Pochodne chinoliny o aktywno ci przeciwnowotworowej

Pochodne chinoliny o aktywno ci przeciwnowotworowej

Pochodne chinoliny o aktywnoœci
przeciwnowotworowej
Nr 6/2007
Quinoline derivatives of anticancer activity
lek. Grzegorz Boryczka1, dr n. med. Micha³ Petelenz1,2, dr hab. n. farm. Stanis³aw Boryczka3
1
Oddzia³ Chorób Wewnêtrznych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 5 w Sosnowcu,
pl. Medyków 1, 41-200 Sosnowiec
2
Katedra i Zak³ad Podstawowych Nauk Biomedycznych, Wydzia³ Farmaceutyczny
z Oddzia³em Medycyny Laboratoryjnej, Œl¹ska Akademia Medyczna,
ul. Kasztanowa 3, 41-200 Sosnowiec
3
Katedra i Zak³ad Chemii Organicznej, Wydzia³ Farmaceutyczny z Oddzia³em Medycyny
Laboratoryjnej, Œl¹ska Akademia Medyczna, ul. Jagielloñska 4, 41-200 Sosnowiec
STRESZCZENIE
Pochodne chinoliny zarówno naturalne jak i syntetyczne są dużą grupą związków o szerokim spektrum
aktywności biologicznej. Działają przeciwgorączkowo,
przeciwzimniczo, antyarytmicznie, przeciwbakteryjnie,
przeciwpierwotniakowo, przeciwalergicznie, przeciwbólowo, hipotensyjnie oraz przeciwwirusowo. W ostatnich latach obserwuje się wzrost zainteresowania tego
typu związkami również jako potencjalnymi preparatami przeciwnowotworowymi. Dokonany przegląd prac
obejmuje związki pozwalające zaklasyfikować je do znanych już grup cytostatyków o prawie wszystkich mechanizmach działania, jak również związki reprezentujące nowy typ aktywności, który jest aktualnie przedmiotem badań. Niektóre z pochodnych chinoliny zostały już wprowadzone do leczenia onkologicznego,
np.: inhibitory topoizomerazy I – pochodne kamptotecyny (irinotekan czy topotekan). Wysoką aktywność
przeciwnowotworową wykazują pochodne indolochinoliny zarówno naturalne jak i syntetyczne jako inhibitory topoizomerazy II. Prowadzi się też badania nad
wykorzystaniem przeciwbakteryjnych chinolonów jako
leków przeciwnowotworowych. Antybiotyki, streptonygryna i lavendamycyna, nie znalazły zastosowania
w leczeniu nowotworów, ale dały podstawę do poszukiwania ich analogów syntetycznych o lepszych właściwościach cytotoksycznych. Do interesujących związków należą również antymetabolity cytotoksyczne (brequinar sodium), związki o bioredukcyjnych właściwościach, chinolinowe pochodne platyny, inhibitory angiogenezy (linomid) oraz blokery receptora białkowej
kinazy tyrozynowej (PTK).
Słowa kluczowe: pochodne chinoliny, aktywność
przeciwnowotworowa
$
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
AB
STRA
CT
ABSTRA
STRACT
Quinoline derivatives natural and synthetic are
a large group of compounds of wide spectrum biological
activity. They have action antifebrile, antimalarial,
antiarrhythmic, antibacterial, antiprotozoonic,
antiallergic, analgesic, hypotesive and antiviral. In the
last years, it has been increasingly given attention to
these compounds as potential antineoplastic
preparations. The accomplished review of publications
includes compounds classifying into two groups,
namely: known already as cytostatic agents of almost
every mechanisms of action, as well as compounds of
new actually studied activities. Some of quinoline
derivatives are nowadays oncologic drugs, e.g.
topoisomerase I inhibitors – camptothecin derivatives
(irinothecan or topothecan). Natural and synthetic
indoloquinoline derivatives as topoisomerase II
inhibitors have also high antitumor activities. Now
antibacterial quinolones are studied as anticancer
drugs. The antibiotics, streptonigrin and lavendamicin,
don’t have an application to anticancer therapy, but
they are a base to look up to their synthetic analogues
with better cytotoxic activities. Antimetabolic cytotoxic
agents (brequinar sodium), compounds with
bioreductive properties, quinoline derivatives with
platinum, angiogenic inhibitors (linomide) and
receptor protein tyrosine kinase (PTK) inhibitors are
also a quinoline derivatives, new studied,
antineoplastic agents.
Key words: quinoline derivatives, anticancer activity
Nr 6/2007
Chinoliny zarówno pochodzenia naturalnego jak i
syntetyczne stanowią dużą grupę związków, wśród
których wiele wykazuje interesujące działanie biologiczne. Najstarszą pochodną chinoliny i przez wiele
lat jedynym lekiem przeciwzimniczym była chinina,
naturalny alkaloid wyodrębniony w roku 1820 z kory
drzewa chinowego. Pierwszy, zachowany zapis dotyczący skutecznego leczenia chorej na zimnicę - żony
hiszpańskiego wicekróla Peru - hrabiny Anny del Chinchon (stąd nazwa chinina na pamiątkę sławnej chorej) korą drzewa chinowego pochodzi z 1619 roku
[1]. W kilka lat później misjonarze przywieźli sproszkowaną korę do Europy (nazwaną „korą Jezuitów”) i
tutaj medykament ten stał się wkrótce najbardziej pożądanym środkiem przeciwko gorączce. Również obecnie syntetyczne pochodne 4-aminochinoliny (chlorochinolina, amodiachina, metylochlorochina), 8-aminochinoliny (primachina, pamachina, pentachina)
oraz 4-chinolinometanolu (meflochina) są grupą leków najczęściej stosowanych w leczeniu malarii. Chinidyna, prawoskrętny izomer chininy, który jest nieomal całkowicie pozbawiony właściwości przeciwzimniczych, stosowana jest w leczeniu niemiarowości serca. Do związków o aktywności przeciwbakteryjnej i przeciwpierwotniakowej zalicza się też pochodne 8-hydroksychinoliny [2]. Najciekawszą zaś grupą leków przeciwbakteryjnych stały się fluorochinolony, w pełni syntetyczne pochodne 4-chinolonów [3]. Opisano także
wiele innych chinolin wykazujących działanie przeciwalergiczne [4, 5], przeciwbólowe [6], hipotensyjne [7,
8], przeciwwirusowe [9, 10] i przeciwzimnicze [11].
W ostatnich latach obserwuje się zwiększone stosowanie chemioterapeutyków oraz wzrost zainteresowania nowymi pochodnymi chinoliny również jako
potencjalnych preparatów przeciwnowotworowych.
Poniżej przedstawiono przegląd prac dotyczących
wykorzystywania w onkologii obecnie znanych jak i badanych, nowych chinolin o działaniu cytotoksycznym.
Pochodne chinoliny o aktywnoœci przeciwnowotworowej
1. Inhibitor
Inhibitoryy topoizomerazy
topoizomerazy..
Topoizomerazy są enzymami niezbędnymi dla prawidłowego funkcjonowania komórki, odpowiedzialnymi za katalizowanie reakcji przecinania i łączenia
łańcuchów DNA (topoizomeraza I przecina jedną nić
DNA, a topoizomeraza II przecina obydwie nici DNA).
Biorą czynny udział w licznych procesach zachodzących w komórce, między innymi w replikacji DNA,
rekombinacji, transkrypcji, a dodatkowo odpowiedzialne są za utrzymanie struktury chromatyny.
Wzrost zainteresowania tymi enzymami wynika z faktu, że okazały się one być głównymi receptorami wielu preparatów przeciwnowotworowych.
1.1. Inhibitor y topoizomerazy I.
Cytotoksyczne właściwości kamptotecyny (CPT) alkaloidu wyizolowanego z chińskiego drzewa Camptotheca acuminata (nazwa chińska Xi shu tłumaczona
jako szczęśliwe drzewo) znane są od roku 1966 [12].
Należy wspomnieć, że odkrywcami kamptotecyny są
amerykańscy naukowcy dr Monroe Wall i dr Mansukh
Wani, którzy wyodrębnili również taksol z kory cisa
amerykańskiego. Poważne skutki uboczne podawania
CPT i jej wysoka toksyczność spowodowały, że nie
wprowadzono jej jako leku do stosowania klinicznego. Dopiero kiedy Hsiang i Liu wykazali, że komórkowym receptorem CPT jest topoizomeraza I, wzrosło
zainteresowanie tym związkiem i dokonano syntezy
wielu jego analogów [13-20]. Kamptotecynowe inhibitory topoizomerazy I stanowią obecnie nową, obiecującą klasę leków przeciwnowotworowych. Spośród
przebadanych kilkudziesięciu analogów CPT udało się
znaleźć kilka o najkorzystniejszych właściwościach
terapeutycznych.
Niektóre z nich, np.: irinotecan (CPT-11, Camp-
amptotecyny
R yc. 1. P
Pochodne
amptotecyny..
ochodne kkamptotecyny
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
%
Pochodne chinoliny o aktywnoœci przeciwnowotworowej
to), topotecan (TPT, Hycamtin), weszły do rejestru
leków i są stosowane w leczeniu raka jelita grubego,
odbytnicy, płuc, jajnika, piersi, wątroby i trzustki [21].
W randomizowanych badaniach klinicznych III fazy
wykazano ich aktywność w raku przełyku, nerki, szyjki
macicy i ostrych białaczkach [22]. Inne 9-nitrokamptotecyna (Rubitecan), 9-aminokamptotecyna (9-AC),
silatecan (DB-67), lurotekan czy exatecan znajdują się
we wcześniejszych etapach badań klinicznych [14-20].
Najwyższą wrażliwość na CPT wykazują komórki
proliferujące, znajdujące się w fazie S cyklu komórkowego. Oddziaływanie CPT z miejscem wiążącym kompleks DNA-topoizomeraza I charakteryzuje się stereospecyficznością (ryc. 1). CPT jest cząsteczką asymetryczną: atom C-20 pierścienia laktonowego ma konfigurację S. Syntetyczny enancjomer R CPT okazał się
nieaktywny zarówno jako inhibitor topoizomerazy I,
jak i związek przeciwnowotworowy.
Do najczęściej występujących objawów niepożądanych, obserwowanych podczas leczenia CPT i jej analogami należą: supresja szpiku, głównie pod postacią neutropenii oraz zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, zwłaszcza biegunki połączone z bólami brzucha
oraz nudności i wymioty. Rzadziej występującymi objawami są: małopłytkowość, eozynofilia, niedokrwistość,
krwiomocz, łysienie, zwłóknienie płuc z towarzyszącą
gorączką i dusznością, rumień twarzy, świąd, hiperbilirubinemia, podwyższone aktywności enzymów wątrobowych w surowicy [21]. Najważniejszymi przeciwwskazaniami przy stosowaniu tych leków są nadwrażliwość
na którykolwiek składnik preparatu, okres ciąży i laktacji, ciężka granulocytopenia i trombocytopenia.
1.2. Inhibitor y topoizomerazy II.
Kryptolepina i neokryptolepina – alkaloidy indolochinolinowe o stosunkowo prostej budowie, które
wyizolowano z korzeni afrykańskiej rośliny Cryptolepis sanguinolenta wykazują szerokie spektrum aktywności cytotoksycznej [23-26]. Badania in vitro w odniesieniu do komórek linii białaczkowych (P388, HL60) i czerniaka (B16) wskazały, że kryptolepina jest
bardziej aktywna od neokryptolepiny [25, 26]. Oznacza to, że orientacja atomów azotu może odgrywać
ważną rolę w określaniu aktywności (ryc. 2).
R yc. 2. Alk
aloidy indolochinolinowe.
Alkaloidy
&
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 6/2007
Wysoka aktywność omawianych alkaloidów dała
początek poszukiwaniom nowych syntetycznych indolochinolin z zamiarem wykorzystania ich w medycynie [27-35]. Szerokie badania, których przedmiotem były głównie metylowe pochodne 5H i 6H-indolo[2,3-b]chinolin prowadzili Peczyńska-Czoch [29]
oraz Rocca [30].
Stwierdzono, że aktywność przeciwnowotworowa
in vitro tego typu połączeń zależy od ilości grup metylowych w cząsteczce, a szczególnie od obecności grupy metylowej przy atomie azotu N-5. Najbardziej aktywnym związkiem w tej grupie pochodnych okazała
się 2, 5, 9, 11-tetrametylo-5H-indolo[2,3-b]chinolina, której aktywność in vitro wobec komórek raka KB
(ID50 = 0,002-0,009 mmol/ml) przewyższała aktywność eliptycyny – alkaloidu z Ochrosia eliptica (ID50
= 0,07 mmol/ml) [29].
Wiele uwagi nowym indolo[3,2-b]chinolinom,
w celu wyselekcjonowania skutecznego preparatu przeciwnowotworowego, poświęcili japońscy badacze z grupy Yamato i Takeuchi [31-35]. Zsyntetyzowali oni nowe
pochodne zawierające podstawniki N-[4-(metanosulfon-amido)-2-metoksyfenylo]aminowy i N-[3-(N,N-dimetyloamino)propylo]aminowy. Spodzie-wano się, że
tego typu podstawniki znacznie poprawią własności
terapeutyczne pochodnych indolochinolin (ryc. 3).
Najbardzej interesującym okazał się związek, gdzie
X=NH, R2 = R3 = H, R1 = 4-(metano-sulfonamido)2-metoksyfenyl, o aktywności in vitro i in vivo wyższej od amsakryny (m-AMSA) [32], stosowanej w leczeniu ostrych białaczek. Wprowadzenie grup X =
NMe, CHMe oraz R1 = 3-(N,N-dimetyloamino)propylowej prowadzi do utraty zdolności hamowania
proliferacji komórek nowotworowych [34].
Pochodne kwasów 4-chinolino-3-karboksylowych
stanowią najnowszą grupę chemioterapeutyków o szerokim spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, których mechanizm działania polega na hamowaniu bakteryjnej topoizomerazy II (gyrazy DNA). Pomimo podobieństwa topoizomerazy II ssaków i gyrazy DNA
obecnie stosowane chinolony (ryc. 4) wykazują wysoki stopień selektywności działania [36]. W trakcie
poszukiwania nowych pochodnych chinolonów otrzymano grupę połączeń, które działają również na topoizomerazę II ssaków, co stworzyło możliwość wykorzystania ich jako potencjalnych leków przeciwnowotworowych [37, 38].
W dalszym ciągu prowadzi się badania nad znanymi już i nowymi fluorochinolonami, które wykazują działanie cytotoksyczne. Obiecującym związkiem
Nr 6/2007
Pochodne chinoliny o aktywnoœci przeciwnowotworowej
Ryc. 3. Indolo[3,2Indolo[3,2-bb ]chinoliny
noliny..
R yc. 4. 4Chinolony
4-Chinolony
Chinolony..
wydaje się być bardzo skuteczna w leczeniu zakażeń
bakteryjnych ciprofloksacyna. Ostatnio wykazano, że
hamuje ona proliferację komórek nowotworowych i
stymuluje proces apoptozy [39]. Należy zatem przypuszczać, że fluorochinolony w niedługim czasie mogą
zająć ważną pozycję również w chemioterapii nowotworów.
1.3. Inhibitor y topoizomerazy I
i topoizomerazy II.
Duże nadzieje jako potencjalnego preparatu przeciwnowotworowego, wiąże się ze związkiem oznaczonym symbolem TAS-103 [40-42]. Jest to dichlorowodorek 6-[2-(dimetyloamino)etylo]amino-3-hydroksy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-onu będący obecnie
w badaniach klinicznych. Mechanizm działania jest
dwukierunkowy, polega na hamowaniu aktywności
topoizomerazy I i topoizomerazy II, co wstrzymuje
replikację DNA i może indukować kaskadę procesów
apoptozy, prowadzącą do śmierci komórki.
W badaniach in vitro stwierdzono jego wysoką cytotoksyczność wobec ludzkich i mysich komórek nowotworowych (IC50 = 0,0011 – 0,23 mM). Wykazuje również szerokie spektrum działania in vivo, a efektywnością działania znacznie przewyższa takie znane
preparaty jak irinotekan czy cis-platynę.
2. Antybiotyki cytostatyczne.
Streptonygryna (streptonigrin) wytwarzana przez
szczep Streptomyces flocculus oraz lavendamycyna (lavendamycin) wyizolowana ze Streptomyces lavendulae
są antybiotykami (ryc. 5), których podstawą konstrukcyjną jest wysoce podstawiony układ 7-amino-5,8-chinolinodionu. Wykazują one działanie przeciwnowotworowe, przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe [43].
Wysoka toksyczność tych antybiotyków w znacznym stopniu ograniczyła ich zastosowanie. Pomimo
to zainteresowanie streptonygryną wzrosło po stwierdzeniu, że jest ona inhibitorem topoizomerazy II oraz
odwrotnej transkryptazy [44, 45]. Zapoczątkowało to
poszukiwanie prostych pochodnych 7-amino-5,8-chinolinodionów, 8-dialkiloamino-5,6-chinolinodionów
oraz pochodnych izochinolinodionów [46]. Okazało
się, że wiele z nich posiada wysoką aktywność przeciwnowotworową i są znacznie mniej toksyczne od
streptonygryny.
3. Interk
alator
Interkalator
alatoryy DNA.
Aktywność przeciwnowotworową polegającą na
wiązaniu się z DNA na drodze interkalacji wykazują
trójcykliczne pochodne 8-chinolinoamidów (ryc. 6)
[47, 48].
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
'
Pochodne chinoliny o aktywnoœci przeciwnowotworowej
Nr 6/2007
R yc. 5. Antybiotyki cytostatyczne – pochodne 5,8-chino
5,8-chino-linodionów
linodionów..
R yc. 6. P
ochodne 8-chinolino
Pochodne
8-chinolino-amidów
amidów..
Stwierdzono, że istotne znaczenie dla działania
tego typu związków ma obecność i położenie grupy
fenylowej w cząsteczce chinoliny. 4- i 5-fenylo-8-chinolinoamidy posiadają słabe własności interkalujące
i wykazują niską aktywność in vitro i in vivo w odniesieniu do komórek linii białaczkowych (L1210, P388)
i komórek raka płuca Lewis (LL). Natomiast 2-, 3- i
6-podstawione pochodne, w których pierścienie fenylowe mogą ułożyć się koplanarnie z układem chinoliny, wiążą się z DNA na drodze interkalacji i wykazują znaczną aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo. Spośród nich najbardziej aktywny okazał
się 2-fenylo-8-chinolinoamid (IC50 = 1300 nM wobec komórek L1210, ILS = 91% wobec komórek
P388). Wykazano również, że obecność podstawników w pierścieniu fenylowym wywiera wpływ na aktywność cytotoksyczną.
4. Antymetabolity cytotoksyczne.
Sól sodowa kwasu 6-fluoro-2-(2’-fluoro-1,1’-bifenyl4-ylo)-3-metylo-4-chinolino-karboksylowego (Brequinar
sodium, BQR) jest inhibitorem dehydrogenazy kwasu
dihydroorotowego-enzymu biorącego udział w syntezie
de novo pirymidyn [49-53]. W rezultacie hamuje syntezę DNA, syntezę białek w limfocytach z następstwem
zahamowania limfocytów T i produkcji przeciwciał przez
!
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
limfoctyty B. BQR wykazuje zatem silne działanie przeciwnowotworowe i immunosupresyjne.
R yc. 7. Sól sodowa kwasu 6-fluoro
-2-(2’-fluoro
-1,1’6-fluoro-2-(2’-fluoro
-2-(2’-fluoro-1,1’bifenyl-4-ylo)-3-metylo
-4-chinolino
-k
arbok
sylowego
bifenyl-4-ylo)-3-metylo-4-chinolino
-4-chinolino-k
-karbok
arboksylowego
(Brequinar sodium).
Wolna grupa karboksylowa lub w postaci soli sodowej (ryc. 7) wydaje się być niezbędna dla zapewnienia wysokiej aktywności. Bardzo istotna jest obecność podstawników w pozycjach 2, 3 i 6. Uważa się,
że duże podstawniki o charakterze hydrofobowym
w pozycji 2 wywierają decydujący wpływ na aktywność i są odpowiedzialne za oddziaływanie z enzymem
[49]. Jednak dopiero rozpoczęte badania kliniczne
określą przydatność tego preparatu dla onkologii
i transplantologii [50-52].
Nr 6/2007
5. Związki o działaniu antymitotycznym.
Prowadzone są również prace nad pochodnymi 2fenylo-4-chinolonów (ryc. 8) o działaniu cytotoksycznym [54]. Testy in vitro i in vivo dowiodły, że związki
te wykazują aktywność porównywalną do stosowanych
obecnie leków antymitotycznych (np. kolchicyny, winblastyny), zapobiegających polimeryzacji mikrotubul,
co prowadzi do bloku cyklu komórkowego w fazie
mitozy. Przypuszcza się, że związki te stymulują również proces apoptozy komórek.
Pochodne chinoliny o aktywnoœci przeciwnowotworowej
woduje znaczny wzrost aktywności cytotoksycznej,
w tym również w stosunku do nowotworów opornych
na działanie cis-platyny.
R yc. 9. T
rans-[PtCl2(NH3)(chinolina)].
Trans-[PtCl
R yc. 8. 2-F
enylo
-4-chinolony
2-Fenylo
enylo-4-chinolony
-4-chinolony..
6. Związki o bioreduk
cyjnych właściwościach.
bioredukcyjnych
Poszukiwania selektywnie działających związków
o bioredukcyjnym cytotoksycznym mechaniźmie działania w warunkach niedotlenienia (hipoksji) doprowadziły do zsyntety-zowania i przebadania pochodnych 4-(alkiloamino)nitrochinolin [55-59].
Związki te oprócz działania cytotoksycznego odgrywają rolę substancji uwrażliwiających tkankę nowotworową na promieniowanie, czyli pełnią rolę potencjalnych promieniouczulaczy. W celu wyjaśnienia
mechanizmu działania, jak i wyselekcjonowania skutecznego leku, wyniki testów biologicznych próbowano korelować z wielkością potencjału redukcji, zdolnością wiązania z DNA i rozmieszczeniem podstawników. Wykazano, że związki te są aktywne w warunkach hipoksji, charakteryzują się dużą selektywnością
w stosunku do niedotlenionych komórek nowotworowych in vitro, ale nie są aktywne jako selektywne
cytotoksyczne preparaty in vivo [59].
Okazało się, że ten nowy kompleks trans[PtCl2(NH3)(chinolina)] (ryc. 9) zachowuje się jak
dwufunkcyjna cis-platyna. Tworzenie się trwałych adduktów trans-[PtCl 2(NH 3)(chinolina)]-DNA jest
równoznaczne z powstawaniem wewnątrzłańcuchowych i międzyłańcuchowych wiązań z DNA, których
ilość dobrze koreluje z efektem cytotoksycznym. Tego
typu oddziaływania powodują zahamowanie replikacji, co prowadzi do śmierci komórek nowotworowych.
W tym przypadku, w celu uzyskania pożądanego efektu, nie jest konieczne utrzymanie geometrii cis dwóch
ligandów aminowych.
8. Inhibitor
Inhibitoryy angiogenezy
angiogenezy..
Do związków obecnie intensywnie badanych należą inhibitory angiogenezy, czyli procesu tworzenia
naczyń, m. in. w obrębie rosnącego guza, potrzebnych do jego progresji. Związki te, mimo iż są pozbawione bezpośredniego wpływu na komórki nowotworowe, mogą stanowić uzupełnienie terapii ukierunkowanej na zahamowanie postępu choroby poprzez
przywrócenie równowagi między proliferacją i apoptozą komórek nowotworowych [63].
Do takich inhibitorów należy linomid (ryc. 10), tj.
amid kwasu N-fenylo-N-metylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-metylo-2-okso-3-chinolinokarboksylowego [64].
7. Kompleksy platyny z ligandami
chinolinowymi.
W ostatnich latach pojawiła się koncepcja syntezy
nowej generacji pochodnych platynowych zawierających w swoim składzie ligandy aminowe, takie jak:
pirydyna, tiazol, iminoetery, chinolina [60-62]. Stwierdzono, że wprowadzenie cząsteczki chinoliny jako
aminowego liganda do kompleksu trans-platyny po-
R yc. 10. Linomid.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
!
Pochodne chinoliny o aktywnoœci przeciwnowotworowej
Blokuje on aktywności angiogennych czynników
wzrostowych, głównie TNF-a (tumor necrosis factor
a), FGF a i b (fibroblast growth factor acidic and basic) i VEGF (vascular endothelial growth factor) [6466]. Zaobserwowano, że linomid jest zdolny do hamowania migracji i proliferacji komórek śródbłonka
oraz może również indukować ich apoptozę i apoptozę komórek nowotworowych [65]. Wydaje się, że angiogeneza nowotworowa stanowi jeden z wiodących
nurtów badań przedklinicznych i klinicznych nad
poprawą efektywności leczenia nowotworów.
9. Inhibitor y białk
owej kinazy tyrozynowej.
białkowej
Wiele prac przeprowadzono nad związkami wykazującymi aktywność blokerów receptorów białkowej
kinazy tyrozynowej (protein tyrozine kinase, PTK) [6769]. Enzymy te aktywowane agonistami swoich receptorów indukują procesy proliferacji i różnicowania komórek. Większość komórek nowotworowych
wykazuje nadmierną ekspresję receptorów PTK. Blokowanie ich za pomocą naturalnych i syntetycznych
inhibitorów, określanych ogólną nazwą jako tyrfostyny (tyrphostins), może mieć istotne znaczenie w hamowaniu proliferacji komórek rakowych. Z tego względu, tyrfostyny potencjalnie mogą stanowić skuteczne
leki przeciwnowotworowe. Należy pamiętać też, że do
grupy inhibitorów PTK należy imatinib (Glivec) stosowany w terapii przewlekłej białaczki szpikowej (chronic myelogenous leukemia, CML) i mięsaków podścieliskowych przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumor, GIST). Pochodne chinoliny (ryc.
11) należą również do ciekawych, niskocząsteczkowych i selektywnych blokerów receptora naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor, EGF)
[68, 69]. W przeprowadzonych testach nie stwierdzono jednak wyraźnej zależności pomiędzy zmianą
aktywności PTK, a proliferacją komórek rakowych, co
może sugerować, że antyproliferacyjne działanie chinolinowych tyrfostyn nie polega na blokowaniu receptorów EGF [69].
Nr 6/2007
Na podstawie powyższych danych można wnosić,
że pochodne chinoliny stanowią dużą grupę preparatów przeciwnowotworowych. Badania w tej dziedzinie koncentrują się głównie na poszukiwaniu związków aktywnych w środowisku naturalnym, syntezie
chemicznie nowych oraz modyfikacji już istniejących.
Dokonany przegląd obejmuje związki pozwalające zaklasyfikować je do znanych już grup cytostatyków
o prawie wszystkich mechanizmach działania, jak również związki reprezentujące nowy typ aktywności, który jest aktualnie przedmiotem badań. Ze względu na
częstość występowania i nadal ograniczone możliwości wyleczenia, choroby nowotworowe są jednym z największych wyzwań nauki. Wśród wielu sposobów ich
leczenia szczególne miejsce przypada chemioterapii.
Nie jest to spowodowane dużą skutecznością poszczególnych preparatów, lecz niedoskonałością różnych
sposobów walki z nowotworami (chirurgii, radioterapii, hormonoterapii, immunoterapii). Niedoskonała
chemioterapia stanowi zatem nieustające wezwanie
do podejmowania kolejnych prób znalezienia, bądź
syntezy nowych, skuteczniejszych leków przeciwnowotworowych.
PIŚMIENNICTWO
1. Garrod L. P., Lambert H. P., Grady F. O.; Antybiotyko- i chemioterapia; PZWL; Warszawa; 1983;
17-18.
2. Shen A. Y., Chen C. P., Roffler S.; A chelating agent
possessing cytotoxicity and antimicrobial activity: 7-morpholinomethyl-8-hydroxyquinoline; Life
Sciences; 1999; 64: 813-825.
3. Andriole V. T.; The future of the quinolones; Drugs;
1999; 58(2): 1-5.
4. Musser J. H. et al.; Synthesis and Antiallergic Activities of 1,3-Oxazolo[4,5-h]quinolines; Journal
of Medicinal Chemistry; 1985; 28: 1255-1259.
R yc. 11. P
ochodne chinoliny – inhibitor
Pochodne
inhibitoryy receptorów EGF
EGF..
!
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 6/2007
5. Gould K. J. et al.; Predictive Structure-Activity Relationships in a Series of Pyranoquinoline Derivatives. A New Primate Model for the Identification
of Antiallergic Activity; Journal of Medicinal Chemistry; 1988; 31: 1445-1453.
6. Shinkai H. et al.; 4-Aminoquinolines: Novel Nociceptin Antagonists with Analgesic Activity; Journal of Medicinal Chemistry; 2000; 43: 46674677.
7. Murti A. et al.; Synthesis and QSAR of 1-aryl-4(B-2-quinolyl/1-isoquinolylethyl)piperazines and
some related compounds as hypotensive agents;
Indian Journal of Chemistry; 1989; 28B: 934-942.
8. Birch A. M. et al.; Synthesis of Flosequinan: a
Novel 4-Quinolone shown to be useful in Congestive Heart Failure; Journal of Chemistry Soc. Perkin Transplantation; 1994; 1: 387-392.
9. Strekowski L. i wsp.; Synthesis and Quantitative
Structure-Activity Relationship Analysis of 2-(Aryl
or Heteroaryl)quinolin-4-amines, a New Class of
Anti-HIV-1 Agents; Journal of Medicinal Chemistry; 1991; 34: 1739-1746.
10. Cecchetti V. et al.; 6-Aminoquinolones as New
Potential Anti-HIV Agents; Journal of Medicinal
Chemistry; 2000; 43: 3799-3802.
11. Bhattacharjee A. K., Karle J. M.; Molecular Electronic Properties of a Series of 4-Quinolinecarbinolamines Define Antimalarial Activity Profile; Journal of Medicinal Chemistry; 1996; 39: 46224629.
12. Wall M. E. et al.; Plant Antitumor Agents. I. The
isolation and Structure of Camptothecin, a Novel
Alkaloidal Leukemia and Tumor Inhibitor from
Camptotheca acuminate; Journal of the American
Chemical Society; 1966; 88: 3888-3890.
13. Hsiang Y. H., Lihou M. G., Liu L. F.; Arrest of
Replication Forks by Drug-stabilized Topoisomerase I-DNA Cleavable Complexes as a Mechanism
of Cell Killing by Camptothecin; Cancer Research;
1989; 49: 5077-5082.
14. Wall M. E. et al.; Plant antitumor agents. 22.
Isolation of 11-hydroxycamptothecin from Camptotheca acuminata Decne: total synthesis and biological activity; Journal of Medicinal Chemistry;
1986; 29: 1553-1555.
15. Wani M. C., Nicholas A. W., Wall M. E.; Plant
antitumor agents. 23. Synthesis and antileukemic
Pochodne chinoliny o aktywnoœci przeciwnowotworowej
activity of camptothecin analogues; Journal of Medicinal Chemistry; 1986; 29: 2358-2363.
16. Verschraegen C. F. et al.; A phase I clinical and
pharmacological study of oral 9-nitrocamptothecin, a novel water-insoluble topoisomerase I inhibitor; Anti-Cancer Drugs; 1998; 9: 36-44.
17. Sugimori M. et al.; Synthesis and Antitumor Activity of Ring A- and F-Modified Hexacyclic Camptothecin Analogues; Journal of Medicinal Chemistry; 1998; 41: 2308-2318.
18. Bom D. et al.; The Novel Silatecan 7-tert-Butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecin Displays
High Lipophilicity, Improved Human Blood stability, and Potent Anticancer Activity; Journal of
Medicinal Chemistry; 2000; 43: 3970-3980.
19. Dallavalle S. et al.; Novel 7-Substituted Camptothecins with Potent Antitumor Activity; Journal
of Medicinal Chemistry; 2000; 43: 3963-3969.
20. Dallavalle S. et al.; Novel 7-Oxyiminomethyl Derivatives of Camptothecin with Potent in Vitro and
in Vivo Antitumor Activity; Journal of Medicinal
Chemistry; 2001; 44: 3264-3274.
21. Orzechowska-Juzwenko K.; Zarys chemioterapii
nowotworów narządowych i układowych; Volumed; Wrocław; 2000; 39-42.
22. Deptała A., Omyła-Staszewska J.; Inhibitory topoizomerazy I – unikalna grupa leków przeciwnowotworowych; Współczesna Onkologia; 2003; 1:
45-53.
23. Dassonneville L. et al.; Stimulation of Topoisomerase II-Mediated DNA Cleavage by Three DNAIntercalating Plant Alkaloids: Cryptolepine, Matadine, and Serpentine; Biochemistry; 1999; 38:
7719-7726.
24. Paulo A. et al.; Antiplasmodial Activity of Cryptolepis sanguinolenta Alkaloids from Leaves and Roots; Planta Medica; 2000; 66: 30-34.
25. Dassonneville L. et al.; Cytotoxity and cell cycle
effects of the plant alkaloids cryptolepine and neocryptolepine: relation to drug-induced apoptosis;
European Journal of Pharmacology; 2000; 409:
9-18.
26. Bailly C. et al.; DNA intercalation, topoisomerase II inhibition and cytotoxic activity of the plant
alkaloid neocryptolepine; Anti-Cancer Drug Design; 2000; 15: 191-201.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
!!
Pochodne chinoliny o aktywnoœci przeciwnowotworowej
27. Molina P., Fresneda P. M., Delgado S.; Iminophosphorane-Mediated Synthesis of the Alkaloid Cryptotackieine; Synthesis; 1999; 2: 326-329.
28. Shi C., Zhang Q., Wang K. K.; Biradicals from
Thermolysis of N-[2-(1-Alkynyl)phenyl]-N’-phenylcarbodiimides and Their Subsequent Transformations to 6H-Indolo[2,3-b]quinolines; Journal
of Organic Chemistry; 1999; 64: 925-932.
29. Peczyńska-Czoch W. i wsp.; Synthesis and Structure-Activity Relationship of Methyl-Substituted
Indolo[2,3-b]quinolines: Novel Cytotoxic, DNA
Topoisomerase II Inhibitors; Journal of Medicinal Chemistry; 1994; 37: 3503-3510.
30. Arzel E. et al.; New Synthesis of Benzo-d-carbolines, Cryptolepines, and Their Salts: In Vitro Cytotoxic, Antiplasmodial, and Antitrypanosomal Activities of d-Carbolines, Benzo-d-carbolines, and
Cryptolepines; Journal of Medicinal Chemistry;
2001; 44: 949-960.
31. Yamato M. et al.; Synthesis and Antitumor Activity of Fused Tetracyclic Quinoline Derivatives;
Journal of Medicinal Chemistry; 1989; 32: 12951300.
Nr 6/2007
38. Arakawa H. et al.; Potent antitumor activity of
quinolone compounds with an unsaturated aminoazabicyclo group at the C-7 position of the quinolone ring; Anti-Cancer Drug Design; 1996; 11:
221-229.
39. Herold C. et al.; Ciprofloxacin induces apoptosis
and inhibits proliferation of human colorectal carcinoma cells; British Journal of Cancer; 2002; 86:
443-448.
40. Utsugi T. et al.; Antitumor activity of a novel quinoline derivative, TAS-103, with inhibitory effects
on topoisomerases I and II; Japanese Journal of
Cancer Research; 1997; 88: 992-1002.
41. Aoyagi Y. et al.; In vitro antitumor activity of TAS103, a novel quinoline derivative that targets topoisomerases I and II; Japanese Journal of Cancer
Research; 1999; 90: 578-587.
42. Kluza J. et al.; Apoptotic response of HL-60 human leukemia cells to the antitumor drug TAS103; Cancer Research; 2000; 60: 4077-4084.
32. Yamato M. et al.; Synthesis and Antitumor Activity of Fused Quinoline Derivatives; Chemical and
Pharmaceutical Bulletin; 1990; 38: 3048-3052.
43. Boger D. L. et al.; Streptonigrin and lavendamycin partial structures. Probes for the minimum,
potent pharmacophore of streptonigrin, lavendamycin, and synthetic quinoline-5,8-diones; Journal of Medicinal Chemistry; 1987; 30: 19181928.
33. Takeuchi Y. et al.; Synthesis and Antitumor Activity of Fused Quinoline Derivatives. III. Novel N-Glycosylamino-indolo[3,2-b]quinolines; Chemical and
Pharmaceutical Bulletin; 1992; 40: 1481-1485.
44. Hertzberg R. P.; Agents Interfering with DNA
Enzymes: Hansch C. et al.; Comprehansive Medicinal Chemistry; Pergamon Press; Oxford; 1990;
753-791.
34. Takeuchi Y. et al.; Synthesis and Antitumor Activity of Fused Quinoline Derivatives. IV. Novel 11Aminoindolo[3,2-b]quinolines; Chemical and
Pharmaceutical Bulletin; 1997; 45: 406-411.
45. Suh M. E., Park S. Y., Lee C. O.; Synthesis of
pyridino[2,3-f]indole-4,9-dione and 6,7-disubstituted quinoline-5,8-dione derivatives and evaluation on their cytotoxic activity; Bioorganic and
Medicinal Chemistry; 2001; 9: 2979-2986.
35. Takeuchi Y. et al.; Synthesis and Antitumor Activity of Fused Quinoline Derivatives. V. Methylindolo[3,2-b]quinolines; Chemical and Pharmaceutical Bulletin; 1997; 45: 2096-2099.
36. Sato K., Hoshino K., Mitsuhashi S.; Mode of action of new quinolones: the inhibitory activity on
DNA gyrase; Progress in Drug Research; 1992; 38:
121-132.
37. Robinson M. J. et al.; Effects of novel fluoroquinolones on the catalytic activities of eukaryotic
topoisomerase II: Influence of the C-8 fluorine group; Antimicrobial Agents and Chemotherapy;
1992; 36: 751-756.
!"
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
46. Rao K. V., Beach J. W.; Streptonigrin and related
compounds. 5. Synthesis and evaluation of some
isoquinoline analogues; Journal of Medicinal Chemistry; 1991; 34: 1871-1879.
47. Atwell G. J. et al.; Potential Antitumor Agents.
56. “Minimal” DNA-Intercalating Ligands as Antitumor Drugs: Phenylquinoline-8-carboxamides;
Journal of Medicinal Chemistry; 1988; 31: 10481052.
48. Atwell G. J., Baguley B. C., Denny W. A.; Potential Antitumor Agents. 57. 2-Phenylquinoline-8carboxamides as “Minimal” DNA-Intercalating An-
Nr 6/2007
Pochodne chinoliny o aktywnoœci przeciwnowotworowej
titumor Agents with in Vivo Solid Tumor Activity; Journal of Medicinal Chemistry; 1989; 32: 396401.
somal Uptake by Polysubstitution of 4-(alkylamino)-5-nitroquinoline Bioreductive Drugs; Journal
of Medicinal Chemistry; 1997; 40: 1381-1390.
49. Chen S-F. et al.; A new class inhibitors of dihydroorotate dehydrogenase; Biochemical Pharmacology; 1990; 40: 709-714.
60. Zakovska A. et al.; DNA interactions of antitumor trans-[PtCl2(NH3)(quinoline)]; European Journal of Biochemistry; 1998; 254: 457-557.
50. Schwartsmann G. et al.; Phase I study of Brequinar sodium (NSC 368390) in patients with solid malignancies; Cancer Chemotherapy and Pharmacology; 1990; 25: 345-351.
61. Brabec V. et al.; DNA adducts of antitumor trans[PtCl2 (E-imino ether)2]; Nucleic Acids Research;
1996; 24: 336-341.
51. Bork E., Vest S., Hansen H. H.; A phase I Clinical and Pharmacokinetic Study of Brequinar Sodium, DUP 785 (NSC 368390), Using a Weekly
and a Biweekly Schedule; European Journal of
Cancer Clinical Oncology; 1989; 25: 1403-1411.
52. Xiulong X. et al.; In Vitro and In Vivo Mechanisms of Action of the Antiproliferative and Immunosuppressive Agent, Brequinar Sodium; The Journal of Immunology; 1998; 160: 846-853.
53. Batt D.G. et al.; Heteroatom- and Carbon-linked
biphenyl analogs of Brequinar as immunosuppressive agents; Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters; 1998; 8: 1745-1750.
54. Xia Y. et al.; Recent advances in the discovery and
development of quinolones and analogs as antitumor agents; Current Medicinal Chemistry; 1999;
6: 179-194.
55. Denny A. W. et al.; Hypoxia-Selective Antitumor
Agents. 6. 4-(Alkylamino)nitroquinolines: A New
Class of Hypoxia-Selective Cytotoxins; Journal of
Medical Chemistry; 1992; 35: 4832-4841.
56. Siim B. G., Atwell G. J., Wilson W. R.; Oxygen
dependence of the cytotoxity and metabolic activation of 4-alkylamino-5-nitroquinoline bioreductive drugs; British Journal of Cancer; 1994; 70:
596-603.
57. Siim B. G., Atwell G. J., Wilson W. R.; Metabolic
and Radiolytic reduction of 4-alkylamino-5-nitroquinoline bioreductive drugs; Biochemical Pharmacology; 1994; 48: 1593-1604.
62. Brabec V. et al.; Steric control of DNA interstrand
cross-link sites of trans platinum complexes: specificity can be dictated by planar nonleaving groups; Journal of Biological Inorganic Chemistry;
2000; 5: 364-368.
63. Radzikowski C. i wsp.; Znaczenie angiogenezy w
dynamice wzrostu nowotworu; Postępy Higieny i
Medycyny Doświadczalnej; 1998; 52: 553-576.
64. Khan S. R. et al.; Modified synthesis and antiangiogenic activity of linomide; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; 2001; 11: 451-452.
65. Vukanovic J., Isaacs J. T.; Human prostatic cancer
cells are sensitive to programmed (apoptotic) death induced by the antiangiogenic agent linomide; Cancer Research; 1995; 55: 3517-3520.
66. Joseph I. B., Vukanovic J., Isaacs J. T.; Antiangiogenic treatment with linomide as chemoprevention for prostate, seminal vesicle, and breast carcinogenesis in rodents; Cancer Research; 1996;
56: 3404-3408.
67. Maguire M. P. et al.; A New Series of PDGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors: 3-Substituted
Quinoline Derivatives; Journal of Medicinal Chemistry; 1994; 37: 2129-2137.
68. Brunton V. G. et al.; Synthesis and antiproliferative activity of tyrphostins containing quinoline
moieties; Anti-Cancer Drug Design; 1996; 11:
463-483.
69. Montgomery G. J. et al.; Synthesis and antiproliferative activity of unsaturated quinoline derivatives; Anti-Cancer Drug Design; 2000; 15: 171-181.
58. Siim B. G., Wilson W. R.; Efficient redox cycling
of nitroquinoline bioreductive drugs due to aerobic nitroreduction in Chinese hamster cells; Biochemical Pharmacology; 1995; 50: 75-82.
59. Siim B. G., Atwell G. J., Anderson R. F. et al.;
Hypoxia-Selective Antitumor Agents. 15. Modification of Rate of Bioreduction and Extent of LysoFarmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
!#