Co warto wiedzieć o oporności bakterii na antybiotyki

Co warto wiedzied o oporności bakterii na antybiotyki
Sławomir Sułowicz
Katedra Mikrobiologii, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska
Uniwersyetet Śląski
W miejsce wstępu
26 grudnia 1676 roku, w drugi dzieo świąt Bożego Narodzenia po raz pierwszy
zaobserwowano pojedyncze komórki bakterii. Człowiekiem, który tego dokonał był
holenderski przedsiębiorca i przyrodnik Antoni van Leeuwenhoek, który użył w tym celu
skonstruowanego przez siebie mikroskopu. Szybko okazało się, że praktycznie każde
środowisko jest niezwykłym i różnorodnym światem zasiedlonym przez małe organizmy, o
których istnieniu nikt do tej pory nie wiedział.
Mikroorganizmy, których rozmiary rzędu kilku mikrometrów nie pozwalają, by
oglądad je nieuzbrojonym okiem, okazały się byd niezbędnym czynnikiem procesów, które
człowiek od tysięcy lat wykorzystywał bądź starał się im przeciwdziaład. Drobnoustroje
odpowiedzialne są m.in. za przeprowadzanie pożądanych przez człowieka procesów
fermentacji mlekowej i alkoholowej, ale w wyniku ich aktywności metabolicznej dochodzi
również m.in. do procesu gnicia, a przez to psucia się żywności. Doświadczenia i obserwacje
przeprowadzane przez mikrobiologów w XIX wieku dostarczyły dowodów na udział
mikroorganizmów także w wywoływaniu wielu chorób. Od tej pory zaczęła się zła sława
bakterii, które utożsamiane z procesami chorobowymi stały się organizmami niepowołanymi
w najbliższym otoczeniu człowieka.
Jednak nie można się dziwid zachowawczej postawie ludzi z przełomu XIX i XX wieku.
Ówczesne społeczeostwa borykały się z licznymi chorobami pochodzenia bakteryjnego, na
które nie było skutecznych lekarstw. Choroby te zabijały co roku miliony ludzi, a kolejnym
milionom utrudniały życie i pogarszały jego jakośd. Brak skutecznych leków zwalczające
choroby bakteryjne, dał się zauważyd szczególnie podczas wojen światowych, kiedy to z
1
powodu odniesionych ran, które uległy zakażeniom bakteryjnym, zmarło więcej osób niż
bezpośrednio z powodu działao militarnych.
O ile los rannych żołnierzy w czasie I wojny światowej nie został odmieniony, o tyle w
latach czterdziestych XX wieku na pierwszą linię frontu walki z bakteriami trafił pierwszy
antybiotyk, penicylina. Jak się dzisiaj ocenia, ten przełom w medycynie wydatnie przyczynił
się do zwycięstwa aliantów w wojnie.
Początek ery antybiotyków
Narodziny ery antybiotyków miało miejsce kilkanaście lat wcześniej. Jak głosi
anegdota, w 1928 roku szkocki bakteriolog i lekarz Aleksander Fleming, udając się na
wakacyjny urlop, zostawił w laboratorium płytki z pożywką, na których wysiane były bakterie
z gatunku Staphylococcus aureus (gronkowiec złocisty). Wróciwszy z wakacji, Fleming
zauważył, że na jednej z płytek rozwinęła się pleśo, w wyniku czego doszło do zahamowania
rozwoju gronkowca. Grzyb, który zarósł pożywkę, okazał się należed do gatunku Penicillium
notatum
(pędzlak),
dlatego
tajemnicza
substancja
wydzielana
przez
tę
pleśo
uniemożliwiająca wzrost bakterii gronkowca została nazwana penicyliną.
Niestety brak funduszy wstrzymał rozwój badao nad tą substancją i dopiero w 1938
roku australijski farmakolog Howard Florey oraz urodzony w Berlinie brytyjski biochemik
Ernst Chain wyizolowali czystą penicylinę, dając początek przemysłowemu wykorzystaniu
odkrycia Fleminga. Kolejne pięd lat zajęło opracowanie sposobu masowej produkcji tego
antybiotyku, co nie było łatwym przedsięwzięciem. Kiedy jednak już się to udało, możliwe
było uratowanie ludzi, którzy wcześniej byli bezradni wobec infekcji wywoływanych przez
drobnoustroje chorobotwórcze. Natomiast trójka badaczy zaangażowanych w odkrycie i
wykorzystanie penicyliny dostała Nagrodę Nobla w 1945 roku, kiedy to świat cieszył się nie
tylko z zakooczenia działao wojennych, ale i opracowania nowej broni przeciw groźnym
mikroorganizmom.
Co to są antybiotyki
Szybko odkryto również inne substancje wydzielane przez grzyby, a także różne
rodzaje bakterii (np. promieniowce produkujące 90% antybiotyków wykorzystywanych w
2
medycynie) mające zdolnośd do hamowania wzrostu innych mikroorganizmów, a nawet do
ich zabijania. Substancje te mianem antybiotyków (z gr. anti – przeciw, bios – życie) ochrzcił
w 1942 roku rosyjski mikrobiolog Selman Waksman, późniejszy Noblista, odkrywca dwóch
innych antybiotyków- streptomycyny i neomycyny. Współczesna definicja do antybiotyków
zalicza związki pochodzenia naturalnego a także ich półsyntetyczne pochodne i syntetyczne
analogi, które działają w sposób wybiórczy na różne struktury i procesy metaboliczne
komórek wywołując efekt bakteriostatyczny i/lub bakteriobójczy. Substancje te dzieli się na
różne grupy ze względu na różne kryteria, takie jak sposób działania, budowę chemiczną czy
spektrum aktywności. Jedną z możliwych klasyfikacji ze względu na budowę chemiczną i cel
działania antybiotyków znaleźd można w podręczniku „Bakterie, antybiotyki, lekoopornośd”
pod redakcją Markiewicza i Kwiatkowskiego (2001), w którym wyróżniono 11 grup
antybiotyków: aminoglikozydy i aminocyklitole, ansamycyny, antybiotyki β-laktamowe,
antybiotyki peptydowe, fusydany, chloramfenikole, cyklotialidyny, grupa MLS (makrolidy,
linkozamidy, streptograminy), pochodne aminokwasów, tetracykliny, inne antybiotyki (np.
antracykliny, antymycyna, bicyklomycyna). Oczywiście przedstawiona klasyfikacja nie jest
ostateczna. Przytoczona została w celu wskazania na różnorodnośd związków chemicznych
wykorzystywanych w walce z patogenami, które większośd ludzi rozpoznaje tylko pod
etykietką „antybiotyk”.
Jak działają antybiotyki
Różne są też mechanizmy działania antybiotyków. Niektóre odpowiedzialne są za
blokowanie syntezy DNA lub RNA w komórkach bakteryjnych, inne uszkadzają ich błonę
komórkową. Częśd antybiotyków ma zdolnośd blokowania syntezy białka poprzez
inaktywację rybosomów bakteryjnych. Rybosomy bakteryjne różnią się budową od
rybosomów organizmów eukariotycznych, dzięki czemu możliwe jest stosowanie
antybiotyków uszkadzających rybosomy drobnoustrojów bez szkody dla ludzi. Problem
pojawia się dopiero przy długotrwałym stosowaniu leków wykorzystujących ten mechanizm
unieszkodliwiania bakterii, ponieważ każda ludzka komórka zawiera mitochondria, będące
pozostałością po bakteriach, które blisko dwa miliardy lat temu wniknęły do komórki
eukariotycznej. Mitochondria odpowiedzialne współcześnie za wytwarzanie energii na
potrzeby komórki posiadają swój własny materiał genetyczny oraz rybosomy, które
zachowały bakteryjną budowę. Antybiotyk skierowany przeciw bakteriom może po dłuższym
3
okresie stosowania dostad się także do wnętrza mitochondriów, wywołując przy okazji
niezamierzony efekt uboczny, uszkadzając mitochondrialne rybosomy.
Wspomniana wcześniej penicylina należy do antybiotyków β-laktamowych,
blokujących
aktywnośd
transpeptydaz
–
enzymów
zaangażowanych
w
syntezę
peptydoglikanu, podstawowego składnika ściany komórkowej bakterii. Ponieważ komórki
ludzkie nie posiadają ściany komórkowej, penicylina nie wywołuje bezpośredniego
szkodliwego efektu.
Jak bakterie stają się antybiotykooporne
Stosowanie antybiotyków w celu zabicia bakterii chorobotwórczych nie pozostaje bez
wpływu na nie. Pomimo że efekt bakteriostatyczny i bakteriobójczy osiągany jest z
wykorzystaniem różnych mechanizmów zaburzania funkcjonowania procesów życiowych
patogenów, częśd bakterii wykazuje się brakiem wrażliwości na antybiotyki, tj.
antybiotykoopornością. Drobnoustroje uzyskują opornośd na antybiotyki m.in. poprzez
aktywne usuwanie ich z komórki, modyfikacje enzymatyczne prowadzące do przekształcenia
antybiotyku w formę nieszkodliwą, czy też modyfikacje składników komórki będących celem
antybiotyku. W odpowiedzi na stres wywołany lekiem bakterie mogą także zmieniad
przepuszczalnośd osłon komórkowych, uniemożliwiając wnikanie toksyn do wnętrza
komórki. Kiedy już jednak dojdzie do takiej sytuacji, możliwa jest np. nadekspresja enzymu
inaktywowanego
przez
antybiotyk,
bądź
wytworzenie
alternatywnego
szlaku
metabolicznego, który przejmuje rolę szlaku zablokowanego przez antybiotyk. Inną strategią
wykorzystywaną przez bakterie jest zwiększenie stężenia metabolitu, którego antybiotyk jest
inhibitorem, bądź obniżenie zapotrzebowania na produkt hamowanego przez antybiotyk
szlaku metabolicznego.
Powstanie licznych mechanizmów umożliwiających bakteriom przeżycie w obecności
leków antybiotykowych wiąże się z dużą zdolnością adaptacyjną tych organizmów do
różnych środowisk. Zdolnośd ta wynika m.in. z faktu, że bakterie są haploidami. Znaczy to, że
posiadają jeden chromosom, a nie tak jak organizmy wyższe, np. zwierzęta, będące
diploidami – dwie wersje tego samego rodzaju chromosomu. Tym samym nawet pojedyncza
punktowa mutacja skutkuje od razu efektem fenotypowym, ponieważ jej efekt nie może byd
maskowany przez drugą wersję niezmutowanego genu, obecną na kopii chromosomu, tak
4
jak to może mied miejsce w przypadku organizmów diploidalnych. Wprawdzie mutacje
zachodzą z określoną częstością, rzędu raz na milion nukleotydów, bądź rzadziej, ale przy
ogromnej liczebności bakterii w środowisku prawdopodobieostwo wystąpienia korzystnej
mutacji wzrasta do realnego poziomu. Tak więc haploidalnośd bakterii czyni je bardzo
elastycznymi genetycznie, co w sytuacjach stresu środowiskowego prowadzi do zmian
genetycznych skutkujących utratą wrażliwości na czynnik stresogenny.
Jednak głównym mechanizmem odpowiedzialnym za opornośd na antybiotyki i jej
rozprzestrzenianie się jest horyzontalny transfer genów, czyli wymiana między komórkami
bakterii, często odległych od siebie pod względem filogenetycznym, całych pakietów genów
kodujących mechanizmy warunkujące opornośd na danych związek. Mechanizmy te są
naturalnym elementem wyposażenia genetycznego bakterii i były obecne w ich komórkach
na długo przed tym, zanim człowiek odkrył bakteriobójcze właściwości antybiotyków i zaczął
je stosowad na skalę wręcz przemysłową. Świadczą o tym m.in. fakt, iż bakterie izolowane z
ciał zwierząt zakonserwowanych w wiecznej zmarzlinie bądź izolowane z gleby znajdującej
się na powierzchni korzeni roślin złożonych do zielników przed nastaniem ery antybiotyków
posiadają geny, które obecnie przyczyniają się do rozprzestrzeniania antybiotykooporności.
Antybiotykoopornośd a rolnictwo
Rozprzestrzenianiu się tych mechanizmów sprzyja nie tylko samo stosowanie
antybiotyków, ale i sposób ich stosowania oraz miejsce, gdzie są wykorzystywane.
Antybiotyki stosowane są nie tylko w lecznictwie, ale wykorzystywane są także w ogromnych
ilościach w rolnictwie. Dodaje się je do pasz, ponieważ podawane w małych dawkach przez
długi okres powodują one wzrost tkanki mięśniowej hodowanych zwierząt. Ponadto
stosowane są w weterynarii w celu zapobieżenia rozwojowi chorób bakteryjnych wśród
zwierząt hodowlanych, które najczęściej egzystują w pomieszczeniach w dużym stłoczeniu,
co sprzyja szybkiemu rozprzestrzenianiu się ewentualnych chorób. Antybiotyki stosuje się
także w sadownictwie, gdzie zawiesiną antybiotyków opylane są owoce.
Intensywne stosowanie antybiotyków w rolnictwie tworzy presję selekcyjną, która
przyspiesza pojawianie i rozprzestrzenianie się bakterii antybiotykoopornych w środowisku,
które w opinii większości ludzi uchodzi za bezpieczne. Tymczasem mikroorganizmy
charakteryzujące się niewrażliwością na antybiotyki mogą rozprzestrzeniad się w środowisku
5
m.in. za sprawą odpadów biologicznych powstających podczas hodowli zwierząt
odprowadzanych np. do rzek. Drugim źródłem rozprzestrzeniania się antybiotykoopornych
drobnoustrojów jest przenoszenie się patogenów ze zwierząt na ludzi w wyniku
bezpośredniego kontaktu (np. hodowcy zwierząt czy pracowników ubojni) bądź w sposób
pośredni poprzez spożywanie skażonego mięsa. Zagrożeo tych nie można lekceważyd,
bowiem w przeciwieostwie do środowiska medycznego, świadomośd powagi sytuacji jak i
wiedza na temat powstawania antybiotykoopornych szczepów bakterii wśród rolników i
hodowców jest znacznie mniejsza. Konsekwencje dalszego lekceważenia tej sytuacji mogą
byd groźne dla całego społeczeostwa.
Antybiotyki w medycynie
Zagrożenie wynikające ze stosowanie antybiotyków w rolnictwie nie umniejsza
jednak wagi problemu, z którym borykają się społeczeostwa w wyniku niewłaściwego
wykorzystywania związków bakteriobójczych w medycynie. Problem ten dostrzegła między
innymi Unia Europejska, która podejmuje szereg działao mających na celu propagowanie
wiedzy na temat antybiotyków i ich właściwego stosowania wśród społeczeostw krajów
członkowskich. Owocem tych działao jest m.in. ogłoszenie w 2008 roku przez Parlament
Europejski 18 listopada dniem Ochrony Antybiotyków.
W Polsce od 2005 roku przy współpracy Ministerstwa Zdrowia i Narodowego
Instytutu Zdrowia Publicznego realizowany jest Narodowy Program Ochrony Antybiotyków.
Jego celem jest opracowanie i wdrożenie systemu działao prowadzących do powstrzymania
utraty
skuteczności
antybiotyków
w
leczeniu
chorób
zakaźnych
i
zapobieżenia
rozprzestrzeniania się oporności na nie wśród mikroorganizmów. Stworzona została m.in.
strona internetowa http://www.antybiotyki.edu.pl, na której można znaleźd wiele
interesujących materiałów na temat antybiotyków. Za jej pośrednictwem do celów
dydaktycznych można bezpłatnie uzyskad pliki z wysokiej rozdzielczości plakatami
przygotowanymi z myślą o Europejskim Dniu Wiedzy o Antybiotykach (18 listopad). Plakaty
te mogą uatrakcyjnid niejedną lekcję czy akcję edukacyjną w szkołach.
6
Problem szczepów antybiotykoornych
A o tym, że wiedza na ten temat wśród społeczeostw paostw europejskich jest wciąż
niedostateczna
niech
świadczy
wciąż
narastający
problem
antybiotykooporności.
Współczesna medycyna boryka się m.in. z problemem oporności gronkowców na
antybiotyki. Odkryta przez Fleminga penicylina początkowo była skuteczna względem
wszystkich patogennych szczepów z rodzaju Staphylococcus. Sytuacja ta szybko się zmieniła i
do terapii przeciw gronkowcom w 1959 roku wprowadzono antybiotyk meticylinę, to jest
penicylinę niewrażliwą na działanie enzymów hydrolitycznych produkowanych przez
gronkowce. Jednak już w latach 60-tych w szpitalach Wielkiej Brytanii zaobserwowano
szczepy niewrażliwe na działanie nowego antybiotyku, tzw. szczepy MRSA (methicillin
resistant Staphylococcus aureus). Obecnie nazwą tą określa się także szpitalne szczepy
oporne na półsyntetyczne pochodne penicyliny, które miały byd kolejną antybiotykową
bronią przeciw chorobom wywoływanym przez gronkowce.
Rozprzestrzenianie się szczepów MRSA to tylko jeden z najgłośniejszych skutków
intensywnego stosowania antybiotyków. Jednak równie wielki problem stanowią też
enterokoki oporne na wankomycynę (VRE - vancomycin resistant enterococci), oporne na
penicylinę szczepy Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes, wielooporne
szczepy Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp., czy pałeczki z rodziny
Enterobacteriaceae. Wszystkie te patogeny odpowiedzialne są za liczne zakażenia szpitalne i
co roku tysiące pacjentów umiera z powodu nieskuteczności antybiotykoterapii względem
tych bakterii.
Właściwe stosowanie antybiotyków
Niestety, niewielki odsetek społeczeostwa jest świadoma, że antybiotyki są skuteczne
tylko i wyłącznie w przypadku infekcji bakteryjnych i nie działają na zakażenia wywoływane
wirusami, np. zwyczajne przeziębienia czy grypę. Pokutuje pogląd, że lekarz, który nie
przepisze choremu pacjentowi antybiotyku, lekceważy jego chorobę i nie poświęca mu
należytej uwagi. Często dochodzi więc do sytuacji, kiedy to pacjent lekarzu nalega, by lekarz
przepisał antybiotyk, w wyniku czego leki te są stosowane nagminnie i często w przypadkach
nieuzasadnionych. Badania przeprowadzone na zlecenie Narodowego Instytutu Leków w
2009 roku wykazało, że 37% dorosłych Polaków stosowało antybiotyk w przeciągu ostatniego
7
roku, a aż 57% w ciągu ostatnich 2 lat. Tymczasem szacuje się, że ponad 70% pacjentów z
objawami infekcji układu oddechowego otrzymuje antybiotyk, mimo że większośd tych
infekcji wywołują wirusy, a i te o podłożu bakteryjnym ludzki organizm w zdecydowanej
większości przypadków jest w stanie zwalczyd bez pomocy leków.
Innego rodzaju problemem jest natomiast rozróżnienie, czy choroba pacjenta ma
podłoże bakteryjne, czy też została wywołana przez wirusy. W większości przypadków lekarz
wykorzystuje swoje doświadczenie a także wiedzę o występujących lokalnie falach
zachorowao o znanym czynniku etiologicznym. Tymczasem, by trafnie zdiagnozowad
przyczynę choroby, należałoby wykonad mikrobiologiczne badania diagnostyczne. Badania te
umożliwiłyby nie tylko ustalenie, czy np. infekcja jest wywołana przez bakterie, ale i
pozwoliłaby na skuteczne leczenie z wykorzystaniem terapii celowanej, tj. wykorzystującej
leki o wąskim spektrum działania skierowane przeciw patogenowi. Działanie takie zapobiega
szkodliwemu wpływowi stosowania antybiotyków na naturalną mikroflorę ludzkiego ciała.
Jak się szacuje, liczba komórek bakterii występujących na i w ludzkim ciele dziesięciokrotnie
przewyższa liczbę komórek, z których zbudowane jest ludzkie ciało. Rola tych
mikroorganizmów jest nie do przecenienia i racjonalne stosowanie leków powinno
uwzględniad także ochronę tych pożytecznych dla człowieka drobnoustrojów.
Kolejne poważne zagrożenie pojawia się już, kiedy antybiotyk zostanie przepisany i
niewłaściwie użyty przez pacjenta. Częstym zjawiskiem jest skracanie czasu przyjmowania
antybiotyku, obniżenia przyjmowanej dawki, a także nieprzestrzeganie przepisanej przez
lekarza, czy też zalecanej przez producenta częstości dawkowania. W wyniku czego osiągane
przez lek stężenie w organizmie jest niewystarczające do zabicia wszystkich patogenów, co
prowadzi do namnożenia się szczepów wykazujących się opornością na stosowany lek. Do
tego dochodzą nieodpowiedzialne działania polegające na łączeniu przyjmowania
antybiotyków z piciem alkoholu, który nie tylko osłabia działanie większości antybiotyków,
ale może prowadzid do wystąpienia niepożądanych objawów w postaci nudności, wymiotów,
bólów głowy czy nawet drgawek. Także wykorzystywanie pozostałych po innych
antybiotykoterapiach resztek leków, co w ogóle przy prawidłowo przeprowadzonej
antybiotykoterapii nie powinno mied miejsca, jest skrajną nieodpowiedzialnością. Nie ma
pewności, że lek skuteczny w przypadku jednej choroby bakteryjnej zwalczy drobnoustroje
wywołujące nową chorobę. Ponadto przyjmowanie resztek leków nie zapewnia właściwej
8
dawki terapeutycznej w wyniku czego dochodzi do ponownego rozwoju bakterii, które już
teraz wykazują się antybiotykoopornością względem przyjmowanego leku.
Podsumowanie
W ciągu ostatnich 20 lat powstały tylko dwa nowe antybiotyki, co wiąże się z brakiem
zainteresowania firm farmaceutycznych produkcją leków, których koszty opracowania są
ogromne (w 2003 roku koszt ten szacowano na 800 mld dolarów). Ponadto ilośd możliwych
do opracowania antybiotyków jest skooczona, a era łatwego pozyskiwania tych związków z
naturalnie występujących mikroorganizmów już się dawno skooczyła. Obecnie w celu
wyizolowania nowych antybiotyków trzeba sięgad po mikroorganizmy ze środowisk
skrajnych, modyfikowad genetycznie szczepy już znane, bądź opracowywad komputerowo
nowe rodzaje leków. Wszystkie te działania podrażają koszt uzyskania antybiotyku, nie dając
przy tym pewności, że wśród patogenów nie rozwinie się względem nich opornośd niedługo
po wprowadzeniu ich do użycia. O wiele prościej jest nauczyd się racjonalnie korzystad z tych
rodzajów leków, które obecnie są wykorzystywane w medycynie. Wtedy istnieje szansa, że
na skuteczne działanie antybiotyków będą mogły liczyd także przyszłe pokolenia.
Sławomir Sułowicz
9