docLeki przeciwpadaczkowe II generacji w leczeniu choroby afektywnej
download 
Reklamacja Transkrypt
Leki przeciwpadaczkowe II generacji w leczeniu choroby afektywnej
PRACA POGL ÑDOWA – REVIEW STRESZCZENIE Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej wymaga stosowania takich leków, które korzystnie wp∏ywajà zarówno na objawy maniakalne, jak i depresyjne, jednoczeÊnie zapobiegajàc nawrotom choroby. Celem pracy by∏a analiza przydatnoÊci nowych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Materia∏ i metoda: dokonano przeglàdu piÊmiennictwa na temat zastosowania nowych leków przeciwpadaczkowych w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Wyniki: klasyczne leki normotymicze majà udowodnionà skutecznoÊç, natomiast niekiedy sà przez chorych êle tolerowane. Poszukiwania nowych leków stosowanych w chorobie afektywnej dwubiegunowej koncentrujà si´ na nowych lekach przeciwpadaczkowych. Wi´kszoÊç doniesieƒ powsta∏o, niestety, na podstawie badaƒ otwartych z udzia∏em niehomogennych i nielicznych grup chorych. Ma∏o jest klinicznych badaƒ randomizowanych. Najwi´cej danych o skutecznoÊci nowych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej dotyczy lamotryginy. Sporo jest te˝ danych o dzia∏aniu gabapentyny i okskarbazepiny. Inne leki o potencjalnej skutecznoÊci w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej to m. in. topiramat i lewetiracetam. Wnioski: konieczne jest jednak prowadzenie obszernych kontrolowanych badaƒ klinicznych. S∏owa kluczowe: choroba afektywna dwubiegunowa, leczenie normotymiczne, nowe leki przeciwpadaczkowe S U M M A RY In the treatment of bipolar disorders drugs which are efficacious against both manic and depressive symptoms, as well as may prevent the recurrence of affective episodes, are needed. The aim: the papers prestent the current status of the use of newer anticonvulsants in bipolar disorders. Method: the review of current literature in terms of the use of new anticonvulsants in the treatemrnt of bipolar disorders. Results: all classic mood stabilizers have been proved to be efficacious in the treatment of bipolar disorders, however some patients experience unacceptable side-effects. One of the direction in search for better drugs to be used in bipolar disorders is to concentrate on anticonvulsant drugs of new generation. Unfortunately, the good proportion of available data on the efficacy and tolerability of these new drugs, is based on open clinical reports which include small number of heterogenic patients or even on separated case MAREK JAREMA III Klinika Psychiatryczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Leki przeciwpadaczkowe II generacji w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej New anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder eczenie farmakologiczne choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) ma na celu przede wszystkim usuwanie objawów manii, usuwanie objawów depresji oraz zapobieganie zmianom fazy i nawrotom objawów. Od wielu lat wiadomo, ˝e najwi´kszym problemem jest zapobieganie nawrotom manii czy depresji i zapobieganie wahaniom nastroju. Chorzy na ChAD sà pod sta∏à presjà, gdy˝ bojà si´, ˝e nawet w czasie dobrego samopoczucia (remisji, czy eutymii) mo˝e dojÊç do pogorszenia ich stanu z przyczyn, które nie sà wyjaÊnione. Nawet Êcis∏e przestrzeganie zaleceƒ lekarza i stosowanie leczenia profilaktycznego, zapobiegajàcego nawrotom choroby, nie gwarantuje, niestety, utrzymania remisji. Dlatego tak wa˝ne jest dà˝enie do zastosowania jak najbardziej skutecznego leczenia, aby zminimalizowaç ryzyko nawrotu ChAD, a tym samym uwolniç chorych od obaw, ˝e kolejna faza choroby znowu wytràci ich z normalnego funkcjonowania. Rozwiàzaniem tego problemu wydaje si´ stosowanie leków przeciwpadaczkowych. Zarówno karbamazepina, jak i walproiniany sà szeroko stosowane w leczeniu padaczki, a jednoczeÊnie sà najpopularniejszymi, obok soli litu, lekami stabilizujàcymi nastrój. Logiczne wi´c jest, ˝e poszukiwania bardziej skutecznych leków profilaktycznych w ChAD, zwróci∏y si´ w stron´ nowych, II generacji leków przeciwpadaczkowych (IIGLPEpi). Aby zrozumieç mo˝liwoÊci terapeutyczne jakie daje ta grupa leków, nale˝y zaczàç od prób wyjaÊnienia mechanizmu ich dzia∏ania w ChAD. Jakkolwiek nie jest to ∏atwe, mo˝na odnieÊç ich dzia∏ania do 3 modeli pod∏o˝a biologicznego ChAD: uk∏adowego, neurotransmiterów oraz molekularnego [1]. Zak∏adajàc koncepcj´ rozniecania (kindling) i uwra˝liwienia (sensitization) w ChAD mo˝na przyjàç, ˝e stres u wra˝liwej osoby zmienia struktur´ i funkcj´ ró˝nych systemów w o.u.n., co z kolei uwra˝liwia jeszcze bardziej t´ osob´ na czynniki psychospo∏eczne przyczyniajàc si´ do wyst´powania i nasilenia objawów ChAD. Leki przeciwpadaczkowe sà, jak wiadomo, skuteczne w niwelowaniu zjawiska kindlingu. Drugi mechanizm odnosi si´ bezpoÊrednio do funkcji neuroprzekaêniczych w o.u.n. Sàdzi si´, ˝e ich wzajemne oddzia∏ywanie (balans) w okreÊlonych regionach mózgu w ChAD jest zaburzony, co przejawia si´ przede wszystkim w zmianach poziomu serotoniny i dopaminy, a tak˝e noradrenaliny. Dzia∏aniem na te uk∏ady neuroprzekaêników t∏umaczy si´ m.in. efekt przeciwdepresyjny le- L 286 WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004 reports. There is only limited number of large randomized clinical trials on newer anticonvulsants in bipolar patients. Relatively good proportion of data regards lamotrygine. There are also data available on the use of gabapentin or oxcarbazepine. Limited information in terms of the efficacy in bipolar disorders regards topiramate, levetiracetam and others. Conclusion: further large randomized clinical trials are needed.. K e y w o r d s : bipolar disorders, mood stabilizera, new anticonvulsants ków, a jednoczeÊnie ich zdolnoÊç do prowokowania zmiany fazy depresyjnej na maniakalnà. Innym wa˝nym przekaênikiem jest GABA, a w ChAD normalizacja poziomu GABA bywa obserwowana w leczeniu zaburzeƒ nastroju. Niektóre leki przeciwpadaczkowe, powodujà wzrost poziomu GABA, co okazuje si´ skuteczne w sensie stabilizacji nastroju. Na poziomie molekularnym zmiany w ChAD dotyczà funkcji kana∏ów jonowych – sodowego i wapniowego, które z kolei modyfikujà uwalnianie katecholamin. Zmiany czynnoÊci kana∏ów jonowych prowadzà do zmiany poziomów wewnàtrz- i zewnàtrzkomórkowych neurotransmiterów, co obserwowane jest w zaburzeniach nastroju. Uwa˝a si´, ˝e leki, które modyfikujà czynnoÊci kana∏ów sodowych i wapniowych zmniejszajà uwalnianie katecholamin w manii, a tak˝e zapobiegajà epizodom depresji stabilizujàc uwalnianie neurotransmiterów. II GLPEpi dzia∏ajà wi´c na kilku poziomach. Ich mechanizm dzia∏ania uj´ty jest w tabeli 1. Tabela 1. Mechanizm dzia∏ania IILPEpi (wg White [1], zmodyfikowany) Table 1. Mechanizm of action of second generation anticonvulsants (according to White [1], with modifications) Blokada Modulacja kana∏u receptorów. wapniowego GABAA Mechanizm dzia∏ania Blokada kana∏u sodowego Lamotrygina ✓ ✓ Gabapentyna ? ✓ Topiramat ✓ ✓ Okskarbazepina ✓ ✓ Zonisamid ✓ ✓ Wzrost Blokada poziomu receptorów GABA AMPA Hamowanie anhydrazy w´glanowej ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Z mechanizmem dzia∏ania IILPEpi wià˝e si´ ich profil kliniczny. Upraszczajàc problem mo˝na przyjàç, ˝e cz´Êç z nich ma dzia∏anie g∏ównie sedujàce, a cz´Êç – aktywujàce [2]: – leki o profilu sedujàcym (prawdopodobnie spowodowanym silnà potencjalizacjà dzia∏ania GABA) powodujà uspokojenie, dzia∏ajà antymaniakalnie i anksjolitycznie, ale powodujà tak˝e poczucie znu˝enia i przybór wagi; – leki o profilu aktywizujàcym (prawdopodobnie zwiàzanym z os∏abianiem dzia∏ania kwasu glutaminowego) powodujà popraw´ w zakresie energii, majà dzia∏anie przeciwdepresyjne, ale te˝ anksjogenne, oraz powodujà utrat´ wagi; – leki o profilu mieszanym (prawdopodobnie zwiàzanym z interakcjà mi´dzy uk∏adem GABA a kwasem glutaminowym) majà dzia∏anie sedujàce oraz powodujà utrat´ wagi. LAMOTRYGINA SpoÊród IILPEpi lamotrygina ma najwi´cej dowodów na skutecznoÊç w leczeniu ChAD. Lek ten okaza∏ si´ bardziej skuteczny w leczeniu manii ni˝ gabapentyna lub placebo [3] oraz równie skuteczny jak sole litu [4]. SkutecznoÊç lamotryginy w porównaniu z placebo odnosi si´ tak˝e do depresji w ChAD [5]. Badano równie˝ skutecznoÊç lamotryginy w leczeniu ChAD z szybkà zmianà faz (rapid-cycling) i stwierdzono, ˝e wi´kszy odsetek chorych leczonych lamotryginà ni˝ otrzymujàcych placebo pozostawa∏ w remisji przez 6 miesi´cy [6]. W du˝ym badaniu prospektywnym [7] oceniano okres, w którym chorzy na ChAD otrzymujàcy lamotrygin´, lit lub placebo, nie wymagali PRACA POGLÑDOWA interwencji (czyli pozostawali w dobrym stanie). Okres ten by∏ najd∏u˝szy u chorych leczonych lamotryginà, krótszy u chorych otrzymujàcych lit i o ponad po∏ow´ krótszy u otrzymujàcych placebo. Szczególnie skuteczna okaza∏a si´ lamotrygina w wyd∏u˝aniu okresu bez potrzeby interwencji z powodu objawów depresyjnych. Lamotrygina by∏a ogólnie dobrze tolerowana. Lamotrygina uwa˝ana jest za skuteczny lek stabilizujàcy, szczególnie w odniesieniu do objawów depresyjnych w przebiegu ChAD. Sà dowody na to, ˝e lek ten jest skuteczny zarówno w leczeniu depresji, jak i w leczeniu podtrzymujàcym, majàcym zapobiegaç nawrotowi objawów depresyjnych, jednoczeÊnie nie majàc w∏aÊciwoÊci leku destabilizujàcego nastrój [8]. Przyjmujàc za miar´ skutecznoÊci normotymicznej leku okres, jaki up∏ywa do chwili, kiedy kolejna interwencja farmakologiczna jest potrzebna (czyli gdy pojawiajà si´ objawy wymagajàce zmiany lub dostosowania leczenia), monoterapia lamotryginà znacznie ten okres wyd∏u˝a∏a – zarówno w odniesieniu do nawrotów objawów manii czy depresji, jak i epizodu mieszanego. Nie okaza∏a si´ natomiast skuteczna w leczeniu ostrej manii, gdzie w porównaniu z lamotryginà, lit okaza∏ si´ bardziej skuteczny w wyd∏u˝aniu okresu do wystàpienia kolejnego epizodu manii [9]. Analizujàc skutecznoÊç lamotryginy w ChAD (postaç I i II), na 9 otwartych badaƒ klinicznych, we wszystkich stwierdzono dobrà skutecznoÊç leku. W niektórych badaniach skutecznoÊç t´ wyra˝ano w odsetku chorych, u których stwierdzono popraw´ (np. 43%, 65% lub 68%, a nawet 84%), albo w postaci proporcji chorych z poprawà wobec ogó∏u leczonych (np. 4/7, 4/6 – remisja i 16/22 – poprawa, 8/16) [10]. Podobnie zadowalajàcà skutecznoÊç stwierdzono w randomizowanych badaniach klinicznych. W jednym z badaƒ stwierdzono, ˝e czas jaki up∏ynà∏ do kolejnej interwencji farmakologicznej u chorych leczonych lamotryginà by∏ najd∏u˝szy: 200 dni, wobec 93 dni przy stosowaniu placebo i 170 dni przy leczeniu litem (Bowden i wsp., cyt wg. [10]). Autorzy konkludujà, ˝e otwarte i randomizowane badania z zastosowaniem lamotryginy potwierdzajà jej skutecznoÊç w leczeniu depresji i zapobieganiu nawrotom depresji w ChAD. Natomiast skutecznoÊç tego leku w odniesieniu do manii jest mniej przekonujàca. Poniewa˝ cz´Êç chorych uczestniczàcych w badaniach klinicznych lamotryginy, zaliczano do chorych z tzw. szybkà zmianà faz (rapid cycling), autorzy oceniajà, ˝e lek wywiera równie˝ efekt terapeutyczny u tych chorych, chocia˝ efekt ten jest lepszy u chorych z II typem ChAD. Marangell i wsp. [11] poddali analizie 500 chorych na ChAD obj´tych programem poprawy leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej. Na podstawie analizy informacji o dotychczasowym leczeniu farmakologicznym, stwierdzili ˝e 15,4% chorych by∏o leczonych lamotryginà w chwili obj´cia ich Programem, 10,4% w przesz∏oÊci otrzymywa∏o ten lek, zatem ok. 1/4 chorych z ChAD mia∏a kontakt z tym lekiem. Wed∏ug autorów – lamotrygina uwa˝ana jest przez praktykujàcych psychiatrów za istotnà alternatyw´ terapeutycznà w leczeniu ChAD. WÊród tych chorych, u których aktualnie stosowano lamotrygin´, wi´kszy by∏ odsetek osób zaliczanych do tzw. formy szybkiej zmiany faz, w porównaniu z chorymi, u których nigdy nie stosowano lamotryginy (odpowiednio 62,5 i 43,1%). Wi´kszy te˝ by∏ odsetek chorych aktualnie M. Jarema – Leki przeciwpadaczkowe… 287 leczonych lamotryginà, u których po wczeÊniejszym leczeniu przeciwdepresyjnym obserwowano zmian´ fazy na maniakalnà (49,3%) ni˝ chorych, którzy nigdy lamotryginy nie otrzymywali (33,3%). Dalsze ró˝nice mi´dzy chorymi, którym lekarz leczàcy zaleci∏ lamotrygin´, a tymi, którzy byli leczeni innymi lekami, polega∏y na tym, ˝e mniejszy by∏ odsetek chorych otrzymujàcych lamotrygin´ i jednoczeÊnie lek przeciwdepresyjny (16,9%) w porównaniu z chorymi bioràcymi inny lek normotymiczny jednoczeÊnie z przeciwdepresyjnym i którzy nigdy nie byli leczeni lamotryginà (29,1%). Autorzy stwierdzajà, ˝e analiza praktyki stosowania leków stabilizujàcych nastrój dowodzi, i˝ lamotrygina bywa ch´tniej stosowana u chorych z nawracajàcymi epizodami depresji lub hipomanii w przebiegu ChAD. OdnoÊnie do dawek lamotryginy, Mrangell i wsp. [11] podajà, ˝e u chorych na ChAD lekarze stosowali dawki od 25 do 1200 mg (dawka Êrednia 258,12 ± 200,84 mg). Mniejsze dawki lamotryginy stosowano u chorych, którzy jednoczeÊnie otrzymywali pochodne kwasu walproinowego, podczas gdy ci, którzy ∏àcznie z lamotryginà otrzymywali karbamazepin´, z regu∏y otrzymywali wy˝sze dawki lamotryginy. T∏umaczy si´ to faktem, ˝e klirens lamotryginy jest zmniejszony przez walproiniany, a zwi´kszony przez karbamazepin´. W podsumowaniu krytycznej oceny dowodów na stosowanie farmakoterapii w ChAD typu II, Hadjipavlou i wsp. [12] oceniajà, ˝e lamotrygina jest „jedynym lekiem o skutecznoÊci udowodnionej w randomizowanych, podwójnie Êlepych próbach klinicznych”. Greil i Kleindienst [13] oceniajà, ˝e monoterapia lamotryginà w ChAD mo˝e byç szczególnie pomocna w przypadku chorych z szybkà zmianà faz, podajàc dalej, ˝e badania kontrolowane udowodni∏y jej skutecznoÊç w profilaktyce, oraz ˝e ∏àczy si´ t´ monoterapi´ z efektem przeciwdepresyjnym. W ocenie tolerancji tego leku podczas 18 miesi´cy jego podawania, najcz´stszymi objawami niepo˝àdanymi by∏y bóle g∏owy. SpoÊród powa˝nych objawów niepo˝àdanych obserwowano wysypk´. Nie stwierdzono natomiast przyboru masy cia∏a, zaburzeƒ funkcji seksualnych ani objawów odstawiennych po d∏ugim okresie leczenia [14]. Bowden i wsp. [15] poddali analizie tolerancj´ tego leku podczas stosowania go przez d∏ugi okres (do 18 miesi´cy) w grupie blisko 1800 chorych, którzy uczestniczyli w du˝ych, kontrolowanych placebo, badaniach klinicznych tego leku. Stwierdzili, ˝e w leczeniu depresji u chorych z ChAD, lamotrygina by∏a zarówno skuteczna, jak i dobrze tolerowana, a profil jej tolerancji by∏ zbli˝ony do placebo. Najcz´stszym objawem niepo˝àdanym w czasie leczenia lamotryginà bywajà bóle g∏owy. Powa˝ny objaw niepo˝àdany, notowany w czasie tych badaƒ to wysypka, która wyst´powa∏a u 0,1% leczonych lamotryginà. Autorzy podkreÊlajà, ˝e lamotrygina nie powodowa∏a przykrych objawów ubocznych, wyst´pujàcych przy stosowaniu innych leków normotymicznych, jak np. przyboru masy cia∏a czy objawów odstawiennych. Jako sposób na zmniejszenie ryzyka wystàpienia manii Goldsmith i wsp. [9] sugerujà stosowanie dawek podzielonych do 200 mg dziennie przez okres 6 tygodni. W zestawieniu dokonanym przez Chang-Gyu i wsp. [10], na podstawie wielu randomizowanych badaƒ klinicznych, najcz´Êciej zg∏aszanym objawem przez chorych na ChAD, le- 288 WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004 czonych lamotryginà by∏y bóle g∏owy (od 3 do 35% chorych zg∏aszajàcych objawy niepo˝àdane; odsetek chorych zg∏aszajàcych ten objaw w czasie otrzymywania placebo wynosi∏ od 13 do 21). Inne objawy niepo˝àdane zg∏aszane w czasie leczenia lamotryginà to infekcje, dolegliwoÊci bólowe (bez sprecyzowanej lokalizacji, zm´czenie, zawroty g∏owy, nudnoÊci. Wysypka wyst´powa∏a u 3 do 14% chorych leczonych lamotryginà, w porównaniu do 0–9% otrzymujàcych placebo. GABAPENTYNA W porównaniu z iloÊcià doniesieƒ klinicznych o skutecznoÊci lamotryginy, inne nowe leki przeciwdrgawkowe bywa∏y dotychczas rzadziej stosowane w ChAD, albo mniej jest rzetelnych klinicznych informacji o ich skutecznoÊci i tolerancji w ChAD. Greil i Kleindienst [13] opisujàc koncepcje leczenia w ChAD, wymieniajà wszystkie klasyczne leki normotymiczne (lit, karbamazepin´, walproiniany) oraz olanzapin´ i lamotrygin´ jako te, co do których skutecznoÊci istniejà ewidentne dowody kliniczne, podczas gdy inne leki (grupujàc razem okskarbazepin´, klozapin´, risperidon, topiramat, nimodipin´ i gabapentyn´) okreÊlajà jako grup´ cechujàcà si´ „ograniczonymi dowodami skutecznoÊci”. Gabapentyna jest aminokwasem transportowanym przez membrany przez transporter L-aminokwasów, co mo˝e prowadziç do nieznacznej redukcji syntezy glutaminianu, jakkolwiek dok∏adny mechanizm dzia∏ania leku nie jest poznany. Nie ∏àczy si´ z receptorami GABA ani miejscami receptorowymi benzodiazepin. Zmniejsza uwalnianie noradrenaliny i dopaminy w komórkach nerwowych. Gabapentyna bywa okreÊlana jako przedstawiciel grupy „innowacyjnych leków przeciwpadaczkowych III generacji” o szerokim spektrum skutecznoÊci. Wyniki 21 klinicznych badaƒ otwartych poddanych analizie przez Carta i wsp.[16] sugerujà jej skutecznoÊç w leczeniu objawów manii lub hipomanii, tak˝e u chorych, których klasyfikowano jako opornych wobec standardowego leczenia. Niektóre badania wskazujà, ˝e gabapentyna w monoterapii jest raczej zalecana do leczenia Êrednio nasilonych zespo∏ów maniakalnych, podczas gdy gabapentyna w po∏àczeniu z innym lekiem jest zalecana do leczenia ci´˝szych postaci manii (cyt. za Cart i wsp. [16]). Perugi i wsp. [17] uznajà gabapentyn´ za szczególnie skutecznà w leczeniu objawów depresyjnych w przebiegu zespo∏ów mieszanych u chorych z ChAD, skoro blisko po∏owa z leczonych 21 chorych wykaza∏a popraw´ po leczeniu, która u niemal wszystkich chorych utrzymywa∏a si´ od 4 do 12 miesi´cy, a chorzy ci wymagali mniej leków dodatkowych. U chorych uwzgl´dnionych w tym badaniu poprawa objawów manii by∏a nieistotna. Brakuje d∏ugoterminowych badaƒ nad skutecznoÊcià gabapentyny. Wed∏ug Schaffer i Schaffer [17] oko∏o 1/3 chorych na ChAD odnosi korzyÊci z podtrzymujàcego leczenia gabapentynà, która mo˝e te˝ byç z powodzeniem stosowana jako lek podnoszàcy skutecznoÊç w d∏ugotrwa∏ym leczeniu ChAD. Istniejà tak˝e doniesienia o skutecznoÊci gabapentyny w lekko- i Êrednionasilonej depresji w ChAD [19], ale trzeba te˝ wziàç pod uwag´ to, ˝e stosowanie gabapentyny u niektórych chorych wiàza∏o si´ ze zmianà fazy na maniakalnà [20]. Analiza czterech randomizowanych badaƒ klinicznych gabapentyna dostarcza informacji o ograniczonej jej skutecznoÊci w ChAD. W 2-tygodniowym badaniu Alberti i wsp. [21], do którego w∏àczono tak˝e chorych na psychoz´ schizoafektywnà, skutecznoÊç gabapentyny by∏a porównywalna ze skutecznoÊcià walproinianów. W innym krótkoterminowym badaniu u chorych z zespo∏ami maniakalnymi, opornych na leczenie, stosowanie leczenia skojarzonego litu z gabapentynà okaza∏o si´ skuteczniejsze ni˝ lit ∏àczony z placebo (Guille i wsp., cyt wg [16]). W badaniu podobnej populacji, ale trwajàcym do 10 tygodni [22] u opornych na leczenie chorych z typem I ChAD, gabapentyna nie okaza∏a si´ skuteczniejsza ni˝ placebo. Porównujàc skutecznoÊç lamotryginy i gabapentyny oraz placebo w 6-tygodniowym badaniu z zastosowaniem doboru krzy˝owego (cross over) Frey i wsp. [23] stwierdzili, ˝e jedynie lamotrygina okaza∏a si´ skuteczniejsza ni˝ placebo, a odsetek chorych, którzy wykazali popraw´ po leczeniu gabapentynà wynosi∏ 26 wobec 23 chorych otrzymujàcych placebo i a˝ 52 leczonych lamotryginà. Evins [24] wskazuje, ˝e gabapentyna mimo i˝ okaza∏a si´ skuteczna w niektórych próbach klinicznych u chorych z manià, jednak˝e sà te˝ doniesienia o braku jej skutecznoÊci u tych chorych, w porównaniu z placebo. Natomiast Ghaemi i wsp. [26] powo∏ujà si´ na doniesienia o dobrych wynikach leczenia depresji u chorych na ChAD za pomocà gabapentyny. Na 50 chorych z zaburzeniami afektywnymi, gabepentyn´ uznano za „Êrednio” do „wyraênie” skutecznà u 30% chorych, przy czym zanotowano tendencj´ do uzyskiwania wi´kszej poprawy w leczeniu gabapentynà chorych z typem II ChAD. Wed∏ug oceny Carta i wsp. [16] istnieje wyraêny rozdêwi´k mi´dzy wynikami prób otwartych a kontrolowanymi badaniami klinicznymi z u˝yciem gabapentyny (choç liczba tych ostatnich jest ma∏a). Za te ró˝nice mogà byç odpowiedzialne ograniczenia metodologiczne stwierdzone w analizie badaƒ kontrolowanych. Carta i wsp. [16] zaliczajà do nich ró˝ne dawki gabapentyny (nawet do blisko 4 g dziennie), heterogennoÊç grup chorych w∏àczanych do badaƒ, w tym fakt, ˝e du˝o jest wÊród nich chorych lekoopornych oraz ma∏a liczba badanych chorych. Wyt∏umaczeniem, choç kontrowersyjnym, rozbie˝noÊci w wynikach badaƒ otwartych i randomizowanych, mo˝e byç propozycja Ghaemi i wsp. [26], ˝e ró˝nice w dzia∏aniu gabapentyny, w porównaniu z innymi lekami normotymicznymi, wynikajà z tego, ˝e gabapentyna wp∏ywa na te objawy, które nie sà oceniane przy u˝yciu standardowych narz´dzi klinicznej oceny, jak skala manii Younga czy skala Hamiltona. Mo˝na to zrozumieç w kontekÊcie choçby takich faktów, jak anksjolityczne w∏aÊciwoÊci gabapentyny lub jej korzystny wp∏yw na impulsywnoÊç i agresywnoÊç chorych [16]. TOPIR AMAT Stosowanie topiramatu w leczeniu zespo∏ów maniakalnych, zarówno w monoterapii, jak i w po∏àczeniu ze stabilizatorem nastroju, da∏o zach´cajàce wyniki. O potencjalnych mo˝liwoÊciach topiramatu, g∏ównie jako leku stosowanego w manii, donosi Maidment [27], korzystajàc z publikowanych badaƒ otwartych, zaznaczajàc jednoczeÊnie, ˝e konieczne sà dalsze, randomizowane badania kliniczne. Pomi´dzy 2 a 6 tygodniem leczenia 59% chorych z zespo∏em maniakalnym i 55% chorych z depresjà wykazywa∏o popraw´ po topiramacie [28]. W innym opracowaniu, dobre efekty leczenia manii topiramatem stwierdzono u 61,5% chorych [29]. Grunze i wsp. [30] obserwowali popraw´ objawów maniakalnych ju˝ PRACA POGLÑDOWA w ciàgu 10 dni leczenia topiramatem w dawkach od 25 do 200 mg/dz u 64% chorych. W kontrolowanym badaniu klinicznym topiramat okaza∏ si´ istotnie bardziej skuteczny wobec objawów depresyjnych mierzonych skalà HAMD, jak i maniakalnych ocenianych skalà YMRS, zarówno w dawkach 256 mg/dz, jak i 512 mg/dz ni˝ placebo [31]. Tomiramat okaza∏ si´ równie˝ skuteczny w leczeniu skojarzonym z innym lekiem normotymicznym chorych z zespo∏ami maniakalnymi (tak˝e z zespo∏ami mieszanymi oraz z szybkà zmianà faz) opornych na leczenie kombinowane lekiem normotymicznym i przeciwpsychotycznym. Popraw´ u 55% chorych z objawami psychotycznymi obserwowano w okresie 2–4 tygodni po w∏àczeniu topiramatu w dawkach wzrastajàcych co 3–7 dni o 25 do 50 mg; dawka Êrednia wynosi∏a 210 mg/dz.. Podobnie Lykouras i Hatzimanolis [32] donosili o skutecznym stosowaniu topiramatu w leczeniu skojarzonym z lekiem normotymicznym. Na 56 chorych z ChAD obserwowanych w ciàgu roku, a˝ u 50 stwierdzono wyraênà redukcj´ wyst´powania nowych epizodów manii lub depresji. W leczeniu spektrum zaburzeƒ dwubiegunowych, analiza 76 chorych otrzymujàcych topiramat dowiod∏a, ˝e 47% spoÊród nich wykaza∏o „∏agodnà” popraw´ wed∏ug skali CGI-I, podczas gdy 13% – popraw´ „Êrednià do wyraênej” [33]. Natomiast wyniki leczenia topiramatem depresji w ChAD sà niejednoznaczne [24]. McElroy i wsp. [34] nie zaobserwowali poprawy po dodaniu topiramatu u 11 chorych z depresjà. McIntyre i wsp. [35] zanotowali natomiast porównywalnà skutecznoÊç topiramatu i bupropionu w czasie 8-tygodniowej randomizowanej próby u 36 chorych z depresjà w przebiegu ChAD. U wielu chorych otrzymujàcych topiramat obserwowano utrat´ masy cia∏a; u Viety i wsp. [28] by∏o to 10 z 34 chorych, a Ghaemi Manwani [33] obserwowali spadek masy cia∏a Êrednio o 14,2 funta (ok. 7 kg) u 50% chorych. Tak˝e McIntyre i wsp. [35] zanotowali istotny (Êrednio 6,2 kg w ciàgu 8-tygodniowej obserwacji) spadek masy cia∏a u swoich chorych. O utracie wagi przez wszystkich pacjentów leczonych topiramatem donoszà Chengappa i wsp. [36]. OKSKARBAZEPINA Okskarbazepina, pochodna ketonowa karbamazepiny, o lepszym profilu tolerancji ni˝ karbamazepina, znana jest od ponad 15 lat, ale ma∏o jest doniesieƒ na temat jest skutecznoÊci w leczeniu ChAD [37]. SkutecznoÊç okskarbazepiny w leczeniu manii okaza∏a si´ porównywalna ze skutecznoÊcià walproinianu [38]. W dawkach maksymalnych (do 2,1 g dziennie) stosowanych u 48 chorych z zespo∏em maniakalnym, dobry efekt terapeutyczny obserwowano u 83% chorych, a u 94% tolerancj´ leku uznano jako dobrà [39]. Opisujàc wyniki innego badania, autorzy ci stwierdzajà, ˝e w porównaniu z haloperidolem, efekt leczenia objawów maniakalnych okskarbazepinà by∏ nieco szybszy. Z kolei Velikonja i Heinrich [40] donoszà o lepszej skutecznoÊci okskarbazepiny wobec takich objawów jak „wrogoÊç” oraz „zespó∏ paranoidalny” (leczeni byli tak˝e chorzy z zespo∏ami schizofrenicznymi). Grant i Faulds [41] oceniajà, ˝e profil tolerancji okskarbazepiny jest o tyle lepszy ni˝ karbazepiny, ˝e po zmianie leczenia objawy nietolerancji karbamazepiny ulegajà zmniejszeniu. Poddawano te˝ ocenie skutecznoÊç okskarbazepiny w profilaktyce ChAD, jednak na ma∏ych grupach chorych M. Jarema – Leki przeciwpadaczkowe… 289 (np. 8 pacjentów). Lek okaza∏ si´ skuteczny i nieco lepiej tolerowany ni˝ sole litu [42]. Cz´Êç cytowanych badaƒ pochodzi z lat 80. XX w. W nowszym opracowaniu, Benedetti i wsp. [43] ocenili jako dobrà skutecznoÊç okskarbazepiny jako leku potencjalizujàcego dzia∏anie litu (u chorych opornych na lit) w okresie do 12 miesi´cy leczenia. Na 18 chorych leczonych, u 11 stwierdzono popraw´. A˝ 66,3% tych chorych by∏o w stabilnym stanie przez ca∏y okres obserwacji. Centorrino i wsp. [44] poddali analizie historie choroby pacjentów, których leczono w ich szpitalach okskarbazepinà przez pierwsze 15 miesi´cy jej stosowania. Profil diagnostyczny tych chorych by∏ ró˝ny: mania, depresja, psychoza. Ârednia dawka okskarbazepiny wynosi∏a 831 mg dziennie i by∏a wy˝sza dla m´˝czyzn ni˝ dla kobiet. Jako lek normotymiczny, okskarbazepin´ podawano przy wypisie ze szpitala 44% chorych, którzy w szpitalu byli nià leczeni. Leczenie przerwano u 20% pacjentów z powodu nieskutecznoÊci i u 4% z powodu objawów niepo˝àdanych. Oceniajàc skutecznoÊç okskarbazepiny w warunkach badania naturalistycznego, Ghaemi i wsp. [45] poddali analizie historie choroby 42 chorych otrzymujàcych okskarbazepin´ w monoterapii albo dodanà do stabilizatora nastroju (lit lub walroiniany). Chorzy okreÊlani byli jako oporni na leczenie lub cierpiàcy na ci´˝ki epizod ChAD. Âredni okres leczenia wynosi∏ 16,2 ± 15,8 tygodni, a Êrednia dawka okskarbazepiny wynosi∏a 1056,6 ±576,8 mg i waha∏a si´ od 150 do 2400 mg dziennie. Uznano, ˝e u 57% chorych leczenie okskarbazepinà okaza∏o si´ skuteczne, przy czym ta skutecznoÊç by∏a nieco lepsza u tych chorych, którzy otrzymywali okskarbazepin´ przez co najmniej 4 tygodnie i by∏a zdecydowanie lepsza u m´˝czyzn (u wszystkich obserwowano popraw´) ni˝ u kobiet (poprawa tylko u 14 kobiet na 32 leczonych). Leczenie okskarbazepinà przerwano u 52% chorych, w tym u 24% z powodu nieskutecznoÊci i u 29% z powodu objawów niepo˝àdanych. Raja i Azzoni [46] porównujàc skutecznoÊç okskarbazepiny z walproinianem w leczeniu chorych z zaburzeniami afektywnymi oraz schizoafektywnymi, uznali, ˝e leki te sà podobnie skuteczne, ale okskarbazepina by∏a bardziej skuteczna w zmniejszaniu nasilenia objawów negatywnych, co okreÊlili jako efekt „nieoczekiwany”. Okskarbazepina jest nieco lepiej tolerowana ni˝ karbazepina, szczególnie w odniesieniu do powa˝nych objawów niepo˝àdanych, a które zmuszajà do zaprzestania leczenia. Na 93 leczonych chorych na padaczk´, terapi´ okskarbazepinà przerwano u 13 chorych, podczas gdy stosunek taki u chorych otrzymujàcych karbazepin´ wynosi∏ 25/100 [47]. Okskarbazepina wykazuje te˝ mniej niebezpiecznych interakcji lekowych [13]. Najcz´Êciej spotykanymi objawami niepo˝àdanymi w czasie leczenia okskarbazepinà sà nudnoÊci, bóle i zawroty g∏owy, zm´czenie [37]. INNE NOWE LEKI PRZECIWPADAC Z KO W E Lewetiracetam jest nowym lekiem przeciwpadaczkowym. Wst´pna ocena przypadków osób chorych na ChAD, leczonych tym lekiem wydaje si´ zach´cajàca. Braunig i Kruger [48] donoszà o skutecznym leczeniu lewetiracetamuen chorych z tzw. szybka zmianà faz, opornych na konwencjonalne 290 WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004 leczenie i „skomplikowanych”. Ich doÊwiadczenie sugeruje, ˝e leczenie tym lekiem poprawi∏o obraz kliniczny w zakresie zarówno objawów depresyjnych, jak i maniakalnych, a tak˝e przerwa∏o szybkie zmiany faz. Wang i wsp. [19] uwa˝ajà, ˝e potencjalne mo˝liwoÊci tego leku polegajà na tym, ˝e wchodzi on w bardzo niewiele interakcji z innymi lekami. Z innych leków przeciwpadaczkowych nowej generacji, nale˝y wymieniç tiagabin´, którà ∏àczono z innym lekiem u chorych na ChAD, ale rezultaty okaza∏y si´ niejednoznaczne. Natomiast pierwsze doÊwiadczenia z zonisamidem sugerujà jego skutecznoÊç w leczeniu chorych z manià [24]. Wyniki te wymagajà jednak potwierdzenia w szerszych badaniach klinicznych. Podsumowujàc, nale˝y podkreÊliç, ˝e dotychczasowy stan wiedzy pozwala przypuszczaç, i˝ post´py w farmakoterapii w ChAD pozwolà na bardziej skutecznà terapi´. W chwili obecnej trudno jest przyjàç, i˝ dysponujemy lepszymi lekami stabilizujàcymi nastrój ni˝ leki klasyczne, jak sole litu, walproiniany czy karbamazepina. Wydaje si´, ˝e dane dotyczàce skutecznoÊci niektórych leków przeciwpadaczkowych nowej generacji, pozwalajà znaleêç alternatyw´ dla leków klasycznych. Wa˝ne przy tym sà dowody z obszernych randomizowanych badaƒ klinicznych, prowadzonych przez d∏u˝szy okres leczenia. Tylko bowiem takie dane mo˝na skonfronto- waç z posiadanymi przez nas informacjami o skutecznoÊci leków klasycznych. Optymalnym rozwiàzaniem by∏oby stosowanie leku skutecznego wobec objawów maniakalnych, depresyjnych i jednoczeÊnie zapobiegajàcego nawrotom w ChAD. Z ostro˝noÊcià nale˝y odnosiç si´ do informacji o skutecznoÊci nowych leków w leczeniu ChAD, opartych na otwartych próbach lub doniesieniach kazuistycznych. Obecny stan wiedzy pozwala mieç nadziej´ na dalszy rozwój badaƒ w kierunku znalezienia optymalnego leku w ChAD. Natomiast cz´sto si´ zdarza, ˝e doniesienia dotyczàce nowych leków przeciwpadaczkowych, opierajà si´ na stosowaniu tych leków u chorych, u których leki klasyczne okaza∏y si´ ma∏o skuteczne. Tak wi´c inny tor poszukiwaƒ to znalezienie leków skutecznych dla chorych opornych na leki klasyczne. Pozostaje mieç nadziej´, ˝e w nied∏ugim czasie uzyskamy wi´cej informacji na temat leków nowej generacji w leczeniu ChAD, co z pewnoÊcià przyczyni si´ do poprawy sytuacji naszych chorych. Nie nale˝y bowiem zapominaç, ˝e w leczeniu ChAD obowiàzujà 3 podstawowe zasady [49]: 1. Stosowanie przede wszystkim leków o udowodnionej skutecznoÊci. 2. Stosowanie leku normotymicznego w ka˝dej fazie leczenia 3. Stosowanie wielofazowej strategii leczenia, aby ∏àczyç aktualny stan chorego z w∏aÊciwym planem terapeutycznym. PIÂMIENNICTWO 1. White HS: Mechanism of action of newer anticonvulsants, J. Clin. Psychiatry, 2003, 64, Suppl. 8, 5–8. prophylaxis study of lamotrygine in rapid-cycling bipolar disorder, J. Clin. Psychiatry 2000, 61, 841–850. 13. Greil W., Kleindienst N.: Concepts in the treatment of bipolar disorder, Acta Psychiatr. Scand. 2003, 108, Suppl. 418, 41–46. 2. Ketter T.A., Wang P.W., Becker O.V., Nowakowska C., Yang Y.S.: The diverse roles of anticonvulsants in bipolar disorders, Ann. Clin. Psychiatry 2003, 15, 95–108. 7. Calabrese J.R., Vieta E., Shelton M.D.: Latest maintenance data on lamotrygine in bipolar disorder, Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 3, Suppl. 2, 57–66. 14. Vieta E., Young A., Berk M., Asnis G., Sachs G., Bowden C., Calabrese J.: Safety and tolerability of lamotrygine in bipolar disorder. Abstrakt XVI Kongresu ECNP, Praga, 2024.09.2003. 3. Frye M.A., Ketter T.A., Kimbrell T.A., Donn R.T., Opeer A.M., Osuch E.A., Luckenbauch D.A., Cora-Locatelli G., Leverich G.S., Post R.M.: A placebo-controlled study of lamotrygine and gabapentin monotherapy In refractory mood disorders, J. Clin. Psychopharmacol. 2000, 20, 607–614. 8. Herman E: Lamotrygine: a depression mood stabilizer, Eur. Neuropsychopharmacol. 2004, 14, Suppl. 2, S89–93. 4. Ichim L., Berk M., Brook S.: Lamotrygine compared with lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial, Ann. Clin. Psychiatry 2000, 12, 5–10. 5. Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G.S., Lamictal 602 Study Group: A double-blind placebo-controlled study of lamotrygine monotherapy in outpatients with bipolar I depression, J. Clin. Psychiatry 1999, 60, 79–88. 6. Calabrese J.R., Suppes T., Bowden C.L., Sach G.S., Swann A.C., McElroy S.L., Kusumaker V., Ascher J.A., Earl N.L., Greene P.L., Monaghan E.T., for the Lamictal 614 Study Group. A double-blind, placebo-controlled, 9. Goldsmith D.R., Wagstaff A.J., Ibbotson T., Perry C.M.: Lamotrygine: a review of its use in bipolar depression, Drugs 2003, 63, 2029–2050. 10. Chang-Gyu H., Gyulai L., Baldassano C.F., Lenox R.H.: The current understanding of lamotrygine as a mood stabilizer, J. Clin. Psychiatry 2004, 65, 791–804. 11. Marangell L.B., Martinez J.M., Ketter T.A., Bowden C.L., Goldberg J.F., Calabrese J.R., Miyahara S., Miklowitz D.J., Sachs G.S., Thase M.E.: Lamotrygine treatment of bipolar disorder: data from the first 500 patients in STEP-BD, Bipolar Disorder 2004, 6, 139–143. 12. Hadjipavlou G., Mok H., Yatham L.N.: Pharmacotherapy of bipolar II disorder: a critical review of current evidence, Bipolar Disorder 2004, 6, 14–25. 15. Bowden C.L., Asnis G.M., Ginsberg L.D., Bentley B., Leadbetter R., White S.: Safety and tolerability of lamotrygine for bipolar disorder, Drug Saf. 2004, 27, 173–184. 16. Carta M.G., Hardoy M.C., Hardoy M.J., Grunze H., Carpiniello B.: The clinical use of gabapentin in bipolar spectrum disorders, J. Aff. Disord. 2003, 75, 83–91. 17. Perugi G., Toni C., Ruffolo G., Sartini S., Simonini E., Akiskal H.: Clinical experience using adjunctive gabapentin in treatment-resistant bipolar mixed states, Pharmacopsychiatry 1999, 32, 136–141. 18. Schaffer C.B., Schaffer L.C.: Open maintenance treatment of bipolar disorder spectrum patients who responded to gabapentin augmentation in acute phase treatment, J. Affect. Disord. 1999, 55, 237–240. 19. Wang P.W., Ketter T.A., Becker O.V., Nowakowska C.: New anticonvulsant medication PRACA POGLÑDOWA uses in bipolar disorder. CNS Spectr. 2003, 8, 941–947. 20. Short C., Cooke L.: Hypomania induced by gabapentin, Br. J. Psychiatry 1995, 166, 679–680. 21. Alberti G.G., Garini R., Marezolini M.N., Belz J., Greco M.I., Maresca G.: Efficacy and tolerability of gabapentin and valproate in the neuroleptic treatment of acute manic syndromes, Eur. Neuropsychopharmacol. 1999, 9, Suppl. 5, S210–211. M. Jarema – Leki przeciwpadaczkowe… piramate as add-on treatment for patients with bipolar mania, Bipolar. Disord. 1999, 1, 42–53. [w:] H. Emrich, T. Okuma, A.A. Muller (red.), Anticonvulsants in affective disorders, Elsevier, Amsterdam 1984, 208–210. 32. Lykouras L., Hatzimanolis J.: Adjunctive topiramate in the manitenence treatment of bipolar disorders: as open-label study, Curr. Med. Res. Opin. 2004, 20, 843–847. 41. Grant S.M., Faulds D.: Oxcarbazepine – a review of its pharmacology and therapeutic potential in epilepsy, trigeminal neuralgia and affective disorders, Drugs 1992, 43, 873–888. 33. Ghaemi S.N., Manwani S.G., Katzow J.J., Ko J.Y., Goodwin F.K.: Topiramate treatment of bipolar spectrum disorders: a retrospective chart review, Ann. Clin. Psychiatry 2001, 13, 185–189. 42. Cabrera J.F., Muhlbauer H.D., Schley J., Stoll K.D., Muller-Oerlichhausen B.: Long-term randomized clinical trial on oxcarbazepine vs. lithium in bipolar and schizoaffective disorders: preliminary results, Pharmacopsychiatry 1986, 19, 282–283. 22. Pande A.C., Crockatt J.G., Janney C.A., Werth J.L., Tsaroucha G.: Gabapentin in bipolar disorder: a placebo-controlled trial of adjunctive therapy, Bipolar. Disord. 2000, 2, 249–255. 34. McElroy S.L., Suppes T., Keck P.E.: Open-label adjunctive topiramate in the treatment of bipolar disorders, Biol. Psychiatry 2000, 47, 1025–1033. 23. Frey M., Ketter T.A., Kimbrell T.A.: A placebo-controlled study of lamotrygine and gabapentin monotherapy in refractory disorders, J. Clin. Psychopharmacol. 2000, 20, 607–614. 35. McIntyre R., Mancini D., McCann S.: Randomised, single-blind comparison of topiramate and bupropion as add-on therapy in bipolar depression, Bipolar Disord. 2001, 3, Suppl., 47. 24. Evins E.A.: Efficacy of newer anticonvulsants in bipolar disorder, J. Clin. Psychiatry 2003, 64, suppl 8, 9–14. 36. Chengappa K.N.R., Gershon S., Levine J.: The evolving role of topiramate among other mood stabilizers in the management of bipolar disorder, Bipolar Disord. 2001, 3, 215–232. 25. Ghaemi S.N., Goodwin F.K.: Gabapentin treatment of the non-refractory bipolar spectrum: an open case series, J. Affect. Disord. 2001, 65, 167–171. 26. Ghaemi S.N., Katzow J.J., Desai S.P., Goodwin F.K.: Gabapentin treatment of mood disorders: a preliminary study, J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 426–429. 27. Maidment I.D.: The use of topiramate in mood stabilization, Ann. Psychopharmacother. 2002, 36, 1277–1281. 28. Vieta E., Torrent C., Garcia-Ribas G., Gilabert A., Garcia-Pares G., Rodriguez A., Cadavall J., Garcia-Castrillon J., Lusilla P., Arrufat F.: Use of topiramate in treatment-resistant bipolar spectrum disorders, J. Clin. Psychopharmacol. 2003, 22, 431–435. 29. Bozikas V.P., Petrikis P., Kourtis A., Youlis P., Karavatos A.: Treatment of acute mania with topiramate in hospitalized patients, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2002, 6, 1203–1206. 30. Grunze H.C., Normann C., Langosch J.: Antimanic efficacy of topiramate in 11 patients in an open trial with an on-off-on design, J. Clin. Psychiatry 2001, 62, 464–468. 31. Chengappa K.N., Rathore D., Levine J.: To- 291 37. Dietrich D.E., Kropp S., Emrich H.M.: Oxcarbazepin in der Behandlung affektiver und schzoaffektiver Erkrankungen, Fortschritte Neurol. Psychiat. 2003, 71, 255–264. 38. Emrich H.M., Dose M., von Zerssen D.: The use of sodium valrpoate, carbamezepine and oxcarbazepine in patients with affective disorders, J. Affect. Disord. 1985, 8, 243–250. 39. Muller A.A., Stroll K.D.: Carbamazepine and oxcarbazepine in the treatment of manic syndromes – studies in Germany. [w:] H. Emrich, T. Okuma, A.A. Muller (red.), Anticonvulsants inaffective disorders, Elsevier, Amsterdam 1984, 139–147. 40. Velikonja M., Heinrich K.: Effect of oxcarbazepine (GP 47.680) on affective and schizoaffective symptoms: a preliminary report, 43. Benedetti A., Lattanzi L., Pini S., Musetti L., Dell`Osso L., Cassano G.B.: Oxcarbazepine as add-on treatment in patients with bipolar manic, mixed or depressive episode, A. Affect. Disord. 2004, 79, 273–277. 44. Centorrino F., Albert M.J., Berry J.M., Kelleher J.P., Fellman V., Line G., Koukopoulos A.E., Kidwell J.E., Fogarty K.V., Baldessarini R.J.: Oxcarbazepine: clinical experience with hospitalized psychiatric patients, Bipolar Disord. 2003, 5, 370–374. 45. Ghaemi S.N., Douglas A., Klugman J., Rosenquist B.S., Hsu D.J.: Oxcarbazepine treatment of bipolar disorder, J. Clin. Psychiatry 2003, 64, 943–945. 46. Raja M., Azzoni A.: Oxcarbazepine vs. valproate in the treatment of mood and schizoaffective disorders, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2003, 6, 409–414. 47. Dam M., Ekberg R., Loynind Y., Waltimo O., Jakobsen K.: A duble-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newy diagnosed, previously untreated epilepsy, Epilepsy Res. 1989, 3, 70–76. 48. Braunig P., Kruger S.: Levetiracetam in the treatment of rapid cycling bipolar disorders, J. Psychopharmacol. 2003, 17, 239–241. 49. Sachs G.S.: Decision tree for the treatment of bipolar disorder, J. Clin. Psychiatry 2003, 64, Suppl. 8, 35–40. Adres do korespondencji: Marek Jarema III Klinika Psychiatryczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie ul. Sobieskiego 9 02-957 Warszawa tel/fax: (022) 842 4087 e-mail: [email protected]
