PDF - Dental and Medical Problems

prace poglądowe
Dent. Med. Probl. 2010, 47, 2, 199–205
ISSN 1644-387X
© Copyright by Wroclaw Medical University
and Polish Dental Society
Piotr Jurkowski, Elżbieta Mierzwińska-Nastalska, Jolanta Kostrzewa-Janicka
Zastosowanie biochemicznych markerów obrotu
kostnego w medycynie ogólnej i stomatologii
Use of Biochemical Markers of Bone Turnover
in General Medicine and Dentistry
Katedra Protetyki Stomatologicznej IS Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Streszczenie
W pracy przedstawiono współczesne zastosowanie markerów obrotu kostnego w medycynie ogólnej i stomatologii. Ich stężenie mierzy się w surowicy, moczu lub płynie stawowym. Wskazuje on na tempo syntezy lub resorpcji
tkanki chrzęstnej i kostnej. Informacje te służą do oceny skuteczności leczenia i ryzyka złamań u pacjentów z osteoporozą oraz monitorowania rozwoju chorób nowotworowych kości. W stomatologii dokonuje się pomiarów markera CTX u pacjentów leczonych bisfosfonianami, przed zabiegami chirurgicznymi szczęk. Pozwala to zapobiec
powstaniu pozabiegowej martwicy kości. Prowadzone są również prace nad wykorzystaniem wskaźników resorpcji
chrząstki do wczesnej diagnostyki osteoartrozy stawów, w tym stawu skroniowo-żuchwowego. Wczesne wykrycie niewidocznych jeszcze radiologicznie nieprawidłowości umożliwiłoby wprowadzenie odpowiedniego leczenia
i zapobiegło rozwojowi nieodwracalnych zmian zwyrodnieniowych (Dent Med. Probl. 2010, 47, 2, 199–205).
Słowa kluczowe: markery obrotu kostnego, osteoartroza stawów skroniowo-żuchwowych.
Abstract
In this article, contemporary use of bone turnover markers in medicine and dentistry was presented. Their level
is measured in serum, urine and synovial fluid. It shows the rate of cartilage and bone synthesis as well as resorption. This information is used to estimate effectiveness of treatment and risk of fractures in osteoporotic patients.
It enables also to monitor bone neoplasm progression. In dentistry, measurement of CTX marker in patients on
biophosphonate theraphy is practiced, before surgical procedures on maxilla and mandibule. It helps to avoid
after-operation bone necrosis. There have been many studies carried on the use of cartilage resorption markers
for early joint osteoarthrosis diagnosis, including TMJ. Early detection of radiologically invisible disorders would
enable to introduce proper treatment and prevent irreversible degenerative changes (Dent Med. Probl. 2010, 47,
2, 199–205).
Key words: bone turnover markers, temporomandibular joint osteoarthtosis.
Biochemiczne markery obrotu kostnego są
czułymi wskaźnikami wczesnych zaburzeń metabolizmu tkanki chrzęstnej i kostnej. Ich stężenie
mierzone w surowicy, moczu lub w płynie stawowym odzwierciedla zarówno procesy syntezy, jak
i resorpcji chrząstki stawowej i kości.
Pod względem struktury są to fragmenty kolagenu budującego chrząstki i kości oraz enzymy
i białka uwalniane do krążenia w czasie aktywności metabolicznej chondro- i osteoblastów oraz
chondro- i osteoklastów. Na światowym kongresie
„Osteoporoza 2000” wyodrębniono grupę cząsteczek o wysokiej swoistości dla metabolizmu tkanki
kostnej i wysoko specyficznych dla tych cząsteczek
metodach oznaczania. Nazwano je nowoczesnymi
markerami obrotu kostnego. Zalicza się do nich:
1. Markery kościotworzenia:
– frakcję kostną alkalicznej fosfatazy (b-ALP)
(bone alkaline phosphatase),
– osteokalcynę (OC) (bone GLA protein),
– N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (PINP) (Procollagen I Aminoterminal propeptide).
2. Markery resorpcji:
– pirydynolinę i dezoksypirydynolinę (PYD
i DPD),
– N-końcowy usieciowany telopeptyd łańcu-
200
P. Jurkowski, E. Mierzwińska-Nastalska, J. Kostrzewa-Janicka
cha alfa kolagenu typu I (NTX) (Collagen Type
I Crosslinked N-telopeptide),
– C-końcowy usieciowany telopeptyd łańcucha alfa kolagenu typu I (CTX) (Collagen Type
I Crosslinked C-telopeptide).
Stężenia biochemicznych markerów obrotu
kostnego są wypadkową aktywności wszystkich
procesów przebudowy, odbywających się w tym
samym czasie w obrębie całego szkieletu. U zdrowych ludzi zmieniają się one z wiekiem. Najwyższe wartości osiągają u dzieci, co jest związane
ze wzrostem i kształtowaniem zakończeń kości
długich. Maksimum przypada na wiek 14 lat. Następnie stężenie maleje do wartości typowych dla
wieku dorosłego [1]. Dalszy wzrost o ok. 80–90%
jest obserwowany po menopauzie [2]. Występują też różnice dobowe w stężeniu markerów. Resorpcja jest największa nocą, a największe wartości markerów notuje się wczesnym rankiem. Dla
NTX i CTX są wówczas o 24% większe od średniej dobowej [3]. U kobiet po menopauzie stężenie
markerów resorpcji spada po terapii estrogenami
i alendronianem o 40–60%. Spadek ten można
zauważyć aż u 90% pacjentek poddanych terapii
antyresorpcyjnej [4].
Ze względu na wyżej opisane wahania okołodobowe stężenie markerów oraz wpływ wielu
innych czynników na ich stężenie, aby móc porównywać ze sobą wyniki badań, należy zachować
reżim czasowy i pobierać próbki o ściśle określonych godzinach, a także brać pod uwagę wiek,
masę ciała i płeć pacjentów. Dla markerów oznaczanych w surowicy krew żylna jest pobierana na
czczo. Surowicę zamraża się i przechowuje w temperaturze –20°C. W przypadku badania markerów
w moczu, wykorzystuje się pierwszą lub drugą
poranną zbiórkę moczu na czczo. Próbki w ilości
5 ml zamraża się również bez konserwantów do
temperatury –20°C [5].
Stężenia markerów obrotu kostnego pozwalają
ocenić tempo procesów kościotworzenia i resorpcji. W zależności od tego, który proces przeważa,
dochodzi do zwiększania się lub zmniejszania masy tkanki kostnej. U zdrowych ludzi zarówno kość
gąbczasta, jak i kość zbita podlegają stałej przebudowie przez całe życie osobnicze. U dorosłych
około 10% całkowitej masy kości przebudowuje
się w ciągu roku, przy czym w kości zbitej obrót
(bone turnover) wynosi około 4%, podczas gdy
w gąbczastej około 25% [5, 6]. Wartości te zmieniają się znacznie w stanach patologicznych kości
i stawów. Odzwierciedleniem nasilenia procesów
kościotworzenia i resorpcji jest wzrost stężenia
markerów.
Osteoporoza
Oznaczanie markerów w surowicy i moczu ma
obecnie największe zastosowanie w diagnozowaniu
pacjentów z osteoporozą. Możliwe jest u nich przewidywanie złamań, jak również obserwacja zmian
masy tkanki kostnej pod wpływem leczenia [2].
Dowiedziono, że patologicznie podwyższone stężenie markerów resorpcji (powyżej średniej ± 2 SD,
T-score > 2) jest związane z dwukrotnie większym
ryzykiem wystąpienia złamań osteoporotycznych
u danego pacjenta względem zdrowej populacji.
Jest to niezależny czynnik ryzyka złamań od BMD
(mineralnej gęstości kości), związany prawdopodobnie z niszczącym wpływem zwiększonego obrotu kostnego na mikroarchitekturę kostną [5].
Nowotwory kości
Drugą grupą pacjentów, w której diagnozowaniu markery obrotu kostnego odgrywają dużą rolę, są chorzy z przerzutami nowotworowymi oraz
guzami pierwotnymi kości [7–10]. Największe zastosowanie znalazła tutaj kostna frakcja fosfatazy
alkalicznej (BALP) oraz osteokalcyna (OC) – niekolagenowe białko macierzy kostnej [11, 12]. Z dotychczasowych badań wynika, że u chorych na raka
prostaty, płuc, piersi oraz mięsaka Ewinga zwiększa się aktywność BALP, co jest skorelowane ze
stopniem zaawansowania choroby nowotworowej
oraz liczbą potwierdzonych radiologicznie ognisk
przerzutowych do kości. U chorych na nowotwory
piersi i prostaty oraz z przerzutami nowotworowymi do kości obserwuje się również zwiększone
stężenie OC [13, 14]. Wskaźniki procesu resorpcji
kości, w tym usieciowanego telopeptydu kolagenu
typu I – CTX, w krótkim czasie obrazują zmiany
w kośćcu pojawiające się na skutek choroby, jak też
pod wpływem stosowanego leczenia [15]. Według
Junga et al. [16] oraz Seregni et al. [17] u pacjentów z przerzutami stężenie wskaźników resorpcji
jest pozytywnie skorelowane z liczbą ognisk przerzutowych i progresją choroby. Zmiany wartości
markerów obrazujących tempo procesu resorpcji
często wyprzedzają kliniczną ocenę terapii.
Martwica kości szczęk
Markery obrotu kostnego znalazły swoje zastosowanie również w stomatologii. Wielu autorów wskazuje na konieczność mierzenia ich
stężenia u pacjentów leczonych bisfosfonianami
przed zabiegami chirurgicznymi (ekstrakcja zęba, resekcja korzenia, usunięcie torbieli i inne).
Bisfosfoniany są lekami podawanymi w oste-
201
Biochemiczne markery obrotu kostnego
oporozie oraz w przerzutach nowotworowych do
kości. Zmniejszają one możliwość wystąpienia
powikłań, takich jak patologiczne złamania, hiperkalcemia i kompresja rdzenia kręgowego oraz
towarzyszącego chorobie bólu [18]. Leki te wykazują szczególne powinowactwo do kości. Łączą się
z hydroksyapatytami i bezpośrednio oddziałują na
osteoklasty. Hamują nadmierną aktywność osteoklastów przez zmniejszanie ich przyczepności do
kości oraz przez wpływ na ich dojrzewanie i wywoływanie apoptozy [19]. Liczne prace wskazują
jednak na możliwość wystąpienia martwicy kości
szczęk u pacjentów leczonych bisfosfonianami podawanymi dożylnie [20–28].
Litwiniuk i Staszkiewicz [29] przedstawili opis
przypadku pacjentki, która była leczona bisfosfonianami z powodu raka piersi z przerzutami.
Po zastosowaniu terapii guz piersi zmniejszył się
oraz ustąpiły dolegliwości bólowe. Samopoczucie
pacjentki było dość dobre do czasu, gdy po 3 miesiącach po przebytej ekstrakcji zęba pojawiła się
zmiana w szczęce. Początkowo powodowała trudności we wprowadzaniu górnej protezy na podłoże protetyczne. Po kilkunastu dniach pojawiły się
silne dolegliwości bólowe. Badanie histologiczne
wykluczyło przerzuty nowotworowe do szczęki.
W badaniu stomatologicznym stwierdzono natomiast zmiany martwicze bezzębnego wyrostka szczęki w odcinku przednim odpowiadające
umiejscowieniu zębów od 14 do 22. Wyrostek zębodołowy był rozdęty, pozbawiony błony śluzowej
i okostnej. Stwierdzono wysięk ropny, powierzchnia kości była poszarpana, nierówna, niebolesna.
Zmiana martwicza była otoczona zmienioną zapalnie błoną śluzową. Stwierdzono perforację
podniebienia twardego w linii pośrodkowej, około
1 cm przed linią A–H oraz połączenie z jamą nosową. W obrazie radiologicznym zaobserwowano
masywne rozrzedzenie struktury kostnej i zatarty
brzeg wyrostka zębodołowego. Mimo odstawienia
bisfosfonianów pacjentka zmarła po 7 miesiącach
od wystąpienia zmian w szczęce.
Chociaż powikłania takie dotyczą zaledwie
1% chorych leczonych bisfosfonianami [23], 86%
przypadków osteonekrozy szczęk występuje po
zabiegach stomatologicznych [27]. Dlatego wg
części autorów przed zabiegami chirurgicznymi
u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany należy mierzyć stężenie markera CTX obrazującego
tempo przemian metabolicznych kości [29, 30].
Marx et al. [31] podają wytyczne, według których
jeśli jego stężenie sięga powyżej 150 pg/mL, to
ryzyko martwicy jest małe i można wykonać zabieg. Jeśli natomiast stężenie CTX jest mniejsze
niż 100 pg/mL, ryzyko jest duże.
Choroba zwyrodnieniowa
stawów
Jak wspomniano powyżej, markery obrotu
kostnego obrazują zmiany zachodzące w metabolizmie kości, ale również chrząstek. Liczne publikacje donoszą o przydatności pomiaru stężenia
markerów w ocenie stopnia zawansowania uszkodzenia chrząstki stawowej w przebiegu choroby
zwyrodnieniowej stawów [31–47]. Niewielu autorów podjęło próbę oceny tą metodą metabolizmu
chrząstki stawu skroniowo-żuchwowego (s.s.ż.).
Wynika to w dużej mierze z jej specyficznej budowy.
Pod względem chemicznym, w skład tkanki chrzęstnej wchodzą białka, tłuszcze i woda
(65–80%). Macierz zewnątrzkomórkowa chrząstki
stanowi 90% masy chrząstki [49]. Do głównych
białek macierzy należą kolageny (10–30%) i proteoglikany (5–10%). Nadają one chrząstce elastyczność i sprężystość. Pozostałe białka strukturalne
pełnią funkcje regulatorowe i odpowiadają za prawidłowy metabolizm chrząstki [50].
Kolageny są powszechnie występującą w organizmach zwierzęcych grupą białek o helikalnym
układzie łańcuchów budujących cząsteczkę. W organizmie człowieka opisano dotychczas 20 różnych typów kolagenów, z których w największych
ilościach są spotykane typy I–XII [51]. Kolagen
chrząstki tworzy sieć włókienek, która warunkuje
odporność chrząstki na rozciąganie oraz nadaje
jej kształt. W chrząstce stawowej występuje kilka
typów włókien kolagenowych. Podstawowym rodzajem kolagenu macierzy chrząstki szklistej, typowej dla większości stawów, jest kolagen typu II.
W chrząstce włóknistej wyścielającej staw skroniowo-żuchwowy jest obecny natomiast głównie
kolagen typu I stanowiący jednocześnie 90% masy
organicznej części kości. Dlatego też w przypadku oceny chrząstki stawu skroniowo-żuchwowego
nie można stosować tych samych metod, które wykorzystuje się do badania pozostałych stawów.
Zwiększenie stężenia markera CTx-I (C-koń­
cowe usieciowane telopeptydy łańcuchów alfa kolagenu typu I) odzwierciedla ubytek masy chrząstki włóknistej, ale również kości. Śledząc zmiany
stężenia CTx-II (C-końcowe usieciowane tolopeptydy łańcuchów alfa kolagenu typu II) powstającego podczas rozpadu łańcuchów kolagenu typu II,
budujących macierz chrząstki, można stwierdzić
ubytek jedynie chrząstki szklistej.
O przydatności CTx-II w ocenie degradacji
tkanki chrzęstnej świadczą liczne badania [31–33].
Young-Min et al. [31] podają możliwość oceny
stopnia zaawansowania zmian zwyrodnieniowych w stawach, mierząc stężenie CTx-II w moczu
202
P. Jurkowski, E. Mierzwińska-Nastalska, J. Kostrzewa-Janicka
wspólnie z oznaczeniem stężenia oligomerycznego
białka macierzy chrząstki (COMP) w surowicy lub
płynie stawowym. Również według badań Garnero et al. [34, 36] oraz Reijmana et al. [37] osoby
o dużym stężeniu CTx-II w moczu charakteryzują
się znacznie szybszym postępem choroby zwyrodnieniowej stawów biodrowych. Według Junga et
al. [38] stężenie CTx-II w moczu chorych ze zmianami zwyrodnieniowymi w stawach biodrowych
jest większe niż u osób ze zmianami w stawach kolanowych i w obu tych grupach znacznie większe
aniżeli w moczu osób zdrowych.
Oprócz pomiarów dokonywanych w moczu,
coraz częściej podejmuje się próby oceny stężenia różnych wskaźników biochemicznych w płynie stawowym. Ma to uzasadnienie gdyż choroba
zwyrodnieniowa stawów jest procesem toczącym
się miejscowo. Według Lohmandera et al. [39]
stężenie CTx-II w płynie stawowym jest znacznie
większe u osób z chorobą zwyrodnieniową stawów aniżeli w płynie stawowym pochodzącym
od osób zdrowych. Autorzy ci donoszą również,
że stężenie CTx-II w płynie stawowym osób z chorobą zwyrodnieniową stawów wzrastał znacząco
w ciągu roku trwania choroby, a po podjęciu leczenia stopniowo zmniejszało się. Właściwe leczenie
powodowało obniżenie lub zahamowanie wzrostu
stężenia CTx-II również w moczu [40–42].
Przedstawione wyżej wyniki badań potwierdzają, że stężenie CTx-II mierzone w moczu
i w płynie stawowym odzwierciedla zmiany degeneracyjne zachodzące w stawach, niezależnie od
przyczyn ich powstawania. Stężenie CTx-II w płynie stawowym jest zawsze większe w różnych typach
choroby zwyrodnieniowej stawów niż w płynie
stawowym pochodzącym od osób zdrowych [39].
Garnero et al. [43] wykazali, że także w moczu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
(r.z.s.) stężenie tego markera jest bardzo duże.
Opisali oni wprost proporcjonalną zależność między postępem choroby zwyrodnieniowej a stężeniem CTx-II w moczu osób dotkniętych r.z.s. [43].
Stwierdzili ponadto, że w przypadku r.z.s. stężenie
CTx-II w moczu jest lepszym wskaźnikiem szybkości postępowania zmian zwyrodnieniowych
w stawach aniżeli stężenie białka C-reaktywnego
(CRP) w surowicy. Zmiany stężenia CTx-II są
wykrywalne już we wczesnych stadiach choroby
zwyrodnieniowej stawów, podczas gdy wskaźniki
zapalenia nie są jeszcze podwyższone [45].
Nie dotyczy to jednak stawów skroniowo-żuchwowych, do których badania nie stosuje się
markera CTx-II. Do oceny ubytku tkanki chrzęstnej s.s.ż. Tanimoto et al. [48] wykorzystali zatem
pirydynolinę i deoksypirydynolinę. Białka te tworzą wiązania międzycząsteczkowe w dojrzałych
formach kolagenu. Nie są metabolizowane w or-
ganizmie, lecz wydalane w całości przez nerki. Są
obecne w chrząstce stawów skroniowo-żuchwowych, co było warunkiem wykorzystania tych
markerów do oceny zależności ich stężenia od
nasilenia osteoartrozy stawów s.s.ż. Osteoartroza
(o.a.) s.s.ż. jest chorobą zwyrodnieniową definiowaną jako niezapalna choroba ogniskowa, charakteryzująca się postępującym procesem destrukcyjno-naprawczym, niszczącym powierzchnie
stawowe, któremu towarzyszy zwykle ból i ograniczona ruchomość stawu [54–56]. Wśród zmian
morfologicznych uwidocznionych na zdjęciach
radiologicznych obserwuje się spłaszczenie głowy
żuchwy w jej górno-przedniej części oraz guzka
stawowego i panewki; wyrośla kostne w przedniej
części głowy żuchwy, nadżerki i nierówności na
jej powierzchni. Tanimoto et al. [48] do swojego
badania wyselekcjonowali grupę 12 pacjentów
z o.a. Kryteriami wykluczenia były osteoartroza
uogólniona, reumatoidalne zapalenie stawów i inne choroby metaboliczne kości, które to dane uzyskano z ankiety zdrowotnej. Od badanych pobierano próbki moczu, a następnie mierzono metodą
HPLC (wysoko sprawna chromatografia cieczowa) stężenie pirydynoliny oraz stosunek pirydynoliny do deoksypirydynoliny (pyr/dpyr). Wyniki
porównywano z grupą kontrolną oraz odnoszono
do obrazów radiologicznych s.s.ż. Stwierdzono
znamienny statystycznie wzrost stężenia pirydynoliny u pacjentów z o.a. i wzrost stosunku pyr/
dpyr. Nie wykazano jednak zależności między
wynikami badań a postępem osteoartrozy widocznym na zdjęciach RTG. Wysnuto wniosek, że
przyczyną tego może być wzrost stężenia markerów degradacji chrząstki na etapie, kiedy zmiany
radiologicznie nie są jeszcze bardzo widoczne.
Wielu autorów dostrzega istotne trudności
w wykrywaniu patologii wewnątrz stawu skroniowo-żuchwowego. Stężenie markerów jest bowiem
wypadkową wszystkich przemian metabolicznych
układu kostno-stawowego, co może mieć wpływ
na uzyskane wyniki. Wpływ ten można zminimalizować, stosując kryteria wykluczenia i selekcjonując jednorodną grupę badawczą. Innym
problemem są małe rozmiary stawu skroniowo-żuchwowego w porównaniu do rozmiarów całego szkieletu, czy też samych stawów kolanowych
i biodrowych. Na odpowiedź czeka pytanie, czy
resorpcja niewielkiej rozmiarowo tkanki chrzęstnej stawów skroniowo-żuchwowych spowoduje
wystarczająco duże zwiększenie stężenia markerów w surowicy lub moczu, aby mógł być on
wykrywalny. Badania Tanimoto et al. [48] przeprowadzone również na zwierzętach przekonują,
że jest to możliwe. Eksperymentalnie indukowana
osteoartroza w s.s.ż. szczurów, podobnie jak w badaniu na ludziach, spowodowała wzrost stężenia
203
Biochemiczne markery obrotu kostnego
pirydynoliny i stosunku pyr/dpyr. Podobny wzrost
tych samych markerów zaobserwował Shibutani et al. [57] wywołując u jamników agresywne
zapalenie przyzębia powodujące resorpcję kości
wyrostka zębodołowego.
W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono
prac, w których pomiar markerów resorpcji byłby
dokonywany bezpośrednio w płynie stawowym
stawu skroniowo-żuchwowego. Zminimalizowałoby to wpływ metabolizmu innych struktur kostno-stawowych na uzyskane wyniki. Zwiększyłaby się
jednak znacznie inwazyjność badania. Potrzebne
są niewątpliwie dalsze badania na większej grupie chorych w celu ustalenia markera wiarygodnie
odzwierciedlającego zaawansowanie patologicznych zmian w obrębie chrząstki stawu skroniowo-żuchwowego. Konieczne jest także określenie
właściwego źródła pobierania materiału do badań
(surowica, mocz, płyn stawowy). Pomiar stężenia
markerów obrotu kostnego wraz z oceną wskaźników stanu zapalnego (stężenie CRP) i obrazem
radiologicznym mógłby wówczas dać lekarzowi
dentyście pełny obraz nasilenia zmian degenera-
cyjnych struktur stawowych i procesu zapalnego
w przebiegu choroby zwyrodnieniowej. Mogłoby
to znacznie przyspieszyć postawienie diagnozy
i rozpoczęcie właściwego leczenia.
Podsumowanie
Markery obrotu kostnego są czułym, chociaż mało swoistym narzędziem służącym do
oceny tempa tworzenia i resorpcji tkanki kostnej
i chrzęstnej. Powyżej przedstawiono obszary medycyny (osteoporoza, nowotwory kości), w których pozycja markerów jest mocno ugruntowana,
a ich pomiary dają wymierne korzyści. Wczesna
diagnostyka osteoartrozy jest ważna, gdyż umożliwia zapobieganie powstawaniu nieodwracalnych zmian. Konieczne są jednak dalsze badania
nad wykorzystaniem markerów w tym zakresie,
szczególnie w odniesieniu do stawów skroniowo-żuchwowych, aby wartość diagnostyczna otrzymanych wyników kompensowała wysokie koszty
oznaczeń.
Piśmiennictwo
[1] Marowska J., Kobylińska M., Lukaszkiewicz J., Tałajko A., Rymkiewicz-Kluczyńska B., Lorenc R.S.:
Pyridinium crosslinks of collagen as a marker of bone resorption rates in children and adolescents: normal values
and clinical application. Bone 1996, 19, 669–677.
[2] Garnero P.: Bone markers in osteoporosis. Curr. Osteoporos. Rep. 2009, 7, 84–90.
[3] Bollen A.M., Kiyak H.A., Eyre D.R.: Longitudinal evaluation of a bone resorption marker in elderly subjects.
Osteoporos. Int. 1997, 6, 544–549.
[4] Greenspan S.L., Parker R.A., Ferguson L., Rosen H.N., Maitland-Ramsey L., Karpf D.B.: Early changes in
biochemical markers of bone turnover predict the long-term response to alendronate therapy in representative
elderly women: A randomized clinical trial. J Bone Miner. Res. 2004, 13, 1431–1438.
[5] Karczmarewicz E.: Wartość diagnostyczna markerów obrotu kostnego. Osteoforum 2006.
[6] Karczmarewicz E.: Markery obrotu kostnego. Nieinwazyjna ocena parametrów jakości kości. Osteoforum 2008.
[7] Bacci G., Picci P., Orlandi M.: Prognostic value of serum alkaline phosphatase in osteosarcoma. Tumori 1987,
73, 331–336.
[8] Coleman R.E.: Metastatic bone disease and the role of biochemical markers of bone metabolism in benign and
malignant diseases. Cancer Treat. Rev. 2001, 27, 133–135.
[9] Demers L.M., Costa L., Lipton A.: Biochemical markers and skeletal metastases. Cancer 2000, 88, 2919–2926.
[10] Meier W.G., van der Veer E. Willemse P.H.: Biochemical parameters of bone metabolism in bone metastases
of solid tumors. Oncol. Rep. 1998, 5, 5–21.
[11] Ambroszkiewicz J., Gajewska J., Laskowska-Klita T.: Kostna frakcja fosfatazy alkalicznej: charakterystyka
i przydatność kliniczna. Med. Wieku Rozw. 2002, 2, 99–110.
[12] Gajewska J., Ambroszkiewicz J., Rchłowska-Pruszyńska M.: Serum markers of bone formation in parients
with osteosarcoma. Med. Ped. Oncol. 2002, 35, 319–322.
[13] Burlina A., Rubin D., Secchiero S.: Monitoring skeletal cancer metastases with the bone isoenzyme of tissue
unspecific alkaline phosphatase. Clin. Chim. Acta 1994, 226, 151–158.
[14] Van Hoof V.O., Van Osterom A.T., Lepourte L.G.: Alkaline phosphatase isoenzyme patterns in malignant
disease. Clin. Chem. 1992, 38, 2546–2551.
[15] Fontana A., Delmas P.D.: Markers of bone turnover in bone metastases. Cancer 2000, 88, 2952–2960.
[16] Jung K., Lein M., Stephan C.: Comparison of 10 serum bone turnover markers in prostete carcinoma patients
with bone metastatic spread: diagnostic and prognostic implications. Int. J. Cancer 2004, 111, 783–791.
[17] Seregni E., Martinetti A., Ferrari L.: Clinical utility of biochemical marker of bone remodeling in patients with
metastases of solid tumors. Q.J. Nucl. Med. 2001, 45, 7–17.
[18] Hillner B.E., Ingle J.N., Rowan T., Chlebowski R.T.: American Society of Clinical Oncology 2003 update on
the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J. Clin. Oncol. 2003, 21, 4042–
4057.
204
P. Jurkowski, E. Mierzwińska-Nastalska, J. Kostrzewa-Janicka
[19] Reszka A.A., Rodan G.A.: Mechanism of action of bisphosphonates. Curr. Osteoporos. Rep. 2003, 1, 45–52.
[20] Marx R.E.: Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing
epidemic. J. Maxillofac. Surg. 2003, 61, 1115–1117.
[21] Badros A., Weikel D., Salama A.: Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: Clinical features and
risk factors. J. Clin. Oncol. 2006, 24, 945–952.
[22] Mignogna M.D., Lo Russo L.: Osteonecrosis of the jaw associated with bisphospohonate therapy. J. Clin. Oncol.
2006, 24, 1475–1477.
[23] Durie B.G.M., Katz M., Croweley J.: Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N. Engl. J. Med. 2005, 353,
99–102.
[24] Bamias A., Kastritis E., Bamia C.: Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates:
incidence and risk factors. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 8580–8587.
[25] Ruggiero S.L., Mehrotra B., Rosenberg T.J.: Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosponates: A review of 63 cases. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2004, 62, 527–534.
[26] Migliorati C.A., Schubert M.M., Peterson D.E., Seneda L.M.: Bisphosphonate-associated osteonecrosis of
mandibular and maxillary bone. Cancer 2005, 104, 83–93.
[27] Rugiero S., Gralow J., Marx R.E.: Practical guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. J. Oncol. Pract. 2006, 2, 7–14.
[28] Lenz J.H., Steiner-Krammer B., Schmidt W.: Does avascular necrosis of the jaws in cancer patients only occur
following treatment with bisphosphonates? J. Maxillofac. Surg. 2005, 33, 395–403.
[29] Litwiniuk M., Staszkiewicz A.: Martwica kości szczęk po długotrwałym stosowaniu bisfosfonianów. Onkol.
Prakt. Klin. 2007, 3, 306–310.
[30] Marx R.E., Cillo J.E. Jr, Ulloa J.J.: Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk
using serum CTX testing, prevention, and treatment. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007, 65, 2397–2410.
[31] Young-Min S.A., Cawston T.E., Griffiths I.D.: Markers of joint destruction: principles, problems, and potential. Ann. Rheum. Dis. 2001, 60, 545–548.
[32] Garnero P., Rousseau J.C., Delmas P.: Molecular basis and clinical use of biochemical markers of bone, cartilage
and synovium in join diseases. Arthritis Rheum. 2000, 43, 953–968.
[33] Zacher J., Gursche A.: Diagnostik der Arthrose. Orthop 2001, 30, 841–847.
[34] Garnero P., Conrozier T., Christagu S.: Urinary type collagen C-propeptide levels in patients with rapidly
destructive hip osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62, 939–943.
[35] Garnero P., Piperino M., Gineyts E.: Cross sectional evaluation of biochemical markers of bone, cartilage, and
synovial tissue metabolism in patients with knee osteoarthritis: relations with disease activity and joint damage.
Ann. Rheum. Dis. 2001, 60, 619–626.
[36] Garnero P., Ayral X., Rousseau J.C.: Uncoupling of type II collagen synthesis and degradation predicts progression of joint damage in patients with knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2002, 46, 2613–2624.
[37] Reijman M., Hazes J.M., Bierma-Zeinstra S.M.: A new marker for osteoarthritis: cross-selectional and longitudinal approach. Arthritis Rheum. 2004, 50, 2471–2478.
[38] Jung M., Christgau S., Lukoschek M.: Increased urinary concentration of collagen type II C-telopeptide fragments in patients with osteoarthritis. Pathobiology 2004, 71, 70–76.
[39] Lohmander L.S., Atley L.M., Pietka T.A., Eyre D.R.: The release of crosslinked peptides from type II collagen
into human synovial fluid is increased soon after joint injury and in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2003, 48,
3130–3139.
[40] Garnero P., Christgau S., Delmas P.D.: The biphosphonate zoledronate decreases type II collagen breakdown
in patients with Paget’s disease of bone. Bone 2001, 28, 464–474.
[41] Lehmann H.J., Mouritzen U., Christgau S.: Effect of bisphosphonates on cartilage turnover assessed with
a newly developed assay for collagen type II degradation products. Ann. Rheum. Dis. 2002, 61, 530–533.
[42] Gineyts E., Mo J.A., Ko A.: Effects of ibuprofen on molecular markers of cartilage and synovium turnover in
patients with knee osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2004, 63, 857–861.
[43] Garnero P., Landewe R., Boers M.: Association of baseline levels of markers of bone and cartilage degradation with long-term progression of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis: the COBRA study.
Arthritis Rheum. 2002, 46, 2847–2856.
[44] Garnero P., Gineyts E., Christgau S.: Association of baseline levels of urinary glucosyl-galactosyl-pyridinoline
and type II collagen C-telopeptide with progression of joint destruction in patients with early rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 2002, 46, 21–30.
[45] Fraser A., Fearon U., Billinghurst R.C.: Turnover of type II collagen and agrecan in cartilage matrix at the
onest of inflammatory arthritis in humans: relationship to mediators of systemic and local inflammation. Arthritis
Rheum. 2003, 48, 3085–3095.
[46] de Cunick F., Sabatini M., Renoux V.: Urinary collagen type II C-telopeptide fragments are sensitive markers
of matrix metalloproteinase-dependent cartilage degradation in rat adjuvant-induced arthritis. J. Rheumatol. 2003,
30, 1561–1564.
[47] Ishikawa T., Nishigaki F., Christgau S.: Cartilage destruction in collagen induced arthritis assessed with a new
biochemical marker for collagen type II C-telopeptide fragments. J. Rheumatol. 2004, 31, 1174–1179.
[48] Tanimoto K., Ohno S., Imada M., Honda K., Ohno-Nakahara M., Kapila S., Tanne K.: Utility of urinary
pyridinoline and deoxypyridinoline ratio for diagnosis of osteoarthritis at temporomandibular joint. J. Oral Pathol.
Med. 2004, 33, 218–223.
Biochemiczne markery obrotu kostnego
205
[49] Knudson C.B., Knudson W.: Cartilage proteoglycans. Semin. Cell Dev. Biol. 2001, 12, 69–78.
[50] Hyc A., Osiecka-Iwan A., Joźwiak J., Moskalewski S.: Budowa i niektóre cechy biologiczne chrząstki stawowej.
Ortoped. Traumatol. Rehab. 2001, 3, 151–162.
[51] Sandberg M., Vuorio E.: Localization of types I, II, and III collagen mRNAs in developing human skeletal tissues
by in situ hybridization. J. Cell Biol. 1987, 104, 1077–1084.
[52] Aigner T., McKenna L.: Molecular pathology and pathobiology of osteoarthritic cartilage. Cell Moll. Life Sci.
2002, 59, 5–18.
[53] Imada M., Tanimoto K., Ohno S., Sasaki A., Sugiyama H., Tanne K.: Changes in urinary bone resorption
markers (pyridinoline, deoxypyridinoline) resulting from experimentally-induced osteoarthritis in the temporomandibular joint of rats. Cranio 2002, 21, 38–45.
[54]American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons: Position paper on temporomandibular joint arthroscopy, 1988.
[55] Board of Trustees. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons: Amended position paper on TMJ
arthroscopy, 1988, 20.
[56] Wanyura H., Stopa Z., Brudnicki A., Kostrzewa-Janicka J., Berko-Haas Z.: Diagnostyczno-lecznicza artroskopia stawów skroniowo-żuchwowych. Czas. Stomat. 2001, 54, 674–684.
[57] Shibutani T., Murahashi Y., Tsukada E., Iwayama Y., Heersche J.N.: Experimentally induced periodontitis in
beagle dogs causes rapid increases in osteoclastic resorption of alveolar bone. J. Periodontol. 1997, 68, 385–391.
Adres do korespondencji:
Piotr Jurkowski
Katedra Protetyki Stomatologicznej IS WUM
ul. Nowogrodzka 59
02-006 Warszawa
tel.: +48 22 502 18 86
Praca wpłynęła do Redakcji: 26.02.2010 r.
Po recenzji: 26.04.2010 r.
Zaakceptowano do druku: 26.04.2010 r.
Received: 26.02.2010
Revised: 26.04.2010
Accepted: 26.04.2010