Znaczenie czynników genetycznych w odpowiedzi na leki u chorych

PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2007;4(1):27-34
artykuł poglądowy opinion article
Znaczenie czynników genetycznych
w odpowiedzi na leki u chorych
z depresją lub otępieniem
On the significance of the genetic factors in the drug
response in the patients with depression or dementia
Anna Limon-Sztencel
Katedra Chorób Psychicznych, Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego,
Akademia Medyczna w Gdańsku
Słowa kluczowe: farmakogenetyka, leczenie antydepresyjne, cytochrom P-450, polimorfizm genowy, odpowiedź na leczenie, objawy uboczne, choroba Alzheimera, apolipoproteina E.
Key words: pharmacogenetics, antidepressant treatment, cytochrome P-450, gene polymorphisms,
drug response, side effects, Alzhheimer’s disease, apolipoprotein E.
Streszczenie
Farmakogenetyka zajmuje się genetycznym podłożem indywidualnej odpowiedzi chorego na leczenie.
Wśród chorych na chorobę dwubiegunową i zespoły otępienne istnieje wiele możliwości reakcji na zastosowane leczenie. Dotychczas poznano różne czynniki odpowiedzialne za te odmienne odpowiedzi na
leczenie, jak i toksyczne powikłania terapii lekowej, jednak najważniejszą rolę wydają się pełnić czynniki
genetyczne. Opisano związek wielu polimorfizmów i mutacji genowych, których produkty białkowe biorą
udział we wchłanianiu, dystrybucji i metabolizmie leków oraz w efekcie farmakogenetycznym leczenia.
Postęp w farmakogenetyce dla lekarzy praktyków oznacza możliwość indywidualizacji leczenia poprzez
wybór odpowiedniego leku w optymalnej dawce dla każdego chorego.
Summary
Pharmacogenetics studies the genetic basis of the individual response to pharmacotherapy. There is
variability among many depressed and demented patients of response to drug response. There are
several factors causing this interindividual variability in drug response as well as side effects, among
them genetic polymorphisms may play a significant role. Several genetic polymorphisms have been
associated with variations in protein involved in the uptake, distribution, metabolism and pharmacodynamic effect of the drug treatment. Advances in pharmacogenetics means that physicians can now
individualize therapy in the case of some drugs and our ability to select the best drug at the optimal
dose for each patient should increase.
PGP 79
Adres do korespondencji:
lek. Anna Limon-Sztencel
Katedra Chorób Psychicznych
Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego
Akademia Medyczna w Gdańsku
ul. Srebrniki 1, 80-282 Gdańsk
e-mail: [email protected]
Copyright ©2007 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
28
Anna Limon-Sztencel Znaczenie czynników genetycznych w odpowiedzi na leki
Wraz ze wzrastającym postępem w diagnostyce i leczeniu wielu chorób psychicznych coraz częściej
obserwuje się znaczny stopień indywidualizacji odpowiedzi chorych na leczenie. Problem ten jest istotny, ponieważ tylko w przypadku niewielkiej liczby pacjentów uzyskuje się całkowitą remisję objawów
chorobowych. To, czy dany lek pomaga, nie powodując jednocześnie działań niepożądanych, w dużym
stopniu zależy od konstytucji genetycznej chorego (genotypu). Jednak wpływ mają także inne czynniki
dotyczące samego chorego, między innymi wiek i płeć, ogólny stan zdrowia, a także to, czy dana osoba
przyjmuje równocześnie inne leki, oraz czynniki endogenne, takie jak na przykład hormony. Ponadto
na efekty działania czynników genetycznych mogą nakładać się również czynniki środowiskowe, do
których można zaliczyć: dietę, nadużywanie alkoholu lub palenie tytoniu.
Wyniki badań genetycznych przeprowadzonych w ciągu ostatnich lat wykazały, że różnego rodzaju
polimorfizmy lub mutacje genów kodujących enzymy metabolizujące leki mogą przyczynić się zarówno
do niepowodzenia w terapii, jak i do występowania toksycznych działań niepożądanych, których konsekwencją może być nawet śmierć chorego. Ocenia się, że powikłania związane z leczeniem występują
u około 7% wszystkich hospitalizowanych pacjentów. Dlatego też zagadnienie pojawiania się działań
niepożądanych w czasie terapii lub braku odpowiedzi na leczenie w dalszym ciągu znajduje się w sferze
intensywnych badań, w tym także badań genetycznych.
Farmakogenetyka jako nowy dział genetyki klinicznej
W latach 50. XX wieku powstała nowa dziedzina genetyki medycznej – farmakogenetyka, której celem
jest wyjaśnienie, dlaczego w danej grupie osób otrzymujących w tej samej dawce określony lek u części chorych uzyskuje się efekt terapeutyczny, u innych pojawiają się toksyczne działania niepożądane
nieadekwatne do wysokości dawki, a u niektórych nie obserwuje się żadnego efektu terapeutycznego.
Zatem farmakogenetyka zajmuje się genetycznym podłożem osobniczej odpowiedzi na farmakoterapię
i działanie niepożądane leków, a stoją przed nią 3 główne wyzwania:
• przewidywanie odpowiedzi organizmu na lek,
• właściwy wybór leku i jego dawki,
• oraz w konsekwencji – indywidualizacja terapii lekowej.
Odmienności osobnicze w odpowiedzi na leczenie wynikają z różnic genetycznych między ludźmi, które
wiążą się z występowaniem w rozmaitych populacjach wielu wariantów polimorficznych tego samego
genu. To zjawisko może prowadzić do zróżnicowanej ekspresji takiego genu u ludzi, która ujawnia się
dopiero po podaniu określonego leku. Zatem jeżeli osoba zdrowa, u której występuje „ukryty polimorfizm” jakiegoś genu, zachoruje – lekarz może podać lek, którego metabolizm kontroluje produkt tego
genu. Piśmiennictwo dotyczące genetycznych predyspozycji do odpowiedzi terapeutycznej, a także do
obecności działań niepożądanych nie jest bardzo bogate. Celem niniejszej publikacji jest przegląd opisywanych w literaturze genetycznych i niektórych środowiskowych czynników warunkujących określoną
odpowiedź terapeutyczną na wybrane leki, stosowane w leczeniu depresji i otępienia.
Lek, będący związkiem chemicznym, po wprowadzeniu do organizmu podlega wielu przemianom.
Początkowo ulega adsorpcji, dalej metabolizmowi (udział wielu enzymów), potem – dystrybucji metabolitów poprzez transport w postaci kompleksów z różnymi rodzajami białek, a następnie – interakcji
z jednym lub wieloma docelowymi receptorami znajdującymi się w komórkach różnych tkanek, a na
koniec zostaje wydalony z organizmu [1]. Jednak każdy z powyższych etapów jest uzależniony od
czynników genetycznych, ponieważ enzymy i inne białka uczestniczące w powyższych mechanizmach
są kodowane przez geny. Tych czynników może być kilkadziesiąt, zatem ostateczny efekt działania leku
jest determinowany wielogenowo.
Chcąc bardziej szczegółowo opisać powyższy proces, należy dodać, że lek w ustroju podlega dwóm
fazom: farmakokinetycznej dotyczącej metabolizmu leku i farmakodynamicznej związanej z mechanizmem działania leku. W pierwszej fazie występuje subfaza, gdzie środek farmaceutyczny uwalniany
z miejsca podania staje się gotowy do absorpcji, a następnie zostaje wchłoniony. Przebywając we krwi,
może być wolny lub związany. Jednocześnie część jego ulega metabolizmowi, a powstające metabolity,
29
Anna Limon-Sztencel Znaczenie czynników genetycznych w odpowiedzi na leki
będące skladnikiem środka leczniczego, podlegają eliminacji i wydaleniu. Pozostała część ulega dystrybucji (jest to proces odwracalny), by następnie przedostać się do tkanek, gdzie może występować
w postaci wolnej albo związanej (proces odwracalny). Drugim etapem jest faza farmakodynamiczna,
czyli wiązanie się z docelowym receptorem komórkowym. Powstaje kompleks lek-receptor powodujący
wyzwolenie bodźca farmakologicznego, który następnie ulega wzmocnieniu i doprowadza do efektu
farmakologicznego, w konsekwencji – klinicznego. Jak już wyżej wspomniano, każdy z powyższych
etapów podlega działaniu produktów wielu genów.
Większość leków po wprowadzeniu do organizmu ulega utlenieniu, które następuje w fazie metabolizmu.
Wykazano, że wśród ludzi występują osoby wolno, szybko i bardzo szybko metabolizujące (procesy
utleniania lub acetylacji leków), czego konsekwencją są odmienne efekty terapeutyczne tego samego
leku u różnych osób. U osób PM (wolno metabolizujących) stanowiących około 7% rasy kaukaskiej,
przy dawkach standardowych leku następuje wzrost stężenia leku w surowicy, wywołując toksyczne
działania niepożądane [2, 3]. Kolejną grupą (1-10% rasy kaukaskiej) są osoby szybko metabolizujące
(EM), w organizmach których lek nie osiąga stężeń terapeutycznych. W skład ostatniej grupy wchodzą
osoby umiarkowanie metabolizujące (IM), których większość jest rasy kaukaskiej [4]. Aby zakwalifikować daną osobę do konkretnej grupy, stosuje się testy kliniczne z „próbnymi lekami”, takimi jak
sparteina czy debryzochina. Ten drugi lek podaje się w celu określenia polimorfizmu CYP2D6, w doustnej dawce subterapeutycznej (10 mg) i po 8 godzinach zbiórki moczu oznacza się stężenie leku oraz
jego metabolitu. Z uzyskanych wartości stężeń oblicza się współczynnik metaboliczny (MR) świadczący
o szybkości metabolizmu tego leku [5].
Wyróżnia się 2 fazy enzymatycznego metabolizmu leków. W fazie pierwszej zachodzi utlenianie,
hydroliza i redukcja, natomiast w drugiej występują reakcje koniugacji (sprzęgania), między innymi
acetylacje i metylacje. Należy pamiętać, że reakcje fazy drugiej mogą występować bez reakcji fazy
pierwszej. Istotą obu faz jest to, że zmieniają najczęściej „lipofilowe” właściwości leków na rozpuszczalne w wodzie metabolity, co umożliwia ich wydalenie z organizmu [1]. Wpływ czynników genetycznych
na szybkość metabolizmu, transportu i działania wiąże się z zagadnieniem polimorfizmu genowego,
o którym wspomniano wyżej.
Polimorfizm genetyczny w reakcji utleniania leków
W fazie pierwszej metabolizmu leków dużą rolę odgrywają mikrosomalne enzymy cytochromu P-450,
związane z utlenianiem. Ogólnie w tej fazie uczestniczy około 30 rodzin enzymów [6]. Istnieje około
80 różnych alleli polimorficznych genów kodujących te enzymy. Jednym z bardziej znanych jest wariant polimorficzny CYP2D6, którego produkt uczestniczy w utlenianiu około 20% wszystkich leków.
Wykazano także związek wielu innych polimorfizmów, takich jak: CYP 2C19, CYP 3A5, CYP 3A4, które
wiążą się z szybkością utleniania leków.
Polimorfizm genetyczny w reakcji sprzęgania leków
Dla drugiej fazy metabolizmu leków klasycznym przykładem wpływu czynnika genetycznego jest rola
polimorfizmu genu NAT, który koduje N-acetylotransferaza. Lek tuberkulostatyczny – isoniazyd – ulega
w organizmie acetylacji (wątroba, nabłonek jelita), którą katalizuje ten enzym. U osób posiadających
wariant NAT1 dochodzi do szybkiej acetylacji, po czym następuje szybkie wydalenie leku z organizmu.
Natomiast u osób z wariantem NAT2 acetylacja postępuje wolno, a lek gromadzi się w organizmie,
powodując wystąpienie działań niepożądanych, a konkretnie – neurotoksycznych. Ten genetyczny
polimorfizm ujawnia się tylko w przypadku podania isoniazidu lub sulfonamidów, które acetyluje powyższy enzym.
Polimorfizm genetyczny transporterów leków
Przykładem wpływu czynników genetycznych na transport leku jest polimorfizm genu ABCB1 (MDR1),
który koduje białko transportujące P-glikoproteinę. Białko to uczestniczy w wydalaniu ksenobiotyków
i ich metabolitów do moczu, żółci i światła jelita. Istnieją trzy warianty polimorficzne genu ABCB1:
TT, TC i CC. U osób TT wydalanie białka do dwunastnicy jest o 50% niższe niż u osób o wariancie CC.
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że określony polimorfizm innego genu transportera serotoniny
30
Anna Limon-Sztencel Znaczenie czynników genetycznych w odpowiedzi na leki
(SLC6A4) ma znaczenie w odpowiedzi na leczenie niektórymi lekami antydepresyjnymi, co zostało
szerzej omówione w dalszej części niniejszej pracy.
Polimorfizm receptorów komórkowych
Zmiany struktury receptorów, zarówno ich części zewnętrznej, przezbłonowej, jak i wewnątrzcytoplazmatycznych, powoduje brak lub zaburzenia interakcji metabolitu leku z receptorem. Poszukiwania związków
między genetycznie uwarunkowanymi zmianami struktury receptorów a ich funkcją są przedmiotem
wielu doniesień. Przykładem klinicznie dostrzegalnym są mutacje i/lub polimorfizmy genu kodującego
receptor LDL, czego konsekwencją jest rodzinna hipercholestrolemia. Ponadto wykryto liczne mutacje
genów kodujących receptory dopaminergiczne i serotoninowe, jednak do końca nie są znane funkcjonalne konsekwencje tych zmian. Niektóre polimorfizmy genów kodujących receptory serotoninowe
5-HT2A wydają się wpływać na efekty leczenia schizofrenii.
Wykazane powyżej zależności pomiędzy konstytucją genetyczną człowieka a zróżnicowaną odpowiedzią
na leczenie powodują, że w postępowaniu terapeutycznym – przy odpowiednich wskazaniach medycznych, także w psychiatrii – należy indywidualizować dawki leków antydepresyjnych w celu uzyskania
oczekiwanej u chorych odpowiedzi terapeutycznej.
Modyfikacja genetyczna odpowiedzi na leczenie
Kolejnym zagadnieniem jest grupa innych czynników genetycznych, które nie wpływają bezpośrednio
na reakcję na leki, ale mogą modyfikować odpowiedź na leczenie. Istotną rolę odgrywa tu polimorfizm
genu apolipoproteiny E. Istnieją następujące warianty polimorficzne tego genu: ε2, ε3, ε 4. Jak wiadomo,
u homozygot ε4ε4 istnieje największe prawdopodobieństwo rozwinięcia choroby Alzheimera, natomiast
u heterozygot ryzyko również istnieje, ale jest już ono mniejsze. Polimorfizm genu apolipoproteiny E
(APOE) wydaje się mieć znaczenie w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie lekami obniżającymi cholesterol. Aż 83% pacjentów z AD (bez polimorfizmu ε4) leczonych takryną (inhibitor cholinesterazy)
odpowiada pozytywnie na leczenie w ciągu 30 tygodni. Natomiast tylko 40% chorych, którzy mają
chociaż jeden allel ε4 tego genu, odpowiada na to leczenie [6]. Związek między polimorfizmem genu
APOE a leczeniem takryną jest szczególnie wyraźny u kobiet, co świadczy o udziale wielu innych genów
w tym zjawisku, a także wskazuje na rolę hormonów [6].
Farmakogenetyka leków antydepresyjnych
Zróżnicowana odpowiedź na leki oraz ich działania niepożądane u chorych na depresję są związane
z międzyosobniczymi różnicami wynikającymi z omówionych powyżej uwarunkowań genetycznych,
które znacząco wpływają na farmakokinetykę i farmakodynamikę tych leków. Wydaje się, że istotną
rolę odgrywa także niejednorodne (wieloczynnikowe) podłoże choroby. Wiadomo, że w farmakogenetyce leków antydepresyjnych ważną rolę odgrywają liczne warianty polimorficzne genu cytochromu
P-450 zaangażowane w metabolizm leków na przykład fluoksetyny polimorfizm CYP2D6 i CYP3A4 (in
vitro), norfluoksetyny CYP3A4, mianseryny CYP2D6, fluwoksaminy CYP2D6 i CYP1A2 czy wenlafaksyny
CYP2D6 i CYP3A4. Istnieją dokładne wskazówki dotyczące dawkowania leków antydepresyjnych
u chorych w zależności od rodzaju polimorfizmu określonego genu (tab. 1). Izoenzym cytochromu P-450
2D6 kodowany przez opisany powyżej polimorficzny wariant genu CYP2D6 uczestniczy w utlenianiu
ponad 40 leków, w tym 10 neuroleptyków i 13 leków przeciwdepresyjnych [5].
Warto zwrócić uwagę na fakt, że w przypadku osoby bardzo szybko utleniającej związki chemiczne
(UM) z polimorfizmem CYP2D6 zastosowanie mianseryny wymaga dawki 3-krotnie wyższej od standardowej. Natomiast u osób wolno utleniających (PM) dawkę tego leku ogranicza się do 70% dawki
standardowej.
31
Anna Limon-Sztencel Znaczenie czynników genetycznych w odpowiedzi na leki
Tabela 1. Dawkowanie leków antydepresyjnych (% średniej dawki w mg) uwzględniających różne szybkości metabolizmu leku w organizmie chorego wynikające z określonego polimorfizmu genu CYP cytochromu P-450 [7].
Tab. 1. Antidepressants dosage (% of the average dose in mg), according to different quickness of a drug metabolism
concerning a specific CYP gene polymorphism of cytochrom P-450 [7].
UMs –
bardzo szybko
metabolizujący
EMs –
intensywnie
metabolizujący
IMs –
umiarkowanie
metabolizujący
PMs –
wolno
metabolizujący
Nazwa leku
Rodzaj
polimorfizmu
fluoxetyna
CYP2D6
110
70
fluvoxamina
CYP2D6
120
60
imipramina
CYP2D6
CYP2C19
130
100
30
60
mianseryna
CYP2D6
moclobemid
CYP2C19
110(fd)
100(ss)
40(fd)
60(ss)
paroxetyna
CYP2D6
130(fd)
120(ss)
20(fd)
70(ss)
do 300
110
90
70
*(fd) - pierwsza dawka leku, **(ss) - przy wyrównanym stanie klinicznym chorego
Polimorfizm genetyczny ma znaczenie także w interakcji między lekami, na przykład istnieje silna
interakcja (potęgowanie działania) przy równoczesnym podawaniu fluvoxaminy i theophylliny, a słaba
– przy równoczesnym stosowaniu sertraliny i olanzapiny u osób z polimorfizmem CYP1A2 [8].
Działanie terapeutyczne grupy antydepresyjnych trójcyklicznych amin (TCA), na przykład amitryptyliny
czy imipraminy, zależy od polimorfizmów CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 i CYP1A2. Oba leki są metabolizowane (N-demetylacja) w wątrobie (cytochrom P450) do aktywnych związków odpowiednio: nortryptyliny
i dezypraminy. Powstające metabolity są hydroksylowane przy udziale CYP2D6 do nieaktywnych związków. Obserwacje kliniczne zróżnicowanego działania tych leków są następujące: większość pacjentów
z deficytem CYP2D6 odpowiedziało na leczenie TCA [9]. Jednak ocenia się, że 17% pacjentów to osoby
słabo i szybko metabolizujące TCA. Z tego względu przed podjęciem terapii lekami TCA należy wykonać
przesiewowe badania genetyczne.
Przykładem wpływu czynników genetycznych na fazę farmakodynamiczną jest polimorfizm genu kodującego białko odpowiedzialne za transport serotoniny (HTT). Jest to zbudowany z 14 eksonów gen
SLC6A4, zlokalizowany w chromosomie 17q11.1-q12. Znane są dwa powszechnie występujące polimorfizmy, które nie wpływają na strukturę białka, ale mają znaczny wpływ na stopień ekspresji tego genu
(działanie regulacyjne). Pierwszy to VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) polimorfizm, który
występuje w postaci 4, 6, 9, 10, 11 lub 12 kopii bloku 17 par zasad w drugim intronie genu. Kolejny
VNTR występuje w promotorze genu – 14, 16, 18 lub 20 kopii bloku 22 par zasad. Zatem polimorfizm tworzy blok złożony z 22 par, który powtarza się u różnych osób 14 lub 16 razy w obrębie genu.
W przypadku 14 powtórzeń polimorfizm nazywany jest „s”, a 16 kopii jako „l”. Allel „l” wiąże się ze
zwiększoną transkrypcją genu i wysoką aktywnością transportu serotoniny HTT. W metaanalizie chorych rasy kaukaskiej z depresją wykazano znaczący związek między obecnością allela „s” promotora
a ryzykiem zachorowania zarówno na jedno-, jak i dwubiegunową chorobę [10]. Homozygoty allelu
„s” (s/s) wykazywały większe ryzyko zachorowania niż heterozygoty (l/s). Odnośnie do allelu „l” wykazano związek między allelem „l” a ryzykiem wystąpienia zaburzeń lękowych o nieznanym podłożu.
Polimorfizm „l” promotora odgrywa rolę w odpowiedzi na leczenie chorych na depresję. W związku
z tym na przykład u pacjentów przyjmujących fluwoksaminę (FLV) i paroksetynę (PAR) zaobserwowano
lepszy efekt leczenia u pacjentów rasy kaukaskiej. W przypadku homozygot (l/l) i heterozygot (l/s)
zauważono, że wykazują one lepszy efekt leczenia powyższymi lekami niż homozygoty (s/s) [11].
32
Anna Limon-Sztencel Znaczenie czynników genetycznych w odpowiedzi na leki
Połączenie fluwoksaminy z pindololem redukuje efekt genotypu s/s. Homozygoty s/s mają nie tylko
większe ryzyko zachorowania, ale i gorszą odpowiedź na leczenie. Interesujące, że u Japończyków nie
wykryto podobnych efektów, natomiast podając Koreańczykom oba leki równocześnie, uzyskano efekt
odwrotny [12]. Potwierdza to polimorficzny charakter tego zjawiska, gdyż polimorfizmy wielu genów
cechują się odrębnościami geograficznymi i rasowymi. Każdy gen może posiadać „lokalne” odmiany
polimorficzne, związane na przykład ze zmniejszoną aktywnością enzymu.
Wyniki badań wpływu polimorfizmu ε4 genu (APOE) kodującego apolipoproteinę E na efekt działania
paroksetyny i mirtazapiny w leczeniu depresji u starszych osób rasy kaukaskiej wykazały, że chorzy
na depresję mający wariant ε4 wolniej odpowiadają na leczenie paroksetyną w porównaniu z chorymi
bez tego wariantu [13].
Powyższe odkrycia, nawet jeśli tylko część z nich zostanie w przyszłości potwierdzona, stwarzają
nowe kierunki rozwoju nie tylko farmakogenetyki, ale także poszukiwań dróg etiopatogenezy chorób
psychicznych.
Farmakogenetyka leków stosowanych w leczeniu otępień
Istnieje związek polimorfizmu genu APOE (ε2, ε3 i ε4) z wcześniejszym rozwojem choroby Alzheimera
(AD). Wiadomo, że u homozygot ε4/ε4 występuje większa predyspozycja do rozwoju AD. Ryzyko zachorowania na AD we wczesnym wieku dla homozygot ε4/ε4 jest wyższe niż u osób z innymi wariantami
polimorficznymi na przykład ε2/ε3 tego genu. Kobiety homo- lub heterozygoty ε4 mają wyższe ryzyko
zachorowania na AD niż mężczyźni z tymi samymi wariantami genu. Istnieje hipoteza sugerująca wpływ
estrogenów na transport lipidów przez apolipoproteinę E.
Niektórzy autorzy uważają, że genotyp APOE może być ważnym czynnikiem modulującym odpowiedź
na leczenie w chorobie AD. Zaobserwowano także wpływ polimorfizmu genu APOE na odpowiedź na
leczenie, na przykład statynami, fibratami, hormonalną terapią zastępczą oraz innymi lekami stosowanymi w leczeniu tej choroby [14]. Leczenie galantaminą lub sabeluzolem osób z wariantem polimorficznym ε4 osób chorych na AD nie wywołuje efektu terapeutycznego. Według niektórych autorów
80% chorych na AD, bez wariantu ε4 po 30-tygodniowym stosowaniu tauryny, odpowiada pozytywnie
na leczenie [16]. Aż 60% chorych z AD z wariantem ε4 ma gorsze wyniki oceny ADAS w porównaniu
z przeciętną wartością [15]. Natomiast efekty leczenia donepezilem są znacznie lepsze u chorych
z AD z wariantem „nie ε4” w porównaniu z nosicielami wariantu ε4 [17]. Wydaje się zatem, że wariant
polimorficzny genu APOE oraz płeć chorego na AD może mieć znaczenie w przewidywaniu odpowiedzi
na leczenie szczególnie takryną [18].
Przyszłość farmakogenetyki w medycynie
W związku z postępem genetyki można spodziewać się dalszego rozwoju metod molekularnych identyfikujących zmiany polimorficzne w genomie człowieka. Istnieją już możliwości metodyczne, dzięki
którym z jednego pobrania krwi można oznaczyć wiele ekspresji tysięcy genów (genotypowanie), co
ułatwia późniejszą selektywną analizę ekspresji wybranych genów.
Ponieważ odpowiedź na leczenie jest uwarunkowana wielogenowo, należy oczekiwać, że będą produkowane komercyjne zestawy wybranych kilkudziesięciu genów związanych z metabolizmem określonego
leku bądź też jego wiązania się z receptorem, co umożliwi opracowanie optymalnych warunków leczenia
chorego, a w związku z tym nastąpi indywidualizacja leczenia. Zanim to jednak nastąpi, należy już teraz
unikać stosowania „sztywnych” schematów dawkowania leków, w metabolizmie których uczestniczy na
przykład izoenzym kodowany przez CYP2D6. Ponadto testowanie chorego w kierunku aktywności enzymu
metabolizującego określony lek jest proste i tanie (P-450 2D6) w porównaniu z kosztami wieloletniego
leczenia chorego na przykład z depresją.
Wprowadzenie nowoczesnych technik biologii molekularnych stanowi wyzwanie dla klinicystów, ponieważ
aby wiarygodnie ocenić farmakogenetykę określonego leku, należy jeszcze dokładniej niż dotychczas
33
Anna Limon-Sztencel Znaczenie czynników genetycznych w odpowiedzi na leki
scharakteryzować klinicznie pacjentów, których powinno się systematycznie obserwować przez określony
czas. Ponadto w praktyce klinicznej podawanie leku będzie musiało być standaryzowane. Ze względu
na to, że występują różnice etniczne i rasowe w częstości występowania określonych polimorfizmów
genowych, należy to uwzględnić w tworzeniu grup pacjentów [6]. Wielu autorów uważa jednak, że
obecne poglądy na zastosowanie farmakogenetyki w praktye klinicznej są zbyt optymistyczne. Niemniej
wydaje się, że w najbliższych latach nastąpi indywidualizacja terapii niektórymi lekami poprzez wstępną
ocenę polimorfizmu określonych genów chorego. Wyniki te powinny pomóc w wyborze najlepszego leku
i optymalnej dawki dla każdego chorego. Zmiany w postępowaniu klinicznym w pierwszym rzędzie muszą
nastąpić w specjalistycznych ośrodkach medycznych współpracujących z firmami farmaceutycznymi,
a następnie należy włączyć lekarzy pierwszego kontaktu, w tym lekarzy rodzinnych.
Piśmiennictwo
[1] Weinshilboum R. Inheritance and Drug Response. N Engl J Med 2003; 348:529-537.
[2] Steiner E, Bertilsson L, Sawe J, Bertling I, Sjöqvist F. Polymorphic debrisoquin hydroxylation
in 757 Swedish subjects. Clin Pharmacol Ther 1988;44:431-435.
[3] Scordo MG, Spina E, Faciolla G, Avenoso A, Johansson I, Dahl ML. Cytochrome P450 2D6
genotype and steady state plasma levels of risperidone and 9-hydroxyrisperidone”. Psychopharmacology (Berlin) 1999;147:300-305.
[4] Brosen K. Drug – metabolizing enzymes and therapeutic drug monitoring in psychiatry”. Ther
Drug Monit 1996;18:254-262.
[5] Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics – Drug disposition, drug targets, and side effects”.
N Engl J Med, 2003;348:538-549.
[6] Kirchheiner J, Brøsen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, Sjöqvist F, Spina E, Brockmöller J. CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants:
a first step towards subpopulation-specific dosage. Acta Psychiatr Scand 2001;104:173-192.
[7] Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, Shader RJ. Human cytochromes and some newer
antidepressants: kinetics, metabolism, and drug interaction. J Clin Psychopharmacol 1999; 19
(5 suppl 1): 23S-35S.
[8] Grzesiak M, Beszłej A, Lebioda A, Jonkisz A, Dobosz T, Kiejna A. Retrospektywna ocena
tolerancji leczenia lekami przeciwdepresyjnymi u pacjentów z rozpoznaniem depresji, z różnym
genotypem CYP2D6”. Psychiatria Polska 2003; XXXVII:433-444.
[9] Steimer W, Müller B, Leucht S, Kissling W. Pharmacogenetics: a new diagnostic tool in the
management of antidepressive drug therapy. Clin Chim Acta 2001;308:33-41.
[10] Tsai SJ, Hong CJ. Pharmacogenetics of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor response in Major
Depression. http://www.bentham.org/cpg1-1/tsai/tsai.htm
[11] Serretti A, Zanardi R, Cusin C, Rossini D, Lorenzi C, Smeraldi E. Tryptophan hydroxylase
gene associated with paroxetine antidepressant activity”. European Neuropsychopharmacology
2001;11:375-380.
[12] Murphy GM, Jr., Kremer Ch, Rodrigues H, Schatzberg AF, and the Mitrazapine versus
Paroxetine Study Group. The apolipoprotein E ε4 allele and antidepressant efficacy in cognitively
intact elderly depressed Patients”. Biol Psychiatry 2003;54: 665-673.
[13] Siest G, Bertrand P, Herbeth B, Vincet-Viry M, Schiele F, Sass C, Visvikis S. Apolipoprotein
E polymorphisms and concentration in chronic diseases and drug responses“. Clin Chem Lab Med
2000; 38:841-852.
[14] Aerssens J, Raeymaekers P, Lilienfeld S, Geerts H, Konings F, Parys W. APOE genotype:
No influence on galantamine treatment efficacy nor on rate of decline in Alzheimers disease”.
Dement Geriatr Cogn Disord 2001;12:69-77.
[15] Richard F, Helbecque N, Neuman E, Guez D, Levy R, Amouyel P. APOE genotyping and
response to drug treatment in Alzheimer’s disease”. The Lancet ,1997;349:539.
[16] Borroni B, Colciaghi F, Pastorino L, Archetti S, Corsini P, Cattabeni F, Di Luca M, Padovanii A. ApoE genotype influences the biological effect of donepezil on APP metabolism in Alzheimer disease: evidence from a peripheral model”. European Neuropsychopharmacology, 2002;
12:195-200.
34
Anna Limon-Sztencel Znaczenie czynników genetycznych w odpowiedzi na leki
[17] Farlow MR, Lahiri DK, Poirier J, Davignon J, Schneider L, Hui SL. Treatment outcome of
tacrine therapy depends on apolipoprotein genotype and gender of the subjects with Alzheimer’s
disease”. Neurology, 1998;50: 669-677.
[18] Daniel WA. Farmakogenetyka. Polimorfizm genetyczny działania leków w fazie farmakokinetycznej i farmakodynamicznej – znaczenie farmakologiczne i toksykologiczne,. W: Bal J (red) Biologia
Molekularna w Medycynie. Elementy genetyki klinicznej. wyd. 2 zmienione, Wyd. PWN, 2006,
s. 261-282.
Zrecenzowano/Reviewed 12.03.07
Zatwierdzono do druku/Accepted 20.03.07