Nerwiak płodowy

Nerwiak płodowy
1
Nerwiak płodowy
Nadnercze, nie określone (Nowotwór złośliwy nadnerczy)
neuroblastoma
ICD-10C74.9
[1]
Nerwiak płodowy (nerwiak płodowy współczulny, nerwiak
zarodkowy, łac. neuroblastoma, ang. neuroblastoma) – złośliwy
nowotwór wywodzący się z komórek cewy nerwowej (neuroblastów).
Jest najczęstszym nowotworem rozpoznawanym u niemowląt. Blisko
50% przypadków neuroblastoma występuje u dzieci poniżej 2. roku
życia. W około 25-35% przypadków stwierdza się nieprawidłowości
genetyczne pod postacią delecji w obrębie krótkiego ramienia
chromosomu 1 (1p35-36). Obecność tej aberracji chromosomowej jest
związana ze złym rokowaniem. Guz najczęściej rozwija się w rdzeniu
nadnerczy (40% przypadków), a rzadziej w przykręgosłupowych
zwojach współczulnych w jamie brzusznej (25%), może się jednak
rozwinąć w każdej części pnia współczulnego. Objawy nerwiaka
płodowego są niezwykle różnorodne. Spowodowane są obecnością
MRI głowy w projekcji czołowej, z kontrastem
uciskającego tkanki guza, występowaniem przerzutów oraz produkcją
gadolinowym, w sekwencji T1-zależnej u
katecholamin przez komórki nowotworu. Należą do nich, między
2-letniej dziewczynki z neuroblastoma
innymi, niedokrwistość, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie
uwidacznia mnogie przerzuty do kości pokrywy
tętnicze, zespół Hornera. W diagnostyce stosuje się biopsję aspiracyjną
czaszki i do oczodołów. Przerzuty leżą
nadtwardówkowo
i uciskają mózg, odkształcając
cienkoigłową, badania laboratoryjne (oznaczanie katecholamin w
powierzchnię półkul kresomózgowia; przerzut w
moczu), badania obrazowe (USG, rtg, scyntygrafia, tomografia) i inne.
prawym oczodole uciska od góry gałkę oczną
Leczenie polega głównie na zabiegu chirurgicznym z ewentualną
chemio- lub radioterapią. Rokowanie zależy od szeregu czynników, w
tym od wieku dziecka w którym wystąpił początek choroby. Nerwiak płodowy jest jednym z niewielu nowotworów
złośliwych, które mogą ulec spontanicznej regresji, przechodząc od postaci niezróżnicowanej do łagodnej, dobrze
zróżnicowanej.
Historia
Pierwszym, który opisał ten typ nowotworu był Rudolf Virchow w 1864 roku, który określił go wtedy jako rodzaj
glejaka. Guzy nowotworowe u dzieci przerzutujące do wątroby, płuc i kości opisywane były pod koniec XIX i na
początku XX wieku jako choroba Peppera (William Pepper)[2], guz Hutchinsona (Sir Robert Grieve Hutchison)[3],
guz Abercrombiego (John Abercrombie)[4], zespół Parkera (R.W. Parker)[5] i zespół Smitha (Jean Smith)[6]:
wszystkie terminy mają dziś znaczenie historyczne (niekiedy używane są na określenie typowych przerzutów –
zobacz dalej)[7]. W 1891 roku Marchand powiązał histologicznie nerwiaka płodowego ze zwojami układu
współczulnego[8]. W 1914 roku Karl Herxheimer wykazał, że włókna guza barwią się dodatnio na obecność
znaczników neuronalnych[9]. Dalszy postęp wiedzy o neuroblastoma dokonał się w 1927 roku, gdy Harvey Cushing
i S. Burt Wolbach pierwsi opisali transformację neuroblastoma do ganglioneuroma[10]. Everson i Cole w 1966 roku
spostrzegli, że ten typ przemiany nowotworu zachodzi rzadko u pacjentów starszych niż 6 miesięcy[11]. Fenotyp 4S
Nerwiak płodowy
(S od specjalny) opisali D'Angio i wsp. w 1971 roku[12].
Epidemiologia
Neuroblastoma stanowi około 7% nowotworów wieku dziecięcego (do 15. roku życia) i odpowiada za około 15%
zgonów dzieci z powodu nowotworów złośliwych[13]. Jest najczęstszym pozaczaszkowym guzem litym wieku
dziecięcego. Około 85% przypadków zachorowań ma miejsce w pierwszych 4 latach życia: ponad połowa chorych
ma mniej niż 2 lata. Niektóre guzy są wrodzone. Neuroblastoma rzadko występuje po 10. roku życia. Opisywane są
przypadki rodzinnego występowania nerwiaka płodowego[14][15][16][17]; szacuje się, że rodzinny neuroblastoma
stanowi 1-2% wszystkich przypadków guza[18]. W Polsce notuje się 70–80 nowych zachorowań rocznie.
Częściej występuje u ludzi rasy białej niż u czarnej. Nieznacznie częściej (1,2 razy) neuroblastoma dotyczy
mężczyzn[19]. Zaobserwowano też różnice geograficzne występowania nowotworu – w USA występuje z częstością
8–8,7:1 000 000[20] lub 9,5:1 000 000[19] dzieci, podczas gdy badania na populacji japońskiej w ramach szeroko
prowadzonego skriningu (patrz niżej) w latach 1984–2002 pozwoliły oszacować częstość nowotworu na około
180:1 000 0000[21].
Czynniki ryzyka
Stwierdzono większą częstość występowania nerwiaków płodowych w zespole Beckwitha-Wiedemanna[22] i
rzadkim zespole Simpsona-Golabiego-Behmela. Wykazywano statystycznie większe ryzyko zachorowania u dzieci
matek:
•
•
•
•
•
przyjmujących fenytoinę w czasie ciąży (ryzyko zwiększone w niewielkim stopniu)[23]
często spożywających alkohol w czasie ciąży[24]
używających koloryzujących farb do włosów[24]
stosujących hormony płciowe[24]
leczących się diuretykami[24].
Nie stwierdzono związku neuroblastoma z paleniem papierosów przez matkę, spożyciem kawy i ekspozycją na
medyczne źródła promieniowania jonizującego[24].
Patogeneza
Nerwiak zwojowy rozwija się z wielokierunkowych prekursorowych komórek cewy nerwowej różnicujących się w
kierunku neuroblastów, komórek zwojowych i komórek Schwanna. Zaproponowano, że komórki Schwanna
spotykane w tkance guza mogą wydzielać czynniki indukujące jego wzrost[25].
Nerwiak węchowy zarodkowy (esthesioneuroblastoma, ang. olfactory neuroblastoma) jest bardzo rzadkim guzem
podobnym do neuroblastoma histologicznie, ale o odmiennej biologii, wywodzącym się z nabłonka węchowego[26].
Genetyka
W około 25-35% przypadków neuroblastoma stwierdza się nieprawidłowości genetyczne pod postacią delecji w
obrębie krótkiego ramienia chromosomu 1 (1p35-36)[18]. Obecność tej delecji jest związana ze złym rokowaniem.
Niekorzystnym czynnikiem prognostycznym jest również amplifikacja, czyli zwielokrotnienie liczby kopii
protoonkogenu N-myc (MYCN) nawet do kilkuset. Protoonkogen normalnie znajduje się na krótkim ramieniu
chromosomu 2, podczas gdy w komórkach neuroblastoma stwierdza się tzw. minipary (ang. double minutes) –
bardzo małe fragmenty chromosomów i regiony o zatartej strukturze prążkowej (ang. homogenous staining
regions- HSR) w chromosomach 2, 4, 9, 12 – regiony z licznymi kopiami onkogenu. Amplifikacja MYCN występuje
w około 20% guzów[18], a im więcej kopii onkogenu, tym gorsze rokowanie; prognostyk ten został uwzględniony w
najnowszej klasyfikacji nerwiaków płodowych (International Neuroblastoma Pathology Classification).
2
Nerwiak płodowy
3
Lokalizacja i obraz makroskopowy
Guz najczęściej rozwija się w obrębie jamy brzusznej (65%), z czego przynajmniej połowa ma punkt wyjścia w
rdzeniu nadnerczy[18]. Przestrzeń zaotrzewnowa stanowi miejsce wyjścia łącznie około 80% wszystkich guzów. Inne
częste lokalizacje to przykręgosłupowe zwoje współczulne w śródpiersiu tylnym (15%), miednicy (2-5%), szyi
(2-5%), wyjątkowo mózgowie. Neuroblastoma przybiera różne rozmiary, może być mikroskopową zmianą lub
guzem o masie przekraczającej 1000 g. Guz jest miękki, ma konsystencję tkanki mózgowej, jest kruchy, z ogniskami
krwotoków, martwicy, zwapnień; występują w nim torbiele.
W momencie rozpoznania choroba jest zlokalizowana (bez przerzutów) w 40% przypadków. U około połowy
pacjentów można stwierdzić szerzenie się przerzutów drogą krwionośną[18].
Guz nacieka okoliczne tkanki i daje przerzuty do:
•
•
•
•
•
•
węzłów chłonnych zaotrzewnowych i innych
wątroby (przerzut typu Peppera)
kości, szczególnie czaszki, oczodołów (typ Hutchinsona)
skóry (typ Smitha)
szpiku kostnego
płuc
• mózgu.
Neuroblastoma in situ
Komórki guza stwierdzano również w badaniach autopsyjnych w korze
nadnerczy martwo urodzonych płodów lub zmarłych w okresie
okołoporodowym wcześniaków i donoszonych noworodków
(neuroblastoma in situ)[27].
Neuroblastoma in situ, wykryty przypadkowo w
badaniu sekcyjnym zmarłej w 28. dniu życia
dziewczynki z wrodzoną wadą serca. Średnica
guza wynosi 6 mm
Nerwiak płodowy
4
Objawy
Objawy w nerwiaku płodowym są niezwykle różnorodne.
Spowodowane
są
obecnością
uciskającego
tkanki
guza,
występowaniem przerzutów oraz produkcją katecholamin przez
komórki nowotworu.
Nieswoiste objawy spowodowane przerzutami
•
•
•
•
•
•
utrata masy ciała
podwyższona temperatura
senność
bladość
osłabienie
drażliwość, niepokój.
Objawy spowodowane przez ucisk guza lub obecność przerzutów w
zależności od lokalizacji:
Szyja
• macalny guz
• zespół Hornera w przypadku umiejscowienia w zwojach szyjnych
pnia współczulnego
Oczodół i gałka oczna
Znaczna hepatomegalia spowodowana
przerzutami u niemowlęcia z IVS stopniem
neuroblastoma. Zastosowano silastikowy worek,
który częściowo obniża ciśnienie śródbrzuszne
• wybroczyny i podbiegnięcia krwotoczne w okolicy oczodołu
(krwiaki okularowe, "oczy szopa pracza", ang. raccoon eyes),
wytrzeszcz gałki ocznej
•
•
•
•
•
obrzęk powiek i spojówek
obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
zanik nerwu wzrokowego
krwawienia do siatkówki
zez
Klatka piersiowa (śródpiersie tylne)
• duszność, kaszel, stridor
•
•
•
•
infekcje płuc
ból w klatce piersiowej
zaburzenia połykania
obrzęk szyi, zespół żyły głównej górnej (lokalizacja w śródpiersiu
tylnym)
• bez objawów (guzy umiejscowione w dolnej części klatki
piersiowej)
Jama brzuszna
• rosnący, macalny guz, przemieszczający nerkę przednio-bocznie i
do dołu
• brak łaknienia
• wymioty
• ból brzucha
• zmniejszenie masy ciała
Przerzuty neuroblastoma nadnerczy do kości u
4-letniego chłopca. Na radiogramie widać
ogniska przerzutowe w obu nasadach dalszych
kości udowych i obu nasadach bliższych kości
piszczelowych
Nerwiak płodowy
5
• nadciśnienie tętnicze spowodowane uciskiem naczyń nerkowych
przez guz
• hepatomegalia w przypadku przerzutów do wątroby
• gwałtowny wzrost guza, ból, bladość powłok, hipotonia tętnicza w
przypadku krwotoku do guza
Okolica przykręgosłupowa
• zlokalizowany ból pleców
• zaburzenia neurologiczne spowodowane uciskiem korzeni nerwów
grzbietowych
• paraplegia
• zespół ogona końskiego
• ataksja móżdżkowa
•
•
•
•
Podskórne guzki przerzutowe u niemowlęcia z
neuroblastoma nadnerczy IVS – tzw. blueberry
muffins
• przeczulica
zaniki mięśniowe
skolioza
zaburzenia funkcji pęcherza moczowego
zaburzenia funkcji zwieracza odbytu
Miednica
•
•
•
•
zaparcia
niepokój w czasie oddawania moczu
zastój moczu
masa guza wyczuwalna w badaniu per rectum
Kościec
• niedokrwistość z powodu niewydolności szpiku
• bóle kości
• niepokój (u młodszych dzieci)
Skóra i tkanka podskórna
• mnogie guzki podskórne (charakterystyczne dla IV fazy neuroblastoma u niemowląt, rzadko poza okresem
wczesnego dzieciństwa). Mają postać licznych wykwitów grudkowych lub guzkowych średnicy 2–20 mm, o
niebieskawym kolorze (określane niekiedy w piśmiennictwie anglojęzycznym jako blueberry muffins – bułeczki
nadziewane jagodami). Wykwity mają tendencję do blednięcia w części środkowej i tworzenia się rumieniowatej
otoczki po 2–3 minutach od podrażnienia zmiany przez potarcie; objawy te są związane z uwalnianiem
obkurczających naczynia krwionośne katecholamin przez komórki guza. Zmiany skórne mogą występować na
powierzchni całego ciała, najczęściej w obrębie tułowia i kończyn[28].
Zespoły paraneoplastyczne
Objawy ogólne spowodowane nadmierną produkcją katecholamin
• nadciśnienie tętnicze
• napadowe zaczerwienienie twarzy, pocenie się
• kołatanie serca.
Objawy takie opisywano u ciężarnych z wrodzonym neuroblastoma płodu ("mirror syndrome")[29]; w jednym
przypadku guz przerzutował do łożyska[30].
Objawy ogólne spowodowane nadmierną produkcją VIP[31]
• wodniste biegunki
Nerwiak płodowy
6
• bóle brzucha
• atonia jelit
• nasilona hipokalemia
Encefalopatia móżdżkowa (zespół opsoklonie-mioklonie)
Dotyczy około 2-4% pacjentów z neuroblastoma, jego etiologia nie jest znana. Składają się na niego gwałtowne,
chaotyczne ruchy gałek ocznych, postępująca ataksja i nieregularne, miokloniczne skurcze mięśni. Objawy
zazwyczaj ustępują po usunięciu ogniska pierwotnego, ale u 70-80% pacjentów pozostają długotrwałe deficyty
neurologiczne[18].
Obraz histologiczny
Obraz histologiczny nerwiaka płodowego
zwojowego
Obraz histologiczny nerwiaka płodowego
Terminologia guzów neuroblastoma; czarny kolor odpowiada neuroblastom, biały komponencie
[32]
ganglioneuroma. Według Joshiego
Nerwiak płodowy
7
Histologicznie w zależności od stopnia dojrzałości komórek rozróżniamy:
• nerwiaka płodowego – neuroblastoma,
• nerwiaka płodowego zwojowego – ganglioneuroblastoma.
Neuroblastoma należy do tzw. guzów drobnookrągłoniebieskokomórkowych: charakterystyczne dla obrazu
histologicznego są skupiska małych (nieco większych od limfocytów) prymitywnych komórek z okrągłymi lub
owalnymi hiperchromatycznymi jądrami i małą ilością cytoplazmy. Ziarnista chromatyna przyrównywana jest do
ziaren soli i pieprzu (ang. salt and pepper chromatin). Widoczne są liczne figury podziałów mitotycznych, komórki
apoptotyczne i tzw. rozetki Homera Wrighta, złożone z komórek nowotworowych wianuszkowato otaczających
bladoróżowy fibrylarny materiał utworzony z ich cienkich wypustek cytoplazmatycznych.
W badaniu immunohistochemicznym stwierdza się dodatnią reakcję komórek nowotworu na obecność
synaptofizyny, chromograniny, neurofilamentów i neuronospecyficznej enolazy (NSE); ujemna jest reakcja na
wimentynę, desminę i keratynę. W oparciu o obraz histologiczny guza opracowano kilka klasyfikacji
histologicznych, cennych przy określaniu rokowania nowotworu.
Klasyfikacja Shimady i wsp. (1984)[33]
Klasyfikacja Shimady opiera się na czterech kryteriach. Są to:
• charakter podścieliska: nowotwory bogatopodścieliskowe zawierają dużą ilość podścieliska zbudowanego z
wrzecionowatych komórek typu komórek Schwanna (S100+) i przypominają pod tym względem takie nowotwory
jak neurofibroma lub schwannoma. Nowotwory ubogopodścieliskowe zawierają z kolei podścielisko
drobnowłókienkowe typu neuropile;
• odsetek komórek różnicujących się w kierunku komórek zwojowych: typ dojrzewający zawiera >5%
neuroblastów dojrzewających do komórek zwojowych, typ niedojrzały (niezróżnicowany) zawiera mniej niż 5%
takich komórek;
• indeks mitotyczno-kariokinetyczny (MKI, ang. mitosis-karyorrhexis index): oznacza on liczbę komórek
dzielących się, piknotycznych i apoptotycznych z cechami karyorrhexis oznaczoną na 5000 komórek nowotworu.
MKI niski oznacza liczbę takich komórek mniejszą niż 100; MKI średni wynosi mniej niż 200; MKI wysoki
wynosi więcej niż 200;
• wiek pacjenta: klasyfikacja Shimady dzieli pacjentów na trzy grupy wiekowe, poniżej 18 miesięcy, od 18
miesięcy do 5 lat i powyżej 5 lat.
Typ
Wiek
Bogatopodścieliskowy
Ubogopodścieliskowy
< 18 miesięcy
Korzystna charakterystyka histologiczna Niekorzystna charakterystyka histologiczna
Dobrze zróżnicowany
Mieszany
Guzkowy
MKI < 200
MKI > 200
18-60 miesięcy MKI < 100 i typ dojrzewający
MKI > 100 lub niedojrzały
> 5 lat
Wszystkie
Żadne
|+ Klasyfikacja Shimady
Klasyfikacja Joshiego i wsp. (1992)[32]
Klasyfikacja Joshiego nie ocenia guzów typu ganglioneuroblastoma (czyli takich, w których ponad 50% utkania
stanowi dojrzałe utkanie ganglioneuronalne). Wyróżnia trzy stopnie zróżnicowania nerwiaka płodowego:
Nerwiak płodowy
8
Stopień Liczba mitoz/DPW i obecność zwapnień Przeżycie 5-letnie
I
<10 mitoz i zwapnienia
89%
II
<10 mitoz lub zwapnienia
77%
III
>10 mitoz bez zwapnień
33%
|+Klasyfikacja Joshiego (DPW- duże pole widzenia mikroskopu)
Stopień Wiek Amplifikacja MYCN Typ wg Shimady Ploidia DNA Rokowanie
1
0-21
±
Każdy
Każda
Dobre
2A/2B
<1
±
Każdy
Każda
Dobre
≥1-21 -
Każdy
-
Dobre
≥1-21 +
Korzystny
-
Złe
≥1-21 +
Niekorzystny
-
Złe
<1
-
Każdy
Każda
Średnie
<1
+
Każdy
Każda
Złe
≥1-21 -
Korzystny
-
Średnie
≥1-21 -
Niekorzystny
-
Złe
≥1-21 +
Złe
-
Złe
<1
-
Każdy
Każda
Średnie
<1
+
Każdy
Każda
Złe
≥1-21 ±
Każdy
-
Złe
<1
-
Korzystny
>1
Dobre
<1
-
Każdy
=1
Średnie
<1
-
Niekorzystny
Każda
Średnie
<1
+
Każdy
Każda
Złe
3
4
4S
|+International Neuroblastoma Pathology Classification (1999)[34]
Diagnostyka
Rozpoznanie stawiane jest na podstawie histopatologicznego
potwierdzenia neuroblastoma w bioptacie guza lub biopsji szpiku i
podwyższonego poziomu katecholamin w osoczu lub ich metabolitów
w moczu.
Ocenie wielkości ogniska pierwotnego i ewentualnych przerzutów
służą badania obrazowe:
• rtg jamy brzusznej i klatki piersiowej
• scyntygrafia kośćca z użyciem 123I-mIBG (znakowanej jodem-123
benzyloguanidyny)
• tomografia komputerowa lub MRI okolicy guza
• mielografia w przypadku objawów neurologicznych.
Neuroblastoma w obrazie TK
Nerwiak płodowy
9
Stopnie zaawansowania
Przyjęty system oceny klinicznego zaawansowania nowotworu Evansa
dzieli pacjentów na pięć grup[35].
Stadium
Opis
I
Guz ograniczony do jednego narządu, możliwy do usunięcia w całości.
II
Guz nacieka poza narząd, w którym się rozwinął, nie przekracza jednak linii środkowej
ciała.
Węzły chłonne po stronie, w której rozwija się nowotwór zajęte lub nie.
III
Guz przekracza linię środkowa ciała,
ipsilateralne węzły chłonne z przerzutami lub bez.
IV
Odległe przerzuty drogą krwi do narządów wewnętrznych: płuc,
wątroby, mózgu, do tkanek miękkich i odległych węzłów chłonnych.
IVS
Niemowlęta z małym guzem nadnercza (jak w stadium I i II),
przerzutami do wątroby, szpiku kostnego lub skóry, bez zniszczenia struktury kości.
|+ Klasyfikacja Evansa Mimo że powszechnie używa się systemu INSS, trwają prace nad nowymi wytycznymi. W
2005 roku onkolodzy dziecięcy z International Neuroblastoma Risk Group (INRG) na podstawie 8.800 przypadków
neuroblastoma z Europy, Japonii, Kanady, USA i Australii z lat 1990–2002 zaproponowali nowy system
klasyfikacji guzów. Badania retrospektywne wykazały wysoki współczynnik przeżyć w grupie wiekowej 12–18
miesięcy, wcześniej kategoryzowanej jako grupa wysokiego ryzyka, co uzasadniło decyzję o przeklasyfikowaniu
pacjentów w wieku 12–18 miesięcy bez amplifikacji MYCN do grupy średniego ryzyka[36].
Nowa klasyfikacja guzów w momencie rozpoznania według International Neuroblastoma Risk Group (International
Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS)[37]:
Nerwiak płodowy
•
•
•
•
10
Stopień L1: zlokalizowana choroba bez czynników ryzyka
Stopień L2: zlokalizowana choroba z czynnikami ryzyka
Stopień M: rozsiana choroba
Stopień MS: rozsiana choroba, typ "specjalny" (odpowiada 4S).
Leczenie
Stopień I zaawansowania
Wystarczające jest chirurgiczne całkowite usunięcie zmiany.
Stopień II zaawansowania
Zaleca się krótkotrwałą chemioterapię w wypadku zajęcia węzłów chłonnych. W przypadku penetracji guza do
kanału kręgowego nie zaleca się rutynowo laminektomii i napromieniania, ale również tylko chemioterapię[38].
Stopień III i IV zaawansowania
Stosuje się agresywne, skojarzone leczenie chemiczne, chirurgiczne i radioterapię według bieżącego protokołu
(ESIOP-HRNBL). Protokół składa się z chemioterapii indukcyjnej (cyklofosfamid, winkrystyna, etopozyd,
cisplatyna, karboplatyna), w przerwach między blokami podaje się także G-CSF (filgrastim). Po zakończeniu
chemioterapii pobiera się komórki macierzyste do późniejszej megachemioterapii, a następnie podejmuje się próbę
resekcji całkowitej guza pierwotnego. Kolejnym etapem leczenia jest zastosowanie megachemioterapii z
autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych. Miejsce, w którym znajdował się guz pierwotny poddaje
się napromienianiu. Po zakończeniu radioterapii, przeprowadza się terapię choroby resztkowej izotreotyniną albo
monoklonalnymi przeciwciałami anty-GD2.
Stopień IVS zaawansowania
W zależności od oceny czynników ryzyka (Philadelphia score) na podstawie stanu ogólnego pacjenta można w ogóle
nie prowadzić leczenia i obserwować pacjenta ("watch and wait") lub prowadzi się krótkotrwałą chemioterapię.
Terapie eksperymentalne
Inhibitory topoizomerazy 1
Topotekan i irynotekan są mało toksyczne i dają dobre efekty,
zwłaszcza w połączeniu z cyklofosfamidem.
Immunoterapia
GD2 jest disialogangliozydem ulegającym wysokiej ekspresji w
komórkach guza; celowane terapie anty-GD2 są w I i II fazie badań
klinicznych[18].
Retinoidy
Randomizowane badanie nad skutecznością kwasu 13-cis-retinowego
po chemioterapii ablacyjnej pozwoliło wykazać potencjalną
skuteczność retinoidów w terapii pacjentów z grupy wysokiego ryzyka[39].
Obraz mikroskopowy linii komórek
NB(SH-SY5Y) używanych w badanich
przedklicznych do sprawdzania różnych nowych
leków
Nerwiak płodowy
Inhibitory angiogenezy
Unaczynienie guza koreluje z agresywnością fenotypu[40]; inhibitory angiogenezy stanowią atrakcyjną opcję
terapeutyczną[18]. Badania przedkliniczne dały jak dotąd rozbieżne wyniki[41][42][43][44][45][46][47].
Inhibitory kinaz tyrozynowych
Małocząsteczkowy inhibitor kinazy Trk, CEP-701 (KT-6587), wykazywał wysoką skuteczność hamowania wzrostu
komórek neuroblastoma in vivo[48][49]. Trwają badania kliniczne I fazy nad tym lekiem.
Aktualne i zakończone badania kliniczne nad nowymi terapiami
Ostatnie badania skupiają się na ograniczeniu działań terapeutycznych w grupie pacjentów niskiego i pośredniego
ryzyka, przy utrzymaniu przeżywalności rzędu 90%[50]. Badanie na 467 pacjentów niskiego ryzyka (A3961)
prowadzone od 1997 do 2005 potwierdziło hipotezę, że leczenie w tej podgrupie chorych może być zredukowane.
Pacjenci z korzystnymi czynnikami rokowniczymi (grading guza i odpowiedź na leczenie) otrzymali cztery cykle
chemioterapii, a ci z niekorzystną charakterystyką choroby osiem cykli, z trzyletnim całkowitym przeżyciem i
ogólną przeżywalnością rzędu 90% dla całej kohorty badanych. Planuje się zintensyfikowanie leczenia u pacjentów
z aberracjami chromosomowymi 1p36 lub 11q23, jak również u tych chorych, którzy nie odpowiadają na
leczenie[51].
Z drugiej strony, w ostatnich 15 latach intensyfikowano leczenie w grupie pacjentów wysokiego ryzyka.
Sprawdzano skuteczność różnych protokołów indukcji chemioterapii, zmiany czasu zabiegu chirurgicznego,
przeszczepów komórek pnia, zmian dawkowania radioterapii, a także przeciwciał monoklonalnych i retinoidów w
zwalczaniu choroby resztkowej. Ostatnie badania kliniczne III fazy mające na celu zwiększenie przeżywalności
pacjentów grupy wysokiego ryzyka pozwoliły (lub pozwolą) odpowiedzieć na następujące pytania:
• 1991-1996: Pierwsze badanie z randomizacją (faza III) na grupie 379 pacjentów wysokiego ryzyka
przeprowadzone przez Children's Cancer Group (CCG-3891) dowiodło zwiększonego przeżycia po zastosowaniu
terapii mieloablacyjnej (drogą napromieniania całego ciała) i kwasu 13-cis-retinowego (Accutane)[52]
• 1996-2003: Niemieckie (GPOH) badanie z randomizacją NB97 miało na celu porównanie przebiegu choroby u
295 pacjentów wysokiego ryzyka poddanych przeszczepowi komórek pnia lub skonsolidowanej chemioterapii.
Wyniki dowodziły wyższej przeżywalności w podgrupie której przeszczepiono komórki pnia[53]
• 2000-2006: Badanie COG-A3973[54] na grupie 486 pacjentów miało odpowiedzieć na pytanie kliniczne odnośnie
zastosowania oczyszczonych komórek pnia w protokole CEM-LI (karboplatyna, etopozyd, melfalan, miejscowe
napromienianie)[55]. Przeszczepione komórki pnia nie zwiększyły przeżycia pacjentów[56]
• 2000-2012: Kolejne badanie (COG-ANBL0032) na 423 pacjentach[57] ma wykazać, czy przeciwciało ch14.18 z
IL-2 i GMCSF (niemieckie badania retrospektywne GPOH NB90 i NB 97 z małymi dawkami i bez leczenia
cytokinami[58]) zwiększy przeżywalność chorych.
• 2002-2008: Międzynarodowe Towarzystwo Onkologii Dziecięcej (SIOP, International Society of Paediatric
Oncology) utworzyło Europejską Grupę Neuroblastoma (European SIOP Neuroblastoma Group, ESIOP NB) w
1994 roku[59], a badania kliniczne protokołu dla neuroblastoma wysokiego ryzyka weszły w III fazę w 2002 roku
(SIOP-EUROPE-HR-NBL-1)[60]. Zastosowano "przyspieszony" protokół COJEC (8 cykli chemioterapii
oddzielonych dziesięciodniowymi przerwami), po którym przeszczepiono komórki pnia i w jednej grupie
zastosowano CEM (karboplatynę, etopozyd, melfalan) a w drugiej BuMel (busulfan, melfalan) i następnie w
jednej grupie wdrożono leczenie przeciwciałami ch14.18, a w drugiej nie. Badanie pozwoli ocenić skuteczność
czynników wzrostu i porównać protokoły przeszczepów z lub bez zastosowania przeciwciał ch14.18l wszyscy
pacjenci otrzymają kwas 13-cis-retinowy. W badaniu weźmie udział 1000 pacjentów (175 na rok).
• 2005-2010: Trwające niemieckie badanie z randomizacją NB2004[61][62] na grupie 642 pacjentów wszystkich
grup ryzyka (około połowa wysokiego ryzyka) ma na celu sprawdzenie skuteczności topotekanu w połączeniu z
terapią MIBG. Protokół dla grupy wysokiego ryzyka przewiduje sześciomiesięczne leczenie kwasem
11
Nerwiak płodowy
13-cis-retinowym po przeszczepie, następnie 3 miesiące przerwy i kolejne trzy miesiące podawania kwasu
13-cis-retinowego.
• 2007: Badanie kliniczne III fazy COG (ANBL0532)[63] zainaugurowane w grudniu 2007 na grupie 495 pacjentów
ma na celu porównanie pojedynczych i podwójnych przeszczepów; indukcja chemioterapii przewiduje dwa cykle
topotekanu[64]
Oprócz tych badań w III fazie, instytucje badawcze takie jak Baylor College of Medicine/Texas Children's, St. Jude
Children's Research Hospital (Memphis, Tennessee), czy Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku
oferują własne, odmienne protokoły leczenia. Texas Children's wprowadzło metodę indukcji chemioterapii
("chemo-switching") polegającą na podawaniu pulsów dużych dawek cisplatyny i małych dawek etopozydu przez
kilka tygodni pierwszych dwóch cykli chemioterapii[65]. Szpital St Jude's bada obecnie nowy protokół, zawierający
irinotecan i gefitinib z 16 miesiącami chemioterapii podtrzymującej po przeszczepie komórek pnia (naprzemiennie
kwas 13-cis-retinowy i topotekan)[66]. Centrum Sloan-Kettering oferuje leczenie przeciwciałami monoklonalnymi
3F8, wprowadzonymi do leczenia w połowie lat 80. Przeciwciała te stosowane są w leczeniu choroby resztkowej lub
w fazie konsolidacji chemioterapii zamiast przeszczepu komórek pnia[67].
Spontaniczna regresja
Opisano niezwykłe zjawisko spontanicznej (samoistnej), całkowitej regresji guza w stadium rozsianym. Zjawisko to
obserwowano wyłącznie w neuroblastomach niemowlęcych (wykrywanych u dzieci przed ukończeniem pierwszego
roku życia). Typ określany jako 4S stanowi około 5% przypadków neuroblastoma[18].
Rokowanie i czynniki prognostyczne
Ogólna przeżywalność wynosi 55%[19] (prawie 100% w stopniu I, 75% w II, 43% w III, 15% w IV, 70–80% w
IVS[68][69]).
Czynniki rokownicze można podzielić na trzy główne grupy[70]:
• czynniki rokownicze kliniczne
• histologiczne
• biologiczne.
Czynniki kliniczne rokowania
• wiek dziecka (niemowlęta mają bardzo dobre rokowanie, a dzieci po 2 roku życia znacznie gorsze)
• umiejscowienie ogniska pierwotnego (jama brzuszna jest lokalizacją niekorzystną, guz szyi, śródpiersia, miednicy
rokuje lepiej)
• wczesna normalizacja poziomu katecholamin w surowicy po rozpoczęciu leczenia (do miesiąca)
• wysoki poziom ferrytyny: > 142 μg/dl (niekorzystny)
• mnogie przerzuty w kościach (niekorzystne)
• wysoki poziom LDH w surowicy >1500 j. U. (niekorzystny)
• stosunek osoczowego poziomu kwasu wanilinomigdałowego do homowanilinowego (mniejszy niż 1 wiąże się z
gorszym rokowaniem)
• stężenie neuronospecyficznej enolazy w surowicy (NSE) >100 ng/ml rokuje źle
Czynniki histologiczne rokowania
• charakterystyka histologiczna według Shimady (zob. wcześniej)
• charakterystyka histologiczna według Joshiego – obecność zwapnień (zob. wcześniej)
Czynniki biologiczne i genetyczne rokowania
• obecność delecji 1p35-36 (związana ze złym rokowaniem)
• inne delecje: 11q, 14q, 17q
12
Nerwiak płodowy
•
•
•
•
•
•
naddatek 17q (ang. 17q gain, niekorzystny), także na chromosomach 6, 7, 18
amplifikacja MYCN >10 kopii jest uznawana za najbardziej niekorzystny czynnik rokowania
koamplifikacja DDX1[71]
ploidia guza (guzy okołodiploidalne mają gorsze, hiperdiploidalne i okołotriploidalne lepsze rokowanie)
ekspresja CD 44 (jest korzystna rokowniczo)
wysoki poziom ekspresji nerwowego czynnika wzrostu TrkA wiąże się z lepszym rokowaniem.
Częste są wznowy nowotworu: w takim przypadku wymagane jest ponowne leczenie. Może to stanowić problem,
ponieważ niektóre metody terapeutyczne, takie jak chemioterapia, mają ograniczoną skuteczność, wynikającą z tego,
że źródłem nawrotu są komórki najbardziej oporne na cytostatyki, które były w stanie przetrwać początkowe
leczenie.
Intensywna chemioterapia i radioterapia dają późne negatywne skutki. Oszacowano, że u dwóch osób z trzech, które
przeżyją nowotwór w dzieciństwie, rozwinie się przynajmniej jedna przewlekła choroba, a czasami zagrażający
życiu stan zdrowotny, w ciągu 20–30 lat od postawienia diagnozy nowotworu[72][73].
Prewencja i skrining
Podjęto próby skriningu neuroblastoma metodami wykrywającymi metabolity katecholamin w próbkach moczu;
programy skriningu prowadzone od lat 1980. obejmowały trzytygodniowe noworodki w Japonii, trzytygodniowe
noworodki i sześciomiesięczne niemowlęta w Kanadzie i roczne dzieci w Niemczech[74][75].
Japonia rozpoczęła badania przesiewowe w kierunku nerwiaka płodowego u sześciomiesięcznych niemowląt
poprzez badanie stężenia kwasu homowanilinowego (HVA) i kwasu wanilinomigdałowego (VMA) w moczu w
1984. Badania przesiewowe zostały wstrzymane w 2004 po ukazaniu się wyników badań przeprowadzonych w
Kanadzie i Niemczech, z których wynikało, że prowadzenie badań przesiewowych nie zmniejsza ryzyka zgonu z
powodu nerwiaka płodowego, ale stwarza ryzyko postawienia diagnozy nowotworu, który może samoistnie ulec
regresji i niepotrzebnie wystawia dzieci na zabiegi chirurgiczne i chemioterapię[76][77][78].
Duże badania kanadyjskie wykazały, że kobiety w ciąży, które brały zestawy witamin wzbogacone o kwas foliowy
przed i w trakcie 3 pierwszych miesięcy ciąży, miały obniżone ryzyko wystąpienia neuroblastoma u ich dzieci o
60%[79].
Przypisy
[1] http:/ / apps. who. int/ classifications/ icd10/ browse/ 2010/ en#/ C74. 9
[2] Pepper W. A study of congenital sarcoma of the liver and suprarenal, with a report of a case. „American Journal of the Medical Sciences,
Thorofare, N.J”. 1221, s. 287-299., 1901.
[3] Hutchison RG. On suprarenal sarcoma in children with metastases in the skull. „Quarterly Journal of Medicine, Oxford”. I, s. 33-38, 1907.
[4] Abercrombie J. Multiple sarcomata of the cranial bones. „Transactions of the Pathological Society of London”. 31, s. 216-223, 1880.
[5] Parker RW. Diffuse sarcoma of the liver, probably congenital. „Transactions of the Pathological Society of London”. 31, s. 290-293, 1880.
[6] Smith J. Case of adrenal neuroblastoma. „Lancet”. 2, s. 1215-125., 1932.
[7] Hutchison's disease (http:/ / www. whonamedit. com/ synd. cfm/ 1589. html) w bazie Who Named It (Błąd! Nieznany kod języka: en.
Sprawdź listę kodów.)
[8] Marchand F. Beitrage zur Kenntniss der normalen und pathologischen Anatomie der Glandula carotica und der Nebennieren. Festschrift fur
Ruduloph. „Vichows Arch”. 5, s. 578, 1891.
[9] Herxheimer G. Ueber Turmoren des Nebennierenmarkes, insbesondere das Neuroblastoma sympaticum. „Beitr Pathol Anat”. 57, s. 112,
1914.
[10] Cushing H, Wolback SB. The transformation of a malignant paravertebral sympathicoblastoma into a benign ganglioneuoma. „Am J
Pathol”. 3, s. 203, 1927. PDF (http:/ / www. pubmedcentral. nih. gov/ picrender. fcgi?tool=pmcentrez& artid=1931802& blobtype=pdf)
[11] Spontaneous regression of neuroblastoma. W: Everson TC, Cole WH: Spontaneous Regression of Cancer. Everson TC, Cole WH (red.).
Philadelphia, Pa: WB Saunders, 1966.
[12] D’Angio GJ, Evans AE, Koop CE. Special pattern of widespread neuroblastoma with a favourable prognosis. „Lancet”. 297, s. 1046–49,
1971.
[13] National cancer institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Database. http:/ / seer. cancer. gov (accessed November, 2005)
[14] Wong KY, Hanenson IB, Lampkin BC. Familial neuroblastoma. „Am J Dis Child”. 121, s. 415-416, 1971. PMID 5091536.
13
Nerwiak płodowy
[15] Wagget J, Aherne G, Aherne W. Familial neuroblastoma: report of two sib pairs. „48”, s. 63-66, 1973. PMID 4685597.
[16] Roberts FF, Lee KR. Familial neuroblastoma presenting as multiple tumors. „Radiology”. 116, s. 133-136, 1975. PMID 1138258.
[17] Pegelow CH, Ebbin AJ, Powars D, Turner JW. Familial neuroblastoma. „J Pediat”. 87, s. 763-765, 1975. PMID 1185345.
[18] * Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Neuroblastoma. „Lancet”. 369. 9579, s. 2106-20, 2007. PMID 17586306. DOI:
10.1016/S0140-6736(07)60983-0 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1016/ S0140-6736(07)60983-0)
[19] Norman J Lacayo, MD: Neuroblastoma (http:/ / www. emedicine. com/ ped/ topic1570. htm). eMedicine.
[20] Steven F West: Neuroblastoma (http:/ / www. emedicine. com/ radio/ topic472. htm). eMedicine.
[21] Tsubono Y, Hisamichi S. A Halt to Neuroblastoma Screening in Japan. „New England Journal of Medicine”. 350. 19, s. 2010-2011, 2004.
PMID 15128908.
[22] Cohen MM Jr. Beckwith-Wiedemann syndrome: historical, clinicopathological, and etiopathogenetic perspectives. „Pediatr Dev Pathol”. 8.
3, s. 287-304, 2005. doi:10.1007/s10024-005-1154-9 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1007/ s10024-005-1154-9). PMID 16010495.
[23] Koren G, Demitrakoudis D, Weksberg R, Rieder M, Shear NH, Sonely M, Shandling B, Spielberg SP. Neuroblastoma after prenatal
exposure to phenytoin: cause and effect?. „Teratology”. 40. 2, s. 157-62, 1989. PMID 2672404.
[24] Kramer S, Ward E, Meadows AT, Malone KE. Medical and drug risk factors associated with neuroblastoma: a case-control study. „J Natl
Cancer Inst”. 78. 5, s. 797-804, 1987. PMID 3471992.
[25] Katzenstein HM, Cohn SL. Advances in the diagnosis and treatment of neuroblastoma. „Curr Opin Oncol”. 03;10. 1, s. 43-51, 1998. PMID
9466484.
[26] Dulguerov P, Allal AS, Calcaterra TC. Esthesioneuroblastoma: a meta-analysis and review. „Lancet Oncol”. 2. 11, s. 683-90, 2001. PMID
11902539.
[27] Beckwith JB, Perrin EV. In situ neuroblastomas: a contribution to the natural history of neural crest tumors. „Am J Path”. 43, s. 1089-1104,
1963. PMID 14099453.
[28] Susan Bayliss Mallory, Alanna Bree, Peggy Chern: Dermatologia pediatryczna. Diagnostyka i leczenie. Lublin: Wydawnictwo Czelej, 2007,
s. 343. ISBN 978-83-60608-31-9.
[29] Newton ER, Louis F, Dalton ME, Feingold M. Fetal neuroblastoma and catecholamine-induced maternal hypertension. „Obstet Gynecol”.
65. 3 Suppl, s. 49S-52S, 1985. PMID 3883272.
[30] Allen AT, Dress AF, Moore WF. Mirror syndrome resulting from metastatic congenital neuroblastoma. „Int J Gynecol Pathol”. 26. 3, s.
310-2, 2007. PMID 17581417.
[31] Kaplan S, Holbrook C, McDaniel H, Buntain W, Crist W. Vasoactive intestinal peptide secreting tumors of childhood. „Am J Dis
Childhood”. 134, s. 21–24, 1980.
[32] Joshi VV, Cantor AB, Altshuler G, Larkin EW, Neill JS, Shuster JJ, Holbrook CT, Hayes FA, Nitschke R, Duncan MH, et al. Age-linked
prognostic categorization based on a new histologic grading system of neuroblastomas. A clinicopathologic study of 211 cases from the
Pediatric Oncology Group. „Cancer”. 69. 8, s. 2197-2211, 1992. PMID 1544125.
[33] Shimada H, Chatten J, Newton WA Jr, Sachs N, Hamoudi AB, Chiba T, Marsden HB, Misugi K. Histopathologic prognostic factors in
neuroblastic tumors: definition of subtypes of ganglioneuroblastoma and an age-linked classification of neuroblastomas. „J Natl Cancer Inst”.
73. 2, s. 405-16, 1984. PMID 6589432.
[34] Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, Hata J, Joshi VV, Roald B, Stram DO, Gerbing RB, Lukens JN, Matthay KK, Castleberry RP. The
International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). „Cancer”. 86. 2, s. 364-72, 1999. PMID 10421273.
[35] Evans AE, D'Angio GJ, Randolph J. A proposed staging for children with neuroblastoma. Children's cancer study group. „Cancer”. 27. 2, s.
374-8, 1971. PMID 5100400.
[36] Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, Maris JM, Shimada H, O'Leary M, Gerbing RB, Matthay KK. Favorable prognosis for patients 12 to 18
months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. „J Clin Oncol”. 23. 27, s. 6474-80, 2005.
PMID 16116154.
[37] Cohn SL, London WB, Monclair T, Matthay KK, Ambros PF, Pearson AD, for the INRG Working Group. Update on the development of the
international neuroblastoma risk group (INRG) classification schema (http:/ / www. asco. org/ ASCO/ Abstracts+ & + Virtual+ Meeting/
Abstracts?& vmview=abst_detail_view& confID=47& abstractID=30945). „Journal of Clinical Oncology 2007 ASCO Annual Meeting
Proceedings Part 1”. 25. 18S, 2007.
[38] Sanderson IR. Pritchard J. Marsh HT. Chemotherapy as the initial treatment of spinal cord compression due to disseminated neuroblastoma.
„J Neurosurg”. 70, s. 688-690, 1989.
[39] Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, Stram DO, Harris RE, Ramsay NK, Swift P, Shimada H, Black CT, Brodeur GM, Gerbing RB,
Reynolds CP. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation,
and 13-cis-retinoic acid. Children’s Cancer Group. „New England Journal of Medicine”. 341, s. 1165–73, 1999. PMID 10519894.
[40] Meitar D, Crawford SE, Rademaker AW, Cohn SL. Tumor angiogenesis correlates with metastatic disease, N-Myc amplifi cation, and poor
outcome in human neuroblastoma. J Clin Oncol 1996; 14: 405–14. PMID 8636750
[41] Katzenstein HM, Rademaker AW, Senger C, Salwen HR, Nguyen NN, Thorner PS, Litsas L, Cohn SL. Effectiveness of the angiogenesis
inhibitor TNP-470 in reducing the growth of human neuroblastoma in nude mice inversely correlates with tumor burden. „Clin Cancer Res”.
02;5. 12, s. 4273-8, 2000. PMID 10632370.
[42] Shusterman S, Grupp SA, Maris JM. Inhibition of tumor growth in a human neuroblastoma xenograft model with TNP-470. „Med Pediatr
Oncol”. 02;35. 6, s. 673-6, 2001. PMID 11107144.
14
Nerwiak płodowy
[43] Wassberg E, Påhlman S, Westlin JE, Christofferson R. The angiogenesis inhibitor TNP-470 reduces the growth rate of human
neuroblastoma in nude rats. „Pediatr Res”. 07;41. 3, s. 327-33, 1997. PMID 9078530.
[44] Nagabuchi E, VanderKolk WE, Une Y, Ziegler MM. TNP-470 antiangiogenic therapy for advanced murine neuroblastoma. „J Pediatr
Surg”. 05;32. 2, s. 287-93, 1997. PMID 9044139.
[45] Lode HN, Moehler T, Xiang R, Jonczyk A, Gillies SD, Cheresh DA, Reisfeld RA. Synergy between an antiangiogenic integrin alphav
antagonist and an antibody-cytokine fusion protein eradicates spontaneous tumor metastases. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 03;96. 4, s. 1591-6,
1999. PMID 9990069.
[46] Klement G, Baruchel S, Rak J, Man S, Clark K, Hicklin DJ, Bohlen P, Kerbel RS. Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGF
receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. „J Clin Invest”. 05;105. 8, s. R15-24, 2000. PMID 10772661.
[47] Erdreich-Epstein A, Shimada H, Groshen S, Liu M, Metelitsa LS, Kim KS, Stins MF, Seeger RC, Durden DL. Integrins alpha(v)beta3 and
alpha(v)beta5 are expressed by endothelium of high-risk neuroblastoma and their inhibition is associated with increased endogenous
ceramide. „Cancer Res”. 02;60. 3, s. 712-21, 2000. PMID 10676658.
[48] Evans AE, Kisselbach KD, Liu X, Eggert A, Ikegaki N, Camoratto AM, Dionne C, Brodeur GM. Effect of CEP-751 (KT-6587) on
neuroblastoma xenografts expressing TrkB. „Med Pediatr Oncol”. 07;36. 1, s. 181-4, 2001. PMID 11464878.
[49] Evans AE., Kisselbach KD., Yamashiro DJ., Ikegaki N., Camoratto AM., Dionne CA., Brodeur GM. Antitumor activity of CEP-751
(KT-6587) on human neuroblastoma and medulloblastoma xenografts.. „Clin Cancer Res”. 01;5. 11, s. 3594-602, 2000. PMID 10589776.
[50] Neuroblastoma Committee – Current Focus of Research (http:/ / www. curesearch. org/ our_research/ index_sub. aspx?id=1767). [dostęp
2008-01-13].
[51] A phase III trial of biologically-based therapy reduction for intermediate risk neuroblastoma. – ASCO (http:/ / www. asco. org/ portal/ site/
ASCO/ menuitem. 34d60f5624ba07fd506fe310ee37a01d/ ?vgnextoid=76f8201eb61a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD&
vmview=abst_detail_view& confID=47& abstractID=30458). [dostęp 2008-01-13].
[52] Treatment of high-risk neuroblastoma with intensiv...[N Engl J Med. 1999 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 10519894) –
PubMed Result]. [dostęp 2008-02-02].
[53] Myeloablative megatherapy with autologous stem-cel...[Lancet Oncol. 2005 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/
16129365?dopt=Abstract+ + ) – PubMed Result]. [dostęp 2008-02-02].
[54] Clinical Trials (PDQ�) – National Cancer Institute (http:/ / www. cancer. gov/ templates/ view_clinicaltrials.
aspx?version=healthprofessional& cdrid=67429+ ). [dostęp 2008-02-02].
[55] Autologous Stem Cell Transplantation for High-Risk Neuroblastoma (http:/ / mmserver. cjp. com/ gems/ blood/ ABMT. 10. Villablanca.
pdf). [dostęp 2008-02-02].
[56] Response and toxicity to a dose-intensive multi-agent chemotherapy induction regimen for high risk neuroblastoma (HR-NB): A Children's
Oncology Group (COG A3973) study. – ASCO (http:/ / www. asco. org/ ASCO/ Abstracts+ & + Virtual+ Meeting/ Abstracts?&
vmview=abst_detail_view& confID=47& abstractID=31659). [dostęp 2008-02-02].
[57] Clinical Trials – National Cancer Institute (http:/ / www. cancer. gov/ search/ ViewClinicalTrials. aspx?cdrid=69018&
version=HealthProfessional& protocolsearchid=2119048+ ). [dostęp 2008-02-02].
[58] Consolidation Treatment With Chimeric Anti-GD2-Antibody ch14.18 in Children Older Than 1 Year With Metastatic Neuroblastoma -Simon et al. 22 (17): 3549 -- Journal of Clinical Oncology (http:/ / jco. ascopubs. org/ cgi/ content/ full/ 22/ 17/ 3549). [dostęp 2008-02-02].
[59] Neuroblastoma Education Book (http:/ / www. cure4kids. org/ private/ courses_documents/ m_148/ SIOP-2005-Education-Book. pdf).
[dostęp 2008-02-02].
[60] Clinical Trials (PDQ�) – National Cancer Institute (http:/ / www. cancer. gov/ search/ ViewClinicalTrials. aspx?cdrid=69191&
version=HealthProfessional& protocolsearchid=4015135). [dostęp 2008-02-02].
[61] NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma (http:/ / web. archive. org/ web/ 20081227202708/
http:/ / www. kinderkrebsinfo. de/ e1664/ e1676/ e1758/ e7720/ index_ger. html+ ). [dostęp 2008-12-27].
[62] Observation, Combination Chemotherapy, Radiation Therapy, and/or Autologous Stem Cell Transplant in Treating Young Patients With
Neuroblastoma (http:/ / clinicaltrials. gov/ ct2/ show/ NCT00410631). [dostęp 2012-02-14].
[63] Clinical Trials (PDQ�) – National Cancer Institute (http:/ / www. cancer. gov/ clinicaltrials/ COG-ANBL0532). [dostęp 2008-02-19].
[64] High-risk neuroblastoma treated with tandem autolo...[J Clin Oncol. 2006 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 16782928) – PubMed
Result]. [dostęp 2008-02-02].
[65] Texas Children's Cancer Center – Clinical Trials – PEPI: Protracted Etoposide In a Phase II Upfront Window for Induction Therapy for
High Risk Neuroblastoma (http:/ / www. txccc. org/ content. cfm?content_id=1475).
[66] Neuroblastoma Protocol 2005: Therapy for Children with Advanced Stage High-Risk Neuroblastoma (http:/ / www. stjude. org/ stjude/ v/
index. jsp?vgnextoid=72df722d99f70110VgnVCM1000001e0215acRCRD&
vgnextchannel=85e0bfe82e118010VgnVCM1000000e2015acRCRD). [dostęp 2008-02-02].
[67] Sloan-Kettering – Neuroblastoma: Our Clinical Trials (http:/ / www. mskcc. org/ mskcc/ html/ 63090. cfm). [dostęp 2008-02-02].
[68] Neuroblastoma: The Facts (http:/ / www. ricancercouncil. org/ cancer-info/ neuroblastoma-facts. php). The Rhode Island Cancer Council,
Inc..
[69] Detailed Guide: Neuroblastoma. 5-year survival rates for neuroblastoma based on risk groups (http:/ / www. cancer. org/ Cancer/
Neuroblastoma/ DetailedGuide/ neuroblastoma-survival-rates). American Cancer Society, Inc..
[70] Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska. Czynniki prognostyczne i nowe możliwości leczenia neuroblastoma. „Współcz Onkol”. 4. 2, s. 72-75,
2000.
15
Nerwiak płodowy
[71] Weber A, Imisch P, Bergmann E, Christiansen H. Coamplification of DDX1 correlates with an improved survival probability in children
with MYCN-amplified human neuroblastoma. „J Clin Oncol”. 06;22. 13, s. 2681-90, 2004. doi:10.1200/JCO.2004.07.192 (http:/ / dx. doi. org/
10. 1200/ JCO. 2004. 07. 192). PMID 15226335.
[72] "Childhood Cancer Survivors Face Increased Sarcoma Risk" (http:/ / www. ajc. com/ health/ content/ shared-auto/ healthnews/ -bon/
602068. html), HealthDay News, February 21, 2007
[73] Oeffinger et al. Chronic Health Conditions in Adult Survivors of Childhood Cancer (http:/ / content. nejm. org/ cgi/ content/ abstract/ 355/
15/ 1572). „New England Journal of Medicine”. 355. 15, s. 1572-1582, 2006. PMID 17035650.
[74] Woods WG., Gao RN., Shuster JJ., Robison LL., Bernstein M., Weitzman S., Bunin G., Levy I., Brossard J., Dougherty G., Tuchman M.,
Lemieux B. Screening of infants and mortality due to neuroblastoma. „N Engl J Med”. 04;346. 14, s. 1041-6, 2002.
doi:10.1056/NEJMoa012387 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1056/ NEJMoa012387). PMID 11932470.
[75] Schilling FH, Spix C, Berthold F, Erttmann R, Sander J, Treuner J, Michaelis J. Children may not benefit from neuroblastoma screening at 1
year of age. Updated results of the population based controlled trial in Germany. „Cancer Lett”. 07;197. 1-2, s. 19-28, 2003. PMID 12880955.
[76] Tsubono Y, Hisamichi S. A halt to neuroblastoma screening in Japan. „N. Engl. J. Med.”, s. 2010–1, 2004.
doi:10.1056/NEJM200405063501922 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1056/ NEJM200405063501922). PMID 15128908.
[77] Neuroblastoma Screening – National Cancer Institute (http:/ / www. cancer. gov/ cancertopics/ pdq/ screening/ neuroblastoma/
HealthProfessional/ page3). [dostęp 2007-12-15].
[78] Darshak Sanghavi, "Screen Alert: How an Ounce of RX Prevention can Cause a Pound of Hurt" (http:/ / www. slate. com/ id/ 2154563/ ),
Slate magazine, November 28, 2006
[79] French AE, Grant R, Weitzman S, Ray JG, Vermeulen MJ, Sung L, Greenberg M, Koren G. Folic acid food fortification is associated with a
decline in neuroblastoma. „Clin Pharmacol Ther”. 74. 3, s. 288-94, 2003. PMID 12966372. DOI: 10.1016/S0009-9236(03)00200-5 (http:/ / dx.
doi. org/ 10. 1016/ S0009-9236(03)00200-5)
Bibliografia
• V. Kumar, R. Cotrani, S. Robbins: Patologia Robbinsa. Urban&Partner, 2005. ISBN 978-83-89581-92-1.
• Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała: Patologia znaczy słowo o chorobie. Kraków: Wydawnictwo PAU, 2003.
ISBN 83-88857-65-7.
• Onkologia dziecięca. W: Dorota Perek: Pediatria. Podręcznik do Państwowego Egzaminu Lekarskiego i
egzaminu specjalizacyjnego. Anna Dobrzańska, Józef Ryżko (red.). Wrocław: Urban&Partner, 2005, s. 621-625.
ISBN 83-89581-25-6.
• Choroby nowotworowe u dzieci. W: Urszula Radwańska: Pediatria. Krystyna Kubicka, Wanda Kawalec (red.).
Warszawa: 2003, s. 459-461. ISBN 83-200-2773-X.
• Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Neuroblastoma. „Lancet”. 369. 9579, s. 2106-20, 2007. PMID
17586306. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60983-0 (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60983-0)
• Howman-Giles R, Shaw PJ, Uren RF, Chung DK. Neuroblastoma and other neuroendocrine tumors. „Semin Nucl
Med”. 37. 4, s. 286-302, 2007. PMID 17544628.
• Gael J. Lonergan, Cornelia M. Schwab, Eric S. Suarez, Christian L. Carlson. Neuroblastoma,
Ganglioneuroblastoma, and Ganglioneuroma: Radiologic-Pathologic Correlation (http://radiographics.
rsnajnls.org/cgi/content/full/22/4/911). „Radiographics”. 22. 4, s. 913-934, 2002.
• Josée Brossard, Mark L Bernstein, Bernard Lemieux: Neuroblastoma: an enigmatic disease (http://bmb.
oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/52/4/787?ijkey=b9af8f55174851e1e5543cae7901a8d991bfc197&
keytype2=tf_ipsecsha). British Medical Bulletin 52:787-801 (1996)
• Acharya S, Jayabose S, Kogan SJ, et al. Prenatally diagnosed neuroblastoma. „Cancer”. 80. 2, s. 304-10, 1997.
• Castleberry RP. Predicting outcome in neuroblastoma. „New England Journal of Medicine”. 340. 25, s. 1992-3,
1999.
• Brian H. Kushner. Neuroblastoma: A Disease Requiring a Multitude of Imaging Studies (http://jnm.
snmjournals.org/cgi/content/abstract/45/7/1172). „The Journal of Nuclear Medicine”. 45. 7, s. 1172-1188,
2004.
• Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska. Czynniki prognostyczne i nowe możliwości leczenia neuroblastoma. „Współcz
Onkol”. 4. 2, s. 72-75, 2000.
• Weinstein JL, Katzenstein HM, Cohn SL. Advances in the diagnosis and treatment of neuroblastoma.
„Oncologist”. 8. 3, s. 278-92, 2003. PMID 12773750.
16
Nerwiak płodowy
Linki zewnętrzne
• Byron D Joyner: Neuroblastoma (http://www.emedicine.com/med/topic2836.htm). eMedicine.
• Neuroblastoma (http://www.cancer.org/cancer/neuroblastoma/index) na stronie American Cancer Society
(http://www.cancer.org/index) (Błąd! Nieznany kod języka: en. Sprawdź listę kodów.)
• Neuroblastoma Society (http://www.nsoc.co.uk/) (Błąd! Nieznany kod języka: en. Sprawdź listę kodów.)
• NEUROBLASTOMA (http://omim.org/entry/256700) w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (Błąd!
Nieznany kod języka: en. Sprawdź listę kodów.)
Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.
17
Źródła i autorzy artykułu
Źródła i autorzy artykułu
Nerwiak płodowy Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?oldid=33107812 Autorzy: Beentree, Bulwersator, Chemick, Cieslaw, Daymos, Doxepine, Filip em, GilliamJF, Gładka, Jojo,
Kauczuk, Kpjas, Krzysiek10, Laetolus, Lb.at.wiki, Marek Mazurkiewicz, Monopol, Montek, Mroman, Mrug, Remedios44, Roo72, SkyMaja, Slaweks, Szoltys, ToSter, Turkusowy smok, Zero, 3
anonimowych edycji
Źródła, licencje i autorzy grafik
Plik:Neuroblastoma mets.JPG Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_mets.JPG Licencja: Creative Commons Attribution 3.0 Autorzy: Dr Laughlin Dawes
Plik:Neuroblastoma in situ.jpg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_in_situ.jpg Licencja: Public Domain Autorzy: AFIP Atlas of Tumor Pathology
Plik:Neuroblastoma infant.jpg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_infant.jpg Licencja: Public Domain Autorzy: The Armed Forces Institute of Pathology
Plik:Metastases neuroblastoma.jpg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Metastases_neuroblastoma.jpg Licencja: Public Domain Autorzy: The Armed Forces Institute of
Pathology
Plik:Neuroblastoma Muffin.jpg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_Muffin.jpg Licencja: Public Domain Autorzy: The Armed Forces Institute of Pathology
Plik:Neuroblastoma.jpg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma.jpg Licencja: Public Domain Autorzy: Filip em, Hellerhoff
Plik:Neuroblastoma rosettes.jpg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_rosettes.jpg Licencja: Public Domain Autorzy: Dr. Maria Tsokos, National Cancer
Institute
Plik:Neuroblastoma.svg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma.svg Licencja: Creative Commons Attribution 2.0 Autorzy: Filip em
Plik:Neuroblastoma 103.jpg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_103.jpg Licencja: nieznany Autorzy: RadsWiki
Plik:Neuroblastoma 102.jpg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_102.jpg Licencja: nieznany Autorzy: RadsWiki
Plik:Neuroblastoma 101.jpg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_101.jpg Licencja: nieznany Autorzy: RadsWiki
Plik:BiggeggSH-SY5Y.jpg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:BiggeggSH-SY5Y.jpg Licencja: Creative Commons Attribution-Sharealike 2.5 Autorzy:
User:Iamnotanorange
Plik:Star of life2.svg Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Star_of_life2.svg Licencja: Public Domain Autorzy: Verdy p
Licencja
Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported
//creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/
18