiawspolczesna.pl
PRZYGOTOWANIE ARTYKUŁU. Artykuł należy przygotować w postaci wydruku komputerowego, jednostronnie na białym papierze
formatu A4, po około 30 wierszy na stronie, margines min. 3 cm.
RECENZENCI:
dr hab. med. Grażyna Bochenek (Kraków)
dr med. Ewa Bogacka (Wrocław)
dr hab. Marcin Czech (Warszawa)
dr hab. med. Radosław Gawlik (Katowice)
dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa)
dr hab. med. Marcin Moniuszko (Białystok)
prof. dr hab. med. Tadeusz Płusa (Warszawa)
dr med. Ewa Więsik-Szewczyk (Warszawa)
dr med. Krzysztof Zabiegliński (Gdańsk)
POZWOLENIE NA DRUK. Do nadsyłanego artykułu konieczne jest
dołączenie oświadczenia podpisanego przez wszystkich autorów, dotyczącego praw autorskich, ewentualnie zgody poprzedniego wydawcy,
jeśli materiał był już publikowany. Należy też dołączyć zgodę kierownika
instytucji, w której przeprowadzano badanie.
ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA
REDAKTOR STATYSTYCZNY:
dr n. techn. Joanna Lis
Allergopharma–Nexter
Jeśli przyczyną odmowy nie jest niezgodność tematyczna z profilem
pisma, autor po przeredagowaniu (poprawieniu) pracy może ponownie
się ubiegać o jej publikację.
KONFLIKT INTERESÓW. Jednocześnie ze złożeniem manuskryptu autorzy
są zobowiązani do ujawnienia źródeł finansowania pracy badawczej
oraz roli potencjalnych sponsorów w planowaniu i opracowaniu wyników
badania.
REDAKTOR JĘZYKOWY:
mgr Katarzyna Kocoń
Wydawca
1. Po wstępnej ocenie przez Redakcję praca zostaje przesłana do recenzentów. Sekretarz redakcji usuwa z pracy dane autorów i wszelkie
szczegóły pozwalające na ich identyfikację lub ośrodka.
2. W tej formie praca zostaje przesłana do dwóch niezależnych recenzentów z prośbą o dokonanie oceny na formularzu dla pracy oryginalnej
lub poglądowej.
3. Warunkiem dopuszczenia pracy do druku jest uzyskanie dwóch pozytywnych recenzji. W przypadku gdy recenzent dopuszcza
publikację do druku po dokonaniu poprawek, jego uwagi są przekazywane autorom pracy przez sekretarza redakcji bez ujawnienia
tożsamości recenzenta.
4. Po naniesieniu poprawek przez autora praca w formie zaślepionej
wraz z formularzem oceny ponownie trafia do recenzenta.
5. W przypadku uzyskania jednej lub dwóch negatywnych recenzji
praca nie jest kwalifikowana do druku. Autor otrzymuje od sekretarza redakcji szczegółowe wyjaśnienie przyczyn jej odrzucenia.
4
OD REDAKCJI
SPIS TREŚCI
4 OD REDAKCJI
K. Jahnz-Różyk
7 KRZTUSIEC I CO DALEJ?
P. Grabowska-Krawiec, E. Więsik-Szewczyk, A. Kucharczyk
18 PROBLEMY ZWIĄZANE Z DEFINICJĄ ASTMY
CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ
J. Mazurek, E. Więsik-Szewczyk
28 NADWRAŻLIWOŚĆ NA KWAS ACETYLOSALICYLOWY
(ASA) I INNE NIESTEROIDOWE LEKI
PRZECIWZAPALNE (NLPZ). CZ. II.
CHOROBA DRÓG ODDECHOWYCH
ULEGAJĄCA ZAOSTRZENIU POD
WPŁYWEM NIESTEROIDOWYCH
LEKÓW PRZECIWZAPALNYCH (NERD) –
DIAGNOSTYKA I LECZENIE
A. Kucharczyk, E. Więsik-Szewczyk, J. Mazurek
50 SKUTECZNOŚĆ, ALE NIE EFEKTYWNOŚĆ
IMMUNOTERAPII PODJĘZYKOWEJ W ALERGII
NA PYŁEK TRAW
J. Nizio-Mąsior
52 PROBLEMY Z CODZIENNEJ PRAKTYKI
nr 35
J. Nizio-Mąsior
55 CZY WIECIE, ŻE
J. Nizio-Mąsior
56 10. NIEMIECKI KONGRES ALERGII W KOLONII
J. Nizio-Mąsior
58 ODPOWIEDZIALNOŚĆ LEKARZA ZA NARUSZENIE
TAJEMNICY LEKARSKIEJ
D. Różyk
SZANOWNI PAŃSTWO
O
ddajemy do Waszych rąk już 35. numer
„Alergologii i Immunologii Współczesnej”. Ważną zmianą w roku 2015 było
rozszerzenie tematyki naszego czasopisma
o zagadnienia z dziedziny immunologii klinicznej.
Sukcesem, który również warto odnotować, jest
wzrost punktacji czasopisma (aktualnie sześć
punktów) w rankingu czasopism naukowych,
prowadzonym przez ministra nauki i szkolnictwa wyższego.
Numer ten otwiera artykuł odnoszący
się do problemów profilaktyki, diagnostyki
i leczenia chorych zakażonych pałeczką
krztuśca. W Europie bowiem uaktywniła się
ta zjadliwa bakteria, co może wskazywać na
nieskuteczność profilaktyki szczepionkowej
oraz konieczność przyjęcia nowej strategii
postępowania w terapii tej choroby.
Dwie publikacje podejmują tematykę astmy. Pierwsza koncentruje się na definicji choroby, w tym zwłaszcza astmy trudnej, która
charakteryzuje się dużą zmiennością cech.
Od definicji choroby zależy w dużym stopniu
zastosowane leczenie. Drugi artykuł wskazuje na trudności w diagnostyce i terapii zespołu NERD.
Kilka interesujących doniesień przygotowała
dla Państwa dr J. Nizio-Mąsior. Dotyczą one
metaanalizy skuteczności terapii podjęzykowej w alergii na pyłek traw oraz ciekawych
przypadków klinicznych. Nie zabrakło również
rubryki „Czy wiecie, że” oraz sprawozdania
z 10. Niemieckiego Kongresu Alergii w Kolonii.
Życzę interesującej lektury i zapraszam do
publikowania w naszym czasopiśmie. Prof. Karina Jahnz-Różyk
Redaktor Naczelna
KRZTUSIEC – I CO DALEJ?
WHOOPING COUGH – WHAT NEXT?
7
Dr med. Patrycja Grabowska-Krawiec
Dr med. Ewa Więsik-Szewczyk
Dr med. Aleksandra Kucharczyk
ZAKŁAD IMMUNOLOGII I ALERGOLOGII KLINICZNEJ CSK MON
WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY W WARSZAWIE
kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Różyk
STRESZCZENIE
Krztusiec (koklusz) – ostra choroba zakaźna układu
oddechowego wywoływana przez Bordetella pertussis –
przed erą szczepień stanowił głównie problem pediatryczny. Wprowadzenie masowych szczepień spowodowało, że
obecnie więcej niż połowa przypadków zachorowań dotyczy dorosłych, stanowiąc narastający problem diagnostyczny i terapeutyczny dla internistów, pneumonologów i alergologów. Z tego powodu istotne wydaje się zarówno przypomnienie etiologii, patogenezy, obrazu klinicznego, metod
rozpoznawania i leczenia krztuśca, jak i udzielenie odpowiedzi na podstawowe pytania dotyczące diagnostyki i terapii tego schorzenia.
Słowa kluczowe: krztusiec, diagnostyka, leczenie, obraz kliniczny
Key words: pertussis, diagnosis, treatment, clinical
manifestations
Grabowska-Krawiec P., Więsik-Szewczyk E., Kucharczyk
A.: Krztusiec – i co dalej? Al. Imm. Wsp. 2015; 35:7.
Pertussis, also known as “whooping cough”, is a contagious acute respiratory disease caused by Bordetella pertussis which in the pre-vaccine era was mainly a pediatric problem. Since the introduction of specific vaccines, more than
one-half of cases occur in adults and consitute an increasing
diagnostic and therapeutic problem for internists, pulmonologists and allergists. For this reason it seems important to
both remind ourselves of etiology, pathogenesis, clinical picture, methods of diagnosis and treatment of pertussis as well
as to answer the basic clinical questions occurring in relation
to the diagnostics and treatment of this disease.
nr 35
SUMMARY
Krztusiec – i co dalej?
8
Krztusiec to ostra, niezwykle zakaźna choroba układu
oddechowego, wywoływana przez Bordetella pertussis,
przebiegająca zwykle pod postacią zapalenia oskrzeli
z ciężkimi napadami kaszlu. Łacińska nazwa krztuśca – pertussis oznacza „nasilony kaszel”. Co ciekawe, tłumaczenie
chińskiej nazwy choroby to „studniowy kaszel”, co również
podkreśla kluczową cechę zakażenia, jaką jest długo utrzymujący się, uciążliwy kaszel [1].
CZYNNIK ETIOLOGICZNY
Czynnikiem etiologicznym zakażenia jest Gram-ujemna pałeczka Bordetella pertussis, wytwarzająca wiele toksyn i aktywnych biologicznie substancji odpowiedzialnych
m.in. za: przyleganie bakterii do urzęsionych komórek nabłonka oddechowego, miejscowe uszkodzenie tkanek oraz
objawy ogólne infekcji. Proces destrukcji prowadzący do
uszkodzenia ochronnych komórek nabłonka oddechowego
odpowiada prawdopodobnie za mikroaspirację i wynikający z niej nasilony kaszel. Analiza histopatologiczna potwierdza obecność organizmów wewnątrzkomórkowych w makrofagach pęcherzykowych i urzęsionych komórkach nabłonka dróg oddechowych [2]. Może to wyjaśniać zjawisko
przedłużania się kaszlu. Charakterystycznym odchyleniem
w badaniach laboratoryjnych jest limfocytoza. Spowodowana jest działaniem toksyny krztuścowej (pertussin toxin –
PT), która u dzieci i noworodków może wywoływać również hiperinsulinemię prowadzącą do groźnej, opornej hipoglikemii. Dodatkowo toksyny bakteryjne hamują migrację
limfocytów i makrofagów do ognisk zapalnych oraz są przyczyną nadmiernej odpowiedzi na histaminę i serotoninę. Są
również aktywne immunologicznie oraz stymulują organizm chorego do wytwarzania przeciwciał.
nr 35
REZERWUAR I DROGA PRZENOSZENIA
Jedynym rezerwuarem i źródłem zakażenia jest chory
człowiek. Do zakażenia dochodzi w wyniku bezpośredniego kontaktu, głównie drogą kropelkową, kiedy znajdujące
się w otoczeniu chorego zdrowe osoby mają kontakt z rozprzestrzenianym w trakcie nasilonego kaszlu aerozolem wydzieliny dróg oddechowych zawierającym bakterie. Zakaźność krztuśca jest bardzo duża – wskaźnik podatności na
zakażenie wynosi około 80–90%. Oznacza to, że na każde sto
osób bez odporności na zachorowanie aż 80–90 po kontakcie z pałeczką krztuśca zachoruje. Często choroba przebiega bezobjawowo, co jest istotnym zagrożeniem, ponieważ
osoby chore, nieizolowane od otoczenia, łatwo roznoszą zakażenie [3, 4].
OKRES WYLĘGANIA I ZAKAŹNOŚCI
Okres wylęgania wynosi 5–21 dni, ale najczęściej objawy pojawiają się po 7–14 dniach inkubacji. Zakaźność nieleczonego chorego może trwać nawet do 5 tygodni, chociaż
największa jest obserwowana przez pierwsze 3 tygodnie
choroby. W przypadku zastosowania celowanej antybiotykoterapii okres zakaźności ulega skróceniu do 5 dni od
rozpoczęcia leczenia [5].
EPIDEMIOLOGIA
Krztusiec w grupie dorosłych i nastolatków nie jest
właściwie diagnozowany z powodu częstego braku charakterystycznych objawów. Dopiero badania dodatkowe pozwalają na właściwe rozpoznanie. W jednej z prac oceniano
nastolatków i dorosłych, u których kaszel utrzymywał się
przez tydzień lub dłużej mimo braku epidemii. Wykazano
w niej, że krztusiec był przyczyną występowania objawów
u 13–20% chorych [6]. Nierozpoznanie choroby powoduje,
że dane osoby stają się źródłem zakażenia.
Należy również pamiętać o tym, że szczepienia zapewniają odporność na 5–10 lat. Rzadko utrzymuje się ona dłużej [7]. Istnieje podejrzenie, że obecnie stosowane preparaty acelularne mogą być mniej skuteczne. Zapobiegają
wprawdzie jawnemu zakażeniu, ale nie infekcji subklinicznej. Powoduje to, że dzieci chorują bezobjawowo, stanowiąc
trudne do ustalenia źródło zakażenia [8]. Jest to jedna z hipotez zwiększania się w ostatnich latach liczby infekcji Bordetella pertussis.
OBRAZ KLINICZNY
Przebieg choroby jest zróżnicowany i zależy od wielu
czynników (wiek zachorowania pacjenta, przeprowadzone
szczepienia, stan odporności). Objawy u nastolatków i dorosłych są często mniej nasilone niż u dzieci. Wcześniejsze
przechorowanie lub immunizacja również wpływają na
obraz kliniczny choroby, powodując, że objawy są mniej
charakterystyczne, co utrudnia rozpoznanie.
U osoby bez wytworzonej odporności krztusiec przebiega najczęściej w trzech etapach.
Pierwszy etap to okres nieżytowy (1–2 tygodnie). Pojawiają się wówczas niespecyficzne objawy grypopodobne:
złe samopoczucie, katar, niewielki kaszel, czasem stan podgorączkowy (wysoka gorączka nie jest charakterystyczna).
Dość wcześnie występują intensywne łzawienie i przekrwienie spojówek, co może wskazywać na zakażenie
Bordetella pertussis. Pod koniec tej fazy dołącza suchy
kaszel, na początku pojawiający się tylko w nocy.
Drugi etap to okres napadowego duszącego kaszlu
(2–6 tygodni), utrzymującego się nawet do kilku minut. Napad często jest zakończony intensywnym wdechem, w czasie którego pojawia się charakterystyczny głośny świst, określany jako „pianie” lub „szczekanie”, szczególnie wyraźny
u dzieci. Po napadzie nierzadko pojawia się odkrztuszanie
gęstej śluzowej wydzieliny, czasem dochodzi do wymiotów.
Napadom kaszlu może towarzyszyć bezdech, sinica, utrata
przytomności oraz drgawki (zwłaszcza u małych dzieci).
Kaszel pojawia się zarówno w dzień, jak i w nocy. Często
jest wywoływany przez takie czynności, jak: ziewanie,
Tabela 1. Rozpoznawanie krztuśca
Kryteria laboratoryjne
ROZPOZNANIE
Wczesne rozpoznanie w związku z niecharakterystycznym obrazem klinicznym choroby w grupie nastolatków
i dorosłych wymaga dużej czujności ze strony lekarza, a jest
o tyle istotne, że zapobiega dalszemu rozprzestrzenianiu się
zakażenia w środowisku. Właściwe leczenie skraca również
okres występowania objawów. Ze względu na zmienny i niecharakterystyczny przebieg choroby do potwierdzenia rozpoznania konieczne jest wykonanie badań serologicznych (dostępne
są w Polsce i coraz częściej zlecane), mikrobiologicznych lub
testów z wykorzystaniem metod molekularnych.
Zgodnie z kliniczną definicją proponowaną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) oraz Centers for Disease
Control and Prevention [9, 10] infekcję krztuścową można
rozpoznać, jeśli u pacjenta przez minimum 2 tygodnie
utrzymuje się kaszel niemający innej wyraźnej przyczyny
i towarzyszy mu przynajmniej jeden z następujących objawów: charakterystyczna napadowość kaszlu, głośny świst
wdechowy („pianie”) lub wymioty po kaszlu. Dodatkowo,
jeśli wiadomo o epidemii krztuśca na danym terenie lub
o bliskim kontakcie z potwierdzonym przypadkiem, do postawienia rozpoznania klinicznego wystarczy stwierdzenie
utrzymywania się przez 2 tygodnie lub dłużej kaszlu, nawet
jeśli nie występują inne charakterystyczne objawy. Czułość
i swoistość tej definicji to odpowiednio 84 i 63% [11].
BADANIA LABORATORYJNE
W diagnostyce krztuśca należy uwzględnić czas, który
upłynął od pojawienia się kaszlu.
Izolacja Bordetella pertussis z próbek
Dodatni wynik PCR dla krztuśca
Związek epidemiologiczny
Kontakt z chorym na potwierdzony laboratoryjnie krztusiec*
Klasyfikacja przypadku
Potwierdzenie rozpoznania
◗ ostry kaszel o dowolnym czasie trwania oraz wyizolowanie
B. Pertussis z próbek biologicznych,
◗ kryteria kliniczne jak wyżej oraz dodatni wynik PCR
dla krztuśca,
◗ kryteria kliniczne jak wyżej oraz kontakt z chorym
na potwierdzony laboratoryjnie krztusiec*
Rozpoznanie możliwe
◗ kryteria kliniczne jak wyżej oraz brak potwierdzenia
w badaniach laboratoryjnych, a także związku
epidemiologicznego,
◗ u niemowląt poniżej 1. r.ż. ostry kaszel niezależnie od czasu
trwania z minimum jednym z następujących objawów:
– napady kaszlu,
– świst wdechowy („pianie”),
– wymioty po kaszlu,
– bezdech (z sinicą lub bez tego objawu) oraz
– dodatni wynik PCR dla krztuśca lub kontakt z chorym,
u którego potwierdzono laboratoryjnie chorobę
* Rozpoznanie powinno być traktowane raczej jako prawdopodobne niż
potwierdzone, jeśli pacjent miał kontakt z niemowlęciem poniżej 1. r.ż.,
wynik PCR dla krztuśca jest dodatni oraz występuje przynajmniej jeden
objaw, gdy kaszel utrzymywał się krócej niż 14 dni.
Źródło: National Notifiable Diseases Surveillance System (NNDSS).
Pertussis (Whooping Cough) (Bordetella pertussis). 2014 Case Definition.
Centers for Disease Control and Prevention. http://wwwn.cdc.gov/nndss/
conditions/pertussis/case-definition/2014/. October 1, 2014 [12].
nr 35
Powikłania krztuśca mogą być związane z samą infekcją (zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego) albo być
wynikiem nasilonego kaszlu (krwawienia dospojówkowe,
przepuklina brzuszna, złamania żeber czy nietrzymanie
moczu). Rzadko może dochodzić, na skutek nasilonych
napadów kaszlu, do krwawienia śródmózgowego, udaru
związanego z rozwarstwieniem tętnicy szyjnej lub kręgowej, encefalopatii lub drgawek (w wyniku hipoksji).
POWIKŁANIA
9
Kryteria kliniczne
Utrzymujący się przez ponad 2 tygodnie kaszel bez innej,
bardziej prawdopodobnej przyczyny i minimum jeden
z następujących objawów:
napadowy kaszel,
głośny świst wdechowy („pianie”),
wymioty po kaszlu,
u niemowląt bezdech (z występowaniem lub bez sinicy)
Jeśli diagnozuje się pacjentów, u których kaszel
trwał krócej niż 2 tygodnie, ale ze względu na objawy kliniczne podejrzewa się infekcję krztuścową, należy wykonać zarówno posiew, jak i badanie PCR. U chorych z dłuższym wywiadem (objawy utrzymywały się 2–4 tygodnie)
również są wskazania do wykonania obu badań, ale trzeba pamiętać, że czułość posiewu po 2 tygodniach istotnie
się zmniejsza, podczas gdy wynik PCR pozostaje przydatny
aż do około 4 tygodni ze względu na możliwość wykrywa-
rozciąganie, śmiech, krzyk czy wysiłek fizyczny. Pobudzają go również czynniki drażniące: nagła zmiana temperatury, pył, dym, ostre zapachy. Niekiedy w nocy ulega znacznemu nasileniu.
U dorosłych jedynym objawem może być przewlekający się kaszel bez żadnych objawów między napadami.
Trzeci etap to okres zdrowienia (3–4 miesiące). Stopniowo zmniejsza się nasilenie i częstość napadów kaszlu,
ale – o czym należy pamiętać – zwykle w tym czasie może
dochodzić do innych zakażeń dróg oddechowych, szczególnie u dzieci. Toteż kaszel może okresowo się nasilać przez
wiele miesięcy, zwłaszcza po wysiłku.
10
Ryc. 1. Ramy czasowe wykonywania badań w kierunku Bordetella pertussis
POJAWIENIE SIĘ KASZLU
0
2
4
6
8
10
12 tygodni
POSIEW
PCR
BADANIA SEROLOGICZNE
Źródło: Centers for Disease Control and Prevention. Pertussis (Whooping Cough). http://www.cdc.gov/pertussis/clinical/diagnostic-testing/diagnosis-confirmation.html/.
nia nieżywych organizmów. W tym okresie badania serologiczne mogą być alternatywą, po upływie zaś 4 tygodni
znaczenie mają wyłącznie one.
Materiałem do badania (posiewy, PCR) mogą być wymazy
lub aspiraty pobierane z urzęsionego nabłonka dróg oddechowych tylnej ściany nosogardła. Wymazówki powinny zawierać
alginian wapnia lub dakron. W bawełnianych i jedwabnych są
natomiast kwasy tłuszczowe toksyczne dla Bordetella pertussis.
Posiew
Posiew i hodowla stanowią złoty standard diagnostyczny ze swoistością sięgającą 100%, niestety ze znacznie
mniejszą czułością badania, wynoszącą zaledwie od 30 do
60% [13]. Czynniki wpływające na zmniejszenie czułości to
przede wszystkim nieprawidłowa technika pobierania wymazów, trudne warunki hodowli, stosowanie antybiotyków,
zbyt długi czas od pobrania do dostarczenia próbki do laboratorium, a także późny okres pobrania wymazu (po 2 tygodniach od wystąpienia pierwszych objawów). Pobrany wymaz musi być umieszczony na specjalnych mediach transportowych (agar Regan-Lowe lub agar Borget-Genou), zapobiegających rozwojowi pozostałej flory nosogardła. Wzrost
na pożywce hodowlanej trwa zwykle od 7 do 10 dni.
nr 35
Reakcja łańcuchowa polimerazy – PCR
W Polsce badanie jest praktycznie niedostępne [14].
Będąc bardziej czułe niż posiew, pozwala na wykrywanie
nawet pojedynczych bakterii, w tym również nieżywych
pałeczek. Na wynik badania nie ma wpływu stosowana antybiotykoterapia i jest on dostępny po 1–2 dniach. Wady badania
to relatywnie wysoki koszt, brak powszechnej dostępności,
a także możliwość uzyskania wyników fałszywie dodatnich
[15]. Centers for Disease Control (CDC) zaleca wykonywanie badania łącznie z posiewem jako uzupełniającego.
Badania serologiczne (ELISA)
W przebiegu zakażenia B. pertussis obserwuje się wytwarzanie przeciwciał klasy IgA, IgG i IgM skierowanych przeciwko różnym antygenom, przy czym pierwotna immunizacja
obejmuje głównie przeciwciała IgG i IgM. Badania serologicz-
ne polegają na porównywaniu stężenia przeciwciał przeciwkrztuścowych (IgA lub IgG) przeciwko toksynie krztuścowej
(PT), włókienkowej hemaglutyninie (FHA), pertaktynie
(PRN), fimbriom lub całym organizmom poddanym działaniu
ultradźwięków w fazie ostrej i w fazie zdrowienia (powyżej 4
tygodni od pobrania pierwszej próbki surowicy).
Interpretacja badań serologicznych
Przeciwciała IgG. U starszych dzieci i dorosłych wzrost
miana IgG może być wynikiem przebytego wcześniej zakażenia lub szczepienia. Dlatego dopiero potwierdzenie serokonwersji, czyli istotnego zwiększenia miana przeciwciał
(zazwyczaj wzrost dwukrotny lub większy) wskazuje na zakażenie. Najbardziej swoiste dla krztuśca są przeciwciała
przeciw PT. Pozostałe są wytwarzane w odpowiedzi na inne
zakażenia bakteryjne (np.: FHA, PRN, przeciwko całym organizmom poddanym działaniu ultradźwięków). Nie zawsze
udaje się wykonać badanie w fazie ostrej. Niekiedy pierwsza próbka jest pobierana już w okresie zdrowienia. Trudno
wówczas zaobserwować narastanie miana przeciwciał. Dlatego panuje przekonanie, że stwierdzenie już w pojedynczej
próbce miana przekraczającego określony próg albo
zmniejszenia stężenia przeciwciał w fazie zdrowienia powinno być traktowane jako diagnostyczny wskaźnik [16].
Jeśli w okresie poprzedzających dwóch miesięcy pacjent nie był szczepiony przeciwko krztuścowi, to już
zwiększone stężenie IgG przeciwko toksynie krztuścowej
sugeruje świeże zakażenie.
Przeciwciała IgA. Ponieważ nie utrzymują się po szczepieniu, ich obecność potwierdza świeże zakażenie (nie ma
konieczności potwierdzenia serokonwersji). Po zakażeniu
utrzymują się we krwi do kilku miesięcy.
Przeciwciała IgM. Są miarodajnym wskaźnikiem
w przypadku pacjentów nigdy nieszczepionych lub szczepionych w odległym czasie. Oznaczanie ich, dzięki możliwości
badania IgG i IgA, uważane jest obecnie za niecelowe. Podobnie jak w przypadku IgG, dodatni wynik ma znaczenie
wyłącznie przy potwierdzaniu serokonwersji.
W sytuacji typowych objawów klinicznych oraz kontaktu pacjenta z chorym na krztusiec potwierdzony laboratoryjnie rozpoznanie jest pewne, nie jest zatem konieczne
wykonywanie badań laboratoryjnych.
Tabela 2. Antybiotyki zalecane w leczeniu i profilaktyce poekspozycyjnej krztuśca według
grup wiekowych
erytromycyna
klarytromycyna
trimetoprim-sulfametoksazol
(TMP – SMX)
Niemowlęta
poniżej
miesiąca
lek zalecany,
10 mg/kg mc/dzień
w pojedynczej dawce
stosowanej przez 5 dni
niepreferowana, leczenie
wiąże się z wystąpieniem
dziecięcego przerostowego
zwężenia odźwiernika;
wskazana jest wówczas,
gdy nie ma dostępu
do azytromycyny;
40 mg/kg/dzień
w 4 dawkach podzielonych
stosowanych przez 14 dni
niezalecana (brak
danych dotyczących
bezpieczeństwa
stosowania)
Niemowlęta
w wieku
od 1 do 5
miesięcy
10 mg/kg mc/dzień
w pojedynczych
dawkach stosowanych
przez 5 dni
40 mg/kg mc/dzień
15 mg/kg mc/dzień
w dwóch dawkach
podzielonych
stosowanych
przez 7 dni
przeciwwskazany u niemowląt
poniżej 2. miesiąca;
u niemowląt powyżej
2. miesiąca: TMP 8 mg/kg
mc/dzień, SMX 40 mg/kg
mc/dzień w dwóch dawkach
podzielonych stosowanych
przez 14 dni
Niemowlęta
powyżej
6 miesięcy
i dzieci
1. dnia 10 mg/kg mc
w pojedynczej dawce
(maks. 500 mg),
następnie 5 mg/kg
mc/dzień
(maks. 250 mg)
stosowanych do 5 dni
40 mg/kg mc/dzień
(dawka maksymalna
2 g/dzień)
15 mg/kg mc/dzień
w dwóch dawkach
podzielonych
stosowanych
przez 7 dni
(dawka maksymalna
1 g/dzień)
TMP: 8 mg/kg mc/dzień,
SMX: 40 mg/kg mc/dzień
w dwóch dawkach
podzielonych stosowanych
przez 14 dni
Dorośli
2 g/dzień w 4 dawkach
1. dnia 500 mg,
następnie 250 mg/dzień podzielonych stosowanych
przez 7–14 dni
stosowanych do 5 dni
1 g/dzień w dwóch
dawkach podzielonych
stosowanych przez
7 dni
TMP: 320 mg/dzień, SMX:
1600 mg/dzień w dwóch
dawkach podzielonych
Decydując się na badania serologiczne, należy pamiętać, że przeciwciała przeciwkrztuścowe zaczynają się pojawiać w surowicy krwi dopiero w 3.–4. tygodniu trwania
choroby. Największe ich stężenie obserwuje sie po 7–8
tygodniach od zachorowania.
Morfologia
W badaniach tych można stwierdzić leukocytozę
(20 000–30 000/ µl z przewagą limfocytów). U dorosłych jednak liczba leukocytów często jest prawidłowa.
LECZENIE
Zaobserwowano, że nawet bez zastosowania leczenia
przyczynowego u większości pacjentów w ciągu 6 tygodni
dochodzi do wyzdrowienia [17]. Wprowadzenie antybioty-
przeciwwskazany u niemowląt
poniżej 2. miesiąca życia
(ryzyko kernicterus)
koterapii w fazie nieżytowej zmniejsza wprawdzie czas
utrzymywania się i nasilenia kaszlu, ale do rozpoznania
w tym okresie u dorosłych i nastolatków dochodzi bardzo
rzadko. Późniejsze włączenie leczenia nie ma już wpływu
na objawy, ale przez skrócenie czasu zakaźności ogranicza
rozprzestrzenianie się infekcji w środowisku.
W związku z tym antybiotykoterapia przy objawach
trwających krócej niż 2 tygodnie powinna być zawsze stosowana. Należy ją natomiast rozważyć w przypadku objawów
utrzymujących się do 4 tygodni. W odniesieniu do pracowników ochrony zdrowia [18], kobiet w ciąży i osób pracujących z dziećmi zaleca się włączenie antybiotyku nawet do
8 tygodni od momentu pojawienia się kaszlu.
Z wyboru są stosowane antybiotyki makrolidowe (tab. 2).
Niektórzy chorzy, zwłaszcza ze współistniejącymi chorobami przewlekłymi, mogą wymagać hospitalizacji, tlenoterapii,
a nawet mechanicznej wentylacji z powodu ciężkiego przebiegu choroby i ryzyka powikłań.
nr 35
azytromycyna
Lek alternatywny
Lek pierwszego wyboru
Grupa
wiekowa
11
12
Tabela 3. Kalendarz szczepień przeciwkrztuścowych obowiązkowych i zalecanych
Wiek
Szczepienie przeciw
Uwagi
SZCZEPIENIA OBOWIĄZKOWE
2. miesiąc życia
błonicy, tężcowi, krztuścowi –
pierwsza dawka
trzy dawki szczepienia podstawowego przeciw
błonicy, tężcowi, krztuścowi szczepionką
błoniczo-tężcowo-krztuścową (DTP) są podawane
w odstępach 6–8 tygodniowych;
u dzieci z przeciwwskazaniami do szczepienia
przeciw krztuścowi szczepionką pełnokomórkową
oraz u dzieci urodzonych przed ukończeniem 37.
tygodnia ciąży lub z masą urodzeniową poniżej
2500 g należy zastosować szczepionkę
błoniczo-tężcowo-krztuścową z bezkomórkowym
komponentem krztuśca (DTaP) – według wskazań
producenta szczepionki;
w przypadku orzeczenia przeciwwskazania do
szczepienia przeciw krztuścowi należy zastosować
szczepionkę błoniczo-tężcową (DT)
3.–4. miesiąc życia
(po 6–8 tygodniach
od poprzedniego
szczepienia)
druga dawka
jw.
(po 6–8 tygodniach
od poprzedniego
szczepienia)
trzecia dawka
jw.
2. rok życia
czwarta dawka
jw.
Okres
przedszkolny
6. rok życia
pierwsza dawka
przypominająca
szczepionką przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi
zawierającą bezkomórkowy komponent krztuśca
(DTaP);
należy zachować odstęp między dawkami
przypominającymi szczepionki zgodnie ze
wskazaniem jej producenta, jednak nie krótszy niż 5
lat
1. rok życia
SZCZEPIENIA ZALECANE
Młodzieży – zamiast dawką
przypominającą szczepienia
szczepionką tężcowobłoniczą
(Td)
Osobom powyżej 19. roku życia
Osobom w podeszłym wieku,
które ze względu na wykonywane
zajęcia są narażone na zakażenie
Ze wskazań epidemiologicznych
osobom zatrudnionym
na oddziałach neonatologicznych
i pediatrycznych
nr 35
błonicy, tężcowi, krztuścowi
szczepienie przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi
szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową ze
zmniejszoną zawartością komponentu krztuścowego
(dTap lub dTap/IPV) zaleca się:
u dzieci po ukończeniu 7. roku życia, które nie
otrzymały dawki przypominającej szczepionki
błoniczo-tężcowo-krztuścowej (DTaP) w 6. roku
życia;
u młodzieży w wieku 14. i 19. lat zamiast dawki
przypominającej szczepionki błoniczo-tężcowej
(Td);
wszystkim osobom dorosłym pojedynczą dawką
przypominającą co 10 lat zamiast dawki
przypominającej szczepionki błoniczo-tężcowej (Td)
Szczepienie jest podstawową metodą profilaktyki [19].
Jednak ani szczepienie, ani przebycie krztuśca nie zapewniają trwałej odporności. Może dochodzić do wielu zakażeń
i zachorowań w ciągu życia, jednak kolejne mają łagodniejszy
przebieg. Dostępne są dwie formy szczepionki przeciwkrztuścowej: z zabitych bakterii (wchodzi w skład szczepionki DTP
obok toksoidów błonicy i tężca) oraz acelularna (DTaP). Obie
są uważane za skuteczne – w 70–90% przypadków zapobiegają wystąpieniu ciężkich infekcji. Jednak szczepionka acelularna niesie za sobą mniejsze ryzyko działań niepożądanych,
zwłaszcza ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Wydaje
się, że szczepionka z zabitych komórek zapewnia dłuższy
okres utrzymywania się odporności [20].
Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi szczepienia przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia z 31 października 2014 roku; Komunikat głównego inspektora sanitarnego z 30 października 2014 roku
w sprawie programu szczepień ochronnych na rok 2015):
szczepienia podstawowe przeciw błonicy, tężcowi
i krztuścowi są wykonywane szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową (DTP lub DTaP) trzykrotnie, w odstępach
6–8 tygodni*, w 1. roku życia (szczepienie pierwotne)
oraz raz w 2. roku życia (szczepienie uzupełniające).
Pierwsza dawka szczepionki jest podawana w 2. miesiącu
życia, po 6–8 tygodniach* od szczepienia przeciw gruźli-
* W zależności od wskazań producenta szczepionki.
ZAPOBIEGANIE
cy i WZW typu B, jednocześnie z drugą dawką szczepionki przeciw WZW typu B. Druga dawka – na przełomie
3. i 4. miesiąca życia (po 6–8 tygodniach* od szczepienia
poprzedniego), jednocześnie ze szczepionką przeciw
ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV). Trzecia dawka – w 5. miesiącu życia (po 6–8
tygodniach* od szczepienia poprzedniego), jednocześnie
z drugą dawką szczepionki przeciw ostremu nagminnemu
porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV). Dawka
czwarta – w 16.–18. miesiącu życia, jednocześnie ze szczepionką inaktywowaną przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV);
u dzieci z trwałymi przeciwwskazaniami do szczepienia
przeciw krztuścowi szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową z pełnokomórkowym komponentem krztuśca oraz
u dzieci urodzonych przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży
lub z masą urodzeniową poniżej 2500 g w szczepieniach
podstawowych należy zastosować szczepionkę błoniczo-tężcowo-krztuścową z bezkomórkowym komponentem
krztuścowym (DTaP) – trzykrotnie w 1. roku życia i raz w 2.
roku życia, według cyklu podanego wyżej. Natomiast
w przypadku orzeczenia trwałego przeciwwskazania do
szczepienia przeciw krztuścowi należy zastosować szczepionkę błoniczo-tężcową (DT) dwukrotnie w 1. roku życia
i raz w 2. roku życia*. Wówczas w 2. miesiącu życia trzeba
podać szczepionkę przeciw WZW typu B, a po 6–8 tygodniach* zaszczepić jednocześnie pierwszą dawką szczepionki błoniczo-tężcowej (DT) i pierwszą dawką szczepionki
przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV). Po następnych 6–8 tygodniach* trzeba
podać: drugą dawkę szczepionki błoniczo-tężcowej (DT)
i jednocześnie drugą dawkę szczepionki przeciw ostremu
nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV);
Poza leczeniem infekcji istotne jest postępowanie łagodzące kaszel, który wynika głównie z uszkodzenia urzęsionego nabłonka dróg oddechowych i mikroaspiracji wydzieliny
z górnych dróg oddechowych do krtani. Ustąpienie kaszlu
możliwe jest dopiero po odbudowaniu uszkodzonych komórek. Nie potwierdzono dotychczas skuteczności żadnej terapii
objawowej w łagodzeniu tych dolegliwości. Nie ma także dowodów na wpływ leków przeciwhistaminowych, beta2-mimetyków czy immunoglobulin przeciwkrztuścowych.
nr 35
13
14
szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi ze
zmniejszoną zawartością toksoidu błoniczego i komponentu krztuścowego (dTap) można stosować u dzieci po ukończeniu 7. roku życia, które nie otrzymały dawki przypominającej szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi
(DtaP) w 6. roku życia.
W niektórych grupach zaleca się podawanie dawek
przypominających. Dotyczy to przede wszystkim:
dzieci do 8. roku życia, które nie zostały objęte pełnym
obowiązkowym cyklem szczepienia;
młodzieży w wieku 14–19 lat (jedna dodatkowa dawka);
dorosłych spełniających następujące warunki:
- obecny lub planowany bliski kontakt z niemowlętami
(przyszli rodzice, dziadkowie);
- personel medyczny opiekujący się noworodkami, niemowlętami i dziećmi;
- personel żłobków, przedszkoli, szkół, domów dziecka
i innych placówek zajmujących się długotrwałą opieką
nad dziećmi, jak również osobami dorosłymi;
- kobiety w ciąży, optymalnie w III trymestrze; dawkę
przypominającą powinny otrzymać wszystkie pacjentki,
które nie były szczepione w ciągu ostatnich 10 lat;
- dorośli, którzy chcą zmniejszyć ryzyko zachorowania
na krztusiec.
nr 35
PROFILAKTYKA POEKSPOZYCYJNA
KRZTUŚCA
Zalecana jest w związku z bliskim kontaktem z chorym
na krztusiec. Bliski kontakt definiuje się jako przebywanie
w pozycji twarzą w twarz w odległości około metra od osoby chorej, a także w tym samym zamkniętym pomieszczeniu w małej odległości od objawowego chorego przez co
najmniej godzinę. Również osoby mające bezpośredni kontakt z wydzieliną z układu oddechowego, z nosa i jamy ustnej są uważane za osoby mające bliski kontakt. W pewnych
grupach pacjentów rozważa się nawet chemioprofilaktykę.
Dotyczy to chorych o dużym ryzyku zachorowania i śmiertelności, w tym niemowląt oraz pacjentów z przewlekłymi
schorzeniami układu oddechowego i zaburzeniami odporności. Antybiotykoterapia profilaktyczna nie różni się od
stosowanej w leczeniu krztuśca, a włączenie jej w ciągu 3 tygodni od pojawienia się kaszlu u chorego (po kontakcie) potencjalnie zapobiega objawowej infekcji [21].
Uwaga! Klarytromycyna jest bezwzględnie przeciwwskazana u kobiet w ciąży.
Niezależnie od chemioprofilaktyki pacjenci eksponowani na pałeczki krztuśca, którzy nie byli objęci pełnym
szczepieniem, powinni być ściśle kontrolowani pod kątem
objawów rozpoczynającego się zakażenia.
Immunizacja po ekspozycji, zarówno bierna z użyciem
immunoglobulin, jak i aktywna (szczepienie przeciw krztuścowi), nie zapobiega rozwojowi objawowego zakażenia [22].
* W zależności od wskazań producenta szczepionki.
Izolacja chorych
Wskazana jest przez 3 tygodnie od wystąpienia napadowego kaszlu. Zastosowanie antybiotykoterapii skraca
okres zakaźności, a tym samym wskazań do izolacji pacjenta do 5 dni od włączenia leczenia.
PROBLEMY I CIEKAWE
PRZYPADKI KLINICZNE
Profilaktyka
Ewentualne problemy rozpoczynają się już na etapie
szczepień profilaktycznych w okresie dzieciństwa. Coraz
aktywniejsze ruchy antyszczepionkowe powodują, że nieświadomi zagrożenia rodzice rezygnują z tej najskuteczniejszej formy profilaktyki, narażając nie tylko własne dzieci na
potencjalnie śmiertelne zagrożenie, lecz przyczyniając się
także do rozprzestrzeniania się zakażenia w środowisku.
Oto kilka zasadniczych pytań, które nasuwają się w związku z profilaktyką krztuśca.
Czy chorego, który przechorował krztusiec,
należy szczepić preparatem Tdap?
Szczepionka Tdap to preparat trójskładnikowy zawierająT), inaktywowaną toksynę
cy inaktywowaną toksynę tężca (T
d) oraz antygeny pałeczki krztuśca, czyli bezkobłonicy (d
mórkowy komponent krztuścowy w zmniejszonej dawce
(aap). W przypadku pacjenta, który przebył bezobjawową infekcję, nie ma wskazań do szczepienia. Podobnie jak po immunizacji czynnej szczepionką przez kilka lat będzie się
utrzymywać odporność na zakażenie.
Jeśli istotne jest uzyskanie odporności na tężec lub błonicę (np. w związku z planowanymi podróżami), można wybrać inne szczepionki: poliwalentną przeciwtężcową (T)
lub przeciwtężcowo-przeciwbłoniczą (Td).
W sytuacji gdy chory chce się uchronić przed ponownym
zachorowaniem, należy zalecić szczepienia przypominające. Pierwsze powinno się wykonać 10 lat od potwierdzonego zachorowania, a kolejne co 10 lat jedną dawką przypominającą szczepionki Tdap.
Czy chorego, który miał bliski kontakt
z osobą chorą na krztusiec, należy
profilaktycznie zaszczepić szczepionką Tdap?
Zarówno bierna (immunoglobuliny), jak i aktywna (szczepienie) immunizacja po zakażeniu nie zapobiega rozwojowi
aktywnej infekcji. Jedynym skutecznym i zalecanym postępowaniem jest zastosowanie antybiotykoterapii. Powinna
ona jednak w przypadku bezobjawowego pacjenta być zastosowana nie później niż w okresie 3 tygodni od momentu
pojawienia się kaszlu po kontakcie z chorującym na krztusiec. Nie ma natomiast znaczenia, czy u osoby, która miała
kontakt z zakażonym, wystąpią objawy (np. w fazie nieżytowej), czy też nie.
Ryc. 2. Miano przeciwciał klasy IgG i IgA od pojawienia się pierwszych objawów
do całkowitego wygaśnięcia infekcji. Oprócz średniej przedstawiono górne i dolne kwartyle.
350
Średnia IgG IU/ml
Q25 IgG
Q75 IgG
Q25 IgA
Q75 IgA
15
300
250
200
150
100
50
0
70
Średnia IgA IU/ml
60
50
40
30
20
10
0
1
32
60
91
121
152
182
213
Sytuacja kliniczna 2. 57-letnia kobieta zgłosiła się na wizytę, ponieważ kolega z pracy, u którego rozpoznano krztusiec, zgodnie z zaleceniem lekarza powiedział współpracownikom o możliwości zakażenia i doradził zgłoszenie się
na badania. Kaszel utrzymywał się u niego przez około 18
dni. Chora od wielu lat pali papierosy, a od około roku rozpoznano u niej łagodne POChP. Od pół roku praktycznie
stale występuje poranny kaszel z wykrztuszaniem białej lub
Ponieważ okres inkubacji B.pertussis trwa od 7 do 21 dni,
chora może już być zakażona i mimo braku objawów stanowić zagrożenie dla swojego trzymiesięcznego wnuczka. Dopiero po pełnych 5 dniach antybiotykoterapii będzie mogła
ponownie bezpiecznie opiekować się niemowlęciem. Z tego
samego powodu przez pierwszych 5 dni powinna unikać
kontaktu z otoczeniem (zwolnienie z pracy).
Ze względu na to, że w tym okresie badania serologiczne
nie potwierdzą rozpoznania (narastanie miana przeciwciał
obserwowane jest od 3. lub 4. tygodnia od zakażenia), na
wyniki posiewu wymazu z nosogardła trzeba czekać ponad
7 dni, a badanie metodą PCR jest niedostępne w codziennej
praktyce, wykonywanie badań diagnostycznych nie ma zatem znaczenia dla ustalenia postępowania.
Niemowlę powinno być obserwowane (nie można wykluczyć zakażenia). W przypadku pojawienia się objawów rozpoczynającej się infekcji (faza nieżytowa) rozpoznanie
krztuśca należy uznać za prawdopodobne i włączyć odpowiednie leczenie (z wyboru – azytromycyna).
Sytuacja kliniczna 1. 55-letnia ogólnie zdrowa kobieta
zgłosiła się na wizytę z następującym problemem: koleżanka, z którą pracuje w jednym gabinecie, od 2 tygodni miała
nasilony, napadowy kaszel, a obecnie jest na zwolnieniu,
ponieważ rozpoznano u niej zakażenie krztuścem. Pacjentka popołudniami opiekuje się trzymiesięcznym wnukiem.
Wprawdzie czuje się dobrze, ale ma wątpliwości dotyczące
możliwości zakażenia się chorobą (kiedy powinny pojawić
się pierwsze objawy?), jak również opieki nad wnukiem
(możliwość zarażenia dziecka). Chciałaby również potwierdzić obecność zakażenia (wykonać badania).
Zgodnie z sugestią Tiwari i wsp. [5] decyzję o wdrożeniu
profilaktyki poekspozycyjnej podejmuje się po rozważeniu
zakaźności chorego oraz intensywności ekspozycji, potencjalnych następstw krztuśca o ciężkim przebiegu u osoby narażonej oraz możliwości wtórnej ekspozycji kolejnych osób z grupy zwiększonego ryzyka (np. niemowląt). W opisywanym
przypadku chora koleżanka miała intensywny kaszel i znajdowała się w początkowej, najbardziej zakaźnej fazie choroby.
Kontakt był bliski. Dodatkowo była prawdopodobna wtórna
ekspozycja niemowlęcia. Zastosowanie profilaktyki poekspozycyjnej u bezobjawowego pacjenta w ciągu 3 tygodni od pojawienia się kaszlu u pierwszej osoby po bliskim kontakcie,
u którego rozpoznano krztusiec, może zapobiec objawowemu
zakażeniu. Zalecenia te wyraźnie wskazują na potrzebę zastosowania chemioprofilaktyki u omawianej pacjentki. Z wyboru
będzie to azytromycyna (o ile chora nie ma przeciwwskazań
do przyjmowania tego leku).
nr 35
Dni od pojawienia się objawów
nr 35
16
szarawej wydzieliny. W ostatnim czasie kaszel nie zmienił
intensywności i charakteru, nie pojawiły się również żadne
inne objawy sugerujące rozpoczynającą się infekcję. W badaniu przedmiotowym nie pojawiły się nowe zmiany – podobnie jak poprzednio stwierdzono ustępujące po kaszlu
pojedyncze furczenia.
Podobnie jak w przypadku opisanej wcześniej pacjentki,
i w tym należy uznać, że chora miała bliski kontakt z osobą
chorującą na krztusiec. Przy czym ekspozycja trwała około
3 tygodni. Nie ma więc wątpliwości, że u pacjentki należy
wdrożyć chemioprofilaktykę i zalecić unikanie kontaktu
z innymi osobami przez 5 dni od włączenia leczenia.
W diagnostyce należy uwzględnić wykonanie pierwszego pobrania krwi na badania serologiczne (przeciwciała klasy IgG
i IgA). Kolejne można zaplanować za minimum 4 tygodnie.
Osoby z bliskiego kontaktu pacjentki (np. domownicy) powinni być obserwowani pod kątem pojawienia się niepokojących objawów, które mogłyby wskazywać na fazę nieżytową zakażenia B.pertussis.
Sytuacja kliniczna 3. 40-letni pacjent zgłosił się z powodu trwającego od ponad 3 miesięcy suchego kaszlu. W wywiadzie internistycznym nie stwierdzono żadnych obciążeń. Nie przyjmuje przewlekle żadnych leków. Kaszel pojawił się w trakcie infekcji gorączkowej, z powodu której zażywał amoksycylinę z kwasem klawulanowym (2x1/7 dni). Po
leczeniu ustąpiła gorączka, ale utrzymuje się kaszel, obecnie mniej nasilony niż na początku, ale utrudniający codzienne funkcjonowanie, przede wszystkim wybudzający
pacjenta w nocy. Przed 3 miesiącami zlecono badania
w kierunku zakażenia B. pertussis: wynik badania na przeciwciała IgG był dodatni, IgA – ujemny. Nie zalecono powtórzenia badania. Nie włączono również antybiotykoterapii
celowanej na zakażenie krztuścem. Zgłosił się z zamiarem
wykonania testów skórnych, ponieważ przypuszczał, że
przyczyną dolegliwości może być alergia.
Powyżej opisano, w jaki sposób interpretować wyniki badań serologicznych u pacjentów z podejrzeniem zakażenia
B. pertussis. Warto przypomnieć, że jeśli w okresie poprzedzających 2 miesięcy pacjent nie był szczepiony przeciwko
krztuścowi, to już stwierdzenie zwiększonego stężenia IgG
przeciwko toksynie krztuścowej sugeruje świeże zakażenie.
Na rycinie 2 zobrazowano, jak zachowuje się stężenie
przeciwciał IgG i IgA od momentu pojawienia się pierwszych objawów. Śledząc wykresy oznaczone kolorem
czerwonym, można zauważyć, że występują przedziały
czasowe, w których stężenie przeciwciał IgA jest już (albo
ponownie) prawidłowe przy istotnie zwiększonym mianie
przeciwciał IgG. W opisanym przypadku pacjent powinien
być leczony w kierunku zakażenia B. pertussis. Należało
także zaplanować wykonanie kontrolnych badań serologicznych po minimum 4 tygodniach.
Mimo że w badaniach nie wykazano skuteczności wielu
preparatów, praktyka kliniczna wskazuje na umiarkowaną
skuteczność podawania dużych dawek wziewnych glikokortykosteroidów. Powinny one być podawane przez kilka – kilkanaście tygodni aż do całkowitego ustąpienia kaszlu. Na
pewno warto też zwrócić uwagę na inne schorzenia, które
mogą prowadzić do zaostrzenia dolegliwości, w tym przede
wszystkim na chorobę refluksową przełyku. Dołączająca się
mikroaspiracja treści pokarmowej może istotnie przedłużać
występujące objawy. Dużą poprawę można często uzyskać
dzięki zastosowaniu inhibitorów pompy protonowej.
Jeśli w czasie miesięcznej obserwacji nie nastąpi istotna
poprawa, należy szukać innych przyczyn kaszlu, w tym
przede wszystkim należy wykonać rtg. klatki piersiowej
(z oceną PA+bok). Można również rozważyć przeprowadzenie badań serologicznych w kierunku zakażenia Mycoplasma
i Chlamydia pneumoniae.
U chorego nie ma obecnie wskazań do rozpoczęcia diagnostyki alergologicznej.
PODSUMOWANIE
W codziennej praktyce coraz częściej jest rozpoznawany krztusiec. Zazwyczaj, niestety, chorzy zgłaszają się po
pomoc za późno, kiedy niepotrzebne jest już leczenie, a jedynym, niepokojącym objawem jest suchy, męczący kaszel.
Do późnego rozpoznania dochodzi często z winy pacjenta.
Nietypowy przebieg choroby powoduje, że objawy nie są
alarmujące – kaszel nie jest tak nasilony jak u dzieci, rzadko występuje gorączka. Powoduje to, że często w momencie
rozpoznania nie ma już sensu włączanie antybiotykoterapii,
a pacjent w najbardziej zakaźnym okresie mógł przenieść
infekcję na dużą grupę osób. Problemem jest niekiedy także błędna interpretacja przez lekarzy wyników zleconych
badań. Poza tym często nie wskazują pacjentowi, by poinformował otoczenie o konieczności, jeśli już nie natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, to przynajmniej obserwowania objawów.
Należy również pamiętać o potrzebie zgłaszania każdego nowego rozpoznania zakażenia krztuścem do powiato-
PIŚMIENNICTWO
1. Paisley R.D., Blaylock J., Hartzell J.D.: Krztusiec u osób
dorosłych – przypomnienie o powracającej chorobie.
Am. J. Med. 2012; 125: 141-143. Szczepienia. Med. Prakt.
2012; 04.
2. Paddock C.D., Sanden G.N., Cherry J.D. et al.: Pathology
and pathogenesis of fatal Bordetella pertussis infection in
infants. Clin Infect Dis 2008; 47:328.
3. Althouse B.M., Scarpino S.V.: Asymptomatic transmission
and the resurgence of Bordetella pertussis. BMC Med.
2015; 13:146.
4. Mattoo S., Cherry J.D.: Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella
subspecies. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 8: 326-382.
5. Tiwari T., Murphy T.V., Moran J.: National Immunization
Program, CDC. Recommended antimicrobial agents for
the treatment and postexposure prophylaxis of pertussis:
2005 CDC Guidelines. MMWR Recom. Rep. 2005; 54:1.
6. Cherry J.D.: The epidemiology of pertussis: a comparison
of the epidemiology of the disease pertussis with the epidemiology of Bordetella pertussis infection. Pediatrics
2005; 115:1422.
7. Jenkinson D.: Duration of effectiveness of pertussis vaccine: evidence from a 10 year community study. Br. Med. J.
(Clin. Res. Ed.) 1988; 296:612.
8. Warfel J.M., Zimmerman L.I., Merkel T.J.: Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model.
Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2014; 111:787.
Data nadesłania pracy: 10.12.2015 r.
Data dopuszczenia pracy do druku: 15.12.2015 r.
nr 35
Stacje sanitarno-epidemiologiczne mają zwykle możliwość
oceny zakażenia krztuścem! W Warszawie stacja taka mieści się
przy ul. Żelaznej 79, tel. 22 654 78 59, 22 620 90 01 (06).
Może zgłosić się do niej każdy chory z podejrzeniem
krztuśca. Jeśli jest to faza kataralna choroby (pierwsze 2 tygodnie od zakażenia), to wskazane jest pobranie wymazu
z gardła i ocena bakteriologiczna (zwykle badanie, po
ocenie lekarza epidemiologa na miejscu w stacji sanitarno-epidemiologicznej, jest bezpłatne).
Jeśli upłynęły 2 tygodnie od zakażenia (faza kaszlowa),
wskazane jest pobranie krwi do oznaczenia przeciwciał [IgA,
IgG, IgM (?)]. Konieczne są dwukrotne badania, tym razem
odpłatne (około 45 zł kosztuje jedno oznaczenie).
Chorych można kierować do stacji sanitarno-epidemiologicznych na wymienione badania. Odpowiednie wzory skierowań znajdują się na stronach internetowych tych
instytucji. Pacjenci mogą zgłaszać się także bez skierowania, jednak wówczas są one odpłatne. Czas oczekiwania na
wyniki wynosi około 2 tygodni. Oznaczenia są wykonywane
zwykle raz w tygodniu (w Warszawie przy ul. Żelaznej
w każdy czwartek).
17
Ważne informacje
9. World Health Organization. WHO-recommended surveillance standard of pertussis. http://www.who.int/immunization_monitoring/diseases/pertussis_surveillance/en/index.html/.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Pertussis
(Whooping Cough). Surveillance & Reporting.
http://www.cdc.gov/pertussis/surv-reporting.html/.
11. Patriarca P.A., Biellik R.J., Sanden G. et al.: Sensitivity and
specificity of clinical case definitions for pertussis. Am. J.
Public Health 1988; 78:833.
12. National Notifiable Diseases Surveillance System
(NNDSS). Pertussis (Whooping Cough) (Bordetella pertussis): 2014 Case Definition. Centers for Disease Control
and Prevention. http://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/pertussis/case-definition/2014/. October 1, 2014.
13. Young S., Anderson G., Mitchell P.: Laboratory observations during an outbreak of pertussis. Clin. Microbiol.
Newsletter 1987; 9:176.
14. Paradowska-Stankiewicz I., Rudowska J.: Krztusiec w Polsce w 2010 roku. Przegl. Epidemiol., 2012; 2: 211.
15. Fry N.K., Tzivra O., Li Y.T. et al.: Laboratory diagnosis of
pertussis infections: the role of PCR and serology. J. Med.
Microbiol. 2004; 53:519.
16. Simondon F., Iteman I., Preziosi M.P. et al.: Evaluation of
an immunoglobulin G enzyme-linked immunosorbent assay for pertussis toxin and filamentous hemagglutinin in
diagnosis of pertussis in Senegal. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1998; 5:130.
17. Kwantes W., Joynson D.H., Williams W.O.: Bordetella pertussis isolation in general practice: 1977-79 whooping
cough epidemic in West Glamorgan. J. Hyg. (Lond)
1983; 90:149.
18. Kuchar E., Nitsch-Osuch A., Szenborn L.: Krztusiec jako
choroba zakaźna pracowników ochrony zdrowia – przypadek kliniczny z komentarzem. Med. Pracy 2013; 64(5):
731-739.
19. Zalecenia Polskiej Grupy Ekspertów ds. szczepień przeciwko krztuścowi dotyczące wskazań do stosowania skojarzonych szczepionek przeciwkrztuścowych (dTpa) u starszych
dzieci, młodzieży i dorosłych. (marzec 2010). 2010, 1.
20. Centers for Disease Control and Prevention. Vaccines and
Immunizations. Pertussis. Epidemiology and Prevention
of Vaccine-Preventable Diseases. The Pink Book: Course
Textbooks, 12th ed, 2011. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/pert.html/.
21. Halperin S.A., Smith B., Russell M. et al.: An adult formulation of a five-component acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids is safe and immunogenic in adolescents and adults. Vaccine 2000; 18:1312.
22. Pertussis, Parapertussis (Whooping cough). In: Control
of Communicable Diseases Manual, 17th ed., Chin J.
(ed.), American Public Health Association, Washington,
DC 2000. P.34.
wych i wojewódzkich stacji sanitarno-epidemiologicznych
oraz Państwowego Zakładu Higieny.
18
PROBLEMY ZWIĄZANE Z DEFINICJĄ
ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ
PROBLEMS WITH DEFINITION
OF SEVERE AND DIFFICULT ASTHMA
Dr med. Joanna Mazurek
nr 35
STRESZCZENIE
SUMMARY
Mimo że astma ciężka dotyczy tylko niewielkiego odsetka (około 5–10%) populacji wszystkich chorych na astmę, stanowi poważny problem zdrowotny. W konsekwencji złej kontroli choroby, wynikającej z niewłaściwego leczenia lub oporności na terapię, może ona odpowiadać za zwiększoną zachorowalność oraz przedwczesne zgony. Sprawia to, że ten
typ astmy jest jednym z najbardziej kosztochłonnych schorzeń przewlekłych, absorbujących ogromne środki systemów opieki zdrowotnej. Ponadto jest on wciąż słabo poznany i często trudny do leczenia. Brak jednolitej i powszechnie
obowiązującej definicji ciężkiej astmy stwarza trudności
w prowadzeniu badań klinicznych oraz w szacowaniu skali
problemu. Subpopulacja tych chorych jest heterogenna. Powoduje to problemy z dokładnym jej zdefiniowaniem. Od wielu lat grono ekspertów pracuje nad definicją ciężkiej astmy,
jednak nie zajęto dotychczas jednoznacznego stanowiska.
Zwykle choroba ta jest określana na podstawie poziomu kontroli, stopnia leczenia i oporności na terapię oraz potencjalnego ryzyka niekorzystnego przebiegu lub działań niepożądanych związanych z postępowaniem terapeutycznym. Termin
„astma ciężka” obejmuje co najmniej trzy niejednorodne grupy pacjentów, z których każda stanowi odrębne wyzwanie kliniczne, to jest chorych na astmę ciężką nieleczonych, na astmę ciężka trudną do leczenia oraz na astmę oporną na leczenie. Wśród nich są też chorzy na astmę niedostatecznie leczoną albo trudną do zdiagnozowania lub kontroli. Dlatego też wydaje się istotne rozróżnienie astmy problematycznej i trudnej
czy astmy problematycznej i opornej na terapię. Zastosowanie
odpowiedniego algorytmu postępowania, wyodrębniającego
chorych na astmę ciężką oporną, pozwoli na dokładniejsze
zbadanie tego fenotypu choroby i ułatwi zastosowanie nowoczesnych terapii celowanych.
Although severe asthma affects only a small percentage
(about 5–10%) of the asthma population, these patients pose
major health problem. As the consequence of poor control of
the disease due to inadequate treatment or resistance to therapy, severe asthma can cause considerable morbidity and
premature death. It makes that these type of the disease is one
of the most costly chronic conditions, absorbing substantial founds in healthcare systems. Moreover this asthma phenotype
remains poorly understood and frequently difficult to treat.
The lack of a unified and universally applicable definition of
severe asthma creates some difficulties in research of the disease and estimating the scale of the problem. Subpopulation of
patients with severe asthma is very heterogeneous. Thus there are some obstacles with precise definition of this issue.
A wide circle of experts has been working on the definition of
severe asthma for many years but the clear position has not
been available yet. Generally severe asthma is defined by level of current clinical control, level of treatment and the treatment resistance and potential risk due to adverse course of
the disease or events related to the therapy. The term – severe asthma – includes at least three inhomogeneous groups of
patients, each carrying different clinical challenges: patients
with untreated severe asthma, patients with difficult-to-treat
severe asthma and patients with treatment resistant severe
asthma. Among them there are also patients with inadequate
treated asthma or difficult-to-diagnose asthma, or difficult-to-control asthma. It seems to be essential the differentiation
between problematic and difficult asthma or problematic and
severe refractory asthma. A systematic algorithmic approach
to the evaluation of patients presenting symptoms of severe
refractory asthma may help to investigate this asthma phenotype and facilitates the application of novel, targeted therapies.
Słowa kluczowe: astma ciężka, astma trudna, astma
oporna na leczenie, definicje
Key words: severe asthma, difficult asthma, refractory
asthma, definitions
19
Najnowsza wersja definicji astmy –
raport GINA, aktualizacja z 2014 roku
Astma jest heterogenną chorobą, zwykle
charakteryzującą się przewlekłym zapaleniem
występującym w drogach oddechowych. Definiuje
ją zespół objawów ze strony układu oddechowego,
takich jak: świszczący oddech, duszność, uczucie
ucisku w klatce piersiowej i kaszel o zmiennej
częstości i nasileniu, związanych
z różnego stopnia ograniczeniem przepływu
powietrza wydechowego przez drogi oddechowe.
nr 35
Tabela 1. Definicja astmy według raportu
GINA (Global Initiative for Asthma) z 2014
roku [2]
W obowiązującym do 2014 roku raporcie GINA (Global
Initiative for Asthma) przedstawiono rozbudowaną definicję zawierającą odniesienia do patogenezy, a także klinicznego charakteru choroby. Zastosowanie tej definicji zarówno do celów epidemiologicznych, jak i w praktyce klinicznej
było niemożliwe ze względu na jej złożoność. Aktualny raport GINA z 2014 roku zawiera znacznie skróconą definicję,
bez szczegółowych odwołań do elementów patomorfologicznych zapalenia alergicznego, jednocześnie uwypuklając
heterogenny charakter choroby, co wskazuje na uznanie
poszczególnych fenotypów za podstawę do określonego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Według najnowszej definicji zaakceptowanej przez GINA (tab. 1) astma
to heterogenna choroba, zwykle charakteryzująca się
przewlekłym zapaleniem dróg oddechowych, z określonym zespołem objawów klinicznych ze strony układu oddechowego, takich jak świsty, duszności, ucisk w klatce
piersiowej i kaszel, o zmiennej częstości i nasileniu, z towarzyszącym ograniczeniem przepływu powietrza różnego
stopnia przez drogi oddechowe. Ta modyfikacja definicji
astmy jest jednym z elementów aktualizacji raportu GINA,
mającej na celu uczynienie z niego narzędzia bardziej
przydatnego w codziennej praktyce klinicznej [2].
STOPIEŃ CIĘŻKOŚCI I STOPIEŃ
KONTROLI CHOROBY – ZNACZENIE
W DEFINIOWANIU ASTMY
Biorąc pod uwagę praktyczne aspekty, autorzy najnowszego raportu GINA zdecydowali po wielu latach o zmianie
nie tylko ogólnej definicji astmy, lecz podjęli także próbę
określenia, czym jest astma ciężka, trudna do leczenia
i oporna na terapię.
Precyzyjne zdefiniowanie astmy jako jednostki chorobowej stanowi problem od wielu dziesięcioleci. Jej definicja
ulegała wielokrotnym modyfikacjom, ale żadna z wersji nie
oddawała w pełni charakteru schorzenia o wieloczynnikowej patogenezie i różnorodnym obrazie klinicznym. Temat
ten dyskutowano na spotkaniach ekspertów i w piśmiennictwie. Doczekał się nawet humorystycznej wersji, w której
ukazano problem w następujący sposób: astma jest jak miłość – wszyscy wiedzą, co to jest, ale nikt nie potrafi jej zdefiniować (Asthma is like love – everybody knows what it is
but nobody can define it.) [1]. Większość badaczy oraz specjalistów zajmujących się na co dzień badaniem zjawisk
związanych z astmą zgodziłaby się zapewne z tym stwierdzeniem. Takie ujęcie zagadnienia nie rozwiązuje jednak problemu
– konieczne jest precyzyjne zdefiniowanie choroby.
NOWA DEFINICJA ASTMY GINA 2014 –
INNOWACJA PRZEZ UPROSZCZENIE?
Mazurek J., Więsik-Szewczyk E.: Problemy
związane z definicją astmy ciężkiej i trudnej. Al. Imm.
Wsp. 2015; 35:18.
Problemy związane z definicją astmy ciężkiej i trudnej
20
Tabela 2. Definicja stopni kontroli astmy według GINA 2014 z uwzględnieniem czynników
ryzyka niepomyślnego przebiegu choroby
Ocena kontroli astmy według GINA 2014 (u chorych powyżej 6. roku życia)
Ocena kontroli objawów
W okresie ostatnich 4 tygodni
kontrolowana
Objawy astmy występujące w ciągu dnia częściej
niż dwa razy w tygodniu
Przebudzenia nocne spowodowane
objawami astmy
Potrzeba przyjmowania leku doraźnego częściej
niż dwa razy w tygodniu *
brak
Ograniczenie aktywności życiowej
brak
Stopień kontroli astmy
częściowo
niekontrolowana
kontrolowana
brak
brak
1–2
spośród
wymienionych
3–4
spośród
wymienionych
Ocena czynników ryzyka niepomyślnego przebiegu choroby
Czynniki ryzyka zaostrzenia astmy
Intubacja z powodu zaostrzenia astmy
Objawy astmy niekontrolowanej
Jedno lub więcej zaostrzeń w ciągu ostatnich 12 miesięcy
Mała wartość FEV1 (mierzona na początku leczenia, po 3 – 6 miesiącach od stabilizacji stanu klinicznego
i okresowo w dowolnym momencie)
Nieprawidłowa technika inhalacji leków i (lub) zła współpraca w trakcie leczenia
Palenie tytoniu
Otyłość
Ciąża
Eozynofilia we krwi obwodowej
Czynniki ryzyka utrwalonej obturacji
Brak leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami
Palenie tytoniu
Zawodowa ekspozycja na alergeny
Hipersekrecja śluzu
Eozynofilia krwi obwodowej
Czynniki ryzyka polekowych działań niepożądanych
Częste lub ciągłe leczenie glikokortykosteroidami systemowymi
Wysokie dawki wGKS
Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów P450
nr 35
* Z wyjątkiem zażywania SABA (krótko działający beta2-mimetyk) przed planowanym wysiłkiem [2].
Do końca lat 90. ubiegłego wieku astmę ciężką charakteryzowano według zaleceń GINA, uwzględniając liczbę
i stopień nasilenia objawów klinicznych, w tym liczbę nocnych wybudzeń z jej powodu, zużycie leków doraźnych
oraz określone kryteria spirometryczne: dobową zmienność PEF (peak ekspiratory flow) powyżej 30%, a także
zmniejszenie wartości FEV1 (forced expiratory volume in
one second – natężona objętość pierwszosekundowa) poniżej 60% wartości należnej. Wartości tych wskaźników należało określać u chorych przed włączeniem leczenia, co
z praktycznego punktu widzenia rzadko się udawało. O ile
odpowiednio szczegółowe wywiady były pomocne w retrospektywnym ustaleniu danych klinicznych, o tyle niemożliwe
było zazwyczaj odtworzenie wyników pomiarów spirometrycznych z tego okresu. Oparta na tych założeniach definicja
astmy ciężkiej nie uwzględniała odpowiedzi pacjenta na
leczenie, pomijając problem astmy trudnej do leczenia
i opornej na klasyczne sposoby terapii. Dodatkowo, stosując
wymienione kryteria, błędnie można było uznać za astmę
ciężką lżejsze postacie choroby w okresie zaostrzenia [3].
W aktualizacji GINA z 2007 roku zwrócono uwagę na ograniczone zastosowanie w praktyce klinicznej dotychczasowego
podziału na stopnie ciężkości astmy, opisującego sytuacje czysto hipotetyczne. Zalecono, aby w postępowaniu terapeutycznym kierować się raczej stopniem kontroli choroby, który określały wskaźniki kliniczne (liczba objawów pojawiających się
w ciągu dnia, występowanie przebudzeń nocnych, częstość
stosowania doraźnego leku, ograniczenie aktywności życiowej,
obecność zaostrzeń oraz wartości parametrów spirometrycznych w odniesieniu do normy) [3].
Tabela 3. Definicje astmy trudnej do leczenia, opornej na leczenie oraz ciężkiej według
raportu GINA z 2014 roku [2]
21
Astma trudna do leczenia – nie można kontrolować choroby z powodu dodatkowych czynników niezależnych
od niej, np.: braku współpracy podczas terapii, źle leczonych schorzeń współistniejących, stałej ekspozycji
na alergeny
Astma oporna na leczenie – może być rozpoznana wówczas, gdy nie ma wątpliwości, że postawiono prawidłową
diagnozę, natomiast nie udaje się nawet częściowo kontrolować jej przebiegu po zastosowaniu maksymalnych
dawek leków (w tym wGKS w połączeniu z LABA oraz innymi lekami kontrolującymi, w tym sysGKS) oraz po
uwzględnieniu w terapii chorób współistniejących. Do tej grupy zalicza się także chorych, u których przy próbie
redukcji dawek leków następuje utrata kontroli astmy
Astma ciężka – obejmuje astmę oporną na leczenie i trudną do leczenia w przypadkach, gdy zweryfikowano
diagnozę, zoptymalizowano postępowanie w chorobach współistniejących oraz objęto kontrolą wszystkie czynniki
mogące wpływać na przebieg tej patologii
Tabela 4. Definicja astmy ciężkiej u chorych powyżej 6. roku życia według ERS/ATS Task
Force Report 2014 [4]
Astma ciężka – wymaga leczenia zgodnie z wytycznymi GINA według stopnia 4–5 (wysokie dawki wGKS
w połączeniu z LABA, LTRA* i teofiliną) w ciągu ostatniego roku lub stosowania sysGKS przez co najmniej
6 ostatnich miesięcy w celu uzyskania kontroli astmy lub jeśli pozostaje niekontrolowana mimo zastosowania
takiego profilu leczenia. Obejmuje:
astmę niekontrolowaną, definiowaną jako spełnienie co najmniej jednego z następujących warunków:
– zła kontrola objawów: ACQ**
stale > 1,5; ACT*** < 20 lub według innych przyjętych kryteriów (np. NAEPP****/GINA);
– częste ciężkie zaostrzenia (co najmniej dwukrotne leczenie sysGKS przez ponad 3 dni w ciągu ostatniego roku);
– bardzo ciężkie zaostrzenie wymagające hospitalizacji (minimum jedno w ostatnim roku) lub mechanicznej
wentylacji;
– zaburzenia wentylacji o typie obturacji;
astmę kontrolowaną, która ulega pogorszeniu przy próbie redukcji dawek leków
Obecny raport GINA nie tylko stopniuje kontrolę astmy,
lecz wskazuje także czynniki ryzyka przyszłego niepomyślnego przebiegu choroby. Zachowano definicje poszczególnych
stopni kontroli, przenosząc ocenę parametrów czynnościowych układu oddechowego na poziom oceny czynników
ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń w trakcie przebiegu astmy, w tym zaostrzeń. Takie zarządzanie ryzykiem
w astmie jako chorobie przewlekłej jest dość nowatorskim
ujęciem postępowania diagnostyczno-terapeutycznego
i to zarówno w odniesieniu do definicji, jak i praktyki klinicznej. Wyodrębnienie i nazwanie poszczególnych czynników ryzyka zaostrzeń, nieodwracalnej obturacji i działań
niepożądanych stosowanej terapii ma na celu ich zminimalizowanie oraz uniknięcie inwalidztwa oddechowego,
a także powikłań jatrogennych [2]. Szczegóły dotyczące
definiowania poszczególnych stopni kontroli oraz potencjalnych czynników niepomyślnego przebiegu astmy
przestawiono w tabeli 2.
Ponadto wskazano, aby decyzje dotyczące dalszego
postępowania w astmie podejmować w zależności od intensywności leczenia, dzięki któremu osiągnięto dany
stopień kontroli choroby. Jeśli astma była w pełni kontrolowana w ciągu 3 miesięcy określonej terapii, zalecano
przejść na niższy stopień jej intensywności. Jeśli włączone leczenie nie przynosiło określonego rezultatu, należało wykonać tzw. krok w górę (step up), na wyższy stopień terapii. Szybko jednak okazało się, że również taki
schemat postępowania nie spełnia oczekiwań klinicystów, zwłaszcza w odniesieniu do rozpoznawania oraz
terapii astmy ciężkiej i trudnej do leczenia. Pojawiło się
bowiem pytanie, czy w każdym przypadku należy dążyć
do osiągnięcia pełnej kontroli choroby, nawet kosztem
działań niepożądanych leków. Poza tym prawidłowa diagnostyka różnicowa oraz rozpoznawanie chorób współistniejących nie mieściły się w zaproponowanym planie
postępowania [3].
nr 35
* antagonista receptora leukotrienowego
**asthma control questionnaire – kwestionariusz kontroli astmy
***asthma control test – test kontroli astmy
**** National Asthma Education and Prevention Program
22
KREOWANIE DEFINICJI ASTMY
CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ – LATA WYTĘŻONEJ
PRACY. CZY OSIĄGNIĘTO
ZAMIERZONY EFEKT?
W raporcie GINA z 2014 roku podkreślono potrzebę
zdefiniowania astmy ciężkiej oraz rozróżnienia astmy
trudnej do leczenia i astmy opornej na leczenie. Według
ekspertów GINA chorobę należy uznać za ciężką wówczas, gdy wymaga leczenia w stopniu 4 lub 5 (tab. 3). Do
grupy astmy ciężkiej, zgodnie z wytycznymi European
Respiratory Society (ERS) i American Thoracic Society
(ATS) z 2014 roku, zalicza się także trudną do leczenia
i oporną na leczenie [4]. W przypadku pierwszej patolo-
gii nie udaje się jej kontrolować z powodu niezależnych
od niej czynników, to jest schorzeń współistniejących,
ekspozycji na alergeny i dym tytoniowy czy niewypełnianie zaleceń lekarskich. Druga natomiast jest definiowana
jako brak kontroli objawów mimo stosowania wysokich
dawek glikokortykosteroidów wziewnych w połączeniu
z długo działającymi betamimetykami oraz innymi lekami
kontrolującymi, niejednokrotnie z doustnymi glikokortykosteroidami, z uwzględnieniem terapii chorób współistniejących. Astma oporna, według tych źródeł, to choroba,
której objawy nasilają się przy próbie zmniejszania intensywności leczenia o jeden stopień po czasie określonym
w standardach [5, 6].
Nie tylko GINA ma swój wkład w powstawanie definicji
astmy ciężkiej i trudnej. Potrzeba wprowadzenia jedno-
Tabela 5. Definicja astmy ciężkiej według ATS (American Thoracic Society)
nr 35
Kryteria rozpoznania astmy ciężkiej (spełnienie 2 kryteriów głównych i 2 z 7 dodatkowych potwierdza
rozpoznanie) [8]
Kryteria główne
1. Potrzeba stałego leczenia astmy glikokortykosteroidami (GKS) systemowymi lub przez co najmniej połowę roku
2. Konieczność stosowania wysokich dawek GKS wziewnych
Kryteria mniejsze (dodatkowe)
1. Potrzeba stosowania dodatkowego leku kontrolującego objawy (LABA, LTRA lub teofilina)
2. Konieczność dodatkowego stosowania SABA niemalże codziennie
3. Zaburzenia wentylacji o typie obturacji utrzymującej się mimo leczenia (FEV1 < 80% normy, dobowa zmienność
PEF > 20%)
4. Co najmniej jedna wizyta w SOR (szpitalny oddział ratunkowy) w ciągu roku
5. Co najmniej trzykrotne włączanie GKS systemowych w ciągu roku
6. Utrata kontroli astmy przy próbie redukcji dawek GKS
7. Astma zagrażająca życiu w wywiadach (near-fatal asthma)
znacznych definicji jest ogromna. Świadczyć o tym może
liczba dostępnych publikacji, konferencji naukowych czy
paneli eksperckich poświęconych temu tematowi. ERS pracuje nad tym zagadnieniem od 1999 roku. Opublikowano
wówczas pierwszą definicję astmy trudnej i opornej na leczenie. Określono w niej, że jest to choroba źle kontrolowana, wymagająca częstego stosowania krótko działających
betamimetyków mimo aplikowania optymalnej dawki
wziewnych glikokortykosteroidów oraz leczenia ponad
6 miesięcy w poradni specjalistycznej [7]. Po latach dyskusji i licznych prób modyfikacji w 2014 roku opracowano we
współpracy z ATS obecną definicję tej patologii (tab. 4).
W 2000 roku badacze amerykańscy na spotkaniu roboczym ATS zaproponowali złożone kryteria rozpoznawania
ciężkiej astmy opornej na leczenie. Wśród najważniejszych
kryteriów (tzw. głównych) wymienili przede wszystkim informacje dotyczące intensywności leczenia glikokortykosteroidami (wysokie dawki wziewnych GKS oraz systemowa
glikokortykoterapia trwająca ponad połowę czasu leczenia).
W pozostałych punktach ujęto takie wyznaczniki astmy
ciężkiej i opornej na leczenie, które pozwoliłyby skutecznie
oddzielić przypadki astmy łagodnej od umiarkowanej nieprawidłowo leczonej i (lub) w okresie zaostrzenia. Spełnienie 2 lub więcej z 7 kryteriów klasyfikowało astmę jako
oporną na leczenie [8]. Kryteria te zestawiono w tabeli 5.
Definicja ta została wykorzystana w szeroko zakrojonym,
wieloośrodkowym badaniu amerykańskim Severe Asthma
Research Program (SARP), którego celem była ocena i charakterystyka mało poznanych fenotypów klinicznych, immunologicznych i genetycznych w możliwie największej
grupie chorych na astmę ciężką [9, 10].
Prawie równocześnie prowadzono prace nad prawidłową definicją astmy ciężkiej w kręgach badaczy skupionych
w European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma (ENFUMOSA). W 2003 roku zaproponowano,
aby pojęcie astmy ciężkiej rezerwować dla przypadków,
w których – oprócz typowych objawów klinicznych, odwracalności obturacji w spirometrii i cech nadreaktywności
oskrzeli – dochodzi do jednego zaostrzenia w ciągu roku,
mimo leczenia wysokimi dawkami glikokortykosteroidów
wziewnych (aktualne dane na temat dawkowania GKS według GINA 2014 podano w tabeli 6) lub dodatkowo przyjmowania glikokortykosteroidów systemowych [11].
Na potrzeby badania TENOR (The Epidemiology and
Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens), którego wyniki opublikowano w 2004 roku, opracowano definicję astmy ciężkiej, która oprócz typowej symptomatologii obejmowała także chorych z wysokimi wartościami
wskaźników dotyczących korzystania z systemu opieki zdrowotnej oraz wysokimi wskaźnikami zużycia leków przeciwastmatycznych. Tym samym zwrócono uwagę na potrzebę oceny
czynnika farmakoekonomicznego w przypadku astmy ciężkiej. Element ten jest istotny zwłaszcza w sytuacji wprowadzania innowacyjnych i drogich terapii [12, 13].
Analizując problemy z definicją astmy ciężkiej, która
miałaby powszechne zastosowanie w praktyce klinicznej,
warto wspomnieć o jeszcze jednym ważnym międzynarodowym spotkaniu roboczym, które odbyło się w 2007 roku
w Paryżu. Uzgodniono na nim, że pojęcie astmy opornej
na leczenie należy rezerwować dla przypadków, w których
nie osiągnięto pełnej kontroli choroby, lecz wcześniej potwierdzono prawidłową diagnozę, opanowano objawy
współistniejących schorzeń mogących wpływać na jej
przebieg, kontrolowano czynniki środowiskowe oraz zastosowano adekwatne do stanu klinicznego leczenie odpowiednio nadzorowane przez co najmniej 6 miesięcy [14].
Na podstawie tej definicji zespół konsultantów działający
przy Światowej Organizacji Zdrowia zaproponował w 2009
roku ocenę ciężkości astmy z uwzględnieniem częstości
i ciężkości zaostrzeń, w tym zakończonych zgonem, objawów ubocznych terapii oraz upośledzenia funkcji płuc. Natomiast u dzieci brano pod uwagę zahamowanie rozwoju
tego narządu. Definicja ta wyróżnia astmę ciężką nieleczoną (co ma szczególne znaczenie w krajach rozwijających
się, w których dostęp zarówno do systemu opieki zdrowotnej, jak i leków jest ograniczony, a zgony z powodu astmy
są stosunkowo częste), astmę ciężką trudną do leczenia
oraz astmę ciężką oporną na leczenie (wyróżniono astmę
niekontrolowaną mimo stosowania maksymalnych dawek
leków oraz astmę kontrolowaną tylko podczas stosowania
największych możliwych dawek leków). Ta rozbudowana
definicja ma wiele zalet, a także wad. Niewątpliwie na jej
korzyść przemawia ujęcie wielu istotnych problemów
praktycznych, z którymi boryka się zarówno lekarz, jak
i pacjent, u którego występują ciężkie objawy choroby. Ważne było również zwrócenie uwagi na zróżnicowany dostęp
nr 35
Beclometasone dipropionate (CFC – chlorofluorocarbon)
Beclometasone dipropionate (HFA – hydrofluoroalkane)
Budesonide (DPI – dry powder inhaler)
Ciclesonide (HFA)
Fluticasone propionate (DPI lub HFA)
Mometasone furoate
Przyjęte progi dobowych wysokich dawek wGKS
w zależności od wieku [µg]
dzieci 6 – 12 lat
dorośli i dzieci > 12 lat
> 400
> 1000
> 200
> 400
> 400
> 800
> 160
> 320
> 400 (DPI) lub > 500 (HFA)
> 500
≥ 440
> 440
Wziewny GKS
23
Tabela 6. Definicje wysokich dawek wybranych glikokortykosteroidów wziewnych
(wGKS) według GINA 2014 [2]
24
Ryc. 1. Algorytm rozpoznawania astmy ciężkiej, opornej na leczenie, według
konsensusu wypracowanego przez U-BIOPRED (Unbiased Biomarkers for the
Prediction of Respiratory Disease Outcomes) [15]
Chory na niekontrolowaną astmę
lub o częstych zaostrzeniach (≥ 2 /rok)
tak ↓
Zalecone stosowanie wysokich dawek wGKS
(ewentualnie dodatkowo sysGKS)
tak ↓
Potwierdzone rozpoznanie astmy
tak ↓
Prawidłowe inhalowanie leków
(chory po stosownym szkoleniu)
tak ↓
Dobra współpraca lekarz – chory
w leczeniu astmy
tak ↓
Wykluczenie innych niż astma chorób,
w tym współistniejących
tak ↓
Wykluczenie ekspozycji na czynniki
środowiskowe (np. w szkole, pracy lub domu)
tak ↓
Nieprzyjmowanie przez chorego leków
mogących wywoływać skurcz oskrzeli
tak ↓
Optymalne leczenie chorób współistniejących
tak ↓
Obserwacja chorego przez co najmniej
6 miesięcy i ponowna ocena choroby
tak ↓
Chory na ciężką, oporną na leczenie astmę
nie →
Zwiększyć dawkę wGKS do maksymalnej
wartości z dodatkiem LABA
nie →
Przeprowadzić dokładną diagnostykę
nie →
Skierować na specjalne szkolenie
(nauczyć prawidłowych technik inhalacji)
nie →
Wprowadzić dzienniczek przyjmowania leków
oraz inhalatory z oznaczaniem liczby dawek,
określić stężenie metabolitów sterydowych
w surowicy
nie →
Przeprowadzić ponownie dokładną diagnostykę
różnicową
nie →
Ustalić i w miarę możliwości wyeliminować
ekspozycję na określone czynniki środowiskowe
nie →
Jeśli to możliwe, odstawić NLPZ*, betablokery
i HTZ**
nie →
Wdrożyć właściwe leczenie w przypadku
współistnienia ANN***, ChS****, GERD*****,
depresji czy zaburzeń lękowych
nie →
Prowadzić obserwację oraz powtórzyć kolejne
stopnie diagnostyczne
nr 35
* niesteroidowe leki przeciwzapalne
** hormonalna terapia zastępcza
*** alergiczny nieżyt nosa
**** przewlekłe zapalenie zatok
***** choroba refluksowa przełyku
do opieki medycznej w różnych rejonach świata, a tam,
gdzie był łatwiejszy, na powikłania polekowe (zwłaszcza
po zastosowaniu GKS systemowych). Ewidentna wada tej
definicji to brak oceny obiektywnych i jasnych parametrów, takich jak wskaźniki spirometryczne czy nadreaktywność oskrzeli, ułatwiających przypisanie chorego do
danej grupy. Eksperci podkreślają jednak, że zaproponowana definicja astmy ciężkiej jest dopiero wstępem do
usystematyzowania różnych pojęć obejmujących tę heterogenną chorobę [3, 15].
Bardzo ciekawą metodę określania astmy ciężkiej zaproponowali eksperci z europejskiego konsorcjum U-BIOPRED
(Unbiased-Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcomes) i opublikowali w „Thorax” w formie międzynarodowego konsensusu dotyczącego definiowania
i diagnozowania astmy ciężkiej zarówno u dorosłych, jak
i u dzieci [15]. Stworzono specjalny algorytm. Postępowanie
zgodnie z nim ma pomóc w kwalifikowaniu chorych do grupy astmy ciężkiej. W algorytmie uwzględniono (ryc. 1)
m.in.: przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, konieczność
25
Tabela 7. Opis zespołu nakładania się astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc
(POChP) według GINA 2014 [2]
W 2015 roku w „European Respiratory Journal” pojawiły się publikacje podsumowujące zebrane dotychczas
informacje na temat charakterystyki klinicznej grup chorych na astmę ciężką, wyodrębnionych według zaproponowanego przez U-BIOPRED schematu diagnostycznego.
Opracowanie danych ujęto w dwóch odrębnych artykułach. Jeden dotyczy problemu astmy ciężkiej u dorosłych
[17], w drugim podsumowano wyniki u dzieci w wieku
szkolnym i przedszkolnym z tym rodzajem schorzenia
[18]. Ustalono, że wśród 421 dorosłych chorych na astmę
ciężką dość znaczny odsetek (ponad 25%) stanowili pacjenci palący obecnie lub w przeszłości papierosy. Częściej niż u chorych na astmę łagodną i umiarkowaną
(n = 88) pojawiały się u nich problemy związane z polipami
nosa, a zwiększona liczba eozynofilów w plwocinie utrzymywała się nawet mimo leczenia wysokimi dawkami steroidów wziewnych i (lub) systemowych. Podobnie do wyników uzyskanych we wcześniejszych badaniach, kohorta
chorych na astmę ciężką z wymienionego badania charakteryzowała się złą kontrolą objawów, zwiększonym współwystępowaniem innych problemów zdrowotnych, mających wpływ na przebieg choroby podstawowej, oraz obecnością nasilonego zapalenia w oskrzelach mimo stosowania
wysokich dawek leków przeciwzapalnych. Potwierdziła się,
jak dotychczas, przydatność algorytmu diagnostycznego zaproponowanego przez U-BIOPRED do identyfikacji określonych fenotypów klinicznych astmy [17].
weryfikacji diagnozy w przypadku braku odpowiedzi na leczenie, ocenę współwystępowania i prawidłowej terapii
schorzeń współistniejących oraz prowadzenie obserwacji
przez co najmniej 6 miesięcy z weryfikowaniem poszczególnych stopni diagnostycznych. Dopiero na końcu tak skomplikowanego procesu diagnostyczno-terapeutycznego można postawić rozpoznanie astmy ciężkiej opornej na leczenie. Dzięki takiemu postępowaniu możliwe jest odróżnienie astmy ciężkiej opornej na leczenie (według anglojęzycznej nomenklatury – severe refractory asthma) od astmy ciężkiej trudnej (difficult astma; przez pojęcie to autorzy rozumieją astmę sprawiającą trudności terapeutyczne
związane między innymi z nieprzestrzeganiem zaleceń
przez pacjenta, współistnieniem niekiedy licznych schorzeń lub występowaniem czynników środowiskowych
wpływających na niepomyślny przebieg astmy) oraz od
astmy ciężkiej problematycznej (problematic asthma), gdy
nie udaje się kontrolować choroby nawet podczas stosowania maksymalnych dawek leków [15]. Międzynarodowe
Forum Ekspertów poświęcone problemom związanym
z astmą ciężką i trudną, które odbyło się w Göteborgu
w 2012 roku, zaowocowało opracowaniem stanowiska
EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) na temat zaostrzeń astmy i astmy ciężkiej (opublikowanego w „Allergy” w 2013 roku). Wskazano w nim
przydatność opisanego algorytmu do definiowania grup
pacjentów chorych na astmę ciężką [16].
nr 35
Asthma – COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) overlap syndrome (ACOS)
ACOS – zespół objawów charakteryzujący się utrwaloną obturacją dróg oddechowych oraz poszczególnymi
cechami związanymi zwykle z astmą i POChP; łączy w sobie kliniczne cechy astmy i POChP
26
Ryc. 2. Nakładanie się poszczególnych typów astmy ciężkiej i trudnej (utrudnia w dużej
mierze jednoznaczne ich zdefiniowanie)
astma trudna
do diagnostyki
astma chwiejna
astma trudna do leczenia
astma ciężka
astma oporna na leczenie
astma trudna do kontroli
astma niekontrolowana
nr 35
DEFINICJE ASTMY CIĘŻKIEJ
I TRUDNEJ U DZIECI
W latach 2008–2009 intensywnie pracowano nad pediatrycznymi wersjami definicji astmy ciężkiej, trudnej i opornej
na leczenie. Problematic Severe Asthma in Childhood Initiative (PSACI) wypracował wspólne stanowisko w sprawie definicji astmy ciężkiej i trudnej u dzieci, uwzględniając odpowiednią dawkę glikokortykosteroidu wziewnego uznawaną
za wysoką u dzieci w wieku szkolnym (przyjęto jako granicę
dawkę równoważną 800 µg budesonidu), potrzebę stosowania innych leków kontrolujących oraz doustnych GKS, nawracające zaostrzenia i utrzymującą się obturację w drogach oddechowych. Jako astmę trudną do leczenia uznano chorobę
niekontrolowaną z powodu źle postawionej diagnozy, współistnienia dodatkowych schorzeń lub występowania czynników środowiskowych mających wpływ na jej przebieg, jak
również niestosowania się do zaleceń terapeutycznych. Przyjęto, że astma oporna na leczenie u dzieci to taka, w której mimo uwzględnienia wszystkich czynników mogących modyfikować jej przebieg i adekwatnego doboru leczenia nie uzyskuje się pełnej kontroli [19, 20]. Wspomnianymi badaniami
prowadzonymi przez U-BIOPRED objęto również 282-osobową grupę dzieci w wieku szkolnym i przedszkolnym, w tym
180 chorych na astmę ciężką. Niewątpliwie wnikliwa obserwacja i charakterystyka tej kohorty może w przyszłości przyczynić się do udoskonalenia definicji astmy ciężkiej i trudnej
u dzieci. Dotychczasowe dane wskazują na stosunkowo częstą bierną ekspozycję dzieci z ciężkimi objawami choroby na
dym papierosowy oraz gorsze wskaźniki jakości życia w tej
grupie. U dzieci chorych na astmę ciężką w wieku przedszkolnym częściej stwierdzano atopię, a znacznie obniżona
jakość życia była związana ze złą kontrolą objawów i upośledzoną wentylacją. Badacze wskazują, że zestawienie danych
klinicznych ze zgromadzonymi wynikami badania biomarkerów pomoże poprawić opiekę i leczenie dzieci chorych na
astmę ciężką [18].
WSPÓŁWYSTĘPOWANIE ASTMY
I POCHP
Warto jeszcze wspomnieć o jednej zmianie, która niewątpliwie będzie miała duży wpływ na prawidłowe podejście do diagnostyki różnicowej i odpowiedniej terapii astmy
ciężkiej. W ostatnim raporcie GINA uwzględniono po raz
pierwszy opis zespołu nakładania astma/przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) (ACOS – astma/COPD overlap
syndrome; tab. 7). Współistnienie objawów obu chorób obserwowano w praktyce klinicznej i opisywano w literaturze
już od dawna, lecz dopiero w 2014 roku uznano ten zespół
chorobowy i ujęto w powszechnie obowiązujących standardach. Autorzy raportu zastrzegają, że zamieszczona w nim
jego charakterystyka nie stanowi jeszcze uznanej definicji,
gdyż konieczne są dalsze obserwacje i odpowiednio zaplanowane badania. Należy mieć nadzieję, że okaże się pomocna w określeniu skali zjawiska w badaniach epidemiologicznych, a tym samym ułatwi opracowanie swoistej definicji
oraz optymalnego postępowania klinicznego [2].
PODSUMOWANIE
W 2014 roku definicja astmy zawarta w raporcie GINA
uległa gruntownej zmianie. Zwrócono uwagę, że określenie
czynników ryzyka niepomyślnego przebiegu tej przewlekłej
choroby powinno być integralnym elementem oceny jej
kontroli. W raporcie wyodrębniono definicję astmy ciężkiej.
nr 35
1. Gross N.J.: What is this thing called love? – or, defining
asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1980; 121: 203-204.
2. Global Inititive for Asthma: Global Strategy for Asthma
Management and Prevention. NHLBI/WHO Workshop
Report. National Heart, Lung and Blood Institute. Updated 2014. Available from: http://www.ginastma.com/.
3. Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A.A. et al.: Uniform definition of asthma severity, control and exacerbations: Document
presented for the World Health Organization Consultation on
severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126: 926-938.
4. Chung K.F., Wenzel S., Brozek J.L. et al.: International
ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur. Respir J. 2014; 43: 343-373.
5. Hahn D.L.: Comment on: International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe
asthma. Eur. Respir. J. 2014 Jul; 44(1): 266.
6. Chung K.F.: Managing severe asthma in adults: lessons
from the ERS/ATS guidelines. Curr. Opin. Pulm. Med.
2015 Jan; 21(1): 8-15.
7. Chung K.F., Godard P., Adelroth E. et al.: Difficult/therapy-resistant asthma: the need for an integrated approach to define clinical phenotypes, evaluate risk factors, understand pathophysiology and find novel therapies. ERS Task Force on
Difficult/Therapy-Resistant Asthma. European Respiratory
Society. Eur. Respir. J. 1999 May; 13(5): 1198-1208.
8. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma:
current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society. Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 2000 Dec; 162(6): 2341-2351.
27
PIŚMIENNICTWO
9. Wenzel S.E., Busse W.W.: Severe asthma: lessons from the
severe asthma research program. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119: 14-21.
10. Moore W.C., Bleecker E.R., Curran-Everett D. et al.: Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma
Research Program. J. Allergy Clin. Immunol. 2007 Feb;
119(2): 405-413.
11. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre
study of the clinical phenotype of chronic severe asthma.
Eur. Respir. J. 2003; 22: 470-477.
12. Dolan C.M., Fraher K.E., Bleecker E.R. et al.: Design and
baseline characteristics of the epidemiology and natural
history of asthma: Outcomes and Treatment Regimens
(TENOR) study: a large cohort of patients with severe or
difficult-to-treat asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol.
2004; 92: 32-39.
13. Trevor J.L., Deshane J.S.: Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy 2014 Jul; 69(7): 817-827.
14. Chanez P., Wenzel S.E., Anderson G.P. et al.: Severe asthma in adults: what are the important questions? J. Allegy
Clin. Immunol. 2007; 119: 1337-1348.
15. Bel E.H., Sousa A., Fleming L. et al.: Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED) Consortium, Consensus Generation.
Diagnosis and definition of severe refractory asthma:
an international consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011 Oct; 66(10):
910-917.
16. Custovic A., Johnston S.L., Pavord I. et al.: EAACI position
statement on asthma exacerbations and severe asthma.
Allergy 2013 Dec; 68(12): 1520-1531.
17. Shaw D.E., Sousa A.R., Fowler S.J.: U-BIOPRED Study Group. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult severe asthma cohort. Eur. Respir.
J. 2015 Nov; 46(5): 1308-1321.
18. Fleming L., Murray C., Bansal A.T.: U-BIOPRED Study
Group. The burden of severe asthma in childhood and
adolescence: results from the pediatric U-BIOPRED cohorts. Eur. Respir J. 2015 Nov; 46(5): 1322-1333.
19. Bush A., Hedlin G., Carlsen K.H. et al.: Severe childhood
asthma: a common international approach? Lancet 2008;
372: 1019-1021.
20. Guilbert T.W., Bacharier L.B., Fitzpatrick A.M.: Severe
asthma in children. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014;
2: 489-500.
21. Blakey J.D., Wardlaw A.J.: What is severe asthma? Clin.
Exp. Allergy 2012 May; 42(5): 617-624.
22. Cisneros Serrano C., Melero Moreno C., Almonacid
Sánchez C. et al.: Guidelines for Severe Uncontrolled
Asthma. Arch. Bronchopneumol. 2015 May; 51(5): 235-246.
23. Prys-Picard C.O., Campbell S.M., Ayres J.G. et al.: Consensus on Difficult Asthma Consortium UK (CODAC-UK). Defining and investigating difficult asthma: developing quality indicators. Respir. Med. 2006 Jul;100(7): 1254-1261.
Według ekspertów GINA 2014 obejmuje ona astmę oporną
na leczenie i trudną do leczenia w przypadkach, gdy zweryfikowano diagnozę, zoptymalizowano postępowanie w chorobach współtowarzyszących i objęto kontrolą wszystkie
czynniki mogące wpływać na jej przebieg.
Astma oporna na leczenie może być rozpoznana wówczas,
gdy nie ma wątpliwości dotyczących diagnozy, natomiast nie
udaje się osiągnąć nawet częściowej kontroli z zastosowaniem
maksymalnych dawek leków (w tym wziewnych GKS w połączeniu z LABA, długo działającymi beta2-mimetykami, oraz z innymi lekami kontrolującymi, w tym systemowymi GKS) oraz po
uwzględnieniu w terapii chorób współistniejących. Do tej grupy
zalicza się także chorych, u których przy próbie redukcji dawek
leków następuje utrata kontroli astmy [21, 22].
Natomiast astma trudna do leczenia to taka, w której
nie można kontrolować choroby z powodu dodatkowych
czynników niezależnych od niej, np.: braku współpracy
podczas terapii, źle leczonych schorzeń współistniejących,
ciągłej ekspozycji na alergeny [15, 23].
Mimo podejmowanych wysiłków wciąż nie ma jednolitej i powszechnie obowiązującej definicji, która ułatwiłaby
ocenę epidemiologiczną astmy ciężkiej oraz postępowanie
diagnostyczno-lecznicze. Wynika to najprawdopodobniej
zarówno z heterogenności, jak i skomplikowanej patogenezy tej choroby oraz nakładania się poszczególnych fenotypów astmy ciężkiej (ryc. 2).
28
NADWRAŻLIWOŚĆ NA KWAS ACETYLOSALICYLOWY (ASA) I INNE
NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ). CZ. II.
CHOROBA DRÓG ODDECHOWYCH ULEGAJĄCA ZAOSTRZENIU POD
WPŁYWEM NIESTEROIDOWYCH LEKÓW PRZECIWZAPALNYCH (NERD)
– DIAGNOSTYKA I LECZENIE
ALLERGY TO ASA (NSAD). PART II. EXACERBATED RESPIRATORY
DISEASE (NERD) – DIAGNOSIS AND TREATMENT
Dr med. Aleksandra Kucharczyk
Dr med. Joanna Mazurek
nr 35
STRESZCZENIE
Niesteroidowe leki przeciwzapalne należą do powszechnie stosowanych preparatów zarówno ze względu
na ich silne działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe
i przeciwgorączkowe, jak i dostępność. Przyjmowanie ich
wiąże się jednak z wieloma działaniami niepożądanymi.
Jednym z najczęstszych jest nadwrażliwość. Podstawowy
mechanizm pojawiania się objawów zależy od zahamowania cyklooksygenazy-1 i związanej z tym procesem dysregulacji syntezy eikozanoidów i prostaglandyn. Coraz więcej informacji pojawia się również na temat zaburzeń odpowiedzi immunologicznej, które wpływają na patogenezę i utrzymywanie się przewlekłego stanu zapalnego
w drogach oddechowych. Przy czym do układanki tej dołączają wciąż nowe elementy, takie jak zaburzenia odpowiedzi wrodzonej, nadmierna aktywacja płytek, odpowiedź
ukierunkowana na enterotoksyny gronkowcowe, czy
w końcu uwarunkowania genetyczne. NERD (używane są
również takie nazwy, jak AERD – Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease, AIA – Aspirin-Induced Asthma lub triada aspirynowa) to najczęstsza forma nadwrażliwości na
NLPZ. Ze względu na przewlekły charakter oraz występujące często bardzo ciężkie objawy schorzenie to stanowi
duży problem kliniczny. W ciągu ostatnich lat pojawiło się
wiele nowych informacji, które pozwalają na nowe spojrzenie zarówno na jego diagnostykę, jak i – przede wszystkim
– leczenie, obejmujące już nie tylko zbyt rzadko stosowaną
desensytyzację, lecz także nowe preparaty, których działanie wybiórcze jest ukierunkowane na nowo poznane mechanizmy patogenetyczne choroby.
des not only still too rarely applied desensitization but also
new medications characterized by selective action and directed towards newly understood pathogenic mechanisms
of the disease.
29
Key words: NERD, AERD, desensitization, pathogenic mechanism, omalizumab, staphylococcal enterotoxins, platelets
Kucharczyk A., Więsik-Szewczyk E., Mazurek J.: Nadwrażliwość
na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki
przeciwzapalne (NLPZ). Cz. II. Choroba dróg oddechowych
ulegająca zaostrzeniu pod wpływem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NERD) – diagnostyka i leczenie. Al.
Imm. Wsp. 2015, 35: 28.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to najczęściej
stosowana obecnie grupa leków, do czego przyczynia się nie tylko duża skuteczność ich działania farmakologicznego, lecz także łatwy dostęp. Niestety, skutkiem tego są dość często odnotowywane działania niepożądane (drugie miejsce po antybiotykach). Niektóre z nich są typowe i przewidywalne, inne, na
przykład reakcje nadwrażliwości, zależą od skłonności osobniczej. W pierwszej części artykułu zostaną omówione mechanizmy nadwrażliwości. Ich zrozumienie pozwoli na właściwe zaplanowanie postępowania diagnostycznego i terapeutycznego
w różnych jej fenotypach, zwłaszcza że u osób wrażliwych na
NLPZ mogą one wywoływać niezwykle zróżnicowane objawy.
Zróżnicowanie to dotyczy czasu pojawienia się objawów, zajmowanych narządów i nasilenia dolegliwości: od łagodnych do zagrażających życiu, a nawet śmiertelnych. Właściwa klasyfikacja
reakcji jest podstawą racjonalnego postępowania.
Słowa kluczowe: NERD, AERD, desensytyzacja, patomechanizm, omalizumab, enterotoksyny gronkowcowe, płytki
nr 35
Niesteroidowe leki przeciwzapalne są powszechnie stosowane ze względu na ich silne działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Efekt ten jest skutkiem hamującego wpływu tych preparatów na cyklooksygenazy (COX),
enzymy uczestniczące w wytwarzaniu prostaglandyn (PG)
i tromboksanów z fosfolipidów uwalnianych z błon komórkowych, m.in. w trakcie reakcji zapalnych. Obecnie dobrze poznano dwa z tych enzymów: wytwarzaną stale (konstytutywnie) COX-1 i indukowalną COX-2, której synteza odbywa się
wyłącznie w komórkach zapalnych pod wpływem czynników
stymulujących, do których należą: cytokiny, czynnik wzrostu,
bakteryjne lipopolisacharydazy i wiele innych. Poza tym zidentyfikowano cyklooksygenazę COX-3 i dwie mniejsze formy
COX-1: PCOX-1a i PCOX-1b. Ponieważ przemiana kwasu arachidonowego uwalnianego z fosfolipidów błon komórkowych
przez fosfolipazę A2 (PLA-2) odbywa się dwutorowo, zahamowanie syntezy prostaglandyn może prowadzić do uaktywnienia ścieżki 5-lipooksygenazy (5-LO) oraz do nadmiernej syntezy leukotrienów cysteinylowych (ryc. 1). Leukotrieny należą
do grupy biologicznie aktywnych, wielonienasyconych
kwasów tłuszczowych, zwanych eikozanoidami. Ich działanie,
NSAIDs are among the most widely used drugs both
due to their potent anti-inflammatory, analgesic and antipyretic action and availability (OTC products). Taking them,
however, involves a number of adverse effects. One of the
most common is hypersensitivity. The basic mechanism of
symptoms onset depends on the inhibition of cyclooxygease-1 (COX-1) and the associated dysregulation of eicosanoids and prostaglandins synthesis. More and more is known
about the immune response disorders that affect the pathogenesis and persistence of chronic inflammation in the airways. New elements still keep joining this puzzle, such as
impaired innate response, excessive activation of platelets,
the response focused on Staphylococcal enterotoxin, and finalny genetic conditions. NERD (known also as AERD –
Aspirin-exacerbated Respiratory Disease, the AIA – Aspirin-Induced Asthma or aspirin triad) is the most common form
of hypersensitivity to NSAIDs. Due to the chronic nature
and, frequently, very severe symptoms, the disease is
a major clinical problem. Over the past few years, a lot of
new information emerged that allows for a new insight
both on diagnosis, and – above all – treatment, which inclu-
SUMMARY
MECHANIZM I PATOMECHANIZM
DZIAŁANIA NLPZ ORAZ ROZWOJU
OBJAWÓW NADWRAŻLIWOŚCI
nr 35
Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
30
Ryc. 1. Wpływ ASA/NLPZ na ścieżki przemian kwasu arachidonowego u chorych
z nadwrażliwością na te leki
Czynniki fizjologiczne:
hormony, neuroprzekaźniki.
Czynniki patologiczne:
toksyny, czynniki drażniące,
mikroorganizmy
ASA
Fosfolipidy błon
komórkowych
COX-1
COX-2
COX-3(?)
PLA-2
5-LOX
Kwas
arachidonowy
(AA)
PGH2
5-HPETE
5-HETE
PGE 2
Prostacyklina
Tromboksan
PGI2
TXA2
lipoksyny
H20
Prostaglandyny
Syntazy
LTA 2
PGF 2
LTB4
Glutation
5-oxo-ETE
LTC 4
Receptor dla PGE 2
EP-R
6-keto-PGI1
FLAP
Tromboksan
TXB2
Objawy astmatyczne
Wyciek z nosa
Blokada nosa
Pokrzywka
Angioedema
Kwas glutaminowy
LTD 4
LTE 4
Komórki
tuczne
Eozynofile
Płytki
PGD2
Po aktywacji komórek fosfolipaza A2 uwalnia kwas arachidonowy z fosfolipidów błony komórkowej i łączy się w kompleks z białkiem aktywującym 5-lipoksygenazę (FLAP). Ulega on następnie rozpadowi pod
wpływem 5-lipooksygenazy, która wykorzystuje FLAP w konwersji kwasu arachidonowego do kwasu 5-S-hydroperoksy-6,8-trans-11,14-cis-eikozatetraenowego (5-HPETE). Z 5-HPETE może powstać kilka produktów:
pod wpływem peroksydazy glutationowej dochodzi do redukcji 5-HPETE do kwasu 5-hydroksyeikozatetraenowego (5-HETE) lub przy ponownym udziale 5-lipoksygenazy powstaje nietrwała pochodna epoksydowa
– leukotrien A4 (LTA4). Może również powstać 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoic acid (5-oxo-ETE), silny czynnik chemotaktyczny dla eozynofilów. W komórkach wyposażonych w hydrolazy LTA4, takich jak neutrofile
i monocyty, LTA4 przekształca się w leukotrien B4 o działaniu prozapalnym w stosunku do neutrofilów i monocytów (silny czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów). Natomiast w komórkach wytwarzających syntazę
LTC4 lub mikrosomalną glutationo-S-transferazę II (GSTM-II) LTA4 ulega sprzężeniu ze zredukowanym
glutationem i tworzy pierwszy z leukotrienów cysteinylowych – leukotrien C4 (LTC4). W przestrzeni zewnątrzkomórkowej LTC4, przy udziale enzymu odszczepiającego kwas glutaminowy (γ-glutamylotranspeptydaza), jest przekształcany kolejno w leukotrieny D4 (LTD4) i E4 (LTE4), zachowujące aktywność biologiczną.
ASA/NLPZ hamują cyklooksygenazy – główne enzymy odpowiedzialne za syntezę prostaglandyny H2
(PGH2), co z jednej strony prowadzi do niepohamowanej syntezy leukotrienów i uwalniania z komórek tucznych i eozynofilów preformowanych mediatorów, z drugiej – do zmniejszonego wytwarzania większości prostaglandyn, prostacyklin i tromboksanów. Nie dotyczy to prostaglandyny D2 (PGD2) wytwarzanej głównie
przez komórki tuczne i wywołującej skurcz oskrzeli. U chorych z nadwrażliwością na ASA już wyjściowo obserwuje się nadmierne wytwarzanie PGD2, a podanie ASA istotnie nasila ten proces. Wytwarzanie PGD2
i metabolitu PGD2S jest względnie oporne na aspirynę i może bardziej zależeć od COX-2 niż od COX-1. Z kolei
prostaglandyna PGE2 wywiera silne działanie rozszerzające oskrzela i ma istotne działanie przeciwzapalne.
Wytwarzana jest w wielu komórkach, a do zmniejszenia jej stężenia dochodzi w wyniku zahamowania COX-1.
Prostaglandyny PGE2 są uważane za rodzaj hamulca dla procesu powstawania leukotrienów.
Działanie przeciwzapalne prostaglandyny PGE2 dawno
zostało już potwierdzone w takich stanach chorobowych,
jak sepsa czy zapalenie stawów. Nowsze badania wskazują
na znaczenie tej prostaglandyny w zapaleniu obejmującym
układ oddechowy: u chorych na NERD już wyjściowo obserwuje się mniejsze stężenie PGE2 w tkance polipowatej
oraz w fibroblastach pochodzących z dolnych dróg oddechowych. Do dalszego zmniejszania jej wartości dochodzi
po prowokacji aspiryną, podczas gdy podanie PGE2 w trakcie
31
Zahamowanie cyklooksygenzy-1 powoduje zmniejszenie stężenia prostaglandyn. Nie dotyczy to jednak prostaglandyny PGD2, której stężenie nie tylko ulega istotnemu
zwiększeniu w trakcie próby prowokacji, lecz jest już wyjściowo prawie dwa razy większe u chorych na NERD niż
w grupie kontrolnej [5, 9, 10, 11]. W tkance polipowatej
stwierdzono zwiększoną ekspresję mRNA dla syntazy
PGD2, która koreluje z ekspresją mRNA dla TSLP (thymic
stromal lymphopoietin) – cytokiny wrodzonej odpowiedzi
immunologicznej. Dodatkowo zauważono, że rekombinowana limfopoetyna indukuje wytwarzanie PGD2 w hodowli komórek tucznych. Oznacza to, że pochodzące z komórek
tucznych PGD2 są podstawowym mediatorem odpowiedzi
immunologicznej typu 2, do której dochodzi pod wpływem
odpowiedzi wrodzonej, a jej mediatorem jest TSLP. Limfopoetyna zrębu grasicy nie tylko pobudza mastocyty do wytwarzania PGD2, lecz także ułatwia rozwój i aktywację komórek
tucznych. I chociaż nie ma na to bezpośrednich dowodów,
wydaje się, że TSLP może odpowiadać za nagłe, natychmiastowe uwolnienie PGD2 w trakcie reakcji na ASA i że jest jednym
z głównych czynników odpowiedzialnych za ukierunkowanie
tkankowych mastocytów na przewlekłe nadmierne
wytwarzanie prostaglandyny D2.
Podsumowując, należy stwierdzić, że TSLP wpływa
na wytwarzanie PGD2 przez komórki tuczne. Ponieważ
stężenie tej prostaglandyny koreluje z wieloma cechami
patogenetycznymi NERD, wydaje się, że leki blokujące
TSLP, a także antagoniści CRTH2 (receptor dla PGD2), mogłyby mieć w przyszłości znaczenie w leczeniu pacjentów
z NERD [12].
Eozynofile i komórki tuczne
NERD charakteryzuje się obecnością nacieków eozynofilowych w tkance polipów, jak również eozynofilią we krwi obwodowej. Znaczenie komórek tucznych potwierdza zwiększone
stężenie PGD2 zarówno wyjściowo, jak i po próbie prowokacji.
Przy czym wydaje się, że aspiryna ma zdolność bezpośredniej
aktywacji eozynofilów i mastocytów [9, 13].
nr 35
Znaczenie PGD2
Znaczenie PGE2
wziewnej dooskrzelowej próby prowokacyjnej z ASA istotnie osłabia reakcję zapalną i w znacznym stopniu zapobiega reakcji spastycznej [5, 6]. Efekt ten tłumaczy się bezpośrednim wpływem hamującym na syntezę leukotrienów,
w którym pośredniczy aktywowana przez PGE2 kinaza białkowa A (PKA). Wykazano, że aktywność PKA jest nieprawidłowo mała w granulocytach krwi obwodowej u pacjentów
z NERD w porównaniu z grupą kontrolną. Ale prostaglandyna PGE2 redukuje naciek zapalny i uwalnianie mediatorów
z mastocytów również przez działanie agonistyczne w stosunku do znajdujących się w obrębie nabłonka oskrzeli i na
komórkach tucznych receptorów EP3R (receptor dla eikozanoidów). Stwierdzona u pacjentów z nadwrażliwością na
NLPZ redukcja liczby niektórych izoform receptorów dla
PGE w komórkach zapalnych, w tkance polipowatej nosa
oraz w oskrzelach ma również znaczenie dla wystąpienia
charakterystycznych objawów [7, 8].
do którego dochodzi pod wpływem stymulacji swoistych receptorów znajdujących się na powierzchni komórki (cysLT1
i cysLT2), prowadzi do skurczu mięśniówki gładkiej w obrębie oskrzeli, naczyń i przewodu pokarmowego, do wzrostu
wydzielania śluzu w obrębie górnych i dolnych dróg oddechowych oraz do wzrostu przepuszczalności drobnych naczyń krwionośnych (wpływ na endotelium) [1]. Leukotrieny
wykazują również silne działanie chemotaktyczne – zwiększają rekrutację leukocytów do ognisk stanu zapalnego. Zdolność do wytwarzania leukotrienów mają komórki wywodzące
się ze szpiku kostnego. Należą do nich: neutrofile, eozynofile,
monocyty, bazofile, makrofagi i komórki tuczne. Klinicznie
działanie leukotrienów objawia się nasilonym, utrzymującym
się i słabo reagującym na leczenie skurczem oskrzeli, któremu często towarzyszy blokada nosa (nacieki komórkowe)
oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego.
Nasuwa się przy tym pytanie, dlaczego objawy nadwrażliwości pojawiają się tylko u niektórych osób [2]. Częściową odpowiedź można znaleźć w badaniach oceniających stężenie eikozanoidów w drogach oddechowych chorujących na astmę [3]. Pomocna jest również znajomość
funkcji, jakie pełnią produkty przemiany kwasu arachidonowego w układzie oddechowym, ponieważ poza nadmiarem leukotrienów istotne znaczenie ma brak produktów działania cyklooksygenaz, w tym przede wszystkim
prostaglandyny E2 (PGE2). Wyjściowo u chorych na
NERD (NSAIDs exacerbated respiratory disease) stwierdza
się zaburzenia metabolizmu AA (kwasu arachidonowego),
polegające na znacznym zwiększeniu konstytucjonalnego
wytwarzania czynników prozapalnych, takich jak leukotrieny, z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia czynników przeciwzapalnych. Wskazują na to również najnowsze badania potwierdzające, że w grupie z NERD dochodzi do wzrostu odsetka limfocytów pamięci
CD4(+)CD25(+)CD127pos i CD4(+)CD45RA(-)CD45RO(+) oraz
zwiększenia stężenia interleukiny-8 (IL-8), receptorów s-IL-5Rα (podjednostka α rozpuszczalnego receptora dla IL-5)
oraz LTE4 w moczu. IL-8 jest silnym chemoatraktantem dla
neutrofilów, jak również dla eozynofilów, co łącznie ze
wzrostem liczby receptorów dla IL-5 tłumaczy tak charakterystyczne dla NERD nacieki eozynofilowe w obrębie dróg
oddechowych. Jednocześnie obserwuje się zmniejszone
stężenie TGF-β1 oraz odsetka komórek CD4+CD25+C127neg
(limfocyty regulatorowe) [4]. Wyjściowe zaburzenia ulegają
gwałtownemu zaostrzeniu po przyjęciu inhibitorów COX-1,
najprawdopodobniej z powodu zahamowania syntezy PGE2
i zwolnienia tego swoistego „hamulca” dla leukotrienów.
nr 35
32
Płytki
W wielu pracach zwraca się uwagę na udział płytek
w odpowiedzi zapalnej. Na powierzchni trombocytów znajduje się wiele różnych aktywujących te komórki receptorów
stymulowanych przez takie czynniki, jak: kolagen, integryny,
trombina i inne rozpuszczalne mediatory. Aktywacja, której
wskaźnikiem jest zwiększona ekspresja P-selektyn na powierzchni płytek, prowadzi do zmiany kształtu tych komórek,
ich agregacji, ekspresji receptorów adhezyjnych, uwalniania
zawartości ziarnistości cytoplazmatycznych i wytwarzania
mediatorów lipidowych, a w efekcie do wydzielania wielu
czynników, w tym między innymi o silnym działaniu obkurczającym oskrzela, czyli: histaminy, serotoniny, tromboksanu
A2, czy też czynnika aktywującego płytki (PAF). Trombocyty,
będące również źródłem czynników chemotaktycznych
(CCL17, RANTES, PAF i czynnik płytkowy 4) aktywnie wpływają na napływ eozynofilów do miejsca zapalenia alergicznego. Jednocześnie uwalniany przez nie GM-CSF opóźnia
apoptozę eozynofilów i przedłuża czas ich przeżycia. Ma to
znacznie w rozwijaniu się oporności na glikokortykosteroidy u chorych na zapalenie eozynofilowe [14]. Wiadomo również, że trombocyty mają znaczenie w procesie
remodelingu.
Oprócz tego, że płytki ułatwiają rekrutację innych komórek do miejsca zapalenia, same również mają zdolność do gromadzenia się w tkance płucnej. Obserwuje
się to na przykład w przebiegu próby prowokacyjnej
z alergenem. Co ciekawe, u myszy na powierzchni płytek
znajduje się receptor FcξRIα, na skutek czego komórki te
mogą się „uczulać”. W konsekwencji, w razie pojawienia
się alergenu, trombocyty będą mogły migrować w jego
kierunku i stanowić jeden z ważnych elementów zapalenia alergicznego. Wprawdzie u ludzi płytki nie mają receptora dla IgE, ale u chorych na astmę potwierdzono
wykazywanie przez nie aktywności cytotoksycznej zależnej
od tych przeciwciał.
Kolejne ważne informacje dotyczące znaczenia trombocytów w odpowiedzi immunologicznej dotyczą tworzenia
przez nie konglomeratów. Zauważono, że w tkance polipowatej, jak również we krwi obwodowej pacjentów z nadwrażliwością na NLPZ, znajdują się agregaty komórkowe
złożone z płytek i leukocytów (przede wszystkim neutrofilów, eozynofilów i monocytów). Przy czym we krwi obwodowej chorych na NERD jest ich znacznie więcej niż w grupie
kontrolnej bez nadwrażliwości na ASA (prawie 80% krążących eozynofilów jest związanych z płytkami). Przy bliskim
kontakcie płytki również leukocyty mogą uczestniczyć
w procesach metabolicznych, takich jak na przykład synteza
transkomórkowa, prowadząca do nasilonego wytwarzania
leukotrienów. Jednym z ważniejszych elementów tego układu
jest wytwarzanie przez trombocyty syntazy LTC4, stanowiącej
prawie 70% frakcji granulocytarnej tego enzymu. Potwierdzają to badania, w których zaobserwowano, że usunięcie płytek
gwałtownie redukuje wytwarzanie LTC4 przez leukocyty
[15]. Na znaczenie adhezji płytek do innych elementów
komórkowych w patofizjologii NERD wskazują także inne
obserwacje, przede wszystkim liczba agregatów płytki –
leukocyty, która koreluje z markerami ogólnoustrojowego
wytwarzania cysLT, a także ze stężeniem aktywnego biologicznie LTB4 i innych produktów ścieżki 5-LO. Dlatego
też agregaty płytki – leukocyty mogą mieć znacznie zarówno w zwiększonym wytwarzaniu cysLT, co jest charakterystyczne dla NERD, jak i w powstawaniu aktywnego
biologicznie leukotrienu LTB4 i innych produktów ścieżki
5-lipooksygenazy.
Istnieje wiele dowodów na udział płytek w patofizjologii astmy. W trakcie próby prowokacji alergenem u chorych
na astmę atopową obserwowano wzrost stężenia PF4, markera aktywacji płytek w surowicy, obejmujący zarówno
wczesną, jak i późną fazę odpowiedzi alergicznej. Korelował
on ze zmniejszeniem FEV1[16].
Nasiloną aktywację płytek stwierdzono również w przebiegu zaostrzeń astmy. Na przykład podczas napadów astmy
wysiłkowej obserwowano wzrost β-tromboglobuliny i PF4 w surowicy [17]. Ich wartości były również zwiększone u chorych
na astmę objawową (pozostawały mniejsze, jeśli astma była
dobrze kontrolowana), przy czym stopień aktywacji płytek
korelował z ciężkością obturacji oskrzeli [18].
Podsumowując, można zauważyć, że zgromadzono wiele
istotnych danych potwierdzających znaczenie płytek w pojawianiu się kluczowych objawów NERD: nasilonego wytwarzania cysLT, astmy i zapalenia eozynofilowego. Niemniej,
mimo że ustalono znaczenie zmniejszonego stężenia PGE2
w tworzeniu aglomeratów płytek z innymi elementami komórkowymi, nie wiadomo, czy opisywane zaburzenia są
pierwotne i wynikają z defektu samych trombocytów, czy ich
przyczyna jest wtórna. Niezależnie od tego podjęto badania
oceniające skuteczność terapeutyczną inhibitorów płytkowych u chorych na NERD.
Leukotrieny
Głównym komórkowym źródłem LTC4 u pacjentów z NERD
są komórki tuczne oskrzeli. Również eozynofile mogą wytwarzać je w dużej ilości, a w drogach oddechowych chorych obserwuje się wzrost liczby i aktywację obu typów komórek [19]. Nic
więc dziwnego, że praktycznie u wszystkich chorych już w warunkach wyjściowych obserwuje się wzrost stężenia ostatecznego produktu ich przemian (LTE4) w moczu [20, 21]. Dodatkowo
zwiększa się ono gwałtownie po próbie prowokacyjnej
z ASA/NLPZ. Inne dowody wskazujące na udział cysLT w pojawianiu się objawów nadwrażliwości – to zwiększone stężenie
syntazy LTC4, enzymu kluczowego dla przemian leukotrienów
cysteinylowych, w błonie śluzowej oskrzeli oraz zwiększona
liczba receptorów cysLT1 na makrofagach, limfocytach T, eozynofilach, neutrofilach i komórkach tucznych, co zwiększa ich
zdolność do aktywacji. Komórki tuczne wykazują również ekspresję cysLT2R. Liczba tych receptorów istotnie wzrasta po pobudzeniu komórek przez IL-4. Autokrynne oddziaływanie leukotrienów przez receptory cysLT2 na komórki tuczne, które same
są bogatym źródłem leukotrienów, może prowadzić do swoistego uwolnienia interleukiny-8 (Il-8), chemokiny odpowiedzialnej
za napływ neutrofilów – najważniejszych komórek stwierdzanych w nacieku zapalnym w oskrzelach u chorych, u których
gwałtowny atak astmy zakończył się zgonem [1, 22].
U części pacjentów dochodzi również do nadekspresji
syntazy LTC4 w eozynofilach i innych komórkach zapal-
33
Ryc. 2. Patogeneza skurczu oskrzeli u chorych na astmę aspirynową
Astma bez nadwrażliwości na ASA
COX-1 COX-2
PGE2
cysLT
Astma z nadwrażliwością na ASA
PGD2
COX-1 COX-2
PGE2
cysLT
PGD2
COX-1 COX-2
PGE 2
cysLT
PGD2
ASA/NLPZ
COX-1 COX-2
PGE2 cysLT
PGD2
U pacjentów z nadwrażliwością na NLPZ już wyjściowo
obserwuje się większe stężenie białek komplementu: C3a
i C4a w porównaniu z grupą kontrolną, którą stanowili chorzy na astmę bez nadwrażliwości na leki. Przy czym stężenie składowych dopełniacza koreluje ze zmianami FEV1
w trakcie próby prowokacji [23].
Znaczenie lipoksyn
Lipoksyny to produkty przemiany kwasu arachidonowego, powstające pod wpływem podwójnej lipooksy-
Dopełniacz
genacji. Mają one działanie przeciwzapalne. Co ciekawe,
w przypadku ostrego uszkodzenia tkanki płucnej głównym ich źródłem jest COX-2, którego wyjątkową cechą
jest zdolność lipooksygenacji kwasu arachidonowego do
HETE (15-(R)-hydroksyeikozatetraenoic acid), izomeru
podlegającego następnie, po zahamowaniu przez ASA
lub inne NLPZ, przemianie do 15-epi-lipoksyn. Co ciekawe, lipoksyny powstające przy udziale ASA wykazują
znacznie silniejsze działanie niż lipoksyny A4, na skutek
czego mogą nasilać działanie przeciwzapalne NLPZ. Są
również czynnościowymi, częściowymi antagonistami receptorów dla cysLT.
Ponieważ chorych na astmę z nadwrażliwością na
NLPZ cechuje wyjściowy niedobór COX-2, to po podaniu
ASA nie dochodzi do syntezy 15-epi-lipoksyn, co niekorzystnie wpływa na proces zapalny.
nych górnych i dolnych dróg oddechowych, co dodatkowo
wpływa na zwiększone wytwarzanie leukotrienów.
nr 35
Ponieważ u chorych z nadwrażliwością na ASA/NLPZ wyjściowo występuje niedobór izoenzymu COX-2, ekspozycja na inhibitory COX-1 powoduje praktycznie całkowite zablokowanie wytwarzania prostaglandyn (nieczynne obie ścieżki syntezy). W rezultacie dochodzi do znacznego wzrostu stężenia leukotrienów,
wynikającego nie tylko z zaburzenia równowagi enzymatycznej, lecz również z prawie całkowitego zużycia
PGE2 – prostaglandyny o silnym, bezpośrednim wpływie hamującym na syntezę cysLT oraz do uwolnienia
mediatorów z komórek tucznych. Jednym z ważniejszych mediatorów jest PGD2 – cytokina o silnym działaniu prozapalnym.
34
Enterotoksyny gronkowcowe
Kolonizację przez gronkowce stwierdza się w 64% przypadków przewlekłego nieżytu błony śluzowej nosa i zatok
z polipami nosa. Jest to dwukrotnie więcej niż w odniesieniu
do nieżytu nosa bez polipów. W NERD kolonizację stwierdza
się prawie u 90% chorych [24]. Również stężenie swoistych IgE
dla enterotoksyn gronkowcowych w tkance polipowatej chorych na NERD jest znacznie większe niż w innych grupach
chorych, przy czym koreluje ono ze stężeniem ECP i IL-5, co
może być dowodem na wpływ enterotoksyn na aktywację
eozynofilów w polipach u pacjentów z nadwrażliwością na
ASA [25]. Dokładny mechanizm aktywowania przez enterotoksyny gronkowcowe eozynofilów nie jest jasny. Wiadomo natomiast, że mają one właściwości superantygenów indukujących aktywację limfocytów Th2 i uwalnianie charakterystycznych dla nich cytokin: IL-4, IL-5 i IL-13. Obecność sIgE dla enterotoksyn gronkowcowych stanowi również czynnik ryzyka
zachorowalności na astmę, w tym na astmę ciężką. Zjawisko to
jest niezależne od obecności sIgE dla alergenów wziewnych,
co potwierdza, że poliklonalne pobudzenie wytwarzania IgE
może mieć wpływ na rozwój astmy, w tym zwłaszcza fenotypu astmy ciężkiej [26]. U chorych na NERD, u których stwierdzono duże stężenie sIgE dla enterotoksyn gronkowcowych
w surowicy, dochodzi do zwiększenia liczby eozynofilów we
krwi obwodowej oraz do wzrostu stężenia tIgE. Również
w kontekście nowoczesnych metod leczenia podkreśla się
znaczenie odpowiedzi IgE na czynniki infekcyjne – korzystny
wpływ omalizumabu na polipy nosa i objawy nieżytu błony
śluzowej niezależne od alergii przypisuje się czynnościowej inhibicji miejscowej odpowiedzi IgE w ich tkance [27].
Zatem superantygeny gronkowcowe mogą mieć istotne
znaczenie w patogenezie przewlekłego nieżytu błony śluzowej nosa i zatok przynosowych z towarzyszącymi polipami
nosa jako czynnik aktywujący eozynofile w mechanizmie
poliklonalnej aktywacji limfocytów T i B. Prowadzi to do nasilonej odpowiedzi Th2 oraz wytwarzania IgE swoistych dla
enterotoksyn gronkowcowych.
nr 35
PATOGENEZA ZMIAN W OBRĘBIE
BŁONY ŚLUZOWEJ NOSA I ZATOK
PRZYNOSOWYCH
Opisywane zaburzenia, przede wszystkim nadmierna
synteza leukotrienów, jak również aktywacja płytek, zwiększone stężenie PGD2 oraz zmniejszone PGE2, prowadzą do pojawienia się hiperplastycznego, eozynofilowego zapalenia w obrębie błony śluzowej nosa. Proces ten jest nasilany przez interleukiny IL-3 i IL-5 oraz GM-CSF, które – stymulując proliferację
i różnicowanie eozynofilowych komórek progenitorowych
w szpiku – wpływają na zwiększenie ogólnoustrojowej puli
tych komórek [28]. Zjawisko to potęgowane jest przez opóźnienie apoptozy granulocytów kwasochłonnych. Nasilony, utrzymujący się w obrębie błon śluzowych dróg oddechowych naciek eozynofilowy prowadzi z czasem do uszkodzenia okolicznych tkanek, aktywacji fibroblastów oraz ścieńczenia błon
podstawnych. Wprawdzie dokładny mechanizm powstawania
polipów nie został poznany, przypuszcza się jednak, że największe znaczenie mają eozynofile, a właściwie uwalniane
z ich ziarnistości aktywne białka: ECP (eosinophil cationic protein), MBP (major basic protein), EDN (eosinophil-derived
neurotoxin) i EPO (eosinophil peroxidase). Substancje te wywołują między innymi wzrost przepuszczalności naczyń
i uszkodzenie nabłonka. Prowadzi to do zatrzymywania wody,
z jednoczesną ucieczką albumin i fibronektyn poza obszar komórki. W ten sposób powstają pseudocysty, których macierz
stanowią wyciekające białka. Pseudocysty są intensywnie
naciekane nie tylko przez eozynofile, lecz także przez inne
komórki, m.in. mastocyty i fibroblasty. Prowadzi to do ich
stopniowego rozrostu. Całemu procesowi towarzyszy nieodwracalne włóknienie, nasilane dodatkowo przez oddziaływanie
aktywowanych przez eozynofile miofibroblastów.
ZNACZENIE RECEPTORÓW
DLA LEUKOTRIENÓW
Leukotrieny cysteinylowe wywierają działanie przez
pobudzanie swoistych receptorów: cysLT1 i cysLT2. Receptory cysLT1 znajdują się w komórkach mięśniówki
gładkiej oskrzeli, komórkach endotelium, gruczołach wytwarzających śluz i eozynofilach (dojrzałych i progenitorowych). Znajdują się również na makrofagach płucnych.
Są to jedyne receptory dla cysLT, które występują w dolnych drogach oddechowych. Receptory cysLT2 są natomiast obecne na licznych komórkach biorących udział
w odpowiedzi immunologicznej: eozynofilach, komórkach tucznych, neutrofilach, makrofagach, limfocytach T,
komórkach endotelium i – co ciekawe, zwłaszcza w kontekście leków swoiście blokujących cysLT2R – w obrębie
włókien Pukinjego mięśnia sercowego. Obecne są również na komórkach błony śluzowej, ale wyłącznie górnych
dróg oddechowych [28].
Rozmieszczenie receptorów dla leukotrienów ma
szczególne znaczenie w przypadku chorych z nadwrażliwością na NLPZ, ponieważ:
cysLT1R występują w górnych i dolnych drogach oddechowych, natomiast cysLT2R jedynie w nosie i zatokach
przynosowych; wybiórcze zablokowanie cysLT1 ma znaczący wpływ na hamowanie skurczu oskrzeli, ale tylko
umiarkowany lub niewielki na blokadę nosa i tworzenie
wydzieliny [29, 30, 31];
w obrębie dolnych dróg oddechowych występują jedynie
cysLT1R, odpowiedzialne za silny skurcz oskrzeli; aktywacja ich nie prowadzi natomiast do uwalniania histaminy; dlatego reakcje bronchospastyczne obserwowane po przyjęciu
NLPZ zależą wyłącznie od działania leukotrienów. Skurcz
oskrzeli jest wówczas bardzo silny (znacznie silniejszy niż
w przypadku histaminy), utrzymuje się przez kilka godzin i tylko częściowo odpowiada na leki rozszerzające oskrzela. Leki
przeciwhistaminowe nie wykazują działania ochronnego;
ze względu na obecność komórek, które pod wpływem leukotrienów, za pośrednictwem cysLT2R, uwalniają histaminę,
poza objawami charakterystycznymi dla leukotrienów, a wynikającymi z nacieku zapalnego (nasilony obrzęk nosa), pojawia-
Słabe hamowanie COX-1
Dodatkowe działanie
hamujące izoenzym COX-3
acetaminofen
salsalat
Nieselektywne inhibitory
COX-1 i COX-2
piroksykam, indometacyna, sulindac, tolmentin, ibuprom,
naproksen, fenoprofen,
kwas mefenamowy, ketoprofen, diclofenac, ketorolac, etodolac,
nabumeton, oksaprozin, flurbiprofen, fenylbutazon, aceklofenac,
lornoksykam, meloksykam, piroksykam, deksketoprofen,
kwas tolfenamowy
Preferencyjne inhibitory COX-2
(tylko niewielkie działanie na COX-1)
nimesulid
Selektywne inhibitory COX-2
celekoksyb,
rofecoksyb, valdecoksyb, etoricoksyb, parecoksyb, lumiracoksyb
ją się również typowe objawy zależne od histaminy: kichanie,
intensywny, wodnisty wyciek z nosa, swędzenie w obrębie
błon śluzowych nosa, oczu i gardła lub zapalenie spojówek.
Objawom tym można zapobiec przez wcześniejsze włączenie
leków przeciwhistaminowych;
głównym mediatorem odpowiedzialnym za reakcje systemowe u chorych z nadwrażliwością na NLPZ jest histamina,
dlatego leki antyleukotrienowe nie działają zapobiegawczo
na objawy anafilaksji, podczas gdy po podaniu łącznie H1i H2-blokerów obserwowano taki efekt.
Opisane zróżnicowane działanie leukotrienów, zależne
od rozmieszczenia swoistych receptorów, ma istotne znaczenie kliniczne. Na przykład przygotowanie chorego do
doustnej próby prowokacyjnej (desensytyzacji) na ASA zawsze wymaga włączenia lub kontynuacji terapii lekami antyleukotrienowymi. Zapobiega to wystąpieniu silnego skurczu
oskrzeli i zdecydowanie zwiększa bezpieczeństwo badania.
Jednocześnie na minimum 7 dni przed wykonaniem próby
zaleca się odstawienie leków przeciwhistaminowych. Zastosowanie takiej premedykacji powoduje, że celem prowokacji stają się prawie wyłącznie górne drogi oddechowe, a pojawiające się objawy zależą od uwalnianej przez komórki
tuczne histaminy.
UWARUNKOWANIA GENETYCZNE
Dzięki Europejskiej Sieci AIA (The European Network
on Aspirin-induced Ashma) wiadomo, że w rodzinnym wywiadzie nadwrażliwość na ASA stwierdza się u około 6%
chorujących na triadę aspirynową [32]. Ta niewielka penetracja w rodzinach oraz brak jednego czynnika patogenetycznego
powodują, że badania poszukujące powiązań genetycznych są
trudne. Niemniej analiza markerów głównego układu
zgodności tkankowej pozwoliła na stwierdzenie, że na
zwiększone ryzyko fenotypu NERD wpływa obecność allelu HLA-CPB1*0301. Allel ten częściej występuje u kobiet
i jest kojarzony ze zwiększoną zachorowalnością na prze-
wlekły nieżyt błony śluzowej nosa i zatok przynosowych
z polipami nosa oraz gorszymi parametrami wydolności
układu oddechowego. Łączy się on również z fenotypem
dobrej odpowiedzi na leki blokujące receptory dla leukotrienów.
Na podstawie wyników badań nad genetycznymi markerami wrażliwości na NERD zaproponowano dwa polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP): rs7572857 CEP68
oraz rs1042151 HLA-DPB1[33, 34]. W kolejnej pracy wykazano, że HLA-CPB1 rs1042151 był w idealnej nierównowadze
sprzężeń z rs3128965. Związek objętych replikacją polimorfizmów genu HLA-DPB1 z fenotypem NERD sugeruje, że gen
ten istotnie wpływa na wrażliwość na pojawienie się objawów triady aspirynowej. Dodatkowo wykazano istotny
związek polimorfizmu rs3128965 z procentowym zmniejszeniem FEV1 w próbie prowokacyjnej z L-ASA, jak również ze
zwiększonym stężeniem 15-HETE i zwiększoną nadreaktywnością oskrzeli. Oznacza to, że rs3128965 może być
wiarygodnym markerem genetycznym w diagnostyce
i przewidywaniu nadwrażliwości na aspirynę u chorych na
astmę [35]. Inne opisywane zmiany to stwierdzona w tkance polipów regulacja w górę mezenchymalno-nabłonkowego czynnika transformacji (mesenchymal-epithelial transition factor – MET), periostyny (POSTN) i podjednostki regulatorowej 9B białkowej fosfatazy 1 z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia białka indukowanego przez prolaktynę
(prolactin-induced protein – PIP). Spośród wszystkich opisywanych zmian tylko wzrost stężenia POSTN był specyficzny
dla polipów u chorych na NERD. Jest to zgodne z wcześniejszą
obserwacją, że stężenie periostyny w osoczu jest istotnym biomarkerem astmy korelującym z nasileniem zapalenia eozynofilowego w drogach oddechowych [36].
Badania profilowania ekspresji genów w tkance polipów
pacjentów z NERD wykazały obecność genów kodujących interleukiny IL-5 i IL-17, cytokiny o znanej aktywności prozapalnej
w astmie. Regulacja w górę IL-5 odpowiada za zmiany związane
z aktywacją i napływem, a pośrednio również z opóźnieniem
apoptozy eozynofilów w tkance polipów, w wyniku czego
nr 35
Lek
Selektywność/siła działania
35
Tabela 1. Klasyfikacja NLPZ w zależności od selektywności w stosunku do izoenzymów
COX (na niebiesko zaznaczono leki niedostępne w Polsce)
36
Ryc. 3. Typy nadwrażliwości na NLPZ [38]
Nadwrażliwość na NLPZ
Nieimmunologiczne (krzyżowe)
reakcje nadwrażliwości na NLPZ
Choroba dróg
oddechowych
z zaostrzeniem
po NLPZ
(NSAIDs-exacerbated
respiratory
disease)
NERD
Choroba skóry
z zaostrzeniem
po NLPZ
(NSAIDs-exacerbated
skin disease)
NESD
Immunologiczne (niekrzyżowe)
reakcje nadwrażliwości na NLPZ
Pokrzywka/
obrzęk naczynioruchowy
wywoływane
przez NLPZ
(NSAIDs-induced
urticaria/
angioedema)
NIUA
dochodzi do powstawania i utrzymywania nacieków z komórek
kwasochłonnych.
Siła i selektywność działania NLPZ
Działania niepożądane związane z ASA/NLPZ wynikają
głównie z hamowania cyklooksygenazy-1. Selektywne inhibitory COX-2 rzadko wywołują poważne objawy.
Ważne jest to, że w przypadku inhibitorów COX-1 nasilenie ewentualnych dolegliwości zależy bezpośrednio
od siły działania poszczególnych preparatów. Dlatego tak
istotna w prowadzeniu chorych i doborze bezpiecznych
leków jest wiedza na temat siły i selektywności ich działania (tab. 1).
nr 35
Epidemiologia nadwrażliwości
na ASA/NLPZ
Na podstawie przeprowadzonej w 2014 roku metaanalizy
danych pochodzących z badań klinicznych częstość występowania NERD szacuje się na 7% wśród chorych na astmę.
Trzeba przy tym zauważyć, że zachorowalność wzrasta dwukrotnie, osiągając 14% w grupie chorych na astmę ciężką [37].
Wśród pacjentów z polipami nosa lub zatok przynosowych,
a także z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa częstość występowania NERD ocenia się na 9–10%. Znacznie
częściej objawy triady aspirynowej obserwuje się u kobiet
niż u mężczyzn (77 vs. 33%). Pierwsze dolegliwości najczęściej
pojawiają się około 30. roku życia. Do niedawna uważano, że
problem nadwrażliwości na ASA nie dotyczy dzieci. Wykona-
Pokrzywka/
obrzęk naczynioruchowy lub
anafilaksja
po pojedynczym
preparacie
(Single-NSAIDs-induced
urticaria/angioedema
or anaphylaxis)
NIUA
Opóźnione reakcje
nadwrażliwości
po pojedynczym
preparacie
(Single-NSAIDs-induced delayed
hypersensitivity)
SNIRD
nie doustnych prób prowokacyjnych w grupie chorujących
na astmę potwierdziło jednak nadwrażliwość aż u około
5% z nich.
Przebieg astmy z nadwrażliwością na ASA jest cięższy
niż u pozostałych chorych: aż u 30% z powodu niekontrolowanych objawów są stosowane systemowe glikokortykosteroidy,
a wśród chorych, którzy wymagali stosowania wentylacji
mechanicznej z powodu near fetal asthma, nadwrażliwość
na ASA rozpoznano u 24% pacjentów.
OBRAZ KLINICZNY (FENOTYPY)
NADWRAŻLIWOŚCI NA ASA/NLPZ
Przez wiele lat aspiryna była jedynym niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym i w dalszym ciągu jest to
jeden z częściej stosowanych preparatów z tej grupy. Z tego powodu w odniesieniu do objawów wynikających
z nadwrażliwości na nią przyjęto stosować określenie
„aspirynowy”, np.: aspirin-induced asthma, aspirin-induced urticaria, aspirin-induced respiratory disease. Ponieważ sformułowanie to dotyczy wszystkich preparatów
blokujących cyklooksygenazy, mimo że stosowano je
przez wiele lat, może być mylące. W 2013 roku w Position
paper, dotyczącym klasyfikacji i praktycznego podejścia
do rozpoznawania i postępowania w nadwrażliwości na
NLPZ, zaproponowano wprowadzenie szerszego terminu:
„zależny od NLPZ” (niesteroidowych leków przeciwzapalnych) [38]. To określenie stosowane będzie w dalszej
części pracy.
– pokrzywka/obrzęk naczynioruchowy wywołane przez
NLPZ (NSAIDs-induced utricaria/angioedema – NIUA)
Objawem podstawowym jest pokrzywka lub obrzęk
naczynioruchowy. Pojawiają się jednak u chorych bez
wcześniejszych zmian skórnych. Kryterium rozpoznania
jest wystąpienie zmian po przynajmniej dwóch, należących do innych grup chemicznych, preparatach NLPZ.
Wcześniej używane nazwy to Aspirin-Induced Urticaria –
AIU oraz Multiple-Drug-Induced Urticarial Angioedema;
immunologiczne reakcje nadwrażliwości na NLPZ
– pokrzywka/obrzęk naczynioruchowy lub anafilaksja wywołane przez pojedynczy preparat NLPZ (Single-NSAIDs-induced urticaria/angioedema or anaphylaxis (SNIUAA)
W tej postaci nadwrażliwości objawy pojawiają się po jednym leku lub po kilku, o ile należą do tej samej grupy chemicznej. Charakterystyczne są reakcje histaminozależne: pokrzywka, obrzęki naczynioruchowe, anafilaksja. Wywiad w kierunku
pokrzywki przewlekłej i astmy jest zwykle negatywny;
– opóźnione reakcje nadwrażliwości wywoływane
przez pojedynczy preparat (Single-NSAIDs-induced
delayed hypersensitivity reaction – SNIDHR)
Ponieważ tematem pracy jest astma z nadwrażliwością na
NLPZ, dalsza jej część będzie poświęcona problematyce NERD.
OBRAZ KLINICZNY NERD
Ta choroba dróg oddechowych, ulegająca zaostrzeniu pod
wpływem niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jest najczęściej występującą formą nadwrażliwości na NLPZ.
Charakterystyczne jej cechy to objawy astmy oraz zapalenia błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, ulegające gwałtownemu zaostrzeniu po przyjęciu przez chorych
aspiryny lub innych NLPZ. NERD rozpoznaje się zazwyczaj
u osób dorosłych, chociaż objawy (bardzo rzadko) mogą
być obserwowane również u dzieci.
Pierwszym problemem, pojawiającym się zazwyczaj
około 30. roku życia, jest nieżyt nosa, który od początku ma
przewlekły charakter i jest oporny na leczenie. Z powodu
utrzymującego się hipertroficznego eozynofilowego zapalenia błony śluzowej nosa szybko pojawiają się nasilone zmiany w obrębie nosa i zatok przynosowych, ze znacznym
przerostem śluzówki i tworzeniem polipów. Choroba górnych dróg oddechowych często ma agresywny i nawrotowy
charakter, a zmiany zapalne w krótkim czasie obejmują
wszystkie zatoki przynosowe (pansinusitis). W badaniu metodą tomografii komputerowej najczęściej obserwuje się całkowite zacienienie w obrębie wszystkich zatok. Nawet po zabiegach laryngologicznych objawy nie ustępują całkowicie.
Szybko też dochodzi do nawrotów, którym nie zapobiega
włączenie przewlekłego, miejscowego leczenia przeciwzapalnego. Czasową poprawę można uzyskać jedynie dzięki okresowemu zastosowaniu glikokortykosteroidów systemowych.
Średnio raz na trzy lata chorzy wymagają kolejnego zabiegu.
Są one często bardzo trudne do przeprowadzenia pod
względem technicznym, ponieważ w efekcie nasilonego
stanu zapalnego dochodzi do destrukcji ścian kostnych
w obrębie zatok. Zaostrzenia infekcyjne prowadzące do nasilenia objawów pojawiają się średnio 5–6 razy w roku.
Objawy ze strony górnych dróg oddechowych najczęściej o około dwóch lat poprzedzają wystąpienie dolegliwości
bronchospastycznych. Astma w NERD może mieć równie
agresywny przebieg jak zapalenie w obrębie górnych dróg
oddechowych [39]. Częściej pojawia się u kobiet (K:M=2:1)
i trudniej poddaje kontroli, mimo okresowego lub stałego
przyjmowania systemowych glikokortykosteroidów. Wiąże się to z większą częstością hospitalizacji i relatywnie
częstym obserwowaniem epizodów near fetal asthma,
a także zgonów z powodu tej choroby [40]. Nie u wszystkich pacjentów występują jednak objawy niekontrolowanej astmy – wielu chorych objawy związane z polipami
nosa i przewlekłym nieżytem nosa (PNN) uważa za najbardziej uciążliwe.
nr 35
– choroba skóry z zaostrzeniem po NLPZ (NSAIDs-exacerbated skin disease – NESD)
Zmiany skórne o charakterze pokrzywki lub obrzęku
naczynioruchowego występowały u chorych z wcześniej
rozpoznaną pokrzywką przewlekłą. Inne określenia to pokrzywka wywoływana przez aspirynę oraz Aspirin-Exacerbated Skin Disease – AESD;
37
nieimmunologiczne (krzyżowe) reakcje nadwrażliwości
na NLPZ
– choroba układu oddechowego z zaostrzeniem po NLPZ
(NSAIDs-exacerbated respiratory disease – NERD)
Objawy ze strony układu oddechowego: skurcz oskrzeli,
duszności, kaszel i blokada nosa z towarzyszącym wyciekiem
wodnistej wydzieliny występują u chorych z przewlekłym zapaleniem nosa lub oskrzeli (astmą, zapaleniem błony śluzowej
nosa i zatok przynosowych, polipami nosa). Wcześniej ta postać
nadwrażliwości nazywana była triadą aspirynową, zespołem
Samtersa lub Fernanda Widala albo astmą z nadwrażliwością na
aspirynę. W piśmiennictwie najczęściej można spotkać nazwę:
Aspirin Exacerbated Respiratory Disease – AERD;
Objawy pojawiają się po 24–48 godzinach od zażycia
leku. Są to najczęściej zmiany skórne wypryskowe lub rumień trwały. Rzadko nadwrażliwość może przebiegać
w formie narządowej, obejmując płuca lub nerki, albo pod
postacią ciężkich zmian skórnych (SCAR – severe cutaneous adverse reactions).
U większości chorych z nadwrażliwością na NLPZ obserwuje się reakcje krzyżowe. Oznacza to, że objawy nie zależą od
konkretnego leku, lecz pojawiają się po zastosowaniu każdego
preparatu z tej grupy. Stanowi to potwierdzenie nieimmunologicznego charakteru nadwrażliwości, która w tym przypadku
zależy od wspólnego dla całej grupy hamowania enzymów
z grupy cyklooksygenaz. Nazwano ją typem „krzyżowym” nadwrażliwości na NLPZ. Znacznie mniejszą grupę stanowią pacjenci, u których do pojawienia się objawów dochodzi po ekspozycji na jeden preparat lub kilka, ale należących do tej samej
grupy. Ten typ nadwrażliwości nazywa się alergicznym ze
względu na rozpoznany mechanizm immunologiczny. Poniżej
przedstawiono typy nadwrażliwości na NLPZ:
38
Ryc. 4. Próby prowokacyjne u chorych z wywiadem ostrych reakcji po niesteroidowych
lekach przeciwzapalnych [38]
OSTRA REAKCJA NA NLPZ
Pokrzywka, obrzęk naczynioworuchowy
lub anafilaksja
Objawy ze strony nosa
lub oskrzeli
NERD?
NECD?
NERD
Wykonaj doustny test
tolerancji (prowokacji)
z inhibitorem COX-2
Pozytywny wynik prowokacji
NECD
nr 35
Ostra reakcja na NLPZ
albo
SNIUAA?
Pierwsze objawy pojawiają się typowo po 30–180 min
od doustnego przyjęcia leku i ustępują powoli. Nasilenie
dolegliwości zależy od dawki preparatu. O ile po aplikacji
kilku miligramów aspiryny są bardzo niewielkie, ograniczają się na przykład do blokady nosa, o tyle zastosowanie dawki terapeutycznej może już powodować ciężki
skurcz oskrzeli. Opisywano również reakcje śmiertelne.
W trakcie próby prowokacyjnej z aspiryną większość reakcji bronchospastycznych obserwowano po podaniu małych
dawek: od 30 do 120 mg. Zatem objawy po zastosowaniu
dawki terapeutycznej, np.: 650 mg aspiryny, 400 mg ibuprofenu czy 440 mg naproksenu, mogą być już bardzo ciężkie.
W przebiegu klasycznej reakcji nadwrażliwości na NLPZ
mogą także pojawić się objawy ze strony nosa i oczu: blokada, wodnisty wyciek z nosa, obrzęki wokół oczu czy zaczerwienienie spojówek. Najczęściej są one pierwszym
symptomem reakcji nadwrażliwości, do których dołączają
Negatywny wynik prowokacji
NIUA
Wykonaj test tolerancji
(prowokacji) z inhibitorem
COX-2
Zazwyczaj po około czterech latach od pojawienia
się dolegliwości astmatycznych dołączają objawy nadwrażliwości na NLPZ. W tym okresie polipy nosa są
stwierdzane już u ponad 60% chorych. Należy pamiętać,
że przebieg triady aspirynowej nie musi być tak typowy
– u niektórych chorych do pierwszego napadu duszności
dochodzi po przyjęciu ASA/NLPZ.
NIUA?
Wykonaj próbę prowokacyjną z lekiem sprawczym
(jeśli wywiad niejednoznaczny) albo przejdź bezpośrednio do prowokacji aspiryną, aby wykluczyć
reakcje krzyżowe
Wykonaj doustną albo
donosową, albo dooskrzelową
próbę prowokacji z ASA
Pozytywny wynik prowokacji
albo
SNIUAA
Wykonaj test tolerancji
(prowokacji) z NLPZ
z innej grupy chemicznej
wkrótce objawy astmatyczne, ze świstami, dusznością,
kaszlem i uczuciem ciężaru w klatce piersiowej. Dolegliwościom tym towarzyszy znaczące zmniejszenie FEV1,
oceniane w badaniu spirometrycznym. Objawom ze strony
układu oddechowego mogą towarzyszyć: zaczerwienienie
twarzy, obrzęk krtani, bóle skurczowe brzucha, ból w nadbrzuszu oraz spadek ciśnienia. Ciężkie reakcje bardzo
trudno odróżnić od anafilaksji.
Pokrzywka czy obrzęk naczynioruchowy nie są charakterystyczne dla NERD. Obserwuje się je u około 15%
chorych, gdy towarzyszą innym reakcjom na lek.
Reakcje na napoje alkoholowe
U pacjentów z NERD często dochodzi do pojawiania się
reakcji na napoje alkoholowe w górnych (wodnisty wyciek
z nosa, blokada nosa) i dolnych (świsty, duszności) drogach oddechowych. Objawy występują zazwyczaj w ciągu
godziny od spożycia alkoholu. Dolegliwości te ustępują
u osób poddanych desensytyzacji.
Wywiad dotyczący atopii
Dane na temat częstości występowania atopii w grupie
chorych na NERD są zróżnicowane (od 30 do 70%). Dość
często stwierdza się alergię na alergeny całoroczne, na
przykład roztocza. U chorych z wywiadem atopowym ob-
W 2013 roku Kowalski i wsp. zaproponowali algorytm diagnostyczny dotyczący nadwrażliwości na NLPZ [38]. Otóż
w wywiadzie powinny znaleźć się następujące informacje:
opis i przebieg w czasie objawów (czas od przyjęcia leku
do wystąpienia pierwszych dolegliwości, ich nasilenie);
wskazania do podania NLPZ (dolegliwości bólowe, miesiączka, infekcja, inne);
nazwa handlowa leku sprawczego;
dawka i droga podania;
lista leków towarzyszących;
wcześniejsze reakcje na niesteroidowe leki przeciwzapalne z dokładnym opisem ich przebiegu oraz podaniem czasu wystąpienia;
PRÓBA PROWOKACJI
Prowokacja lekiem (ryc. 4) to jedyne badanie umożliwiające pewne rozpoznanie nadwrażliwości na NLPZ,
a więc również NERD. Polega na podawaniu stopniowo
zwiększanych dawek NLPZ (zwykle aspiryny). Ponieważ
dotyczy pacjentów, w odniesieniu do których istnieje
duże prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji polekowych, powinna być wykonywana jedynie w wyspecjalizowanym ośrodku.
Próby prowokacyjne w przypadku NERD są stosowane
wprawdzie jako diagnostyka nadwrażliwości, ale obecnie
często podstawowym wskazaniem do ich przeprowadzenia
jest wstęp do desensytyzacji pacjentów ze wskazaniami do
przewlekłego przyjmowania NLPZ (na przykład w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobach układu sercowo-naczyniowego).
Wskazania
W zależności od tego, czy diagnozuje się pacjenta z powodu ostrej reakcji na preparat z grupy NLPZ, czy też głównym
celem jest potwierdzenie NERD, wskazania, jak również preparat wybierany do próby prowokacji są różne. W przypadku
diagnostyki ostrej reakcji na NLPZ są to:
prowokacja z lekiem sprawczym; cel: potwierdzenie nadwrażliwości;
prowokacja z lekiem, który nie był przyczyną pojawienia
się reakcji nadwrażliwości (zazwyczaj z aspiryną lub
w sytuacji, gdy była ona lekiem sprawczym, z innym silnym inhibitorem COX-1); cel: wykluczenie (potwierdzenie)
reakcji krzyżowych;
prowokacja z lekiem, który z założenia powinien być tolerowany; cel: dobór bezpiecznego leku alternatywnego.
Jeśli celem badania jest potwierdzenie rozpoznania
triady aspirynowej, próba prowokacyjna jest wykonywana
zawsze z aspiryną, a wskazaniami są diagnostyka nadwrażliwości na NLPZ lub desensytyzacja na ASA. Obecnie ze
nr 35
Często już na podstawie wywiadu i obecności
wszystkich trzech charakterystycznych objawów: astmy,
polipów nosa i typowej reakcji na niesteroidowe leki
przeciwzapalne można postawić wstępne rozpoznanie.
Nie zawsze jednak jest to możliwe. Problem stanowią sytuacje, w których sama przyczyna przyjęcia NLPZ, na
przykład infekcja dróg oddechowych czy miesiączka, może być potencjalnym czynnikiem wywołującym zaostrzenie astmy. Niekiedy pacjenci unikają przyjmowania NLPZ
lub nie mają potrzeby przyjmowania tych leków i dopiero próba prowokacji potwierdza ich nietolerancję. Zdarza
się również przeoczenie nadwrażliwości na ASA u chorych stale przyjmujących w małych dawkach aspirynę
(np. ze wskazań kardiologicznych), u których dopiero odstawienie leku na minimum 10 dni powoduje pojawienie
się w trakcie prowokacji typowych objawów nadwrażliwości. Dlatego trzeba pamiętać, że przyjmowanie małych
dawek aspiryny przewlekle nie wyklucza nietolerancji
NLPZ. Z drugiej strony u około 16% chorych z wywiadem
wskazującym na rozpoznanie NERD dalsze badania nie
potwierdzają nadwrażliwości. Dlatego standardem diagnostycznym i jednocześnie najczulszą i najbardziej swoistą metodą potwierdzania diagnozy jest doustna próba
prowokacyjna z ASA. Jednak na wynik tego badania mogą również wpływać różne czynniki, na przykład dłuższe
stosowanie systemowych glikokortykosteroidów lub
utrzymująca się dobra kontrola astmy. Dlatego wyniki
ujemne należy interpretować ostrożnie, zawsze w kontekście objawów klinicznych.
39
Diagnostyka
lista przyjmowanych wcześniej (przed wystąpieniem diagnozowanej reakcji) i dobrze tolerowanych NLPZ (nazwy
preparatów, dawki);
leki przyjmowane już po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości – ich tolerancja;
schorzenia przewlekłe (zwłaszcza astma oskrzelowa, przewlekły nieżyt nosa i zatok przynosowych, polipy nosa i przewlekła
samoistna pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy).
Istotna, zwłaszcza kiedy ocenia się chorego pod kątem rodzaju reakcji nadwrażliwości, jest znajomość grup
niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W przypadku
diagnostyki (poszukiwania leku bezpiecznego), kiedy na
przykład wywiad wskazuje na to, że reakcja nadwrażliwości występuje dla wybranego, jednego preparatu, próbę
prowokacyjną można wykonać z dowolnym lekiem (niekoniecznie selektywnym inhibitorem COX-2), ale należącym do innej grupy pod względem budowy chemicznej.
Dostępne w Polsce NLPZ i grupy, do których należą, zostały ujęte w tabeli 1.
jawy ze strony górnych dróg oddechowych oraz astma
pojawiają się odpowiednio 6 i 7 lat wcześniej, chociaż do
rozwoju nadwrażliwości na ASA i wystąpienia polipów
nosa dochodzi w podobnym wieku jak u chorych bez alergii. Wprawdzie takie sposoby postępowania, jak odczulanie
czy unikanie ekspozycji na alergeny, nie przynoszą znaczących korzyści, to jednak u osób poddanych desensytyzacji
na ASA swoista immunoterapia może mieć istotne znaczenie dla uzyskania pełnej kontroli objawów. Wynika to
prawdopodobnie z redukcji alergicznego komponentu
resztkowego stanu zapalnego toczącego się w obrębie
dróg oddechowych. Obserwacje te wymagają jednak potwierdzenia w dalszych badaniach.
40
względów bezpieczeństwa rzadziej wykonuje się próbę
prowokacji wyłącznie w celu ustalenia rozpoznania. Najczęściej pacjenci z dużym prawdopodobieństwem rozpoznania
NERD są kwalifikowani do leczniczej desensytyzacji, przy
czym wykonywana jest na zasadzie kontynuacji próby prowokacyjnej: po pojawieniu się u pacjenta objawów, które
potwierdzają rozpoznanie, kontynuuje się podawanie
wzrastających dawek leku aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej.
Próba doustnej prowokacji pozostaje złotym standardem diagnostyki nadwrażliwości na leki, ale istnieje wiele
sytuacji, kiedy badanie to nie może być wykonywane.
Przeciwskazania
ciężkie opóźnione reakcje polekowe;
ciężka anafilaksja stwierdzona na podstawie wywiadu;
niedostateczna
kontrola schorzeń współistniejących
(astma, pokrzywka oraz ciężkie schorzenia układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego, wątroby
i nerek);
zmniejszone u chorych na astmę, stwierdzone na podstawie
badania spirometrycznego, wartości FEV1 ≤ 70% wartości
należnej lub ≤ 1,5 l;
schorzenia towarzyszące, które mogłyby ulec zaostrzeniu
w wyniku prowokacji lub leczenia.
Bezpieczeństwo
nr 35
W trakcie próby prowokacyjnej powinny pojawić się
objawy nadwrażliwości. Zazwyczaj są one łagodne, dotyczą górnych dróg oddechowych i łatwo poddają się kontroli. Niemniej z tego powodu uważa się, że badanie powinno być przeprowadzane w ośrodku umożliwiającym
ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualne szybkie zastosowanie właściwego postępowania terapeutycznego.
W większości przypadków obecne protokoły powalają na
przeprowadzenie próby prowokacji w warunkach ambulatoryjnych, ale decyzja ta wymaga oceny klinicznej chorego i zawsze musi być rozważona indywidualnie. Niezależnie od trybu wykonywania próby chory powinien
mieć założone wkłucie dożylne umożliwiające w razie
potrzeby szybkie przetoczenie płynów i leków, a przed
zastosowaniem jakichkolwiek procedur musi podpisać
świadomą zgodę na badanie.
Do próby prowokacji mogą być kwalifikowani wyłącznie chorzy z dobrze kontrolowaną astmą.
Typy prowokacji
Doustna: najczulsza i najbardziej swoista metoda potwierdzania nadwrażliwości na NLPZ. Stosowane są doustne
preparaty kwasu acetylosalicylowego.
Wziewna: może być donosowa lub odoskrzelowa. Zaletą
jest większe bezpieczeństwo badania, a podstawową wadą mniejsza czułość, dlatego ujemny wynik jest wskazaniem do wykonania próby doustnej. Prowokację wziewną
wykonuje się z użyciem roztworu aspiryny lizynowej
(ASA-lysine).
Tabela 2. Protokoły próby prowokacyjnej
z aspiryną
ASPIRYNA – dawki
Dzień 1.
Dzień 2.
Godzina
Dzień 3.
Protokół dla pacjentów z zaplanowaną desensytyzacją
(istotne klinicznie podejrzenie NERD)
08:00
40,5 mg**
11:00
81 mg
14:00
162 mg
325 mg
Protokół alternatywny: pacjenci z małym
prawdopodobieństwem nadwrażliwości na NLPZ
lub dla potrzeb badań klinicznych*
08:00
placebo
40,5 mg
11:00
placebo
81 mg
14:00
placebo
162 mg
325 mg
* Dla potrzeb badań klinicznych konieczne jest stosowanie
placebo. Dla ustalenia możliwości kontynuacji prowokacji
istotna jest ocena zmienności wartości FEV1, która powinna
wynosić < 10% wyjściowo i w dniu badania rozpoczynającego
właściwą próbę prowokacji (dzień 2.).
** Najczęściej proponowana dawka początkowa, ale należy
rozważyć jej modyfikację (redukcję do 20 mg) u pacjentów,
u których nie można włączyć aLTR lub jeśli FEV1 wynosi < 80%
wartości należnej oraz u chorych z ciężkimi napadami astmy
podanymi w wywiadzie.
Protokoły prowokacji
Premedykacja
Każdy chory zarówno z podejrzeniem nadwrażliwości
na ASA, jak i z jej potwierdzeniem przed wykonaniem doustnej próby prowokacyjnej powinien mieć włączone leki
z grupy antagonistów receptora dla leukotrienów (aLTR),
a w przypadku pacjentów przyjmujących te preparaty przewlekle leczenie powinno być kontynuowane.
U chorych, którzy wcześniej nie przyjmowali aLTR, zaleca
się włączenie montelukastu w dawce 10 mg/d przez minimum
3 dni przed próbą albo 20 mg w dwóch dawkach podzielonych
w dniu poprzedzającym badanie, następnie 10 mg/dzień w każdym dniu próby prowokacyjnej (desensytyzacji).
W okresie przygotowawczym, jak również w trakcie próby prowokacyjnej zaleca się nieprzerywanie stosowania innych przewlekle przyjmowanych przez pacjenta preparatów,
takich jak miejscowe glikokortykosteroidy, czy długo działające beta2-mimetyki. Dopuszczalne jest również włączenie doustnych GKS przez tydzień lub dłużej przed prowokacją, jeśli
jest to konieczne dla uzyskania optymalnej kontroli choroby
u chorych na astmę ciężką lub umiarkowaną.
Przed próbą prowokacyjną przez minimum 7 dni nie należy natomiast przyjmować leków przeciwhistaminowych.
Komentarz. Leki antyleukotrienowe mają istotny
wpływ na metodę wykonywania doustnej próby prowoka-
Nieżyt nosa, zapalenie spojówek
i skurcz oskrzeli (reakcje klasyczne)
Reakcje ze strony nosa i oczu, ponad 15% zmniejszenie wartości FEV1
w porównaniu z wartością wyjściową
Wyłącznie skurcz oskrzeli (dolne
drogi oddechowe)
Brak reakcji ze strony nosa i oczu, ale ponad 20% zmniejszenie wartości
FEV1 w porównaniu z wartością wyjściową
Nieżyt nosa i zapalenie spojówek
(górne drogi oddechowe)
Reakcje ze strony nosa i oczu oraz poniżej 15% zmniejszenie wartości
FEV1 w porównaniu z wartością wyjściową
Skurcz krtani
Charakterystyczne „pianie”, a w badaniu spirometrycznym amputacja pętli
wdechowej krzywej – przepływ/objętość
Objawy ogólne
Bóle żołądkowo-jelitowe, uderzenia gorąca, pokrzywka, hipotensja
Negatywne
Brak reakcji
cyjnej z ASA. Przed włączeniem aLTR do codziennej praktyki klinicznej badanie to przeprowadzano w oddziałach intensywnej opieki z powodu częstego pojawiania się ciężkich
napadów bronchospastycznych lub reakcji systemowych.
Obecnie doustna próba prowokacyjna często jest wykonywana ambulatoryjnie, ponieważ leki antyleukotrienowe
w większości blokują reakcje spastyczne, a jeśli już do nich
dojdzie, to najczęściej są one łagodne i dobrze reagują na leki. Z drugiej strony aLTR nie hamują objawów ze strony nosa i oczu wynikających z działania histaminy, co pozwala na
kliniczną ocenę pacjenta w trakcie badania.
Doustna próba prowokacyjna z aspiryną
i desensytyzacja
Placebo. W przypadku gdy wywiad wskazuje na duże
prawdopodobieństwo rozpoznania NERD i głównym wskazaniem jest desensytyzacja pacjenta, zazwyczaj nie stosuje
się placebo. Próba ta jest natomiast istotna w badaniach klinicznych, w których celem prowokacji jest potwierdzenie
rozpoznania. W obecnych protokołach placebo jest podawane zazwyczaj w dniu poprzedzającym właściwą prowokację i służy kontrolowaniu, czy u pacjenta wystąpią niespecyficzne zmiany czynności płuc. Są jednak sytuacje,
w których zastosowanie placebo może być pomocne. Na
przykład jeśli wstępna ocena chorego wskazuje na brak
nadwrażliwości i badanie wykonuje się, by udowodnić dobrą tolerancję NLPZ.
Przebieg próby prowokacyjnej. Protokoły badania są
różne. Ich wybór zależy głównie od doświadczenia ośrodka
oraz możliwości współpracy z apteką (placebo i lek przygotowywane przez aptekę lub na miejscu przez personel wykonujący badanie). W naszym ośrodku badanie przebiega
według protokołu przedstawionego w tabeli 2 (na podstawie UpToDate 2015).
Badanie można rozpocząć wyłącznie wówczas, gdy
wyjściowa wartość FEV1 wynosi ≥ 70% najlepszego wyniku
pacjenta, u którego nie stosowano leku rozszerzającego
oskrzela, albo jeśli wartość FEV1 wynosi > 60% wartości na-
leżnej oraz >1,5 l i jest jednym z najlepszych wyników dla
danego chorego.
W trakcie próby prowokacji powinny pojawić się objawy związane z nadwrażliwością na ASA. Pozwalają one na
potwierdzenie rozpoznania. W przypadku gdy w protokole
zakłada się również desensytyzację, dawka, która spowodowała pojawienie się objawów, jest powtarzana po ich
ustąpieniu, najczęściej trzy godziny po poprzedniej aplikacji. U większości chorych nie wywołuje ona już żadnych
objawów. Jeśli jednak ponownie pojawią się nawet niewielkie, dawka ta powinna być powtarzana aż do ich całkowitego ustąpienia. Następnie kontynuuje się podawanie ASA
zgodnie z protokołem, przy czym u większości chorych
zwiększanie dawek leku nie powoduje już pojawiania się
żadnych dolegliwości.
Odstęp między kolejnymi dawkami danego preparatu
może być skrócony do 90 min, jeśli wywiad wskazuje na pojawianie się objawów w ciągu 90 min od przyjęcia preparatu powodującego nadwrażliwość.
Kryteria oceny próby prowokacyjnej. U większości
chorych z nadwrażliwością na NLPZ dolegliwości pojawiają
się w odpowiedzi na dawkę od 60 do 100 mg. Jak opisano,
rutynowe stosowanie aLTR u większości chorych blokuje
lub istotnie łagodzi odpowiedź ze strony dolnych dróg oddechowych. Dlatego ocenie poddaje się najczęściej objawy
dotyczące nosa i oczu. Panuje przekonanie, że dodatni wynik próby prowokacyjnej potwierdza nadwrażliwość na
NLPZ, natomiast ujemny może świadczyć zarówno o braku
nadwrażliwości, jak i całkowitym zablokowaniu reakcji
przez leki antyleukotrienowe. Z tego powodu, jeśli próba
była wykonywana w celach diagnostycznych, należy ją
powtórzyć po odstawieniu aLTR. Jeżeli natomiast ostatecznym celem była desensytyzacja na ASA, zaleca się
kontynuację przyjmowania aspiryny (2 razy dziennie po
650 mg) przez minimum 3 miesiące. Jeśli w tym czasie nie
nastąpi istotna poprawa, przyjmuje się, że albo pacjent
nie ma nadwrażliwości na ASA, albo nie odpowiada na leczenie (desensytyzację na ASA). W obu przypadkach jest
to wskazanie do odstawienia leku.
nr 35
Objawy towarzyszące reakcji
Indukowane przez ASA
41
Tabela 3. Kryteria oceny odpowiedzi układu oddechowego na doustną próbę
prowokacyjną z aspiryną
42
Tabela 4. Schemat dooskrzelowego testu prowokacyjnego z aspiryną lizynową według
Niżankowskiej i wsp. [41]
Roztwór L-ASA
Liczba wdechów
Dawka jednorazowa ASA [mg]
Dawka kumulacyjna ASA [mg]
0,1 M
1
0,18
0,18
0,1 M
2
0,36
0,54
0,1 M
5
0,90
1,44
0,1 M
13
2,34
3,78
1,0 M
4
7,20
10,98
1,0 M
9
16,20
27,18
2,0 M
11
39,60
66,78
2,0 M
32
115,20
181,98
Ryc. 5. Schemat prowokacji wziewnej z aspiryną [41]
140
115,2
120
100
80
60
40
39,6
16,2
20
0
08:00
0,18
0,36
0,9
2,34
08:30
09:00
09:30
10:00
7,2
10:30
11:00
11:30
12:00
12:30
Leczenie objawów w trakcie próby prowokacyjnej. Jest to
postępowanie typowo objawowe. W sytuacji pojawienia się
skurczu oskrzeli zaleca się nebulizację z salbutamolu. Blokada
nosa wymaga zastosowania miejscowych leków obkurczających błonę śluzową nosa. Dobrze działają też leki przeciwhistaminowe, stosowane zarówno w formie doustnej, jak
i miejscowej, również w przypadku pojawienia się zapalenia
spojówek. Skurcz krtani może natomiast wymagać zastosowania nebulizacji lub domięśniowego podania adrenaliny.
nr 35
GODZINA
Wziewna próba prowokacyjna
Wykonywana jest z aspiryną lizynową (L-ASA). Może
być dooskrzelowa lub donosowa.
Dooskrzelowa próba prowokacyjna
W piśmiennictwie można znaleźć wiele schematów wykonywania tych prób, w tym między innymi schemat we-
dług Niżankowskiej, będący modyfikacją schematu Dahlen,
w którym aspiryna jest podawana we wzrastających dawkach – od 0,18 do 106 mg. Próbę wykonuje się z zastosowaniem placebo, a do przeprowadzenia badania konieczne
jest posiadanie nebulizatora z dozownikiem.
Schemat próby. Pierwszego dnia pacjenci otrzymują
placebo (roztwór lizyny i glicyny z dodatkiem kwasu octowego). W drugim dniu rozpoczyna się właściwe badanie.
Pierwszą czynnością jest inhalacja z soli fizjologicznej, po
której wykonuje się wyjściowe badanie spirometryczne. Następnie w 30-minutowych odstępach chory otrzymuje wzrastające dawki aspiryny lizynowej (tab. 4, ryc. 5).
Kwalifikacja do badania oraz ocena próby prowokacji dooskrzelowej. Do badania są kwalifikowani chorzy, u których
wyjściowa wartość FEV1 w dniu przeprowadzania próby
z L-ASA nie różni się o więcej niż 15% wartości FEV1 w dniu
przyjmowania placebo. Badanie spirometryczne jest wykonywane przed podaniem każdej kolejnej dawki leku. Próbę przerywa
się i uznaje za dodatnią, gdy wartość FEV1 obniży się o co naj-
Zalety prowokacji wziewnej:
krótszy czas trwania, co jest wygodniejsze dla pacjenta
i lekarza;
większe bezpieczeństwo, ponieważ wywoływane objawy
są ograniczone i łatwiej odwracalne (przy próbie donosowej nie ma ograniczeń spirometrycznych);
swoistość badania.
nie może być przeprowadzona u chorych z ciężką lub całkowitą blokadą nosa wywołaną polipami (częste w tej grupie);
mniejsza czułość w porównaniu z próbą doustną.
Diagnostyka in vitro
W ostatnim czasie opracowano następujące testy in vitro służące do diagnostyki nadwrażliwości na ASA chorych
z klinicznym podejrzeniem NERD:
ASPITest – test wytwarzania kwasu 15-hydroksyeikozanowego (15-HETE). Polega na obserwacji pacjentów z nadwrażliwością na ASA, u których w limfocytach krwi obwodowej pod wpływem aspiryny dochodzi do powstawania 15-HETE. Test ma dużą czułość (82%) i swoistość
(82%) [42].
Test aktywacji bazofilów pod wpływem stymulacji NLPZ.
W cytometrii przepływowej ocenia się liczbę cząsteczek
CD63 charakterystycznych dla aktywowanych bazofilów
w limfocytach krwi obwodowej, poddanych stymulacji
preparatami z grupy NLPZ. Czułość testu wynosi 40–50%,
natomiast swoistość sięga 100% [43].
Test uwalniania leukotrienów cysteinylowych. U chorych
z nadwrażliwością na NLPZ komórki jednojądrzaste krwi
obwodowej pod wpływem stymulacji ASA w sposób swoisty uwalniają LTC4. Badanie polega na pomiarze in vitro
uwalniania cysLT po stymulacji ASA [44].
Testy te nie znajdują obecnie klinicznego zastosowania,
ponieważ wymagają ostatecznej walidacji na odpowiednio
dużej grupie chorych.
POSTĘPOWANIE W NERD
Na chorobę dróg oddechowych ulegającą zaostrzeniu
pod wpływem NLPZ, czyli triadę aspirynową, składają się
trzy podstawowe zaburzenia: astma, przewlekły nieżyt nosa
z polipami oraz nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Każde z nich musi być leczone oddzielnie. Ponieważ wszystkie są konsekwencją zaburzonego metabolizmu leukotrienów, terapia ma również punkty wspólne, takie jak konieczność unikania NLPZ, stosowanie antagonistów dla leukotrienów czy też, w wyselekcjonowanej grupie
pacjentów, desensytyzacja na aspirynę.
Astma
Terapia opiera się na ogólnych wytycznych dotyczących
leczenia tej choroby. Dodatkowo zaleca się unikanie ekspozycji na aspirynę i inne inhibitory cyklooksygenazy-1. Zapobiega to wprawdzie występowaniu ciężkich, potencjalnie śmiertelnych ataków, nie ma natomiast znaczenia dla naturalnego
przebiegu NERD. Jedynym postępowaniem terapeutycznym,
które wpływa na objawy i jakość życia chorych na astmę,
a także spowalnia proces powstawania polipów nosa oraz
zmniejsza częstość infekcji zatok, jest desensytyzacja. Ma ona
również wpływ na konieczność przyjmowania doustnych
GKS oraz częstość interwencji chirurgicznych w zatokach.
nr 35
Próba ta jest wskazana u pacjentów, u których nie można
przeprowadzić próby doustnej czy dooskrzelowej z powodu
nasilonej obturacji oskrzeli i ciężkiej astmy oraz u chorych
z typowymi objawami nadwrażliwości na NLPZ, ale dotyczącymi wyłącznie górnych dróg oddechowych. Opisywano wiele schematów próby donosowej, polegających na podawaniu
do jednego lub obu przewodów nosowych L-ASA w stopniowo wzrastających dawkach. Odpowiedź ocenia się zarówno
jakościowo, na podstawie objawów ze strony nosa, jak i ilościowo, wykorzystując do tego celu wizualną skalę analogową
(VAS) oraz przynajmniej jedną obiektywną metodę pomiaru:
akustyczną rynometrię, aktywną przednią rynomanometrię
lub pomiar PNIF (peak nasal inspiratory flow – szczytowy nosowy przepływ wdechowy). Reakcja jest oceniana jako dodatnia, jeśli pojawią się takie objawy ze strony nosa, jak: wodnisty wyciek, blokada i kichanie oraz 25% zmniejszenie całkowitego przepływu przez nos w porównaniu z wartością wyjściową zmierzoną metodą rynometrii akustycznej albo 40%
obustronne zmniejszenie wdechowego przepływu nosowego
w porównaniu z wartością wyjściową mierzoną metodą rynomanometrii lub pomiaru PNIF.
43
Donosowa próba prowokacyjna
Wady prowokacji wziewnej:
mniej 20% w stosunku do wartości wyjściowej. Po wystąpieniu
reakcji ze strony oskrzeli pacjentowi podaje się krótko działające
beta2-mimetyki z inhalatora z dozownikiem lub w nebulizacji.
Leczenie towarzyszące. Przed wykonaniem próby prowokacyjnej wziewnej z L-ASA należy odstawić następujące leki:
krótko działające beta2-mimetyki (SABA) na minimum
8 godzin przed badaniem,
długo działające beta2-mimetyki (LABA) na minimum
12 godzin przed badaniem,
ultradługo działające beta2-mimetyki (ULABA) na minimum 24 godziny przed badaniem,
krótko działających antagonistów receptorów muskarynowych (SAMA) na minimum 12 godzin przed badaniem,
długo działających antagonistów receptorów muskarynowych (LAMA) na minimum 24 godziny przed badaniem,
wziewne GKS (inhGKS) na minimum 48 godzin przed
badaniem,
pochodne teofiliny na minimum 24 godziny przed badaniem,
leki przeciwhistaminowe na minimum 7 dni przed badaniem,
leki blokujące receptor dla leukotrienów (aLTR) na minimum 7 dni przed badaniem,
kromony na minimum 7 dni przed badaniem.
Chorzy mogą przyjmować GKS doustne, jednak w dawce nieprzekraczającej 10 mg prednizonu na dobę (lub innego leku w dawce równoważnej).
44
Przewlekły nieżyt błony śluzowej nosa
i zatok przynosowych z polipami nosa
Terapia ciężkiego przewlekłego zapalenia błony śluzowej
nosa i zatok przynosowych opiera sie na ogólnych wytycznych
z tym zastrzeżeniem, że każde zaostrzenie lub zła kontrola
objawów ze strony nosa wpływają na kontrolę astmy i z tego
powodu powinny być szybko i skutecznie leczone. W przypadku znacznego przerostu tkanek, obecności polipów powodujących całkowitą blokadę nosa oraz uniemożliwiających leczenie
miejscowe proponuje się postępowanie zabiegowe. Usunięcie
tkanki polipowatej poza działaniem mechanicznym, którego celem jest uzyskanie drożności nosa, przyczynia się również do
znacznego zmniejszenia ogólnoustrojowego stężenia czynników prozapalnych wytwarzanych w dużych ilościach przez
zmienioną błonę śluzową. Efekt jest jednak krótkotrwały, jeśli
nie zostaną zastosowane inne metody terapii.
Znaczenie antagonistów dla leukotrienów
Leki antyleukotrienowe powinny być częścią leczenia
wszystkich pacjentów z NERD ze względu na ich wpływ
na podstawowy mechanizm patogenetyczny, jakim jest
dysregulacja wytwarzania leukotrienów. Są to jednocześnie
jedyne leki chroniące chorych przed epizodami ciężkich
zaostrzeń po incydentalnej ekspozycji na NLPZ. W Polsce
dostępny jest obecnie jeden lek z grupy blokerów receptora dla leukotrienów – montelukast. W krajach, gdzie dostępny jest inhibitor syntezy leukotrienów (zileuton), również
w pierwszej kolejności – ze względu na wygodę i bezpieczeństwo – są podawane blokery receptora dla leukotrienów. Jeśli
po 4–6 tygodniach nie stwierdzi się skuteczności tego leczenia,
zaleca się dołączenie zileutonu lub zmianę preparatu.
nr 35
Unikanie ekspozycji na NLPZ
Zaleca się bezwzględne unikanie ekspozycji na inhibitory cyklooksygenazy-1 (nie dotyczy to pacjentów desensytyzowanych na aspirynę). Chorzy na NERD tolerują natomiast najczęściej leki alternatywne, które mogą
być stosowane w sytuacji wystąpienia bólu lub zapalenia. Trzeba jednak pamiętać, że pacjenci z bardzo silną
nadwrażliwością mogą reagować na większe dawki nieacetylowanych salicylatów lub acetaminofen. Wspomniane leki alternatywne to:
NLPZ tylko w niewielkim stopniu hamujące COX-1, czyli
nieacetylowane salicylaty, np. salsalate (niedostępny
w Polsce) i inne;
acetaminofen (do dawki 650 mg; u około 20% pacjentów
z NERD mogą wystąpić objawy po tym leku podanym
w dawce dobowej 1000 mg);
wysoce selektywne inhibitory COX-2.
DESENSYTYZACJA NA ASPIRYNĘ
Większość pacjentów z NERD może być poddana skutecznej desensytyzacji na aspirynę. Mechanizm, który
zmienia odpowiedź na NLPZ, nie jest do końca zrozumiały.
Jedna z teorii wskazuje na to, że codzienne przyjmowanie
aspiryny u pacjentów z nadwrażliwością na ASA redukuje
zależną od interleukiny-4 ekspresję leukotrienów w mechanizmie hamowania czynnika transkrypcyjnego, przekazywania sygnału i aktywatora transkrypcji 6 (STAT-6).
Protokół desensytyzacji to właściwie kontynuacja próby
prowokacyjnej: po uzyskaniu dawki 325 mg choremu zaleca
się kontynuację leczenia kwasem acetylosalicylowym
w dawce 2 razy po 650 mg.
Wskazania do desensytyzacji w NERD:
przewlekły nieżyt nosa i zatok przynosowych z polipami
nosa, oporny na miejscowo podawane glikokortykosteroidy i inne stosowane leki;
schorzenia zapalne wymagające codziennego przyjmowania NLPZ (np. zapalenia stawów);
wskazania do terapii przeciwpłytkowej aspiryną u chorych
z występującymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub potwierdzoną chorobą tego układu;
nawracające bóle głowy lub inne schorzenia wymagające
okresowego przyjmowania NLPZ (w sytuacji braku skuteczności innych metod postępowania).
Niezależnie od wymienionych wskazań, w każdym
przypadku konieczne jest zindywidualizowane podejście
oceniające ewentualne korzyści i zagrożenia, a także możliwość stosowania się pacjenta do trudnych zaleceń – konieczności przewlekłego przyjmowania ASA. Największym
problemem pojawiającym się w związku z desensytyzacją
są działania niepożądane, dotyczące zwłaszcza przewodu
pokarmowego. Kwestie te należy dokładnie omówić z chorym przed rozpoczęciem leczenia.
Przygotowanie do desensytyzacji
Związane z tym czynności oraz zalecana premedykacja są takie same jak w przypadku doustnej próby prowokacyjnej. Ważne są więc uzyskanie optymalnej kontroli
astmy, włączenie lub kontynuacja leczenia lekami antyleukotrienowymi oraz stabilizacja schorzeń towarzyszących. Ponieważ jednak desensytyzacja wiąże się z koniecznością przewlekłego przyjmowania dużej dawki
ASA, a to stanowi czynnik ryzyka pojawienia się działań
niepożądanych, istotna jest wstępna ocena pacjenta pod
kątem możliwości rozwinięcia się ewentualnych powikłań, przede wszystkim ze strony przewodu pokarmowego, obejmujących krwawienia, perforacje, owrzodzenia
lub zaparcia.
W 2009 roku American College of Gastroenterology
(ACG) zaproponowało ocenę prognostyczną toksyczności
NLPZ w stosunku do przewodu pokarmowego na podstawie grup ryzyka. I tak:
wysokie ryzyko:
– wywiad powikłanego przebiegu choroby wrzodowej
żołądka,
– obecność więcej niż dwóch czynników ryzyka;
umiarkowane ryzyko (obecność nie więcej niż dwóch
czynników ryzyka):
– wiek ≥ 65 lat,
Skuteczność desensytyzacji
Przewlekłe przyjmowanie aspiryny przyczynia się do
poprawy klinicznego stanu pacjentów z NERD – zarówno jeśli chodzi o objawy astmy, jak i przewlekłego nieżytu nosa.
Przy czym wpływ na objawy nieżytu nosa jest zazwyczaj
PROBLEMY KLINICZNE ZWIĄZANE
Z DESENSYTYZACJĄ
Konieczność przyjmowania innych leków z grupy
NLPZ. Desensytyzacja na ASA ma charakter krzyżowy.
Oznacza to, że pacjent, który przewlekle stosuje minimum
325 mg aspiryny na dzień (lub dawkę równoważną innego
inhibitora COX-1), może bezpiecznie przyjmować inne
NLPZ, na przykład z powodu bólu głowy może przyjąć
600 mg ibuprofenu i nie powinno to wywołać żadnych objawów. Desensytyzowany chory może również zmienić
nr 35
W konsensusie opracowanym przez trzy amerykańskie
towarzystwa (American College of Cardiology Foundation,
American College of Gastroenterology – ACG, American Heart Association) [46], dotyczącym postępowania w grupie
pacjentów, u których stwierdzono występowanie czynników ryzyka toksycznego działania NLPZ na przewód pokarmowy, zaleca się:
u chorych ze stwierdzonymi w wywiadzie powikłaniami
choroby wrzodowej lub z chorobą wrzodową (bez krwawienia) wykonanie testów w kierunku Helicobacter pylori; w razie dodatniego wyniku zastosowanie leczenia eradykacyjnego;
u chorych ze stwierdzonymi w wywiadzie powikłaniami
choroby wrzodowej lub z chorobą wrzodową (bez krwawienia) lub z krwawieniem z górnego odcinka przewodu
pokarmowego albo otrzymujących podwójną terapię przeciwpłytkową lub przyjmujących antykoagulanty – włączenie
na stałe inhibitorów pompy protonowej;
u chorych, u których nie stwierdzono wymienionych
czynników ryzyka, ale obecne są inne czynniki ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego (wiek powyżej
60.–65. roku życia, przyjmowanie systemowych glikokortykosteroidów, dyspepsja lub objawy GERD) – włączenie
na stałe inhibitorów pompy protonowej.
Niezależnie od przedstawionych zaleceń, ze względu
na to, że proces desensytyzacji jest związany z przewlekłym
przyjmowaniem dużych dawek NLPZ, a główną przyczyną
przerwania terapii są działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (do 50% pacjentów), rozsądne wydaje się
rozważenie wykonywania u wszystkich chorych, u których
planuje się przeprowadzenie desensytyzacji, następujących
badań: gastroskopii, testu na obecność Helicobacter pylori
oraz morfologii z rozmazem.
45
Postępowanie w razie stwierdzenia czynników
ryzyka toksycznego działania NLPZ
bardziej spektakularny niż efekt wywierany na dolne drogi
oddechowe. Wyniki leczenia nie są natychmiastowe, lecz
powinny być widoczne po trzech miesiącach leczenia.
W badaniu Stevensona i wsp. potwierdzono, że desensytyzacja prowadzi do istotnej poprawy w odniesieniu do objawów ze strony nosa i zmniejsza zużycie leków [47]. Polskie
badanie Świerczyńskiej-Krępy i wsp., w którym oceniano
objawy ze strony nosa, punktację SNOT-20 (Sino-Nasal Outcomes Test), PNIF (peak nasal inspiratory flow), punktację
testu kontroli astmy (ACT) oraz parametry spirometryczne,
potwierdziło poprawę wszystkich ocenianych parametrów
wyłącznie w grupie pacjentów z NERD desensytyzowanych
na ASA [48]. Również u chorych, u których przed desensytyzacją wykonywano endoskopowe zabiegi na zatokach
(endoscopic sinus surgery – ESS), nie tylko po samym zabiegu, ale również po sześciu miesiącach od rozpoczęcia
desensytyzacji obserwowano istotną redukcję punktacji
SNOT-22. Poprawa dotyczyła zdecydowanej większości chorych (ponad 95%) [49]. Desensytyzacja wpływała również
na dawkę przyjmowanych wziewnych GKS.
W grupie otrzymującej ASA stwierdzono zmniejszenie dawki tych leków. W obserwacjach wieloletnich zauważono, że u pacjentów desensytyzowanych na ASA dochodzi do istotnej redukcji częstości występowania infekcyjnego zapalenia zatok (średnio z 6 do 2), hospitalizacji
związanych z astmą, poprawy węchu i redukcji zużycia
systemowych GKS. Konieczność przeprowadzania zabiegów laryngologicznych zmniejszyła się ze średnio jednego na trzy lata do jednego co 10 lat [50]. Desensytyzacja
jest również skuteczna w grupie chorych na astmę niekontrolowaną: po 18 miesiącach ich obserwacji stwierdzono istotne zwiększenie wartości FEV1 w porównaniu
z wartością wyjściową (z 66 do 82%), poprawę kontroli
astmy i redukcję dawek przyjmowanych leków. Tak wyraźnego efektu nie obserwowano w grupie kontrolnej chorych na astmę dobrze kontrolowaną. Można więc przypuszczać, że to właśnie chorzy na niekontrolowaną astmę
i z nadwrażliwością na ASA są grupą, która może odnieść
szczególną korzyść z desensytyzacji [51]. Przeanalizowano
również niewielką grupę pacjentów, którzy nie odpowiedzieli
na tę terapię. Okazało się, że u tych chorych inne czynniki
wywoływały przewlekłe zapalenie, np.: uczulenie na alergeny
całoroczne z utrzymującą się ekspozycją na nie, bez próby
immunoterapii; choroba refluksowa przełyku; alergiczne
grzybicze zapalenie zatok; a także inne czynniki, na które
nie powinno wpływać przyjmowanie aspiryny [52].
– duża dawka przyjmowanych NLPZ,
– stwierdzenie w wywiadzie niepowikłanej choroby
wrzodowej żołądka,
– jednoczesne stosowanie aspiryny (również w małych
dawkach) i glikokortykosteroidów lub antykoagulantów;
niskie ryzyko:
– brak czynników ryzyka [45].
Wyniki badań wskazują również na zwiększone ryzyko
krwawienia z przewodu pokarmowego w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), a także monoterapii GKS, antagonistami aldosteronu, nitratami, SSRI i blokerami kanału wapniowego.
Poza tym glikokortykosteroidy i antagoniści aldosteronu
wykazują działanie addycyjne w stosunku do ryzyka krwawienia, jeśli są stosowane z inhibitorami COX-1.
nr 35
46
aspirynę na dowolny lek z grupy inhibitorów COX-1,
np. bezpieczne jest odstawienie aspiryny i przyjmowanie
naproksenu, jeśli takie są wskazania kliniczne (np. konieczność przewlekłego leczenia przeciwzapalnego).
Pominięcie dawki leku. Odstawienie leczenia przez pacjenta z NERD, który był wcześniej desensytyzowany, skutkuje powrotem nadwrażliwości na NLPZ. Nie dochodzi do
tego natychmiast. Przez przynajmniej 2–3 dni utrzymuje się
okres refrakcji, w którym ASA lub wybrany NLPZ może być
ponownie włączony bez obaw o bezpieczeństwo pacjenta.
Ponieważ powrót nadwrażliwości następuje stopniowo, to
po upływie 3–5 dni choremu można w miarę bezpiecznie
podać pełną dawkę leku (325 mg ASA), chociaż ze względu
na możliwość pojawienia się objawów nadwrażliwości powinno to odbywać się pod nadzorem lekarza. W przypadku
gdy od ostatniej podanej dawki leku upłynie więcej niż
5 dni, cały proces próby prowokacyjnej (desensytyzacji)
musi zostać powtórzony.
Objawy przełamania tolerancji. Niekiedy może dojść
do pojawienia się objawów kojarzonych przez pacjenta
z przyjmowaną przewlekle aspiryną. Może to spowodować
odstawienie leku i konieczność ponownej desensytyzacji.
Dlatego każdy chory powinien wiedzieć, że zjawisko „przełamania tolerancji” i ponownego pojawienia się objawów po
NLPZ nie jest obserwowane, a nagłe pojawianie się niepokojących objawów może wynikać z infekcji, dużego narażenia na alergeny itp.
Optymalna dawka aspiryny w NERD. Dostępne dane sugerują, że zarówno dawka 325 mg 2 razy dziennie, jak i 650 mg
2 razy dziennie mogą być skuteczne. Jednak analiza dużej grupy chorych (Scripps Clinic) wykazała, że u połowy pacjentów,
u których leczenie rozpoczęto od dawki 2 razy po 650 mg,
można było skutecznie zmniejszyć dawkę ASA do 2 razy po
325 mg. Natomiast u pozostałych zredukowanie dawki doprowadziło do pogorszenia ich stanu [53]. Z tego powodu obecnie
zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki 650 mg podawanej
2 razy dziennie, z próbą redukcji u chorych z dobrą odpowiedzią po 3–6 miesiącach leczenia do dawki minimalnej, pozwalającej na dobrą kontrolę objawów.
Optymalna dawka ASA, jeśli wskazaniem do desensytyzacji jest okresowe przyjmowanie NLPZ. Minimalna dawka pozwalająca na utrzymanie tolerancji to 325 mg ASA raz
dziennie. Pozwala ona na doraźne przyjmowanie, zalecanego z powodu bólów kostno-mięśniowych, bólu głowy czy
bolesnej miesiączki, dowolnego preparatu z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Dawka kardioprotekcyjna ASA. Pacjenci, którzy przewlekle przyjmują małą dawkę ASA (np. 81 mg), wykazują
tolerancję wyłącznie małych dawek kwasu acetylosalicylowego i każda próba zwiększenia dawki tego leku może powodować wystąpienie objawów. Nie obserwuje się również
zjawiska krzyżowej tolerancji innych NLPZ – aplikacja nawet
małych dawek innych niż ASA preparatów może wywołać
objawy nadwrażliwości.
Operacje a przyjmowanie ASA. Panuje przekonanie, że
u chorych poddawanych zabiegom operacyjnym przyjmowanie aspiryny może nasilać ryzyko krwawień. W przypadku
niektórych procedur nie potwierdzono jednak zwiększonego
ryzyka krwawienia. Należą do nich kolonoskopia (również
z polipektomią i pobieraniem biopsji), endarterektomia tętnicy szyjnej, operacja zaćmy, by-passy tętnic wieńcowych, cholecystektomia laparoskopowa oraz resekcja nowotworów jelita
grubego i odbytnicy. Chociaż przed zabiegami w obrębie zatok
zaleca się odstawienie aspiryny na minimum 5–14 dni (również w czynnościowych endoskopowych zabiegach na zatokach), to nie ma badań potwierdzających konieczność takiego
postępowania. Dlatego też, ponieważ przyjmuje się, że w większości przypadków nie ma wskazań do całkowitego odstawienia ASA, 8 dni przed zabiegiem zaleca się jedynie zmniejszenie dawki leku do 325 mg na dzień i podawanie go do dwóch
dni przed operacją. Następnie aspirynę się odstawia, ale powinna być włączona ponownie (325 mg/dzień) w dniu zabiegu, już po jego przeprowadzeniu.
Kolonoskopia a przyjmowanie ASA. NERD jest rozpoznawana najczęściej w czwartej dekadzie życia i najczęściej, zanim dojdzie do ustalenia rozpoznania, desensytyzacji i przewlekłego stosowania aspiryny, chorzy
zbliżają się do 50. roku życia, kiedy dość często pojawiają się wskazania do wykonania kolonoskopii. Zdarza się,
że gastroenterolodzy zalecają, by pacjenci przed badaniem odstawili aspirynę. Nie ma jednak dowodów na
zwiększone ryzyko krwawienia u chorych przyjmujących
ASA, nawet w przypadku wykonywania biopsji, w porównaniu z chorymi niestosującymi tych leków. Dlatego odstawianie kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) przed
kolonoskopią lub polipektomią nie jest konieczne [54].
Przyczyny zakończenia desensytyzacji
Najczęstszą przyczyną odstawienia ASA są objawy ze
strony przewodu pokarmowego. Pojawiają się one równie
często niezależnie od tego, czy chorzy przyjmują 2 razy po
325 mg czy też 2 razy po 650 mg ASA. Dość rzadko u pacjentów z ostrym lub przewlekłym bólem w nadbrzuszu, niekiedy
z towarzyszącymi nudnościami, rozpoznawano zapalenie
trzustki. Nie wiadomo, czy było ono wywołane przyjmowaniem leku. Inne przyczyny odstawienia leczenia to ciąża,
a także planowane zabiegi chirurgiczne.
Omalizumab
Omalizumab jest skutecznym lekiem w terapii astmy
alergicznej i innych schorzeń o podłożu IgE-zależnym.
Wiadomo, że pod jego wpływem dochodzi do zahamowania zapalenia alergicznego, a więc do redukcji FeNO, liczby
eozynofilów we krwi obwodowej oraz stężenia periostyny
w osoczu. Niewiele natomiast wiadomo o wpływie przeciwciał anty-IgE na inne biomarkery zapalenia. Ponieważ
NERD charakteryzuje się aktywacją komórek tucznych
i ciężkim eozynofilowym zapaleniem dróg oddechowych,
mechanizm działania omalizumabu musiałby być inny niż
obserwowany w astmie alergicznej. W 2015 roku opublikowano wyniki badania Hayashi i wsp., w którym chorym
na NERD przez 12 miesięcy podawano omalizumab, dostosowując dawkę leku do masy ciała i stężenia IgE (0,016
mg/kg/IgE IU/ml). Poza dokładną oceną kliniczną, obejmującą dolegliwości ze strony nosa, objawy związane
z astmą, liczbę zaostrzeń i hospitalizacji oraz dawki GKS
Dieta
U chorych z nadwrażliwością na NLPZ nie zaleca się
stosowania diety eliminacyjnej. Przede wszystkim dlatego,
że nie stwierdza się poprawy kontroli choroby ani w odniesieniu do dolegliwości ze strony dróg oddechowych, ani do
zmian skórnych. Dodatkowo całkowita eliminacja ekspozycji na salicylany jest praktycznie niemożliwa – w większości
produktów żywnościowych substancje te znajdują się przynajmniej w umiarkowanej ilości.
nr 35
Wyniki małego badania, w którym chorych na ciężki
przewlekły nieżyt nosa z rozległymi polipami opornymi na
leczenie GKS poddano leczeniu mepolizumabem, wskazują
na skuteczność leków swoiście działających na eozynofile
w terapii eozynofilowych polipów nosa. U 12 z 20 chorych,
u których zastosowano ten lek, zaobserwowano znaczące
zmniejszenie objętości polipów w badaniu z zastosowaniem
tomografii komputerowej w porównaniu z jednym pacjentem w grupie placebo (n=10) [59].
Choroba dróg oddechowych (NERD), której przebieg
zaostrzają NLPZ, dotyczy chorych na astmę oraz przewlekły nieżyt nosa i zatok przynosowych z polipami nosa,
u których po aplikacji aspiryny lub innego leku z grupy
niesteroidowych leków przeciwzapalnych pojawiają się
ostre objawy ze strony górnych i dolnych dróg oddechowych.
NERD dotyczy od 5 do 20% chorych na astmę, a reakcja
nadwrażliwości rozpoczyna się od 30 minut do 3 godzin
od przyjęcia leku.
Patogeneza choroby jest związana z zaburzeniami metabolizmu kwasu arachidonowego, prowadzącymi do zaburzenia równowagi miedzy mediatorami pro- i przeciwzapalnymi, co powoduje wystąpienie przewlekłego zapalenia w obrębie dróg oddechowych. Podanie leków
blokujących COX-1 jest przyczyną nagłego zaburzenia
tej względnej równowagi, prowadząc również do aktywacji komórek tucznych.
Chociaż NERD jest w dużej mierze rozpoznaniem klinicznym, wymaga ona potwierdzenia przez wykonanie próby
prowokacyjnej z aspiryną, która jednocześnie może być
wstępem do desensytyzacji.
Wskazaniami do desensytyzacji są NERD, a także nadwrażliwość na NLPZ, wymagająca okresowego lub przewlekłego przyjmowania leków z tej grupy (przewlekłe
zapalenia stawów, bóle migrenowe, miesiączkowe, zagrożenie wystąpieniem lub obecnością chorób układu
sercowo-naczyniowego).
Procedura próby prowokacyjnej i desensytyzacji jest
uważana za bardzo bezpieczną i może być stosowana
w warunkach ambulatoryjnych, o ile schorzenia towarzyszące są dobrze kontrolowane, a chory przyjmuje blokery
receptora dla leukotrienów.
Utrzymywanie stanu tolerancji wymaga stałego przyjmowania przez pacjenta dawki nie mniejszej niż 325 mg leku
raz dziennie. Jest to również dawka wystarczająca do uzyskania krzyżowej tolerancji innych NLPZ (chory może
włączać lub zmieniać leczenie ukierunkowane na dowolny inhibitor COX-1).
Utrzymywanie dobrej kontroli objawów w NERD wymaga przyjmowania dużych dawek aspiryny: u połowy chorych dawka ta wynosi 2 razy po 325 mg, natomiast u pozostałych 650 mg podawanych dwa razy dziennie. Z tego
powodu dawka wyjściowa to zawsze 2 razy po 650 mg.
Może ona być następnie zmniejszona w zależności od
klinicznej odpowiedzi pacjenta.
Najczęściej obserwowane działania niepożądane desensytyzacji, które jednocześnie są powodem zakończenia
leczenia, to objawy ze strony przewodu pokarmowego.
Dlatego istotne jest wcześniejsze przygotowanie pacjenta do tej terapii (w wybranej grupie chorych wykonanie
takich badań, jak gastroskopia, test na Helicobater pylori i morfologia).
Przerwanie przyjmowania ASA powoduje ponowne pojawienie się nadwrażliwości, niemniej przez 2–3 dni (nie dłużej jednak niż przez 5 dni) utrzymuje się okres refrakcji,
w którym nie powinno jeszcze dojść do pojawienia się
objawów po przyjęciu leku.
47
Mepolizumab
PODSUMOWANIE
wziewnych i systemowych, oceniano stężenie LTE 4
i PGD2M w moczu, liczbę eozynofilów we krwi obwodowej oraz czynność układu oddechowego. W grupie 21
chorych włączonych do badania 16 przyjmowało systemowe GKS, 14 pacjentów miało więcej niż trzy zaostrzenia
astmy w poprzedzającym roku, a 6 było hospitalizowanych z powodu zaostrzenia astmy. Na leczenie zareagowało 18 chorych (ocena dobra lub bardzo dobra w skali GETE), niewystarczającą poprawę (umiarkowana w skali GETE) stwierdzono u 3 pacjentów – w grupie tej nie kontynuowano leczenia. Ciekawa była zarówno odpowiedź kliniczna, jak i zmiany stężenia biomarkerów: leczenie omalizumabem spowodowało znaczące zmniejszenie stężenia
LTE4 w moczu (o 76%) i PGD2M (o 89%), co świadczy o hamującym wpływie leku na aktywację komórek tucznych
i wytwarzanie leukotrienów, jak również na zapalenie
eozynofilowe w NERD. Wydaje się, że efekt ten może zależeć od wpływu leku na zahamowanie ekspresji receptora
o wysokim powinowactwie do IgEFc na komórkach tucznych. Zmniejszyła się również liczba zaostrzeń i hospitalizacji oraz dzienna dawka przyjmowanych systemowych
GKS (u wielu chorych odstawiono te leki), a także zaobserwowano ograniczenie objawów związanych z astmą
i nieżytem nosa. To, czego się nie spodziewano i nie opisywano wcześniej, to szybka poprawa kliniczna, którą
w pierwszym tygodniu leczenia obserwowano aż u 11 z 21
pacjentów (52%). Wadą badania jest natomiast brak randomizacji i grupy kontrolnej, dlatego obserwacje te wymagają jeszcze potwierdzenia [55]. W dwóch badaniach,
w których omalizumab podawano grupie chorych na
NERD i ciężką astmę, uzyskano znaczną poprawę kliniczną, a także ustąpienie nadwrażliwości na ASA w doustnej
próbie prowokacyjnej z aspiryną [56, 57].
Podobny wynik osiągnięto w innym badaniu, w którym
tolerancję ASA potwierdzono w prowokacyjnej próbie
wziewnej [58].
nr 35
48
PIŚMIENNICTWO
1. Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela T. et al.: Leukotriene
E4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways.
Lancet 1993; 341(8851): 989.
2. Szczeklik A., Sanak M.: The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur. J. Pharmacol. 2006; 533: 145-155.
3. Szczeklik A., Stevenson D.D.: Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J.
Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 913-921.
4. Pezato R., Świerczyńska-Krępa M., Niżankowska-Mogilnicka E. et al.: Systemic expression of inflammatory mediators in patients with chronic rhinosinusitis and nasal
polyps with and without Aspirin Exacerbated Respiratory Disease. Cytokine 2016; 77: 157-167.
5. Narayanankutty A., Reséndiz-Hernández J.M., Falfán-Valencia R. et al.: Biochemical pathogenesis of aspirin exacerbated respiratory disease (AERD). Clin. Biochem.
2013; 46(7-8): 566-578.
6. Sladek K., Dworski R., Soja J.: Eicosanoids in bronchoalveolar lavage fluid of aspirin-intolerant patients with
asthma after aspirin challenge. Am. J. Respir. Crit. Care.
Med. 1994; 149(4 Pt 1): 940.
7. Ying S., Meng Q., Scadding G. et al.: Aspirin-sensitive rhinosinusitis is associated with reduced E-prostanoid 2 receptor expression on nasal mucosal inflammatory cells.
J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117(2): 312.
8. Corrigan C.J., Napoli R.L., Meng Q. et al.: Reduced expression of the prostaglandin E2 receptor E-prostanoid 2 on
bronchial mucosal leukocytes in patients with aspirin-sensitive asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129(6):
1636.
9. Bochenek G., Nagraba K., Nizankowska E. et al.: A controlled study of 9alpha,11beta-PGF2 (a prostaglandin D2 metabolite) in plasma and urine of patients with bronchial asthma and healthy controls after aspirin challenge. J. Allergy
Clin. Immunol. 2003; 111(4): 743.
10. Campo P., Ayuso P., Salas M. et al.: Mediator release after
nasal aspirin provocation supports different phenotypes
in subjects with hypersensitivity reactions to NSAIDs. Allergy. 2013; 68(8): 1001-1007.
11. Cahill K.N., Bensko J.C., Boyce J.A. et al.: Prostaglandin D2 :
a dominant mediator of aspirin-exacerbated respiratory
disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 135(1): 245-252.
12. Buchheit K.M., Cahill K.N., Katz H.R. et al.: Thymic stromal
lymphopoietin controls prostaglandin D2 generation in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 12.pii:S0091-6749(15)01576-6.
13. Fischer A.R., Rosenberg M.A., Lilly C.M. et al.: Direct evidence for a role of the mast cell in the nasal response to
aspirin in aspirin-sensitive asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1994; 94(6 Pt 1): 1046.
14. Johansson M.W., Han S.T., Gunderson K.A. et al.: Platelet activation, P-selectin, and eosinophil beta1-integrin activation
in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 185: 498-507.
15. Laidlaw T.M., Kidder M.S., Bhattacharyya N. et al.: Cysteinyl leukotriene overproduction in aspirin-exacerbated
respiratory disease is driven by platelet-adherent leukocytes. Blood 2012; 119: 3790-3798.
16. Kowal K., Pampuch A., Kowal-Bielecka O. et al.: Platelet
activation in allergic asthma patients during allergen challenge with Dermatophagoides pteronyssinus. Clin. Exp.
Allergy 2006; 36: 426-432.
17. Johnson C.E., Belfield P.W., Davis S. et al.: Platelet activation
during exercise induced asthma: effect of prophylaxis with
cromoglycate and salbutamol. Thorax 1986; 41: 290-294.
18. Yasuba H., Chihara J., Kino T. et al.: Increased releasability of platelet products and reduced heparin-induced platelet factor 4 release from endothelial cells in bronchial
asthma. J. Lipid. Mediat. 1991; 4: 5-21.
19. Adamjee J., Suh Y.J., Park H.S.: Expression of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway enzymes in nasal polyps of patients with aspirin-intolerant asthma. J. Pathol.
2006; 209(3): 392.
20. Cai Y., Bjermer L., Halstensen T.S.: Bronchial mast cells
are the dominating LTC4S-expressing cells in aspirin-tolerant asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003; 29(6): 683.
21. Cowburn A.S., Sladek K., Soja J. et al.: Overexpression of
leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma. J. Clin. Invest. 1998;
101(4): 834.
22. Dahlen B.: Treatment of aspirin-intolerant asthma with antileukotrienes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 1612(2
Pt2): S137.
23. Lee S.H., Rhim T., Choi Y.S. et al.: Complement C3a and
C4a increased in plasma of patients with aspirin-induced
asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173(4): 370.
24. Bachert C., Zhang N.: Chronic rhinosinusitis and asthma:
novel understanding of the role of IgE’above atopy’. J. Intern. Med. 2012; 272: 133-143.
25. Pe´rez-Novo C.A., Kowalski M.L., Kuna P. et al.: Aspirin
sensitivity and IgE antibodies to Staphylococcus aureus
enterotoxins in nasal polyposis: studies on the relationship. Int. Arch. Allergy Immunol. 2004; 133: 255-260.
26. Bachert C., Van Steen K., Zhang N. et al.: Specific IgE against
Staphylococcus aureus enterotoxins: an independent risk factor for asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130: 376-381.
27. Gevaert P., Calus L., Van Zele T. et al.: Omalizumab is effective in allergic and nonallergic patients with nasal polyps and
asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131: 110-116.
28. Sousa A.R., Parikh A., Scadding G. et al.: Leukotriene-receptor expression on nasal mucosal inflammatory cells in
aspirin-sensitive rhinosinusitis. N. Engl. J. Med. 2002;
347(19): 1493.
29. Israel E., Fischer A.R., Rosenberg M.A. et al.: The pivotal
role of 5-lipoxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin. Am. Rev. Respir. Dis. 1993;
148(6 Pt 1):1447.
30. P.E., Smith C.M., Lee T.H.: The potent and selective sulfidopeptide leukotriene antagonist, SK&F 104353, inhibits aspirin-induced asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1991; 144(4): 957.
31. Nasser S.M., Bell G.S., Foster S. et al.: Effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ZD2138 on aspirin-induced asthma. Thorax 1994; 49(8): 749.
32. Szczeklik A., Nizankowska E., Duplaga M.: Natural history
of aspirin-induced asthma AIANE Investigators. European
Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur. Respir. J. 2000;
16: 432-436.
nr 35
49
-sensitive rhinosinusitis asthma: a double-blind crossover
study of treatment with aspirin. J. Allergy Clin. Immunol.
1984; 73: 500.
48. Świerczyńska-Krępa M., Sanak M., Bochenek G. et al.:
Aspirin desensitization in patients with aspirin-induced
and aspirin-tolerant asthma: a double-blind study. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134: 883.
49. Cho K.S., Soudry E., Psaltis A.J. et al.: Long-term sinonasal
outcomes of aspirin desensitization in aspirin exacerbated respiratory disease. Otolaryngol. Head Neck Surg.
2014;151(4): 575-581.
50. Stevenson D.D., Hankammer M.A., Mathison D.A. et al.:
Aspirin desensitization treatment of aspirin-sensitive patients with rhinosinusitis-asthma: long-term outcomes. J.
Allergy Clin. Immunol. 1996; 98: 751.
51. Förster-Ruhrmann U., Zappe S.M., Szczepek A.J. et al.:
Long-term clinical effects of aspirin-desensitization therapy among patients with poorly controlled asthma
and non-steroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity: An exploratory study. Rev. Port. Pneumol. 2006.
2015; 5. pii: S2173-5115(15)00123-2.
52. Berges-Gimeno M.P., Simon R.A., Stevenson D.D.: Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic
patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J.
Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 180.
53. Lee J.Y., Simon R.A., Stevenson D.D.: Selection of aspirin
dosages for aspirin desensitization treatment in patients
with aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Allergy
Clin. Immunol. 2007; 119: 157.
54. Manocha D., Singh M., Mehta N., Murthy U.K.: Bleeding
risk after invasive procedures in aspirin/NSAID users:
polypectomy study in veterans. Am. J. Med. 2012; 125:
1222-1227.
55. Hayashi H., Mitsui C., Nakatani E. et al.: Omalizumab reduces cysteinyl leukotriene and 9α,11β-prostaglandin F2
overproduction in aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 7. pii: S0091-6749(15)01425-6.
56. Aksu K., Kurt E.: Aspirin tolerance following omalizumab therapy in a patient with aspirin-exacerbated respiratory disease. Allergol. Immunopathol. (Madr)
2013; 41: 208.
57. Bobolea I., Barranco P., Fiandor A. et al.: Omalizumab:
a potential new therapeutic approach for aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010; 20: 448.
58. Bergmann K.C., Zuberbier T., Church M.K.: Omalizumab
in the treatment of aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015; 3: 459.
59. Gevaert P., Van Bruaene N., Cattaert T. et al.: Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb, as a treatment option for
severe nasal polyposis. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;
128: 989.
33. Kim J.H., Park B.L., Cheong H.S. et al.: Genome-wide and follow-up studies identify CEP68 gene variants associated with
risk of aspirin-intolerant asthma. 2010; PLoS One 5: e13818.
34. Park B.L., Kim T.H., Kim J.H. et al.: Genome-wide association study of aspirinexacerbated respiratory disease in a Korean population. Human genetics 2013; 132:
313-321.
35. Seung-Hyun K., Bo-Young C., Hyunna C. et al.: The SNP rs
3128965 f HLA-DPB1 as a Genetic Marker of the AERD
Phenotype. PLoS ONE 9(12): 3111220.
36. Stankovic K.M., Goldsztein H., Reh D.D. et al.: Gene
Expression profiling of nasal polyps associated with chronic sinusitis and aspirin-sensitive asthma. Laryngoscope
2008; 118: 881-889.
37. Rajan J.P., Wineinger N.E., Stevenson D.D. et al.: Prevalence of aspirin-exacerbated respiratory disease among asthmatic patients: A meta-analysis of the literature. J. Allergy
Clin. Immunol. 2015; 135(3): 676.
38. Kowalski M.L., Asero R., Bavbec S. et al.: Classification
and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Position paper. Allergy 2013; 68: 1219-1232.
39. Kowalski M.L., Cieślak M., Perez-Novo C.A. et al.: Clinical
and immunological determinants of severe/refractory
asthma (SRA): association with Staphylococcal superantigen-specific IgE antibodies. Allergy 2011; 66: 32-38.
40. Yoshimine F., Hasegawa T., Suzuki E. et al.: Contribution
of aspirin-intolerant asthma to near fatal asthma based on
a questionnaire survey in Niigata Prefecture. Japan. Respirology 2005; 10: 477-484.
41. Niżankowska-Mogilnicka E., Bochenek G., Mastalerz L. et
al.: EAACI/GALEN guideline: aspirin provocation tests for
diagnosis of aspirin hypersensitivity. Allergy 2007;
62:1111–1118.
42. Kowalski M.L., Ptasińska A., Jedrzejczak M. et al.: Aspirin-triggered 15-HETE generation in peripheral blood leukocytes is a
specific and sensitive Aspirin-Sensitive Patients Identification
Test (ASPITest). Allergy 2005; 60(9): 1139-1145.
43. Gamboa P., Sanz M.L., Caballero M.R. et al.: The flow-cytometric determination of basophil activation induced by aspirin
and other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is
useful for in vitro diagnosis of the NSAID hypersensitivity syndrome. Clin. Exp. Allergy 2004; 34: 1448-1457.
44. Celik G., Bavbek S., Misirligil A. et al.: Release of cysteinyl
leukotrienes with aspirin stimulation and the effect of prostaglandin E2 in this release from peripheral blood leukocytes in aspirin-induced asthmatic patients. Clin. Exp. Allergy 2001; 31: 1615-1622.
45. Lanza F.L., Chan F.K., Quigley E.M.: Practice Parameters
Committee of the American College of Gastroenterology.
Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104: 728.
46. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al.:
ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy
and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1502.
47. Stevenson D.D., Pleskow W.W., Simon R.A. et al.: Aspirin-
50
SKUTECZNOŚĆ, ALE NIE EFEKTYWNOŚĆ
IMMUNOTERAPII PODJĘZYKOWEJ
W ALERGII NA PYŁEK TRAW
EFFECTIVENESS BUT NOT EFFICIENCY OF
SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY FOR GRASS
POLLEN ALLERGY
Dr med. Joanna Nizio-Mąsior
nr 35
ALLERGOPHARMA-NEXTER
Skuteczność, ale nie efektywność immunoterapii podjęzykowej w alergii na pyłek traw – czas na ograniczenie
marnotrawstwa środków publicznych – pod tym prowokacyjnym tytułem w jednym z ostatnich numerów „European
Journal of Internal Medicine” opublikowano wywiad z autorami najnowszej metaanalizy badań klinicznych nad zastosowaniem tabletek podjęzykowych zawierających wyciąg
pyłku traw [1]. Danilo Di Bona i Gabriele Di Lorenzo z Uniwersytetu w Palermo zajmują się statystyką medyczną.
W 2010 roku opublikowali wyniki metaanalizy randomizowanych, kontrolowanych placebo badań nad szczepionkami podjęzykowymi z wyciągiem pyłku traw, potwierdzając
małą, ale istotną statystycznie ich skuteczność w terapii sezonowego alergicznego nieżytu nosa [2]. Od tego czasu na
rynkach europejskich znacząco wzrosła sprzedaż tabletek
podjęzykowych (zarejestrowane w Europie w 2006 i 2009 roku), zwłaszcza że w wielu krajach są one refundowane.
Opublikowano także wyniki pięciu dużych badań nad ich
zastosowaniem, które przeprowadzono w Ameryce Północnej. Były one podstawą rejestracji leków w USA przez Urząd
ds. Żywności i Leków (FDA).
Włoscy statystycy objęli analizą 13 badań tabletek
podjęzykowych z wyciągiem pyłku traw, stosując metody
zalecane przez WAO [3]. Stwierdzili, że rzeczywista różnica między SLIT i placebo wynosiła około 6%, a więc
znacznie poniżej 15% wymaganych do rejestracji szczepionki przez FDA oraz poniżej wartości podanych przez
autorów prac.
We wszystkich 13 badaniach stwierdzono różnicę
punktowego wskaźnika objawów (symptom score – SS) między grupą otrzymującą SLIT i placebo, ale w sześciu z nich
nie była ona istotna statystycznie. Podstawowym narzędziem do zbiorczej analizy wielu badań jest standaryzowana różnica średnich (standardized mean difference – SMD).
Bezwzględna wartość SMD rzędu: 0,2; 0,5; 0,8 oznacza odpowiednio efekt mały, średni i duży [4]. SMD dla wskaźnika
objawów w pracach objętych metaanalizą wynosiła -0,28
(95% przedział ufności: -0,37 do -0,19; p < 0,001), dla wskaźnika zapotrzebowania na leki -0,24 (95% przedział ufności:
-0,31 do -0,17; p < 0,001). Tylko w siedmiu badaniach różnica
zużycia leków objawowych w grupie otrzymującej SLIT
i placebo była istotna statystycznie.
W 11 spośród 13 badań posługiwano się tą samą skalą
objawów 0–18 punktów. Średnia różnica poprawy wskaźnika objawów między grupą SLIT i placebo wynosiła 0,83
punktu, co oznacza, że w pięciu na sześć analizowanych objawów nie stwierdzono jej, a w jednym z nich była ona niewielka.
Tak więc nie osiągnięto istotnej klinicznie różnicy między grupą
odczulaną i otrzymującą placebo.
Autorzy metaanalizy zwrócili uwagę, że 61,3% pacjentów
objętych immunoterapią zgłaszało działania niepożądane
(20,9% otrzymujących placebo). W siedmiu przypadkach objawy po zażyciu aktywnego preparatu wymagały podania
adrenaliny. Immunoterapia podjęzykowa, wbrew powszechnemu przekonaniu, nie jest więc leczeniem zupełnie
pozbawionym ryzyka wystąpienia reakcji anafilaktycznych.
Jest to tym bardziej niepokojące, ponieważ szczepionki są
stosowane w domu pacjenta, bez dostępu do fachowej pomocy medycznej. FDA zobowiązała zatem lekarzy ordynujących tabletki podjęzykowe do poinformowania pacjentów
o ryzyku wystąpienia ciężkich reakcji oraz do przepisania
im adrenaliny w autostrzykawce [5]. Reakcje anafilaktyczne
są, oczywiście, bardzo rzadkie. Natomiast większość objawów ubocznych SLIT to reakcje miejscowe w obrębie jamy
ustnej, szczególnie uciążliwe dla dzieci. Stanowią one,
oprócz trudnego do przestrzegania reżimu codziennego
dawkowania, główną przyczynę dużego odsetka osób rezygnujących z terapii przed zakończeniem trzyletniej kuracji.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był
czas zaobserwowania po raz pierwszy odwracalnego
upośledzenia funkcji płuc. W okresie pięciu lat nie stwierdzono jednak różnicy między grupą aktywnie odczulaną
i otrzymującą placebo pod względem odsetka nowych
rozpoznań astmy oskrzelowej, jak również czasu pierwszego rozpoznania choroby u dzieci z alergicznym nieżytem nosa [10].
Podsumowując, należy stwierdzić, że efektywność kliniczna nawet najlepiej udokumentowanych szczepionek
podjęzykowych, to jest tabletek z wyciągiem pyłku traw, jest
bardzo mała. Szanse na uzyskanie korzyści klinicznych są
niewielkie, również ze względu na trudności w dobrej
współpracy z pacjentem, niezbędnej do przeprowadzenia
pełnej trzyletniej kuracji. 51
Nizio-Mąsior J.: Skuteczność, ale nie efektywność
immunoterapii podjęzykowej w alergii na pyłek traw.
Al. Imm. Wsp. 2015; 35: 50.
1. Corrao S., Di Bona D., Di Lorenzo G.: Efficacy but not effectiveness of sublingual immunotherapy for grass pollen
allergy: Time to avoid waste in health-care expenditure.
Eur J Intern Med 2015; 26(8): 561-562.
2. Di Bona D., Plaia A., Scafidi V. et al.: Efficacy of sublingual immunotherapy with grass allergens for seasonal allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126(3): 558-566.
3. Di Bona D., Plaia A., Leto-Barone M.S. et al.: Efficacy of
grass pollen allergen sublingual immunotherapy tablets
for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. A systematic review and meta-analysis. JAMA Inter. Med. 2015; 175(8):
1301-1309.
4. Cohen J.: Statistical power analysis for the behavioral
sciences. 2nd ed. Hillsdale, NJ: Lawrance Erlbaum Associates; 1988.
5. http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Allergenics/UCM391580.pdf
http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Allergenics/UCM393184.pdf/.
6. Senna G., Lombardi C., Canonica G.W. et al.: How adherent to sublingual immunotherapy prescriptions are patients? The manufacturers’ viewpoint. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126: 668-669.
7. Kiel M.A. et al.: Real-life compliance and persistence
among users of subcutaneous and sublingual allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132: 353-360.
8. Sieber J., De Geest S., Shah-Hosseini K. et al.: Medication
persistence with long-term, specific grass pollen immunotherapy measured by prescription renewal rates. Curr.
Med. Res. Opin. 2011; 27: 247-251.
9. Egert-Schmidt A.M., Kolbe J.M., Mussler S. et al.: Patient’s
compliance with different administration routes for allergen immunotherapy in Germany. Patient Preference and
Adherence 2014; 8: 1475-1481.
10. http://www.alk-abello.com/Pages/GAPTrial.aspx/.
nr 35
PIŚMIENNICTWO
Analizy dotyczące zastosowania SLIT poza protokołem
badań klinicznych, w warunkach codziennej praktyki,
wskazują na bardzo słabą współpracę pacjentów (compliance),
zwłaszcza w porównaniu z immunoterapią podskórną.
Pierwsze alarmujące doniesienia o przedwczesnym przerywaniu leczenia pochodziły z krajów śródziemnomorskich,
gdzie SLIT najwcześniej zyskała popularność. W 2010 roku
G. Senna opublikował dane uzyskane od producentów
najczęściej sprzedawanych na rynku włoskim szczepionek podjęzykowych. Okazało się, że już w pierwszym roku leczenie przedłużało zaledwie 43,7±8% pacjentów,
a w trzecim roku – 13,2±7,5% [6]. W miarę rozpowszechniania się tej metody w Europie Zachodniej w piśmiennictwie
znalazły się informacje o podobnych obserwacjach dokonanych w Holandii i Niemczech. Kiel i wsp. przeanalizowali retrospektywnie uzyskane z aptek na terenie Holandii
dane dotyczące prawie 6,5 tys. pacjentów rozpoczynających odczulanie alergenami pyłku traw, drzew lub roztoczy.
Tylko u 18% odczulanych immunoterapia trwała minimalny zalecony okres, to jest trzy lata (SCIT – 23%, SLIT –
7%). Mediana czasu odczulania szczepionką podskórną
wynosiła 1,7 roku, podjęzykową – 0,6 roku [7]. Wydawało się, że tym wynikom przeczy badanie Sieber i wsp.,
opierające się na niemieckiej bazie danych pochodzących z recept (INSIGHT Health) [8]. Stwierdzono w nim
większy odsetek osób przedłużających recepty, które były
uczulone na pyłek traw i otrzymywały SLIT w porównaniu
z pacjentami objętymi SCIT. W badaniu tym uznano za wystarczające – jako kontynuacja leczenia – otrzymanie jednej
recepty na szczepionkę rocznie, co nie odpowiada zaleceniom zgodnym z ChPL analizowanych szczepionek.
W 2014 roku opublikowano dane pochodzące z Niemiec, a dotyczące jednego producenta (Allergopharma
GmbH&Co KG), obejmujące 85 241 pacjentów otrzymujących szczepionki iniekcyjne oraz 706 chorych stosujących
szczepionkę podjęzykową z wyciągiem pyłku traw [9]. Najwięcej pełnych trzyletnich kuracji stwierdzono w przypadku chorych odczulanych hypoalergenową wysokodawkową
pyłkową szczepionką podskórną (Allergovit®), podawaną
całorocznie (60% vs. 27% – przedsezonowo). Nieco gorszą
współpracę odnotowano w odniesieniu do szczepionek
podskórnych niealergoidowych (42% – pyłki, 45% – roztocze
kurzu domowego). Tylko 16% pacjentów otrzymujących
SLIT ukończyło trzyletnią kurację. Warto przypomnieć, że
zła współpraca chorego stanowi jedno z bezwzględnych
przeciwwskazań do zastosowania SIT. Tylko pełna, trzyletnia kuracja stwarza bowiem szansę na uzyskanie dodatkowych, oprócz redukcji wskaźnika objawów i leków, korzyści terapeutycznych, to jest trwałego efektu po zakończeniu leczenia oraz prewencji rozwoju astmy oskrzelowej
i nowych uczuleń.
Efekt prewencyjny immunoterapii podjęzykowej nie
został jak dotąd wystarczająco udokumentowany.
14 stycznia 2016 roku firma ALK – producent tabletek
podjęzykowych z wyciągiem pyłku tymotki – ogłosiła wstępne wyniki badania GAP (GRAZAX® Asthma Prevention),
które obejmowało trzyletni okres leczenia oraz dwuletnią
obserwację po jego zakończeniu. W badaniu uczestniczyło
812 dzieci w wieku 5–12 lat (w okresie włączania do badania).
52
PROBLEMY Z CODZIENNEJ PRAKTYKI
THE TROUBLES OF DAILY CLINICAL PRACTICE –
CASE REPORTS
Tłumaczenie tekstów:
dr med. Joanna Nizio-Mąsior
nr 35
W najbliższych numerach „Alergologii i Immunologii
Współczesnej” będziemy publikować opisy przypadków wraz
z komentarzami ekspertów, zebrane w Niemczech i opracowane przez firmę Allergopharma GmbH&Co KG. Zachęcamy
Państwa do nadsyłania pytań dotyczących problematycznych
pacjentów na adres redaktor naczelnej ([email protected]) lub wydawcy ([email protected]).
Redakcja dołoży starań, by uzyskać stanowisko Działu Medycznego firmy Allergopharma lub eksperta. Ciekawsze opisy
zostaną opublikowane na łamach czasopisma.
Eksperci niemieccy opracowujący odpowiedzi podkreślają, że są one – w miarę możliwości – oparte na danych z literatury, do której podano odnośniki. Ze względu
na brak informacji z badań na temat wielu wątpliwości
związanych z immunoterapią, odpowiedzi opierają się
również na doświadczeniu ekspertów. Odpowiedzi nie
mogą więc stanowić wiążących zaleceń, lecz mają być
jedynie praktycznym wsparciem dla lekarzy w ich
codziennej praktyce opieki nad pacjentami ze schorzeniami alergicznymi.
PRZYPADEK 1.
PRZYPADEK 2.
10-letni chłopiec z powodu kataru siennego był odczulany od około dwóch lat szczepionkami podskórnymi: mieszanką drzew i pyłku traw. Przed miesiącem rozpoznano
u niego cukrzycę typu I. Czy należy zakończyć immunoterapię, czy kontynuować leczenie jeszcze przez rok?
Podczas podskórnej immunoterapii swoistej należy
zwracać uwagę na czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, na przykład na infekcje przebiegające z gorączką. Jaki wpływ ma miesiączka na tolerancję szczepionki alergenowej oraz możliwość nasilenia przebiegu reakcji
alergicznej?
Odpowiada prof. Bodo Niggemann (Berlin)
Nie ma literatury naukowej na temat wpływu menstruacji na immunoterapię swoistą. Można jednak rozważyć
dwa zagadnienia:
1. Ogólną wiedzę na temat czynników nasilających reakcje
alergiczne;
2. Znany związek między menstruacją i astmą oskrzelową.
Podsumowując, należy stwierdzić, że wpływ miesiączki na występowanie i nasilanie reakcji alergicznych podczas
immunoterapii swoistej jest możliwy, ale ze względu na
brak doniesień (nie ma nawet jednego opisu przypadku)
mało prawdopodobny. Nie ma więc żadnych odrębnych zaleceń co do podawania szczepionek alergenowych u pacjentek podczas miesiączki.
PRZYPADEK 3.
12-letnia dziewczynka odczulana od roku szczepionką z wyciągiem roztoczy kurzu domowego przebyła poważną operację serca, połączoną z przetoczeniem krwi.
Czy z tego powodu mogą pojawić się problemy podczas
immunoterapii?
nr 35
Ad. 1. Koncepcja dotycząca wzmacniania reakcji alergicznych zmieniła istotnie w ostatnim dziesięcioleciu nasze
myślenie o alergiach. Przez pojęcie czynników wzmacniających rozumiemy czynniki środowiskowe i (lub) towarzyszące, które obniżają próg reakcji alergicznej lub nasilają
jej przebieg [4]. Do najważniejszych należą: obciążenie fizyczne, ostre schorzenia infekcyjne, niektóre leki, alkohol,
czynniki psychogenne oraz miesiączka. Nasilenie dotyczy
przede wszystkim reakcji alergicznych na pokarmy. Należy
zatem zawsze pamiętać o nich, na przykład podczas analizy reakcji anafilaktycznych niejasnego pochodzenia. Związek między obciążeniem fizycznym a immunoterapią swoistą został podkreślony w wytycznych („zakaz uprawiania
sportu oraz gorących kąpieli w dniu iniekcji”), można więc
założyć, że również pozostałe czynniki będą ułatwiać wystąpienie reakcji alergicznej [3, 5].
Ad. 2. Od dłuższego czasu funkcjonuje termin „astma
przedmiesiączkowa”. Ukazało się na ten temat wiele publikacji
[6]. W przeciwieństwie do astmy, opublikowano jedynie
nieliczne opisy przypadków ciężkich reakcji alergicznych
(anafilaksji) powiązanych z miesiączką [7]. Dotychczas nie
wyjaśniono związku menstruacji z anafilaksją, a podejmowane próby są jedynie spekulacjami.
Pytanie, czy immunoterapię swoistą (SIT) można
uznać za czynnik wyzwalający lub czynnik ryzyka rozwoju chorób autoimmunologicznych, pozostaje bez odpowiedzi. Na podstawie koncepcji równowagi subpopulacji
limfocytów pomocniczych Th1/Th2 przyjęto, że w przypadku chorób immunologicznych równowaga zostaje
przesunięta na korzyść limfocytów Th1, natomiast w odniesieniu do chorób alergicznych – w kierunku Th2. Teoretycznie wpływ SIT na tę równowagę mógłby być niekorzystny i prowadzić do rozwoju choroby autoimmunologicznej
lub pogorszenia stanu chorego. Literatura na ten temat
jest jednak bardzo skąpa. Przesłanki dotyczące wyzwalania chorób autoimmunologicznych przez immunoterapię
opierają się, jak dotychczas, wyłącznie na opisach przypadków. W literaturze znaleziono 15 publikacji obejmujących tylko 22 przypadki [1], z tego w 12 opisano rozwój
vasculitis. Nie było natomiast żadnego doniesienia o rozwoju cukrzycy typu I. W znanym duńskim badaniu porównano w ciągu 10 lat (1997–2006) około 19 tys. pacjentów
poddanych immunoterapii podskórnej z grupą kontrolną
liczącą około 430 tys. osób, przyjmujących z powodu alergicznego nieżytu nosa wyłącznie leki objawowe [2]. SCIT
była skojarzona nawet z nieco rzadszym występowaniem
chorób autoimmunologicznych. Ryzyko wyzwolenia
przez immunoterapię choroby autoimmunologicznej jest
więc minimalne.
Zasadniczo ciężka choroba autoimmunologiczna stanowi względne przeciwwskazanie do immunoterapii swoistej. W opublikowanej w grudniu 2014 roku aktualizacji
niemieckich wytycznych wymieniono jako przykład następujące schorzenia: stwardnienie rozsiane, myasthenia
gravis, toczeń trzewny [3]. Wspomniano przy tym, że cukrzyca typu I, zapalenie tarczycy typu Hashimoto, reumatoidalne zapalenie stawów, jak również przewlekłe zapalne choroby jelit niekoniecznie zalicza się do ciężkich
schorzeń autoimmunologicznych, które zawsze stanowią przeciwwskazanie do SIT. Wielokrotnie rozpoczyna
się terapię po indywidualnej analizie oraz uwzględnieniu aktywności i przebiegu choroby. Typowym przykładem jest zwłaszcza dobrze kontrolowana lekami
choroba Hashimoto.
W przypadku cukrzycy typu I we wczesnym okresie
ujawnienia choroby nie należy stosować immunoterapii
wobec aktywnego zapalenia autoimmunologicznego. Dotyczy to również opisanego przypadku, w którym cukrzyca została rozpoznana zaledwie przed miesiącem.
W okresie remisji, kiedy przebieg choroby jest stabilny,
a jej kontrola wymaga raczej stałej dawki insuliny, można
ponownie rozpocząć immunoterapię swoistą.
Odpowiada dr Claus Pfannenstiel (Aachen)
53
Problemy z codziennej praktyk klinicznej – opisy przypadków
54
Brak jakichkolwiek doniesień o negatywnym wpływie
przetoczenia krwi (zwykle koncentratu krwinek czerwonych) na immunoterapię swoistą.
Przetaczane erytrocyty mają okres półtrwania około
4 tygodni, podczas gdy własne biorcy – 120 dni. W procesie
przygotowania koncentratu usuwa się z niego leukocyty, tak
więc interakcja potencjalnie uczulających komórek dawcy
z alergenem zawartym w szczepionce nie wydaje się prawdopodobna.
Podczas operacji serca, tak jak i w czasie innych zabiegów, dochodzi do uwolnienia cytokin zapalnych oraz białek
ostrej fazy (CRP, IL-6). Podanie szczepionki alergenowej
bezpośrednio po zabiegu może nasilić przebieg ewentualnej reakcji niepożądanej. Z tego względu należy przełożyć
tę czynność o około 4 tygodnie po operacji – do zakończenia fazy rekonwalescencji.
salbutamolu. Jeżeli ponownie wystąpi reakcja systemowa,
ze względów bezpieczeństwa należy przerwać odczulanie.
Działanie niepożądane należy zgłosić stosownym władzom
(w Niemczech – do Instytutu Paula Ehrlicha, w Polsce – do
Urzędu Rejestracji).
Jeśli rozważamy SLIT, należy pamiętać, że szczepionki
podjęzykowe wywołują często, zależne od dawki, miejscowe objawy niepożądane ze strony jamy ustnej i gardła. Opisywano również reakcje systemowe, ale są one rzadsze niż
podczas SCIT. Nie zaleca się zmiany szczepionki podskórnej na podjęzykową po wystąpieniu ciężkiej reakcji niepożądanej, ponieważ większe jest ryzyko nasilonej reakcji systemowej podczas SLIT. Amerykański Urząd ds. Żywności
i Leków (FDA) wymaga, by pacjenci odczulani podjęzykowo zostali poinformowani o możliwości wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej. Zaleca także wypisanie chorym
przyjmującym w domu tabletki podjęzykowe adrenaliny
w autostrzykawce [3]. PRZYPADEK 4.
PIŚMIENNICTWO
5-letni chłopiec chory na całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i astmę alergiczną jest odczulany
alergoidem roztoczowym. Po podaniu 3. dawki według
schematu leczenia początkowego wystąpiła uogólniona pokrzywka i duszność (konieczny był tlen). Czy należy kontynuować immunoterapię? Czy rozważyć zamianę szczepionki iniekcyjnej na podjęzykową?
1. Linneberg A., Madsen F., Skaaby T.: Allergen-specific immunotherapy and risk of autoimmune disease. Curr. Opin.
Allergy Clin. Immunol. 2012; 12: 635-639.
2. Linneberg A., Jacobsen R.K., Jespersen R. et al.: Association of subcutaneous allergen-specific immunotherapy
with incidence of autoimmune disease, ischemic heart disease, and mortality. J. Allergy Clin. Immunol. 2012: 129;
413-419.
3. Pfaar O., Bachert C., Bufe A. et al.: Die (allergen-) spezifische Immuntherapie bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft fuer Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des
Aerzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft fuer Paediatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA), der Oesterreichischen Gesellschaft fuer
Allergologie und Immunologie (ÖGAI) und der Schweizerischen Gesellschaft fuer Allergologie und Immunologie (SGAI). Allergo. J. Int. 2014; 23: 282-319.
4. Niggemann B., Beyer K.: Factors augmenting allergic reactions. Allergy 2014; 69: 1582-1587.
5. Friedrichs F., Niggemann B.: Hyposensibilisierung im Kindes- und Jugendalter. 100 Fragen – 100 Antworten. 2008
Wurms &Partner, ISBN 978-3-00-024536-7.
6. Haggerty C.L., Ness R.B., Kelsey S. et al.: The impact of estrogen and progesterone on asthma. Ann. Allergy Asthma
Immunol. 2003; 90: 284-291.
7. Bauer C.S., Kampitak T., Messieh M.L. et al.: Heterogeneity
in presentation and treatment of catamenial anaphylaxis.
Ann. Allergy Asthma Immunol. 2013; 111: 107-111.
Odpowiada prof. Susanne Lau (Berlin)
nr 35
Odpowiada dr Barbara Muehfeld
(Bad Homburg)
Opisano reakcję systemową 2 stopnia według WAO
po iniekcji alergoidu roztoczowego. Z pytania nie wynika,
niestety, czy przed iniekcją zmierzono wartość PEF
(szczytowy przepływ wydechowy) ewentualnie FEV1
(objętość nasilonego wydechu pierwszosekundowego)
oraz jakie leki przeciwastmatyczne otrzymywał chory
w ramach leczenia przewlekłego. Warunkiem prowadzenia immunoterapii jest dobra kontrola astmy. W opisie reakcji podkreślono potrzebę podania tlenu, ale nie wiadomo, czy duszność ustąpiła po zaaplikowaniu beta2-mimetyku. Możemy podejrzewać, że dwie pierwsze iniekcje
szczepionki były dobrze tolerowane.
Należałoby zatem wyjaśnić przyczynę tak znacznego
nasilenia reakcji. Czy na pewno nie doszło do iniekcji donaczyniowej? Nie wystąpiła infekcja? Czy wykluczono większą
ekspozycję na alergen (np. nocleg poza domem oraz zaniedbanie profilaktyki przeciwroztoczowej)? Czy tuż przed
wstrzyknięciem nie było dużego obciążenia fizycznego (bieg
po schodach, jazda na rowerze lub rolkach)?
Jeśli w omawianym przypadku SCIT jest zdecydowanie
wskazana, to można podjąć immunoterapię od pierwszej
dawki. Przy dobrej tolerancji oraz pod warunkiem kontroli
czynności płuc przed iniekcją, należy zwiększać dawkę wolniej niż podano w schemacie (dawki pośrednie). Zalecałabym wydłużenie okresu obserwacji do 60 min oraz profilaktyczne stosowanie leku przeciwhistaminowego i 200 mcg
…potwierdzono po raz pierwszy, ¿e modyfikowane
genetycznie hypoalergenowe odmiany jab³ka s¹
lepiej tolerowane przez pacjentów uczulonych na
te owoce. Hypoalergenowe warianty jabłek odmiany Elstar zostały przygotowane we współpracy
Uniwersytetu w Wageningen (Holandia) z Uniwersytetem w Aarhus (Dania) metodą interferencji
RNA. Uzyskano dwie linie jabłek, w przypadku których ekspresja genu kodującego Mal d 1.02 oraz
Mal d 1 wynosiła odpowiednio 0,1–16,4% oraz
0,2–9,9% aktywności genu w typie dzikim. W próbach doustnej prowokacji stwierdzono występowanie istotnie mniejszych maksymalnych objawów
u 21 dorosłych uczulonych pacjentów po pierwszym podaniu oraz istotnie mniejsze nasilenie objawów w przeliczeniu na dawkę w porównaniu
z podaniem naturalnej odmiany Elstar. Połowa pacjentów nie odczuwała żadnych dolegliwości.
Wszyscy badani wyrazili chęć spożywania w przyszłości modyfikowanych jabłek.
…niealergenowe drobnocz¹steczkowe sk³adowe
py³ków roœlin nasilaj¹ wytwarzanie IgE przez limfocyty B. W uszkodzonym nabłonku dróg oddechowych
limfocyty te są eksponowane bezpośrednio na pyłek
roślin. Oceniono wpływ różnych frakcji pyłku ambrozji na ludzkie i mysie limfocyty B inkubowane wstępnie w środowisku cytokin Th2. Frakcja niskocząsteczkowa i fitoprostan E1, niezależnie od alergenów pyłku,
wzmagały wytwarzanie IgE. Efekt ten potwierdzono
in vivo, podając badane substancje donosowo
uczulonym myszom.
…w du¿ym prospektywnym badaniu doros³ych
nie potwierdzono zwi¹zku miêdzy witamin¹ D
a atopi¹, astm¹, AZS i czynnoœci¹ p³uc. Randomizowaną grupę 3471 osób z Centralnego Duńskiego Rejestru Osobowego zbadano w latach
2006–2008, następnie powtórzono badanie
u 2308 osób 5 lat później. W próbkach surowicy
oznaczono stężenie 25-hydroksywitaminy D
(s25(OH)D) oraz sIgE dla czterech pospolitych
alergenów wziewnych. Wykonano także badanie
spirometryczne oraz ocenę kwestionariuszową
występowania wheezingu, objawów astmy i atopowego zapalenia skóry. Nie stwierdzono istotnego statystycznie związku między s25(OH)D a występowaniem atopii, AZS, astmy i wheezingu.
OPRACOWANO NA PODSTAWIE:
1. Dubois A.E.J., Pagliarani G., Brouwer R.M. et al.: First
successful reduction of clinical allergenicity of food by
genetic modification: Mal d 1-silenced apple cause fewer allergy symptoms than the wild type cultivar. Allergy 2015; 70 : 1406–1412.
2. Oeder S., Alessandrini F., Wirz O.F. et al.: Pollen-derived
nonallergenic substances enhance Th2-induced IgE
production in B cells. Allergy 2015; 70 : 1450–1460.
3. Thuesen B.H., Heede N.G., Tang L. et al.: No association
between vitamin D and atopy, asthma, lung function or
atopic dermatitis: a prospective study in adults. Allergy
2015; 70 : 1501–1504.
4. Bas M., Greve J., Strassen U. et al.: Angioedema induced
by cardiovascular drugs: new players join old friends.
Allergy 2015; 70 : 1196–1200.
nr 35
…w praktyce klinicznej pojawi³y siê kolejne grupy leków, które mog¹ wywo³ywaæ obrzêk naczynioruchowy na skutek hamowania degradacji bradykininy.
Obrzęk naczynionerwowy jest dobrze znanym efektem ubocznym stosowania inhibitorów konwertazy
angiotensyny (ACEI) oraz blokerów receptora angiotensyny II (sartanów). Występuje na ogół w obrębie
głowy i szyi (język > wargi > gardło/krtań). Opisywano
przypadki o ciężkim przebiegu, nawet śmiertelne. Konwertaza angiotensyny jest najważniejszym enzymem
degradującym bradykininę. Istnieje jednak wiele
szlaków alternatywnych, między innymi z udziałem
obojętnej endopeptydazy – 24.11 (neprylizyny) oraz
dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Gliptyny, czyli inhibitory DPP-4, zmniejszają stężenie glukozy we krwi
na czczo oraz HbA1c u chorych na cukrzycę typu 2.
Hamują one degradację glukagonopodobnego peptydu typu 1, co stymuluje uwalnianie insuliny z wysp
trzustkowych. W badaniach klinicznych wykazano, że
leki te zwiększają ryzyko obrzęku naczynionerwowego, zwłaszcza u pacjentów stosujących leki z grupy
ACEI. Neprylizyna jest enzymem proteolitycznym
z grupy metaloproteinaz, którego substratem są między innymi czynne peptydy natriuretyczne. Inhibicja
neprylizyny nasila wytwarzanie cGMP, który poprawia
rozkurcz mięśnia sercowego i zmniejsza jego hipertrofię. Ponadto peptydy natriuretyczne stymulują diurezę
i rozkurcz naczyń krwionośnych. Złożony preparat,
zawierający walsartan i sakubitryl (inhibitor neprylizyny), został już zarejestrowany w USA do stosowania
w terapii niewydolności krążenia, i jest w trakcie rejestracji w Unii Europejskiej. W badaniu PARADIGM-HF
wykazano jednak, oprócz istotnych korzyści kardiologicznych, dwukrotnie więcej przypadków obrzęku naczynioruchowego (0,45%) w porównaniu z grupą
otrzymującą enalapril (0,24%).
Did you know that...
55
CZY WIECIE, ŻE…
Skojarzenie stężenia witaminy D z czynnością płuc
było niejednoznaczne.
56
10. NIEMIECKI KONGRES ALERGII W KOLONII
10TH GERMAN CONGRESS OF ALLERGOLOGY
IN COLOGNE
nr 35
TRZY NIEMIECKIE ORGANIZACJE ALERGOLOGICZNE: ZWIĄZEK NIEMIECKICH
LEKARZY ALERGOLOGÓW, NIEMIECKIE TOWARZYSTWO ALERGOLOGII
I IMMUNOLOGII KLINICZNEJ ORAZ TOWARZYSTWO ALERGOLOGII
PEDIATRYCZNEJ I MEDYCYNY ŚRODOWISKOWEJ ZORGANIZOWAŁY W KOLONII
W DNIACH 1–3 PAŹDZIERNIKA 2015 ROKU 10. NIEMIECKI KONGRES ALERGII.
Obrady przebiegały pod hasłem: „Razem przeciwko
alergiom na rzecz większej tolerancji”, które wskazywało na
potrzebę ścisłej współpracy wszystkich grup interesów, by
zahamować wzrost liczby schorzeń alergicznych oraz zapewnić optymalną opiekę pacjentom.
W drugim dniu kongresu odbyła się sesja firmy Allergopharma nt. „SIT 3.0 – kolejny krok”. Przewodniczył jej
prof. Oliver Pfaar (Wiesbaden), który jako pierwszy wy-
głosił wykład. Jego tematem były docelowe parametry
kliniczne w badaniach nad immunoterapią swoistą. Zgodnie z wytycznymi Europejskiej Agencji Leków (EMA)
w procesie rejestracji należy udokumentować efekt: dawka – odpowiedź oraz skuteczność i bezpieczeństwo stosowania szczepionek alergenowych w badaniach II i III fazy, podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych. Standardem jest zastosowanie jako parametru
57
UWAGA!
UWAGA!
Omawiana szczepionka, podobnie jak inne alergoidy
roztoczowe, nie jest zarejestrowana w Polsce ani też
w kraju podmiotu odpowiedzialnego (producenta).
Ostatni wykład wygłosił prof. Marek Jutel (Wrocław).
Przedstawił on wyniki badania nad efektem: dawka – odpowiedź w przypadku zastosowania szczepionki firmy Allergopharma, zawierającej alergoid roztoczy kurzu domowego. W badaniu wzięło udział 146 dorosłych chorych na alergiczny nieżyty nosa i spojówek oraz astmę oskrzelową. Zostali oni przydzieleni losowo do pięciu grup otrzymujących: placebo, dawkę 600
PNU (jednostka azotu białkowego), 1800 PNU (jak w preparacie
komercyjnym), 3000 PNU i 5400 PNU. Głównym punktem końcowym była powierzchnia odczynu w fazie późnej (po 6 godzinach) testu śródskórnego. Po 26 tygodniach we wszystkich grupach leczonych aktywnie odnotowano istotną redukcję reakcji
skórnej w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnych
różnic między grupami, również w ocenie bezpieczeństwa stosowania terapii. Jedynie w grupie otrzymującej największą
dawkę stwierdzono nieco większe ryzyko działań niepożądanych. Badanie stanowi istotny etap procedury rejestracyjnej
alergoidu roztoczowego Allergopharmy. nr 35
Rejestracja skróconego schematu leczenia początkowego szczepionką Allergovit® jest planowana w Polsce
w 2016 roku. Do czasu rejestracji jej zastosowanie jest
procedurą „off-label”, wymagającą odrębnej zgody
pacjenta oraz wpisu do dokumentacji medycznej.
pierwszorzędowego w badaniach III fazy wskaźnika
punktowego nasilenia objawów oraz zużycia leków
(SMS). Allergopharma jako jedyny producent szczepionek posługuje się wskaźnikiem Allergy Control Score™
po walidacji. Poszczególni producenci stosują różne
wskaźniki SMS, dlatego też nie jest możliwe porównywanie wyników uzyskanych w poszczególnych badaniach.
Istotnym problemem jest także zróżnicowanie ekspozycji
alergenowej w pyłkowicy, które zależy od warunków pogodowych. Być może rozwiązaniem będzie powszechne
stosowanie komór ekspozycyjnych.
Kolejny wykładowca, dr Adam Chaker (Monachium), omówił wyniki najnowszego badania nad szczepionką Allergovit®. Uczestniczyło w nim 122 dorosłych
chorych na alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa,
niekiedy z towarzyszącą alergiczną astmą oskrzelową.
Połowa badanych otrzymała szczepionkę z wyciągiem
6 traw według schematu standardowego, obejmującego
7 iniekcji w fazie leczenia początkowego, pozostali – według skróconego schematu (4 iniekcje: 0,2 ml i 0,6 ml
o stężeniu A i B). W przypadku krótkiego schematu
stwierdzono nieco więcej reakcji miejscowych i systemowych. Wszystkie miały łagodny przebieg. U 75% pacjentów nie była konieczna zmiana schematu dawkowania
(vs. 89% w odniesieniu do schematu standardowego).
Reakcje systemowe wystąpiły u 8 (13%) chorych odczulanych według nowego schematu oraz u 4 pacjentów
(6,6%) odczulanych standardowo, zazwyczaj w odstępie
od 30 min do 6 godzin po iniekcji. Badani ocenili tolerancję szczepionki jako „dobrą” lub „bardzo dobrą” w 80%
przypadków zastosowania schematu skróconego oraz
w 91,5% standardowego. Lekarze natomiast podali następujące wyniki: odpowiednio 87% vs. 100%.
Na podstawie omawianego badania Instytut Paula
Ehrlicha dopuścił stosowanie skróconego schematu u dorosłych odczulanych szczepionką Allergovit zawierającą
wyciąg pyłku 6 traw (100% lub zawartych w mieszance).
58
ODPOWIEDZIALNOŚĆ LEKARZA ZA NARUSZENIE
TAJEMNICY LEKARSKIEJ
THE RESPONSIBILITY OF THE DOCTOR FOR BREACH
OF MEDICAL CONFIDENTIALITY
Adw. Dagmara Różyk
nr 35
Prawo do poufności i wynikająca z niego konieczność
zachowania przez lekarza w tajemnicy informacji o chorym, które uzyskał on w związku z wykonywaniem zawodu,
stanowi jedno z podstawowych praw pacjenta.
Obowiązek zachowania dyskrecji nakłada na lekarza
już przysięga Hipokratesa, a jego źródeł można doszukać
się w wielu aktach normatywnych (Konstytucja RP, Ustawa
o zawodach lekarza i lekarza dentysty) oraz w zasadach deontologii zawodowej (Kodeks etyki lekarskiej).
W celu zapewnienia przestrzegania prawa pacjenta do
poufności polski system prawny przewiduje sankcje za naruszenie tajemnicy lekarskiej.
Lekarz może ponieść wówczas odpowiedzialność zawodową, cywilną, a nawet karną.
Wszystkie te reżimy prawne funkcjonują niezależnie od
siebie i mogą być stosowane równocześnie.
Naruszenie tajemnicy lekarskiej może spowodować
pociągnięcie lekarza do odpowiedzialności zawodowej. Członkowie samorządu lekarskiego odpowiadają bowiem za postępowanie sprzeczne z zasadami etyki lekarskiej oraz za naruszenie przepisów związanych z wykonywaniem zawodu lekarza.
Niewątpliwie naruszenie wspomnianej tajemnicy należy do tzw. deliktów zawodowych.
Niedotrzymanie dyskrecji daje sądowi lekarskiemu możliwość orzeczenia jednej z kar dyscyplinarnych przewidzianych
w art. 83 Ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty.
W odniesieniu do odpowiedzialności cywilnej ujawnienie tajemnicy lekarskiej może skutkować wytoczeniem powództwa o naruszenie dóbr osobistych (art. 23–24 Kodeksu
cywilnego).
Pacjent może w takich przypadkach domagać się zadośćuczynienia za doznaną krzywdę lub zasądzenia odpowiedniej sumy na cel społeczny. Może on także wystąpić
o odszkodowanie na podstawie art. 415 Kodeksu cywilnego
(odpowiedzialność deliktowa). Z taką sytuacją mamy do
czynienia na przykład wówczas, gdy na skutek ujawnienia
informacji objętych tajemnicą utracił on pracę i źródło
utrzymania.
Wystąpienie z takim roszczeniem wymaga jednak wykazania przesłanek odpowiedzialności (szkody, zdarzenia
oraz adekwatnego związku przyczynowo-skutkowego).
Sankcja karna dotycząca lekarza ujawniającego tajemnicę lekarską jest stypizowana w art. 266 Kodeksu karnego,
obejmującym przestępstwo ujawnienia tajemnicy służbowej (a więc i medycznej).
Należy jednakże pamiętać, że czyn ten należy do kategorii przestępstw umyślnych, a więc działanie pracownika
medycznego musi mieć taki charakter (co w praktyce może
być trudne do udowodnienia).
Ponadto przestępstwo z art. 266 Kodeksu karnego ma
charakter wnioskowy, a więc jego ściganie następuje na
wniosek pokrzywdzonego, czyli samego pacjenta.
Podsumowując, należy stwierdzić, że polski ustawodawca przewiduje ochronę prawa pacjenta do poufności. Należy
jednakże pamiętać, że tajemnica lekarska nie ma charakteru
bezwzględnego, a przepisy przewidują wiele wyjątków dopuszczających udostępnienie określonych danych. PIŚMIENNICTWO
1. Kubiak R.: Prawo medyczne. Wydawnictwo C.H. Beck.
Warszawa 2014.
2. Ustawa o zawodach lekarza i lekarza dentysty. Komentarz
pod red. E. Zielińskiej. Lex a Wolters Kluwer Business.
Warszawa 2014.
3. Kodeks etyki lekarskiej, art. 23.

Pobierz numer - Alergologia współczesna

Transkrypt

Podobne dokumenty

Pobierz numer - Alergologia współczesna

Czynniki ryzyka powstania i rozwoju astmy oraz możliwości jej

Leki p/bólowe cz. 1 - Zakład Farmakologii i Toksykologii

Jak radzić sobie z astmą oskrzelową?