Pdf version

ARTYKUŁ ORYGINALNY
Wpływ 6‑miesięcznego podawania
erytropoetyny na czynność nerek i wybrane
para­metry hemo­dynamiczne u chorych
z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych
zachowawczo
Wirginia Tomczak‑Watras1, Paweł Stróżecki1, Zdzisław Zuchora2,3 ,
Jarosław Szefer2 , Jacek Manitius1
1 Katedra i Klinika Nefro­logii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
2 Zakład Medycyny Nuklearnej, Centrum Onko­logii im. Prof. Franciszka Łukaszczyka, Bydgoszcz
3 Department of Medical Physics and Bioengineering, University Hospital Galway, Irlandia.
Słowa kluczowe
Streszczenie
czynność nerek,
erytropoetyna,
hemo­dynamika
układu krążenia,
niedokrwistość,
przewlekła choroba
nerek (CKD)
Cele Adres do korespondencji:
dr med. Paweł Stróżecki,
Katedra i Klinika Nefrologii,
Nadciśnienia Tętniczego
i Chorób Wewnętrznych,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika,
Collegium Medicum,
ul. Skłodowskiej-Curie 9,
85-094 Bydgoszcz,
tel.: 052-585-45-51,
fax: 0 52-585-40-30,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 08.07.2008.
Przyjęta do druku: 12.09.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2009;
119 (1‑2): 45-52
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2009
Celem pracy była ocena wpływu leczenia rekombinowaną ludzką erytropoetyną (recombinant
human erythropoietin – rHuEpo) na czynność filtracyjną (glomerular filtration rate – GFR) i nerkowy
przepływ krwi w zależności od stężenia hemo­globiny (Hb) i zmian czynności lewej komory oraz cał‑
kowitego oporu obwodowego u chorych z przewlekłą chorobą nerek (chronic kidney disease – CKD)
leczonych zachowawczo.
Pacjenci i metody Badaną grupę stanowiło 13 pacjentów (9 kobiet i 4 mężczyzn) w wieku 64,8 ±8,9 lat,
ze stężeniem kreatyniny 3,8 ±1,3 mg/dl i stężeniem Hb 10,02 ±0,45 g/dl. rHuEpo była podawana
w dawce 2296 ±673 j/tydzień s.c. w celu osiągnięcia stężenia Hb 12g/dl. Na początku i po 6 miesiącach
leczenia rHuEpo przeprowadzono badanie echokardiograficzne i scyntygrafię dynamiczną nerek.
Wyniki Po 6 miesiącach leczenia rHuEpo osiągnięto statystycznie znamienny wzrost stężenia Hb,
natomiast ciśnienie tętnicze nie zmieniło się. Wyrównanie niedokrwistości prowadziło do statystycznie
znamiennego zmniejszenia wskaźnika wymiaru końcowo‑rozkurczowego lewej komory, wskaźnika
objętości końcowo‑rozkurczowej, wskaźnika objętości wyrzutowej oraz wskaźnika sercowego. Wskaź‑
nik całkowitego oporu obwodowego wzrósł znamiennie. Równocześnie obserwowano statystycznie
znamienne zmniejszenie wskaźnika masy lewej komory. Wyrównanie niedokrwistości i zmiany
w hemo­dynamice systemowej nie wpłynęły niekorzystnie na hemo­dynamikę nerek. Wskaźnik GFR,
wskaźnik efektywnego przepływu krwi przez nerki i wskaźnik oporu naczyń nerkowych oraz frakcja
filtracyjna nie uległy statystycznie znamiennym zmianom. W okresie leczenia rHuEpo postęp choroby
nerek wyrażony jako 1/stężenie kreatyniny w surowicy nie różnił się w porównaniu do 6‑miesięcznego
okresu poprzedzającego rozpoczęcie leczenia.
Wnioski Leczenie rHuEpo u chorych w stadium 3. i 4. CKD przy prawidłowej kontroli ciśnienia tęt‑
niczego nie powoduje pogorszenia funkcji wydalniczej nerek pomimo zmian czynności lewej komory
i wzrostu całkowitego oporu obwodowego.
ARTYKUŁ ORYGINALNY Wpływ 6‑miesięcznego podawania erytropoetyny na czynność nerek…
1
Tabela 1 Stężenie hemo­globiny we krwi oraz stężenia kreatyniny, wapnia, fosforu
i para­thormonu w surowicy krwi przed leczeniem rekombinowaną ludzką
erytropoetyną i po 6 miesiącach leczenia
Parametr
Początek leczenia
Po 6 miesiącach
p
Średnia ± SD
Średnia ± SD
hemoglobina (g/dl)
  10,02 ±0,45
  12,03 ±0,76
p <0,001
kreatynina (mg/dl)
   3,82 ±1,3
   3,97 ±1,51
NS
parathormon (pg/ml)
171,5 ±109,2
178,4 ±122,6
NS
wapń (mmol/l)
   2,37 ±0,14
   2,37 ±0,13
NS
fosfor (mmol/l)
   1,41 ±0,26
   1,43 ±0,36
NS
Skróty: NS – nieistotne statystycznie
Tabela 2 Zmiany analizowanych para­metrów budowy lewej komory serca w ciągu
6 miesięcy leczenia rekombinowaną ludzką erytropoetyną
Parametr
Początek leczenia
Po 6 miesiącach
Średnia ± SD
Średnia ± SD
LVIDsI (cm/m )
   1,74 ±0,23
   1,73 ±0,29
NS
LVIDdI (cm/m2)
   2,82 ±0,32
   2,66 ±0,38
p <0,05
IVSd (cm)
   1,45 ±0,43
   1,42 ±0,47
NS
PWd (cm)
   1,25 ±0,37
   1,21 ±0,34
NS
166,4 ±90,9
147,8 ±87,6
p <0,05
2
LVMI (g/m )
2
p
Skroty: IVSd – grubość mięśnia przegrody między­komorowej w rozkurczu, LVIDdI –
wskaźnik wymiaru końcoworozkurczowego lewej komory, LVIDsI – wskaźnik wymiaru
końcowoskurczowego lewej komory, LVM – masa lewej komory, LVMI – wskaźnik
masy lewej komory, NS – nieistotne statystycznie, PWd – grubość mięśnia tylnej
ściany w rozkurczu
Wprowadzenie Do przebudowy serca docho‑
dzi już na bardzo wczesnych etapach przewle‑
kłych nefropatii, nawet w przypadku prawidłowej
funkcji wydalniczej nerek.1 Zmiany budowy mię‑
śnia sercowego wykazano w licznych badaniach
u osób z przewlekłą chorobą nerek (chronic kid‑
ney disease – CKD) już w okresie leczenia zacho‑
wawczego, a częstość występowania przerostu
lewej komory serca (left ventricular hypertrophy –
LVH) i masa lewej komory (left ventricular mass
– LVM) zwiększają się wraz ze stopniem upośle‑
dzenia funkcji nerek.2,3 Istotne jest, że LVH ser‑
ca ma bardzo niekorzystne znaczenie rokowni‑
cze, jest bowiem niezależnym i ważnym czynni‑
kiem ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej
we wszystkich jej postaciach klinicznych, przewle‑
kłej niewydolności serca i zaburzeń rytmu serca.4
Wyniki badań wskazują, że z patofizjo­logicznego
punktu widzenia istotną rolę w powstawaniu LVH
może odgrywać niedokrwistość,2,5 ‑7 układ ser‑
cowo‑naczyniowy odpowiada bowiem na niedo‑
krwistość zmianami kompensacyjnymi zmierza‑
jącymi do optymalnego zaopatrzenia tkanek i na‑
rządów w tlen.8
Wczesne rozpoznanie i leczenie niedokrwi‑
stości rekombinowaną ludzką erytropoetyną (re‑
combinated human erythropoietin – rHuEpo) u pa‑
cjentów z CKD w okresie leczenia zachowawcze‑
go może przy dobrej kontroli nadciśnienia tętni‑
czego powstrzymać lub zmniejszyć LVH,9,10 a tak‑
że późniejszą progresję zaburzeń funkcji serca.11
Ocenia się jednak, że terapią rHuEpo w okresie
2
leczenia zachowawczego objętych jest <35% cho‑
rych.12 Spowodowane to jest między innymi du‑
żymi kosztami leczenia w porównaniu z potrze‑
bami licznej populacji tej grupy chorych.13 Istnia‑
ły również obawy, że wyrównanie niedokrwisto‑
ści może pogorszyć czynność nerek.
Wpływ leczenia rHuEpo na hemo­dynamikę
nerek i postęp CKD pozostaje sprawą dyskusyj‑
ną. Celem pracy była ocena wpływu leczenia nie‑
dokrwistości rHuEpo na czynność filtracyjną ne‑
rek i nerkowy przepływ krwi, budowę i czynność
lewej komory oraz całkowity opór obwodowy,
a także ocena zależności między hemo­dynamiką
systemową i nerkową u pacjentów z CKD leczo‑
nych zachowawczo.
Pacjenci i metody Badanie prowadzono w la‑
tach 2001–2002 u pacjentów z CKD leczonych za‑
chowawczo w poradni nefro­logicznej. Do lecze‑
nia niedokrwistości rHuEpo zakwalifikowano 13
chorych, w tym 9 kobiet i 4 mężczyzn, w wieku
47–73 lat (średnio 64,8 ±8,94 roku). U 5 chorych
przyczyną CKD było przewlekłe kłębuszkowe za‑
palenie nerek, u 2 zwyrodnienie wielo­torbielowate
nerek, u 2 nefropatia niedokrwienna, u 1 nefro‑
patia cukrzycowa, u 1 przewlekłe cewkowo‑śród‑
miąższowe zapalenie nerek, a u 2 chorych etio­
logia była nieznana. Kryterium włączenia było
stężenie hemo­globiny (Hb) we krwi <11 g/dl z wy‑
równaną gospodarką żelazem: wysyceniem trans‑
feryny (transferrin saturation – TSAT) >20% oraz
stężeniem kreatyniny w surowicy 2–6 mg/dl.
Kryteriami wykluczenia z badania były: nie‑
dokrwistość spowodowaną innymi przyczyna‑
mi niż CKD, ciśnienie tętnicze >160/90 mm Hg
pomimo stosowania leków obniżających ciśnie‑
nie tętnicze, choroba niedokrwienna serca (dane
z wywiadu wskazujące na niewydolność wieńcową
i przebyty zawał serca niezależnie od czasu wy‑
stąpienia), wady serca, migotanie przed­sionków,
niewydolność serca klasy III i IV wg New York
Heart Association, przebyty udar mózgu, choro‑
ba nowo­tworowa, zakażenia wirusem zapalenia
wątroby typu B lub typu C, białkomocz >3,5 g/d,
źle kontrolowana cukrzyca (hemoglobina gliko‑
wana >7%, stężenie glukozy na czczo >110 mg/dl),
wtórna nadczynność przytarczyc (parathormon
[PTH] >300 pg/ml) oraz okres rozrodczy u kobiet.
Do badania zakwalifikowano wyłącznie chorych,
którzy nie byli leczeni inhibitorami konwertazy
angiotensyny, aby uniknąć potencjalnie korzyst‑
nego wpływu tej grupy leków na przebudowę le‑
wej komory oraz przebieg CKD.
Ciśnienie skurczowe (systolic blood pressure –
SBP) i rozkurczowe (diastolic blood pressure –
DBP) mierzono sfigmomanometrem rtęciowym,
a następnie obliczono średnie ciśnienie tętnicze
(mean arterial pressure – MAP): MAP = DBP + (SBP
– DBP)/3. Stężenie kreatyniny w surowicy w mo‑
mencie rozpoczęcia leczenia erytropoetyną wyno‑
siło 2,01–5,94 mg/dl (śr. 3, 82 ±1,30), a stężenie
Hb we krwi 8,9–10,5 g/dl (śr. 10,02 ±0,45).
Protokół badania został zatwierdzony przez
Komisję Bioetyczną przy Collegium Medicum
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)
0,6
0,5
1/Kr
0,4
0,3
0,2
0,1
0
–6
Rycina 1 Czynność
nerek u poszczególnych
pacjentów, wyznaczona
jako 1/stężenie
kreatyniny w surowicy
6 miesięcy przed
rozpoczęciem leczenia,
bezpośrednio przed
i po 6 miesiącach
leczenia rekombinowaną
ludzką erytropoetyną
0
czas (miesiące)
6
w Bydgoszczy (KB/57/2000). Po uzyskaniu szcze‑
gółowej informacji dotyczącej celu i zakresu ba‑
dania każdy pacjent podpisał formularz świado‑
mej zgody.
Zgodnie z obowiązującymi w tym czasie zalece‑
niami pacjenci otrzymywali rHuEpo podskórnie
1 × w tygodniu, a docelowe stężenie Hb ustalono
na 12 g/dl. Średnia dawka rHuEpo w badanej gru‑
pie wynosiła 2296 ±673 j./tydz. podskórnie. Przez
cały okres leczenia wszyscy pacjenci otrzymywali
doustne preparaty siarczanu żelaza w postaci ta‑
bletek 2 × dziennie, tak aby TSAT wynosiło >20%.
W przypadku nieskuteczności tej terapii podawa‑
no również preparaty żelaza dożylnie w postaci
cukrzanu żelaza 100 mg 1 × w tygodniu.
Okres leczenia rHuEpo wynosił 6 miesięcy.
Jednocześnie retrospektywnej analizie podda‑
no 6‑miesięczny okres poprzedzający rozpoczę‑
cie terapii. W okresie leczenia chorzy stosowa‑
li dietę z ograniczeniem białka w zakresie 0,8–
0,9 g/kg mc. Zgodnie z ustalonym harmonogra‑
mem oceniano stan kliniczny chorych oraz wyko‑
nywano badania laboratoryjne: morfo­logię krwi,
stężenie kreatyniny, wapnia, fosforanu, żelaza
i PTH w surowicy krwi. Ponadto oceniano go‑
spodarkę żelazem, monitorując stężenie żelaza
w surowicy, całkowitą zdolność wiązania żelaza
oraz wyliczając TSAT.
Progresję CKD przez porównanie krzywych
nachyleń współ­czynnika 1/stężenie kreatyniny
w surowicy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczę‑
ciem leczenia i w trakcie 6‑miesięcznego lecze‑
nia rHuEpo.
Przed rozpoczęciem leczenia i po 6 miesiącach
terapii rHuEpo przeprowadzono badanie echokar‑
diograficzne i scyntygrafię dynamiczną nerek.
Pomiary wykonywano z prezentacji M w pro‑
jekcji przymostkowej długiej, zgodnie z zalecenia‑
mi Amerykańskiego Towarzystwa Echokardiogra‑
fii. Mierzono grubość końcoworozkurczową prze‑
grody między­komorowej (intraventricular septal
diameter – IVSd) oraz grubość końcoworozkurczo‑
wą tylnej ściany lewej komory (posterior wall dia‑
meter – PWd). Wymiar końcoworozkurczowy le‑
wej komory (diastolic left ventricular inter­nal dia‑
meter – LVIDd) i końcowoskurczowy lewej komory
(systolic left ventricular inter­nal diameter – LVIDs)
przed­stawiono w przeliczeniu na m2 powierzch‑
ni ciała (LVIDdI, LVIDsI).
Ponadto obliczano objętość końcoworozkurczo‑
wą i końcowoskurczową lewej komory (end‑diasto‑
lic volume – EDV, end‑systolic volume – ESV) me‑
todą powierzchnia–oś długa komory z projekcji
koniuszkowej czterojamowej. Częstotliwość ryt‑
mu serca (heart rate – HR) oceniano z rejestracji
krzywej elektrokardiograficznej.
Dane te pozwoliły na wyliczenie objętości
wyrzutowej lewej komory (stroke volume – SV):
SV = EDV – ESV (ml), pojemności minutowej (car‑
diac output – CO): CO = HR × SV (ml/min) oraz
frakcji wyrzutowej lewej komory (ejection frac‑
tion – EF): EF = [(EDV – ESV)/EDV] × 100 (%). EDV,
SV i CO przed­stawiono w przeliczeniu na m2 po‑
wierzchni ciała (odpowiednio: EDVI [end‑diasto‑
lic volume index], SVI [stroke volume index] i CI).
Całkowity opór obwodowy (total peripheral re‑
sistance – TPR) w obliczano według wzoru: TPR
(dyn × s × cm–5) = MAP (mm Hg)/CO (l/min) × 80.
Wskaźnik całkowitego oporu obwodowego (to‑
tal peripheral resistance index – TPRI) wyrażo‑
ny w dyn × s × cm‑5/m² obliczano według wzo‑
ru: TPRI (dyn × s × cm‑5/m²) = MAP (mm Hg)/CI
(l/min/m²) × 80.
LVM według równania zaproponowanego
przez Devereux i wsp.: LVM = 0,8 [1,04 (IVSd
+ LVIDd + PWd)3 – LVIDd3] + 0,6 (g). Następnie obli‑
czono wskaźnik masy lewej komory (left ventricular
mass index – LMVI): LVMI = LVM/BSA. Jako kryte‑
rium rozpoznania LVH przyjęto: LVMI >100 g/m2
dla kobiet oraz >131 g/m2 dla mężczyzn.14
W Zakładzie Medycyny Nuklearnej Cen‑
trum Onko­logii im. prof. Franciszka Łukaszczy‑
ka w Bydgoszczy przeprowadzano scyntygra‑
fię dynamiczną nerek za pomocą gammakame‑
ry jedno­głowicowej PRISM lub dwugłowicowej
AXIS, a analizę ilościową wyniku badania wyko‑
nano z użyciem programu z systemu ODYSSEY
(produkcji firmy PICKER‑PHILIPS). Filtrację kłę‑
buszkową (glomerular filtration rate – GFR) oce‑
niano z użyciem kwasu dietylenotriaminopenta‑
octowego znakowanego technetem (99mTc‑DTPA),
natomiast do pomiaru efektywnego przepływu
osocza przez nerki (ERPF – effective renal plasma
flow) wykorzystano etylenocysteinę znakowaną
technetem (99mTc‑EC) podawanych metodą poje‑
dynczego wstrzyknięcia dożylnie.
Efektywny przepływ krwi przez nerki (effective
renal blood flow –ERBF) wyliczano według wzoru:
ERBF (ml/min) = ERPF × 100/(100 – Ht), a frakcja
filtracyjna (filtration fraction – FF) (%) była sto‑
sunkiem: GFR/ERPF × 100. Naczyniowy opór ner‑
kowy (renal vascular resistance – RVR) wyrażony
w dyn × s × cm‑5 wyliczano wg wzoru: RVR = MAP
(mm Hg)/ERBF (ml/min) × 80 000. Wskaźniki
hemo­dynamiki nerek (GFR, ERPF, ERBF i RVR)
przed­stawiono w przeliczeniu na m2 powierzch‑
ni ciała.
Analiza statystyczna Wyniki w prezentowanej
pracy przed­stawiono jako średnie arytmetyczne
z odchyleniem standardowym. Zgodność rozkładu
ARTYKUŁ ORYGINALNY Wpływ 6‑miesięcznego podawania erytropoetyny na czynność nerek…
3
wskaźnik przepływu nerkowego (ml/min/m2)
160
początek leczenia
po 6 miesiącach
140
120
100
80
60
99
108,7
40
68,6 68,7
20
13,4 13,9
0
ERBF
Rycina 2 Wskaźniki
para­metrów hemo­
dynamiki nerek
na początku leczenia
rekombinowaną ludzką
erytropoetyną
i po 6 miesiącach
leczenia ERBF – efektywny
przepływ krwi przez
nerki, ERPF – efektywny
przepływ osocza przez
nerki, GFR – wskaźnik
przesączania
kłębuszkowego
ERPF
GFR
zmiennych z rozkładem normalnym sprawdzono
za pomocą testu W Shapiro i Wilka. W przypad‑
ku zmiennych o rozkładzie zbliżonym do nor‑
malnego do porównania średnich wykorzystano
test t Studenta dla zmiennych zależnych. Gdy roz‑
kład różnił się istotnie od rozkładu normalnego,
istotność różnicy sprawdzono, stosując niepa‑
rametryczny test kolejności par Wilcoxona. Za‑
leżność między 2 cechami oceniano za pomocą
współ­czynnika korelacji liniowej Pearsona dla
zmiennych o rozkładzie normalnym lub Spear‑
mana dla zmiennych, które nie miały rozkładu
normalnego.
Wyniki Leczenie rHuEpo spowodowało zna‑
mienne zwiększenie stężenia Hb we krwi. Nato‑
miast stężenia kreatyniny, PTH, wapnia, fosfora‑
nu w surowicy krwi nie różniły się statystycznie
znamiennie przed leczeniem rHuEpo i po 6 mie‑
siącach terapii (TABELA 1 ). Nie stwierdzono istot‑
nych statystycznie zmian ciśnienia tętniczego: SBP
przed leczeniem wynosiło 150,0 ±14,1 mm Hg, zaś
po 6 miesiącach terapii 148,5 ±12,1 mm Hg (róż‑
nica nieistotna statystycznie – NS), DBP odpo‑
wiednio: 83,5 ±5,9 i 83,1 ±5,6 mm Hg (NS), a MAP
105,6 ±7,7 i 104,9 ±5,7 mm Hg (NS).
Średnie nachylenie krzywych obrazujących
zmianę odwrotności stężenia kreatyniny w su‑
rowicy krwi w ciągu 6 miesięcy leczenia nie róż‑
niło się statystycznie znamiennie w porówna‑
niu z 6‑miesięcznym okresem przed leczeniem
(RYCINA 1 ).
U chorych w trakcie leczenia rHuEpo nie od‑
notowano istotnych zmian ani ciśnienia skurczo‑
wego, ani rozkurczowego, a także średniego ciś‑
nienia tętniczego w porównaniu z okresem przed
włączeniem leczenia rHuEpo.
W przeprowadzonym po 6 miesiącach lecze‑
nia rHuEpo badaniu echokardiograficznym
stwierdzono zmiany przed­stawione w TABELI 2 .
Jednocześnie stwierdzono statystycznie zna‑
mienne zmniejszenie: EDVI z 56,6 ±22,8
do 45,3 ±16,5 ml/m2 (p <0,05), SVI z 38,2 ±18,3
do 29,4 ±12,0 ml/m2 (p <0,05) oraz CI z 2482 ±923
4
do 1953 ±700 ml/min/m2 (p <0,01), podczas gdy
nie zmieniła się HR: 68 ±10 vs 67 ±9/min (NS)
ani EF lewej komory: 66,9 ±9,2% vs 65,0 ±6,5%
(NS). W czasie 6‑miesięcznego leczenia stwier‑
dzono natomiast znamienne zwiększenie TPRI
z 3859 ±1532 do 4671 ±1247 (dyn × s × cm‑5/m2)
(p <0,05).
Wskaźniki filtracji kłębuszkowej (GFR/m2),
efektywnego przepływu osocza przez nerki
(ERPF/m2) i przepływu krwi przez czynny miąższ
nerkowy (ERBF/m2) nie zmieniły się znamiennie
w okresie leczenia, ich wartości przed­stawiono
na RYCINIE 2. Nie zmieniły się również frakcja filtra‑
cyjna (20,1 ±4,1 vs 20,7 ±4,2 [%]; NS) ani wskaźnik
nerkowego oporu naczyniowego (99 555 ±46 168
vs 88 996 ±37 726 [dyn × s × cm‑5/m2]); NS).
Omówienie Wyniki uzyskane w omawianym
badaniu potwierdzają rolę niedokrwistości w pa‑
togenezie zmian w układzie krążenia. Wraz z ze
zmniejszeniem stopnia niedokrwistości znamien‑
nemu statystycznie zmniejszeniu uległy niektóre
wskaźniki funkcji skurczowej lewej komory, takie
jak wskaźnik objętości wyrzutowej lewej komo‑
ry oraz wskaźnik pojemności minutowej. Głów‑
nym czynnikiem wpływającym na obserwowane
zmniejszenie wskaźnika sercowego w tej grupie
chorych było zmniejszenie objętości wyrzutowej
serca bez towarzyszącego zmniejszenia częstotli‑
wości rytmu serca. Przyczyną braku zmian czę‑
stotliwości rytmu serca mogło być stosowanie
zarówno przed leczeniem rHuEpo, jak i po nim
β‑adrenolityków w leczeniu nadciśnienia tętni‑
czego. U badanych osób zmniejszenie objęto‑
ści wyrzutowej i pojemności minutowej związa‑
ne było ze znamiennym zmniejszeniem LVIDdI
i EDVI. Zjawisko to jest dla czynności serca nie‑
zwykle korzystne, gdyż może pośrednio przema‑
wiać za zmniejszeniem obciążenia wstępnego.
Równocześnie stwierdzono znamienne zwięk‑
szenie TPRI, co z kolei w naturalny sposób przy‑
czyniło się do zwiększenia obciążenia następcze‑
go lewej komory.
Liczba doniesień dotyczących równo­czesnej
oceny zmian hemo­dynamiki krążenia i morfo­
logii lewej komory pod wpływem leczenia nie‑
dokrwistości rHuEpo jest niewielka. Dotychczas
przeprowadzono tylko 2 takie badania, w któ‑
rych uczestniczyło w sumie 20 chorych z CKD
w okresie leczenia zachowawczego.9,10 Wyniki
tych badań są zgodne z uzyskanymi u chorych
w niniejszej pracy.
W badaniu Portolesa i wsp.10 u 11 badanych
pacjentów już po 3 miesiącach leczenia rHuEpo
i osiągnięciu częściowego wyrównania niedo‑
krwistości uzyskano znamienne zmniejszenie CI
z jedno­czesnym znamiennym zwiększeniem TPR.
Podobny kierunek zmian hemo­dynamicznych
zaobserwowali u 9 badanych Hayashi i wsp.,9
stwierdzając po częściowym wyrównaniu niedo‑
krwistości zmniejszenie SV oraz CI; nie osiągnę‑
ło ono jednak znamienności statystycznej. Nie
wyliczano jednak w tym badaniu oporu obwo‑
dowego. W obu cytowanych powyżej badaniach
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)
nie zaobserwowano również u leczonych osób
zmian częstotliwości rytmu serca. U badanych
chorych wykazano ponadto tendencję do zmniej‑
szenia wymiaru późnorozkurczowego, co pośred‑
nio może przemawiać za zmniejszeniem obciąże‑
nia wstępnego.
W prezentowanym badaniu własnym mimo za‑
istniałych w trakcie leczenia rHuEpo zmian hemo­
dynamicznych nie odnotowano istotnych zmian
ciśnienia tętniczego, a tylko 1 pacjentka wymaga‑
ła modyfikacji leczenia poprzez zwiększenie daw‑
ki leku. Powodem braku istotnych zmian ciśnie‑
nia tętniczego było prawdo­podobnie zastosowa‑
nie mniejszych początkowych dawek rHuEpo i ła‑
godniejsze zwiększanie się stężenia Hb.15 Ponad‑
to podskórne podawanie rHuEpo nie powoduje
zwiększenia stężenia krążącej endoteliny, dzięki
czemu może zmniejszać prawdo­podobieństwo
wzrostu ciśnienia tętniczego.16 Brak pogorsze‑
nia kontroli ciśnienia tętniczego mimo zwiększe‑
nia u badanych całkowitego oporu obwodowego
może być również wynikiem sprawnych mecha‑
nizmów kompensacyjnych powodujących zmia‑
ny hemo­dynamiczne w postaci zmniejszenia po‑
jemności minutowej serca.17
W analizowanej grupie zwiększenie stęże‑
nia Hb nie wpłynęło istotnie na frakcję wyrzuto‑
wą. W doniesieniach innych auto­rów również nie
obserwowano zmian EF po zmniejszeniu stopnia
niedokrwistości.9,10
Wyrównanie niedokrwistości, możliwe do osią‑
gnięcia dzięki stosowaniu rHuEpo, powoduje nie
tylko odwrócenie niekorzystnych konsekwencji
hemo­dynamicznych niedokrwistości, ale dopro‑
wadza do zmian budowy głównie lewej komory,
zmniejszając przerost mięśnia sercowego. U bada‑
nych pacjentów znamiennie zmniejszył się LVMI.
Dane z piśmiennictwa potwierdzają, że nawet
krótkotrwałe leczenie niedokrwistości rHuEpo
może mieć korzystny wpływ na przebudowę le‑
wej komory u chorych z CKD w okresie leczenia
zachowawczego.9,10,18
Przez wiele lat podejście do leczenia niedo‑
krwistości rHuEpo było bardzo ostrożne z oba‑
wy przed przyśpieszeniem postępu CKD. Ba‑
dania kliniczne19 i doświadczalne20 wskazywa‑
ły bowiem na duże znaczenie hematokrytu (Ht)
w bezpośredniej regulacji hemo­dynamiki ne‑
rek. Wykazano, że zmiany nerkowego oporu na‑
czyniowego w odpowiedzi na zwiększający się
Ht mogą prowadzić do podwyższenia ciśnienia
wewnątrz­kłębuszkowego, co sprzyja przyspiesze‑
niu stwardnienia kłębuszków nerkowych i pogor‑
szeniu czynności nerek. Przeciwnie, niedokrwi‑
stość zmniejsza opór tętniczki odprowadzającej,
co wiąże się z nieproporcjonalnie większym pod‑
wyższeniem ERPF niż GFR i powoduje, że FF się
zmniejsza.20
W prezentowanej pracy u badanych pacjentów
poprawa niedokrwistości nie wpłynęła na zmia‑
ny ERPF i GFR. Także FF, której zwiększenie mo‑
głoby przemawiać za wystąpieniem niekorzystne‑
go zjawiska hiperfiltracji kłębuszkowej, nie ule‑
gła zmianie. Wraz ze zwiększeniem stężenia Hb
nie doszło jednak do zwiększenia oporu naczyń
nerkowych, a więc można przypuszczać, że efek‑
tywny przepływ krwi przez nerki (ERBF) u bada‑
nych chorych mógł być utrzymywany na stałym
poziomie dzięki adaptacyjnemu rozszerzeniu tęt‑
niczki odprowadzającej, jak wykazano w badaniu
Frenkena i wsp.21
Godne odnotowania jest również to, że u bada‑
nych chorych uzyskane dzięki leczeniu rHuEpo
zwiększenie wskaźnika całkowitego oporu obwo‑
dowego z jedno­czesnym zmniejszeniem wskaź‑
nika pojemności minutowej serca nie wpłynę‑
ło niekorzystnie na ERPF ani na ERBF. Zaobser‑
wowano nawet tendencję do zwiększenia ERBF
(rycina 2 ).
U osób z CKD dochodzi do zaburzeń mecha‑
nizmów auto­regulacyjnych, co sprawia, że prze‑
pływ krwi przez nerki jest w dużej mierze uza‑
leżniony od funkcji serca. Jednak mimo zmniej‑
szenia wskaźnika pojemności minutowej obser‑
wowano równo­cześnie zmniejszenie wskaźnika
oporu naczyń nerkowych. Wprawdzie ta zmia‑
na nie była statystycznie znamienna, ale wskaź‑
nik oporu naczyń nerkowych był jednak średnio
o 10% mniejszy niż przed leczeniem. Nie można
wykluczyć, że było to wystarczające pod wzglę‑
dem ilościowym zmniejszenie oporu naczyń ner‑
kowych, zapewniające utrzymanie się przepływu
osocza przez nerki na stałym poziomie.
Uzyskane dzięki rHuEpo zwiększenie hema‑
tokrytu, przy równo­cześnie dobrej kontroli ciś‑
nienia tętniczego, nie wpłynęło więc niekorzyst‑
nie na hemo­dynamikę nerek. Przeciwnie, w ba‑
daniach doświadczalnych u szczurów z niedo‑
krwistością wywołaną niewydolnością nerek
w następstwie usunięcia 5/6 objętości miąższu
nerkowego podczas podawania rHuEpo obserwo‑
wano zwiększenie oporu tętniczki odprowadza‑
jącej i gradientu ciśnienia przezwłośniczkowego
kłębuszka, a także zmniejszenie przepływu oso‑
cza przez nerki i GFR w pojedynczym nefronie.22
Powyższe zmiany hemo­dynamiczne mogły być
wynikiem podwyższenia systemowego ciśnienia
tętniczego i gwałtownego zwiększenia lepkości
krwi w tętniczce odprowadzającej podczas szyb‑
kiego wyrównania Ht do wartości >50%, prowa‑
dząc do zwiększenia białkomoczu, stwardnienia
kłębuszków nerkowych i przyspieszenia progre‑
sji niewydolności nerek w porównaniu z niele‑
czonymi szczurami z niedokrwistością. Dalsze
badania doświadczalne potwierdziły, że to nad‑
ciśnienie tętnicze pojawiające się podczas lecze‑
nia rHuEpo jest głównym czynnikiem sprawczym
nasilającym progresję choroby nerek.22
Na szczególną uwagę zasługują wyniki jedne‑
go z wcześniej opublikowanych badań Onoyama
i wsp.,23 które jest najbardziej porównywalne
z przed­stawionymi powyżej badaniami doświad‑
czalnymi. Autorzy ci stwierdzili po 4‑tygodnio‑
wym leczeniu rHuEpo znamienne zwiększenie
frakcji filtracyjnej (FF; hiperfiltrację kłębuszkową).
Należy jednak podkreślić, że u wszystkich bada‑
nych osób po uzyskaniu poprawy niedokrwistości
stwierdzono podwyższenie ciśnienia tętniczego
ARTYKUŁ ORYGINALNY Wpływ 6‑miesięcznego podawania erytropoetyny na czynność nerek…
5
ze średnio 171/93 mm Hg przed leczeniem rHu‑
Epo do 190/105 mm Hg.
Zaskakujące może być zatem założenie osiągnię‑
cia w trakcie leczenia rHuEpo w badanej grupie
pacjentów ciśnienia tętniczego <160/90 mm Hg,
które nie jest optymalne dla chorych z CKD. Przy‑
czyną była chęć utrzymania podobnych warto‑
ści ciśnienia tętniczego w dwóch porównywa‑
nych okresach obserwacyjnych, a także uniknię‑
cie wpływu ewentualnej modyfikacji leczenia hipo­
tensyjnego na uzyskane wyniki. Podobne kryteria
przyjęto także w innych badaniach oceniających
wpływ leczenia rHuEpo na funkcję nerek.18,24,25
Średnie ciśnienie tętnicze po 6 miesiącach lecze‑
nia rHuEpo wynosiło 149/83 mm Hg i można
przypuszczać, że przy osiągnięciu mniejszych
docelowych wartości ciśnienia tętniczego, reko‑
mendowanych u chorych w okresie leczenia za‑
chowawczego CKD, zmiany w przepływie krwi
przez nerkę byłyby bardziej korzystne.
Następne obserwacje nie potwierdziły nie‑
korzystnego wpływu leczenia niedokrwisto‑
ści rHuEpo na hemo­dynamikę nerek, przy utrzy‑
maniu stałych wartości ciśnienia tętniczego.26 Wy‑
daje się, że oprócz nadciśnienia tętniczego ważną
rolę w przyspieszeniu progresji CKD może odgry‑
wać również stopień jej zaawansowania w momen‑
cie rozpoczynania leczenia rHuEpo.27
Wyniki uzyskane w przed­stawianym bada‑
niu są zgodne z licznymi obserwacjami klinicz‑
nymi, w których leczenie niedokrwistości rHu‑
Epo nie wpłynęło na progresję CKD ocenioną
na podstawie zachowania się odwrotności stę‑
żenia kreatyniny w surowicy.9,10,15,28‑32 W więk‑
szości tych badań ocenie podlegała jednak mała
liczba badanych, okres obserwacji był krótki i nie
uwzględniano w nich konieczności zastosowania
odpowiednio dobranej, nieleczonej rHuEpo gru‑
py kontrolnej. Zwrócono również uwagę, że le‑
czenie niedokrwistości nie tylko nie przyspiesza,
ale wręcz spowalnia progresję CKD, pod warun‑
kiem jednak uzyskania dobrej kontroli ciśnienia
tętniczego.24,25,31,33 Co ciekawe, w badaniu Wa‑
nic‑Kossowskiej i wsp. w grupie pacjentów z CKD
w okresie przed­dializacyjnym leczonych darbepo‑
etyną α nie stwierdzono zahamowania progresji
CKD mimo wyrównania niedokrwistości oraz do‑
brej kontroli ciśnienia tętniczego.34,35
Ważnym aspektem postępowania leczniczego
wydaje się także ustalenie u badanych pacjentów
docelowego stopnia wyrównania niedokrwistości.
Dotychczas utrzymywał się pogląd, że przekro‑
czenie Ht 35% w trakcie leczenia rHuEpo może
mieć niekorzystny wpływ na ciśnienie wewnątrz­
kłębuszkowe.36 Interesujące są zatem badania,
w których normalizacja stężenia Hb9,37 nie wpły‑
nęła niekorzystnie na czynność nerek.
Uzyskanie ostatecznej odpowiedzi na pyta‑
nie, czy leczenia rHuEpo może wpływać na szyb‑
kość naturalnego postępu CKD, jest możliwe je‑
dynie na podstawie prospektywnych badań du‑
żej grupy chorych. Opublikowane ostatnio ba‑
danie CREATE, w którym wzięło udział 603 cho‑
rych w 3. i 4. stadium CKD, dostarczyło wielu
6
ważnych informacji.38 Porównano w nim skut‑
ki całkowitego wyrównania niedokrwistości (Hb
13,0–15,0 g/dl) z wartościami poniżej prawidło‑
wych (Hb 10,5–11,5 g/dl). Zarówno wyjściowa fil‑
tracja kłębuszkowa, jak i zmniejszenie GFR nie
różniły się znamiennie między badanymi grupa‑
mi, natomiast w grupie z większym stężeniem
Hb częściej konieczne było rozpoczęcie leczenia
dializami. Stwierdzono także gorszą kontrolę ciś‑
nienia tętniczego w grupie z większym stężeniem
Hb. Ryzyko wystąpienia incydentów sercowo‑na‑
czyniowych, ani zmiany LVMI nie różniły się mię‑
dzy badanymi grupami. Natomiast w grupie z peł‑
nym wyrównaniem niedokrwistości obserwowano
poprawę jakości życia.38 Z kolei w badaniu CHOIR,
w którym uczestniczyło 1432 pacjentów z CKD,
wykazano zwiększone ryzyko wystąpienia incy‑
dentów sercowo­‑naczyniowych u chorych z więk‑
szym stężeniem Hb (docelowo 13,5 g/dl) niż w gru‑
pie chorych z Hb 11,3 g/dl; co więcej, nie obser‑
wowano istotnych różnic we wskaźnikach jakości
życia między badanymi grupami. W tym badaniu
nie stwierdzono natomiast różnicy w częstości ko‑
nieczności rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego
między badanymi grupami. Należy także podkre‑
ślić, że do osiągnięcia docelowych stężeń Hb uży‑
wano w tych badaniach znacznie większych dawek
rHuEpo (śr. 5000 i 11 000 UI/tydz.).38,39
Przedstawiony przegląd piśmiennictwa, a tak‑
że wyniki własnego badania przemawiają za tym,
że leczenie niedokrwistości rHuEpo u chorych
z CKD w okresie leczenia zachowawczego wpły‑
wa korzystnie na wielkość, strukturę i funk‑
cję lewej komory. Natomiast pytanie, jakie po‑
winno być docelowe stężenie Hb u niedializo‑
wanych pacjentów z CKD, pozostaje bez odpo‑
wiedzi, choć wiele wskazuje na to, że pełne wy‑
równanie niedokrwistości nie zmniejsza ryzyka
sercowo‑naczyniowego.38‑40
Mimo wielu doniesień nadal nie udało się uzy‑
skać ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy le‑
czenie niedokrwistości rHuEpo zwalnia progre‑
sję CKD. Jednak w świetle wyników tego bada‑
nia można przypuszczać, że wśród licznych inter­
wencji terapeutycznych w CKD wyrównanie nie‑
dokrwistości rHuEpo zajmie ważne miejsce.
Stosowanie przez 6 miesięcy rHuEpo u chorych
w stadium 3. i 4. CKD nie powoduje pogorszenia
funkcji wydalniczej nerek, jeżeli równo­cześnie
uzyska się dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego.
Leczenie niedokrwistości rHuEpo u pacjentów
z CKD powoduje zmniejszenie objętości i LVM
z jedno­czesnym zwiększeniem całkowitego opo‑
ru obwodowego.
Mimo zmian czynności lewej komory i całkowi‑
tego oporu obwodowego w trakcie leczenia rHu‑
Epo nie dochodzi do istotnych zmian przepływu
krwi przez nerki.
Piśmiennictwo
1 Stefański A, Shmidt KG, Waldherr R, et al. Early increase in blood pres‑
sure and diastolic left ventricular malfunction in patients with glomerulone‑
phritis. Kidney Int. 1996; 50: 1321‑1326.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)
2 Levin A, Singer J, Thompson CR, et al. Prevalent left ventricular hy‑
pertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for inter­
vention. Am J Kidney Dis. 1996; 27: 347‑354.
30 Mitwalli A, Abuaisha H, Wakeel A, et al. Effectiveness of low‑dose
erythropoietin in predialysis chronic renal failure patients. Nephrol Dial
Transplant. 1993; 8: 1085‑1088.
3 Stewart GA, Gansevoort RT, Mark PB, et al. Electrocardiographic abnor‑
malities and uremic cardiomyopathy. Kidney Int. 2005; 67: 217‑226.
31 Roth D, Smith RD, Schulman G, et al. Effects of recombinant human
erythropoietin on renal function in chronic renal failure predialysis patients.
Am J Kidney Dis. 1994; 24: 777‑784.
4 Vakili BA, Okin PM, Devereux RB. Prognostic implications of left ventri‑
cular hypertrophy. Am Heart J. 2001; 141: 334‑341.
5 Greaves SC, Gamble GD, Collins JF, et al. Determinants of left ventricu‑
lar hyperthrophy and systolic dysfunction in chronic renal failure. Am J Kid‑
ney Dis. 1994; 24: 768‑776.
6 Levin A, Thompson CR, Ethier J, et al. Left ventricular mass index in‑
crease in early renal disease: impact of decline in hemo­globin. Am J Kid‑
ney Dis. 1999; 34: 125‑134.
7 Tucker B, Fabbian F, Giles M, et al. Left ventricular hypertrophy and am‑
bulatory blood pressure monitoring in chronic renal failure. Nephrol Dial
Transplant. 1997; 12: 724‑728.
8 London GM. Pathophysiology of cardiovascular damage in the early re‑
nal population. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16 (Suppl. 2): 3‑6.
9 Hayashi T, Suzuki A, Shoji T, et al. Cardiovascular effect of normalizing
the hematocrit level durig erythropoetin therapy in predialysis patients with
chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 2000; 35: 250‑256.
10 Portoles J, Tarralbo A, Martin P, et al. Cardiovascular effect of recom‑
binant human erythropoetin in predialysis patients. Am J Kidney Dis. 1997;
29: 541‑548.
11 Silverberg DS, Blum M, Peer G, et al. Anemia during the predialysis
period: a key to cardiac damage in renal failure. Nephron. 1998; 80: 1‑5.
32 Savica V, Constantino G, Monardo P, et al. Subcutaneous low doses
of recombinant human erythropoietin in predialysis patients do not inter­fere
with the progression of renal failure. Am J Nephrol. 1995; 5: 10‑14.
33 Gouwa C, Nikolopoulos P, Ioannidis JP, et al. Treating anemia early
in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized
controlled trial. Kidney Int. 2004; 66: 753‑760.
34 Wanic‑Kossowska M, Tykarski A, Kobelski M, et al. Ocena skutecz‑
ności leczenia niedokrwistości darbepoetyną alfa u chorych z przewlekłą
chorobą nerek (pchn) w okresie przed­dializacyjnym. Pol Arch Med Wewn.
2006; 116: 663‑670.
35 Wanic‑Kossowska M, Tykarski A, Kobelski M, et al. Wpływ stosowa‑
nia darbepoetyny α na zmiany ciśnienia tętniczego, funkcję nerek i jakość
życia u chorych z niedokrwistością i przewlekłą chorobą nerek niedializo‑
wanych. Nadciś Tętn. 2007; 11: 123‑129.
36 Ismail N, Becker BN. An opportunity to inter­vene: erythropoietin for
the treatment of anaemia in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant.
1998; 13: 14‑17.
37 Furuland H, Linde T, Ahlmen J, et al. A randomized controlled trial
of haemoglobin normalization with epoetin alfa in pre‑dialysis and dialysis
patients. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 353‑361.
12 USRDS: The United States Renal Data System. Am J Kidney Dis.
2003; 42 (Suppl. 5): 1‑230.
38 Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, et al. for the CREATE Investigators:
Normalization of hemo­globin level in patients with chronic kidney disease
and anemia. N Engl J Med. 2006; 355: 2071‑2084.
13 Rutkowski B, Szamotulska K, Dyras P, et al. Farmakoekonomiczne
aspekty leczenia niedokrwistości różnymi formami epoetyny. Nefrol Dial
Pol. 2002; 6: 165‑169.
39 Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. for the CHOIR Investigators: Cor‑
rection of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med.
2006; 355: 2085‑2098.
14 Devereux RB, Koren MJ, De Simone G, et al. Methods of detection
of left ventricular hypertrophy: application to hypertensive heart disease.
Eur Heart J. 1993; 14 (Suppl D): 8‑15.
40 Levin A. Understanding recent haemoglobin trials in CKD: methods
and lessons learned from CREATE and CHOIR. Nephrol Dial Transplant.
2007; 22: 309‑312.
15 The US Recombinant Human Erythropoetin Predialysis Study Group.
Double‑blind, placebo‑controlled study of the therapeutic use of recombi‑
nant human erythropoietin for anaemia associated with chronic renal failu‑
re in predialysis patients. Am J Kidney Dis. 1991; 18: 50‑59.
16 Kang D, Yoon K, Han D. Acute effects of recombinant human erthropo‑
ietin on plasma levels of proendothelin‑1- and endothelin‑1 in haemodialy‑
sis patients. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 2877‑2883.
17 Brunkhorst R, Nonnast‑Daniel B, Koch K, et al. Hypertension as a po‑
ssible complication of recombinant human erythropoietin therapy. Con‑
trib Nephrol. 1991; 8: 118‑125.
18 Hassan K, Roguin N, Kaganow Y, et al. Effect of erythropoietin thera‑
py on red cells filterability and left ventricular mass in predialysis patients.
Ren Fail. 2005; 27: 177‑182.
19 De Wardener HE, McSwiney RR, Miles BE. Renal haemodynamics
in primary policythaemia. Lancet 1951; 6675: 204‑206.
20 Meyers BD, Deen WM, Robertson CR, et al. Dynamics of glomeru‑
lar ultrafiltration in the rat. VIII. Effects of hematocrit. Circ Res. 1975; 36:
425‑435.
21 Frenken LA, Wetzels JF, Sluiter HE, et al. Evidence of renal vasodila‑
tion in predialysis patients during correction of anemia by erythropoietin.
Kidney Int. 1992; 41: 384‑387.
22 Lafferty H, Garcia D, Rennke H, et al. Anaemia ameliorates progressi‑
ve renal injury in experimental DOCA‑salt hypertension. J Am Soc Neph‑
rol. 1991; 1: 1180‑1185.
23 Onoyama K, Kumagai H, Shmamatsu K, et al. Effects of human re‑
combinant erythropoietin on anaemia, systemic haemodynamics and re‑
nal function in predialysis renal failure patients. Nephrol Dial Transplant.
1989; 4: 966‑970.
24 Jungers P, Choukroun G, Oualim Z, et al. Beneficial influence of re‑
combinant human erythropoetin therapy on the rate of progression of chro‑
nic renal failure in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16:
307‑312.
25 Kuriyama S, Tomonari H, Yoshida H, et al. Reversal of anemia by ery‑
thropoetin therapy retards the progression of chronic renal failure, especial‑
ly in nondiabetic patients. Nephron. 1997; 77: 76-185.
26 Abraham PA, Opsahl JA, Rachael KM, et al. Renal function during re‑
combinant human erythropoietin therapy for anemia in predialysis chronic
renal failure patients. Am J Nephrol. 1990; 10: 128‑136.
27 Rutkowski B, Dębska‑Ślizień A, Bułło B, et al. Influence of erythropo‑
ietin treatment on renal function. Curr Ther Nephrol. 1992, Witching Edito‑
re. 1993: 207‑210.
28 Austrian Multicenter Study of Group rHuEPO in Predialysis Patients.
Effectivenes and safety of recombinant human erythropoietin in predialy‑
sis patients. Nephron. 1992; 61: 399‑403.
29 Koch KM, Koene RA, Messinger D, et al. Use of epoetin beta in ane‑
mic predialysis patients with chronic renal failure. Clin Nephrol. 1995; 44:
201‑208.
ARTYKUŁ ORYGINALNY Wpływ 6‑miesięcznego podawania erytropoetyny na czynność nerek…
7