What do Hollywood and Pancreatic Cancer

Komentarze

Transkrypt

What do Hollywood and Pancreatic Cancer
MedicalPROBLEMS
VOLUME 50, NR 3-4 / DECEMBER 2014
WWW.MEDICALPROBLEMS.EU
JOURNAL OF EXPERIMENTAL AND CLINICAL MEDICINE
ISSN 0478-3824
What do
Hollywood
and Pancreatic
Cancer have
in common?
JUBILEE
2014
Clinical Medicine
Experimental Medicine
Management
Peer-reviewed articles about the
latest developments in medicine,
healthcare, ethics and clinical
leadership, released by the Central
Clinical Hospital of the Ministry of
the Interior in Warsaw.
Academic biomedical research
papers to support clinical practice
and help develop diagnostic
and therapeutic methods and
techniques, released by the Polish
Academy of Sciences.
Public and private sector managers
address today’s challenges and
offer insights into best practice and
how to achieve effective governance
and operational improvements in
the healthcare sector.
CENTRAL CLINICAL HOSPITAL OF THE MINISTRY OF THE INTERIOR, WARSAW
III Konferencja Naukowo-Szkoleniowa
Fundacji przy Centralnym Szpitalu Klinicznym MSW
„NOWOTWORY
GÓRNEGO
ODCINKA
UKŁADU
POKARMOWEGO”
16 kwietnia 2015 r.
Sala wykładowa Szpitala MSW w Warszawie, ul. Wołoska 137
„LECZENIE WIELOSPECJALISTYCZNE NOWOTWORÓW
GÓRNEGO ODCINKA UKŁADU POKARMOWEGO”
Warunki uczestnictwa: Uczestnictwo bezpłatne
Kierownictwo naukowe i prowadzenie: Prof. dr hab. med. Marek DURLIK
Prof. dr hab. med. Andrzej W. SZAWŁOWSKI
PROGRAM RAMOWY
Godz. 09.00-09.45 Rejestracja uczestników
Godz. 09.45-10.00 Powitanie uczestników:
Prof. dr hab. med. Marek DURLIK
Prof. dr hab. med. Andrzej W. SZAWŁOWSKI
SESJA I
Godz. 10.00-10.20 Wykład wprowadzający:
„Nowotwory górnego odcinka układu pokarmowego:
Problem chirurgiczny czy onkologiczny?”
Prof. dr hab. med. Andrzej W. SZAWŁOWSKI (Centrum Onkologii,
Warszawa)
Godz. 10.20-10.40 „Powikłania onkologiczne po chirurgicznym
leczeniu nowotworów górnego odcinka układu pokarmowego
– uzasadnienie leczenia skojarzonego”
Dr hab. med. Zoran STOJCEV (Wojewódzki Szpital Specjalistyczny,
Słupsk)
Godz. 10.40-11.00 „Rola i miejsce radioterapii w leczeniu
skojarzonym nowotworów górnego odcinka układu
pokarmowego”
Prof. dr hab. med. Lucyna KĘPKA (Warmińsko-Mazurski Uniwersytet
Medyczny, Olsztyn)
Godz. 11.00-11.20 „Zastosowanie brachyterapii w leczeniu
nowotworów górnego odcinka układu pokarmowego”
Dr med. Jarosław ŁYCZEK (Podkarpackie Centrum Onkologii, Brzozów)
Godz. 11.20-11.40 „Rola i miejsce chemioterapii w leczeniu
skojarzonym nowotworów górnego odcinka układu
pokarmowego”
Prof. dr hab. med. Andrzej DEPTAŁA (Szpital MSW, Warszawa)
Godz. 11.40-12.00 PRZERWA NA KAWĘ
SESJA II
godz. 13.20-14.00 PRZERWA NA LUNCH
SESJA III
Godz. 14.00-14.20 „Monitorowanie leczenia skojarzonego
nowotworów górnego odcinka układu pokarmowego
– rola endoskopii”
Prof. dr hab. med. Grażyna RYDZEWSKA (Szpital MSW, Warszawa)
Godz. 12.00-12.20 „Wyniki ogólnopolskiego programu
skojarzonego leczenia płaskona błonkowego raka piersiowego
odcinka przełyku”
Prof. dr hab. med. Grzegorz WALLNER (Lubelski Uniwersytet Medyczny,
Lublin)
Godz. 14.20-14.40 „Monitorowanie leczenia skojarzonego
nowotworów górnego odcinka układu pokarmowego przy pomocy
badan obrazowych”
Prof. dr hab. med. Jerzy WALECKI (Szpital MSW, Warszawa)
Godz. 12.20-12.40 „Spojrzenie z perspektywy czasu na wyniki
ogólnopolskiego programu skojarzonego leczenia raka żoładka”
Prof. dr hab. med. Jan KULIG lub Tadeusz POPIELA
(Uniwersytet Jagielloński, Kraków)
Godz. 14.40-15.00 „Ocena patomorfologiczna leczenia
skojarzonego nowotworów górnego odcinka układu
pokarmowego”
Prof. dr hab. med. Anna NASIEROWSKA-GUTTMEJER
(Szpital MSW, Warszawa)
Godz. 12.40-13.00 „Jak zapewnić maksymalny chirurgiczny
radykalizm w leczeniu raka trzustki”
Prof. dr hab. med. Marek DURLIK (Szpital MSW, Warszawa)
Godz. 13.00-13.20 „Możliwości chirurgii po skojarzonym leczeniu
nowotworów wątroby”
Prof. dr hab. med. Krzysztof ZIENIEWICZ (Warszawski Uniwersytet
Medyczny, Warszawa)
Godz. 15.00 Zakończenie Sympozjum
Losowanie wśród zarejestrowanych uczestników Sympozjum
5-ciu egzemplarzy podręcznika „Powikłania chirurgii
onkologicznej: Występowanie – Leczenie” pod redakcją Prof
Andrzeja W. Szawłowskiego (Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa, 2014 r.)
Zapisy: e-mail: [email protected], [email protected], tel. 22 508-10-29
† prof. dr hab. n. med. Andrzej Lipkowski
P
onieśliśmy wielką stratę. W dniu 27 listopada niespodziewanie, odszedł od nas prof.
dr hab. n. med. Andrzej Lipkowski, Dyrektor
Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej, im. M. Mossakowskiego, PAN. Był
wyjątkowym człowiekiem i wielkim uczonym. Jednym z najwybitniejszych w świecie autorytetów w dziedzinie chemii,
biologii i farmakologii neuropeptydów i ich pochodnych.
Poprzez pryzmat działania cząstek chemicznych widział
całego człowieka. Jego naukowe pomysły, często genialne w swojej prostocie, powodowały, że śmiało można go
nazwać Wielkim Wizjonerem. Jego dorobek wystarczyłby
na kilka wyśmienitych życiorysów naukowych. Opublikował
225 prac oryginalnych oraz 32 monografii lub rozdziałów
w podręcznikach, o łącznym współczynniku oddziaływania
360. Jego prace należą do najczęściej cytowanych polskich
prac biomedycznych (tylko w latach 1994-2013 liczba cytowań wynosiła 2728). Jego nieprzeciętny dorobek zamyka
się Indexem Hirsha = 27, co świadczy olbrzymim oddziaływaniu Jego działalności na społeczność naukową.
Zainteresowania naukowe prof. Andrzeja Lipkowskiego
koncentrowały się głównie na zależności aktywności biologicznej od struktury, zwłaszcza w przewodzeniu i percepcji
bólu. Był pionierem poszukiwań nowych substancji i metod
zwalczania przewlekłego bólu oraz wprowadzania nowoczesnych metod podawania leków do miejsca ich oczekiwanego działania. Do Jego największych sukcesów należało
między innymi otrzymanie peptydu bifaliny, leku wielokrotnie silniejszego od morfiny, o znacznie ograniczonym efekcie wywoływania tolerancji. We współpracy z Kyoto University zidentyfikował i zbadał szereg fizjologicznie aktywnych
peptydów białek roślinnych, w tym regulujących ciśnienie
krwi. Jego prace nad białkami naturalnymi zaowocowały
również opracowaniem oryginalnych białkowych szkieletów (scaffolds) do trójwymiarowej hodowli komórek, w tym
komórek macierzystych.
Współpracował między innymi z University of Minnesota,
oraz Massachusetts General Hospital, Harvad Medical School.
4
VOLUME 50, NR 3-4
Był mistrzem w prowadzeniu badań interdyscyplinarnych i współpracy z lekarzami na oddziałach nowotworowych i leczenia oparzeń. Posiadał wyjątkową zdolność wyprowadzenia wyników prac podstawowych do etapu badań
wdrożeniowych. Zaowocowało to opracowaniem ponad
50 wniosków patentowych, które mogą stać się podstawą
do produkcji nowych leków.
Równocześnie prof. Andrzej Lipkowski był wyśmienitym
organizatorem nauki, posiadał unikalne zdolności współpracowania z licznymi ośrodkami badawczymi w kraju i za
granicą, upowszechniania osiągnięć wśród firm biotechnologicznych oraz kierowania dużymi zespołami badawczymi.
Aktywność Profesora Lipkowskiego na tym polu zaowocowała stworzeniem trzech tzw. klastrów – powiązań kooperacyjnych (Mazowiecki Klaster Peptydowy, Klaster Leczenia Bólu oraz „ALICE-MED”), na których tworzenie i rozwój
uzyskał 4-krotnie finansowanie z Europejskiego Funduszu
Rozwoju Regionalnego w ramach Regionalnego Programu Operacyjnego woj. Mazowieckiego. Profesor Andrzej
Lipkowski był również kierownikiem wielu projektów badawczych przyznawanych przez KBN, a następnie MNiSzW
i NCN oraz koordynatorem projektu integrującego prace jedenastu zespołów z sześciu krajów, tworzącego międzynarodowe konsorcjum badawcze realizujące grant europejski
STREP w ramach 6 Programu Ramowego, mający na celu
opracowanie nowych generacji leków przeciwbólowych
w leczeniu bólów nowotworowych („Development of new
therapeutic substances and strategies for treatment of pain
in patients with advanced stages of cancer”).
W obrębie Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN, utworzył Zakład Nauropeptydów. Od 2010 r był Dyrektorem tego Instytutu.
Za swoją działalność uhonorowany został licznymi nagrodami naukowymi, w tym nagrody Prezesa Rady Ministrów
oraz odznaczeniami państwowymi i międzynarodowymi. n
Pozostawił nas w wielkim bólu.
Zespół redakcji Medical Problems
From the
JUBILEE
Editor
2014
Editor-in-chief
Marek Durlik, Warsaw
Deputy Editors
Andrzej Lipkowski, Warsaw
Irena Walecka, Warsaw
Editor (English)
Jansson Antmann
dr hab. n. med. Marek Durlik prof. PAN
Director Central Clinical Hospital
of the Ministry of the Interior, Warsaw
P
reviously I reminisced about the changes that we’ve witnessed
during the 60-year history of our journal – the conflicts and regime
changes; medical breakthroughs and cultural revolutions; even
sporting triumphs.
And now change is in the air again. Since our last issue, Poland has gained a new Prime Minister, while her predecessor will become
President of the European Council on the 1st of December. Indeed, I too
have a new Minister now! Sadly, international conflict is too close for comfort once again, while on a brighter note; volleyball has become our national
sport, with our men’s team winning the world championship in September.
But they weren’t the only ones to take the world by storm. The world
watched in amazement as a Polish team led by Dr Pawel Tabakow, from
Wroclaw Medical University, gave paralysis victim, Darek Fidyka, the ability
walk again. It was a great example of pan-European collaboration, using
a technique discovered by Professor Geoffrey Raisman and his team, at the
University College London’s institute of neurology.
Here at our own hospital in Warsaw, I am proud to say we also performed
a couple of Polish firsts – firstly, a pancreas transplantation in a patient, who
had previously undergone a total pancreatectomy; and secondly, a minimally invasive laparoscopic live donor nephrectomy using 3D imaging.
However, I am perhaps most excited by the prospect for change in the
area of cancer treatment. The Polish Government has given priority to this
perennial problem, and oncology appeared on the agenda at the annual Economic Forum in Krynica-Zdrój – the so-called ‘Polish Davos’. Reason enough
to celebrate, you might say. So imagine my joy at witnessing the first World
Pancreatic Cancer Day last week (on the 13th of November to be precise)!
Given my field of work, it should come as no surprise to learn that I am
a great advocate for the need to increase awareness of what remains one
of the most virulent cancers today. As I write this, I take great comfort in
knowing that Pancreatic Cancer Awareness Month is continuing in the UK.
I can only hope that this trend will extend across Europe and the rest of the
world in years to come.
Who knows? Perhaps our own modest contribution through this journal
can help get the message across. n
Associate Editors
Jarosław Buczek
Magdalena Lewandowska
Małgorzata Machaj
Adam J. Sybilski
Editorial board
Piotr Andziak, Warsaw
Maria Barcikowska, Warsaw
Anna Czarnoba, Warsaw
Andrzej Deptała, Warsaw
Paweł Dobrzyński, Warsaw
Marek Durlik, Warsaw
Andrzej M. Fal, Warsaw
Edward Franek, Warsaw
Krzysztof Filczak, Warsaw
Andrzej Gietka, Warsaw
Robert Gil, Warsaw
Stanisław Głuszek, Kielce
Artur Jakimiuk, Warsaw
Bogusław Kostkiewicz, Warsaw
Dariusz Kosior, Warsaw
Ireneusz Kotela, Warsaw
Anna Nasierowska-Gutmajer, Warsaw
Wojciech Rogowski, Warsaw
Lidia Rudnicka, Warsaw
Grażyna Rydzewska, Warsaw
Andrzej Rydzewski, Warsaw
Joanna Sempińska-Szewczyk, Warsaw
Kazimierz Suwalski, Warsaw
Piotr Suwalski, Warsaw
Adam J. Sybilski, Warsaw
Irena Walecka, Warsaw
Jerzy Walecki, Warsaw
Małgorzata Wisłowska, Warsaw
Address
CSK MSW
02-507 Warszawa, 137 Wołoska St.
tel. +48 22 508 12 20; fax +48 22 845 14 68
E-mail: [email protected]
www.medicalproblems.eu
Publisher
Central Clinical Hospital of the Ministry
of the Interior
Mossakowski Medical Research
Centre, Polish Academy of Sciences
VOLUME 50, NR 3-4
5
Clinical
Medicine
8
HISTORIA I ASPEKTY TECHNICZNE ŁAŃCUCHOWEJ REAKCJI POLIMERAZY (PCR)
Paulina Gil-Kulik, Agnieszka Wojcieszek, Mateusz Wiliński, Małgorzata Filas, Piotr Chomik, Marcin Czop,
Natalia Bilska, Justyna Piróg, Jolanta Karwat, Lidia Kotuła, Alicja Niedojadło, Elżbieta Radzikowska,
Irena Walecka, Justyna Łyczkowska-Piotrowska, Janusz Kocki
15
A NEW HOPE FOR PANCREATIC CANCER PATIENTS – IN LARGE SURGICAL CRITERIA
(BORDERLINE PANCREATIC TUMORS)
Marek Durlik, Magdalena Derejska
18
PLOIDY AND DNA INDEX AS PROGNOSTIC FACTORS IN RESECTED PANCREATIC DUCTAL
ADENOCARCINOMA – A REVIEW OF THE LITERATURE
Julia Tuchalska-Czuroń, Marek Durlik
22
ACUTE LARYNGITIS IN CHILDREN – A RISK OF ACUTE UPPER
AIRWAY OBSTRUCTION
Krzysztof Ślączka, Lidia Zawadzka-Głos, Paweł Dobrzyński
27
BRODAWCZAKI KRTANI U DZIECI – MOŻLIWOŚCI LECZENIA
30
DIAGNOSTYKA DYSFUNKCJI STAWÓW KRZYŻOWO-BIODROWYCH
Magdalena Frąckiewicz, Paweł Dobrzyński
Danuta Kolońska, Paweł Ruszczuk, Zbigniew Czernicki, Mariusz Głowacki
35
THE COEXISTENCE OF CELIAC DISEASE AND RHEUMATIC DISEASES IN
THE EXAMPLE OF CASES HOSPITALIZED IN THE DEPARTMENT OF INTERNAL MEDICINE
AND RHEUMATOLOGY AT THE CENTRAL CLINICAL HOSPITAL MINISTRY OF INTERIOR AFFAIRS
Justyna Łyczkowska-Piotrowska, Małgorzata Wisłowska, Krzysztof Kanecki
6
VOLUME 50, NR 3-4
Diagnostyka
dysfunkcji
stawów krzyżowo-biodrowych
39
WSPÓŁISTNIENIE CELIAKII I CHORÓB REUMATYCZNYCH NA PRZYKŁADZIE PRZYPADKÓW
HOSPITALIZOWANYCH W KLINICE CHORÓB WEWNĘTRZNYCH I REUMATOLOGII CSK MSWIA
Justyna Łyczkowska-Piotrowska, Małgorzata Wisłowska, Krzysztof Kanecki
43
WSTĘPNA ANALIZA OBRAZU KLINICZNEGO PACJENTÓW Z CHOROBĄ ZWYRODNIENIOWĄ
STRUKTUR KRĘGOSŁUPA W ZALEŻNOŚCI OD RODZAJU ORAZ STOPNIA ZAAWANSOWANIA ZMIAN W
OBRAZIE REZONANSU MAGNETYCZNEGO (MRI)
Dariusz Lachman
50
ŚRÓDOPERACYJNIE STWIERDZONY GIGANTYCZNY ROPIEŃ OKOŁOZASTAWKOWY
U PACJENTKI Z PODEJRZENIEM ŚLUZAKA LEWEGO PRZEDSIONKA LECZONEJ Z ZASTOSOWANIEM
WEWNĄTRZSERCOWYM GĄBKI GERAMYCYNOWEJ. OPIS PRZYPADKU
Jakub Staromłyński, Radosław Smoczyński, Anna Witkowska, Dariusz Wojciechowski, Piotr Suwalski
53
STAN OŚRODKÓW ONKOLOGICZNYCH W POLSCE
57
SYSTEMY ZARZĄDZANIA APARATURĄ MEDYCZNĄ
Agnieszka Sopel
Agnieszka Sopel
Management
62
The Stars
Align In The
Fight Against
Pancreatic
Cancer
THE STARS ALIGN IN THE FIGHT AGAINST PANCREATIC CANCER
Jansson Antmann
66
PARALLEL TRADE IS THE ENGINE OF GROWTH
OF THE PHARMACEUTICAL MARKET
Jansson Antmann
VOLUME 50, NR 3-4
7
Clinical
Medicine
HISTORIA I ASPEKTY TECHNICZNE
ŁAŃCUCHOWEJ REAKCJI POLIMERAZY (PCR)
PAULINA GIL-KULIK1, AGNIESZKA WOJCIESZEK1, MATEUSZ WILIŃSKI1, MAŁGORZATA FILAS1,
PIOTR CHOMIK1, MARCIN CZOP1, NATALIA BILSKA1, JUSTYNA PIRÓG1, JOLANTA KARWAT1,
LIDIA KOTUŁA1, ALICJA NIEDOJADŁO1, ELŻBIETA RADZIKOWSKA2, IRENA WALECKA3,
JUSTYNA ŁYCZKOWSKA-PIOTROWSKA4, JANUSZ KOCKI1
1. Zakład Genetyki Klinicznej, Uniwersytet
Medyczny w Lublinie
2. Oddział Chirurgii Plastycznej, Centralny
Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych w Warszawie
3. Klinika Dermatologii, Centralny
Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych w Warszawie
4. Oddział Obserwacyjny, Centralny
Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych w Warszawie
Zatwierdzono do druku 12 grudnia 2014
Medical Problems 2014, Vol.: 50, nr 3-4,
s. 8-14
Streszczenie:
Łańcuchowa reakcja polimerazy polega na amplifikacji in vitro wybranych
fragmentów kwasów nukleinowych, które można następnie poddać analizie. Została wynaleziona w 1983 roku przez Kary’ego Mullisa, za co został uhonorowany
Nagrodą Nobla. Od tego czasu obserwuje się ciągłe udoskonalanie tej techniki
oraz poszukiwanie nowych rozwiązań technologicznych i diagnostycznych, co
pozwala na dokonywanie nowych odkryć w naukach medycznych i biologicznych. Liczne jej modyfikacje takie jak RT-PCR, multiplex-PCR, real-time PCR czy
MLPA znalazły szerokie zastosowanie m.in. w badaniach genetycznych, onkologii, mikrobiologii, wirusologii, kryminalistyce oraz w badaniach naukowych, umożliwiając przyspieszenie diagnostyki, a także ograniczenie kosztów i ilości materiału potrzebnego do przeprowadzenia badania.
Słowa kluczowe:
łańcuchowa reakcja polimerazy, RT-PCR, multiplex-PCR, real-time PCR, MLPA
Adres do korespondencji:
Janusz Kocki, Zakład Genetyki Klinicznej,
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
ul. Radziwiłłowska 11, 20-080 Lublin,
e-mail: [email protected]
tel: +48 81 5288408
PCR
czyli łańcuchowa reakcja polimerazy (ang. polymerase chain reaction) to najpopularniejsza metoda analizy kwasów
nukleinowych wykorzystywana w diagnostyce. Technika
ta umożliwia szybką amplifikację badanego odcinka DNA
i określenie jego długości. Znalazła również zastosowanie
w poszukiwaniu określonej sekwencji w badanym materiale, a także w sekwencjonowaniu i klonowaniu materiału
genetycznego. W metodzie tej matrycą staje się materiał,
który został powielony w poprzednim cyklu reakcyjnym,
co skutkuje lawinowym tempem powstawania produktu.
Do wykonania badania wykorzystuje się nawet pojedynczą cząsteczkę DNA. Łańcuchowa reakcja polimerazy jako
podstawowe narzędzie biologii molekularnej wciąż ulega
licznym modyfikacjom, co pozwala na dokonywanie nowych odkryć w naukach medycznych i biologicznych [1].
Powszechnie uważa się, że odkrywcą tej rewolucyjnej
techniki jest Kary Mullis, jednak pierwsze enzymatyczne
namnażanie krótkich fragmentów oligonukleotydowych
zostało opisane i potwierdzone doświadczalnie na łamach
8
VOLUME 50, NR 3-4
czasopisma Journal of Molecular Biotechnology już w 1971
roku przez zespół składający się z Kleppe i jego współpracowników. Niestety wyniki ich badań nie zostały docenione
przez środowisko naukowców. Do przełomu doszło w roku
1983, kiedy to Kary Mullis udowodnił, że poprzez użycie
nieskomplikowanych substratów i polimerazy DNA możliwe
jest uzyskanie milionów kopii DNA o pożądanej sekwencji
w relatywnie krótkim czasie. Za swoje osiągnięcia został
uhonorowany Nagrodą Nobla w dziedzinie chemii w roku
1993. Do historii również przeszła wysokość kwoty, którą
zapłaciła za patent firma Hoffmann La Roche kalifornijskiej
korporacji Cetus, wynosząca 300 mln dolarów [2].
Technika PCR – zasada metody
Technika PCR jest metodą pozwalającą na amplifikację
In vitro wybranych cząsteczek DNA i RNA przepisanych na
cDNA poprzez zastosowanie dwóch par starterów komplementarnych do sekwencji docelowej. Użyta do reakcji
matryca nie może być zdegradowana i zanieczyszczona
białkami i inhibitorami enzymów Kluczowym elementem
umożliwiającym namnażanie pożądanego odcinka DNA
spośród miliardów par zasad jest dobór krótkich oligonukleotydowych odcinków ograniczających długość syntetyzowanego fragmentu DNA. Powinny się one charakteryzować wysoką specyficznością do analizowanej sekwencji
oraz składać się z 18 do 28 par zasad, z czego 50% przypada na parę GC. W celu zapobiegania tworzenia struktur
primer-dimer lub hairpin, niezmiernie ważne jest stosowanie starterów nie posiadających w 3’ końcowej części fragmentów komplementarnych do siebie samych i do drugiego startera. Początkowo metoda ta nie była doskonała, ze
względu na konieczność dodawania w każdym kolejnym
cyklu porcji enzymu, jakim jest polimeraza pozyskiwana
z E. coli, ulegającej zniszczeniu w trakcie denaturacji DNA.
Problem ten został rozwiązany w 1987 roku, kiedy to po
raz pierwszy użyto polimerazy termostabilnej wyizolowanej z bakterii żyjącej w gorących źródłach wulkanicznych
– Thermophilus aquaticus. Umożliwia to przeprowadzenia
reakcji bez konieczności otwierania probówki w czasie 3040 cykli, ponieważ polimeraza Taq jest odporna na ogrzewanie nawet do 96°C w trakcie rozplecenia helisy DNA.
Prawidłowe jej działanie zapewnia przeprowadzenie reakcji w środowisku buforu o pH = 8.3-8.8 zawierającym jony
magnezu. Zasadniczym elementem mieszaniny reakcyjnej
są trifosforanydeoksyrybonukleozydów: dATP, dCTP,dTTP,
dGTP, dodawane w jednakowych stężeniach do roztworu.
Brak jakiegokolwiek składnika sprawia, że przebieg reakcji
jest niemożliwy [1].
W celu przeprowadzenia reakcji PCR niezbędnym narzędziem jest posiadanie termocyklera na wyposażeniu
laboratorium badawczego. Termocykler zapewnia zmiany
temperatury bloku grzejnego według zdefiniowanego programu, odpowiedniego do planowanej PCR. Blok grzejny wyposażony jest w tzw. moduł Peltiera – co umożliwia
szybkie zmiany temperatury środowiska reakcji. Niektóre
termocyklery chłodzone były wodą lub powietrzem. Współczesne termocyklery posiadają ogrzewaną pokrywę, co zapobiega skraplaniu buforu reakcji i zmiany stężenia buforu
w jej środowisku. Ta techniczna modyfikacja wyeliminowała
historycznie stosowany olej mineralny, przykrywający bufor
reakcji w probówce, który zmniejszał parowanie.
Przebieg analizy należy rozpocząć od przygotowania
mieszaniny reakcyjnej, którą następnie umieszcza się w wyżej wspomnianym urządzeniu, które umożliwia cykliczne
zmiany temperatury w trakcie badania. Pierwszym etapem
jest podgrzanie próbki do temperatury 95°C w celu rozplecenia dwuniciowej cząsteczki DNA poprzez pęknięcie
wiązań wodorowych. Następnie dochodzi do hybrydyzacji
odcinków starterowych, polegającej na utworzeniu odcinków dwuniciowych zbudowanych z wcześniej zaprojektowanych starterów i matrycowych cząsteczek DNA. Etap ten
zwany z ang. Annealing, wymaga obniżenia temperatury
reakcji charakterystycznej dla użytej pary starterów – 5065°C. W celu zapobiegania tworzenia się hybryd zbudowanych z połączonych ze sobą dwóch nici matrycy, primery są
dodawane w nadmiarze w stosunku do matrycy. Właściwa
synteza DNA zachodzi w fazie określanej jako elongacja,
w czasie której dochodzi do podgrzania mieszaniny reakcyjnej do optymalnej temperatury, w której najlepiej działa
użyta termostabilna polimeraza DNA. Powstające fragmenty są komplementarne do sekwencji badanego DNA. Cały
cykl zmian temperatury powtarza się określoną ilość razy,
zwykle jest to 30-40 cykli. W celu ustalenia długości otrzymanych produktów, stosuje się elektroforezę w żelu agarozowym lub poliakrylamidowym [1].
Technika RT-PCR
RT-PCR (ang. Reverse transcriptase PCR) jest modyfikacją klasycznego PCR. Pierwszym etapem reakcji jest
przeprowadzenie procesu odwrotnej transkrypcji mRNA
zawartego w badanej próbie do cDNA. W metodzie tej zastosowanie znalazły dwa rodzaje odwrotnych transkryptaz:
pochodząca z wirusa AMV lub z wirusa MMLV. Przebieg
reakcji PCR po otrzymaniu cDNA jest analogiczny do klasycznej reakcji PCR, w którym próbki zawierają DNA. Jako
polimerazę stosuje się polimerazę Taq. RT-PCR jest jedną
z najbardziej czułych metod służących do wykrywania niewielkich ilości cząsteczek mRNA w próbce, co umożliwia
wykorzystanie pojedynczej próbki do wielu eksperymentów. Metoda ta służy do określania ilości cząsteczek mRNA
pomiędzy próbkami, określania poziomu ekspresji, a także
analizy struktury RNA. W praktyce metoda ta znalazła zastosowanie w wykrywaniu enterowirusów w kale i detekcji
wirusa HIV. W 2009 roku na bazie RT-PCR opracowano metodę detekcji wirusa świńskiej grypy typu H1N1 [3, 1, 4].
Technika multipleks-PCR
Jedną z najprostszych odmian techniki PCR jest multipleks – PCR. W wyniku zastosowania kilku par swoistych
starterów oraz zwiększonej ilości dNTP oraz polimerazy
możliwa jest równoczesna amplifikacja kilku odcinków DNA
[5, 6]. Wykorzystanie jednocześnie różnych zestawów starterów zapewnia zaoszczędzenie czasu oraz zmniejszenie
kosztów wykonywanych oznaczeń z równoczesnym zachowaniem wysokiej jakości otrzymanych wyników. Docelowe
sekwencje poddawane amplifikacji mogą być fragmentami
zawartymi wewnątrz pojedynczej matrycy (ang. Single Template PCR Reaction). Mieszanina reakcyjna może zawierać
kilka próbek materiału genetycznego, które są powielane
oddzielnie za sprawą użycia odpowiednich primerów (ang.
Multiple Template PCR Reaction) [7].
Kluczowym etapem zapewniającym efektywność reakcji
jest prawidłowe zaprojektowanie starterów, ze względu na
duże prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji krzyżowej
pomiędzy nimi, a to z kolei przyczynia się do występowania
nieprawidłowego łączenia się primerów z sekwencją docelową [8]. Zgodnie z zaleceniami stosowane startery powinny
cechować się porównywalną kinetyką reakcji. Odpowiednia
ich długość to 18-30 bp, a temperatura topnienia związana
z procentową zawartością guaniny i cytozyny w łańcuchu
waha się w granicach 55-60°C przy zawartości G/C 35-60%.
Akceptowalna różnica w temperaturze topnienia starterów
nie powinna przekraczać 3-5°C [9]. Specyficzność do powielanych sekwencji docelowych niweluje błędy powstające
w wyniku występowania konkurencji pomiędzy primerami
w jednej mieszaninie reakcyjnej. Zmniejszenie amplifikacji
może zostać wywołane również nieprawidłowym doborem
sekwencji startowych. Wprowadzenie do środowiska reakcji kolejnych par starterów powoduje wzrost ryzyka pojawienia się niespecyficznych połączeń. Istotne zatem jest
ustalenie warunków reakcji indywidualnie dla każdej pary
VOLUME 50, NR 3-4
9
primerów przed przystąpieniem do oznaczenia [10]. Należy
także zwrócić uwagę na fakt, iż stworzone sekwencje startowe należy przetestować pod kątem powstawania dimerów. Możliwa jest jednak redukcja ich wpływu na efektywność reakcji poprzez odpowiednio dobrane warunki analizy
[11]. Wykorzystanie hot-start PCR, detergentów jonowych,
skrócenie czasu wydłużania oraz przeprowadzenie reakcji
hybrydyzacji w możliwie najwyższej temperaturze również
pozwala na zmniejszenie prawdopodobieństwa utworzenia
niespecyficznych amplikonów [8]. W sytuacji gdy te metody
okażą się nieskuteczne, należy powtórnie poddać analizie
zastosowane startery. Przed przystąpieniem do badania
należy prawidłowo sprecyzować powielane fragmenty. Ich
dobór może być uzależniony od rodzaju przeprowadzanego doświadczenia, np. sekwencje specyficzne dla danego
gatunku lub szczepu w czasie badań mikrobiologicznych,
markery polimorficzne w badaniach kryminalistycznych lub
eksony w trakcie poszukiwań delecji [7, 12]. Konieczny jest
także projekt wewnętrznych fragmentów kontrolnych. Użyte
mogą zostać sekwencje gospodarza, sekwencje zewnętrzne, inne eksony lub sekwencje konserwatywne dla każdego
docelowego fragmentu. Powstałe amplifikowane odcinki
powinny być odmienne pod kątem długości, jednak różnica ta nie może kolidować z rozdziałem elektroforetycznym
otrzymanych fragmentów [7].
Niewątpliwą zaletą multipleks PCR jest możliwość kontroli jakości matrycy. Efektywność weryfikacji jakości otrzymanej sekwencji docelowej jest wyższa niż w przypadku
innych odmian reakcji łańcuchowej polimerazy. Sygnał dla
długich zdegradowanych połączeń jest silniejszy w porównaniu do połączeń krótkich. Zidentyfikowanie kontaminacji
mieszaniny reakcyjnej przez inhibitory jest możliwe dzięki
obserwacji obniżonej efektywności powielania sekwencji
kontrolnej jak i badanej. Kontrola wewnętrzna oraz eliminacja powstawania błędów jest zapewniona poprzez równoczesną amplifikację kilku fragmentów tego samego genu.
W czasie badania kilku podobnych genów analizie poddaje się charakterystyczne sekwencje, natomiast wspólny dla nich odcinek traktowany jest jako próba kontrolna.
Multipleks PCR umożliwia także określenie ilości matrycy
w próbce. W tym celu należy wziąć pod uwagę zmniejszenie podwajania się produktu na każdym etapie określonego
teoretycznie, liczbę przeprowadzonych cykli oraz ilość sekwencji referencyjnej. Ustalenie względnej ilości produktu
opierane na porównaniu nasilenia sygnału z próbą referencyjną w sposób bezpośredni lub z wykorzystaniem krzywych standardowych jest zapewnione poprzez użycie fluorescencji [13]. Na uwagę również zasługuje fakt, iż metoda
multipleks PCR przyczynia się do zmniejszenia kosztów
stosowanych odczynników oraz skraca czas wykonywanego doświadczenia. W celu maksymalizacji oszczędności
czasu, możliwe jest przeprowadzenie kontroli jakości wielu
próbek jednocześnie, które następnie poddaje się zamrożeniu, aż do momentu ich wykorzystania. Omawiana metoda
jest niezastąpiona w przypadku gdy dysponuje się niewielką ilością materiału do badań, co także obniża koszty stosowanej polimerazy [7].
Multipleks PCR znalazła szerokie zastosowanie m.in.
służy do wykrywania delecji lub innych mutacji w badanej
próbce, bezpośrednio w czasie reakcji PCR lub podczas
10 VOLUME 50, NR 3-4
kolejnych analiz otrzymanego produktu np. przy użyciu
restryktaz lub SSCP. Technika ta jest również wykorzystywana do rozpoznania poszczególnych osobników, czyli
profilowania DNA. Wykorzystuje się obecność krótkich tandemowych powtórzeń STR, które charakteryzują się wysokim polimorfizmem oraz częstością występowania. Wraz ze
wzrostem liczby przeanalizowanych polimorficznych loci,
dochodzi do spadku możliwości wystąpienia dwóch identycznych alleli u różnych osobników. W ten sposób dokonuje się mapowania genów, analizy kryminalistycznej oraz
wykrywanie chorób. Technika multipleks jest przydatna
także w charakteryzowaniu i identyfikacji mikroorganizmów
takich jak grzyby, bakterie, wirusy czy też pasożyty. Możliwość wykrycia kilku patogenów równocześnie przyśpiesza
diagnostykę, ogranicza koszty i ilość materiału potrzebnego
do przeprowadzenia badania [14].
Technika Real time PCR
Real Time PCR czyli PCR w czasie rzeczywistym jest
odmianą PCR. W biologii molekularnej metoda ta nazywana jest często kinetyczną bądź ilościową reakcją real-time PCR. Umożliwia ona na jednoczesną amplifikację
i monitorowanie ilości powstającego amplikonu. W trakcie
reakcji produkt PCR jest oznaczany ilościowo po każdym
cyklu namnażania [15]. Początek lat dziewięćdziesiątych
ubiegłego wieku to czas, kiedy Higuchi wraz ze współpracownikami z firmy Roche Molecular Systems and Chiron
po raz pierwszy zaprezentowali światu metodę real-time
PCR. Jako cząsteczki detekcyjnej użyli fluorescencyjnego
barwnika jakim był bromek etydyny, który po naświetleniu
promieniowaniem ultrafioletowym wykazuje fluorescencję,
co pozwala na obserwację amplikonu [16]. Kolejne badania
dowiodły, że im mniejsza ilość cykli niezbędna do detekcji
fluorescencji, tym większa jest ilość sekwencji amplifikowanej [17, 18].
Tradycyjne techniki detekcji produktu PCR oparte są na
elektroforezie kwasów nukleinowych w obecności bromku
etydyny i następowej analizie wizualnej bądź densytometrycznej prążków ukazujących się pod wpływem promieniowania UV. Alternatywnie do tego celu można stosować
metody precyzyjne, ale bardzo czasochłonne, np. Southern
Blott, PCR-ELISA [15]. Technika real-time PCR, dzięki zastosowaniu technik fluorescencyjnych, pozwala na monitorowanie ilości powstającego produktu reakcji podczas jej
trwania i tym samym oznaczenie ilości produktu w fazie jego
wykładniczego wzrostu. W ten sposób zostaje wyeliminowany etap szacowania produktu po zakończeniu procesu.
Wartość bezwzględną określa na podstawie sporządzonej
tzw. krzywej standardowej danego genu, czyli serii rozcieńczeń znanej ilości cząstek, które służą za matrycę w reakcji
PCR. Wartość względna odnosi się do tzw. genów referencyjnych podstawowych (ang. house keeping genes, HKG),
czyli genów zaangażowanych w najistotniejsze do przeżycia komórki procesy, ulegających ekspresji na stosunkowo
stałym, niezmiennym poziomie we wszystkich tkankach
organizmu. Przykładami genów referencyjnych człowieka
są geny: ACTB, GAPDH, PGK1, PPIA, B2M, G6PD, TBP
[19, 20, 18, 21].
Ilościowy PCR pozwala także na wgląd w kinetykę reakcji, a co za tym idzie, pozwala na oszacowanie ilości DNA
Clinical
Medicine
na początku reakcji, co nie jest możliwe w klasycznej metodzie PCR. Liczbę kopii badanej sekwencji, jaka była obecna
w próbce przed reakcją, wyznacza się na podstawie cyklu,
podczas którego sygnał fluorescencji osiągnie wartość graniczną umożliwiającą jego wykrycie (ang. Treshold cycle –
Ct). Im wcześniej poziom fluorescencji barwnika osiągnie tą
wartość, tym większa była początkowa ilość kopii badanego fragmentu DNA [19, 22, 20, 17, 21].
Do monitorowania ilości powstającego amplikonu
w czasie rzeczywistym stosuje się różnorodne metody: znakowanie primerów, sond lub powstającego produktu za pomocą cząsteczek fluorescencyjnych [23, 17]. Na podstawie
specyficzności znaczników metody detekcji dzieli się na:
• niespecyficzne – wykorzystywane są barwniki interkalujące z DNA np. SYBRGreen I,
• specyficzne – wykorzystywane barwniki specyficzne
do amplifikowanej sekwencji, muszą być odpowiednio
zaprojektowane i syntetyzowane. W metodach tych
wykorzystuje się rezonansowy transfer energii fluorescencji (FRET) pomiędzy donorem a cząsteczką wygaszacza. Przykładem mogą być: liniowe sondy oligonukleotydowe, sondy typu TaqMan [23, 19, 17].
Barwnik SYBR Green I, przyłączając się do małego rowka podwójnej helisy dsDNA, emituje 1000 razy większą fluorescencję niż wtedy, gdy jest zawieszony w roztworze. Im
większa ilość związanego barwnika, tym silniejszy sygnał
fluorescencji. Metoda ta nie wymaga kosztownego projektowania specyficznych starterów, jednak niesie ze sobą
ryzyko, że barwniki połączą się np. ze sparowanymi primerami. Wraz z liczbą przeprowadzonych cykli zagrożenie to
wzrasta. Dzięki analizie tzw. krzywej topnienia możliwe jest
sprawdzenie specyficzności prób. W przypadku wystąpienia niespecyficznych połączeń obserwuje się większą niż
jeden liczbę pików [15, 17].
Liniowe sondy oligonukleotydowe/sondy sąsiadujące
(ang. dual hybridisation probes/adjacent probes) są fluorescencyjnymi sondami oligonukleotydowymi, które zostały po raz pierwszy opisane w latach 80. ubiegłego wieku.
Znane są pod nazwą „HybProbes” lub „adjacentprobes”.
Emitują sygnał fluorescencji jedynie wtedy, gdy znajdują się
blisko siebie w wyniku przyłączania się do matrycy DNA. Na
końcu 3’ sondy poprzedzającej sekwencję (ang. upstream)
znajduje się donorowy fluorochrom, zaś na końcu 5’ drugiej
sondy (ang. downstream) akceptorowy fluorochrom. Energia wzbudzenia donora jest przekazywana na cząsteczkę
akceptora, która dzięki temu emituje sygnał fluorescencji.
Jednoczesne wykorzystanie dwóch sond warunkuje wysoką specyficzność [23, 19, 15, 17].
Wraz z rozwojem nauki, sondy wykorzystujące zjawisko hybrydyzacji do matrycy i emisji fluorescencji zostały
zastąpione przez nową generację sond, które wykorzystują
aktywność 5’ nukleazową polimerazy DNA. Po raz pierwszy
takich sond użyto do reakcji real-time PCR w 1993 roku.
W obecnej chwili jest to jedna z najpopularniejszych metod
detekcji. Przykładem mogą być sondy TaqMan. Są fluorescencyjnie wyznakowane oligonukleotydy o specyficznej
sekwencji. Jeden z fluoroforów nazywany jest wygaszaczem, drugi zaś reporterem. Jeśli obie sondy znajdują się
zbyt blisko siebie, wygaszacz pochłania sygnał emitowany
przez reporter. W czasie amplifikacji, dzięki aktywności 5’
egzonukleazowej polimerazy DNA, reporter i wygaszacz zostają rozdzielone i w ten sposób zostaje uwolniony sygnał
fluorescencji. Najpopularniej stosowanymi wygaszaczami
są: TAMRA, DABCYL, BHQ, natomiast wśród reporterów
najczęściej stosuje się: FAM, VIC, NED oraz pochodne fluoresceiny (np. izotiocjanian fluoresceiny, 6-karboksyfluoresceina). Sondy typu TaqMan są równie precyzyjne co barwnik SYBR Green I, ale cechuje je większa specyficzność.
Dzięki nim możliwe jest wykrywanie mutacji punktowych
zachodzących podczas powielania prób. Gdy w miejscu
hybrydyzacji na produktach reakcji występują niepożądane
zmiany, wtedy sondy wiążą się słabiej do cząsteczki DNA
i oddysocjowują w niższej temperaturze. Dzięki analizie tzw.
krzywej dysocjacji możliwa jest obserwacja tych zmian [24,
15, 17].
Sondy molekularne typu MolecularBeacons to sondy
DNA posiadające strukturę typu spinki. Sekwencja pętli
jest komplementarna do specyficznej matrycy, zaś sekwencje pnia są komplementarne do samych siebie. Na końcu
5’znajduje się fluorochrom, zaś na drugim końcu wygaszacz. Gdy struktura szpilki jest zamknięta, wygaszasz
i fluorofor znajdują się zbyt blisko siebie by emitować fluorescencję, gdyż wygaszasz absorbuje wszelkie emitowane przez fluorofor fotony. W obecności komplementarnej
matrycy, sonda rozwija się i hybrydyzuje. Fluorofor zostaje
oddzielony od wygaszacza, a sonda zaczyna fluoryzować
[19, 15, 17].
Metoda real-time PCR wyróżnia się szybkością, czułością, swoistością, powtarzalnością oraz szerokim zakresem
detekcji. Wśród licznych zalet można też znaleźć wady.
Głównym minusem tej techniki jest to, że nawet minimalne zanieczyszczenie materiałem genetycznym analizowanej
próbki skutkuje otrzymaniem błędnego wyniku [20].
Opisana metoda zrewolucjonizowała diagnostykę mikrobiologiczną. Wykorzystywana jest m. in. do wykrywania
np. Mycobacteriumtuberculosis, Legionellapneumophila,
Listeriamonocytogenes i Neisseriagonorrhoeae, monitorowania antybiotykooporności np. Staphylococcusaureus,
Staphylococcusepidermidis, Helicobacterpylori, Enterococcusfaecalis i Enterococcusfaecium, szybkiego wykrywania spor Bacillusanthracis. Znalazła również zastosowanie
w badaniu ekspresji genów i diagnostyce chorób uwarunkowanych genetycznie [21]. Dzięki jej zastosowaniu do analizy
ekspresji genów, możliwe stało się diagnozowanie chorób
nowotworowych, wybieranie odpowiedniej terapii oraz monitorowanie odpowiedzi organizmu na leczenie. W onkologii wykorzystywana jest do określania zmian na poziomie
chromosomów (wykrywanie translokacji, genów fuzyjnych),
a także do szacowania zaawansowania choroby [19, 20, 25].
W obecnej chwili na rynku światowym obecnych jest
wiele firm, które w swojej ofercie posiadają aparaturę oraz
odczynniki niezbędne do przeprowadzenia reakcji real-time
PCR, np. Life Technologies, BioGene, Bioneer, Bio-Rad,
Cepheid, Corbett Research, Idaho Technology, MJ Research, Roche Applied Science czy Stratagene [15, 21].
Technika real-time RT-PCR.
Technika real-time RT-PCR jest modyfikacją real-time
PCR. W przebiegu reakcji można wyróżnić 3 etapy:
VOLUME 50, NR 3-4 11
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
• izolacja mRNA,
• odwrotna transkrypcja,
• amplifikacja cDNA z jednoczesną analizą ilości powstającego produktu.
Na rynku światowym dostępne są systemy jedno- oraz
dwustopniowej techniki real-time RT-PCR. Jednostopniowa
(one-step lub one tube real-time PCR) pozwala na przeprowadzenie odwrotnej transkrypcji i amplifikacji w jednej
probówce, co zmniejsza liczbę wykonywanych czynności,
a co za tym idzie ryzyko dekontaminacji próby lub utraty
materiału jest mniejsze. W dwustopniowej reakcji (two-step
lub two-tube real time PCR) najpierw jest przeprowadzana odwrotna transkrypcja, a otrzymana próba jest następnie przenoszona do kolejnych probówek w celu wykonania
PCR. Odseparowanie tych dwóch procesów umożliwia łatwiejszą optymalizację reakcji i uzyskanie lepszych rezultatów w przypadku analizowania kilku różnych transkryptów
dla jednej próby. Dodatkowo możliwe jest wielokrotne przeprowadzenie analiz poszczególnych transkryptów w tej samej próbce, po procesie odwrotnej transkrypcji [22].
Technika MLPA
(ang. Multiplex Ligation – dependent Probe Amplification)
Jedną z najnowszych metod biologii molekularnej jest
MPLA, która została opracowana w 2002 roku przez firmę
MRC Holland. Nowo powstała technika opiera się na reakcji PCR oraz połączenia fragmentów (tzw. ligacji) [26, 27].
Działanie polega na hybrydyzacji specyficznej sondy, która
zawiera dwa wyznakowane za pomocą fluorochromu nukleotydy, które ulegają przyłączeniu do dwóch zbliżonych
miejsc w sekwencji analizowanego DNA, która jest specyficzna dla zastosowanej sondy.
W technice MLPA sondy są amplifikowane metodą PCR
(a nie sekwencja próbki DNA jak w klasycznej technice
PCR). Przyłączona sonda pełni funkcję matrycy. Produkty
amplifikacji są określane ilościowo najczęściej metodą elektroforezy kapilarnej [28]. W czasie reakcji wykorzystywane
są startery wspólne dla wszystkich zastosowanych sond
[29]. Wykonanie analizy z zastosowaniem MPLA wymaga
czasu około 2 dni. W pierwszym etapie dokonuje się denaturacji genomowego DNA, który następnie poddaje się
hybrydyzacji z sondami. Jest to najdłuższy etap i trwa 16
godzin, dlatego jest przeprowadzany najczęściej przez noc.
Kolejnym krokiem jest dodatek enzymu (ligazy), w trakcie
którego dochodzi do ligacji użytych sond, po czym wykonuje się reakcję PCR z zastosowaniem wspólnych primerów
(jeden z nich jest wyznakowany fluorescencyjnie, co umożliwia identyfikację produktu w czasie elektroforezy). Pozwala
to na powielenie sond, które uległy ligacji. Ostatnim etapem
jest rozdzielenie powstałych produktów np. za pomocą
elektroforezy kapilarnej [26, 30, 27].
Stosowane są sondy specyficznie łączące się z komplementarnych fragmentami analizowanego DNA. Złożone są
one z dwóch odcinków i nazywane są sondami połówkowymi (ang. half-probes). Po etapie ich hybrydyzacji do odpowiadającej im sekwencji docelowej, ulegają połączeniu czyli
ligacji. Zligowane sondy stają się substratami dla polimerazy w przeprowadzanej następnie reakcji PCR.
Planując analizę DNA z wykorzystaniem techniki MLPA,
należy wziąć pod uwagę fakt, że sekwencja badana, doce-
12 VOLUME 50, NR 3-4
lowa dla sondy, musi być unikalna w genomie. W przeciwnym wypadku istnieje prawdopodobieństwo połączenia się
sondy z innymi odcinkami w genomie). Konieczne jest także, dobranie odcinka badanego DNA tak, aby nie zawierał
on zmiennych sekwencji DNA, tzw. SNP (ang. Single Nucleotide Polymorphism) oraz powtórzeń.
W sytuacji, gdy w sekwencji docelowej zaszła mutacja
(np. delecja całego bądź części analizowanego fragmentu),
nie dochodzi do połączenia jednego lub dwóch odcinków
sondy, nie zachodzi również ligacja i nie możliwe jest otrzymanie ograniczonego sekwencjami komplementarnymi dla
starterów produktu. Brak produktu oznacza brak matrycy,
która zostałaby powielona w trakcie reakcji PCR [31, 27].
Ze względu na występowanie większości mutacji
w układzie heterozygotycznym, brak ligacji na jednym alellu nie powoduje jej braku na drugim. Dochodzi jednak do
zmniejszenia ilości otrzymanego produktu reakcji PCR, która jest zależna od ilości wprowadzonej matrycy. Skutkuje to
obniżeniem nasilenia fluorescencji w czasie wykonywania
rozdziału elektroforetycznego w odniesieniu do próbek kontrolnych, które traktowane są jako punkt odniesienia i normę dla analizowanych próbek [26, 27].
Zestawy do MPLA zawierają syntetyczne sondy, które stanowią odcinki referencyjne. Ich zastosowanie ma na
celu sprawdzenie, czy dodano odpowiednią ilość badanego DNA i czy zaszła całkowita denaturacja i ligacja (ang.
DNA Denaturation control fragments, D-fragments). Poza
tym wykorzystuje się także DNA Quantity fragments, aby
skontrolować intensywność fluorescencji zależnej od ilości
matrycy a niezależnej od ligacji [27].
W celu identyfikacji występującej delecji bądź amplifikacji badanego DNA, należy dokonać porównania pola
powierzchni lub wysokości piku uzyskanego dla sondy
analizowanego DNA z danymi otrzymanymi dla próby kontrolnej tej samej sondy. Jest to możliwe dzięki użyciu programu komputerowego do analizy MLPA. Uzyskany wynik
stosunku wysokości danego piku badanej próbki do próbki
kontrolnej powinien wynosić 1 +/- 0,3. W przypadku delecji
otrzymany wynik jest poniżej tej wartości, w sytuacji amplifikacji powyżej [31, 26].
Oprócz korzystania z podstawowej metody MLPA, możliwe jest również zastosowanie jej odmian jakimi są RT-MLPA oraz MS-MLPA. RT-MLPA (ang. Reverse Transcriptase
MLPA) jest modyfikacją, która została opracowana w celu
badania poziomu ekspresji na poziomie mRNA. Analiza
licznych próbek jest szybka i prosta, a ilość potrzebnego
materiału niewielka ok. 5-10 ng. Metoda ta wymaga przeprowadzenie przez właściwą analizą reakcji odwrotnej transkrypcji, ze względu na fakt, iż enzym jakim jest ligaza nie
posiada zdolności łączenia sondy hybrydyzującej z RNA
[26]. Druga z modyfikacji MS-MLPA (ang. Methylation-specific MLPA) służy do analizy profilu metylacji. Jej przebieg
jest zbliżony do tradycyjnej MLPA, z tą różnicą, że otrzymywane są dwie próbki. Do badania metylacji wykorzystywana jest próbka, która uległa hydrolizie, drugą zaś stosuje
się do badania liczby kopii. Sekwencja, do której przyłącza
się sonda, posiada region dla metylo-opornej endonukleazy
HhaI (enzym restrykcyjny wrażliwy na metylację). Produkty
powstałe w czasie hybrydyzacji rozdzielane są do oddzielnych probówek. W pierwszej wykonuje się standardową
reakcję MLPA, a drugą z nich inkubuje się z endonukleazą
HhaI, w trakcie której sondy hybrydyzujące ulegają ligacji.
Połączenie, jakim jest sonda i niemetylowane DNA, jest trawione przez HhaI, co sprawia, że nie dochodzi do ich powielenia podczas reakcji PCR i obserwuje się brak sygnału
w czasie elektroforezy. W sytuacji, gdy DNA uległo metylacji, nie dochodzi do hydrolizy przez HhaI, w wyniku czego,
obserwuje się powstający pik [27].
Technika MLPA nie jest pozbawiona wad. Szczególnie
należy wspomnieć, że ilość produktu reakcji PCR zależy
od czystości i stężenia DNA, metody jego izolacji, czasu
przechowywania i stopnia degradacji, a także od roztworu,
w którym zostało rozpuszczone. Istotna jest także obecność białek, soli oraz RNA. Niewątpliwą wadą metody jest
konieczność stosowania zestawów komercyjnych, których
wyniki nie są diagnostyczne i należy je potwierdzić innymi
metodami. Nie bez znaczenia jest również doświadczenie
personelu. Jednak, pomimo tych ograniczeń, technika znalazła zastosowanie w diagnostyce niepełnosprawności intelektualnej o nieustalonej przyczynie, badaniach nowotworów,
poziomu metylacji oraz w diagnostyce aneuploidii [26, 27].
Technika PCR i jej liczne modyfikacje obecnie cieszą
się dużym zainteresowaniem naukowców. Stale pracuje się
nad udoskonaleniem i eliminacją czynników, które mogą
wpływać na zmniejszenie efektywności i wiarygodności metody. W artykule zawarte zostały najważniejsze informacje,
które mamy nadzieję ułatwią zrozumienie reakcji PCR. Ze
względu na obszerność zagadnienia pominięte zostały niektóre odmiany reakcji, a opisane te z nich, które wydają się
dla nas najciekawsze. n
Piśmiennictwo:
1. Barylski J (2009) PCR – najpopularniejsza metoda badania DNA. IGM Internetowa Gazeta Medyczna Nr 3.
2. Bartlett JMS, Stirling D (2003) A Short History of the
Polymerase Chain Reaction. PCR Protocols Second
Edition 226:3–6.
3. Abbasian F, Tabatabaie H, Sarijloo M, Shahmahmoodi
S, Yousefi A, Saberbaghi T, Mokhtari Azad T, Nategh
R (2011) A comparative analysis of routine techniques: Reverse transcriptase polymerase chain reaction
(RT-PCR) and five cell lines for detection of enteroviruses in stool specimens. Iranian Jurnall of Microbiology 3(2):75-79.
4. Brown T (2009) Genomy, Wydawnictwo Naukowe
PWN, Warszawa, str. 671
5. Bartkowiak J (2003) Badania molekularne w rozpoznawaniu i różnicowaniu chorób zakaźnych. Przegląd
Epidemiologiczny 57:381-389.
6. Liczbańska A, Woźniak A, Wawrocka A and Krawczyński MR (2006) Techniki wykorzystywane w diagnostyce molekularnej chorób jednogenowych. Nowiny Lekarskie 75:486-490.
7. Edwards M, Gibbs R (1994) Multipleks PCR: Advantages. Development and Applications. Genome Res
3:65-75.
8. C
hamberlain JS, Gibbs RA, Ranier JE, Caskey CT
(1992) Detection of gene deletions using multiplex
polymerase chain reactions. In Methods in molecularbiology 9: Protocols in humanmoleculargenetics (ed. C.
Mathew), pp. 299-312. The Humana Press. Clifton. NJ.
9. Gibbs R, Chamberlain JS, Caskey CT (1989) Diagnosis of new mutation diseases using the polymerase
chain reaction. In The polymerase chain reaction:
Principles and Applications (ed. H. Erlich). Stockton
Press. New York.
10. B
eggs AH, Koenig M, Boyce FM, Kunkel LM (1990)
Detection of 98% DMD/BMD genedeletions by PCR.
Hum Genet 86: 45-48.
11. V
andenvelde C, Verstraete M, Van Beers D (1990)
Fast multiplex polymerase chain reaction on boiled
clinical samples for rapid viral diagnosis. J Virol Methods 30:215-227.
12. F
ortina P, Conant R, Monokian G, Dotti G, Parrella I, Hitchcock W, Kant J, Scanlin T, Rappaport E,
Schwartz E (1992) Non-radioactive detection of the
most common mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene by multiplex
polymerase chain reaction. Hum Genet 90: 375-378.
13. C
hamberlain JS, Gibbs R, Ranier JE, Nguyen PN,
Caskey CT (1988) Deletion screening of the Duchenne muscular dystrophylocus via multiplex DNA amplification. Nucleic Acids Res 16: 11141-11156.
14. E
lnifro E, Ashshi A, Cooper R, Klapper P (2000) Multiplex PCR: Optimization and Application in DiagnosticVirology. Clinical Microbiology Review 13(4):559570.
15. R
adwan M, Jonszta D, Kosz-Vnenchak M (2008)
Metoda PCR w czasie rzeczywistym (real-time PCR)
– wyzwania i perspektywy. Diagnosta laboratoryjny
17 (2):10-18.
16. H
iguchi R, Dollinger G, Walsh PS, Griffith R (1992)
Simultaneous amplification and detection of specific
DNA sequences. Biotechnology 10:413-417.
17. W
idero K, Stachowska E, Chlubek D (2007) Łańcuchowa reakcja polimerazy z analizą w czasie rzeczywistym (RT-PCR). Roczniki Pomorskiej Akademii
Medycznej w Szczecinie 53(3):5-9.
18. W
inter PC, Hickey GI, Fletcher HL (2004) Krótkie
wykłady, Genetyka, Wydawnictwo Naukowe PWN,
Warszawa.
19. M
ackay IM (2004) Real-time PCR in the microbiology laboratory. Clinical Microbiology and Infection
10:190–212.
20. R
omanowski T, Markiewicz A, Bednarz N, Bielawski
KP (2007) Geny metabolizmu podstawowego jako
geny referencyjne w ilościowym oznaczaniu ekspresji genów metodą real-time PCR. Postępy Hig Med
Dosw 61: 500-510.
21. V
alasek MA, Repa JJ (2005) The power of real-time
PCR. Advan Physiol Educ 29:151-159.
22. M
arisa L, Medrano (2005) WJ Real-time PCR for
mRNA quantitation. BioTechniques 39(1)75-85.
23. M
ackay IM, Arden KE, Nitsche A (2002) Real-time
PCR in virology. Nucleic Acids Research 30(6):12921305.
24. L
angmann T, Mauerer R, Zahn A, Moehle C, Probst
M, Stremmel W, Schmitz G (2003) Real-time reverse transcription – PCR expression profiling of the
complete human ATP – binding cassette transpor-
VOLUME 50, NR 3-4 13
ter superfamily in various tissues. Clinical Chemistry
49(2):230–238.
25. Szatkowska K (2009) Zastosowania real-time PCR.
IGM Internetowa Gazeta Medyczna Nr 5.
26. Łaczmańska I, Łaczmański Ł (2009) Metoda MPLA
oraz jej zastosowanie w diagnostyce chorób uwarunkowanych genetycznie, Postępy Biologii Komórki, Tom 36, Nr 4, str. 559-563.
27. Strona internetowa http://www.mlpa.com: 31.01.2014.
28. Bocian E, Kasprzycka J, Jakubów-Durska K,
Łuszczek A, Bernaciak J (2011) Przydatność metody
MLPA do szybkiej prenatalnej identyfikacji aneuploidii. Wyniki 409 badań diagnostycznych. Ginekol Pol
82:680-684.
29. Jóźwiak A, Bijok J, Massalska D, Pawłowska B,
Ilnicka A, Bogdanowicz J, Masternak-Wasiuk K,
Jakiel G, Roszkowski G (2013) Analiza efektywności
techniki MPLA w inwazyjnej diagnostyce prenatalnej
najczęstszych aneuploidii. Ginekol Pol 84:682-690.
30. Łaczmańska I, Łaczmański Ł, Pesz K (2009) Application of Selected Method Based on Polymerase Chain Reaction in MedicalMolekular Diagnostics. Adv
Clin Exp Med 18:85-92.
31. Kozłowski P, Jasińska AJ, Kwiatkowski DJ (2003)
New applications and developments in the use of
multiplex ligation – dependent probe amplification.
Electrophoresis 29(23):4627-4636.
14 VOLUME 50, NR 3-4
Clinical
Medicine
A NEW HOPE FOR PANCREATIC CANCER
PATIENTS – IN LARGE SURGICAL CRITERIA
(BORDERLINE PANCREATIC TUMORS)
MAREK DURLIK, MAGDALENA DEREJSKA
Clinical Department of Internal Medicine,
Nephrology and Transplantlogy of the
Central Clinical Hospital of the Ministry of
the Interior, Warsaw Central Clinical Hospital
of the Ministry of the Interior, Warsaw
Adopted and approved for print December
12, 2014
Medical Problems 2014; Vol.: 50, nr 3-4,
s. 15-17
Corresponding author:
lek. med. Magdalena Derejewska,
Clinical Department of Internal Medicine,
Nephrology and Transplantlogy, Central
Clinical Hospital of the Ministry of the
Interior, Warsaw,
Woloska 137, 02-507 Warszawa;
tel. +48 22 508 12 17
Abstract:
Borderline resectable pancreatic cancer is a challenging disease for high volume centers. Although there are no randomized trials, more and more publications
have proved that in the case of locally advanced pancreatic cancers, with portal
vein or superior mesenteric vein invasion, surgical treatment can significantly improve 5-year survival, in cases where radical resection is possible. Portal vein resection with pancreatoduodenectomy is safe and has become a standard surgical
procedure for borderline pancreatic tumors.
Keywords:
Pancreatic adenocarcinoma, Borderline resectable, Vein resection, Portal vein
reconstuction
Introduction
Despite advances in cancer treatment, pancreatic adenocarcinoma still has the worst prognosis of all gastrointestinal malignancies and is one of the most frequent causes of
tumor-related deaths in the European Union and the USA.
Radical surgical resection with negative margins remains
the most important factor in achieving long-term survival.
Early-stage pancreatic cancer is usually clinically silent and
the disease becomes apparent after the tumor invades surrounding tissue or metastases to distant organs. At the moment of diagnosis, only 10-20% of tumors are considered to
be potentially resectable. Because of the aggressive biology
of pancreatic adenocarcinoma, survival rates are low even
for patients at the early stages of disease. These kinds of
malignancies have a high rate of local recurrence and metastases after surgical treatment. The average survival time is
poor, at only 15-19 months, with a 5-year survival rate of approximately 20% [1]. There are a few important factors that
correlate with survival time. They are: tumor size, resection
margin status, nodal metastases and the tumor DNA content
[3]. The borderline resectable pancreatic adenocarcinoma
(BRPC) is a tumor with very high risk of margin-positive resection, and early treatment failure. Therefore it is a challenging disease that requires a high level of specialization.
Definitions
Pancreatic tumors are divided into four groups: resectable, borderline resectable, locally advanced unresectable
and metastatic cancer. Currently two primary definitions of
borderline resectable pancreatic tumors are commonly used
in the literature. The first is the definition of The University
of Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC) Group and
the second is that of the Americas Hepato-Pancreato-Biliary
Association (APHBA)/Society of Surgical Oncology (SSO),
Society for Surgery of the Alimentary Tract (SSAT) in their
Consensus Guidelines, which have been incorporated into
the National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Both
of these definitions are similar and based on a radiographic
interface between the tumor and vessels: portal vein (PV),
superior mesenteric vein (SMV), superior mesenteric artery
(SMA), hepatic artery and celiac trunk. (Figure 1) Therefore,
imaging diagnostics plays a critical role in planning the multimodality treatment of pancreatic tumors.
Treatment
The borderline resectable pancreatic adenocarcinoma
(BRPC) is a tumor with a very high risk of margin-positive
resection, and early treatment failure. It is a challenging disease for high volume centers. The development of surgical
technique and progress in medical technology has led to
more radical approaches to surgery in patients with locally
advanced pancreatic tumors. Many surgical teams perform
a portal vein resection during pancreaticoduodenectomy.
Such a procedure is now considered safe and without the
negative impact of post-operative complications. Furthermore, the long-term oncologic results are similar to patients
without vein involvement. Portal vein resection has now
become a standard surgical procedure for this kind of tumor. Arterial involvement has much more negative impact
upon the patient’s prospects. During a pancreatoduodenectomy, it negatively affects patient survival and thus is not
widely accepted. This kind of surgical treatment should be
performed in centers with a lot of experience in vascular
surgery [2]. Unfortunately the onset of margin-positive resection is high even after vessel resection. Therefore neoadjuvant chemotherapy needs to be considered in parallel with
VOLUME 50, NR 3-4 15
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
• venous involvement of the SMV or PV with distortion or narrowing of the vein or occlusion of the vein with suitable vessel
proximal and distal, allowing safe resection or replacement
• gastroduodenal artery encasement up to the hepatic artery
with either short segment encasement or direct abutment of
the hepatic artery, without extenstion of the celiac trunk
• tumor abutment of the SMA not to exceed moregreater than
180 degrees of the circumference of the vessel wall.
• an interface exists between the tumor and the SMV/portal
vein measuring 180 degrees or more of the vessel wall
circumference, and/or reconstructable venous occlusion
• an interface exists between tumor and the SMA measuring
less than 180 degrees of the vessel wall circumference
• a reconstructable, short-segment interface of any degree
exists between the tumor and the common hepatic artery
• an interface exists between the tumor and the celiac trunk
measuring less than 180 degrees of the vessel wall circumference
Figure 1. The definition of borderline resectable tumors meet any one or more of the followong radigrafic criteria
an optimal surgical approach. The new consensus statement of the ISGPS (International Study Group of Pancreatic
Surgery) published in 2014 does not support neoadjuvant
therapy in patients with portal or superior mesenteric vein
involvement if resection is possible. According to currently
available data, there is a similar survival rate after radical
resection in BRPC, in comparison with resectable patients.
There are many different approaches to vein reconstruction such as partial vein resection with plastic surgery of the
vessel wall, or with the use of a patch [4, 6]. We also perform
a segmental resection with end to end anasthomosis, or reconstruction with the use of a venous conduit, such as a
PTFE graft or left renal vein (Figures 2 and 3). The conservative surgical treatment of BRPC with invasion into the portomesenteric veins is often only adopted in surgical bypass
procedures because of the presumed high risk of complications. The recently published large multicenter retrospective
cohort study shows that aggressive surgical procedures
with vein reconstructions are safe with no evidence of a
higher onset of comorbidity. A significant improvement is
observed in the overall survival of patients after undergoing
a pancreatoduodenectomy with vein resection compared to
those who underwent a surgical bypass [7, 9].
Figure 2. Portal vein reconstruction with using the left renal grafting
16 VOLUME 50, NR 3-4
Conclusions
The prognosis for Pancreatic cancer is very bleak, with
only 20% of patients qualifying for surgical resection, which
offers the only real hope to patients. There is no doubt that
surgical skill alone will not be the only requirement for the
successful treatment of pancreatic cancer in the future.
Individualized care, including chemotherapy/radio-chemotherapy and immunologically-based new drugs to target
cancer cells will play a vital role [8]. n
References:
1. D
iagnosis and management of pancreatic cancer.
De La Cruz MS, Young AP, Ruffin MT. Am Fam Physician. 2014 Apr 15; 89 (8): 626-32.
2. P
ancreatic Cancer: Advances In Treatment, Results
and Limitations Thilo Hackert, Markus W. Büchler
Dig Dis. 2013; 31 (1): 51-6. doi: 10.1159/000347178.
Epub 2013 Jun 17. Review.
3. R
edefining the R1 resection for pancreatic ductal adenocarcinoma: tumour lymph nodal burden and lymph
node ratio are the only prognostic factors associated with survival. John BJ, Naik P, Ironside A, Davidson BR, Fusai G, Gillmore R, Watkins J, Rahman SH.
Figure 3. Portal vein reconstruction with using Gore-Tex graft
HPB (Oxford). 2013 Sep; 15 (9): 674-80. doi: 10.1111/
hpb.12019. Epub 2013 Jan 14.
4. Pancreatic surgery with vascular reconstruction in
patients with locally advanced pancreatic neuroendocrine tumors. Haugvik SP, Labori KJ, Waage A, Line
PD, Mathisen Ø, Gladhaug IP. J Gastrointest Surg.
2013 Jul; 17 (7): 1224-32. doi: 10.1007/s11605-0132221-6. Epub 2013 May 14. Review.
5. Patency rates of portal vein/superior mesenteric vein
reconstruction after pancreatectomy for pancreatic
cancer. Krepline AN, Christians KK, Duelge K, Mahmoud A, Ritch P, George B, Erickson BA, Foley WD,
Quebbeman EJ, Turaga KK, Johnston FM, Gamblin
TC, Evans DB, Tsai S. J Gastrointest Surg. 2014 Nov;
18 (11): 2016-25. doi: 10.1007/s11605-014-2635-9.
Epub 2014 Sep 17.
6. Portal vein resection during pancreatectomy for pancreatic head adenocarcinoma. Scope of current opinions and own experiences. Laski D, Hać S, Sledziński Z. Pol Przegl Chir. 2014 Jul; 86 (7): 345-9. doi:
10.2478/pjs-2014-0061. No abstract available.
7. Lessons learned from a complete remission of advanced metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. Mathew BM, Daas AY, Centeno BA, Hoffe S,
Valone T, Patel M, Springett GM. Clin Adv Hematol
Oncol. 2012 May; 10 (5): 340-3. No abstract available.
8. Therapeutic advances in pancreatic cancer. Paulson AS, Tran Cao HS, Tempero MA, Lowy AM.
Gastroenterology. 2013 Jun; 144 (6): 1316-26. doi:
10.1053/j.gastro.2013.01.078. Review. Erratum in:
Gastroenterology. 2013 Sep; 145 (3): 694.
9. Pancreatic cancer in the general population: Improvements in survival over the last decade.
Riall TS, Nealon WH, Goodwin JS, Zhang D, Kuo YF,
Townsend CM Jr, Freeman JL. J Gastrointest Surg.
2006 Nov; 10 (9): 1212-23; discussion 1223-4.
VOLUME 50, NR 3-4 17
PLOIDY AND DNA INDEX AS PROGNOSTIC FACTORS
IN RESECTED PANCREATIC DUCTAL
ADENOCARCINOMA – A REVIEW OF THE LITERATURE
JULIA TUCHALSKA-CZUROŃ1, 3, MAREK DURLIK1, 2
1. Mossakowski Medical Research Centre,
Polish Academy of Sciences;
2. Clinical Department of Gastroenterologic
Surgery and Transplantation of the
Central Clinical Hospital of the Ministry
of the Interior in Warsaw;
3. Diagnostic Radiology Department of the
Central Clinical Hospital of the Ministry
of the Interior in Warsaw.
Adopted and approved for print December
12, 2014
Medical Problems 2014; Vol.: 50, nr 3-4,
s. 18-21
Corresponding author:
Julia Tuchalska-Czuroń, MD.
02-106 Warsaw, 5 Pawinskiego Street
Phone: 22 608 65 21
e-mail: [email protected]
Abstract:
In Poland, pancreatic cancer is the seventh most common cause of cancer-related deaths amongst men and sixth amongst women. Pancreatic cancer has
an extremely poor prognosis. Radical surgery still remains the only way of curing
pancreatic cancer and it is possible to perform in 20% of cases, which present
localised disease upon diagnosis. An average survival of ~20 months post-resection and adjuvant chemotherapy has been observed for 10-15% of patients with
tumours limited to the pancreas at the time of presentation. It is necessary to define strong prognostic factors to determine individual treatment and prognosis. In
this paper we submit a review of the literature concerning the prognostic impact of
the ploidy and the DNA index on the survival of patients who underwent resection
of pancreatic ductal adenocarcinoma. However presented studies have produced
conflicting results. Pancreatic cancer still remains a great challenge in medicine.
Keywords:
Pancreatic cancer, Ploidy, DNA index
Introduction
According to the National Cancer Registry, in Poland
there are over 3000 new cases of pancreatic cancer per
year. Pancreatic cancer (PC) is the seventh most common
cause of cancer-related deaths amongst men and sixth
amongst women.
90% of pancreatic cancers are ductal adenocarcinomas (PDAC), which are known for their extremely poor
prognosis. In most cases, at the time of diagnosis this
malignant neoplasm is unresectable because of distant
metastases. 74% of patients die within the first year of
diagnosis. Only about 20% of pancreatic cancer patients
qualify for surgery, which is the only widely accepted curative treatment method. An average survival of ~20 months
post-resection and adjuvant chemotherapy has been observed in 10-15% of patients with tumours limited to the
pancreas at the time of presentation [1]. Gemcitabine is
the standard chemotherapeutic agent in pancreatic cancer. Unfortunately, two-thirds of pancreatic tumours display low expression of human equilibrative nucleoside
transporter 1 (hENT1), which mediates cellular entry of the
drug, and do not respond to gemcitabine therapy. Other
mechanisms of resistance to gemcitabine are: deficient
deoxycytidine kinase activity (these kinase phosphorylates gemcitabine to active metabolites) and overexpression of ribonucleotide reductase (one of the active metabolites of gemcitabine works by blocking these enzyme) [2].
Prognostic factors in pancreatic cancer
Many studies into the prognostic factors in pancreatic cancer have been conducted for a number of years.
Prognostic factors allow clinicians to select the individual
18 VOLUME 50, NR 3-4
treatment strategy and they can be divided into several
groups, for example widely available blood tests, tumour
markers, immunohistochemical markers, histological
staging and grading, the influence of administered therapy, clinical condition of the patient, demographic factors,
etc. It is a broad subject, so we decided to highlight the
most interesting data. Chiang et al. reported that patients
with a better nutritional status (measured as having an albumin level greater than 3.5 g/dl), radical resection, early
tumour stage and better-differentiated tumours were associated with favorable survival [3]. Of great interest is
a study carried out in 2012 by Sanjay et al. which showed
that a pre-operative elevated serum CRP level and raised
post-operative lymph node ratio (ratio of positive over
excised lymph nodes) represent significant independent
prognostic factors that predict poor prognosis in patients
undergoing curative resection for pancreatic ductal adenocarcinoma [4]. The results of the study conducted in
2011 by de Jong et al. are quite remarkable. Authors analyzed 1697 cases of patients who underwent curative pancreaticoduodenectomy because of pancreatic adenocarcinoma in terms of tumour size and they concluded that
the cut-off value of 2 cm is not independently associated
with the outcome, however, tumour size is strongly associated with the risk of other adverse prognostic factors. The
effect of size on prognosis is largely attributable to these
other biological factors rather than the size of the tumour
itself [5]. Smith et al. did a meta-analysis of immunohistochemical prognostic markers in resected pancreatic
cancer. In this meta-analysis vascular endothelial growth
factor (VEGF) emerged as the most potentially informative
prognostic marker; Bcl-2, bax and p16 also returned sig-
Clinical
Medicine
Table I. S
TUDIES ON THE RELATIONSHIP BETWEEN PLOIDY/DNA INDEX AND SURVIVAL OF PATIENTS OPERATED UPON
BECAUSE OF PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA
No. of
pa-tients
Diploid
Non-diploid
Survival
in diploid
group
Survival in
non-diploid
group
prospect.
61
24,6%
75,6%
29,2 mth
retrosp.
119
43%
57%
24 mth
Berczi et al.
retrosp.
22
63,6%
36,4%
Bui et al.
retrosp.
20
35%
Hyoty et al.
retrosp.
53
Allison et al.
retrosp.
47
Authors
Design
of study
Kamphues et al.
Yeo et al.
p
DNA index
p
13,5 mth
0,252
1,9
0,026
11,5 mth
0,0002
-
-
10 mth
8 mth
>0,05
-
-
65%
17 mth
7,5 mth
<0,03
-
-
79%
21%
14 mth
9 mth
0,11
1,0-3.21
-
40%
60%
25 mth
10,5 mth
0,003
-
-
nificant overall survival differences, but in smaller patient
series due to a lack of evaluable literature [6]. Boyd et
al. reported that depression was a significant predictor of
survival in patients with pancreatic cancer who underwent
surgical resection (hazard ratio, 1.34; 95% confidence
interval, 1.04-1.73) [7]. Wang et al. showed that patients
with metabolic syndrome and pancreatic cancer had later
disease staging and a poorer histological grade. They also
demonstrated significantly poorer survival [8].
Genetic background of pancreatic cancer
A number of studies on the molecular level have been
conducted to gain deeper insight into cancer biology. Analyses have shown that the most common genetic alterations
identified to date in pancreatic cancer are activation of the
KRAS oncogene and inactivation of the CDKN2/p16, TP53
and DPC4 tumour suppressor genes. Mutation of KRAS
occurs in 80-95% of cases and mutation of CDKN2 in 7595%. The association of these two mutations is not frequent
in other cancers and that’s why it is called the “molecular
fingerprint” of pancreatic cancer. Mutation of the TP53 suppressor gene affects more than half of PC tumours. Another
suppressor gene – DPC4 (deleted in pancreatic cancer 4)
is mutated in 50-55% [9,10]. Oshima et al. retrospectively
analysed the relationship between selected clinical parameters and immunohistochemically detected expression of
CDKN2A/p16, TP53, and DPC4. Abnormal immunolabeling
of p53 was significantly associated with tumour dedifferentiation (P = 0.022) and the presence of locoregional recurrence (P = 0.020). Loss of CDKN2/p16 immunolabeling was
associated with lymphatic invasion (P = 0.012) and postoperative widespread metastases (P < 0.001). A significant
correlation was found between DPC4 immunolabeling and
tumour size (P = 0.006), lymphatic invasion (P = 0.033), and
lymph node metastasis (P = 0.006). Smith et al. conducted
a meta-analysis related to resected PC, which confirmed
a prognostic value for CDKN2/p16, but neither TP53 nor
DPC4/smad4 was found to represent significant prognostic
factors [6]. In studies of the molecular background of PC,
authors have also described mutations of SWI/SNF (35% of
cases), APC, MCC, DCC, BRCA2, RB1[9-12].
Ploidy and dna index as prognostic factors
in pancreatic cancer
Ploidy is the number of sets of chromosomes in the
nucleus of a biological cell. A typical human somatic cell
contains 46 chromosomes (2n=46). This applies to somatic cells in the G0/G1 phase of mitotic cell cycle. Cells are
described according to the number of sets present: haploid (1 set), diploid (2 sets), triploid (3 sets), tetraploid (4
sets), pentaploid (5 sets), hexaploid (6 sets), heptaploid
or septaploid (7 sets), etc. The generic term polyploid is
frequently used to describe cells with three or more sets
of chromosomes (triploid or higher ploidy). Euploidy is the
state of a cell or organism having an integral multiple of
the monoploid number. For example, a human cell has 46
chromosomes, which is an integer multiple of the monoploid number, 23. A human with abnormal, but integral,
multiples of this full set (e.g. 69 chromosomes) would also
be considered as euploid. Aneuploidy is the state of not
having euploidy. The DNA index is the mean nuclear DNA
content of the G0/G1 compartment of the neoplastic cells
population divided by the DNA content of the G0/G1 compartment of the known diploid reference cells.
Of interest to this paper is the relationship between
the survival of patients operated upon because of pancreatic ductal adenocarcinoma and cancer cell ploidy
(DNA index). Here, we can ask if there is any relationship
between resectability of pancreatic cancer and DNA content. In the prospective study He et al. showed that there
is a high correlation between resectability of pancreatic
cancers and their DNA ploidy status. In this study, a total of 36 patients with pancreatic adenocarcinoma were
divided into resectable and unresectable groups. Statistical significance was found in DNA ploidy in both groups
(p<0.05). The rates of diploid/tetraploid and aneuploid
were 66.7% and 33.3% in the resectable group respectively, and 38.9% and 62.1% in the unresectable group,
respectively (P<0.05) [13].
The following is a presentation of studies on the relationship between the survival of patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma and their ploidy /DNA index.
The results of similar studies are summarized in Table I.
Kamphues et al. reported that the DNA index represents
an independent predictive marker in patients with pancreatic head cancer. In this prospective study, the DNA ploidy
and the DNA index of 61 patients operated upon because
of pancreatic head cancer were evaluated by DNA image
cytometry. Of these, 15 tumours (24.6%) were identified
as diploid and 46 (75.6%) as nondiploid. The median DNA
index in the entire cohort was 1.9 (range, 1.0-2.5). The
average survival of the study cohort was 17.5 months.
VOLUME 50, NR 3-4 19
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
In the multivariate survival analysis, DNA index (p = 0.026)
and lymph node status (p = 0.007) were identified as independent prognostic factors predicting the survival of the
study cohort [14].
Yeo et al. showed that DNA content is one of the strongest predictors of outcome after pancreaticoduodenectomy in patients with adenocarcinoma of the head of the
pancreas. Of the 119 patients whose tumours were analyzed for DNA content, 51 (43%) had diploid tumours and
68 (57%) had aneuploid tumours. Patients with diploid tumours had a median survival of 24 months and a 5-year
survival of 39%, significantly better than the average survival of 11,5 months and 5-year survival of 8% observed
in patients with aneuploid tumours (p=0,0002) [15].
Hyoty et al. reported that there is no correlation between ploidy/DNA index and survival in patients who had
undergone resection of pancreatic cancer. Authors analyzed 53 cases of resected pancreatic ductal adenocarcinoma. The DNA index ranged from 1,00 to 3,21. Aneuploidy was detected in 11 (21%). After excluding 8 patients,
who did not die from cancer, average survival was
13 months. The survival of the patients with DNA-aneuploid tumours (median 9 months) did not differ significantly from that of the patients with diploid tumours (median
14 months), p=0,11 [16].
In contrast to this study, Allison et al. obtained totally
different results. In this study the DNA content of 47 adenocarcinomas arising in the head of the pancreas from
patients who had undergone successful pancreatoduodenectomy was measured. Of the 47 tumours, 19 (40%)
were diploid and 28 (60%) were aneuploid cancers. The
19 patients with diploid cancers had an average survival
time of 25 months. Average survival of the 28 patients with
aneuploid cancers was 10.5 months. This difference was
statistically significant (p = 0.003). A multivariate life table
regression analysis demonstrated that the ploidy is an independent prognostic factor for patients with adenocarcinoma of the head of the pancreas who have successfully
undergone a pancreaticoduodenectomy [17].
The study conducted by Herrera et al. was slightly different. The authors hypothesized that if the ploidy pattern
correlated to survival, recognition of this pattern should
be more apparent in long-term survivors in a population
of patients undergoing resection for pancreatic ductal
adenocarcinoma. In this retrospective study, 72 patients
were divided into two groups according to the length of
survival: the long-term survivors-group I (19 patients who
survived 3 or more years after operation) and the shortterm survivors- group II (43 patients who died within 12
months after resection). All hospital deaths (within 30
days of operation) and patients who survived for at least 1
but less than 3 years after operation were excluded from
this study. Because of poor-quality histograms, the authors were unable to interpret 10 of 72 samples evaluated.
These patients were excluded from analysis. In 30 specimens (48%), the nuclear DNA pattern was diploid, whereas 32 were nondiploid (two tetraploid and 30 aneuploid).
In group I, 12 patients (63%) had DNA diploid tumours and
7 (37%) had a nondiploid DNA pattern, compared with 18
(42%) and 25 (58%), respectively, in group II. The DNA in-
20 VOLUME 50, NR 3-4
dex of the 19 patients with long-term survival ranged from
1 to 1,86 (mean 1,1) and that of the 43 patients with shortterm survival ranged from 1 to 2 (mean 1,2). There were no
significant differences in the number of diploid/nondiploid
patterns or DNA indeces between the two groups [18].
Conclusion
Despite significant advances in the surgical and chemotherapeutic management of patients with pancreatic
cancer in recent years, prognosis is extremely poor. That
is why many studies have focused on the reasons for aggressive biology of pancreatic cancer and the prognostic
values of different factors. Studies evaluating the prognostic impact of the ploidy and the DNA index have produced conflicting results. However, most of these studies
were retrospective and based on the analysis of paraffin
embedded archival material and therefore provided only
limited evidence. Further, large and prospective studies
are needed and pancreatic cancer still remains a great
challenge in medicine. n
References:
1. Kaur S, Baine MJ, Jain M, et al. Early diagnosis of
pancreatic cancer: challenges and new developments. Biomark Med. 2012 Oct; 6 (5): 597-612. doi:
10.2217/bmm.12.69. Review.
2. Ansari D, Tingstedt B, Andersson R. Pancreatic cancer – cost for overtreatment with gemcitabine. Acta Oncol. 2013 Aug; 52 (6): 1146-51. doi:
10.3109/0284186X.2012.744140. Epub 2012 Dec 17.
3. Chiang KC, Yeh CN, Ueng SH, et al. Clinicodemographic aspect of resectable pancreatic cancer and
prognostic factors for resectable cancer. World J
Surg Oncol. 2012 May 4; 10: 77. doi: 10.1186/14777819-10-77.
4. Sanjay P, de Figueiredo RS, Leaver H, et al. Preoperative serum C-reactive protein levels and post-operative lymph node ratio are important predictors of
survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma. JOP. 2012 Mar 10; 13
(2): 199-204.
5. De Jong MC, Li F, Cameron JL, et al. Re-evaluating
the impact of tumour size on survival following pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. J Surg Oncol. 2011 Jun 1;103 (7): 656-62.
doi: 10.1002/jso.21883. Epub 2011 Jan 31.
6. Smith RA, Tang J, Tudur-Smith C, et al. Meta-analysis of immunohistochemical prognostic markers in
resected pancreatic cancer. Br J Cancer. 2011 Apr
26; 104 (9): 1440-51. doi: 10.1038/bjc.2011.110.
Epub 2011 Mar 29.
7. Boyd CA, Benarroch-Gampel J, Sheffield KM, et
al. The effect of depression on stage at diagnosis,
treatment, and survival in pancreatic adenocarcinoma. Surgery. 2012 Sep; 152 (3): 403-13. doi:
10.1016/j.surg.2012.06.010.
8. Wang DS, Wang ZQ, Zhang L, et al. Are risk factors
associated with outcomes in pancreatic cancer?
PLoS One. 2012; 7 (7): e41984. doi: 10.1371/journal.pone.0041984. Epub 2012 Jul 24.
9. O
shima M, Okano K, Muraki S, et al. Immunohistochemically Detected Expression of 3 Major Genes
(CDKN2A/p16, TP53, and SMAD4/DPC4) Strongly
Predicts Survival in Patients With Resectable Pancreatic Cancer. Ann Surg. 2013 Aug; 258 (2): 33646. doi: 10.1097/SLA.0b013e3182827a65.
10. Howe JR, Conlon KC. The molecular genetics of
pancreatic cancer. Surg Oncol. 1997; 6 (1): 1-18.
11. Shain AH, Giacomini CP, Matsukuma K, et al.
Convergent structural alterations define SWItch/
Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) chromatin
remodeler as a central tumour suppressive complex in pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2012 Jan 31; 109 (5): E252-9. doi: 10.1073/
pnas.1114817109. Epub 2012 Jan 10.
12. Delpu Y, Hanoun N, Lulka H, et al. Genetic and
epigenetic alterations in pancreatic carcinogenesis. Curr Genomics. 2011 Mar; 12 (1): 15-24. doi:
10.2174/138920211794520132.
13. He YC, Peng W, Qiao JG, et al. Relationship between nuclear morphometry, DNA content and resectability of pancreatic cancer. World J Gastroenterol. 2003 Aug; 9 (8): 1863-5
14. Kamphues C, Al-Abadi H, Dürr A, et al. DNA index as a strong prognostic factor in patients with
adenocarcinoma of the pancreatic head: results of
a 5-year prospective study. Pancreas. 2013 Jul; 42
(5): 807-12. doi: 10.1097/MPA.0b013e3182773eb6.
15. Yeo C J, Cameron J L, Lillemoe K D, et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the
pancreas. 201 patients. Ann Surg. 1995 June; 221
(6): 721-733.
16. Hyöty M, Visakorpi T, Kallioniemi OP, et al. Prognostic value of analysis of DNA in pancreatic adenocarcinoma by flow cytometry. Eur J Surg. 1991
Oct; 157 (10): 595-600
17. Allison DC, Bose KK, Hruban RH, et al. Pancreatic
cancer cell DNA content correlates with long-term
survival after pancreatoduodenectomy. Ann Surg.
1991 Dec; 214 (6): 648-56.
18. Herrera MF, van Heerden JA, Katzmann JA, et al.
Evaluation of DNA nuclear pattern as a prognostic
determinant in resected pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg. 1992 Feb; 215 (2): 120-4.
VOLUME 50, NR 3-4 21
ACUTE LARYNGITIS IN CHILDREN
– A RISK OF ACUTE UPPER AIRWAY OBSTRUCTION
KRZYSZTOF ŚLĄCZKA1,2, LIDIA ZAWADZKA-GŁOS2, PAWEŁ DOBRZYŃSKI1
1. Klinika Otolaryngologii, Centralny
Szpital Kliniczny Ministerstwa
Spraw Wewnętrznych w Warszawie
w Warszawie
2. K
linika Otolaryngologii Dziecięcej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, kierownik: dr hab. n. med. L. Zawadzka-Głos
Abstract:
Adopted and approved for print December
12, 2014
Medical Problems 2014; Vol.: 50, nr 3-4,
s. 22-26
Acute laryngitis is a common infectious disease, usually of a non-serious
nature. However, in some cases it may lead to a severe upper respiratory tract
obstruction and acute respiratory failure. Due to the differences in the anatomy
of a child’s larynx, the narrowest part of human airway tract, a mild ailment can
develop into a life-threatening health condition.
Characteristic symptoms and risk factors as well as epidemiological data
are presented. The knowledge of typical symptoms of the disease is important
to begin accurate treatment. In case of emergency there is always an immediate need of airway management and the respiratory tract assessment. Effective
medical treatment is based on the appropriate diagnosis and the cooperation
of the paediatrician, anesthetist and ENT team in hospital.
Corresponding author:
Keywords:
Krzysztof Ślączka,
Klinika Otolaryngologii, Centralny
Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych w Warszawie
02-507 Warszawa, ul. Wołoska 137;
tel. 508-273-697, [email protected]
Viral croup, Epiglottis, Bacterial tracheitis, Stridor in children, Acute airway
obstruction
Introduction
Acute laryngitis can develop at any age. It is usually
a consequence of the viral inflammation of the mucosa of
nose and throat. However, it is more common in developing
age than in adults, and can lead to a serious, potentially
life-threatening respiratory distress. Most children can have
a successful symptomatic treatment at home, supervised
by a paediatrician in a local outpatient clinic. In some cases
hospital stay is recommended, especially when child’s condition deteriorates rapidly. Only a few children would need
an airway management and appropriate treatment in paediatic intensive care unit.
Etiology, nature and incidence of laryngitis has significantly changed in time as a result of rising living standards,
improved health awareness as well as introduction of Hib
vaccine.
Anatomical and physiological differences of a child’s
larynx (in newborns and small children particularly) predispose it to acute inflammations and upper respiratory tract
obstruction.
Most important in everyday medical practice are epiglottitis, severe viral croup or tracheitis. In such cases delayed diagnosis and treatment can indicate serious condition, which can be potentially fatal.
Viral croup
Epidemiology
The viral croup is the most common type of laryngitis
with stridor and difficulty breathing in children. It is estimated that it accounts for 90% of all infectious and obstructive
respiratory disturbances. Viral croup will affect 3-5% of children at least once at some point during their life, and up to
5% of them will suffer from the recurrent type of the disease
22 VOLUME 50, NR 3-4
[1]. Moreover, 1,5-15% of the children need hospital treatment, and 1-5% cases require intubation [2].
Especially small children (aged 6 months to 3 years,
boys twice as much as girls) can develop severe upper respiratory tract obstruction due to the edema of the loose
tissue in subglottic part of the larynx [3]. It is a viral condition
caused by influenza virus A and B, parainfluenza type I and
III, adenoviruses, RSV. However, the environmental and allergic as well as anatomical factors are of the same importance. The majority of the cases are reported in autumn and
winter seasons, when the larynx is exposed to cold air.
Signs and Symptomes
First symptoms usually occure the third day of the viral
upper respiratory tract infection (URTI) with low grade fever.
The patient wakes up at night with a dry, tiring, ‘barking’
cough, increasing stridor and breathing difficulties. Although
it is self-limited it may occasionally become life-threatening.
In cases of significant severity a child presents with shortness of breath with intercostal indrawing and pronounced
use of accessory muscles.
Treatment
In mild cases, a self-care treatment at home with a cold
and humidified air inhalation as well as an adequate hydration is advisable. In mild and moderate cases inhalation
of 20˚C humidified air as well as intravenous steriods are
administered, especially when a child requires medical supervision in hospital. Most frequently dexamethasone 0.150.6mg/kg is administrated iv or im in a single dose. In many
countries, but still not in Poland, a single dose orally administrated dexamethasone is a mainstay treatment. After 4-6
hours of steroid therapy the edema of the subglottic area
Clinical
Medicine
Table I. ANATOMICAL DIFFERENCES OF CHILD’S LARYNX
Anatomical differences of child’s larynx
1.
Child’s larynx is higher in the neck than it is in adults, which exposes it to cool air and makes laryngitis development easier.
2.
Subglottic soft tissue is loose and rich in vessels, what particularly contributes to the swelling development.
3.
Larynx lumen, especially in subglottic area, is significantly narrower in children, so even a small swelling may drastically obstruct
the airway.
4.
Epigottis, Ω-shaped, is floppy, which favors its displacement towards the lumen when enlarged and swollen.
5.
Larynx malformation comorbidities (laryngomalacia, vocal fold immobility, laryngeal stenosis) additionally contribute to the airway
obstruction.
Table II. W
ESTLEY CROUP SCORE [21]
Indicators of disease severity
1. inspiratory stridor
none
only with agitation or activity
at rest
2. intercostal retractions
none
mild
moderate
severe
3. air entry
normal
mildly decreased
severly decreased
4. cyanosis
none
with agitation or activity
at rest
5. level of consciousness
normal
altered
score
0
1
2
0
1
2
3
0
1
2
0
4
5
0
5
Table III. ASSESMENT OF THE SEVERITY OF CROUP [6]
Level of severity Characteristics
Mild
Occasional barking cough, no audible stridor
at rest, and either mild or no suprasternal and
intercostal drawing (retractions of the skin of
the chest wall)
Moderate
Frequent barking cough, easily audible stridor
at rest, and suprasternal and sternal retractions at rest, but little or no agitation
Severe
Frequent barking cough, prominent inspiratory
and, occasionally, expiratory stridor, marked
sternal retractions, and agitation and distress
Impending
respiratory
failure
Barking cough (often not prominent), audible
stridor at rest (occasionally difficult to hear),
sternal retractions (may not be marked),
lathargy or decreased level of consciousness,
and often dusky appearance in the absence of
suplemental oxygen
decreases. But the benefit of intravenous steroids can last
for 24-72 hours and protect a child from the relapse.
In moderate-to-severe cases, hydrocortisonum iv
5-10mg/kg or dexamethasone iv/im 0.6mg/kg is considered
with addition of nebulised adrenaline 1:1000 0.5ml/kg. [4].
At the emergency department a child with stridor should
be checked with parental presence to reduce the anxiety
caused by visiting the hospital. The patient’s condition often
deteriorates and airways obstruction worsens by agitation
and crying.
An additional treatment with antipyretics, sedatives, mucokinetics and oxygen face mask in hypoxemia is usually
considered.
There is a good prognosis in a majority of cases. After
6-24 hours of appropriate treatment a child makes a good
recovery.
However, when stridor and inspiratory dyspnea increase, upper airway endoscopy and rigid laryngoscopy
is performed. During that procedure a sudden respiratory
failure can be triggered, so a team must be prepared for
complicated intubation or tracheostomy. At laryngoscopy,
the most usual finding is subglottic edema that significantly
narrows the lumen of the larynx. Congenital malformation
or other obstructive disease of the respiratory tract must be
excluded as well, especially in recurrent cases [5]. It is recommended to introduce visual evaluation of the respiratory
tract 2 and 4 weeks after the termination of the therapy.
Differetial diagnosis includes: tracheitis, airway foreign
body, congenital malformation, tumors and retropharyngeal
abscess.
Thanks to a group of experts from Alberta Medical
Association in Canada, a clinically usefull „Guideline for
diagnosis and management of croup” was presented in
2003 (modified in 2008). The paper was correlated with
long-existing Westley Croup Score. It was proposed, that
the mild condition correspods with 0-2, while the moderate
with 3-5 and the severe condition with more than 6. More
than >12 suggests impending respiratory failure [6].
Epiglottitis
Epidemiology
Acute epiglottitis in children is nowadays an extremely
rare infection with a high risk of respiratory tract obstruction
and acute respiratory failure, if the diagnosis is not made
appropriately. The disease affects patients aged 2-6 years.
Epiglottitis may be seen among older children and adults,
but symptoms are less severe. Before the introduction of
VOLUME 50, NR 3-4 23
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
Hib vaccine into routine vaccination schedule, it was almost
always due to infection with Haemophilus influenzae type b
(Hib), less commonly Streptococcus pneumonie, Moraxella
catarrhalis, Staphylococcus aureus. The incidence among
children was 6 per 100000 in Canada [7], 20 per 100000 in
Sweden [8] and 34 per 100000 in Switzerland [9].
With the introduction of the Hib vaccine in the 1980s the
incidence of the disease has declined by 90-98% [10].
Particularly children who did not develop efficient immunity should be taken care of, because they are still susceptible to a full-blown disease. This includes children with
a decreased level of IgG antibodies, neutopenia, prematurity and Down syndrome [10].
age, with a peak incidence at 3 to 8 years of age. In most
cases Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes,
Str. pneumoniae are indicated in this disease [15, 16]. In recent years, when epiglottitis incidence rate has largely decreased, severe bacterial tracheitis may account for even
75% of paediatric admissions to ICU with life-threatening
upper airway infection. In a series of hospitalizations between 1997-2006 in Vermont Children Hospital, bacterial
tracheitis was 3 times more likely to have caused respiratory failure than epiglottis and viral croup altogether [17].
Accurate diagnosis and treatment of this rare disease is of
growing importance in peadiatric emergencies due to the
fact that its epidemiology has recently changed.
Signs and Symptomes
Signs and Symptomes
Disease begins with an abrupt onset of high fever, stridor, difficulty swallowing with a sore throat and drooling.
The symptoms stem from the increasing inflammation of
soft tissue in the supraglottic structures (not only epiglottis)
that may completely obstruct the airway. The child usually
sits still, leaning forward, with its mouth opened and protruded tongue, in order to open the airway. It is unlikely that
the child presents with cough and hoarseness, but speech
may be muffled or lost.
At first it begins with 2 to 3-day viral URTI (e.g. viral
croup), resistant to basic treatment. In consequence the
local immune response is compromised, allowing the development of secondary bacterial infection. In 8-10 hours
a patient becomes seriously ill with pyrexia and high risk of
acute respiratory distress [13]. Cough and worsening stridor occur almost simultaneously with breathing difficulties
and mixed dyspnea. Productive cough with a large amonunt
of discharge is accompanied by retrosternal pain. Severe
submucosal edema and diffuse mucosal ulceration of larynx, trachea and bronchi with pseudo-membrane formation
contribute to acute airway obstruction.
Treatment
Epiglottis is highly visible during mouth and throat examination in children, however it can be extremely dangerous
to try to visualize it in surgery or emergency department. The
disease can be rapidly progressive during such stimulation,
including complete airway obstruction within seconds [3, 11].
There is a need for close cooperation between the anesthetist, paediatrician and ENT specialist in management of the
child. If the disease is suspected, the key is to establish the
artificial airway. The patient should be taken to the operating
theatre accompanied by an experienced ENT surgeon in case
an immediate bronchoscopy or tracheostomy is necessary.
Only after the patient’s condition has stabilised, intravenous
line, blood sample, blood culture and a swab from the surface of epiglottis are obtained. This is a systemic disease with
positive blood culture for Hib in 90-95% of cases [12]. The
most common complications are pneumonia and meningitis.
Treatment is based on an extended spectrum cephalosporine (cephtriaxone 80mg/kg), however it can be challenging in the Hib vaccine era [13]. At laryngoscopy, the
epiglottis and other supraglottic structures are enlarged,
red and swollen, glottic airway obscured. Patient extubation
can be usually performed after a 2-day stay in ICU, when
there is a significant air leak around endotracheal tube and
decreased swelling of larynx at laryngoscopy [14].
Differetial diagnosis includes: croup, airway foreign
body, congenital malformation, tumors and retropharyngeal
abscess.
Bacterial tracheitis
Epidemiology
Bacterial tracheitis (exudative laryngitis or laryngo-tracheo-bronchitis) is a uncommon disease, which affects only
0.4/1000 hospitalized children, especially in autumn/winter
months. It occurs in children from 6 months to 14 years of
24 VOLUME 50, NR 3-4
Treatment
A patient requires direct laryngoscopy and rigid bronchoscopy with removal of the copious purulent debris from
the trachea and bronchi before intubation. According to
statistics, even 38%-100% of paediatric patients need endotracheal intubation [18]. At bronchoscopy typical findings
include subglottic narrowing along with diffuse erythema
and a large amount of mucopurulent discharge that reaches
into the main bronchi and occludes the lumen. Intubation
performed before bronchoscopy may result in severe airway
occlusion with purulent exudates. [13]. During ICU hospitalization the pulmonary toilet is constantly repeated to prevent airway obstruction. Subsequently, a blood sample and
tracheal aspirate should be sent for culture. Then, broad
spectrum antibiotic coverage is administered intravenously,
most commonly cephalosporine III gen. combined with beta-lactamase resistant peniciline for 10-14 days. In justified
cases of MRSA contamination, the vancomycine treatment
is needed [18].
The acute phase of the bacterial tracheitis is most frequently accompanied by pneumonia. More than half the children affected have specific chest x-ray abnormalities [18].
Abrupt symptoms of bacterial tracheitis may initially suggest the epiglottitis diagnosis. However, the former includes
no drooling and painfull swollowing [3]. The viral croup symptoms, with subglottic edema, may similarly cause diagnostic
shift away from bacterial tracheitis. Nevertheless, the lack of
response to a typical treatment with steroids and adrenaline
must favor the laryngo-tracheo-bronchitis diagnosis.
The mortality rate was 10-40% in the early twentieth
century, but it declined significantly, and now there is no
mortality reported [19, 20].
Table IV. SIGNS AND SYMPTOMS OF 3 MOST IMPORTANT ACUTE LARYNGITIS TYPES IN CHILDREN [18]
incidence
age
etiology
course of the disease
Viral croup
common
6 months – 3 years
viral infection
pyrexia
cough
voice
hoarseness
stridor
drooling
chest x-ray
endoscopic findings
slowly increasing, primarily mild
condition
low
frequently, „barking”
normal or hoarse
no
yes
no
normal
subglottic edema
response to epinephrine
very good
Signs and symptoms of the 3 most important acute laryngitis types in children.
Conclusions
• Most cases are mild, self-limited diseases and require
no specific treatment.
• Severe viral croup, epiglottitis as well as bacterial tracheitis are potentially life-threatening conditions. Only
an appropriate diagosis and early treatment guarantee
a full recovery.
• Life-threatening emergency in course of acute laryngitis are very uncommon in daily practice. They therefore
may be a diagnostic challenge for general practitioner
or paediatrician.
• Introduction of Hib vaccine and widespread use of antibiotics may drasticaly change a typical presentation
and course of these diseases.
• In today’s Hib vaccine era and the decline of epiglottitis, the bacterial tracheitis may become a true therapeutical challenge.
• Treatment of severe infectious upper respiratory tract
obstruction should be maintained in paediatric ENT
ward or paediatric ICU with cooperation between the
ENT specialist, paediatrician and anestetist. n
References:
1. Walker P, Crysdale W: Croup, epiglottitis, retropharyngeal abscess, and bacterial tracheitis: evolving patterns of occurrence and care. Int Anesth Clin 1992;
30:57.
2. Baugh R, Gillmore B: Infectious croup: a critical review. Otolaryngol Head Neck Surg 1986; 95:40.
3. Duncan NO, Infections of the airway in children. Flint
PW, Haughey BH, Lund VJ et al. eds. Cummings Otolaryngology: Head & Neck Surgery. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Mosby; 2010: 2803-2811.
4. Waisman Y, Klein BL, Boenning DA, et al: Prospective
randomized double-blind study comparing l-epineph-
Epiglottitis
rare
2 – 7 years
Haemophilus influenzae type b
Str. pneumoniae
Bacterial tracheitis
rare
6 months– 14 years
Staphylococcus aureus,
Moraxella catarrhalis,
Streptococcus pneumoniae
rapidly increasing, severe
rapidly increasing, severe
condition
condition
high
high
rarely
frequently
muffled
hoarse
no
yes
no
yes
yes
no
usually normal
pneumonia >50%
supraglottic erythema and edema mucopurulent secretions,
subglottic erythema
no response
no/partial response
rine and racemic epinephrine aerosols in the treatment of laryngotracheitis (croup). Pediatrics 1992;
89:302Vorwerk C, Coats T. Heliox for croup in children
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Feb 17;(2).
5. Grzegorowski M. Ostre zapalenie krtani. Gryczyńska
D. Otolaryngologia dziecięca, wyd. 1, Łódź, 2007:374381.
6. Cherry, J.D., Clinical practice. Croup. N Engl J Med,
2008. 358(4): p. 384-91.
7. Wurtele P: Acute epiglottitis in children and adults:
a large scale incidence study. Otolaryngol Head Neck
Surg 1990; 103:902.
8. Garpenholt O, Hugosson S, Fredlund H, Bodin L, Olcén P. Epiglottitis in Sweden before and after introduction of vaccination against Haemophilus influenzae type b. Pediatr Infect Dis J. 1999 Jun;18(6):490-3.
9. Gervaiz A, Suter S: Epidemiology of invasive haemophilus influenza type b infections in Geneva, Switzerland 1976-1989. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:370.
10. M
alicka M., Piotrowski A., Ebner K., Zakrzewska A.
Ocena przebiegu i postępowania w ostrym zapaleniu nagłośni u dzieci. Otorynolaryngologia 2008: T.7,
nr 4, s. 191-195.
11. H
eld-Ziółkowska M. Ostre zapalenia krtani u dzieci.
Janczewski G. Otolaryngologia praktyczna tom 2.
wyd. 1, Gdańsk, Via Medica, 2007: 493-495.
12. G
onzalez C, Gartner JC, Casselbrant ML, et al:
Complications of acute epiglottitis. Int J Pediatr Otolaryngol 1986; 11:67.
13. M
aloney E., Meakin GH. Acute stridor in children.
Contin Educ Anaesth Crit Care Pain (2007)7(6):183186.
14. G
onzalez C, Reilly JS, Kenna MA, et al: Duration of
intubation in children with acute epiglottitis. Otolaryngol Head Neck Surg 1986; 95:477.
15. M
iranda AD, Valdez TA, Pereira KD. Bacterial tracheitis: a varied entity. Pediatr Emerg Care. 2011
Oct;27(10):950-3.
VOLUME 50, NR 3-4 25
16. Tebruegge M, Pantazidou A, Thorburn K, Riordan
A, Round J, De Munter C.et al. Bacterial tracheitis:
a multi-centre perspective. Scand J Infect Dis.
2009;41(8):548-57.
17. Hopkins A, Lahiri T, Salerno R, Heath B. Changing
epidemiology of life-threatening upper airway infections: the reemergence of bacterial tracheitis. Pediatrics. 2006 Oct;118(4):1418-21.
18. Al-Mutairi B., Kirk V. Bacterial tracheitis in children:
Approach to diagnosis and treatment. Paediatr Child
Health. 2004 Jan;9(1):25-30.
19. Gallagher PG, Myer CM. An approach to the diagnosis and treatment of membranous laryngotracheobronchitis in infants and children. Pediatr Emerg
Care. 1991 Dec; 7(6):337-42.
20. Bernstein T, Brilli R, Jacobs B. Is bacterial tracheitis
changing? A 14-month experience in a pediatric intensive care unit. Clin Infect Dis. 1998 Sep;27(3):45862.
21. Westley CR, Cotton EK, Brooks JG. Nebulized racemic epinephrine by IPPB for the treatment of
croup: a double-blind study. Am J Dis Child. 1978
May;132(5):484-7.
26 VOLUME 50, NR 3-4
Clinical
Medicine
BRODAWCZAKI KRTANI U DZIECI
– MOŻLIWOŚCI LECZENIA
MAGDALENA FRĄCKIEWICZ1, 2, PAWEŁ DOBRZYŃSKI1
1. Klinika Otolaryngologii, Centralny
Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych w Warszawie
2. Kliniczny Oddział Otolaryngologii
Dziecięcej i Pediatrii, Samodzielny
Publiczny Dziecięcy Szpital Kliniczny
w Warszawie
Zatwierdzono do druku 12 grudnia 2014
Medical Problems 2014, Vol.: 50, nr 3-4,
s. 27-29
Adres do korespondencji:
Magdalena Frąckiewicz,
Klinika Otolaryngologii, Centralny
Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych w Warszawie
ul. Wołoska 137, 02-507 Warszawa
tel. 22 508 11 81; [email protected]
Streszczenie:
Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV – Human Papilloma Virus) należy do rodziny Papillomaviridiae. Jego genom stanowi podwójna kolista nić DNA. Najczęściej
za zmiany w obrębie dróg oddechowych odpowiadają HPV typ 6 i 11. Ze względu
na okres, w którym pojawiają się pierwsze zmiany, można wyróżnić typy młodzieńczy i dorosły nawracającej brodawczakowatości dróg oddechowych. Choroba
charakteryzuje się nieprzewidywalnym przebiegiem, możliwa jest samoistna regresja w okresie dojrzewania. Prawdopodobnie do zakażenia wirusem pochodzącym
z dróg rodnych matki dochodzi podczas porodu. Papillomawirusy charakteryzują
się epiteliotropizmem. Objawy choroby zależą od umiejscowienia zmian. Pierwszym objawem jest najczęściej chrypka. W diagnostyce brodawczaków krtani
u dzieci stosuje się laryngoskopię. Standardem leczenia brodawczaków krtani
u dzieci jest ich operacyjne usuwanie. Tracheotomia jest procedurą niezalecaną,
ze względu na ryzyko rozsiewu zmian w dolnych drogach oddechowych. Od niedawna w leczeniu brodawczaków ma zastosowanie lek przeciwwirusowy cidofovir.
Słowa kluczowe:
HPV, papillomawirus, wirus brodawczaka u dzieci, cidofovir
Wstęp
Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV – Human Papilloma
Virus) należy do rodziny Papillomaviridiae. Jego genom stanowi podwójna kolista nić DNA, składająca się z ok. 8 000
par zasad. Rodzina liczy ponad 100 typów, wśród których
wyróżniamy grupę o wysokim (HPV 16, 18, 31, 33, 45) i niskim ryzyku onkogennym (HPV 6, 11, 13, 32). Wirus HPV
może być przyczyną powstawania łagodnych zmian na skórze i błonie śluzowej, takich jak brodawki stóp, kurzajki, brodawczaki jamy ustnej, gardła, krtani, kłykciny kończyste oraz
zmian złośliwych, m.in.: rak szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC). Najczęściej za zmiany w obrębie
dróg oddechowych odpowiadają HPV typ 6 i 11 [1].
Ze względu na okres w którym pojawiają się pierwsze
zmiany, można wyróżnić typ młodzieńczy i dorosły nawracającej brodawczakowatości dróg oddechowych (recurrent
respiratory papillomatosis – RRP). U dzieci zmiany o typie
brodawczaków są mnogie i stanowią najczęstszą niezłośliwą chorobę nowotworową dróg oddechowych [2]. U dorosłych zmiany są pojedyncze i są określane jako stan przedrakowy.
Młodzieńcza nawracająca brodawczakowatość krtani
(juvenile recurrent respiratory papillomatosis – JRRP)
U dzieci, w występowaniu zmian brodawczakowatych,
stwierdza się predylekcję do krtani, wśród innych, najczęściej spotykanych lokalizacji, wymienia się: jamę ustnę,
tchawicę, oskrzela, przełyk. Lokalizacja pozakrtaniowa jest
rzadka i zwykle jest następstwem rozsiewu brodawczaków
podczas zabiegu chirurgicznego [3]. W zmianach identyfikuje się najczęściej 2 typy HPV 6 i 11. Częstość występowania określa się na 0,24 – 4,3:100 000. Obserwuje się brak
zależności pomiędzy częstością występowania a płcią. Podaje się 2 szczyty zachorowań: między 2 a 5 r.ż. oraz przed
okresem pokwitania.
Można wyróżnić 3 postacie infekcji: kliniczną (jawną),
gdy stwierdza się występowanie makroskopowe charakterystycznych zmian, subkliniczną, gdy zmiany można wykazać jedynie podczas badania histopatologicznego oraz
latentną (utajoną), gdy brak zmian makro- i mikroskopowo,
a obecność wirusa można wykazać jedynie metodami biologii molekularnej.
Ze względu na przebieg kliniczny można wyróżnić formy
„nie-agresywną” oraz „agresywną”, którą definiuje się jako
wymagającą więcej niż 10 interwencji chirurgicznych lub
więcej niż 3 rocznie. Czynniki warunkujące gorszy przebieg
choroby to: infekcja typem HPV 11, wczesne podgłośniowe
rozsianie zmian, współwystępowanie refluksu żołądkowo-przełykowego, współwystępowanie infekcji innym wirusem
np. HSV, pojawienie się zmian przed 2 r.ż. (pojawienie się
zmian przed 6 m.ż. charakteryzuje się wysoką śmiertelnością). Zaobserwowano bardziej agresywny rozwój choroby
u dzieci młodszych matek. Choroba charakteryzuje się nieprzewidywalnym przebiegiem, możliwa jest samoistna regresja w okresie dojrzewania.
Prawdopodobnie do zakażenia wirusem pochodzącym
z dróg rodnych matki dochodzi podczas porodu, ale nie jest
to jedyna droga zakażenia, wykazano również możliwość
transmisji wewnątrzmacicznej. Innymi czynnikami ryzyka
są: długi poród drogą naturalną, powyżej 10 godzin, świeża,
czynna infekcja HPV u matki, starszy wiek matki, obniżona
odporność dziecka, miejscowe urazy takie jak intubacja, refluks żołądkowo-przełykowy [4, 5]. U wielu osób zakażenie
przechodzi w fazę latencji, ujawnia się podczas obniżenia
odporności, ale może też dzięki działaniu układu immunologicznego samoistnie ustapić.
Papillomawirusy charakteryzują się epiteliotropizmem.
Białka wirusa wnikają w komórki nabłonkowe skóry lub błony śluzowej, replikacja DNA wirusa następuje w dojrzałych
zróżnicowanych komórkach gospodarza [6].
VOLUME 50, NR 3-4 27
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
Objawy choroby zależą od umiejscowienia zmian.
Pierwszym objawem jest najczęściej chrypka, później przewlekły kaszel, afonia, a u małych dzieci osłabienie krzyku
i płaczu. Przy dużej rozległości choroba może prowadzić do
niedrożności dróg oddechowych, powodując stridor, duszność o różnym stopniu nasilenia oraz, w schyłkowym stadium, niewydolność oddechową [7].
Brodawczaki krtani u dzieci różnicujemy z infekcjami
górnych i dolnych dróg oddechowych (zapaleniem krtani,
tchawicy, oskrzeli), wadami wrodzonymi (zwężeniem krtani, laryngomalacją), porażeniem fałdów głosowych, guzkami głosowymi, guzami łagodnymi (torbielami, naczyniakami, polipami), refluksem żołądkowo-przełykowym, a także
z astmą.
W diagnostyce brodawczaków krtani u dzieci stosuje się
laryngoskopię pośrednią, która w tej grupie wiekowej ma
ograniczone zastosowanie oraz laryngoskopię bezpośrednią (direktoskopię, fiberoskopię). Direktoskopia wymaga
znieczulenia ogólnego. Ostatecznym potwierdzeniem rozpoznania jest wynik badania histopatologicznego. Dzięki
technikom genetyki molekularnej można oznaczyć podtyp
wirusa.
Standardem leczenia brodawczaków krtani u dzieci
jest ich operacyjne usuwanie, można zastosować chirurgię
klasyczną – mikrochirurgię, chirurgię z użyciem microdebridera, chirurgię z użyciem lasera CO2, Nd-Yag. Zasadą jest
usuwanie zmian głęboko wraz z warstwą rozrodczą nabłonka, gdzie znajduje się podłoże brodawczaka. Po leczeniu
chirurgicznym może dojść do powikłań, takich jak zrosty
w krtani, urazy termiczne, nawrót zmian, pogorszenie jakości głosu. Tracheotomia jest procedurą niezalecaną, ze
względu na ryzyko rozsiewu zmian w dolnych drogach oddechowych. W serii badań pacjentów z JRRP po tracheotomii stwierdzono brodawczaki tchawicy u więcej niż połowy
pacjentów. Tracheotomia jest zarezerwowana dla przypadków ze znacznym zwężeniem dróg oddechowych, po niepomyślnym leczeniu. Dekaniulacja dróg oddechowych powinna nastąpić jak najwcześniej po uzyskaniu ograniczenia
zmian w krtani [8]. Do innych metod leczniczych, obecnie
o znaczeniu historycznym, zaliczamy: terapię fotodynamiczną, leczenie adjuwantowe: interferon α, acyclovir, rybawiryna, metotreksat, kwas retinowy, indol-3-carbinol [9].
Od niedawna w leczeniu brodawczaków ma zastosowanie cidofovir – acykliczny fosfonian cytydyny. Jest to lek
przeciwwirusowy, który hamuje w sposób wybiórczy replikację DNA wirusa. Lek jest zarejestrowany do leczenia zakażenia siatkówki CMV u chorych z AIDS [9]. Stosowany
jest w terapii skojarzonej, łącznie z leczeniem chirurgicznym. Lek podaje się miejscowo, poprzez wstrzyknięcie do
loży po usuniętej zmianie, najczęściej stosowane stężenie
to 2,5-5 mg/ml. Do działań niepożądanych cidofoviru zaliczamy: wysypkę skórną, bóle głowy, miejscową odpowiedź
zapalną, zbliznowacenie fałdów głosowych, zaburzenia hematologiczne, wykazuje też efekt nefrotoksyczny oraz działanie rakotwórcze.
W Polsce dostępne są 2 szczepionki przeciwko wirusom HPV:
– od listopada 2006 r. na rynku jest Silgard, czterowalentna, powoduje odporność na zakażenie typami
HPV 6, 11, 16, 18, jest zarejestrowana od 9 r.ż.,
– od 2007 r. jest dostępna szczepionka Cervarix, dwuwalentna, powoduje odporność na zakażenia typami
HPV 16 i 18, jest zarejestrowana od 10 r.ż.
Rycina 1. Badanie fiberoskopowe krtani poprzedzające zabieg
Rycina 2. B
adania kontrolne po miesiącu (po lewej) i 3 miesiącach
po leczeniu
28 VOLUME 50, NR 3-4
Opis przypadku
W maju 2012 został przyjęty do Kliniki Otolaryngologii
CSK MSW z powodu bardzo nasilonej chrypki i okresowego suchego kaszlu 9-letni chłopiec. W wywiadzie leczenie
operacyjne z powodu nawracającej brodawczakowatości
dróg oddechowych, przeszedł 5 zabiegów mikrochirurgii
klasycznej.
Przy przyjęciu w stanie ogólnym dobrym, bez duszności, w badaniu laryngologicznym stwierdzono w krtani zmiany brodawkowate obejmujące oba fałdy głosowe oraz zrost
w spoidle przednim.
Zakwalifikowano chłopca do zabiegu, w znieczuleniu
ogólnym wykonano mikrochirurgię krtani przy użyciu lasera
CO2, usunięto zmiany z lewego fałdu głosowego i przecięto zrost w spoidle przednim. Po zabiegu nie obserwowano
duszności, wypisano w stanie miejscowym dobrym, ustalono termin ponownego przyjęcia do kliniki za 3 miesiące. W badaniu histopatologicznym potwierdzono zmiany
o typie brodawczakowatości.
Ponowna hospitalizacja w lipcu 2012, przy przyjęciu
chrypka o mniejszym nasileniu, bez duszności, w badaniu
laryngologicznym stwierdzono: w krtani brodawkowate
zmiany na prawym fałdzie głosowym z obrzękiem okolicznych tkanek.
Pacjenta zakwalifikowano do leczenia zabiegowego.
W znieczuleniu ogólnym wykonano mikrochirurgię laserową
krtani CO2, usuwając zmiany z prawego fałdu głosowego.
Po zabiegu gojenie dobre, duszności nie obserwowano.
W kontrolnym badaniu fiberoskopowym po 3 miesiącach nie stwierdzono zmian o typie brodawczaków w krtani, proces gojenia przebiega prawidłowo, zachowana pełna,
symetryczna ruchomość fałdów głosowych.
Wnioski
Do zalet leczenia laserem należy: możliwość wykonania
precyzyjnego cięcia, ograniczenie krwawienia, zachowanie
prawidłowej funkcji głosu, możliwa jest szybka kontrola ze
względu na krótki czas gojenia. Do wad można zaliczyć ryzyko wytworzenia zrostów oraz powstania urazu cieplnego. n
Piśmiennictwo:
1. Venkatesan NV, Pine HS, Underbrink MP Recurrent
Respiratory Papillomatosis Otolaryngol Clin North Am
Jun 2012;45(3):671.
2. Gryczyńska
D.
Otolaryngologia
dziecięca.
2007;4(8):411-415.
3. Zawadzka-Głos L, Jakubowska A, Cmielik M. et al.
Lower airwasy papillomatosis. Otorhinolaryngol.
2003;67:1117-1121.
4. Kashima HK, Shah F, Lyles A et al. A comparison
of risk factors in juvenile-onset and adult-onset recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope
1992;102(1):9-13.
5. Shah KV, Stern WF, Shah FK, et al. Risk factors for
juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis.
Pediatr Infect Dis J. 1998;17(5):372-6.
6. Morshed K, Polz-Gruszka D, Szymański M, PolzDacewicz M. Human Papillomavirus (HPV) – Structure, epidemiology and pathogenesis. Otolaryn Pol.
2014;68:213-219.
7. Derkay CS, Wiatrak B. Recurrent respiratory papillomatosis: a review. Laryngoscope 2008;118(7):123647.
8. Cole RR, Myer CM, Cotton RT. Tracheotomy in children with recurrent respiratory papillomatosis. Head
Neck. 1989;11(3):226-30.
9. Bielecki I, Mniszek J, Cofała M. Int J Pediatr Otolaryng. 2009;73: 681-684.
VOLUME 50, NR 3-4 29
DIAGNOSTYKA DYSFUNKCJI STAWÓW
KRZYŻOWO-BIODROWYCH
DANUTA KOLOŃSKA1, PAWEŁ RUSZCZUK2, ZBIGNIEW CZERNICKI2, 3, MARIUSZ GŁOWACKI3
1. Nowodworskie Centrum Medyczne
2. Klinika Neurochirurgii, II Wydział
Lekarski, Warszawski Uniwersytet
Medyczny
3. Instytut Medycyny Doświadczalnej
i Klinicznej PAN
Zatwierdzono do druku 12 grudnia 2014
Medical Problems 2014, Vol.: 50, nr 3-4,
s. 30-34
Adres korespondecyjny:
Paweł Ruszczuk
Klinika Neurochirurgii
II Wydział Lekarski
ul. Cegłowska 80
01-809 Warszawa
[email protected]
Streszczenie:
W publikacji przedstawiono diagnostykę stawów krzyżowo-biodrowych, ze
szczególnym zwróceniem uwagi na specyficzne testy diagnostyczne dla stawów
krzyżowo-biodrowych. Ważne jest, że problem jest bardzo rzadko dostrzegany,
a przede wszystkim rzadko prawidłowo diagnozowany.
W obrębie dolnego odcinka kręgosłupa istnieje wiele struktur, które mogą być
źródłem bólu, należą do nich: kręgi (np. złamanie), krążki międzykręgowe (dyskopatia), stawy międzykręgowe, więzadła i mięśnie oraz stawy krzyżowo-biodrowe.
Ból pochodzący ze stawu krzyżowo-biodrowego jest trudny do różnicowania od
innych przyczyn bólu krzyża. Staw krzyżowo-biodrowy odpowiedzialny jest za
amortyzację dużych obciążeń przenoszonych na miednicę i kończyny dolne, dlatego jest on podatny na zmiany przeciążeniowe, zwyrodnieniowe i zapalne [1, 2].
Dysfunkcja stawu krzyżowo-biodrowego występuje u około 16%-30% pacjentów z przewlekłym bólem dolnego odcinka kręgosłupa.
Do postawienia diagnozy dysfunkcji stawu krzyżowo-biodrowego niezbędny
jest wywiad oraz badanie przedmiotowe, w zakres którego wchodzą specyficzne
testy prowokacyjne do oceny funkcji stawu krzyżowo-biodrowego. Istnieje szeroki
wybór testów przedstawiony przez różnych autorów, co tylko potwierdza wagę
problemu. W pracy przedstawiono testy do oceny funkcji stawów krzyżowo-biodrowych najczęściej stosowanych przez autorów. Testy te mają na celu zbadanie
więzadeł bezpośrednio związanych ze stawem krzyżowo-biodrowym oraz różnicowanie dysfunkcji stawu krzyżowo-biodrowego z zaburzeniami w obrębie przejścia
lędźwiowo-krzyżowego i stawu biodrowego.
Następnym etapem diagnostyki są badania obrazowe które pozwalają wykluczyć poważne schorzenia (nowotwory, złamania). Dalszym etapem diagnostyki
jest śródstawowa blokada stawu krzyżowo-biodrowego z zastosowaniem środka
znieczulającego, jednak musi ona być interpretowana z ostrożnością [2, 3, 4, 5].
Diagnostyka dysfunkcji stawu krzyżowo-biodrowego, kwalifikująca do inwazyjnej termokoagulacji lub inwazyjnej stabilizacji chirurgicznej, wymaga dalszego
doskonalenia. Wydaje się, że bardzo pomocny będzie dalszy rozwój diagnostyki
nieinwazyjnej na drodze testów funkcjonalnych.
Słowa kluczowe:
dysfunkcja stawu krzyżowo-biodrowego, testy funkcjonalne, bóle krzyża
Wstęp
Okolica lędźwiowo-krzyżowa jest obszarem poddawanym znacznym przeciążeniom zarówno statycznym, jak
i dynamicznym. W wyniku przeciążenia podrażnieniu ulegają więzadła oraz mięśnie, co może powodować długotrwałe
dolegliwości przypominające obrazem klinicznym dyskopatię odcinka lędźwiowego kręgosłupa. Od dłuższego czasu
staw krzyżowo-biodrowy jest brany pod uwagę jako istotne źródło bólu krzyża. Z racji swojej inerwacji (L4-S4) staw
krzyżowo-biodrowy daje różne wzorce promieniowania
bólu. Najczęściej ból jest jednostronny, opisuje się go jako
ból umiejscowiony powyżej pośladka, który może promieniować do pachwiny, wzdłuż przedniej lub tylnej powierzchni uda, czasami schodząc do stopy i palców [4, 6].
Zabiegi diagnostyczne wykorzystujące metodę śródstawowej blokady stawu krzyżowo-biodrowego wykazały, że
dysfunkcja stawu krzyżowo-biodrowego wynosi 20%.
Dolegliwości ze stawu krzyżowo-biodrowego dzielimy
na: śródstawowe (zmiany zapalne, zwyrodnieniowe, nowotworowe, urazy) oraz zewnątrzstawowe (więzadłowe i mięśniowo-powięziowe). Do czynników, które mogą przyczynić się do powstania dysfunkcji zaliczamy: nierównowagę
statyczną miednicy, powtarzalne siły ścinające, skoliozę,
30 VOLUME 50, NR 3-4
nierówną długość kończyn, zaburzenia wzorca chodu, uraz,
przebytą operację dyskopatii lędźwiowej z następowym
ograniczeniem ruchomości na poziomie L5-S1, wielopoziomowe stabilizacje kręgosłupa lędźwiowego z kością krzyżową oraz ciążę [6, 8, 9].
W przypadku dysfunkcji stawu krzyżowo-biodrowego
w pierwszej kolejności stosuje się ćwiczenia i terapię manualną, a gdy to nie przynosi efektów zaleca się śródstawową blokadę stawu krzyżowo-biodrowego. W przypadku
braku skuteczności tych zabiegów pacjentom proponuje się
zabieg termolezji stawu krzyżowo-biodrowego lub leczenie
operacyjne polegające na instrumentalnym usztywnieniu
stawu [2, 5, 6].
Budowa stawu
Staw krzyżowo-biodrowy jest stawem maziówkowym
położonym pomiędzy powierzchnią stawową kości biodrowej, a uchowatą powierzchnią kości krzyżowej. Powierzchnia stawowa kości krzyżowej posiada pofałdowania, które
łączą się stawowo z powierzchnią na kości biodrowej, dzięki czemu kość krzyżowa jest zaryglowana pomiędzy kośćmi
biodrowymi. Kości biodrowe połączone są z kością krzyżową przez więzadło międzykostne krzyżowo-biodrowe, które
Clinical
Medicine
Rycina 1. Stabilizacja stawu krzyżowo-biodrowego pacjenta RG l.37
systemem DIANA (Signus). Materiał własny u pacjentów
z przewlekłymi dolegliwościami bólowymi kręgosłupa
lędźwiowo-krzyżowego [2, 5]
Rycina 2. Z djęcie pacjenta ZS l.75 stabilizacja systemem
Si Lock (Globus Medical). Materiał własny
jest krótkie, ale grube, przez co zapewnia docisk kości biodrowych do kości krzyżowej. Od tyłu staw krzyżowo-biodrowy wzmacniany jest przez więzadła krzyżowo-biodrowe
długie i krótkie. Od przodu pogrubiała torebka stawowa
tworzy więzadło krzyżowo-biodrowe przednie. Pozostałe
więzadła krzyżowo-kolcowe i krzyżowo-guzowe łączą kość
krzyżową odpowiednio z kolcem kulszowym i guzem kulszowym. Rolą ich jest zapobieganie rotacji kości krzyżowej
do przodu.
Stawy krzyżowo-biodrowe unerwione są przez korzenie grzbietowe nerwów rdzeniowych od L2 do S4 (L3 – S4
część grzbietowa, L2 – S2 część brzuszna) [2, 6, 8].
Dysfunkcja więzadła krzyżowo-guzowego daje dotkliwe bóle w kończynie dolnej łącznie z palcami stopy III i IV.
Topografia bólu przypomina promieniowanie bólu przy uciśnięciu korzenia S1. Przy podrażnieniu więzadła krzyżowoguzowego ból obejmuje kość ogonową, pośladek w rejonie
więzadła, tylną powierzchnię uda. Towarzyszyć temu mogą
silne bóle pięty, stawu biodrowego, bóle krocza i odbytu
oraz osłabienie siły zginaczy i prostowników stawu skokowego [6, 10].
W przypadku dysfunkcji więzadeł krzyżowo-biodrowych
ból może promieniować do kończyn dolnych, a topografia
tego promieniowania przypomina ból z uciśnięcia korzenia
L5 przez co często utożsamiany jest z dyskopatią.
Zespół dysfunkcji więzadła biodrowo-lędźwiowego
może prowokować objawy okolicy przejścia L/S oraz bólu
promieniującego do pośladka i górnej tylnej części uda.
Dodatkowo może występować ból uciskowy wyrostka kolczystego L5 i grzebienia biodrowego, ból pachwiny i jąder
u mężczyzn po stronie zaburzenia oraz ból do przedniej
części uda w rzucie mięśnia prostego uda.
Należy pamiętać że bardzo rzadko poszczególne zespoły występują samodzielnie, najczęściej dochodzi do nakładania się na siebie objawów, co nie tylko potęguje objawy,
ale również znacząco utrudnia diagnostykę [6, 10].
Biomechanika
Ruchomość stawu krzyżowo-biodrowego ograniczona
jest do ok. 2 stopni. Poza tym staw ten nie posiada mięśni, które czynnie mogłyby nim sterować. Dlatego funkcja
stawu krzyżowo-biodrowego ma na celu raczej odciążenie
obręczy biodrowej.
Do ruchów w stawach krzyżowo-biodrowym dochodzi
podczas ruchów tułowia i kończyny dolnej. Są to nutacja
i kontrnutacja. W trakcie nutacji powierzchnia stawowa kości
krzyżowej ślizga się do dołu i tyłu względem kości miednicznej.
Natomiast podczas ruchu kontrnutacji kość krzyżowa względem kości miednicznej ślizga się do przodu i ku górze [2, 6].
Obraz kliniczny
Charakterystyka objawowa stawów krzyżowo-biodrowych jest bardzo złożona.
„Zaburzenia czynności stawu krzyżowo-biodrowego”
należy traktować jako zespół zaburzeń dotyczący jego
więzadeł, tj. więzadła krzyżowo-guzowego (wkg), więzadła
krzyżowo-biodrowego (wkb) oraz więzadła biodrowo-lędźwiowego (wbl). Wynika to z faktu, że wymienione więzadła
odpowiadają za stabilizację i ruchomość stawu krzyżowo-biodrowego.
Diagnostyka różnicowa
Diagnostyka różnicowa dysfunkcji stawów krzyżowo-biodrowych obejmuje w szczególności badania obrazowe.
Dużą wartość diagnostyczną mają badania radiologiczne,
dzięki którym można ocenić typ budowy miednicy i powierzchni stawowych oraz uwidocznić złamania. Do oceny
tkanek miękkich i struktur dna miednicy konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego, którego wynik pozwoli
wykryć ewentualnie poważne schorzenia takie jak złamania,
nowotwory oraz zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych
[6, 11, 12].
VOLUME 50, NR 3-4 31
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
Diagnostyka funkcjonalna
Testy funkcji stawów krzyżowo-biodrowych służą prawidłowej diagnostyce wyżej opisanych zaburzeń. Stanowią
jeden z podstawowych etapów w diagnostyce tego schorzenia. Istnieje bardzo duży wybór testów przedstawiony
przez różnych autorów, co tylko potwierdza trudności diagnostyczne dysfunkcji stawów krzyżowo-biodrowych w zespołach bólowych dolnego odcinka kręgosłupa.
TESTY NA FUNKCJE STAWU I STRUKTURY ŁĄCZNOTKANKOWE
• Interpretacja:
Test jest dodatni w przypadku wystąpienia bólu w okolicy stawu krzyżowo-biodrowego lub głębokiego bólu w pachwinie [6, 13].
3. Test napięciowy dla więzadła krzyżowo-guzowego
• Wykonanie:
Pozycją wyjściową jest leżenie tyłem. Badający maksymalnie zgina badaną kończynę w stawie kolanowym i do około
90° w biodrowym. Następnie wykonując nacisk w osi uda wykonuje ruch kończyny w kierunku barku po tej samej stronie.
1. Test napięciowy dla więzadła biodrowo-lędźwiowego
• Wykonanie:
Osoba badana leży tyłem. Badaną kończynę należy
zgiąć maksymalnie w stawie kolanowym i około 90° w biodrowym. Następnie należy wykonać nacisk na kolano w osi
uda i nie zmniejszając siły pogłębić zgięcie oraz przywiedzenie kończyny w stronę przeciwległego barku.
Rycina 5. T est napięciowy dla więzadła krzyżowo-guzowego
(opis w tekście). Materiał własny
Rycina 3. Test napięciowy dla więzadła biodrowo-lędźwiowego
(opis w tekście). Materiał własny
• Interpretacja:
Przy wystąpieniu bólu w okolicy stawu krzyżowo biodrowego należy uznać test za dodatni [6, 13].
2. T est napięciowy dla więzadeł krzyżowo-biodrowych
i krzyżowo-kolcowych
• Interpretacja:
O dodatnim teście świadczy ból w pośladku [6, 13].
4. Krzyżowo-biodrowy test rozciągania więzadeł
• Wykonanie:
Pacjent leży tyłem, natomiast badający układa skrzyżowane ręce na przyśrodowych częściach talerzy biodrowych
i wykonuje na nie nacisk.
• Wykonanie:
Pozycją wyjściową do badania jest leżenie tyłem. Badaną kończyną należy wykonać maksymalne zgięcie w stawie
kolanowym i do około 90° w biodrowym. Następnie wykonując nacisk na kolano w osi uda, badający wykonuje przywiedzenie kończyny
Rycina 6. K
rzyżowo-biodrowy test rozciągania więzadeł
(opis w tekście). Materiał własny
Rycina 4. Test napięciowy dla więzadeł krzyżowo-biodrowych
i krzyżowo-kolcowych (opis w tekście). Materiał własny
32 VOLUME 50, NR 3-4
• Interpretacja:
Ból spowodowany napięciem przednich więzadeł krzyżowo-biodrowych może być zlokalizowany głęboko, natomiast ból w okolicy pośladków może świadczyć o zaburzeniach w części tylnej stawu [13].
5. Test dystrakcyjny
• Wykonanie:
W leżeniu bokiem badający wykonuje zdecydowany nacisk osiowo na miednicę.
i biodrowym. Kostka boczna oparta powyżej rzepki wyprostowanej kończyny niebadanej. Badający dodatkowo stabilizuje miednicę.
Rycina 7. Test dystrakcyjny (opis w tekście). Materiał własny
Rycina 9. Test Patricka (opis w tekście). Materiał własny
• Interpretacja:
O zaburzeniu może świadczyć ból w rzucie stawu krzyżowo-biodrowego. (13, 14, 15)
• Interpretacja:
W badaniu porównuje się odległość kolana od kozetki. Test dodatni może generować objawy bólowe w okolicy stawu biodrowego, krzyżowo-biodrowego, kolanowego
oraz w rejonie przywodzicieli. Każdy objaw jest wskazaniem
do dalszej diagnostyki. Test służy do diagnozowania dysfunkcji stawu krzyżowo-biodrowego, biodrowego oraz napięcia przywodzicieli [5, 15].
6. Test mobilizacji stawu krzyżowo-biodrowego [13, 14, 15]
• Wykonanie:
Pacjent leży przodem, badający układa dłoń tak, aby
opuszki palców znajdowały się na okolicy stawu krzyżowo-biodrowego. Drugą rękę układa pod talerzem biodrowym
w okolicy kolca biodrowego przedniego górnego i wykonuje
ruch podrzucania w kierunku grzbietowym.
2. Trójfazowy test przeprostu
• Wykonanie:
Test wykonuje się w pozycji leżenia przodem. Składa się
z III etapów. W pierwszym etapie badający wykonuje przeprost kończyny dolnej, a drugą ręką stabilizuje miednicę
w okolicy guza kulszowego. W drugim etapie badający stabilizuje kość krzyżową, układając dłoń równolegle do stawu krzyżowo-biodrowego i ponownie wykonując przeprost
w stawie biodrowym. W kolejnym etapie ręka stabilizująca
znajduje się na poziomie piątego kręgu lędźwiowego i ponownie wykonywany jest przeprost.
Rycina 8. Test mobilizacji stawu krzyżowo-biodrowego
(opis w tekście). Materiał własny
• Interpretacja:
W prawidłowych warunkach badający wyczuwa lekkie
elastyczne sprężynowanie [6, 13].
TESTY RÓŻNICUJĄCE POMIĘDZY DYSFUNKCJAMI STAWU
BIODROWEGO, KRZYŻOWO-BIODROWEGO I ZABURZENIAMI
STRUKTUR KOSTNO-STAWOWYCH I NERWOWYCH KRĘGOSŁUPA
LĘDŹWIOWEGO.
1.Test Patricka
• Wykonanie:
Pozycją wyjściową do badania jest leżenie tyłem. Kończyna badana w odwiedzeniu. zgięta w stawie kolanowym
Rycina 10a. T rójfazowy test przeprostu (opis w tekście).
Faza I. Materiał własny
• Interpretacja:
Każdy etap świadczy o innej przyczynie dolegliwości. Ból
w pierwszej fazie wskazuje na dysfunkcję stawu biodrowego,
w drugiej stawu krzyżowo- biodrowego, natomiast w trzeciej
na zaburzenia przejścia lędźwiowo-krzyżowego [13, 16].
VOLUME 50, NR 3-4 33
Rycina 10b. Trójfazowy test przeprostu (opis w tekście).
Faza II. Materiał własny
Rycina 10c. Trójfazowy test przeprostu (opis w tekście).
Faza III. Materiał własny.
Omówienie i wnioski
Dolegliwości wynikające z podrażnienia więzadeł, torebek stawowych, ścięgien oraz mięśni są bardzo podobne
do dolegliwości wywołanych uciskiem na korzeń nerwowy i najczęściej tak właśnie się je diagnozuje. Dodatkowo,
wykonywane dość często przeglądowe zdjęcie kręgosłupa
lędźwiowo-krzyżowego, na którym stwierdza się zwężenie
wysokości międzykręgowej powoduje, że stwierdza się dyskopatię. Postawienie nieprawidłowej diagnozy powoduje,
że prowadzone jest nieodpowiednie i przez to nieskuteczne
leczenie zachowawcze oraz wykonywane są niepotrzebne
zabiegi operacyjne w obrębie kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego [5, 6, 9, 10, 14].
Kolejną ważną kwestią jest fakt, że żaden z testów nie
daje pełnej informacji czy staw krzyżowo-biodrowy jest
odpowiedzialny za dany objaw, dlatego należy wykonać
przynajmniej 3 z nich, aby potwierdzić hipotezę. Nie ma jak
dotąd informacji, co do ważności poszczególnych testów,
co może stanowić temat do dalszych planowanych badań
[6, 10, 14].
Niezbędne w procesie diagnostycznym bólów w okolicy L/S kręgosłupa jest zwrócenie uwagi na różne przyczyny
ich występowania, znajomość specyficznych testów oraz
zachowanie protokołu diagnostycznego, które powinien
obejmować poza diagnostyką obrazową, dokładne badanie
podmiotowe i przedmiotowe obejmujące również opisane
testy oraz blokady diagnostyczne. n
Pismiennictwo:
1. Koszewski W., Bóle kręgosłupa i ich leczenie,Termedia, 2012, Poznań.
34 VOLUME 50, NR 3-4
2. Adams M., Bogduk N., Burton K., Dolan P., Biomechanika Bólu Kręgosłupa, DB publishing, 2006, Warszawa.
3. Maigne J.Y., Aivaliklis A., Pfefer F. Results of sacroiliac
joint double block and value of sacroiliac pain provocation tests In 54 patients with low back pain. Spine,
1996; 21:1889 –1892.
4. Mooney V., Saal J.A., Saal J.S. Ocena i leczenie bólu
krzyża. Clinical Symposia, 1996; vol. 48, nr 4,
5. Cohen S.P. Sacroiliac Joint Pain: A Comprehensive, Review of Anatomy, Diagnosis, and Treatment.
Anesthesia & Analgesia, 2005; 101:1440–1453.
6. Rakowski A. Terapia Manualna Holistyczna, CTM,
2011, Poznań.
7. Richardson C., Hodges P.W., Hides J. Kinezyterapia
w stabilizacji kompleksu lędźwiowo-miednicznego,
Elsevier Urban & Partner, 2009, Wrocław.
8. Lee D., Obręcz Biodrowa, DB Publishing, 2001, Warszawa.
9. Krawczyk-Wasilewska A., Skorupska E., Samborski
W. Staw krzyżowo-biodrowy jako potencjalna przyczyna bólu kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego o charakterze rzekomokorzeniowym, Reumatologia, 2013;
51;5:384-388.
10. V
anelderen P., et al., 13. Sacroiliac joint pain. Pain
Practice, 2010; 10(5):470-478.
11. P
rkachin K.M., Hughes E., Schultz I., Joy P., Hunt
D. Ocena zachowania bólowego w czasie rzeczywistym podczas kliniczej oceny chorych z bólem krzyża. Ból, 2002, t. 3, nr 2.
12. L
am K.S., Carlin D., Mulholland R.C. Lumbar disc
high-intensity zone: the value and significance of
provocative discography in the determination of the
discogenic pain source. European Spine Journal,
2000; 9 :36–41.
13. B
uckup K. Testy kliniczne w badaniu kości, stawów
I mięśni. PZWL, 2008, Warszawa.
14. L
aslett M., Aprill C.N., McDonald B., Young S.B. Diagnosis of Sacroiliac Joint Pain: Validity of individual
provocation tests and composites of tests. Manual
Therapy, 2005; 10: 207–218.
15. R
obinson H.S., Brox J.I., Robinson R., Bjelland E.,
Solem S., Telje T. The reliability of selected motion-and pain provocation tests for the sacroiliac joint.
Manual Therapy, 2007; 12: 72–79.
16. Z
dunek P. Testy kliniczne w korzeniowych bólach
dolnego odcinka kręgosłupa. Rehabilitacja w praktyce, 2009; 3: 12-16.
Clinical
Medicine
THE COEXISTENCE OF CELIAC DISEASE
AND RHEUMATIC DISEASES ON THE
EXAMPLE OF CASES HOSPITALIZED IN THE
DEPARTMENT OF INTERNAL MEDICINE AND
RHEUMATOLOGY,,CENTRAL CLINICAL HOSPITAL
MINISTRY OF INTERIOR AFFAIRS
JUSTYNA ŁYCZKOWSKA-PIOTROWSKA1, MAŁGORZATA WISŁOWSKA1, KRZYSZTOF KANECKI2
1. Department of Internal Medicine and
Rheumatology of the Central Clinical
Hospital of the Ministry of the Interior,
Warsaw Central Clinical Hospital of the
Ministry of the Interior, Warsaw
Head of Department: prof. dr hab. n med
Małgorzata Wisłowska
2. Department of Health Care, Medical
University of Warsaw Head of Department:
Assoc. prof, MD, Piotr Tyszko
Adopted and approved for print December
12, 2014
Medical Problems 2014; Vol.: 50, nr 3-4,
s. 35-38
Corresponding author:
Summary:
Coexistence of celiac disease and rheumatic diseases emerged in relation to
the clinical problem of anemia in patients with rheumatoid diseases. Anemia is
associated mainly with chronic inflammatory process occurring in these diseases.
Sometimes, in spite of the treatment, normalization of inflammatory markers occurs, but anemia still persists or deepens. For this reason we made the decision
to extend the diagnosis of gastrointestinal endoscopy to excluded inflammatory
lesions, proliferative and peptic ulcer diseases for the few patients hospitalized in
our clinic. In this paper we have described patients patients diagnosed with celiac
disease. The aim of this study was to draw attention to the celiac disease that affects adults. Usually it is asymptomatic, with only symptoms of anemia occurring
and does not explain the activity of rheumatoid disease.
Keywords:
Celiac disease, Rheumatoid arthritis, Antiendomysial antibodies, Antibodies
against tissue transglutaminase, Gluten
Justyna Łyczkowska-Piotrowska
Department of Internal Medicine and
Rheumatology of the Central Clinical
Hospital of the Ministry of the Interior,
Warsaw Central Clinical Hospital of the
Ministry of the Interior, Warsaw Woloska 137,
02-507 Warszawa
tel.: (22) 508 16 62
Introduction
Coeliac disease or celiac disease (gluten enteropathy)
is a syndrome of symptoms of malabsorption caused by
damage to the intestinal villi by gluten present in foods.
For many years it was thought that the disease is caused
by the toxic action of undegraded gliadin, a gluten fraction
on intestinal epithelium [1]. For a time the allergic theory,
which suggested that the disease was a form of allergy
to gluten, was taken into account [2]. In recent years, attention has turned to the autoimmune theory, according
to which the autoimmune processes took place after the
administration of gluten and gliadin contained in gluten to
people with a genetic predisposition, with histocompatibility antigen HLA-DQ2, DQ8. However in 5-10% of patients,
who develop this disease, these antigens are not present
and disease in these patients is atypical. In the course of
disease, which leads to intestinal villus atrophy, especially
the brush border, intestinal epithelium enzyme activity (including dissaccharidases) decreases, reduces the number
of APUD cells, producing intestinal peptide (cholecystokinin, secretin, gastrointestinal peptide [GIP]) with secondary pancreatic dysfunction and motility disorders [2]. These
changes disappear when the gluten free diet is intoduced.
Gluten is a protein contained in the envelope of major
cereals; gliadin in wheat, sekalin in rye, awenin in oats and
hordein in barley.
It is now known that the gluten fragments are responsible for activating the immune system. The gluten
is a polypeptide composed of 33 amino acids (including
glutamine and proline), resistant to gastric juice and all the
proteolytic enzymes. In the active form of celiac disease,
the peptide is transported by epithelial cells into the lamina propria, where it is transformed by tissue transglutaminase – an enzyme located under the epithelium. Tissue
transglutaminase deamidation of the glutamine results in
a positively charged to negatively charged glutamic acid,
which greatly facilitates the linking of the polypeptide to
the antigen binding groove of HLA DQ2 or DQ8. The resulting complex is then presented in the lamina propria CD4
+ lymphocytes. Activation of CD4 + lymphocytes leads
to the production of cytokines INFgamma, IL2, IL4, IL10,
TNF – alpha, which stimulate the inflammatory response,
leading to villus atrophy of the small intestine mucosa.
Humoral response also occurs in celiac disease. B cells
produce antibodies against tissue transglutaminase and
gliadin [3].
VOLUME 50, NR 3-4 35
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
Table I. DEMOGRAPHIC AND CLINICAL SYMPTOMS OF CELIAC DISEASE PATIENTS
Sex
Age
BMI
Clinical symptoms
Male
62
23
Diarrhea, Abdominal pains, paleness, artralgia
Male
55
20
Weakness, paleness, artralgia
Male
35
24
Weakness, paleness, weight loss, artralgia
Female
69
22
Diarrhea, lack of appetite, weight loss, artralgia
Female
38
24
Abdominal pains, Oral and anal ulcers, Periodic erytema
on the extremities
Table II. RESULTS OF SELECTED TESTS IN SERUM AND VALUE OF HEMOGLOBIN (HB)
Sex and age
Hb (g/dl)
Protein (g/dl)
Albumin (g/dl)
Calcium (mmol/l)
M, 62
12,0
3,89
1,61
1,25
M, 55
6,1
6,1
2,9
N
M, 35
8,1
N
N
N
K, 69
11,9
N
N
N
K, 38
N
N
N
N
N – normal value
Table III. T HE DIAGNOSIS OF THE DISEASE AND THE ACCOMPANYING SEROLOGICAL RESULTS AND HISTOPATHOLOGICAL
EXAMINATIONS
Sex and age
Serological test result
Histopathological result
AS
TTG IgA>400 U/ml
Atrophy of intestinal villi
M, 55
RA
TTGIgA>400 U/ml, EMA (+)
IgA i IgG
Atrophy of intestinal villi
M, 35
RA
TTGIgA>32,5 U/ml
There was no intestinal
villi atrophy
F, 69
Polymyalgia rheumatica
Weakly positive serology
Microscopic image of celiac
disease type 3a ac. Marsh
F, 38
Idiopathic thrombocytopenia
(SLE excluded)
Serological negative
Microscopic image of celiac
disease type 3a ac. Marsh
M, 62
Diagnosis
Celiac disease is one of the more common genetic diseases. It is estimated that gluten intolerance is present in about 1% of the population [2]. Most often it develops in early
childhood or after 50 years of age. It more commonly occurs
in women than in men (2:1) [2]. The development of the disease is influenced by genetic, immunological, environmental
and infectious factors. The phenomenon of seroconversion
antibodies against tissue transglutaminase was observed in
children with a history of rotavirus infections [4].
There are several celiac disease types [3]:
– Classic – encountered most frequently in children, with
symptoms like abdominal pain and bloating, steatorrhea,
fat, low growth high;
– Atypical – dominated by parenteral symptoms, the
symptoms of the gastrointestinal tract are poorly expressed ;
– Silent – scantily symptomatic, in which are observed
changes in the intestinal mucosa, but there are no signs of
active disease. Sometimes the only symptoms are anemia
and tooth decay, oral ulcers, stomatitis, psychoneurological
symptoms, and osteoporosis occuring at a young age;
36 VOLUME 50, NR 3-4
– Latent – in which there is no evidence of histopathological changes in the intestinal biopsy, but there are antiendomysial antibodies (EMA) or against transglutaminase
tissue (TTG) IgA antibodies.
The first three forms of celiac disease have characteristic antibodies EMA or TTG and atrophy of the villi in the
histopathological mucosa of the small intestine [4].
Symptoms of celiac disease can be divided into digestive and parenteral symptoms [3,5].
Symptoms of the gastrointestinal tract are chronic diarrhea, abdominal pain, malnutrition or weight loss, recurrent
aphthous stomatitis, vomiting, symptoms of irritable bowel
syndrome, steatohepatitis.
Parenteral symptoms are dermatitis herpetiformis, anemia, muscle weakness, tetany, short stature, enamel hypoplasia, delayed puberty, epilepsy, migraine, depression, ataxia.
In the diagnosis of celiac disease, histological examination of the small bowel mucosa of the duodenum is fundamental. Characteristic histological change is the loss of
intestinal villi, accompanied by an increase in the number
of lymphocytes and crypt hyperplasia (type 3, especially 3a
and 3b and type 4 according to Marsh). Histological changes may be intermittent and with degrees in different places
of the bowel [3].
The aim of this study was to draw attention to the celiac
disease that affects adults. Usually it is asymptomatic, with
only symptoms of anemia occurring and does not explain
the activity of rheumatoid disease.
Material and methods
A retrospective analysis of five patients diagnosed with
celiac disease, treated at the Internal Medicine and Rheumatology Clinic at the Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior and Administration in 2010-2012. The
group consisted of 3 women and 2 men, aged 35 to 69
years.
Demographic and clinical symptoms of celiac disease
patients are shown in Table 1, and some laboratory testing
is presented in Table 2.
All patients had low BMI<25, and some had microcytic
anemia, hypoproteinaemia, hypoalbuminemia and hypocalcemia. Clinical symptoms of classic overt celiac disease
occurred in 3 patients. Diarrhea and abdominal pain also
occurred in a patient aged 62 with ankylosing spondylitis,
diarrhea on its own occured in a patient with polymyalgia
rheumatica, and abdominal pain occurred in a patient with
idiopathic thrombocytopenia.
Results
Table 3 shows the accompanying diagnosis, histopathological results and antibodies against EMA and TGA IgA.
Previously the serological diagnosis of celiac disease was
determined against gliadin antibodies, but now, due to the insufficient sensitivity and specificity of this test, it is not used.
Two patients suffered from rheumatoid arthritis (RA), one
from ankylosing spondylitis (AS), one patient had polymyalgia rheumatica, and the last had idiopathic thrombocytopenia (this patient in the clinic this patient was diagnosed with
systemic connective tissue disease – lupus erythematosus
[SLE]). Patients underwent standard therapy for rheumatoid disease and a gluten-free diet was recommended, after
which it was found clinical improvement occurred.
Discussion
Celiac disease can coexist with many disease states
such as type 1 diabetes, autoimmune thyroid disease, IgA
deficiency, Down’s syndrome, Turner syndrome, Williams
syndrome, idiopathic recurrent pericarditis, chronic autoimmune hepatitis, inflammatory bowel disease, uveitis, keratitis, colorectal adenocarcinoma, sarcoidosis, lymphoma
[3,5]. Celiac disease can also coexist with rheumatoid diseases such as rheumatoid arthritis, Sjogren’s syndrome, and
on the basis of patients hospitalized in our clinic it was also
found in a patient with ankylosing spondylitis, and a patient
with polymyalgia rheumatica.
In patients hospitalized in our clinic we expanded diagnostis for celiac disease due to loss of body weight. Strong
hypochromic anemia occurred in 2 patients with rheumatoid arthritis. It also occurred in a patient with ankylosing
spondylitis in the diagnosis of celiac disease in addition to
the clinical symptoms of severe hypocalcemia, hypoprote-
inaemia. A young patient with idiopathic thrombocytopenia
had recurrent aphthous stomatitis.
In two of these cases, celiac disease was very difficult
to recognize. In the first case, the 55 year-old man was silent and had scantly symptomatic celiac disease, and in the
second case, a 35 years old man the celiac disease hidden.
He showed no histopathological changes, and only with antibodies TTG IgA presenting.
The diagnosis of celiac disease is determined based on
the histopathological examination of samples taken from
the duodenum and assessed in the four-degree Shmerlinga
scale (I degree – standard, second degree partial atrophy, III
degree – the complete disappearance, IV degree – total loss
of villi) or a 5-point Marsh scale (phase 0 – without infiltrations, phase I – infiltrative, II – proliferative, III – destructive
IV – atrophic) and on the basis of serological tests which
determine the presence of antigliadin antibodies (AGA) IgA,
IgG, (specificity 98%, sensitivity 50%), antyendomysial antibody (EMA), IgA, IgG (specificity 89%, sensitivity 99%) and
anti- tissue transglutamynase (TTG) IgA (specificity 98%,
sensitivity 99%) [3]. Those observed for celiac disease had
no loss of intestinal villi, but did have current antibodies
specific to celiac disease [6].
Hidden celiac disease is the most common adult form of
celiac disease, which is why it is very important to extend
diagnosis in cases of persistent anemia, diagnosed early
rheumatoid disease, with proper treatment, deficiency of vitamins A, D, E, K and hypocalcemia, which is often accompanied by osteoporosis at an early age [7, 8, 9]. It should
also be remembered that celiac disease is a disease of the
gut in the course of which problems with joints may occur,
which are typical for seronegative spondyloarthropathies
[10]. This may be the only manifestation of the disease [10].
Conclusions
On the basis of the cases it seems reasonable to extend
the diagnosis of celiac disease to some patients with rheumatoid diseases and persistent anemia despite clinical improvement associated with the underlying disease and the
normalization parameters of inflammation. Also it must be
kept in mind that patients with a poorly systematic course of celiac disease are often referred to rheumatologists,
because the only symptoms presented by them are common to rheumatic diseases, such as artralgia and oral ulceration. Diagnosis of celiac disease is readily available and
less invasive for the patient, and the use of a gluten free
diet brings clinical improvement and often normalization of
morphology and other laboratory tests. The diagnosis of celiac disease and its effective treatment can improve the efficiency of treatment of the primary disease, or rheumatoid
disease described in some cases. n
References:
1. Z
iółkowski B. Celiakia dorosłych. Przegl Lek 2005; 63:
123-125
2. K
aniewska M, Rydzewska G. Celiakia. Przegl. Gastroenterol. 2009; 173-178
3. S
zajewska H. Choroby jelita cienkiego w Choroby wewnętrzne A. Szczeklik, Medycyna Praktyczna Kraków
2005; str. 747-749, 796-800
VOLUME 50, NR 3-4 37
4. Cukrowska B. Możliwości nowych badań diagnostycznych celiakii. Ped Współ 2009; 11: 93-97
5. Zwolińska-Wcisło M, Rozpondek P, Galicka-Latała D
et al. Clinical symptoms variety in adults with celiac
disease. Przegl Lek 2010; 67: 1325-1328
6. Mainguet P, Degrez T, Jouret A et al. Celiac disease
in adults: clinical aspects – role of endoscopy. Acta
Gastroenterol Belg 1992; 55: 181-189
7. Zwolińska-Wcisło M, Galicka-Latała D, Rudnicka-Sosis L et al. Coeliac disease and other autoimmunological disorders coexistence. Przegl Lek 2009; 66:
370-372
8. Molberg O, Sollid LM. A gut feeling for joint inflammation – using celiac disease to understand rheumatoid
arthritis Trends Immunol 2006; 27: 188-194
9. Meyer O. Is the celiac disease model relevant to rheumatoid arthritis? Joint Bone Spine 2004; 71: 4-6
10. Maksymowych WP, Brown MA. Genetics of ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis: where are
we at currently, and how do they compare? Clin Exp
Rheumatol 2009; 27 (4suppl 55) S 20-25
38 VOLUME 50, NR 3-4
Clinical
Medicine
WSPÓŁISTNIENIE CELIAKII I CHORÓB
REUMATYCZNYCH NA PRZYKŁADZIE PRZYPADKÓW
HOSPITALIZOWANYCH W KLINICE CHORÓB
WEWNĘTRZNYCH I REUMATOLOGII CSK MSWIA
JUSTYNA ŁYCZKOWSKA-PIOTROWSKA1, MAŁGORZATA WISŁOWSKA1, KRZYSZTOF KANECKI2
1. Klinika Chorób Wewnętrznych
i Reumatologii, Centralny Szpital
Kliniczny Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych w Warszawie
2. Instytut Medycyny Społecznej,
Zakład Opieki Zdrowotnej
Warszawskiego Uniwersytetu
Medycznego
Zatwierdzono do druku 12 grudnia 2014
Medical Problems 2014, Vol.: 50, nr 3-4,
s. 39-42
Adres do korespondencji:
Justyna Łyczkowska-Piotrowska
Klinika Chorób Wewnętrznych
i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny
Ministerstwa Spraw Wewnętrznych
w Warszawie
ul. Wołoska 137, 02-507 Warszawa
tel.: (22) 508 16 62
Streszczenie:
Zainteresowanie tematem współistnienia celiakii i chorób reumatycznych pojawiło się w związku z problemem klinicznym, jakim jest niedokrwistość u pacjentów
z chorobami reumatoidalnymi. Przyczyna tej niedokrwistości jest związana przede
wszystkim z przewlekłym procesem zapalnym, występującym w tych chorobach.
Niekiedy, pomimo stosowanego leczenia przeciwzapalnego występuje poprawa
kliniczna, normalizacja wskaźników zapalnych, ale nadal utrzymuje się lub pogłębia niedokrwistość. Należy wówczas wykluczyć działania niepożądane stosowanej
terapii, ale gdy ich brak, często zmuszeni jesteśmy do poszukiwania innych przyczyn pogłębiającej się niedokrwistości. Z tego powodu u kilku pacjentów hospitalizowanych w naszej klinice podejmowaliśmy decyzję o rozszerzeniu diagnostyki
o badania endoskopowe przewodu pokarmowego w celu wykluczenia zmian zapalnych, rozrostowych i choroby wrzodowej. W przedstawionej pracy opisaliśmy
pacjentów, u których w wyniku tej poszerzonej diagnostyki wykryliśmy celiakię i po
zastosowaniu diety bezglutenowej uzyskaliśmy poprawę wyników, nie tylko morfologii krwi, ale także gospodarki białkowej i wapniowo-fosforanowej. Celem tej pracy było zwrócenie uwagi na celiakię jako chorobę, która występując u dorosłych,
ma najczęściej przebieg bezobjawowy, natomiast jej jedynym wykładnikiem może
być niedokrwistość, nieadekwatna do aktywności danej choroby reumatoidalnej.
Słowa kluczowe:
celiakia, reumatoidalne zapalenie stawów, przeciwciała przeciwendomyzjalne,
przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej, gluten
Wprowadzenie
Celiakia czyli choroba trzewna (enteropatia glutenozależna) jest zespołem objawów zaburzeń wchłaniania, wywołanych uszkodzeniem kosmków jelitowych przez gluten
obecny w pożywieniu. Przez wiele lat uważano, że choroba jest wywołana toksycznym działaniem nierozłożonej
gliadyny, jednej z frakcji glutenu na nabłonek jelitowy [1].
Przez pewien czas brano także pod uwagę teorię alergiczną, sugerującą że choroba jest postacią alergii na gluten
[2]. W ostatnich latach na pierwszy plan wysunęła się teoria autoimmunologiczna, według której zachodzą procesy
autoimmunologiczne pod wpływem podania glutenu i zawartej w nim gliadynie osobom z predyspozycją genetyczną i obecnością antygenu zgodności tkankowej HLA DQ2,
DQ8 (u 5-10% chorych antygeny te nie występują i choroba
ma u tych osób przebieg nietypowy), które doprowadzają
do zaniku kosmków jelitowych, zwłaszcza rąbka szczoteczkowego obniżeniu aktywności enzymów nabłonka jelitowego (m.in. disacharydaz) oraz zmniejszenia liczby komórek
APUD, produkujących peptydy jelitowe (cholecystokininę,
sekretynę, GIP-gastrointestinal peptide) z wtórnym upośledzeniem czynności trzustki i zaburzeniami motoryki jelit
[2]. Zmiany te ustępują po włączeniu diety bezglutenowej.
Gluten jest białkiem zawartym w otoczkach podstawowych zbóż; gliadyna w pszenicy, sekalina w życie, awenina
w owsie i hordeina w jęczmieniu.
Obecnie wiadomo, że fragmentem glutenu odpowiedzialnym za aktywację układu immunologicznego jest poli-
peptyd złożony z 33 aminokwasów (w tym glutaminy i proliny), oporny na działanie soku żołądkowego i wszystkich
enzymów proteolitycznych. W aktywnej postaci choroby
trzewnej peptyd ten jest transportowany przez komórki nabłonka do blaszki właściwej, gdzie ulega działaniu transglutaminazy tkankowej – enzymu znajdującego się pod nabłonkiem. Transglutaminaza tkankowa powoduje deamidację
glutaminy naładowanej dodatnio do ujemnie naładowanego
kwasu glutaminowego, co znacznie ułatwia łączenie polipeptydu z rowkiem wiążącym antygen cząsteczki HLA DQ2
lub DQ8. Powstały kompleks jest następnie prezentowany
w blaszce właściwej limfocytom CD4+. Aktywacja limfocytów CD4+ powoduje wytwarzanie cytokin INFgamma, IL2,
IL4, IL10, TNF alfa, które stymulują reakcję zapalną, prowadzącą do zaniku kosmków błony śluzowej jelita cienkiego.
W celiakii występuje również odpowiedź typu humoralnego.
Limfocyty B wytwarzają przeciwciała przeciwko gliadynie
i transglutaminazie tkankowej [3].
Choroba trzewna jest jedną z częściej spotykanych
chorób uwarunkowanych genetycznie. Szacuje się, że
nietolerancja glutenu występuje u około 1% populacji [2].
Najczęściej rozwija się we wczesnym dzieciństwie lub po
50 rż. Częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn (2:1)
[2]. Na rozwój choroby mają wpływ czynniki genetyczne,
immunologiczne, środowiskowe i infekcyjne. Zjawisko serokonwersji przeciwciał przeciw transglutaminazie tkankowej obserwowano u dzieci po przebytej infekcji rota
wirusowej [4].
VOLUME 50, NR 3-4 39
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
Tabela I. DANE DEMOGRAFICZNE I OBJAWY KLINICZNE
Płeć
Wiek
BMI
Objawy kliniczne
Mężczyzna
62
23
Biegunki, bóle brzucha, bladość powłok, bóle stawów
Mężczyzna
55
20
Osłabienie, bladość powłok, bóle stawów
Mężczyzna
35
24
Osłabienie, bladość powłok, spadek masy ciała, bóle stawów
Kobieta
69
22
Biegunki, brak apetytu, spadek masy ciała, bóle stawów
Kobieta
38
24
Bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i odbytu, okresowe
zmiany rumieniowe na kończynach
Tabela II. WYNIKI WYBRANYCH BADAŃ LABORATORYJNYCH W SUROWICY KRWI ORAZ HEMOGLOBINY (HB)
Płeć i wiek
Hb (g/dl)
Białko (g/dl)
Albuminy (g/dl)
Wapń (mmol/l)
12,0
3,89
1,61
1,25
M, 62
M, 55
6,1
6,1
2,9
N
M, 35
8,1
N
N
N
K, 69
11,9
N
N
N
K, 38
N
N
N
N
N – wartości prawidłowe
Tabela III. ROZPOZNANIE CHOROBY TOWARZYSZĄCEJ ORAZ WYNIKI SEROLOGICZNE I HISTOPATOLOGICZNE
Płeć i wiek
Wynik badania serologicznego
Wynik badania Histopatologicznego
ZZSK
TTG IgA>400 U/ml
Zanik kosmków jelitowych
M, 55
RZS
TTGIgA>400 U/ml, EMA (+) IgA
i IgG
Zanik kosmków jelitowych
M, 35
RZS
TTGIgA>32,5 U/ml
Nie stwierdzono zaniku kosmków jelitowych
K, 69
Polimialgia reumatyczna
K, 38
Małopłytkowość samoistna
(wykluczono TRU)
M, 62
Rozpoznanie
Badania serologiczne słabo dodatnie Obraz mikroskopowy celiakia typ 3a wg Marsha
Badania serologiczne ujemne
Wyróżnia się kilka postaci celiakii [3]:
– klasyczna – spotykana najczęściej u dzieci, a objawiająca się bólami i wzdęciami brzucha, biegunką tłuszczową,
niskim wzrostem;
– nietypowa – dominują objawy pozajelitowe, objawy ze
strony przewodu pokarmowego są słabo wyrażone;
– niema – skąpo objawowa, w której stwierdzane są
zmiany w błonie śluzowej jelita, ale nie występują objawy
aktywnej choroby, niekiedy jedynymi objawami jest niedokrwistość i próchnica zębów, afty, zapalenie jamy ustnej,
zaburzenia neurologiczne i psychiczne, osteoporoza występująca w młodym wieku;
– latentna – w której nie stwierdza się zmian histopatologicznych w biopsji jelita, ale występują przeciwciała
przeciwendomyzjalne (EMA) lub przeciw transglutaminiazie
tkankowej (TTG) w klasie IgA.
W pierwszych trzech postaciach celiakii występują przeciwciała EMA lub TTG i zanik kosmków w obrazie histopatologicznym błony śluzowej jelita cienkiego [4].
Objawy występujące w celiakii można podzielić na objawy ze strony przewodu pokarmowego oraz pozajelitowe
[3, 5].
Objawami ze strony przewodu pokarmowego są przewlekła biegunka, bóle brzucha, niedożywienie lub zmniej-
40 VOLUME 50, NR 3-4
Obraz mikroskopowy celiakia typ 3a wg Marsha
szenie masy ciała, nawracające afty jamy ustnej, wymioty,
objawy zespołu jelita drażliwego, stłuszczeniowe zapalenie
wątroby.
Objawami pozajelitowymi są zapalenie opryszczkowe
skóry, niedokrwistość, osłabienie mięśniowe, tężyczka,
niski wzrost, hipoplazja szkliwa, opóźnienie dojrzewania
płciowego, padaczka, migrena, depresja, ataksja.
W rozpoznawaniu celiakii podstawowe znaczenie ma
badanie histologiczne błony śluzowej jelita cienkiego z dalszej części dwunastnicy. Charakterystyczną zmianą histologiczną jest zanik kosmków jelitowych, któremu towarzyszy zwiększenie liczby limfocytów i przerost krypt (typ 3,
zwłaszcza 3a i 3b i typ 4 według Marsha). Zmiany histologiczne mogą być nieciągłe i o różnym nasileniu w różnych
miejscach jelita [3].
Celem pracy było zwrócenie uwagi na celiakię jako chorobę, która występując u dorosłych ma najczęściej przebieg
bezobjawowy, natomiast jej jedynym wykładnikiem może
być niedokrwistość, nieadekwatna do aktywności danej
choroby reumatycznej.
Materiał i metody
Przedstawiamy retrospektywną analizę 5 chorych z rozpoznaną celiakią, leczonych w Klinice Chorób Wewnętrz-
nych i Reumatologii CSK MSWiA w latach 2010-2012. Grupa
składała się z 3 kobiet i 2 mężczyzn, w wieku od 35 do 69 lat.
Dane demograficzne i objawy kliniczne chorych z celiakią przedstawiono w tabeli I, a badania laboratoryjne w tabeli II.
U wszystkich chorych stwierdzono niski BMI <25,
a u niektórych anemię mikrocytarną, hipoproteinemię, hipoalbuminemię, hipokalcemię. Kliniczne objawy charakterystyczne dla celiakii jawnej klasycznej występowały u 3
chorych. Biegunki i bóle brzucha jednocześnie występowały u chorego 62 letniego z ZZSK, biegunki u chorej na polimialgię reumatyczną, a tylko brzucha u chorej z małopłytkowością samoistną.
Wyniki
W tabeli III przedstawiono rozpoznanie choroby towarzyszącej, wyniki badania histopatologicznego i przeciwciał
przeciwko EMA i TGA w klasie IgA. Poprzednio w diagnostyce serologicznej celiakii oznaczano przeciwciała przeciw
gliadynie, ale obecnie ze względu na niewystarczającą czułość i swoistość badanie to nie jest stosowane.
Dwóch chorych chorowało na reumatoidalne zapalenie
stawów (RZS), jeden na zesztywniające zapalenie stawów
kręgosłupa (ZZSK), jedna chora na polimialgię reumatyczną, a u ostatniej stwierdzono małopłytkowość samoistną
(diagnozowana była w klinice w kierunku układowej choroby tkanki łącznej – tocznia rumieniowatego układowego
[TRU]). Chorzy mieli stosowaną standardową terapię w kierunku choroby reumatoidalnej oraz zalecono dietę bezglutenową, po której stwierdzono poprawę kliniczną.
Dyskusja
Celiakia może współistnieć z wieloma stanami chorobowymi, takimi jak cukrzyca typu 1, autoimmunologiczne
choroby tarczycy, niedobór IgA, zespół Downa, Turnera,
Wiliamsa, nawracające idiopatyczne zapalenie osierdzia,
przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie naczyniówki, zapalenie
rogówki, gruczolakorak jelita cienkiego, sarkoidoza, chłoniaki [3, 5]. Celiakia współistnieje także z chorobami reumatoidalnymi takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów,
zespół Sjogrena, a na podstawie przypadków chorych
hospitalizowanych w naszej klinice stwierdziliśmy także jej
występowanie u chorego z zzsk i u chorej z polimialgią reumatyczną.
U chorych hospitalizowanych w naszej klinice rozszerzyliśmy diagnostykę w kierunku celiakii z powodu utraty
masy ciała. Znaczna niedokrwistość niedobarwliwa występowała u 2 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.
U chorego z ZZSK na rozpoznanie celiakii, oprócz objawów
klinicznych, naprowadziła nasilona hipokalcemii, hipoproteinemii, a u młodej pacjentki z małopłytkowością samoistną
nawracające afty w jamie ustnej.
W dwóch omawianych przypadkach celiakię było bardzo trudno rozpoznać. W pierwszym przypadku 55 letniego
mężczyzny była to celiakia niema skąpo objawowa, a w drugim przypadku mężczyzny 35 letniego celiakia ukryta, bez
zmian histopatologicznych, a jedynie z przeciwciałami TTG
w klasie IgA.
Rozpoznanie celiakii ustala się na podstawie badania
histopatologicznego wycinków pobranych z dwunastnicy
i ocenionych w czterostopniowej skali Shmerlinga (I stopień
– norma, II stopień częściowy zanik, III stopień – zanik prawie całkowity, IV stopień – zanik całkowity) lub w 5-stopniowej skali Marsha (faza 0 – przednaciekowa, faza I – naciekowa, II – rozrostowa, III – destrukcyjna, IV – zanikowa)
oraz na podstawie badań serologicznych czyli stwierdzenia
obecności przeciwciał przeciwgliadynowych (AGA) w klasie
IgA, IgG, (swoistość 98%, czułość 50%), przeciwciał antyendomysjalnych (EMA) w klasie IgA, IgG (swoistość 89%,
czułość 99%) oraz przeciw transglutamynazie tkankowej
(TTG) w klasie IgA (swoistość 98%, czułość 99%) [3]. Obserwacją w kierunku celiakii powinny być objęte także osoby bez zaniku kosmków jelitowych, ale z obecnymi swoistymi dla celiakii przeciwciałami [6].
Celiakia u dorosłych ma najczęściej postać ukrytą,
dlatego bardzo ważne jest rozszerzenie diagnostyki w jej
kierunku w przypadkach utrzymującej się, a niekiedy pogłębiającej się niedokrwistości w przebiegu rozpoznanej
wcześniej choroby reumatoidalnej, mimo prawidłowego jej
leczenia, niedoboru witamin z grupy A, D, E, K oraz hipokalcemii z towarzyszącą często w młodym wieku osteoporozą
[7, 8, 9]. Należy również pamiętać, że celiakia jest chorobą
jelit w przebiegu której mogą wystąpić dolegliwości ze strony stawów typowe dla spondyloartropatii seronegatywnych
i może to być jedyna manifestacja tej choroby [10].
Wnioski
Na podstawie przedstawionych przypadków wydaje się
uzasadnione rozszerzenie diagnostyki w kierunku celiakii,
u niektórych chorych z chorobami reumatoidalnymi i utrzymującą się niedokrwistością, pomimo poprawy klinicznej
związanej z chorobą podstawową oraz normalizacji parametrów stanu zapalnego. Należy także pamiętać, że skąpo
objawowy przebieg celiakii u dorosłych i wspólne dla chorób reumatycznych niektóre objawy tej choroby (np. nawracające owrzodzenia w jamie ustnej, bóle stawów), mogą
powodować, że chorzy ci są kierowani do reumatologa.
Diagnostyka celiakii jest łatwo dostępna i mało inwazyjna
dla chorego, a zastosowanie diety bezglutenowej przynosi
poprawę kliniczną oraz często normalizację morfologii oraz
innych badań laboratoryjnych. Rozpoznanie celiakii i jej
skuteczne leczenie może poprawić efektywność leczenia
choroby podstawowej czyli w opisanych przypadkach choroby reumatoidalnej. n
Piśmiennictwo:
1. Z
iółkowski B. Celiakia dorosłych. Przegl Lek 2005; 63:
123-125.
2. K
aniewska M, Rydzewska G. Celiakia. Przegl. Gastroenterol. 2009; 173-178.
3. S
zajewska H. Choroby jelita cienkiego w Choroby wenętrzne A. Szczeklik, Medycyna Praktyczna Kraków
2005; str. 747-749, 796-800.
4. C
ukrowska B. Możliwości nowych badań diagnostycznych celiakii. Ped Współ 2009; 11: 93-97.
5. Z
wolińska-Wcisło M, Rozpondek P, Galicka-Latała D
et al. Clinical symptoms variety in adults with celiac
disease. Przegl Lek 2010; 67: 1325-1328.
VOLUME 50, NR 3-4 41
6. Mainguet P, Degrez T, Jouret A et al. Celiac disease
in adults: clinical aspects – role of endoscopy. Acta
Gastroenterol Belg 1992; 55: 181-189.
7. Zwolińska-Wcisło M, Galicka-Latała D, Rudnicka-Sosis L et al. Coeliac disease and other autoimmunological disorders coexistence. Przegl Lek 2009; 66:
370-372.
8. Molberg O, Sollid LM. A gut feeling for joint inflammation – using celiac disease to understand rheumatoid
arthritis Trends Immunol 2006; 27: 188-194.
9. Meyer O. Is the celiac disease model revelant to rheumatoid arthritis? Joint Bone Spine 2004; 71: 4-6.
10. Maksymowych WP, Brown MA. Genetics of ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis: where are
we at currently, and how do they compare? Clin Exp
Rheumatol 2009; 27 (4suppl 55) S 20-25.
42 VOLUME 50, NR 3-4
Clinical
Medicine
WSTĘPNA ANALIZA OBRAZU KLINICZNEGO
PACJENTÓW Z CHOROBĄ ZWYRODNIENIOWĄ
STRUKTUR KRĘGOSŁUPA W ZALEŻNOŚCI OD
RODZAJU ORAZ STOPNIA ZAAWANSOWANIA
ZMIAN W OBRAZIE REZONANSU
MAGNETYCZNEGO (MRI)
DARIUSZ LACHMAN
Wojewódzka Komisja Lekarska
Ministerstwa Spraw Wewnętrznych
w Warszawie,
Zatwierdzono do druku 12 grudnia 2014
Medical Problems 2014, Vol.: 50, nr 3-4,
s. 43-49
Adres do korespondencji:
Wojewódzka Komisja Lekarska
Ministerstwa Spraw Wewnętrznych
ul. Wołoska 137, 02-507, Warszawa
tel: 22 508 1960
Streszczenie:
Choroba zwyrodnieniowa kręgosłupa należy do najczęstszych zmian patologicznych w kręgosłupie. W znacznej części przypadków doprowadza ona do
ucisku struktur nerwowych kanału kręgowego, powodując zespoły bólowe i objawy neurologiczne. Ze wszystkich rodzajów zmian zwyrodnieniowych struktur
kręgosłupa najbardziej decydujący wpływ na występowanie korzeniowych objawów ubytkowych w badaniu neurologicznym ma patologia krążka międzykręgowego, a dalej stopień zaawansowania zmian w jego zakresie. Patomorfologicznie
wyróżnia się 4 stadia przepukliny jądra miażdżystego:
1) uwypuklenie krążka międzykręgowego (bulging),
2) wypuklina jądra miażdżystego (protrusion),
3) przepuklina jądra miażdżystego (extrusion),
4) wypadnięcie jądra miażdżystego (sequestration, free fragment).
Celem niniejszej pracy jest analiza korelacji pomiędzy rodzajem oraz stopniem zaawansowania zmian zwyrodnieniowo-dyskopatycznych kręgosłupa,
a częstością występowania objawów ubytkowych neurologicznych. Do badania
włączono 40 pacjentów przyjętych w trybie ambulatoryjnym, u których wykonano
badanie podmiotowe i przedmiotowe, w tym badanie neurologiczne oraz planowe badanie metodą rezonansu magnetycznego. Wykazano, że występowanie
neurologicznych objawów ubytkowych związane jest przede wszystkim ze stadium 4 przepukliny jądra miażdżystego krążka międzykręgowego (wypadnięcie, sequestration) oraz ze stenozą kanału kręgowego na poziomie dyskopatii.
Przepukliny jądra miażdżystego w stadium 2 (protrusion) i 3 (extrusion) zdecydowanie rzadziej powodowały występowanie korzeniowych deficytów neurologicznych, natomiast w stadium 1 (bulging) praktycznie wcale.
Słowa kluczowe:
kręgosłup, przepuklina jądra miażdżystego, MRI
Wstęp
Choroba zwyrodnieniowa kręgosłupa należy do najczęstszych zmian patologicznych w kręgosłupie. W znacznej części przypadków doprowadza ona do ucisku struktur
nerwowych kanału kręgowego, powodując zespoły bólowe
i objawy neurologiczne. W zależności od dominujących
objawów klinicznych wyróżniane są dwa podstawowe zespoły patologiczne: spondyloza (zmiany dotyczą głównie
krążka międzykręgowego i struktur kostnych) oraz mielopatia (uszkodzenie rdzenia kręgowego spowodowane długotrwałym uciskiem). Pierwszym badaniem diagnostycznym w chorobie zwyrodnieniowej jest przeglądowe zdjęcie
RTG, a w następnej kolejności u chorych z utrzymującymi
się dolegliwościami bólowymi i objawami neurologicznymi
wykonuje się tomografię komputerową (CT) i rezonans magnetyczny (MRI).
Patomorfologia zmian zwyrodnieniowych struktur
kręgosłupa
Zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa rozpoczynają się
z reguły od krążka międzykręgowego. Następnie w wyniku
zmiany warunków anatomicznych i ruchomości danego odcinka kręgosłupa stopniowo obejmują pozostałe struktury:
trzony kręgowe, stawy międzykręgowe, więzadła żółte, więzadła podłużne. Choroba zwyrodnieniowa krążka międzykręgowego (dyskopatia) spowodowana jest powtarzającym
przeciążeniem krążka i zwiększoną ruchomością na jego poziomie. Wpływ na przyspieszenie powstawania zwyrodnienia krążka mają też wrodzone nieprawidłowości kręgosłupa
(skolioza, wrodzona kręgoszczelina, wrodzony blok kostny),
a także urazy i czynniki genetyczne (zmniejszenie sprężystości tkanki łącznej). Proces zwyrodnieniowy krążka międzykręgowego wyraża się stopniową utratą wody (dehydratacja)
i powstawaniem pęknięć w obrębie pierścienia włóknistego,
a niekiedy tworzeniem się skupisk gazu (objaw próżniowy).
VOLUME 50, NR 3-4 43
Doprowadza to do obniżenia wysokości krążka międzykręgowego, a w części przypadków do powstawania przepukliny jądra miażdżystego (ang. herniation) [1]. Jest to ogólnie
przemieszczenie struktur materiału dyskowego poza granice
przestrzeni międzytrzonowej. W procesie tym wypukleniu
ulegają fragmenty pierścienia włóknistego.
Patomorfologicznie wyróżnia się 4 stadia przepukliny
(ang. herniation) jądra miażdżystego:
1. Uwypuklenie krążka międzykręgowego (ang. bulging).
Polega na spłaszczeniu i symetrycznym uwypukleniu
krążka we wszystkich kierunkach. W obrębie pierścienia
włóknistego obecne są już pęknięcia, jednak bez przerwania jego zewnętrznego ograniczenia. W obrazie MRI
sygnał krążka w obrazach T2-zależnych jest obniżony [2].
2. Wypuklina jądra miażdżystego – z zachowaniem ciągłości fragmentów pierścienia włóknistego (ang. protrusion). W tym stadium dochodzi do odcinkowego
uwypuklenia się jądra miażdżystego do pierścienia
włóknistego, jednak część zewnętrznych włókien
pierścienia nie jest przerwana.
3. Przepuklina jądra miażdżystego – z całkowitym przerwaniem pierścienia włóknistego (ang. extrusion).
Fragmenty jądra miażdżystego uwypuklają się poza
obrys pierścienia włóknistego. Praktycznie w badaniu
CT i MRI obraz w stadium drugim i trzecim jest często
podobny[2].
4. Wypadnięcie jądra miażdżystego (ang. sequestration,
free fragment). W tej postaci fragmenty jądra miażdżystego i ewentualnie pierścienia włóknistego odrywają się od pozostałej części krążka, często ulegając
znacznemu przemieszczeniu.
Przepukliny w stadium trzecim i czwartym można jeszcze podzielić dodatkowo na podwięzadłowe (bez przerwania
ciągłości więzadła podłużnego tylnego) oraz pozawięzadłowe (z przerwaniem ciągłości więzadła podłużnego tylnego).
Przepuklina jądra miażdżystego może nastąpić w każdym
kierunku. Najczęstsze i najistotniejsze z punktu widzenia klinicznego są przepukliny są przepukliny dokanałowe (pośrodkowe, przyśrodkowo-boczne) oraz wpuklające się do otworu
międzykręgowego (boczne). Występują jednak też przepukliny dalekoboczne (poza otworem międzykręgowym) i przednie. Szczególną postacią są przepukliny dotrzonowe, które
powstają w wyniku zwyrodnieniowego uszkodzenia chrzęstnej płytki granicznej. Radiologicznie ich obraz nie różni się
od guzków Schmorla w przebiegu choroby Scheuermanna
[3]. Równolegle ze zwyrodnieniem krążka rozwijają się zmiany innych struktur kręgosłupa: trzonów kręgowych, stawów
międzykręgowych, więzadeł żółtych, więzadeł podłużnych
kręgosłupa. Wielopoziomowe zmiany obejmujące wymienione elementy anatomiczne nazywane są spondylozą. Zmiany
zwyrodnieniowe trzonów kręgowych mogą przybierać różne postaci. W początkowym okresie obejmują one głównie
płytkę graniczną oraz przylegające części trzonu. W obrębie
stawów międzykręgowych dochodzi do zmian wytwórczych,
zniekształcenia i powstawania osteofitów w obrębie wyrostków stawowych. Zwyrodnienie więzadeł żółtych wyraża się
ich przerostem i pogrubieniem, zaś więzadeł podłużnych
zmniejszeniem ich elastyczności i zwiększoną rozciągliwością.
Osteofity trzonów, zmiany wytwórcze wyrostków stawowych
44 VOLUME 50, NR 3-4
i zwyrodnieniowy przerost więzadeł żółtych wraz ze współistniejącym uwypukleniem krążków międzykręgowych (ang. bulging) powodują zwężenie światła kanału kręgowego i otworów
międzykręgowych. Zmiany w więzadłach podłużnych są natomiast przyczyną kręgozmyku zwyrodnieniowego, który również powoduje zwężenie kanału kręgowego. Zwężenie kanału
kręgowego pochodzenia zwyrodnieniowego (nabyta stenoza
kanału) może dotyczyć części centralnej kanału kręgowego
(ang. central spinal stenosis) lub zachyłków bocznych i otworów międzykręgowych (ang. lateral spinal stenosis).
Wszystkie procesy zwyrodnieniowe zwężające światło
kanału kręgowego lub otworów międzykręgowych mogą
prowadzić do zespołów bólowych kręgosłupa oraz korzeniowych objawów ubytkowych neurologicznych. Występowanie ww. objawów klinicznych nie jest jednakże tożsame
z istnieniem przepukliny jądra miażdżystego, a tym bardziej
dyskopatii, która odpowiada każdej postaci zwyrodnienia
krążka międzykręgowego (zarówno przepuklinie jądra miażdżystego, jak uwypukleniu krążka międzykręgowego, czy
też zmianom w krążku bez jego uwypuklenia).
Procesy zwyrodnieniowe są najczęstsze w odcinku lędźwiowo-krzyżowym oraz szyjnym kręgosłupa, znacznie
rzadsze w części piersiowej. W odcinku szyjnym najczęściej
zajętym poziomem jest segment od C5 do C7. W odcinku
lędźwiowym przepuklinę obserwuje się zazwyczaj w odcinku L4-L5 i L5-S1. Sugeruje to, że dynamika zmian patologicznych częściowo zależy od urazów związanych z ruchem, zużyciem i rozerwaniem.
Cel pracy
Celem niniejszej pracy jest analiza korelacji pomiędzy
rodzajem oraz stopniem zaawansowania zmian zwyrodnieniowo-dyskopatycznych kręgosłupa, a częstością występowania objawów ubytkowych neurologicznych (deficytów
korzeniowych).
Metoda i materiał badań
Do badania włączono 40 pacjentów przyjętych w trybie ambulatoryjnym w okresie 5 miesięcy od czerwca do
października 2014 roku. Każdy chory miał wykonane przy
przyjęciu aktualne badanie podmiotowe (wywiady) oraz
przedmiotowe, w tym badanie neurologiczne oraz planowe
badanie neuroobrazowe metodą rezonansu magnetycznego 1,5 T, jeśli nie miał wykonanego takiego badania w ciągu
ostatnich maksymalnie 5 lat.
Podstawą włączenia do badania u wszystkich jego
uczestników była obecność zmian zwyrodnieniowo-dyskopatycznych kręgosłupa w odcinku C lub/i L-S, wykazanych
uprzednio w standardowych badaniach radiologicznych
oraz występowanie uprzednie, okresowe lub aktualne dolegliwości bólowych z jednego lub obu odcinków kręgosłupa.
Podstawowym wskazaniem do wykonania w przeszłości
lub obecnie badania obrazowego metodą rezonansu magnetycznego było występowanie dolegliwości bólowych
z jednego lub obu odcinków kręgosłupa lub/i objawów
ubytkowych neurologicznych.
Projekt badawczy został zaakceptowany przez Komisję
Etyki i Nadzoru nad Badaniami na Ludziach i Zwierzętach
CSK MSW, Warszawa, ul. Wołoska 137, Nr 127/2014 z dnia
05.11.2014 r., zgodnie z zasadami ICH – GCP.
Clinical
Medicine
Tabela I. CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA RÓŻNYCH STADIÓW PRZEPUKLINY JĄDRA MIAŻDŻYSTEGO
L. pacjentów (n=40)
L. dyskopatii (n=157)
L. dyskopatii średnio
na pacjenta z dyskopatią
Bulging
4 (10,0%)
7 (4,5%)
1,75
Protrusion
37 (92,5%)
120 (76,4%)
3,24
Extrusion
15 (37,5%)
27 (17,2%)
1,8
2 (5%)
3 (1,9%)
1,5
<0,0001
<0,0001
–
Stadium przepukliny
Sequestration
p
Tabela II. Z ALEŻNOŚĆ INNYCH ZMIAN MORFOLOGICZNYCH W STRUKTURZE KRĘGOSŁUPA OD STADIUM PRZEPUKLINY
JĄDRA MIAŻDŻYSTEGO, LICZBA I ODSETEK PACJENTÓW
Stadium
przepukliny
Ucisk
korzeni
nerwowych
p
0
0
NA
5 (13,5%)
30 (81,1%)
13 (35,1%)
<0,0001
2 (13,3%)
4 (26,7%)
15 (100%)
9 (60,0%)
<0,0001
0
0
1 (50%)
1 (50,0%)
NS
1,000
0,5750
<0,001
0,1038
Spłycenie zachyłków
Stenoza kanału
bocznych i zwężenie otworów
kręgowego
międzykręgowych
Liczba
pacjentów
Kręgozmyk
4 (10%)
0
0
Protrusion
37 (92,5%)
4 (10,8%)
Extrusion
15 (37,5%)
2 (5%)
<0,0001
Bulging
Sequestration
p
Tabela III. ZALEŻNOŚĆ INNYCH ZMIAN MORFOLOGICZNYCH W STRUKTURZE KRĘGOSŁUPA OD STADIUM PRZEPUKLINY
JĄDRA MIAŻDŻYSTEGO, LICZBA I ODSETEK PRZEPUKLIN
Stadium
przepukliny
Bulging
Spłycenie zachyłków
Liczba krążków
Stenoza kanału
bocznych i zwężenie otworów
Kręgozmyk
między-kręgowych
kręgowego
międzykręgowych
Ucisk
korzeni
nerwowych
p
7 (4,5%)
0
0
0
0
NA
Protrusion
120 (76,4%)
5 (4,2%)
14 (11,7%)
72 (60%)
24 (20%)
<0,0001
Extrusion
27 (17,2%)
3 (11,1%)
7 (25,9%)
24 (88,9%)
15 (55,6%)
<0,0001
3 (1,9%)
0
0
1 (33,3%)
1 (33,3%)
NS
0,4214
0,1985
<0,001
<0,001
Sequestration
p
Wyniki
Badana grupa stanowiła 40 osób, w tym 28 (70%) mężczyzn i 12 (30%) kobiet, w średnim wieku 52,2 ± 10,2 lat.
Średni wskaźnik masy ciała wynosił 27,9 ± 3,2 kg/m2.
Przepuklinę jądra miażdżystego rozpoznano u każdego
chorego średnio w 4±2 przestrzeniach międzykręgowych.
Najczęściej stwierdzanym stopniem zaawansowania był
stopień drugi (76,4% dyskopatii, 92,5% pacjentów). Zdecydowanie rzadziej występował stopień trzeci (37,5% chorych, 17,2% dyskopatii), pierwszy (10% chorych, 4,5%
dyskopatii) oraz czwarty (2 chorych, 1,9% dyskopatii) tylko
w niewielkim odsetku (Tabela I).
Drugi stopień zaawansowania choroby (protrusion)
występował istotnie statystycznie częściej niż pozostałe: bulging, extrusion oraz sequestration (1, 3 i 4: zawsze
p<0,0001), 3 stadium istotnie statystycznie częściej niż 1:
(0,0039) i 4: (0,0004).
Najczęściej obserwowano spłycenie zachyłków bocznych i zwężenie otworów międzykręgowych – u 36 (90%)
pacjentów, w dalszej kolejności ucisk korzeni nerwowych –
u 21 (52,5%) pacjentów, rzadziej stenozę kanału kręgowego
– u 9 (22,5%) pacjentów i kręgozmyk: u 5 (12,5%) pacjen-
tów. Kręgozmyk oraz stenoza kanału kręgowego występowały tylko w stadium 2 i 3 (Tabela I i III). Spłycenie zachyłków
bocznych lub zwężenie otworów międzykręgowych oraz
ucisk korzeni nerwowych również w stadium 4, przy czym
istotnie statystycznie częściej w stadium 3 (odpowiednio
88,9% oraz 55,6%, w obu przypadkach p<0,001). Spłycenie zachyłków bocznych i zwężenie otworów międzykręgowych współwystępowało z 60% dyskopatii w stadium 2
(protrusion) oraz 88,9% dyskopatii w stadium 3 (extrusion).
Ucisk korzeni nerwowych odpowiednio w przypadku 20%
i 55,6% dyskopatii.
W badanej grupie pacjentów występowanie przepukliny
jądra miażdżystego w drugim stadium zaawansowania (protrusion) obserwowano najczęściej w odcinku lędźwiowo-krzyżowym kręgosłupa na poziomach, odpowiednio pod
względem częstości, L4-L5 (62,5%), L5-S1 (60%) oraz L3L4 (37,5%). Natomiast najwięcej przypadków przepukliny
jądra miażdżystego w 3 stopniu zaawansowania (extrusion)
występowało w badanym materiale w odcinku szyjnym kręgosłupa na poziomie C5-C6 (12,5%) (Tabela IV).
Zdecydowanie najczęstszą patologią krążka międzykręgowego zarówno w odcinku C, jak i L-S kręgosłupa, była
VOLUME 50, NR 3-4 45
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
Table IV. S
TADIUM PRZEPUKLINY JĄDRA MIAŻDŻYSTEGO W POSZCZEGÓLNYCH ODCINKACH KRĘGOSŁUPA
– LICZBA DYSKOPATII
Poziom dyskopatii
Bulging
Protrusion
Extrusion
Sequestration
p
C2 – C3
0
1 (2,5%)
1 (2,5%)
0
1,000
C3 – C4
0
9 (22,5%)
2 (5%)
0
0,0348
C4 – C5
0
9 (22,5%)
2 (5%)
0
0,0348
C5 – C6
0
9 (22,5%)
5 (12,5%)
0
0,2850
C6 – C7
0
8 (20%)
3 (7,5%)
0
0,1317
C7 – Th1
1 (2,5%)
2 (5%)
1 (2,5%)
0
0,7788
Th12 – L1
1 (2,5%)
2 (5%)
0
1 (2,5%)
0,7788
L1 – L2
2 (5,0%)
6 (15%)
1 (2,5%)
0
0,0970
L2 – L3
1 (2,5%)
10 (25%)
2 (5%)
0
0,0360
L3 – L4
1 (2,5%)
15(37,5%)
4 (10%)
1 (2,5%)
<0,0001
L4 – L5
0
25 (62,5%)
3 (7,5%)
0
<0,0001
L5 – S1
1 (2,5%)
24 (60%)
3 (7,5%)
1 (2,5%)
<0,0001
7
120
27
3
∑
Table V. LICZBA I RODZAJ DYSKOPATII W POSZCZEGÓLNYCH ODCINKACH KRĘGOSŁUPA (PORÓWNANIE W „PIONIE”)
Razem
N=157
Bulging
N=7
Protrusion
N=120
Extrusion
N=27
Sequestration
N=3
Cervical C2 – C7
49 (31,2%)
0
36 (30%)
13 (48,2%)
0
C7 – Th1
4 (2,55%)
1 (14,3%)
2 (1,7%)
1 (3,7%)
0
Th12 – L1
4 (2,55%)
1 (14,3%)
2 (1,7%)
0
1 (33,3%)
100 (63,7%)
5 (71,4%)
80 (66,7%)
13 (48,2%)
2 (66,7%)
<0,0001
0,1017
<0,0001
0,0048
0,5637
Poziom dyskopatii
Lędźwiowo-krzyżowy
L1 – S1
p
Table VI. LICZBA I RODZAJ DYSKOPATII W POSZCZEGÓLNYCH ODCINKACH KRĘGOSŁUPA (PORÓWNANIE W „POZIOMIE”)
Poziom dyskopatii
Bulging
Protrusion
Extrusion
Sequestration
p
0
36 (73,5%)
13 (26,5%)
0
0,0010
C7 – Th1
1 (25%)
2 (50%)
1 (25%)
0
0,7780
Th12 – L1
1 (25%)
2 (50%)
0
1 (25%)
0,7780
Lędźwiowo-krzyżowy
L1 – S1
5 (5%)
80 (80%)
13 (13%)
2 (2%)
<0,0001
Szyjny C2 – C7
przepuklina jądra miażdżystego w drugim stadium zaawansowania (protrusion), następnie w stadium 3 (extrusion),
1 (bulging) i najrzadziej występująca w stadium 4 (sequestration) (Tabela V, VI i VII).
Występowanie objawów ubytkowych neurologicznych
obserwowano u 44,4% pacjentów z istniejącą stenozą kanału kręgowego na poziomie dyskopatii i u 12,9% pacjentów bez stenozy (p=0,0373). Objawy ubytkowe neurologiczne istotnie statystycznie częściej występowały u chorych
z istniejącą przepukliną jądra miażdżystego w 4 stadium
zaawansowania (sequestration) (100%), niż w pozostałych
przypadkach (15,8%, p=0,0359) (Tabela VIII).
Dyskusja
Objawy przepukliny krążka międzykręgowego zależą nie
tylko od wielkości i położenia jego fragmentów, ale także od
46 VOLUME 50, NR 3-4
wymiarów i budowy kanału kręgowego. Kluczową rolę odgrywa wymiar przednio-tylny i boczny, szczególnie otworów
międzykręgowych. W przypadku zwężenia wymiarów kanału kręgowego, czy zmian kostno-stawowych nawet niewielkie uwypuklenie krążka może powodować ucisk korzenia
nerwowego. W kanale o prawidłowych wymiarach nasilenie
objawów zależy w głównej mierze od kierunku wypadnięcia
i jego rozległości.
Uciśnięty może zostać jeden korzeń lub cały ogon koński w odcinku L-S, natomiast bocznie położona zmiana
w odcinku szyjnym może również uciskać pojedynczy korzeń, lecz jeśli jest odpowiednio duża, może uciskać rdzeń.
Przerwanie krążka międzykręgowego występuje często,
szczególnie pomiędzy 4 i 6 dekadą życia. Rzadko zaburzenie to stwierdza się u osób poniżej 25 roku życia, nieczęsto
po 60 roku życia.
Table VII. LICZBA PACJENTÓW Z RÓŻNYM STADIUM PRZEPUKLINY JĄDRA MIAŻDŻYSTEGO W POSZCZEGÓLNYCH ODCINKACH
KRĘGOSŁUPA
Poziom dyskopatii
Bulging
Protrusion
Extrusion
Sequestration
p
0
13 (32,5%)
7 (17,5%)
0
0,1797
C7 – Th1
1 (2,5%)
2 (5%)
1 (2,5%)
0
0,7788
Th12 – L1
1 (2,5%)
2 (5%)
0
1 (2,5%)
0,7788
Lędźwiowo-krzyżowy
L1 – S1
3 (7,5%)
32 (80%)
9 (22,5%)
2 (5%)
<0,0001
Szyjny C2 – C7
Table VIII. KORELACJA ZMIAN MORFOLOGICZNYCH W KRĘGOSŁUPIE Z OBJAWAMI UBYTKOWYMI NEUROLOGICZNYMI
Objawy ubytkowe neurologiczne
N=8
Zmiany morfologiczne w kręgosłupie
Kręgozmyk
Stenoza kanału kręgowego
Spłycenie zachyłków bocznych
i zwężenie otworów międzykręgowych
Ucisk korzeni nerwowych
Bulging
Protrusion
Extrusion
Sequestration
Nie występuje (n=35)
6 (17,1%)
Występuje (n=5)
2 (40%)
Nie występuje (n=31)
4 (12,9%)
Występuje (n=9)
4 (44,4%)
Nie występuje (n=4)
1 (25%)
Występuje (n=36)
7 (19,4%)
Nie występuje (n=19)
3(15,8%)
Występuje (n=21)
5 (23,8%)
Nie występuje (n=36)
8 (22,2%)
Występuje (n=4)
0
Nie występuje (n=3)
0
Występuje (n=37)
8 (21,6%)
Nie występuje (n=25)
4 (16,0%)
Występuje (n=15)
4 (26,7%)
Nie występuje (n=38)
6 (15,8%)
Występuje (n=2)
2 (100%)
Przepukliny krążka międzykręgowego w odcinku szyjnym mogą dotyczyć korzeni rdzeniowych i rdzenia kręgowego w zależności od objętości kanału kręgowego i wielkości zmiany. Ucisk rdzenia jest rzadki z wyjątkiem sytuacji
z wąskim kanałem rdzeniowym, czy masywnym wypadnięciem jądra miażdżystego. Miejscem najczęściej występującej przepukliny jest poziom C5-C6 i C6-C7, rzadziej zajęte
są segmenty C4-C5 i C7-Th1. Z powodu dużego zakresu
ruchów w odcinku szyjnym kręgosłupa każdy proces niekorzystnie wpływający na miejscowe obciążenie poszczególnych poziomów powoduje dodatkowe zużycie, urazy
i zmiany patologiczne w krążkach międzykręgowych i aparacie stawowym. W przypadku fuzji kręgów, czy wrodzonym
bloku kręgów, rozwój n owego zakresu ruchów poza zmienionym obszarem predysponuje do takich właśnie zmian.
Choroby krążka międzykręgowego w odcinku szyjnym zaczynają się zazwyczaj sztywnością karku, odruchowym napięciem mięśni prostowników głowy i bólem po przyśrodkowej stronie łopatki. W przypadku większego ucisku korzenia
pojawiają się bóle korzeniowe i parestezje [4, 5]. Ruchy
głowy i szyi nasilają powyższe objawy. Chcąc zmniejszyć
dolegliwości, chorzy często przyjmują pozycję z ramieniem
uniesionym i zgiętym poza głową. W przypadku utrzymywania się ucisku pojawiają się dyskretne objawy uszkodzenia
p
0,2568
0,0373
1,00
0,6984
0,5658
1,000
0,4439
0,0359
korzeni. Uszkodzenie C5 powoduje ból w ramieniu, osłabienie czucia powierzchniowego w odpowiednim dermatomie
oraz osłabienie i zanik mięśnia naramiennego. Uszkodzenie C6 powoduje parestezje w zakresie kciuka, osłabienie
odruchów i siły mięśniowej oraz zanik mięśnia dwugłowego. W uszkodzeniach C7 parestezje mogą dotyczyć palca
wskazującego i środkowego, a nawet kciuka, z osłabieniem
i zanikiem mięśnia trójgłowego, mięśni prostowników nadgarstka i mięśni piersiowych oraz osłabienie odpowiednich
odruchów. C8 zaopatruje ruchowo mięśnie wewnętrzne
dłoni i czuciowo palce czwarty i piąty.
Objawy korzeniowe w chorobie krążka międzykręgowego w odcinku lędźwiowo-krzyżowym kręgosłupa często są
przejściowe, stąd remisje uważa się za charakterystyczne.
Próba Valsalvy (kaszel, kichanie, czy napinanie tłoczni brzusznej podczas defekacji) nasila ból. Ból może ograniczać się
do krzyża lub promieniować torem unerwienia korzenia nerwowego do jednej lub obu nóg. Ból lędźwi może zwiększać
się po dźwignięciu ciężaru lub skręceniu kręgosłupa. Charakterystyczne jest zmniejszanie się bólu w pozycji leżącej.
Część chorych jednakże odczuwa ulgę w pozycji siedzącej,
część ma bóle w każdej pozycji. Badanie ujawnia zniesienie
lub spłaszczenie lordozy lędźwiowej z napięciem i niesymetrycznym wybrzuszeniem mięśni przykręgosłupowych.
VOLUME 50, NR 3-4 47
Często można zaobserwować skrzywienie boczne kręgosłupa z następowym przechyleniem chorego i uniesieniem
talerza biodrowego po jednej stronie. Zakres ruchów w odcinku lędźwiowym kręgosłupa jest znacznie ograniczony z powodu ochronnego napięcia mięśni przykręgosłupowych, z silnym bólem przy próbach ruchu w pewnych
płaszczyznach. Bierne unoszenie prostej kończyny dolnej
jest ograniczone, powoduje ból nogi i krzyża (objaw Lasègue`a) [4]. Może pojawić się zanik mięśni, ich osłabienie, czy
wrażliwość i ból w rzucie przebiegu nerwu kulszowego od
miejsca wyjścia nerwu aż do łydki. Częsta jest przeczulica
w obszarze zaopatrywania danego korzenia. Typowe objawy ucisku korzenia nerwowego w odcinku lędźwiowym to
osłabienie mięśni (piszczelowego przedniego, prostownika
palucha, brzuchatego łydki, zginaczy podeszwowych stopy, czworogłowego) oraz zaburzenia odruchów kolanowych
i skokowych [4, 5].
W rozważaniach na temat etiopatogenezy choroby zwyrodnieniowej krążka międzykręgowego należy brać pod
uwagę związek z:
• w części przypadków zaburzeniem genowym, czego
skutkiem jest słaba „jakość” wiązań siarkowych włókien kolagenowych tworzących pierścień włóknisty
tarczy międzykręgowej,
• przebytym urazem lub długo trwającymi urazami przeciążeniowymi, które są czynnikiem nasilającym dolegliwości lub przyspieszającym nagły początek choroby, • podnoszeniem ciężarów powyżej 10% wagi własnej
w sposób nieprawidłowy i na przykład z dodatkową
rotacją kręgosłupa,
• czynnikami zawodowymi, np. wibracjami, wielogodzinnym kierowaniem pojazdami mechanicznymi, a nawet
wielogodzinną pracą biurową w jednostajnej, czy wymuszonej, a niekorzystnej pozycji ciała i kręgosłupa.
Nie bez znaczenia pozostają również dodatkowe czynniki ryzyka rozwoju schorzenia, takie jak:
• fizjologiczny proces starzenia się po 20 roku życia, • anatomicznie wąski kanał kręgowy,
• inne patologie układu kostno-stawowego, • długotrwałe, nieprawidłowe funkcjonowanie i wzmożone napięcie mięśni, • otyłość, szczególnie w przebiegu cukrzycy,
• osteoporoza i inne zaburzenia hormonalne.
Obecność objawów ubytkowych neurologicznych uzależniona jest oczywiście od stopnia zaawansowania choroby zwyrodnieniowej krążka międzykręgowego, jednakże
istotny wpływ na ich pojawienie się mogą mieć wpływ inne
czynniki, takie jak:
• nawarstwienia kostne na krawędziach trzonów (brzeżna osteofitoza),
• zmiany zwyrodnieniowe w stawach międzykręgowych,
• wrodzona szerokość kanału kręgowego,
• torbiele synowialne w stawach międzykręgowych,
• torbiele okołokorzeniowe,
• stopień dehydratacji krążka międzykręgowego.
Ze wszystkich rodzajów zmian zwyrodnieniowych struktur kręgosłupa najbardziej decydujący wpływ na występo-
48 VOLUME 50, NR 3-4
wanie korzeniowych objawów ubytkowych w badaniu neurologicznym ma patologia krążka międzykręgowego, a dalej
stopień zaawansowania zmian w jego zakresie. Równie
istotnym czynnikiem jest jej wpływ na zmianę fizjologicznej
szerokości kanału kręgowego.
W badaniach własnych analiza obrazu klinicznego,
w tym przede wszystkim stanu neurologicznego, pacjentów
w korelacji z wynikami badań neuroobrazowych w technologii rezonansu magnetycznego w okresie 5 miesięcy w grupie 40 osób wykazała, że występowanie neurologicznych
objawów ubytkowych związane jest przede wszystkim ze
stadium 4 przepukliny jądra miażdżystego krążka międzykręgowego (wypadnięcie, sequestration) oraz ze stenozą
kanału kręgowego na poziomie dyskopatii. Przepukliny jądra miażdżystego w stadium 2 (protrusion) i 3 (extrusion)
zdecydowanie rzadziej powodują występowanie korzeniowych deficytów neurologicznych, natomiast w stadium
1 (bulging) praktycznie wcale.
Podobne obserwacje są obecne w dostępnym piśmiennictwie [6, 7, 8, 9, 10].
Maus i wsp. [6] podają, że zależność zespołu bólowego
korzeniowego w stosunku do zmian w obrazie MRI kręgosłupa jest najbardziej istotna w przypadkach stadium 3 i 4
przepukliny jądra miażdżystego.
Natomiast Del Grande i wsp.[7] podkreślają zależność
zmian w krążkach w starszym wieku i częstsze związane
z tym faktem występowanie objawowych zespołów bólowych.
Takashima i wsp. [8] zwracają uwagę na korzyści płynące z badania rezonansem magnetycznym przepuklin
krążków międzykręgowych w przypadkach występowania
deficytów korzeniowych.
Heary [9] podaje, że objawy neurologiczne pozostają
w związku z obrazem patologii krążka w MRI. W populacji fińskiej Takatalo i wsp. [10] zaobserwowali powiązania
różnego typu zmian patomorfologicznych w zakresie kręgosłupa z nasileniem objawów ubytkowych i bólowych kręgosłupa.
Wnioski
Zagadnienie powiązania objawów neurologicznych korzeniowych ubytkowych ze zmianami anatomicznymi w kręgosłupie jest bardzo aktualne i pozwoli na bardziej wnikliwe
podejście do rozpoznawania tych patologii. n
Piśmiennictwo:
1. S
cuderi GJ, Brusovanik GV, Golish SR, et al. A critical
evaluation of discography in patients with lumbag intervertebral disc disease. Spine J. 2008; 8: 624-629.
2. B
ajpai J, Saini S, Singh R. Clinical correlation of magnetic resonance imaging with symptom complex in
prolapsed intervertebral disc disease: A cross-sectional double blind analysis. J Craniovert. Jun. Spine.
2013; 4:16-20.
3. W
agner AL, Murtagh FR, Arrington JA, et al. Relationship of Schmorl’s nodes to vertebral body endplate4
fractures and acute endplate disk extrusion J craniovertebr Junction Spine. 2000;21:276-281.
4. A
l Nezari NH, Schneiders AG, Hendrick PA. Neurological examination of the peripheral nervous sys-
Clinical
Medicine
tem to diagnose lumbar spinal disc herniation with
suspected radiculopathy: a systematic review and
meta-analysis. Spine J. 2013;13:657-674.
5. Suri P, Rainville J, Gellhorn A. Predictors of patient-reported recovery from motor or sensory deficits
two years after acute symptomatic lumbar disk herniation. PM R. 2012 ;4:936-944.
6. Maus TP, Aprill CN. Lumbar discogenic pain, provocation discography, and imaging correlates. Radiol
Clin North Am 2012;50:681-704.
7. Del Grande F, Maus TP, Carrino JA. Imaging the
intervertebral disk: age-related changes, herniations, and radicular pain. Radiol Clin North Am
2012;50:629-649.
8. Takashima H, Takebayashi T, Yoshimoto M, et al.
Efficacy of diffusion-weighted magnetic resonance
imaging in diagnosing spinal root disorders in lumbar
disc herniation. Spine J. 2013; 15: 998-1002.
9. Heary RF. Editorial: symptoms versus magnetic resonance imaging. J Neurosurg Spine 2012; 17: 123124.
10. Takatalo J., Karppinen J., Taimela S. i wsp. Association of modic changes, Schmorl’s nodes, spondylolytic defects, high-intensity zone lesions, disc
herniations, and radial tears with low back symptom
severity among young Finnish adults. Spine J. 2012;
15: 1231-1239.
VOLUME 50, NR 3-4 49
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
ŚRÓDOPERACYJNIE STWIERDZONY
GIGANTYCZNY ROPIEŃ OKOŁOZASTAWKOWY
U PACJENTKI Z PODEJRZENIEM ŚLUZAKA
LEWEGO PRZEDSIONKA LECZONEJ
Z ZASTOSOWANIEM WEWNĄTRZSERCOWYM
GĄBKI GERAMYCYNOWEJ. OPIS PRZYPADKU
JAKUB STAROMŁYŃSKI1, RADOSŁAW SMOCZYŃSKI1, ANNA WITKOWSKA1,
DARIUSZ WOJCIECHOWSKI2, PIOTR SUWALSKI1
1. Klinika Kardiochirurgii, Centralny
Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych w Warszawie MSW
w Warszawie
2. Instytut Biocybernetyki Inżynierii
Biomedycznej, PAN w Warszawie
Zatwierdzono do druku 12 grudnia 2014
Medical Problems 2014, Vol.: 50, nr 3-4,
s. 50-52
Adres korespondencyjny:
Streszczenie:
W poniższej pracy przedstawiono przypadek śródoperacyjnie stwierdzonego
ogromnego ropnia okołozastawkowego w trakcie małoinwazyjnej operacji usunięcia śluzaka lewego przedsionka. Ropnie wewnątrzsercowe stanowią bardzo
poważny problem w kardiochirurgii. Często towarzyszą infekcyjnemu zapaleniu
wsierdzia, bardzo trudnemu zarówno w leczeniu farmakologicznym jak i operacyjnym. W dużej części przypadków jest to powikłanie śmiertelne IZW.
Słowa kluczowe:
śluzak, okołozastawkowy ropień, zapalenie wsierdzia, małoinwazyjna operacja
serca
Jakub Staromłyński;
Klinika Kardiochirurgii, Centralny
Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych w Warszawie
ul. Wołoska 137; 02-507 Warszawa
e-mail: [email protected];
tel. +48 22 508 12 60
Wstęp
Śluzak (ang. myxoma) należy do najczęściej występujących, łagodnych nowotworów serca. W większości
przypadków, bo aż w 75%, znajduje się w obrębie lewego
przedsionka. W prawym przedsionku występuje w 18%, kazuistycznie opisywano również śródkomorowe jego umiejscowienie. W niespełna 10% opisywany jest rodzinnie. Częściej dotyczy kobiet.[4, 6].
W obrazie echokardiograficznym widoczny jest najczęściej jako owalna struktura, na szypule wychodzącej
z przegrody międzyprzedsionkowej, umiejscowiona w okolicy dołu owalnego. Bardzo rzadko dotyczy wolnej ściany
przedsionka [2, 3].
Opis przypadku
76-letnia kobieta została przyjęta do Kliniki Kardiochirurgii CSK MSW z podejrzeniem śluzaka lewego przedsionka,
z objawami zaostrzenia niewydolności krążenia pod postacią duszności spoczynkowej, obrzęków kończyn dolnych,
nieznacznym zastojem w krążeniu małym potwierdzonym
w rentgenogramie. W wywiadzie: przewlekła niewydolność
serca, nadciśnienie tętnicze, miażdżyca tętnic szyjnych,
miażdżyca zarostowa kończyn dolnych (niezagojone owrzodzenie drugiego palca stopy lewej, kilkukrotnie konsultowane oraz opracowywane chirurgicznie), niewyrównana cukrzyca typu 2 leczona insuliną (HbA1c 8,7%, glikemia na
50 VOLUME 50, NR 3-4
czczo 260 mg%) powikłana nefropatią cukrzycową (w okresie przewlekłej niewydolności nerek) oraz stopą cukrzycową, hiperlipidemia mieszana, otyłość (BMI 35). W przeszłości operowana z powodu kamicy pęcherzyka żółciowego.
W posiewach pobranych przy przyjęciu stwierdzono kolonizację szczepem MRSA gardła oraz stóp. Posiewy krwi
były jałowe.
W trakcie diagnostyki przedoperacyjnej w obrazie
echokardiograficznym stwierdzono powiększenie jamy lewego przedsionka (38mm), przerost mięśnia przegrody
międzykomorowej niewielkiego stopnia (13mm), dobrą kurczliwość odcinkową i globalną (EF 60%), u podstawy płatka
przedniego w rzucie pierścienia mitralnego hyperechogeniczne, echo kuliste o wymiarach 22x19mm, morfologicznie odpowiadające śluzakowi serca, dodatkowo organiczne
zmiany pierścienia mitralnego, echo nie upośledzało napływu do lewej komory, uwidoczniono małą niedomykalność
mitralną i trójdzielną.
Pacjentkę wyrównaną metabolicznie i krążeniowo poddano małoinwazyjnemu zabiegowi operacyjnemu w trybie
pilnym. Skaniulowano prawe naczynia udowe po przez
dostęp w pachwinie, rozpoczęto krążenie pozaustrojowe.
Poprzez minitorakotomię boczną prawostronną, z użyciem
toru wizyjnego oraz insuflacją dwutlenku węgla do wnętrza
klatki piersiowej uzyskano dostęp do lewego przedsionka.
W związku z brakiem możliwości skutecznego zaklemo-
Rycina1. Ropień okołozastawkowy
Rycina 2. Opróżniona jama ropnia
Rycina 3. Wewnątrzsercowe zastosowanie gąbki geramycynowej
Rycina 4. Zaszyta jama ropnia
wania aorty, operację przeprowadzono na bijącym sercu.
Śródoperacyjnie nie uwidoczniono śluzaka w obrębie lewego przedsionka, zidentyfikowano natomiast guz w obrębie płatka zastawki mitralnej o wymiarach: 10x7cm.
Rozpoznano ropień płatka tylnego zastawki mitralnej. Po
jego nacięciu ewakuowano mleczną wydzielinę, powstałą
jamę wypłukano roztworem Betadyny i zaszyto z pozostawieniem gąbki geramycynowej. Zakończono krążenie pozaustrojowe. Warstwowo zamknięto ściany klatki piersiowej oraz pachwinę z pozostawieniem drenu w prawej jamie
opłucnowej.
W bezpośrednim okresie pooperacyjnym, w trakcie pobytu na Oddziale Intensywnej Terapii Kardiochirurgicznej,
wystąpiły zaburzenia rytmu serca pod postacią napadowego migotania przedsionków, skutecznie leczone kardiowersją elektryczną, ponadto zaostrzenie przewlekłej niewydolności nerek oraz przejściowe zaburzenia psychotyczne.
Śródoperacyjne posiewy krwi oraz treści z ropnia były jałowe. Kontynuowano celowaną antybiotykoterapię.
W czwartej dobie pacjentkę przeniesiono do odcinka
zachowawczego Kliniki Kardiochirurgii CSK MSW, w celu
dalszego leczenia oraz kontynuacji rehabilitacji ruchowo-oddechowej. W odległej dobie pooperacyjnej zaobserwowano osłabienie siły mięśniowej lewego przedramienia. Po konsultacji neurologicznej, wykonano tomografię
komputerową głowy, która uwidoczniła jamkę poudarową
w obrębie płata czołowego przy rogu czołowym lewej komory bocznej. Kontynuowano dotychczasowe postępowanie, w tym intensywną rehabilitację ruchową z bardzo
dobrym efektem.
W kontrolnym badaniu echokardiograficznym, wykonanym w 14. dniu po zabiegu operacyjnym, stwierdzono nieco
poszerzoną jamę lewego przedsionka, prawidłową wielkość
pozostałych jam serca, niewielki przerost ścian lewej komory.
Ogólna kurczliwość była dobra, bez odcinkowych zaburzeń.
Płatki zastawki mitralnej nie wykazywały istotnych zmian organicznych. W lewym przedsionku pod lewym płatkiem uwidoczniono dodatkowe owalne echo z hyperechogeniczną
otoczką o wymiarach 19x19mm (najprawdopodobniej opisywana w protokole operacji gąbka geramycynowa).
Ze względu na współistniejące zaburzenia metaboliczne
oraz uogólniona miażdżycę obserwowano powolne gojenie się rany w okolicy pachwiny, wymagające ponownego
opracowania chirurgicznego oraz empirycznej antybiotykoterapii. Pacjentkę w stanie ogólnym i miejscowym dobrym
wypisano z Kliniki.
Omówienie
Podstawowym badaniem w diagnostyce łagodnych guzów serca jest echokardiografia przezklatkowa, której dopełnieniem jest echokardiografia przezprzełykowa. W rzadkich przypadkach, jeżeli obraz jest niejasny, wykonywana
jest tomografia klatki piersiowej. Ropień w badaniu ultrasonograficznym może prezentować się jako strefa pogrubienia o hiper bądź hypoechogenicznej strukturze, stąd też
znaleziony obraz nasunął podejrzenie śluzaka [3]. Pomimo
bardzo dokładnie przeprowadzonej diagnostyki przedoperacyjnej, poszerzonej o badanie echo przezprzełykowe,
ostateczne rozpoznanie postawiono dopiero w trakcie zabiegu operacyjnego [7].
VOLUME 50, NR 3-4 51
Leczeniem z wyboru jest operacja w trybie pilnym,
zarówno w przypadku śluzaka jak i ropnia [1]. W Klinice
Kardiochirurgii CSK MSW zabiegi o takim charakterze
wykonywane są w sposób małoinwazyjny, bez naruszenia ciągłości mostka (z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego z dostępu udowego), co w sposób istotny zmniejsza traumatyzację chorego oraz skraca okres
rekonwalescencji i znacznie zmniejsza ból pooperacyjny. Powyższy przykład pokazuje, że pierwotna diagnoza
postawiona na podstawie badań obrazowych w trakcie
zabiegu operacyjnego jest ostatecznie weryfikowana
[5, 6, 8].
W leczeniu zastosowano śródoperacyjnie gąbkę geramycynową. Poniekąd zadziałano wbrew chirurgicznej
zasadzie opróżnienia i drenażu jamy ropnia. W sytuacji tej
pacjentki oczyszczono i zaszyto jamę pozostawiając absorbowalny opatrunek geramycynowy. W podejrzeniu infekcyjnego zapalenia wsierdzia zastosowanie gąbki jest możliwe.
Warunkiem jest jednak odpowiednie zabezpieczenie jej
przed wypłynięciem do krwioobiegu.
Pomimo tak ogromnego wewnątrzsercowego ropnia
przebieg pooperacyjny tej pacjentki był niepowikłany zdarzeniami niepożądanymi. Obserwowano szybki spadek parametrów zapalnych, a w echokardiografii przezkaltkowej
regularnie zmniejszającą się jamę ropnia.
Kluczem do szybkiej rekonwalescenji tej chorej była
natychmiastowa diagnoza oraz bezbłędna kwalifikacja do
leczenia operacyjnego. W powyższym przypadku niewątpliwie szybszy powrót do zdrowia umożliwiła małoinwazyjna
technika leczenia. n
Piśmiennictwo:
1. Górkiewicz Kot I., Śnieżek Maciejewska M., Sobczyk
D., Olejniczak P., Kapelak B., Drwiła R., Sadowski J.;
Leczenie chirurgiczne infekcyjnego zapalenia wsierdzia – wskazania, czynniki ryzyka, rokowanie; Forum
kardiologów Via medica 2004, 9, 4, 135-139.
2. Widenka K., Mazur W., Stoncel T., Kolowca M., Szymanik I., Kurowicki A., Deja M., Woś S.; Leczenie
chirurgiczne tętniaka rzekomego i ropnia okołozastawkowego w przebiegu bakteryjnego zapalenia
wsierdzia; Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska
2008; 5(2):179-182.
3. Tomaszuk Kazberug A., Lisowska A., Sobkowicz B.,
Młodawska E., Łopatowska P., Kosacka U., Musiał
W.; Czy rozpoznanie ropnia w przebiegu infekcyjnego
zapalenia wsierdzia pozostaje nadal trudne?; Kardiologia Polska 2012; 70, 11:1164-1166.
4. Rozwodowska M., Rozwodowska M., Gospodarek
E., Świątkiewicz I., Ahmad El –Essa, Zwierzchlewski
T., Koziński M., Bogdan M., Grześk G., Sukiennik A.,
Radomski M., Nartowicz E., Kubica J.; Infekcyjne zapalenie wsierdzia – analiza kliniczna 75 chorych; Folia
Kardiol.2004, tom 11, nr 4, 265-276 Via medica.
5. Lipiec P., Krzemińska Pakuła M., Chrzanowski Ł.,
Kręcki R., Figiel Ł., Foryś J., Kasprzak D. J.;Obraz
echokardiograficzny i rokowanie u pacjentów z ropniami okołopierścieniowymi w przebiegu infekcyjnego
zapalenia wsierdzia; Polski Przegląd Kardiologiczny,
2008, tom 10, nr 3, 213-216.
52 VOLUME 50, NR 3-4
6. K
ołacz J., Fedak A., Dziedzic P., Pasowicz M.; Śluzak
lewego przedsionka opis przypadku; Choroby Serca
i Naczyń 2005, tom 2, nr 4, 229-231.
7. Banyś A., Jegier B., Maciejewski M., Jaszewski
R.; Śluzak lewego przedsionka u 58 letniej chorej
z omdleniami w wywiadzie; Anestezjologia i Ratownictwo, 2009; 3: 412-415.
8. Zarukiewicz M., Pośnik-Kisło A., Borys M., Dąbrowski M., Suwalski P., Suwalski K., PolańskiJ.; Chorzy
trudni nietypowi. Przerzutowy guz raka nerki imitujący
śluzaka prawego przedsionka. Opis przypadku; Kardiologia Polska 64, 9-2006.
Clinical
Medicine
STAN OŚRODKÓW ONKOLOGICZNYCH
W POLSCE. REALIZACJA NARODOWEGO
PROGRAMU ZWALCZANIA CHORÓB
NOWOTWOROWYCH
AGNIESZKA SOPEL
Zatwierdzono do druku 12 grudnia 2014
Medical Problems 2014, Vol.: 50, nr 3-4,
s. 53-56
Adres do korespondencji:
Agnieszka Sopel
[email protected]
Streszczenie:
W artykule przedstawiono obecny stan zakładów opieki zdrowotnej udzielających świadczeń zdrowotnych z zakresu radioterapii. Zwrócono także uwagę
na stopień realizacji Narodowego Programu Zwalczania chorób nowotworowych w zakresie doposażania i modernizacji nowoczesnych zakładów radioterapii. Przedstawiono etapy realizacji poszczególnych zadań ujętych w tymże
programie.
Słowa kluczowe:
opieka zdrowotna, radioterapia, Narodowy program Zwalczania Chorób
Nowotworowych
Wprowadzenie
Najczęstszą przyczyną zgonów w Polsce są tzw. choroby cywilizacyjne. Należą do nich m.in.: choroby układu
krążenia, nowotwory oraz urazy i zatrucia. Na przestrzeni
wielu lat choroby nowotworowe były przyczyną ponad ¼
wszystkich zgonów zanotowanych w Polsce. Co więcej,
wykrywalność nowotworów w Polsce jest na poziomie
0,37% całkowitej populacji w stosunku do 0,49% populacji
wszystkich państw Unii Europejskiej. Współczynnik wyleczeń chorób nowotworowych polskiego społeczeństwa
wynosi jedynie 34% w porównaniu do populacji krajów UE,
który waha się w okolicy 50% [1]. Biorąc pod uwagę poniższe dane w 2002 roku została wydana uchwała w sprawie
ustanowienia Narodowego Programu Zwalczania Chorób
Nowotworowych [2].
Po trzech latach, w 2005 roku, ustanowiono Narodowy
Program Zwalczania Chorób Nowotworowych (NPZChN)
[3], którego najważniejszym celem zostało osiągnięcie średnich wskaźników europejskich oraz obniżenie liczby zgonów z powodu chorób nowotworowych. Wytyczono zadania, które zostały przedstawione w Tabeli I [4].
Radioterapia onkologiczna jest jedną z podstawowych
i najskuteczniejszych metod leczenia chorób nowotworowych. Metodę stosuje się w celu zmniejszenia dolegliwości
związanych z bólem (radioterapia paliatywna) lub miejscowego leczenia nowotworów złośliwych (radioterapia radykalna). Polega ona na wykorzystywaniu promieniowania
jonizującego, które deponuje dawkę w obszarze zmiany
nowotworowej, tym samym zmniejszając lub likwidując ją.
Powszechnie rozróżnia się dwie techniki radioterapeutyczne. Brachyterapię jako technikę wykorzystującą promieniowanie ze źródła bliskiego – rzędu kilku milimetrów oraz
teleradioterapię, w której źródło promieniowania oddalone
jest o ok. 80-100 centymetrów od pacjenta. Przyjmuje się,
że w ok. 70% przypadków chorych na nowotwory złośliwe jako leczenie (samodzielne lub skojarzone) stosuje się
radioterapię przy wykorzystaniu akceleratorów liniowych
bądź urządzeń do brachyterapii. Dzięki radioterapii uzysku-
je się 40% pięcioletnich wyleczeń, czyli prawie czterokrotnie więcej niż w przypadku chemioterapii, gdzie uzyskuje
się jedynie 11% wyleczeń. Przyśpieszacz, inaczej nazywany akceleratorem liniowym, jest urządzeniem teleradioterapeutycznym, które generuje promieniowanie fotonowe (promieniowanie X) oraz
wiązkę elektronową (promieniowanie cząsteczkowe) [5].
Aby udzielać świadczeń zdrowotnych z zakresu radioterapii ośrodki są zobligowane do posiadania przyśpieszaczy liniowych zgodnie z aktualnie obowiązującymi aktami
prawnymi [6,7].
Cele NPZChN
W 2006 r. wyznaczono cele NPZChN dotyczące realizacji zadania pn. „Utworzenie w Polsce systemu radioterapii onkologicznej – Doposażenie i modernizacja zakładów
radioterapii”:
• wyraźne skrócenie czasu oczekiwania na leczenie
napromienianiem i poprawa jakości tego leczenia,
• stopniowe zbliżenie się do wskaźnika zalecanego
przez WHO – 3 aparaty megawoltowe przypadające
na 1 mln mieszkańców.
Program dotyczący doposażenia i modernizacji zakładów radioterapii zakładał dwa etapy postępowania rozłożone w czasie, które miały prowadzić do osiągnięcia stawianych powyżej celów.
Etap I: Lata 2006-2010 (założenia z 2006 roku)
• osiągnięcie dostępności na poziomie 400.000 mieszkańców na 1 aparat megawoltowy nie starszy niż 7-8
lat,
• w 2010 roku powinno w Polsce pracować ok. 95 przyspieszaczy liniowych. Ponadto, w latach 2006-2008
należy wymienić wiele akceleratorów, zakupionych
w latach 1997-1998, które osiągną kres możliwości
bezpiecznego funkcjonowania.
VOLUME 50, NR 3-4 53
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
Tabela I. ZADANIA WYTYCZONE PRZEZ NPZCHN W 2005 ROKU
Lp.
Tytuł zadania
1.
Prewencja pierwotna nowotworów
2.
Populacyjny program profilaktyki i wczesnego wykrywania raka szyjki macicy
3.
Populacyjny program wczesnego wykrywania raka piersi
4.
Program badań przesiewowych dla wczesnego wykrywania raka jelita grubego
5.
Program opieki nad rodzinami wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe
6.
Utworzenie w Polsce systemu radioterapii onkologicznej – Doposażenie i modernizacja zakładów radioterapii
7.
Tomografia pozytronowa (PET) – budowa sieci ośrodków PET
8.
Program szkolenia lekarzy rodzinnych i podstawowej opieki zdrowotnej – jednodniowe minimum onkologiczne
9.
Szkolenie lekarzy rodzinnych z zakresu diagnostyki nowotworów i opieki nad chorymi po leczeniu onkologicznym
10.
Modyfikacja i wdrożenie programu nauczania onkologii w polskich uczelniach medycznych
11.
Poprawa standardów leczenia operacyjnego i skojarzonego raka płuca – doposażenie i modernizacja klinik i oddziałów
torakochirurgii
12.
Wdrożenie programu kontroli jakości w diagnostyce ostrej białaczki u dzieci
13.
Ograniczenie niepełnosprawności u dzieci leczonych z powodu nowotworów złośliwych kości
14.
Modyfikacja i wdrażanie ujednoliconego programu diagnostyki i kompleksowego leczenia nowotworów ośrodkowego układu
nerwowego (OUN) u dzieci
15.
Wdrożenie programu kontroli jakości w diagnostyce guzów litych u dzieci
16.
Wdrożenie programu kontroli jakości w diagnostyce nieziarniczych chłoniaków złośliwych u dzieci
17.
Program doskonalenia diagnostyki białaczek ostrych u dorosłych w Polsce, z dostosowaniem do zaleceń Unii Europejskiej
i współpracy z „European Leukemia Net”
18.
Program wykrywania i rozpoznawania chłoniaków złośliwych w Polsce
19.
Program rozwoju opieki paliatywnej w onkologii
20.
Poprawa działania systemu zbierania i rejestrowania danych o nowotworach
Etap II: Lata 2010-2015 (założenia z 2006 roku)
• osiągnięcie dostępności na poziomie 300.000 mieszkańców na 1 aparat megawoltowy (wg ówczesnego
wskaźnika WHO), nie starszy niż 7-8 lat,
• w 2015 roku powinno w Polsce pracować ok. 120-130
przyspieszaczy liniowych.
Do 2010 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) określała wskaźnik posiadania przez kraje aparatów megawoltowych na poziomie 300.000 mieszkańców na 1 aparat megawoltowy. Od 2010 r. zalecenia się zmieniły i na jeden aparat
powinno przypadać 250.000 mieszkańców [8].
Każdego roku, począwszy od roku 2006 (dane z lat
2006-2011), na program NPZChN przeznaczano przynajmniej 250 milionów złotych. Spośród wszystkich zadań
na jedno należy szczególnie zwrócić uwagę – „Utworzenie
w Polsce systemu radioterapii onkologicznej – Doposażenie i modernizacja zakładów radioterapii”. Przeznaczono
na nie średnio 58% wszystkich środków zarezerwowanych na realizację całego NPZChN. Dlatego w tej publikacji
skupiono się na przeanalizowaniu właśnie tego zadania,
a precyzyjniej, na modernizacji i zakupom akceleratorów
liniowych.
Odnosząc się do powyższych założeń sytuacja wyposażenia ośrodków onkologicznych w Polsce wyglądała na
przestrzeni lat następująco:
• w 2012 roku było 107 aparatów megawoltowych (m.in.
przyśpieszacze),
54 VOLUME 50, NR 3-4
• cel NPZChN osiągnięto w 2013 roku – wskaźnik WHO,
min. 3 aparaty na 1 mln mieszkańców, Polska – 3,2
urządzenia na 1 mln mieszkańców,
• stan z dnia 1 sierpnia 2013 r. – 122 urządzenia megawoltowe,
• do końca 2013 roku zainstalowano co najmniej 12 nowych akceleratorów liniowych, tym samym zwiększając
stan ilości tych urządzeń do przynajmniej 134 sztuk [9].
Komentując powyższe wyniki należałoby uznać, iż zadania narzucone przez Narodowy Program Zwalczania Chorób
Nowotworowych zostały spełnione w zakresie stawianych
celów dotyczących posiadania odpowiedniej infrastruktury w postaci aparatów do radioterapii. Co więcej, zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia zostały także spełnione.
Jednakże, w 2013 roku przedstawiono wyniki szeroko zakrojonych badań HERO (Health Economics in Radioation
Oncology) dotyczących stanu ośrodków onkologicznych
europejskich państw na IV kwartał 2012 roku [10]. Wynika
z nich, że w Polsce powinno działać przynajmniej 196 urządzeń do radioterapii. Niższy współczynnik posiadania aparatów megawoltowych odnotowano tylko w Bułgarii, Macedonii i Rumunii [11]. Ponadto podobnego zdania jest prof.
Sergiusz Nawrocki, kierownik Katedry Onkologii i Radioterapii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego: „Do średniej europejskiej brakuje nam jeszcze co najmniej 50-ciu tych aparatów (przyp. akceleratorów liniowych)” (wypowiedź z dnia
1 sierpnia 2013 roku) [12]. Czy aby na pewno proponowane
Tabela II. ZESTAWIENIE WYBRANYCH OŚRODKÓW ONKOLOGICZNYCH UWZGLĘDNIAJĄCE LICZBĘ PACJENTÓW ORAZ CZAS
OCZEKIWANIA RADIOTERAPIĘ [13]
Liczba osób
oczekujących
Średni czas
oczekiwania
[w dniach]
Dolnośląskie Centrum Onkologii we Wrocławiu, Pl. Hirszfelda 12, 53-413 Wrocław
(wszystkie oddziały radioterapeutyczne)
163
14
2
Centrum Onkologii im. Prof. F. Łukaszczyka w Bydgoszczy, ul. Dr I. Romanowskiej 2,
85-796 Bydgoszcz
219
88
3
Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli w Lublinie,
ul. Dr K. Jaczewskiego 7, 20-090 Lublin
88
45
4
Szpital Wojewódzki SPZOZ w Zielonej Górze, ul. Zyty 25
52
36
5
Beskidzkie Centrum Onkologii – Szpital Miejski im. Jana Pawła II w Bielski-Białej,
ul. Wyzwolenia 18, 43-300 Bielsko-Biała
25
19
6
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika w Łodzi, ul. Pabianicka 62,
93-513 Łódź
2
95
7
Centrum Onkologii w Warszawie Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie oddział
w Krakowie, ul. Garncarska 11, 31-115 Kraków
8
46
8
Szpital Wojewódzki im. Św Łukasza SP ZOZ w Tarnowie, ul. Lwowska 178A
28
37
9
Świętokrzyskie Centrum Onkologii w Kielcach, ul. Artwińskiego 3
146
42
10
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie,
ul. W.K. Roentgena 5, 02-781 Warszawa
35
54
11
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie,
ul. Wawelska 15, 02-781 Warszawa
51
24
12
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. F. Chopina w Rzeszowie, ul. Szopena 2,
35-055 Rzeszów
5
7
13
Białostockie Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie w Białymstoku,
ul. Ogrodowa 12, 15-027 Białystok
60
33
14
Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej Szpital im. Stanisława
Leszczyńskiego w Katowicach, Ul. Raciborska 26, 40-074 Katowice
23
23
15
Wielkopolskie Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Poznaniu,
ul. Garbary 15, 61-866 Poznań
70
21
Suma: 975
Średnia: 39
L.P.
Nazwa
1
zwiększenie urządzeń radioterapeutycznych jest prawidłową drogą do zbliżenia się do wskaźników europejskich?
Innego zdania jest Ogólnopolski Związek Zawodowy
Lekarzy (OZZL) oraz Polskie Towarzystwo Onkologiczne
(PTO). Te dwie instytucje uważają, że wzrost wydatków na
wyposażanie ośrodków onkologicznych nie ma przełożenia
na efekty w postaci zwiększenia wskaźników wykrywalności bądź przeżywalności pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą nowotworową. Największym problemem jest jednak
nieprawidłowa strategia zarządzania środkami, czego efektem jest wydłużenie czasu oczekiwania na leczenie radioterapeutyczne. Poniższa Tabela II to porównawcze zestawienie wybranych ośrodków onkologicznych, w której zawarto
liczbę oczekujących oraz średni czas oczekiwania pacjenta
na świadczenie zdrowotne z zakresu radioterapii [3].
W związku z powyższym, dnia 18 grudnia 2013 roku
OZZL wystosowało do Premiera, Ministra Zdrowia oraz
Prezesa NFZ list otwarty zawierający apel o zaprzestanie
limitowania świadczeń zdrowotnych z zakresu diagnostyki
i leczenia chorób nowotworowych. Co więcej, przewod-
niczący zarządu Ogólnopolskiego Związku Zawodowego
Lekarzy zwrócił się z tym samym problemem w listach do
Pierwszego Prezesa Sądu Najwyższego oraz Prokuratora
Generalnego. Również PTO wystosowało otwarte listy do
Prezydenta RP, Premiera oraz Ministra Zdrowia postulując
za zniesieniem limitów świadczeń onkologicznych. W odpowiedzi Minister Zdrowia wystąpił do Prezesa NFZ z wnioskiem o przeanalizowanie możliwości zniesienia limitowania
świadczeń zdrowotnych z zakresu leczenia przeciwnowotworowego.
Podsumowanie
W opinii piszącego artykuł, środki przeznaczane z Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych
w zakresie modernizacji i doposażania zakładów radioterapii powinny w znaczącym stopniu zostać przesunięte na
wykonywanie świadczeń zdrowotnych z zakresu leczenia
radioterapeutycznego. Co więcej, w przyszłych latach środki powinny zostać ulokowane w zadaniach dotyczących
prewencji oraz wcześniejszego diagnozowania chorób
VOLUME 50, NR 3-4 55
nowotworowych, czego efektem mogłoby być zmniejszenie
zachorowalności i zwiększenie przeżywalności wśród pacjentów u których zdiagnozowano raka. n
Piśmiennictwo:
1. European Cancer Observatory, eu-cancer.iarc.fr,
dane za 2008 r.
2. Uchwała Senatu Rzeczypospolitej Polskiej z dnia 8
listopada 2002 r. w sprawie ustanowienia Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych,
Monitor Polski nr 55, poz. 746.
3. Ustawa z dnia 1 lipca 2005 r. o ustanowieniu programu wieloletniego „Narodowy program zwalczania
chorób nowotworowych”, Dz. U. 2005 nr 143 poz.
1200, z późn. zm.
4. Sprawozdanie z NPZChN z 2006 r., Główna strona
Ministra Zdrowia www.mz.gov.pl.
5. Suplement do Dziennika Urzędowego Unii Europejskiej, http://ted.europa.eu/
6. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 7 kwietnia
2006 r. w sprawie minimalnych wymagań dla zakładów opieki zdrowotnej ubiegających się o wydanie
zgody na prowadzenie działalności związanej z narażeniem na promieniowanie jonizujące w celach
medycznych, polegającej na udzielaniu świadczeń
zdrowotnych z zakresu radioterapii onkologicznej,
z póź. zm.
7. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 6 grudnia
2012 r. w sprawie świadczeń gwarantowanych z zakresu programów zdrowotnych, Dz. U. z 2012 nr 0
poz. 1422.
8. Sprawozdanie z NPZChN z 2006 r., Główna strona
Ministra Zdrowia www.mz.gov.pl.
9. Beishon M.: Radiotherapy capacity across Europe:
what it should be, and what it is, CancerWorld, September-October 2013.
10. Uchwała nr 75/2013 Rady Ministrów z dnia 16 kwietnia 2013 r. w sprawie harmonogramu zadań wykonywanych w ramach programu wieloletniego „Narodowy program zwalczania chorób nowotworowych”
w roku 2013 oraz kierunków realizacji tego programu
w 2014 i 2015.
11. Rosenblatt E, Izewska J, Anacak Y, Pynda Y, Scalliet P, Boniol M, Autier P.: Radiotherapy capacity in
European countries: an analysis of the Directory of
Radiotherapy Centres (DIRAC) database, Lancet
Oncol. 2013 Feb;14(2):e79-86. 12. U
tworzenie w Polsce systemu radioterapii onkologicznej – doposażenie i modernizacja zakładów radioterapii, http://www.mz.gov.pl/wwwmz/
index?mr=q101&ms=&ml=pl&mi=&mx=0&mt=&my=0&ma=8757 (data odczytu 02 listopada 2013).
13. Narodowy Fundusz Zdrowia, kolejki.nfz.gov.pl (Dane
na dzień 15 grudnia 2013r.)
Akty prawne:
Uchwała Senatu Rzeczypospolitej Polskiej z dnia 8 listopada 2002 r. w sprawie ustanowienia Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych, M.P. 2002 nr
55 poz. 746.
56 VOLUME 50, NR 3-4
Uchwała nr 75/2013 Rady Ministrów z dnia 16 kwietnia
2013 r. w sprawie harmonogramu zadań wykonywanych
w ramach programu wieloletniego „Narodowy program
zwalczania chorób nowotworowych” w roku 2013 oraz kierunków realizacji tego programu w 2014 i 2015.
Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 7 kwietnia 2006
r. w sprawie minimalnych wymagań dla zakładów opieki
zdrowotnej ubiegających się o wydanie zgody na prowadzenie działalności związanej z narażeniem na promieniowanie jonizujące w celach medycznych, polegającej na
udzielaniu świadczeń zdrowotnych z zakresu radioterapii
onkologicznej, z póź. zm.
• Ustawa z dnia 1 lipca 2005 r. o ustanowieniu programu
wieloletniego „Narodowy program zwalczania chorób nowotworowych”, Dz. U. 2005 nr 143 poz. 1200,
z późn. zm.
• Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 6 grudnia
2012 r. w sprawie świadczeń gwarantowanych z zakresu programów zdrowotnych, Dz. U. z 2012 nr 0 poz.
1422.
Clinical
Medicine
SYSTEMY ZARZĄDZANIA APARATURĄ
MEDYCZNĄ W PUBLICZNYCH JEDNOSTKACH
OCHRONY ZDROWIA
AGNIESZKA SOPEL
Zatwierdzono do druku 12 grudnia 2014
Medical Problems 2014, Vol.: 50, nr 3-4,
s. 57-61
Adres do korespondencji:
Agnieszka Sopel
[email protected]
Streszczenie:
Działy aparatury medycznej tworzone są w większości przypadków posiadania przez zakłady opieki zdrowotnej dużej ilości sprzętu i aparatury medycznej. W innych przypadkach kwestie związane z aparaturą medyczną podlegają
działom technicznym, zaopatrzenia bądź nawet działom zamówień publicznych.
W artykule przedstawiono sprawnie funkcjonujący dział aparatury medycznej,
w którym niezbędnym elementem są systemy zarządzania infrastrukturą. Została przedstawiona również funkcjonalność wybranych systemów zarządzania
urządzeniami medycznymi.
Abstract:
Departments of medical devices are created in the majority of cases, ownership by healthcare institutions large amount of medical equipment and apparatus. In other cases, the issues related to medical equipment are subject to
technical departments, procurement departments or even public procurement.
The article presents a well-functioning medical equipment department, which is
an essential element of infrastructure management. It also presents the functionality of selected medical equipment management systems.
Wprowadzenie
Obecnie w Polsce funkcjonuje ok. 900 placówek, w których świadczone są usługi zdrowotne. Ponad 2/3 z nich
to publiczne jednostki ochrony zdrowia (wykres poniżej).
Działy aparatury medycznej (inaczej też nazywane: działami inżynierii klinicznej, sekcje techniki medycznej itp.) tworzone są tylko w przypadku posiadania przez te jednostki
dużej ilości urządzeń medycznych. W innych przypadkach
aparatura medyczna podlega działom technicznym, zaopatrzenia bądź nawet działom zamówień publicznych. W tym
momencie nasuwa się pytanie: czy osoby zarządzające
szpitalami zdają sobie sprawę jak posiadać sprawnie funkcjonujący dział zajmujący się aparaturą medyczną? Z przeprowadzonych przez NIK (Najwyższa Izba Kontroli) kontroli
wynika, że w większości przypadków osoby zarządzające
nie posiadają takiej wiedzy.
Kontrole NIK z zakresu zakupu i wykorzystania
aparatury medycznej
Autor zamieścił poniżej wybrane przez siebie najistotniejsze fragmenty informacji o wynikach kontroli przeprowadzonej przez NIK w zakresie zakupu i wykorzystania aparatury medycznej współfinansowanej ze środków regionalnych
programów operacyjnych (tzw. „środki Unijne”). „Najwyższa
Izba Kontroli zwraca uwagę, iż na podstawie art. 118 ust. 1 pkt 1 ustawy z dnia 15 kwietnia 2011 r. o działalności
leczniczej, Minister Zdrowia ma prawo przeprowadzenia
kontroli podmiotów leczniczych pod względem zgodności z prawem, a w ramach kontroli do oceny informacji
i dokumentacji (art. 118 ust. 2 pkt 4). Ocenie takiej może
zatem podlegać dokumentacja wytworzona w podmiocie
leczniczym, a więc także sprawozdania zawierające dane
dotyczące m.in. wyposażenia jednostki w specjalistyczną
aparaturę medyczną.” Odwołując się do powyższego oso-
by zarządzające publicznymi jednostkami ochrony zdrowia
powinny zdać sobie sprawę, iż zwiększy się liczba przeprowadzanych kontroli z zakresu prawidłowego zakupu, wykorzystania i wyposażania szpitali w aparaturę medyczną.
Do tego potrzebne są odpowiednio funkcjonujące sekcje
i wykfalifikowany personel. Czy osoba znająca podstawy
prawa zamówień publicznych bądź pracująca jako specjalista ds. infrastruktury jest w stanie prawidłowo zewidencjonować bądź opisać parametry techniczne sprzętu
medycznego?
Należy również zwrócić uwagę na poniższe:„W pięciu
podmiotach leczniczych, z 33 skontrolowanych (15,2%),
nierzetelne przygotowanie projektu skutkowało opóźnieniem dostawy, instalacji i uruchomienia aparatury medycznej. W konsekwencji, nowoczesna aparatura medyczna
przez wiele miesięcy była niewykorzystywana. Fakt posiadania przez podmioty lecznicze specjalistycznego sprzętu
i aparatury medycznej nie przesądza jeszcze o możliwości
poprawy dostępu do świadczeń, co potwierdzają ustalenia
kontroli.” Czy osoby niemające wiedzy z zakresu m.in. długości trwania instalacji wysokospecjalistycznej aparatury są
w stanie rzetelnie przygotować odpowiednią inwestycję?
Opinia Ministerstwa Zdrowia
„Minister Zdrowia nie dysponował również aktualnymi
analizami nasycenia aparaturą medyczną w jednostkach
ochrony zdrowia. Tymczasem z raportów cząstkowych
konsultantów wojewódzkich, poprzez których konsultanci krajowi wypełniają swoje funkcje kontrolne, wynika, iż
aparatura medyczna została wprawdzie w ostatnich latach
znacząco zmodernizowana, jednak w wielu przypadkach
nie jest właściwie wykorzystywana, a jej rozmieszczenie
nie zawsze odpowiada potrzebom i możliwościom poszczególnych jednostek. Wątpliwości konsultantów budzi
VOLUME 50, NR 3-4 57
Clinical
MANAGEMENT
Medicine
Tabela I. PRZYKŁADOWA FUNKCJONALNOŚĆ SYSTEMU ZARZĄDZANIA APARATURĄ MEDYCZNĄ
System zarządzania aparaturą medyczną
Stan aparatury
medycznej
Schemat rozróżniania urządzeń medycznych (tworzenie
słownika w celu prawidłowej identyfikacji)
Określenie stanu inwentarzowego
Ewidencja aparatury medycznej zgodnie z założonym
schematem (np. wg działów medycyny)
Rozmieszczenie urządzeń zgodnie
z ich miejscem instalacji i uruchomienia
Rozmieszczenie urządzeń na poszczególnych oddziałach,
sekcjach bądź poradniach
Osoby odpowiedzialne, pielęgniarki
oddziałowe, użytkownicy
Stopień zużycia technicznego aparatury medycznej
Rok zakupu, moment uruchomienia,
czas pracy, ilość badań danego urządzenia
Nadawanie numeru inwentarzowego
Użytkowanie
aparatury medycznej
Dostępność instrukcji obsługi w języku polskim
Dostępność do urządzeń – okresy, w których sprzęt jest
najbardziej eksploatowany
Nadawanie uprawnień poszczególnym użytkownikom systemu
Zarządzanie
i raportowanie
Raportowanie kosztów procesu obsługi i użytkowania
w trybach: zakupowym, eksploatacji i serwisu danych
urządzeń medycznych
Tworzenie paszportów technicznych danej aparatury medycznej
Eksportowanie danych do programu kalkulacyjnego
Serwis
Wprowadzanie, zmiana bądź kasowanie
danych
Dostępność do informacji dla osób
zarządzających szpitalem
Możliwość druku danych
Instrukcje użytkowania dostępne w wersji elektronicznej
Efektywność serwisu gwaran- Czas oczekiwania na serwis
Zgłaszanie awarii sprzętu
cyjnego i pogwarancyjnego
Zdolność wsparcia zdalnego
medycznego
Zgłaszanie przeglądów okresowych urządzeń
m.in. umieszczenie aparatury o bardzo wysokich parametrach technologicznych w szpitalach o przeciętnym profilu
specjalistycznym. Czas pracy i efektywne wykorzystanie
drogiego sprzętu diagnostycznego w tych placówkach
są niewystarczające. Z drugiej strony, w niektórych ośrodkach wyspecjalizowanych aparatura medyczna jest wyeksploatowana i posiada przestarzałe oprogramowanie,
co zmusza te ośrodki do korzystania z usług podmiotów
zewnętrznych”.
W wystąpieniu pokontrolnym skierowanym do Ministra
Zdrowia, wnioskowano o:
• przeprowadzenie analizy nasycenia jednostek ochrony
zdrowia aparaturą wysokospecjalistyczną służącą do
diagnostyki obrazowej i w oparciu o jej wyniki podjęcie
działań wspierających proporcjonalne i odpowiednie
do potrzeb rozmieszczenie tej aparatury;
• podjęcie działań w celu wyegzekwowania terminowego dostarczania sprawozdań statystycznych przez
podmioty do tego zobowiązane.
Obowiązki podmiotów tworzących Samodzielne Pub­
liczne Zakłady Opieki Zdrowotnej
Wnioski pokontrolne dotyczące aparatury medycznej
kierowane do jednostek samorządu terytorialnego – podmiotów tworzących SPZOZ dotyczyły m.in.:
• dokonania analiz dotyczących wyposażenia podległych jednostek ochrony zdrowia w specjalistyczną
58 VOLUME 50, NR 3-4
Opinia użytkownika
aparaturę diagnostyczną, jej stanu technicznego
i stopnia wykorzystania oraz dostępności badań diagnostycznych;
• z apewnienia systematycznego uzyskiwania informacji
o wyposażeniu szpitali w specjalistyczną aparaturę
diagnostyczną;
•p
odjęcia działań organizacyjnych w celu zapewnienia
nadzoru nad podmiotami leczniczymi w zakresie zakupu i wykorzystania specjalistycznej aparatury diagnostycznej;
•p
odjęcia działań w celu zagospodarowania niewykorzystanej aparatury medycznej przez podmioty lecznicze utworzone przez samorząd województwa;
•p
odjęcia działań organizacyjnych w celu zapewnienia
rzetelnego sporządzania analiz i opracowań zbiorczych o działalności merytorycznej podmiotów leczniczych, dla których samorząd województwa jest podmiotem tworzącym.
Prawne aspekty zarządzania aparaturą medyczną
w publicznych placówkach ochrony zdrowia
Podmioty udzielające świadczeń zdrowotnych w większości przypadków nie posiadają systemów zarządzania
aparaturą medyczną. „W ocenie NIK obowiązujące regulacje prawne nie sprzyjają prowadzeniu skoordynowanej
polityki w zakresie wyposażenia podmiotów leczniczych
w sprzęt i aparaturę medyczną”.
Tabela II. INTERFEJS OPROGRAMOWANIA MMEWIDENCJA, źródło: http://www.mmpoland.pl
Lp.
Funkcjonalność systemu
Opis
1.
Ewidencjonowanie elementów infrastruktury
(aparatura medyczna, urządzenia techniczne)
Pełna ewidencja wyposażenia – aparatury medycznej oraz pozostałych
składników infrastruktury technicznej.
2.
Elektroniczne zgłaszanie usterek
i monitorowanie stanu urządzeń
Możliwość zgłaszania przez operatorów urządzeń usterek poprzez
wewnętrzną sieć komputerową ze stacji wyposażonej w aktualną wersję
dowolnej przeglądarki internetowej.
3.
Zapisywanie informacji o zleceniach
serwisowych i ich rozliczaniu
Przy pomocy zleceń mogą być realizowane naprawy, przeglądy okresowe,
konserwacje oraz inne działania serwisowe. Zlecenie serwisowe może
zostać utworzone na podstawie wcześniej zarejestrowanego zgłoszenia
w systemie lub niezależnie.
4.
Rejestracja faktur
Fakturę można automatycznie rozliczyć na urządzenia podlegające danej
umowie. Dane są przenoszone automatycznie do rozliczenia zlecenia.
5.
Rejestracja czasu pracy aparatury medycznej
Możliwość zarejestrowania godzin pracy urządzenia.
6.
Tworzenie raportów i zestawień dotyczących
urządzeń w formie tabelarycznej i graficznej
Historia:
– kosztów serwisu
– wygasających gwarancji
– terminów zakończenia umów serwisowych
– najbliższych zleceń do wykonania
– planu przeglądów okresowych
– itp.
7.
Dostęp do danych aparatury za pomocą
przenośnych urządzeń typu PDA
Współpraca z kolektorem danych w zakresie inwentaryzacji urządzeń
i ewidencji podstawowych danych o aparaturze.
8.
Współpraca z systemem rejestracji urządzeń
za pomocą kodów kreskowych
Utrzymywanie spójnej bazy danych z systemem ewidencji majątku.
9.
Moduł raportowania graficznego
Mechanizm tworzenia indywidualnych zestawień na podstawie
zgromadzonych w programie danych.
Inne realizowane przez system funkcje
• Realizacja wytycznych normy ISO 9001:2008 w zakresie:
– punktu 6.3 – nadzór nad infrastrukturą techniczną
– punktu 7.6 – legalizacja i wzorcowanie
– zasad nadzorowania dokumentacji
• Budowanie szablonów pism zewnętrznych i wewnętrznych w ramach
tworzonych w systemie dokumentów
• Możliwość eksportu danych do plików xls, csv
• Słownik firm z podziałem na serwis, producent, dostawca z pełnymi
danymi adresowymi
• Aktualne słowniki NFZ
• Słownik nazw i typów urządzeń.
10.
Zdarza się również, iż brak jest prowadzonej w sposób
prawidłowy ewidencji posiadanego sprzętu medycznego
bądź ewidencja jest prowadzona w sposób nierzetelny.
Zgodnie z ustawą o wyrobach medycznych z dnia 20 maja
2010 roku w rozdziale 11 pn. Używanie i utrzymywanie wyrobów Art. 90.
6. Świadczeniodawca jest obowiązany posiadać dokumentację wykonanych instalacji, napraw, konserwacji, działań serwisowych, aktualizacji oprogramowania, przeglądów, regulacji, kalibracji, wzorcowań, sprawdzeń i kontroli
bezpieczeństwa wyrobu, który wykorzystuje do udzielania
świadczeń zdrowotnych, zawierającą w szczególności daty
wykonania tych czynności, nazwisko lub nazwę (firmę) podmiotu, który wykonał te czynności, ich opis, wyniki i uwagi
dotyczące wyrobu.
7. Świadczeniodawca jest obowiązany posiadać dokumentację określającą terminy następnych konserwacji, działań serwisowych, przeglądów, regulacji, kalibracji,
wzorcowań, sprawdzeń i kontroli bezpieczeństwa wyrobu
stosowanego do udzielania świadczeń zdrowotnych, wynikające z instrukcji używania lub zaleceń podmiotów, które
wykonały czynności, o których mowa w ust. 6.
8. Dokumentację, o której mowa w ust. 6 i 7, świadczeniodawca jest obowiązany przechowywać nie krócej niż
przez okres 5 lat od dnia zaprzestania używania wyrobu do
udzielania świadczeń zdrowotnych.
9. Świadczeniodawca jest obowiązany udostępniać dokumentację, o której mowa w ust. 6 i 7, organom i podmiotom sprawującym nadzór nad świadczeniodawcą lub upoważnionym do jego kontroli.”
VOLUME 50, NR 3-4 59
Rycina 1. Interfejs oprogramowania Medex, źródło: http://www.medex.pl
Rycina 2. Interfejs oprogramowania Medex, źródło: http://www.medex.pl
Rycina 3. Interfejs oprogramowania Medex, źródło: http://www.medex.pl
60 VOLUME 50, NR 3-4
Z powyższego fragmentu ustawy wynika,
iż każda jednostka udzielająca świadczeń zdrowotnych zobowiązana jest do prowadzenia ewidencji i dokumentacji stanu technicznego sprzętu
medycznego. W celu optymalnego i funkcjonalnego zarządzania aparaturą medyczną na rynku
powstają elektroniczne systemy wspomagające
w/w. Ze względu na ujemne wyniki finansowe
publiczne placówki często wzbraniają się przed
zakupem takiego oprogramowania, co ponosi za
sobą negatywne skutki w postaci braku rzetelnych informacji nt. wyposażenia w sprzęt i aparaturę medyczną.
Podobnie uważa NIK formułując następujące podsumowanie:„Wnioski pokontrolne skierowane do podmiotów leczniczych – SPZOZ
i spółek kapitałowych – dotyczyły (…) rzetelnego prowadzenia ewidencji aparatury medycznej i prawidłowego jej oznaczania numerami
inwentarzowymi; prawidłowego naliczania odpisów amortyzacyjnych od środków trwałych
(aparatury medycznej) przyjętych do używania
i skorygowanie odpowiednich zapisów w ewidencji księgowej oraz w sprawozdaniach finansowych.”
„Dane dotyczące rozmieszczenia specjalistycznej aparatury medycznej zgromadzone
przez Centrum Systemów Informacyjnych Ochrony Zdrowia (CSIOZ), na podstawie sprawozdań
MZ-29, różniły się od danych uzyskanych bezpośrednio od wojewodów w trakcie kontroli NIK.
Minister Zdrowia nie wykorzystywał uprawnień
do przeprowadzenia kontroli podmiotów leczniczych, które uwzględniałyby rzetelność informacji
przekazywanych w sprawozdaniach. W ocenie
NIK takie kontrole mogłyby przyczynić się do poprawy wiarygodności danych przekazywanych
przez podmioty lecznicze.”
Funkcjonalne systemy zarządzania
aparaturą medyczną
Według autora systemy zarządzania aparaturą
medyczną powinny posiadać następujące cechy:
intuicyjność i łatwość obsługi oprogramowania,
prawidłowa identyfikacja urządzeń medycznych,
ewidencjonowanie aparatury medycznej wg schematów, prawidłowe przyporządkowanie sprzętu
do miejsca użytkowania (w późniejszym czasie
możliwość przeniesienia urządzenia do innej lokalizacji), nadawanie numeru inwentarzowego,
zgłaszanie przeglądów technicznych, zgłaszanie
awarii urządzeń, informacja o kosztach serwisowych i eksploatacyjnych urządzeń, dostępność
oprogramowania poprzez sieć danej placówki,
możliwości weryfikacji dostępu przez poszczególnych użytkowników w zakresie wprowadzania, zmian i kasowania danych, pełne wsparcie
techniczne w przypadku awarii oprogramowania,
możliwość wparcia zdalnego (więcej funkcjonalności systemów autor umieścił w tabeli poniżej).
Clinical
Medicine
Wybrane systemy zarządzania aparaturą medyczną
Funkcjonalność wybranych systemów zarządzania
urządzeniami medycznymi przedstawiono poniżej w formie
tabeli i rzutów interfejsu oprogramowania. n
Pismiennictwo:
• http://www.nik.gov.pl/ – Oficjalna strona Najwyższej
Izby Kontroli
• http://www.mz.gov.pl/ – Oficjalna strona Ministerstwa
Zdrowia
Akty prawne:
• Ustawa z dnia 20 maja 2010 r. o wyrobach medycznych
• Ustawa z dnia 15 kwietnia 2011 r. o działalności leczniczej
• Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 20 grudnia
2012 r. w sprawie sposobu i trybu przeprowadzania
kontroli podmiotów leczniczych
• Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 26 czerwca
2012 r. w sprawie szczegółowych wymagań, jakim powinny odpowiadać pomieszczenia i urządzenia podmiotu wykonującego działalność leczniczą
VOLUME 50, NR 3-4 61
EXPERIMENTAL
MANAGEMENT
Medicine
THE STARS ALIGN IN THE FIGHT
AGAINST PANCREATIC CANCER
Thursday, November 13th 2014, marked the first ever World Pancreatic Cancer Day to bring about a much-needed change in
awareness levels. One of the organizations behind this initiative is the charity ‘Pancreatic Cancer Action’, which was established
by its CEO, Ali Stunt, in 2010 for this very reason. Ali is a rare survivor of the disease. In 2007, at the age of 41, she was lucky
enough to be diagnosed early, in time for successful surgery. A 7 year+ survivor, Ali is now an outspoken advocate determined to
raise awareness of the symptoms and risks of pancreatic cancer in order that the illness can be diagnosed sooner – optimizing
the prognosis. Medical Problems talks to ‘Pancreatic Cancer Action’ about their latest initiatives in the UK.
JANSSON J. ANTMANN
How is the fight against pancreatic cancer going?
Pancreatic Cancer is Britain’s fifth deadliest cancer and
22 people die a day from the disease. The five-year survival rate is only 3 per cent, a figure that hasn’t changed in
40 years. Classic symptoms for pancreatic cancer include
painless jaundice, significant and unexplained weight loss,
new onset of diabetes and new onset of persistent or significant abdominal pain and back pain. However, most pancreatic cancer patients are diagnosed too late. Surgery is
the only curative option but just 10 per cent are diagnosed
in time. People need to know what to look out for.
How is Pancreatic Cancer Action going about rectifying this problem?
We must all focus strongly on early diagnosis. Would
you believe that one of our surveys revealed that nearly half
of the pancreatic cancer sufferers hadn’t heard of pancreatic cancer before their own diagnosis? Even more worryingly, 55% of patient’s GPs and 46% of patients dismissed
pancreatic cancer symptoms as nothing to worry about.
Therefore, it is our mission to bring about this change
by way of increased awareness of pancreatic cancer within the general population, the medical community and the
Government.
We have developed educational programs for trainee
General Practitioners and an e-learning module “Diagnosing Pancreatic Cancer in Primary Care” alongside the Royal College of GPs. Aimed at practicing clinicians, we hope
this will help them spot the disease earlier and manage the
condition better.
And the general public?
62 VOLUME 50, NR 3-4
As part of Pancreatic Cancer Awareness Month in November, we also made an Action Pack available free of
charge. It was packed full of awareness materials to help
individuals raise awareness at their workplace or other community areas such as libraries, pharmacies, and in their local
media.
The Action Pack also contained everything people
needed to organize their own event or activity for Pancreatic Cancer Awareness Month.
Do you see the potential for this to become a worldwide
initiative?
As statistics vary from country to country, we could
only develop and distribute the action packs within the UK,
however it would be wonderful to see other countries take
what we’ve done and tailor it to their own local contexts
so that the public fight against pancreatic cancer becomes
a global one, like it has in the case of other diseases. This
year saw the first International Pancreatic Cancer Day,
which was a huge leap in the right direction.
Some big names have thrown their weight behind your
efforts to increase public awareness.
Yes, we are so delighted that both Joanna David and
Hugh Grant have agreed to lend their support to our charity
and become our patrons. Obviously both are internationally recognized stars of film and television, which captures
the public imagination and really helps us in our aim to
make more people aware of the symptoms of pancreatic
cancer enabling early diagnosis in time for surgery, which
is currently the only potential for a cure.
I AM VERY PLEASED TO BE
A PATRON OF PANCREATIC
CANCER ACTION. THE CHARITY
IS DETERMINED TO IMPROVE
THE STATISTICS OF THIS
DEADLY DISEASE BY FOCUSING
ON EARLY DIAGNOSIS AND
BY MAKING MORE PEOPLE,
INCLUDING MEDICAL
PROFESSIONALS, AWARE OF
THE SYMPTOMS AND RISKS OF
PANCREATIC CANCER. I TOTALLY
SUPPORT ALI AND HER TEAM’S
EFFORTS.
– HUGH GRANT
VOLUME 50, NR 3-4 63
How did their involvement come about?
Hugh Grant has a deeply personal experience of pancreatic cancer as his mother Fynvola became seriously ill and
sadly died from the grim disease in 2001. We came to know
Joanna David when she came to support a friend, who was
performing at one of our fundraising events. She also has
a personal experience of losing a friend to pancreatic cancer
and she accepted our invitation to become our patron last
year.
Both Joanna’s and Hugh’s patronage will be of enormous benefit as we continue in our mission to make a difference to survival rates for pancreatic cancer.
What motivated you to develop the e-learning module
for GPs?
We understood that GPs are extremely busy and can
find it difficult to leave the surgery to attend training sessions. To make it easier for practitioners
to get access to
the latest information on pancreatic cancer we decided to
make use of technology.
As a result, Pancreatic Cancer Action is the first UK
charity to try to provide a practical solution to the problem
of late diagnosis of pancreatic cancer.
How have you gone about developing it?
We have worked with the Royal College of General Practitioners (RCGP) to develop free online interactive training
on pancreatic cancer. The module, “Diagnosing Pancreatic
Cancer in Primary Care” has been designed and written
by specialists in the field and overseen by practicing GPs.
This is the very first module of its kind in the world to
focus on diagnosis of pancreatic cancer in primary care.
How does it work?
The GP e-learning program uses a case study format
with video footage adding variety and reality and enables
GPs to assess and improve their knowledge in the field of
pancreatic cancer. According to Dr Ishani Patel, the RCGP
e-learning fellow and associate at the North West London
Cancer Network, one of the very important features of
this online learning course is that it looks at both atypical
presentations of the disease as well as the more classic
symptoms of the illness. This will help GPs to ‘think cancer’ sooner and help primary care to diagnose pancreatic
cancers earlier and improve survivorship.
The module is free to access and hosted on the RCGP
website, but there’s no need to be a member of the RCGP
to take this course. Medical professionals will be awarded Continuing Professional Development (CPD) credits for
taking part in the course.
Is improved knowledge and awareness all that’s
required?
A selection of materials from the UK Action Pack for Pancreatic Cancer Awareness Month
64 VOLUME 50, NR 3-4
No, there’s also a need for increased funding. Pancreatic cancer, despite being the 5th commonest cause
of cancer death in the UK, receives only 1% of overall
research funding. This has to change and we are working
hard to increase the overall level of funding for pancreatic cancer so the condition can be better known, better
understood and better treated. n
I FIRST MET ALI STUNT AT A
FUNDRAISING CONCERT FOR
THE CHARITY. I WAS MOVED
BEYOND WORDS AND WAS SO
IMPRESSED BY WHAT ALI SAID
AT THE END OF THE CONCERT
ABOUT THE NEED FOR EARLIER
DIAGNOSIS AND MORE FUNDS
FOR PANCREATIC CANCER THAT
I FELT I HAD TO DO ALL I COULD
TO HELP. I AM DELIGHTED TO BE
A PATRON OF PANCREATIC
CANCER ACTION.
– JOANNA DAVID
VOLUME 50, NR 3-4 65
MANAGEMENT
PARALLEL TRADE IS THE
ENGINE OF GROWTH OF
THE PHARMACEUTICAL MARKET
INTERVIEW WITH THOMAS DZITKO, CHAIRMAN OF THE PHARMACEUTICAL MARKET
COMMITTEE AT THE BCC
JANSSON J. ANTMANN
How is the current status of the pharmaceutical
market in Poland?
Currently, in terms of producer prices, the domestic
pharmaceutical market is valued at about 24 billion PLN.
This is divided into the pharmacy market, which is worth
approximately 20 billion PLN and the hospital market, which
is worth approximately 4 billion PLN. Most importantly, after
the pharmaceutical market dropped in 2012, it is currently
growing at the very decent rate of 5.3%.
Is the Polish market a generic one?
Yes, without doubt. In terms of volume, the market is
dominated by generics, which account for some 80% of the
market. But it isn’t that extraordinary compared to the rest
of Europe, with generics having a similar market share in
Germany, the United Kingdom, the Netherlands, Sweden
and France. This is because the national health systems encourage the use of generics, which are just as effective as
the original drugs and much cheaper. Interestingly enough,
Greece makes the least use of generics – only 50%.
Where do we stand when compared to the rest
of Europe?
The market share for generics in Poland is similar to
Germany, where 4 out of 5 consumed drugs are generics. However, the market situation is completely different.
There are clear differences between the average prices
of drugs, both generic and innovative, between the two
countries, especially when it comes to the prices of innovative medicines, which can be twice as high as in the
west. Differences can also be seen in the availability of
innovative therapies. In Germany, new drugs enter the
market virtually immediately, whereas in Poland there is
a huge delay.
66 VOLUME 50, NR 3-4
Are the differences in prices and availability
of medicines the key drivers behind the development of
parallel trade?
Absolutely. Prices of medicines in member states of the
European Economic Area (EEA), which includes all European Union members plus Norway, Iceland and Lichtenstein,
differ, sometimes significantly. This is due to health policies
pursued by the different states, the socioeconomic differences between the citizens of member states, as well as
the pricing policy of pharmaceutical companies. Thanks to
the existing differences in prices for the same drug in different EU member states, parallel trade is possible. Currently,
most EEA members import and export medicines. The phenomenon of parallel exports has existed in the EEA for over
40 years, and the first such transaction took place in the
Netherlands in 1973 (the ‘de Peijper’ case). In Poland, parallel import of medicines has occurred since 2004, following Poland’s accession to the European Union, with the first
5 „imported drugs” appearing on the market in November
2005. Next year we will be celebrating the 10th anniversary
of parallel imports in Poland.
What is the impact of parallel imports on
the pharmaceutical market?
Parallel imports definitely bring concrete benefits. First
of all, they strengthen the competitiveness of the pharmaceutical market, thereby providing savings to patients, the
public payer and hospitals. Additionally, imports increase
the availability of pharmacotherapy by both lowering its
costs and ensuring supply at times of shortages. History
has repeatedly shown that the mechanism of parallel imports secures availability of medicines for patients, and this
is also true in Poland. However, such benefits cannot only be
considered in the context of exports or imports in isolation.
THE MARKET
SHARE FOR
GENERICS
IN POLAND
IS SIMILAR
TO GERMANY,
WHERE 4 OUT
OF 5 DRUGS
CONSUMED
ARE GENERICS.
VOLUME 50, NR 3-4 67
PARALLEL IMPORT MARKET IN SELECTED COUNTRIES OF THE EEA
Sweden
Norway
615
mln euro
53
mln euro
Great Britain
681
mln euro
Denmark
Ireland
107
mln euro
The Netherlands
319
mln euro
Poland
52
mln euro
505
mln euro
Germany
2974
mln euro
Parallel distribution relies upon parallel import and exports
of a medicinal product, which are inextricably linked in twoway flow to a destination country and vice versa. Any attempt to analyze the benefits of parallel trade by breaking
them down into exports and imports can only lead to the
erroneous conclusion that the benefits are one-sided. However, exports are necessary to stimulate, develop and intensify imports, which provide the taxpayer with significant
savings, especially in the case of reimbursed drugs.
What is the size of the market we’re talking about?
The value of the parallel distribution market in Europe
is approximately € 4.5 billion and has been stable for more
than five years. It represents less than 3% of the total pharmaceutical market. In the last 5-6 years, we have seen
a growing trend of parallel imports in Central and Eastern
European countries. The main importers are Germany (approx. 3 billion, which is 10% of the domestic market), the
United Kingdom (approx. 700 million) and Sweden (approx.
500 million), while the largest exporters in Europe are France
and Spain (approx. 600 million each) and Greece and the
United Kingdom (approx. 400 million euros each).
What has been the impact of the Reimbursement Act?
The Reimbursement Act brought many changes to the
Polish pharmaceutical market. It introduced strict pricing
and margins on reimbursed drugs, and it contributed to
68 VOLUME 50, NR 3-4
significant reductions in drug prices, providing significant
savings on the cost of the refund. According to the Ministry
of Health, in the first year of the amended Act of the National Health Fund, expenses relating to drug reimbursement
decreased from 8.8 to PLN 6.8 billion, which is over PLN
2 billion. Unfortunately, at the same time, patient contributions for prescription drugs increased from 51% in 2011 to
57% in 2013 and are the highest in the European Union.
However, if one looks closely at the market segments, one
can see that contributions for reimbursed drugs actually fell
from 32% in 2011 to 30% in 2013.
Currently, Poland is mainly an exporter of drugs.
What are the prospects for achieving the balance
you describe?
True, in Poland the balance between the market value of
imports and exports has been upset. The ratio is 1:7. Until the
end of 2011, the reimbursed drug market rapidly grew with
parallel imports, generating savings for the National Health
Fund. This was possible thanks to the so-called „refund defect”, whereby pharmacists could dispense medicine not
on the list of refunded medicines as long as their price was
lower than the funding limit. The Reimbursement Act eliminated this possibility. The change resulted in a significant
reduction in the number of drugs covered by the refund and,
most importantly, deprived patients the possibility of millions
of dollars in savings. This is a huge oversight on the part of
MANAGEMENT
our officials, who should have addressed this problem as
soon as possible. It hasn’t taken long for the negative effects
to be felt. The parallel import market has slowed down and
now accounts for approximately 1% of the total pharmaceutical market, one of the lowest in the EU (eg. Sweden
and the Netherlands – 20%, Ireland – 10%, Germany and
the United Kingdom – 7%). According to IMS Health data,
the value of parallel export of pharmaceuticals in Poland in
2013 amounted to PLN 2 billion, or 7% of the total market.
However, the current predominance of exports in Poland is
temporary. Due to the continuous and rapid development of
trade and the economy, as well as the strengthening of the
local currency, Poland is expected to became a mainly net
importer with 3-5 years. This will translate into real economic benefits. The parallel import of drugs already generates
more than PLN 120 million in savings for patients. However,
for this to continue, the development of parallel trade – both
exports and imports – needs support. A perfect example of
a balanced import and export market is the United Kingdom,
where parallel imports still amounted to £ 1 billion in 2008,
and exports £ 200 million. Today, these values are balanced
and on average are worth about 500 million pounds each.
And what of the economic and trade benefits from
exports?
Parallel exporting is an important contributor to a country’s economy. It is a vitally important source of income for
the State, particularly in terms of taxation, and it is worth
remembering that we are talking about a market worth PLN
2 billion. In addition, entities conducting wholesale trade of
medicines, including exports, create jobs and contribute to
increased prosperity in the European Union. We must remember that the European Union is a system based on interconnectivity and was built on the principle of social solidarity
and the freedom of exchange of goods, people, services and
capital. Thanks to our purchases of medicines in Germany,
parallel imports increase the availability of medicines to patients in Poland, while at the same time Germany imports
drugs from Poland, thereby creating savings on that market.
In that case, are exports the cause of drug shortages
in Polish pharmacies?
In accordance with the regulations of Pharmaceutical
Law, all Polish pharmaceutical wholesalers are required
to ensure supply of medicinal products in a quantity that
corresponds to the needs of patients. Pharmacies are also
bound by this obligation. Failure to comply can result in the
loss of one’s operating license. Therefore, no wholesaler or
pharmacy will export a drug if there is a risk of a shortfall
locally. The problem lies elsewhere. Currently in Poland,
many frequently prescribed medicines are only available in
two or three warehouses, or even just from the manufacturers. Such a situation can lead to shortages. Additionally, it
is very difficult to deal with a problem that is unmeasurable,
of unknown scale and unknown cause. Currently in Poland
there is no definition for a shortage of medicines or a means
for monitoring their availability. These are the key to holding
a meritorical and constructive discussion on the topic. The
European Medicines Agency, and a number of national government agencies responsible for overseeing the marketing
of drugs, publishes official lists on market deficiencies. In
countries with ongoing monitoring of drug shortages, it appears that the most common causes can be found in the
area of supply and not demand, such as increased local
consumption or exports. In order to determine how things
look in Poland, it is necessary to create a clear and precise
definition for drug shortages and introduce of a system for
monitoring the availability of medicines to patients.
In Poland, wholesale drugs are also carried by
pharmacies. This raises a lot of controversy. What
experience do European countries have in this area?
In many European countries, such as Great Britain, Germany, Italy and the Netherlands, pharmacies may engage in
wholesale trade, which provides complete control over the
drug supply chain, as long as the same rights have been
granted, as those which apply to wholesalers, in accordance
with the so-called “Good Distribution Practice” guidelines.
These conditions stem directly from the Directive of the European Parliament and Council Directive 2001/83/ EC dated
6th November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. It is of great importance in
limiting the penetration of counterfeit products on the market
and, consequently, for the safety of patients. In Poland, the
sale of drugs from pharmacies to wholesalers isn’t currently sanctioned; rather it is carried out by legally established
entities and legitimate participants in the distribution chain,
i.e. pharmacies and wholesalers. Export itself is also legal.
What can you tell us about the additional benefits
of such an approach?
Allowing pharmacies to engage in wholesale trade primarily translates into an increased availability of medicines
to patients through, amongst others, the possibility of a rapid transfer of drugs within the country, particularly where
shortages occur. Furthermore, such a mechanism ensures
that pharmacies can manage their inventories more effectively (e.g. the possibility of rapid liquidation of inventories
pledged as frozen capital), which in turn will improve the
economic status of pharmacies. It is also an additional
source of revenue, which is of particular importance in the
context of a reduction in retail margins related to the coming
into force of the Reimbursement Act. The competitiveness
of the pharmaceutical market also increases. It all has a direct impact on the quality of service provided to the patient.
Currently, work is underway on a new Pharmaceutical
Law, which may impact upon this part of the market.
According to you, what is most important thing
in preparing this bill?
In the broadest sense, healthcare is a strategic sector
for the State, and therefore requires the involvement of all
participants in the drug market, as well as the regulator. Providing access to the latest medicines at affordable prices
should be a priority for the Ministry of Health and apply to
all market segments: prescription drugs, generics and parallel imports. Our model should be Germany where all these
segments dynamically compete with each other creating
optimum conditions for the promotion of innovation and the
creation of savings wherever possible. n
VOLUME 50, NR 3-4 69
EXPERIMENTAL
GUIDELINES
Medicine
AUTHOR GUIDELINES
1. General
Medical Problems, Journal of Experimental and Clinical
Medicine is accepting manuscripts in various fields of science and clinical medicine and management. Articles must
be written in correct scientific English or English and Polish
suitable for publication.
Medical Problems, Journal of Experimental and Clinical
Medicine accepts the following types of submissions:
• original papers
• review papers
• dissertation reports
• chronicles and obituaries
• letters to the editors
• conference coverage
• book reviews
• announcements
• interviews and expert commentaries
Each submission is subject to review by independent
reviewers – selected experts in the particular field. The
review process is fully anonymous.
Authors submitting a paper do so on the understanding that the manuscript has been read and approved by all
authors and that all authors agree to the submission of the
manuscript to the Journal.
2. The manuscript
The manuscript (only English or English and Polish version) should be submitted via e-mail to [email protected] The Polish version should be submitted in
a separate file. The structure of this version must be equivalent to English version.
• Authors are required to disclose any potential conflicts of interest. These include financial interests (for
example patent, ownership, stock ownership, consultancies, speaker’s fees, etc.) or provision of study materials by their manufacturer for free or at a discount.
• Patients’ Rights and Informed Consent. When reporting experiments on human subjects, authors should
indicate whether the procedures followed were in
accordance with the Helsinki Declaration of 1975, as
revised in 2000 (concerning the ethical principles for
70 VOLUME 50, NR 3-4
the medical community and forbidding releasing the
name of the patient, initials or the hospital evidence
number) and with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national). Information regarding the ethical
committee’s approval for conducting the research and
the informed consents of patients for participating in
the studies should be included in the section of those
articles that relates to methods, in which the diagnostic intervention or the treatment do not follow routine
procedures. The authors presenting case studies are
obligated not to disclose patients’ personal data. In
the case of photographs, should there be any doubt
that the picture inadequately protects the patient’s
anonymity, their consent is required for publication.
Articles describing animal studies should contain
information of being in accordance with local regulations (institutional and national).
The body text should be organized in the following manner:
A. Title page
• t itle in English (length less than 100 characters,
should be concise and informative but not descriptive)
• s hort title of less than 50 characters
• full names of the author (s), the address of the academic institution they are members of, and the academic title and full name of the head of that institution
• t he name of the department, hospital or laboratory in
which the study was conducted, and the name of the
department to which the work should be attributed
• t he corresponding author’s full name and mailing
address along with telephone and fax numbers, and
an e-mail address
B. A
bstracts of original papers should be 200-250
words in length and structured as follows:
• background (including the aims of the study)
•m
ethods. If there is insufficient space, report only
the primary outcomes
• results
• conclusions
Abstracts of review papers should be 100-150 words
long unstructured summaries.
Key words: up to 5, listed in alphabetical order
C. Text
The text of original papers is limited to:
• less than 5,000 words not including the abstract,
figure legends and references (please supply a word
count)
• up to 40 references in the Journal’s style (see below)
• up to10 figures and/or tables (total). If longer, reasons for the increase in length, the number of figures,
tables or reference numbers should be stated in the
cover letter
The main text should be structured as follows:
a. Introduction
b. Aims
c. Material and methods used for the study: The methods, equipment and procedures should be clearly
stated. References to the methods presented should
be given (also for statistical data), and the medical
and chemical agents used should be defined in detail, along with original names and doses.
d. Results should be presented as running text (sentences), tables or figures.
e. Discussion of the results
f. References in the order in which they appear in the
body text. The references in the body text should be
numbered consecutively in the order in which they
are cited; the numbers should be presented in square
brackets ([ ]). The list of references at the end of the
article should indicate the authors’ surnames and
initials (if there are more than six authors, the names
of the first six are to be given, followed by et al.),
title of the paper, abbreviated journal title (as per
Index Medicus), year of publication, volume number
and pages. Book chapters and monographs should
be identified using the author’s surname and initial,
title of the chapter, title of the book, the surname(s)
and initial(s) of the editor(s) of the volume, name of
the publisher, place of publication, year, volume and
pages.
Examples of correct references:
Journal article: Akin C, Jaffe ES, Raffeld M, et al.
An immunohistochemical study of the bone marrow
lesions of systemic mastocytosis: expression of stem
cell factor by lesional mast cells. Am J Clin Pathol
2002; 118: 242-7.
Book: French MAH. Immunoglobulins in health and
disease. MTP Press. Lancaster, UK 1986.
Book chapter: Bron JD. Early events in the infection
of the arthropod gut by pathogenic insect viruses. In:
Invertebrate Immunity. K Maramorosch, RE Shope
(eds). Academic Press. New York, San Francisco,
London 1976; 80-111.
g. Figures and photographs should be numbered using
Arabic numerals, and identified with the author’s
name and paper title. Figures, each printed in the
main text, should also be submitted in electronic
format in a separate file, saved as .cdr, .tif, .jpg or
.eps files. Photographs submitted to the journal in an
electronic format should have a resolution of 300 dpi
and be saved in a .tif or .jpg file.
h. Each table should be included in the main text, and
numbered using Roman numerals reflecting the
order in which the tables appear in the body text.
3. Conditions
• Authors receive no payment for publication in Medical
Problems, Journal of Experimental and Clinical Medicine.
• When publishing data, the author(s) should bear in
mind the requirements of the Declaration of Helsinki (an
international medical ethics act, signed in 1975, which
stipulates that it is prohibited to name the patients,
or disclose their initials or hospital record numbers).
The ethical committee’s declaration of approval for the
study, along with the patients’ conscious agreement
to participate, should be included in the Material and
Methods section of all papers in which the diagnostic
and therapeutic actions do not follow routine procedures. For photographs, the patient’s written permission to publish must always be obtained.
• Authors of papers presenting results of clinical studies
of drugs and medical procedures are expected to describe in detail how the study was financed, what the
sponsor’s role was in the planning and execution of
the study and in the analysis of the results, and what
the influence of the sponsoring institution was on the
contents of the paper.
• Irrespective of the topic of the submission, international drug names should be used in the text.
• Abbreviations used in the text should be explained
upon first mention (this also applies to the abstract).
Other than in exceptional situations, abbreviations
should not be used in the title of the submission.
•
The results of laboratory studies and the relevant
standards and standard deviations should be expressed using SI units.
• Although articles are subject to review and editing, the
journal is not responsible for any statements made by
contributors.
• With regard to summaries of rehabilitation: it is necessary to include all articles in the bibliography, upon
which the scientific achievements described were
based.
• PhD thesis report - publication in the quarterly journal
Medical Problems constitutes a description of doctoral studies conducted and does not take precedence
over prior publication in other titles. n
VOLUME 50, NR 3-4 71
EXPERIMENTAL
GUIDELINES
Medicine
ZASADY OGŁASZANIA
I PRZYJMOWANIA PRAC DO DRUKU
1. Informacje ogólne
Redakcja Problemów Lekarskich przyjmuje do druku
prace w języku angielskim lub angielskim i polskim z zakresu różnych dziedzin medycyny doświadczalnej i klinicznej.
Publikowane są:
a. oryginalne prace
– doświadczalne
– kliniczne
– kazuistyczne (opisy przypadków)
b. artykuły poglądowe
c. sprawozdania ze zjazdów i konferencji
d. oceny książek
e. listy do Redakcji
Każda praca przed przyjęciem od druku podlega recenzji przez wybranych specjalistów z określonej dziedziny,
z zachowaniem wzajemnej anonimowości autorów pracy
i recenzentów.
2. Maszynopis pracy
Prace powinny być nadsyłane do redakcji w 2 egzemplarzach, przygotowane starannie, zgodnie z niniejszym
regulaminem, z zachowaniem obowiązującej pisowni i mianownictwa (wg Wielki Słownik Medyczny, Wyd. Lek. PZWL,
Warszawa 1996). Pracę należy przesłać na adres redakcji
dołączając wersję elektroniczną w pliku tekstowym WORD
na płycie CD lub mailem.
Adres redakcji:
CSK MSW
ul. Wołoska 137
02-507 Warszawa
tel. +48 22 508 12 20; fax: +48 22 845 14 68
e-mail: [email protected];
[email protected]
Do maszynopisu pracy należy dołączyć list przewodni,
w którym powinno znajdować się oświadczenie, że praca
nie była dotychczas publikowana i nie została złożona do
druku w innym czasopiśmie wraz z podpisami wszystkich
autorów i akceptacją kierownika instytucji, w której praca
powstała.
72 VOLUME 50, NR 3-4
Jednocześnie w liście przewodnim autorzy powinni podać do wiadomości wszelkie informacje mogące wskazywać na istnienie konfliktu interesów, takie jak:
a. z ależności finansowe (zatrudnienie, płatna ekspertyza, doradztwo, posiadanie akcji, honoraria)
b. zależności osobiste
c. w
spółzawodnictwo akademickie i inne mogące mieć
wpływ na stronę merytoryczną pracy.
d. sponsorowanie całości lub części badań na etapie projektowania, zbierania, analizy i interpretacji
danych lub pisania raportu
Prace powinny być pisane komputerowo (czcionka
Times New Roman, rozmiar 12), jednostronnie z zachowaniem 2,5 cm marginesu po obu stronach i podwójnego odstępu między wierszami. Strony powinny być numerowane.
Tekst nie powinien być formatowany.
Objętość prac oryginalnych i poglądowych nie może
przekraczać 10-15 stron, a kazuistycznych 6 stron z piśmiennictwem, ze streszczeniami, tabelami i rycinami.
W szczególnych wypadkach redakcja może wyrazić zgodę
na przekroczenie objętości.
3. Układ pracy
Układ prac przeglądowych może być dowolny, prac
kazuistycznych: wstęp (powód zainteresowania przypadkiem), opis przypadku, omówienie charakterystycznych
objawów, wyników leczenia itp.
Tekst pracy oryginalnej należy przygotować w następującej kolejności:
• Strona tytułowa – powinna zawierać: tytuł pracy w języku polskim i angielskim, imiona i nazwisko autora
(autorów), instytucję z którego pochodzi praca, tytuł
naukowy, imię i nazwisko kierownika. Na dole strony
trzeba umieścić imię, nazwisko (wraz z tytułem naukowym) oraz adres autora odpowiedzialnego za korespondencję (w tym e-mail)
• Streszczenie – (w języku polskim i angielskim) powinny mieć ustrukturalizowany charakter i objętość
200-250 słów w pracach oryginalnych a w wypadku prac poglądowych i kazuistycznych do 150 słów.
W streszczeniu należy zamieścić nagłówki: wstęp, cel
pracy, materiał i metody, wyniki oraz wnioski.
Pod każdym streszczeniem należy zamieścić 3-7 słów
kluczowych, odpowiednio w języku polskim i angielskim, które należy wybrać na podstawie katalogu MeSH
(Medical Subject Headings Index Medicus http://www.
nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html). Słowa kluczowe nie
powinny być powtórzeniem tytułu pracy.
• Wprowadzenie – zawierający założenia i cel pracy
• Materiał i metody – metody powinny być opisane
w sposób umożliwiający ich weryfikację, nie należy jednak dokładnie opisywać metod powszechnie
znanych. W pracach doświadczalnych, w których
wykonano badania na ludziach lub zwierzętach, należy
umieścić informację o uzyskaniu zgody komisji etyki
badań naukowych.
• Wyniki – powinny zostać zaprezentowane w postaci
zdań (tekst), tabel bądź rycin.
• Omówienie wyników
• Wnioski
• Piśmiennictwo – piśmiennictwo należy przytoczyć
w porządku odzwierciedlającym kolejność cytowań
w tekście. Każdą pozycję oznacza się cyfrą arabską,
którą podaje się w tekście pracy w nawiasie kwadratowym, np. [1-4, 10, 14]. W pracach oryginalnych
piśmiennictwo nie powinno przekraczać 30 pozycji,
w pracach poglądowych 40, natomiast w wypadku
prac kazuistycznych – 10.
Każda pozycja piśmiennictwa powinna być pisana od
akapitu, poprzedzona cyfrą porządkową i zawierać: nazwiska i pierwsze litery imion autorów (jeżeli autorów jest więcej niż czterech, wymieniamy trzy nazwiska i po trzecim
należy dopisać „i wsp.”), tytuł artykułu, skróconą nazwę
czasopisma (zgodnie z Index Medicus), rok, tom, stronę
początkową i końcową. Przykłady:
Schnur J.: Asperger syndrome in children. J Am Acad
Nurse Pract. 2005; 17: 302-8.
Baron-Cohen S., Scott F., Wheelwright S. i wsp.: Can
Asperger syndrome be diagnosed at 26 months old?
A genetic high-risk single-case study. J Child Neurol. 2006;
21: 351-6.
Dla pozycji książkowych podaje się: nazwiska autorów
i pierwsze litery imion (pierwszych trzech), tytuł, wydawcę, miejsce wydania, i rok wydania. Dla rozdziału z książki
podaje się nazwiska i pierwsze litery imion autorów, tytuł rozdziału, nazwiska i pierwsze litery imion redaktorów
tomu, tytuł książki, wydawcę, miejsce wydania i rok wydania, stronę początkową i końcową. Przykłady:
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills
for nurses. 2nd ed. Publishers, Albany (NY) 1996; 125-127.
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke.
W: Laragh JH, Brenner BM, red. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. Raven Press,
New York 1995; 465-478.
i angielskim oraz odpowiednimi objaśnieniami. W odpowiednim miejscu tekstu należy podać w nawiasach kolejne
numery tabeli, np.: (tab. I), (tab. II) itd.
Ryciny i fotografie numerowane cyframi arabskimi,
należy dołączyć do pracy wydrukowane każda na oddzielnej stronie. Ryciny należy również przesłać w formie
elektronicznej, w jednym z wymienionych formatów: *.cdr,
*.tif, *.eps lub *.jgp (rozdzielczość 300 dpi). Opisy rycin,
w języku polskim i angielskim, powinny znajdować się na
oddzielnych stronach. W odpowiednim miejscu tekstu
należy podać w nawiasach kolejne numery ryciny np.:
(ryc. 1), (ryc. 2) itd.
5. Informacje końcowe
Prace kliniczne muszą pozostawać w zgodzie z wymogami Deklaracji Helsińskiej (podpisana w 1975 r.,
dotycząca etyki lekarskiej, zabraniająca podawania imienia i nazwiska pacjenta, inicjałów lub numeru ewidencji
szpitalnej). Autorzy prac i badań doświadczalnych prowadzonych na ludziach powinni uzyskać zgodę Komisji
Nadzoru nad Dokonywaniem Badań na Ludziach (Komisji
Bioetycznej). Autorzy prac i badań doświadczalnych na
zwierzętach powinni również uzyskać zgodę odpowiedniej
komisji etycznej. Informacja o zgodzie komisji powinna
być umieszczona w rozdziale Materiał i metody każdej
pracy. Fotografie muszą być przygotowane w sposób wykluczający rozpoznanie pacjenta, chyba że wyrazi on na to
pisemną zgodę.
Pod rozdziałem Dyskusja należy podać źródła finansowania pracy w formie krótkiej informacji (np. granty, sponsorzy indywidualni).
Od autorów przedstawiających wyniki badań klinicznych dotyczących leków i procedur medycznych oczekuje
się wyczerpującego opisu sposobów finansowania badania
i roli sponsora w planowaniu, realizacji i analizie wyników
oraz o wpływie instytucji finansującej na treść artykułu.
Niezależnie od tematyki pracy, w tekście należy używać
międzynarodowych nazw leków.
Skróty stosowane w tekście należy zawsze objaśnić
przy pierwszym wystąpieniu skracanego terminu (dotyczy
także streszczenia).
Wyniki badań laboratoryjnych oraz odpowiednie normy
i odchylenia standardowe powinny być wyrażone w jednostkach przyjętych przez Międzynarodowy Układ Jednostek Miar SI.
Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść zamieszczanych reklam.
Autorzy prac otrzymują bezpłatnie jeden okazowy egzemplarz czasopisma. Nie otrzymują honorarium. Redakcja
zastrzega sobie prawo poprawienia usterek stylistycznych
i mianownictwa bez porozumienia z autorem. n
4. Ryciny i tabele
Tabele numerowane kolejno cyframi rzymskimi należy
dołączyć do pracy oddzielnie, każda na oddzielnej stronie.
Tabele powinny być opatrzone tytułem w języku polskim
VOLUME 50, NR 3-4 73

Podobne dokumenty