aktualności / news

E
P
ENDOKRYNOLOGIA POLSKA
POLISH JOURNAL OF E NDOCRINOLOGY
AKTUALNOŚCI
ENDOCRINOLOGY NEWS
Aktualności / Endocrinology News
Upośledzona czynność mitochondrialna u wykazującego
insulinooporność potomstwa chorych na cukrzycę typu 2
!
Impaired Mitochondrial Activity in the Insulin-Resistant Offspring of Patients with Type 2 Diabetes.
Kitt Falk Petersen, Sylvie Dofour, Douglas Befroy, Rina Garcia, Gerald I. Schulman.
N Engl J Med. 2004, 350:664-71
AKTUALNOŚCI
Liczba osób chorujących na cukrzycę typu 2 wzrasta tak
gwałtownie, że można mówić obecnie o jej pandemii. Nie
jest znana pierwotna przyczyna choroby. Wyprzedzająca
ją o 1-2 dekady insulinooporność, która jest najlepszym
wskaźnikiem zapowiadającym wystąpienie cukrzycy,
wydaje się odgrywać główną rolę w patogenezie tej
choroby. Dotychczas przeprowadzone badania wskazują
na związek pomiędzy wewnątrzmięśniową zawartością
lipidów a insulinoopornością mięśni szkieletowych.
Wykazano obecność podwyższonego poziomu kwasów
tłuszczowych w surowicy i zwiększoną wewnątrzmięśniową zawartość lipidów u insulinoopornego potomstwa chorych na cukrzycę typu 2.
W tym badaniu autorzy szukali potencjalnego mechanizmu odpowiedzialnego za gromadzenie lipidów
w komórkach mięśniowych u młodych, szczupłych,
wykazujących insulinooporność potomków chorych z cukrzycą typu 2. Osoby te uznano za idealne do określenia
wczesnych defektów prowadzących do powstania insulinooporności. Grupę badaną stanowiło 14 osób ze wskaźnikiem insulinowrażliwości <4,0, mających przynajmniej
jednego spośród rodziców lub dziadków i jednego innego członka rodziny z cukrzycą typu 2. Grupę kontrolną
stanowiło 12 osób ze wskaźnikiem insulinowrażliwości
>6,3, bez lub z wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 2. Wszystkie osoby zostały poddane badaniu podmiotowemu i przedmiotowemu, wykonano też
podstawowe badania laboratoryjne. Określono poziom
zawartości trójglicerydów w mięśniu płaszczkowatym
i wątrobie za pomocą protonowej spektroskopii rezonansu magnetycznego. Wykonano też test klamry hiperinsulinowo-euglikemicznej oceniając poziom glukozy i tempo
obrotu metabolicznego glicerolu. Wydatek energetyczny
oznaczono kalorymetrią pośrednią. Oceniono stopień
lipolizy przed i w trakcie testu klamry używając sond
mikrodializacyjnych umieszczonych w dwóch miejscach
brzucha. Wykonano fosforową spektroskopię rezonansu
magnetycznego w celu określenia fosforylacji mitochondrialnej i oceny stosunku fosforu nieorganicznego do
fosfokreatyny w mięśniu płaszczkowatym
Grupa badana nie różniła się od grupy kontrolnej
pod względem wieku, ciężaru ciała, wzrostu, wskaźnika
masy ciała (BMI-body mass index) i wskaźnika aktywności. Miała też podobne stężenia w surowicy na czczo:
hemoglobiny glikozylowanej, adiponektyny, TNF-α,
interleukiny 6 i rezystyny. W obu grupach uzyskano prawidłowe wyniki w teście doustnego obciążenia glukozą
(OGTT), ale w grupie badanej stężenia glukozy i insuliny
były znamiennie wyższe. Stężenia kwasów tłuszczowych
w surowicy były porównywalne w obu grupach i spadały o ok. 80% podczas OGTT. W obu grupach nie było
znaczących różnic w poziomach glukagonu w surowicy.
304
W teście klamry osoby z grupy badanej wykazywały
znamiennie niższe (ok. 60%) zużycie glukozy w porównaniu do grupy kontrolnej. Zawartość lipidów w mięśniu
płaszczkowatym była o ok. 80% wyższa u osób z insulinoopornością w stosunku do badanych z grupy kontrolnej.
Nie wykazano natomiast znaczących różnic w poziomach
trójglicerydów w wątrobie. U osób z insulinoopornością
stopień fosforylacji w mięśniach szkieletowych był ok.
30% niższy. Wskaźnik fosfor/ fosfokreatyna w mięśniu
płaszczkowatym był o ok. 20% niższy w stosunku do
grupy kontrolnej. Stopień lipolizy był podobny w obu
grupach, co sugeruje, że proces lipolizy obwodowej jak
i zaburzenia w hamowaniu lipolizy przez insulinę nie
odgrywają znaczącej roli we wzroście zawartości trójglicerydów w mięśniach.
Komentarz
Insulinooporności występującej u szczupłych, zdrowych
potomków osób z cukrzycą typu 2 towarzyszą zaburzenia metabolizmu kwasów tłuszczowych i znaczny wzrost
zawartości trójglicerydów w mięśniach. Może być to
spowodowane wrodzonym defektem mitochondrialnej
fosforylacji oksydacyjnej, związanym ze zmniejszeniem
liczby mitochondriów mięśniowych. Prawdopodobnie
jest to znamienne dla obniżonej zawartości włókien mięśniowych typu 1 (głównie oksydacyjnych) w stosunku
do włókien typu 2 (głównie glikolitycznych). Wyniki
przedstawionego badania są analogiczne do uzyskanych
u szczupłych, starszych osób z insulinoopornością, u których dochodzi prawdopodobnie do nabytych zaburzeń
mitochondrialnych i wtórnego zmniejszenia liczby mitochondriów. Wydaje się prawdopodobne, że analogiczne,
wrodzone defekty mitochondrialne w komórkach β wysp
trzustkowych są odpowiedzialne za rozwój cukrzycy
typu 2. Proces mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej staje się zatem potencjalnym celem zapobiegania
i leczenia cukrzycy typu 2.
Aleksandra Kruszyńska
Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański, Warszawa
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55)
Transplantacje wysp trzustkowych jako metoda leczenia cukrzycy
typu 1 - praca w toku
!
Islet Transplantation as a Treatment for Diabetes - A Work in Progress.
R. Paul Robertson, M.D.
Nowoczesny standard leczenia cukrzycy typu 1 został
opracowany w 1993r. w oparciu o badanie The Diabetes Control and Complication Trial (DCCT). Leczenie
konwencjonalne zastąpiono leczeniem intensywnym.
Polega ono na wielokrotnych w ciągu dnia oznaczeniach
poziomu glukozy z krwi włośniczkowej, podawaniu w
różnych kombinacjach wstrzyknięć insuliny krótko-,
średnio- i długodziałającej oraz pomocy dietetycznej
i psychologicznej. Późniejsze wprowadzenie domowego monitorowania poziomu glukozy i hemoglobiny
glikozylowanej oraz nowoczesne preparaty insuliny
umożliwiają chorym na cukrzycę uzyskiwać niemalże
prawidłowe wskaźniki glikemiczne i rzadkie epizody
hipoglikemii. DCCT popiera transplantacje trzustki jako
metodę leczenia cukrzycy typu 1 ze względu na lepszą
kontrolę glikemii i niższe wartości hemoglobiny glikozylowanej niż podczas intensywnej insulinoterapii. Ponadto
długoterminowe badania wykazały, że po transplantacji
trzustki stabilizacji ulega neuropatia ruchowa, czuciowa
i autonomiczna oraz zmniejszają się zmiany mezangialne
w nerkach i liczba powikłań makroangiopatii. Poprawia
się także jakość życia chorych.
American Diabetes Association (ADA) w wytycznych
w 2000 i ponownie w 2003 roku zaleca rozważenie transplantacji trzustki u pacjentów ze złą kontrolą metaboliczną i niską jakością życia pomimo optymalnego leczenia,
a także jednoczasowej transplantacji trzustki podczas
przeszczepu nerki. Przeszczepianie wysp trzustkowych
powinno być stosowane jako metoda eksperymentalna.
Nie wymaga ona dużego zabiegu operacyjnego, stosuje
się łagodniejszą immunosupresję, a także jest tańsza dla
biorcy w porównaniu do przeszczepu trzustki i być może
zastąpi tę metodę leczenia cukrzycy.
Wyspy trzustkowe, odkryte w 1869 r. przez Paula
Langerhansa stanowią 2-3% objętości trzustki i charakteryzują się obecnością krążenia wrotnego oraz włókien
nerwowych z centralnego układu nerwowego regulujących wydzielanie glukagonu, insuliny, somatostatyny
i polipeptydu trzustkowego. Historia transplantacji wysp
trzustkowych sięga roku 1894, kiedy to Williams podawał
doustnie i podskórnie siekane trzustki owcze i wyciągi
z trzustki zawieszone w glicerynie, nie osiągając sukcesu
terapeutycznego. Do lat 80–tych XX w. ukazały się doniesienia o kilku udanych autoprzeszczepach wysp u ludzi
i jednym przeszczepie allogenicznym. Początkowo przeżywalność chorych była bardzo niska i wynosiła poniżej
10%. W 2000 r. Shapiro i współpracownicy donosili o 7
pacjentach, u których w 100% transplantacja wysp trzustkowych zakończyła się sukcesem.
Proces transplantacji rozpoczyna się od uzyskania
zdrowej trzustki od dawcy. Następnie zostaje założona
kaniula do przewodu trzustkowego i wykonany wlew
kolagenazy w celu odseparowania wysp od tkanki eg-
zokrynnej i przewodowej, a następnie płukanie wysepek
w wirówce i ocena ich oczyszczenia oraz żywotności. Dla
powodzenia zabiegu znaczenie mają: ogólny stan zdrowia oraz leki zażywane przez dawcę, sposób usunięcia
trzustki, a także czas od pobrania wysp do momentu
dostarczenia ich do laboratorium. Potencjalne miejsca
wszczepienia wysp trzustkowych to wątroba, śledziona,
torebka nerki, jądra, mózg, jama otrzewnej i sieć. Obecnie
najczęściej wykorzystywanym miejscem jest wątroba.
Wyspy trzustkowe przeszczepiane są poprzez wlew
do żyły wrotnej (bezpośrednio lub przezskórnie), gdzie
zagnieżdżają się w zatokach wątrobowych. Taki sposób
podania wysp wiąże się z występowaniem powikłań
pod postacią krwawień, zakrzepicy żyły wrotnej i nadciśnienia wrotnego, pomimo podawania antykoagulantów
i monitorowania ciśnienia w żyle wrotnej. Ponadto
w wątrobie wyspy narażone są na działanie toksyn
i leków. Większość stosowanych leków immunosupresyjnych uszkadza przeszczepione komórki. Istotny problem
kliniczny wiąże się też z brakiem wydzielania glukagonu
podczas hipoglikemii przez tak przeszczepione wyspy.
W 2000 r. ukazał się raport pochodzący z Edmonton,
Alberta, Canada w którym autorzy donosili o przeszczepach wysp trzustkowych bez podawania glukokortykoidów. Od tego czasu wiele ośrodków podjęło takie próby.
Największe badanie kliniczne pochodzi z Edmonton
(2002 r.), w którym brało udział 30 biorców z cukrzycą
typu 1. Wykonano 54 infuzje wysp trzustkowych. Większość biorców otrzymało wysepki podczas 2 infuzji pochodzących z 2 trzustek w odstępie miesiąca. W dalszym
etapie obserwowano 17 chorych, wszyscy byli po przeszczepie niezależni od przyjmowania insuliny, a poziomy
hemoglobiny glikozylowanej utrzymywały się u nich w
granicach 6,1±0,8%. Po 2 latach 6 chorych było niezależnych od przyjmowania insuliny, 2 miało upośledzoną
tolerancję glukozy, 14 nie miało epizodów hipoglikemii.
Wystąpiły powikłania pod postacią 5 epizodów krwawienia po przezskórnej punkcji wątroby na 50 przeszczepów, 3 wymagające transfuzji, 1 zakrzepica żyły wrotnej.
Występowały też: podwyższenie enzymów wątrobowych, hipercholesterolemia, wzrost kreatyniny, białkomoczu, konieczność stosowania wyższych dawek leków
przeciwnadciśnieniowych, konieczność fotokoagulacji
laserowej siatkówki. Nie było zgonów i infekcji zagrażających życiu. W badaniu nie było grupy kontrolnej, co sprawia trudność w obiektywnej interpretacji tych wyników.
Wydaje się jednak, że w tym ośrodku jest to procedura
bezpieczna. Do tej pory nie zdefiniowano ostatecznie, co
należy uznać za satysfakcjonujące przeszczepienie wysp.
Czy sukces oznacza całkowite uniezależnienie chorego
od leków przeciwcukrzycowych i prawidłowe wartości
glukozy i hemoglobiny glikozylowanej, czy też można
zaakceptować konieczność stosowania doustnych leków
305
AKTUALNOŚCI
N Engl J Med. 2004; 350:694-705.
Aktualności / Endocrinology News
hipoglikemizujących i wystąpienie upośledzonej tolerancji glukozy?
Jak we wszystkich przeszczepach istnieje problem
ogromnego zapotrzebowania na transplantowane tkanki.
Podejmowane są próby transplantacji części trzustki od
dawców rodzinnych, ale wiąże się to z niebezpieczeństwem groźnych powikłań pooperacyjnych i wystąpienia
cukrzycy u dawcy. Trwają badania nad przeszczepami
ksenogenicznymi, a także produkcją wysp z komórek
macierzystych oraz nad opracowaniem przeciwciał monoklonaklnych i wykorzystaniem ich w przeszczepach
allogenicznych.
gów wykonanych z sukcesem. Występuje jednak szereg
problemów takich jak straty wysp podczas przygotowania do przeszczepu, kliniczne powikłania wszczepiania
do wątroby, działania niepożądane leków immunosupresyjnych oraz brak wystarczającej ilości organów. Rozwiązania przyniosą być może badania doprowadzające do
pozyskiwania wysp trzustkowych in vitro, a także dalsze
obserwacje kliniczne prowadzone w wyspecjalizowanych
ośrodkach. Przeszczepy wysp trzustkowych, a także nerki i wysp trzustkowych być może w przyszłości zastąpią
transplantacje trzustki jako metoda leczenia chorych na
cukrzycę typu 1.
Komentarz
Transplantacje wysp trzustkowych są obecnie badaną metodą leczenia cukrzycy typu 1. Wzrasta liczba tych zabie-
Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański, Warszawa
Rak przewodowy piersi in situ
lek. Aleksandra Kruszyńska
!
Harold J. Burstein i wsp.
Dana-Farber Cancer Institute i inne ośrodki w Bostonie
AKTUALNOŚCI
N Engl J Med 2004, 350; 1430-41
Rak piersi wywodzi się z nabłonka zrazików (10%) lub
przewodów wyprowadzających (90%), może być uchwycony
w okresie przedinwazyjnym czyli nie naciekającym lub inwazyjnym czyli naciekającym. Jest obustronny w ok. 4%
przypadków. Raki przedinwazyjne dzielimy na 2 podtypy histologiczne:
- rak zrazikowy nie inwazyjny (ca lobulare in situ)
- rak przewodowy nie inwazyjny (ca ductale in situ)
Częściej rozpoznawane są raki inwazyjne, które wg
WHO dzieli się na raki o większej i mniejszej złośliwości.
Najczęstszym podtypem histologicznym zarówno u starszych, jak i młodszych kobiet pozostaje naciekający rak
przewodowy (rak inwazyjny o dużej złośliwości).
Autorzy w artykule dokonali podsumowania najnowszej wiedzy o przedinwazyjnym raku przewodowym
piersi (ca ductale in situ) ze szczególnym zwróceniem
uwagi na kwestie, które powinny być uwzględniane przy
podejmowaniu decyzji terapeutycznych.
Definicja: Rak przewodowy piersi in situ, zwany również
rakiem wewnątrzprzewodowym, jest klonalnym rozrostem komórek nabłonka powierzchniowego przewodu
wyprowadzającego, dającym często wypełnienie jego
światła, bez naciekania poza błonę podstawną do otaczającego podścieliska. W tym stadium klinicznie nowotwór
może być słabo wyczuwalnym guzem o nieco zwiększonej spoistości, co zależy od rozszerzenia się przewodów
i litej struktury. Częściej jednak spoistość nie jest zwiększona i wtedy nowotwór jest wykrywany przypadkowo
dzięki przesiewowym badaniom mammograficznym
(90% to postać klinicznie utajona). W ostatnich 20 latach
szerokie zastosowanie mammografii spowodowało dramatyczny, bo 10 krotny wzrost częstości rozpoznań raka
przewodowego in situ (z 4800 przypadków w 1983 r. do
50000 w 2003 r.). Ten podtyp histologiczny stanowi ok.
20% raków piersi rozpoznawanych dzięki mammografii
(1 na 1300 rozpoznań). Przeprowadzone dotąd badania
na licznych populacjach kobiet stworzyły przewodnik
postępowania w raku przewodowym piersi in situ.
306
Rak przewodowy in situ rozwija się na bazie zmian
określanych jako atypowa hiperplazja i stanowi pośrednie
ogniwo w rozwoju inwazyjnego raka przewodowego (1460% ulega przemianie w ciągu 10 lat). Atypowa hiperplazja
może zawierać w ok. 10-50% ogniska raka in situ lub inwazyjnego, a rak in situ może w 10-15% zawierać ogniska
raka inwazyjnego, dlatego wyniki biopsji cienkoigłowych
powinny być weryfikowane biopsjami chirurgicznymi!
Patomorfologiczna klasyfikacja raka przewodowego in situ
opiera się na określaniu wartości markerów proliferacji (niskie, umiarkowane, wysokie) i struktury guza (lity, brodawkowaty, sitowaty, czopiasty). Wysokie wartości markerów
proliferacji i obecność czopów martwiczych są związane
z największym ryzykiem wznowy miejscowej po leczeniu
chirurgicznym. Podobnie jak rak inwazyjny może przybierać
postać: drobnoogniskową, wieloogniskową (wzrost wewnątrzprzewodowy nieciągły, przerwy między ogniskami nawet do 1
cm) i rozsianą (pojedynczymi komórkami, ale rozwój w 2 oddzielnych systemach przewodów wyprowadzających należy do
rzadkości). Mikrozwapnienia - obecne w zmianach łagodnych
i złośliwych piersi - w umiarkowanym stopniu korelują z tym patomorfologicznym typem raka, ale stanowią ważny element rozpoznawczy w badaniu mammograficznym (76%), zwiększona
spoistość tkanek miękkich u 11% w mammografii, obie te cechy
u 13%) oraz punkt stereotaktyczny w badaniach bioptycznych.
2/3 chorych z niskimi wartościami markerów proliferacji ma
postać rozsianą, z czego wynikają trudności diagnostyczne. Rak
z wysokimi wartościami markerów proliferacji ma głównie
postać ciągłą, przerwy między ogniskami nie są większe
niż 5 mm. Rak przewodowy in situ może być związany
z utajonym rakiem inwazyjnym (wymiar poniżej 0,1 cm
- rak mikroinwazyjny) i wówczas jest leczony zgodnie z zasadami postępowania raka inwazyjnego; występuje głównie
w postaciach rozległych, tj. powyżej 2,5 cm. Wówczas guz jest
najczęściej wyczuwalny, może tworzyć zgrubienie brodawki
sutkowej, posiada wysokie wartości markerów proliferacji oraz
czopy martwicze.
Charakterystyka biologiczna: Wiele cech biologicznych
odróżnia raka przewodowego in situ od zdrowej tkanki
i łagodnych rozrostów piersi. Zaburzenia chromosomalne
są obecne w ponad 70% raków przewodowych in situ
(tych z wysokimi wartościami markerów proliferacji),
w 35-40% przypadków atypowej hiperplazji i nie są
stwierdzane w zdrowej piersi. Receptory estrogenowe fizjologicznie obecne w nabłonku wyścielającym przewody
wyprowadzające występują w ponad 70% raków przewodowych in situ. Protoonkogeny (HER2/neu) są obecne
w ok. połowie przypadków raków przewodowych in situ,
nie występują w atypowej hiperplazji. Geny supresorowe
(p53) są stwierdzane w 25% raków przewodowych in situ,
rzadko w atypowej hiperplazji i zdrowej piersi
Rak przewodowy in situ ma naturę heterogenną, profile
genetyczne jego podtypów różnią się w zależności od wartości markerów proliferacji oraz poziomu ekspresji innych
markerów (status receptorów hormonalnych) i onkogenów
(HER2/neu status, p53 status). Profil biologiczny z niskimi
wartościami markerów proliferacji (lepiej rokujący) ma w
ponad 90% stwierdzane receptory estrogenowe, a HER2/neu
(+) lub p53(+) w mniej niż 20%; natomiast profil biologiczny
z wysokimi wartościami markerów proliferacji to: HER2/neu
lub p53 - u 2/3 i receptory estrogenowe – u 1/4 chorych.
Rak przewodowy in situ jest fazą w rozwoju raka piersi, większość jego cech biologicznych jest taka, jak w raku
inwazyjnym, nie ma jeszcze w pełni wykształconego złośliwego fenotypu. Biologiczne cechy raka przewodowego in
situ są zdeterminowane czasem jego ewolucji; z kolei zróżnicowanie kliniczne inwazyjnego raka piersi można wytłumaczyć heterogenną naturą poprzedzającego raka in situ.
Leczenie: polega, zdaniem autorów pracy, na skoordynowaniu
interdyscyplinarnym działań radiologów, chirurgów, patologów i onkologów. Podstawowym celem jest zapobieganie wznowie miejscowej, a w szczególności wznowie raka inwazyjnego.
Zasady leczenia raka przewodowego in situ zostały określone
w dużych, prospektywnych i randomizowanych badaniach, w
których porównywano grupy kobiet poddane: samej operacji
(ryzyko wznowy określono na ok. 16% w ciągu 5 lat), operacji
(z negatywnym marginesem) z radioterapią uzupełniającą
(ryzyko wznowy ok. 8%/5 lat; redukcja ryzyka wznowy
o 40-60%; oraz ok. 16-19%/15 lat), operacji z uzupełniającą radioterapią i leczeniem hormonalnym w postaci
tamoxifenu (redukcja ryzyka wznowy z 9 do 6% /5 lat,
bezwzględna redukcja o 3%, czyli bez istotności statystycznej, ale obecne korzyści z redukcji wznowy w drugiej
piersi). Stosuje się więc leczenie operacyjne z 2 opcjami
– oszczędzającą (tumorektomię, mimo braku guza w większości przypadków) lub prostą mastektomię, radioterapię
i hormonalne leczenie uzupełniające (tamoxifen). Nie ma
zastosowania chemioterapia. Kobiety, które były poddane
pooperacyjnej radioterapii i otrzymywały tamoxifen miały
najmniejsze ryzyko wznowy!
Określono szereg czynników ryzyka wznowy miejscowej takich, jak pozytywny margines operacyjny lub
mniejszy niż 1 mm, wysokie wartości markerów proliferacji, rak czopiasty ze zmianami martwiczymi i mikrozwapnieniami, postać wieloogniskowa, rozległa, rozsiana,
zmiany kliniczne w momencie rozpoznania (wyczuwalny
guz), obecność raka inwazyjnego utajonego, młody wiek
tj. poniżej 40-45 r.ż. Kobiety z czynnikami ryzyka są
kwalifikowane do mastektomii i mają większe korzyści
z radioterapii uzupełniającej. Nie ma konieczności radioterapii, gdy pacjentka ma niskie i umiarkowane wartości
markerów proliferacji, przy mniejszych guzach i przy
marginesie operacyjnym powyżej 10 mm. Mastektomia
bez czynników ryzyka jest wykonywana w przypadku
akceptacji przez kobietę tej opcji chirurgicznej lub preferowania jej jako metody zapobiegającej wznowie oraz
w razie przeciwwskazań do radioterapii (kolagenozy,
uprzednio przebyta radioterapia, ciąża).
W przeszłości stosowano głównie mastektomię jako
metodę wysoce efektywną, dającą usunięcie przynajmniej
98% zmian chorobowych i była uważana za potencjalną
opcję terapeutyczną dla wszystkich kobiet. Obecnie większość kobiet w USA jest leczona metodą oszczędzającą,
gdy zmiany są mniejsze (postać drobnoogiskowa) i klinicznie utajone (wykrywane jedynie mammograficznie)
z uwagi na podobne przeżycie jak po prostej mastektomii.
Nie było badań prospektywnych i randomizowanych
porównujących dwie metody leczenia chirurgicznego
raka przewodowego in situ, dotychczasowe badania retrospektywne wykazały mniejszą, statystycznie istotną,
częstość wznowy miejscowej, jednak bez istotnej różnicy
w całkowitym przeżyciu. Śmiertelność w raku przewodowym in situ wynosi 1-2% wciągu 10 lat, nie uwzględniając
metody leczenia chirurgicznego. Nie jest znany optymalny
margines operacji, wymagana szerokość wynosi minimum
1 mm lub więcej, przy wartości poniżej 1 mm u 50% stwierdza się pozostawione komórki raka. Nie jest wymagana
resekcja pachowych węzłów chłonnych ani mapowanie
węzłów wartowniczych z uwagi na bardzo mało przypadków przerzutów do węzłów chłonnych tj. w ok. 3-13%
w raku przewodowym in situ oraz podobny lub nieco
większy procent w raku z mikroinwazją; znaczenie prognostyczne zmian w węzłach chłonnych nie jest znane.
Paradoksalnie lepsze wydaje się propagowanie bardziej rozległej metody leczenia operacyjnego dla raka
przedinwazyjnego niż inwazyjnego uzupełnionej radioterapią, bowiem kobiety po operacji oszczędzającej, jeśli
mają wznowę, to w połowie jest to rak inwazyjny, w połowie rak in situ, a rokowanie zależy od natury wznowy,
która najczęściej lokalizuje się w miejscu lub blisko zmiany pierwotnej (większość z komórek poprzedniego guza)
i ma podobne cechy biologiczne i patomorfologiczne.
Bardzo rzadko nawrót choroby jest drugim rakiem.
Wznowy są wykrywane przy użyciu mammografii
nadzorczej wykonywanej 6 do 12 m-cy po operacji, następnie raz na rok. W 1/4 przypadków mogą być wykrywane
w badaniu fizykalnym. Powinny być leczone mastectomią
uzupełnioną radioterapią, gdy jej nie było poprzednio.
Komentarz: Rak przewodowy in situ jest rakiem przedinwazyjnym, bardzo często stwierdzanym u kobiet poddawanych skreeningowej mammografii. Ma naturę heterogenną z całym spektrum cech biologicznych i klinicznych
usposabiających do transformacji w raka inwazyjnego.
Celem leczenia jest zapobieganie wznowie, szczególnie
raka inwazyjnego. Żadna ze strategii leczenia chirurgicznego nie ma przewagi nad drugą porównując czas
całkowitego przeżycia. Przy wyborze sposobu postępowania należy kierować się obecnością czynników ryzyka
i działaniami ubocznymi leczenia. Wybór jest utrudniony, ale lekarz, dzięki dobremu poinformowaniu kobiety
o spodziewanych korzyściach, powinien przekonać ją do
metod leczenia zgodnych z najnowszą wiedzą.
Dr Iwona Siarkowska
I Oddział Chorób Wewnętrznych Szpitala Bielańskiego
(Klinika Endokrynologii CMKP)
307
AKTUALNOŚCI
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55)
Aktualności / Endocrinology News
!
Chirurgiczne leczenie otyłości
Opracowano na podstawie:
1. Steinbrock R. Surgery for severe obesity, N Engl J Med 350;11, March 11,2004
2. Dean Roye G, Harrington DT. Gastric Bypass, Medicine and health Rhode Island, Feb 2004; 87,2
3. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion,
www.cdc.gov\ nccdphp\dnpa\obesity\defining.htm. Accessed April 15,2003
4. Benotti PN, Fort Lee NJ. Obesity, Arch Surg Vol 139, Apr 2004
5. Consensus Development Conference Panel. Gastrointestinal surgery for severe obesity.
Ann Intern Med 1991; 115: 956-61.
6. SAGES\ASBS guidelines for laparoscopic and conventional surgical treatment of morbid obesity.
AKTUALNOŚCI
Gainsville, Fla.: American Society for Bariatric Surgery, May 2000. (accessed February 12, 2004, http://www.asbs.org/html/
lab_guidelines.html.)
Epidemia otyłości w USA stała się przyczyną drugiej epidemii – chirurgii bariatrycznej. Wynika to ze wzrastającej
liczby osób z olbrzymią otyłością, ograniczonej skuteczności zachowawczych metod terapii, jak też z rosnącego
zainteresowania mediów i społeczeństwa tą radykalną
i niezwykle skuteczną metodą leczenia.
Ilość operacji wykonywanych rocznie w USA z powodu otyłości olbrzymiej wzrosła z 16.000 na początku lat
dziewięćdziesiątych do 103.000 w 2003 roku. Jednocześnie
liczba chirurgów, członków American Society for Bariatric
Surgery (ASBS), wykonujących tego typu zabiegi, zwiększyła się z 258 w 1998 roku do 1070 w 2003 roku.
Według zaleceń obowiązujących w USA leczenie otyłości jest trójetapowe, zależne od jej stopnia i skuteczności
dotychczasowej terapii. Pacjenci z nadwagą, przy BMI
poniżej 27, kwalifikują się do postępowania niefarmakologicznego – diety, zmiany trybu życia, zwiększonej
aktywności fizycznej i wsparcia psychologicznego. Gdy
BMI przekracza 27, w przypadku nieskuteczności powyższych metod postępowania, FDA aprobuje użycie środków
farmakologicznych. Natomiast gdy BMI przekracza 40,
a więc w przypadkach otyłości olbrzymiej, gdy dotychczasowe próby utraty nadmiernej masy ciała metodami
zachowawczymi zawiodły, należy rozważyć możliwość
leczenia chirurgicznego.
Według zaleceń NIH Consensus Development Panel
z 1991 roku leczenie operacyjne otyłości wskazane jest
przy BMI ponad 40, lub BMI ponad 35 i współistnieniu
co najmniej dwóch poważnych chorób powiązanych
z otyłością np. cukrzycy typu 2, chorób sercowonaczyniowych, ciężkiego zespołu bezdechu podczas snu
lub zwyrodnienia stawów. Ponadto warunkiem do leczenia
chirurgicznego jest nieskuteczność dotychczasowej terapii
niechirurgicznej, wykluczenie chorób układu wydzielania
wewnętrznego powodujących otyłość oraz zaburzeń psychicznych utrudniających współpracę z pacjentem. Chory
musi rozumieć istotę zabiegu i być w pełni przygotowany
do zmiany sposobu życia i ograniczeń dietetycznych obowiązujących po operacji.
Przeciwwskazaniem do leczenia chirurgicznego są
psychozy i uzależnienia, w tym uzależnienie od słodyczy,
będące przeciwwskazaniem względnym i skłaniające do
wyboru bardziej radykalnej metody operacyjnej. Względnymi przeciwwskazaniami są także zaburzenia osobowości i depresja. Operacje tego typu są w zasadzie przeciwwskazane u młodocianych przed zakończeniem wzrostu
i u osób powyżej 55 roku życia, aczkolwiek w piśmiennictwie istnieją pojedyncze opisy zabiegów bariatrycznych
308
u ośmioletnich dzieci, jak też u osób w siedemdziesiątym
roku życia. Osoby z ciężkimi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego np. chorobą
wrzodową i zapalnymi chorobami jelit również nie są odpowiednimi kandydatami do leczenia zabiegowego.
Zabiegi bariatryczne dzielimy na trzy grupy: zabiegi upośledzające wchłanianie, zabiegi restrykcyjne czyli
zmniejszające objętość żołądka oraz operacje mieszane
zmniejszające objętość żołądka i upośledzające wchłanianie.
Pierwszym zabiegiem stosowanym przez wiele lat
w chirurgicznym leczeniu otyłości było ominięcie jelitowe
(jejunoileal bypass). Zabieg ten, wprowadzony w 1953
roku, został zarzucony pod koniec lat sześćdziesiątych
z uwagi na dużą ilość efektów ubocznych. Polega on na
zespoleniu początkowego odcinka jelita czczego z końcowym odcinkiem jelita krętego tak, że długość czynnego
jelita uczestniczącego we wchłanianiu skraca się z fizjologicznych 550 cm do 40 cm. Jest to więc zabieg upośledzający wchłanianie. Pomimo faktu, że obecnie nie jest już wykonywany, należy go wymienić z przyczyn historycznych,
jak również dlatego, że do chwili obecnej ta ciężka operacja
tkwi w świadomości lekarzy i jest uważana za synonim
leczenia chirurgicznego.
Ominięcie jelitowe powodowało utratę nadmiaru
masy ciała rzędu 60%, jednakże odbywało się to kosztem
powikłań – zespołu złego wchłaniania, biegunek będących
przyczyną zaburzeń elektrolitowych i odwodnienia, nefropatii wynikającej z zaburzeń jelitowo-wątrobowego krążenia szczawianów oraz marskości wątroby spowodowanej
toksynami produkowanymi przez bakterie rozwijające się
w ślepej pętli. Z ogólnej liczby operowanych 30% wymagało okresowych hospitalizacji celem leczenia biegunki
i wyrównania zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej,
a u 30% powyższe zaburzenia były na tyle poważne, że
skłaniały do operacji naprawczej.
Obecnie złotym standardem chirurgii bariatrycznej jest
operacja ominięcia żołądkowego z użyciem pętli Roux
(Roux en Y gastric bypass). Polega ona na wyłączeniu
z pasażu dużej części żołądka i wytworzeniu małego żołądka o objętości około 30 ml, który jest następnie łączony
pętlą Roux ze środkową częścią jelita cienkiego. Zabieg ma
więc podwójny mechanizm działania, zmniejszona objętość żołądka ogranicza ilość przyjmowanego pokarmu,
a wyłączenie części jelita cienkiego upośledza wchłanianie.
Długość czynnego jelita jest tu jednak znacznie większa
niż w przypadku ominięcia jelitowego i wynosi zwykle
około 250 cm, co wyklucza ciężkie zaburzenia wchłaniania.
Zabieg ten wprowadzony przez dr. Masona w University
of Iowa w 1967 roku jest obecnie najczęściej wykonywanym zabiegiem bariatrycznym w USA. Charakteryzuje
się on niezwykle dużą skutecznością, umożliwia ubytek
75% nadmiaru masy ciała w ciągu roku, a efekt ten jest
długotrwały. Pomimo niewielkiego przyboru masy ciała
większość pacjentów utrzymuje ubytek 55% po dziesięciu
latach.
Ominięcie żołądkowe powoduje również ustąpienie
lub złagodzenie przebiegu chorób powiązanych z otyłością. Zmniejszenie insulinooporności po zabiegu sprawia,
że nietolerancja glukozy ustępuje u 99% chorych. U pacjentów z cukrzycą typu 2 w 83% przypadków poprawia się
kontrola cukrzycy, co pozwala zmniejszyć dawki insuliny
i leków doustnych, a niekiedy całkowicie je odstawić. Efekt
zmniejszenia insulinooporności powstaje już w kilka dni
po zabiegu, wcześniej niż ubytek nadmiaru masy ciała.
Inne korzyści to poprawa lub wyleczenie zespołu bezdechu podczas snu (90%), nadciśnienia tętniczego (43%), dyslipidemii (95%) i refluksu żołądkowo-przełykowego (89%).
Zmniejsza się także zastój żylny i wysiłkowe nietrzymanie
moczu zależne od podwyższonego ciśnienia wewnątrzbrzusznego oraz ustępuje nadciśnienie płucne wtórne do
hipowentylacji.
Wysoka skuteczność ominięcia żołądkowego w leczeniu otyłości i powiązanych z nią chorób wynika z faktu, że
zabieg ten ingeruje głęboko w mechanizmy fizjologiczne
regulujące pobór pokarmu i insulinooporność. Wykazano,
że wyłączenie z pasażu dużej części żołądka znacznie
obniża wydzielanie ghreliny. Ghrelina jest hormonem
produkowanym przez komórki Gr zwane również komórkami podobnymi do komórek A (α) (α like cells)
w gruczołach dna żołądka. Wydzielanie ghreliny zwiększa
się na początku posiłku i poprzez zwiększoną sekrecję
neuropeptydu Y i agouti related protein w podwzgórzu
nasila łaknienie na początku jedzenia i kontroluje ilość
pokarmu spożywanego w czasie pojedynczego posiłku.
U osób po operacji ominięcia żołądkowego poziom ghreliny jest bardzo niski, co powoduje że pacjenci ci pomimo
trwale zmniejszonej ilości przyjmowanych kalorii (do 500900 kcal\dobę) nie odczuwają głodu.
Wykazano również, że po zabiegu ominięcia żołądkowego obniża się poziom GIP, peptydu wytwarzanego
w żołądku nasilającego wydzielanie insuliny i przyczyniającego się do hiperinsulinemii towarzyszącej otyłości.
W rezultacie już w ciągu dni po zabiegu obniża się insulinemia i insulinooporność, ustępuje nietolerancja glukozy
i poprawia kontrola cukrzycy typu 2.
Ominięcie żołądkowe jest jednak dużą operacją brzuszną, nie pozbawioną ryzyka i działań niepożądanych.
Śmiertelność po operacji ominięcia żołądkowego wynosi
0,1-1,5%, w ośrodkach referencyjnych poniżej 0,5%. Poważne ostre powikłania po tego typu zabiegach występują
u 5% operowanych, są to powikłania zakrzepowo-zatorowe, niewydolność oddechowa, zapalenie otrzewnej na skutek wycieku treści pokarmowej w zespoleniu, niedrożność
i krwawienie z przewodu pokarmowego. Mniej poważnymi powikłaniami operacji są problemy z blizną pooperacyjną (zakażenie i przepuklina w bliźnie), owrzodzenie żołądka oraz zwężenie ujścia żołądkowo-jelitowego. Kamica
żółciowa związana z wyłączeniem dwunastnicy i jej funkcji
hormonalnej rozwija się w 30% przypadków, co skłania
niektórych autorów do profilaktycznej cholecystektomii.
Powikłaniami metabolicznymi ominięcia żołądkowego są:
niedobór żelaza (20-49%) występujący głównie u miesiączkujących kobiet, niedobór witaminy B12 (26-70%), folianów
(9-35%) oraz hipokalcemia (1,4%). Zaburzenia te poddają
się łatwo terapii substytucyjnej. Kolejnym powikłaniem
ominięcia żołądkowego jest zespół wczesnej hipoglikemii
poposiłkowej „dumping syndrome”, związany z szybkim
przechodzeniem treści pokarmowej z żołądka do pętli
Roux i gwałtownym wydzielaniem insuliny. Występuje on
u osób spożywających duże ilości cukrów prostych i może
być potencjalnie korzystny, gdyż ogranicza możliwość
spożywania słodyczy i słodkich napojów. Po operacji ominięcia żołądkowego dochodzi po latach, w niewielkim odsetku przypadków, do rozszerzenia ujścia żołądka i utraty
skuteczności zabiegu skłaniającej do reoperacji .
W chwili obecnej ponad 50% zabiegów ominięcia żołądkowego w USA wykonywanych jest metodą laparoskopową, która zapewnia krótszy czas rekonwalescencji, skrócenie hospitalizacji, mniejszy ból oraz brak powikłań ze
strony blizny pooperacyjnej. Technika ta wymaga jednak
doświadczonego chirurga; uważa się, że 50 pierwszych
operacji wykonywanych przez danego operatora wiąże się
z siedmiokrotnie większą ilością powikłań. Metoda laparoskopowa jest limitowana przez stopień otyłości i obecność
zrostów w jamie brzusznej.
Do operacji zmniejszających objętość żołądka zaliczamy opasanie żołądkowe (Gastric Banding) oraz pionową
gastroplastykę (Vertical Banded Gastroplasty).
Opasanie żołądkowe jest drugą co do częstości operacją bariatryczną w USA. Zabieg polega na założeniu
silikonowej przewiązki na żołądek, zmniejszającej jego objętość do około 30 ml. Przewiązka połączona jest drenem
z ujściem umieszczonym w tkance podskórnej brzucha,
a zmiana napięcia przewiązki możliwa jest przez podawanie soli fizjologicznej przez dren i ujście podskórne.
Pionowa gastroplastyka polega na wyłączeniu dużej
części żołądka z pasażu za pomocą klamry. Czynny żołądek po zabiegu ma objętość około 30 ml. Operacja ta jest
obecnie rzadko wykonywana w USA, gdzie stanowi 10%
zabiegów, natomiast cieszy się dużą popularnością wśród
polskich chirurgów, głównie z przyczyn ekonomicznych
(wysoki koszt przewiązki).
Operacje restrykcyjne mają wiele zalet w porównaniu
z ominięciem żołądkowym. Należy wymienić prostotę,
mniejszą inwazyjność, zachowanie ciągłości przewodu
pokarmowego, odwracalność, brak zaburzeń wchłaniania
i „dumping syndrome”. Skuteczność opasania żołądkowego
jest duża, aczkolwiek nieco mniejsza niż ominięcia żołądkowego. Operacja umożliwia ubytek 50-60% nadmiaru
masy ciałą, a po pięciu latach 50% chorych utrzymuje
wstępny ubytek ciężaru ciała. Skuteczność gastroplastyki
szacuje się na 50% ubytku nadmiernej masy ciała w ciągu
roku. Śmiertelność okołooperacyjna po zabiegach restrykcyjnych jest niewielka i wynosi 0,1-1%. Ostre powikłania
są podobne jak po operacji ominięcia żołądkowego. Przewlekłymi powikłaniami są nawracające wymioty i refluks
żolądkowo-przełykowy, zwężenie ujścia żołądka i podniedrożność, przesunięcie przewiązki z utratą skuteczności
leczenia jak też przemieszczenie przewiązki do światła
żołądka, co wymaga jej usunięcia drogą endoskopową.
Kamica żółciowa występuje u 30% operowanych, natomiast
nie obserwuje się zaburzeń wchłaniania i „dumping syndrome”. Większość operacji opasania żołądkowego i pionowej
gastroplastyki wykonuje się techniką laparoskopową.
Koszt chirurgicznego leczenia otyłości jest wysoki
i wynosi w USA 20-50.000 $, a w przypadkach powikłanych wzrasta do 100-200.000$. Ponieważ uważa się, że
w kraju tym zaledwie 1-2% osób z otyłością olbrzymią jest
operowanych, istnieją obawy, że ubezpieczenie nie będzie
w stanie pokryć kosztów leczenia tą metodą wszystkich
potrzebujących.
309
AKTUALNOŚCI
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55)
Aktualności / Endocrinology News
Chirurgiczne leczenie otyłości jest jak do tej pory najskuteczniejszą metodą leczenia. Wiąże się ono z ryzykiem
licznych działań niepożądanych, jednakże śmiertelność
nie jest wysoka i wynosi zwykle poniżej 0,5%, jest to więc
metoda stosunkowo bezpieczna. Leczenie operacyjne jest
najdroższą metodą leczenia otyłości, jednakże biorąc pod
uwagę koszt leczenia przewlekłych chorób powiązanych z
tą patologią jest ono opłacalne.
Ewa Szczepańska
Klinika Endokrynologii CMKP
AKTUALNOŚCI
Komentarz
Chirurgia bariatryczna rozwija się także w Polsce, gdzie
jest wykonywane kilkaset operacji rocznie. Metody operacyjne są identyczne jak stosowane w USA. Najczęściej
wykonywaną operacją jest pionowa gastroplastyka,
a opasanie żołądkowe stosowane jest rzadziej z uwagi
na duży koszt przewiązki. Ominięcie żołądkowe wykonywane jest rzadko i stanowi kilka procent zabiegów.
Większość operacji w Polsce wykonywanych jest techniką
laparoskopową, a śmiertelność wynosi poniżej 1%. Koszt
chirurgicznego leczenia otyłości w Polsce szacuje się na
10-15 tys. złotych.
„Świadek stuleci”
Capri, Włochy, 2004
310
fot. Dr Agnieszka Baranowska-Bik