Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest nowotworem złośliwym

Nr wniosku: 170414, nr raportu: 13011. Kierownik (z rap.): prof. dr hab. Janusz Błasiak
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest nowotworem złośliwym krwi, charakteryzującym się
obecnością aktywnego białka BCR-ABL1, które odpowiada za fenotyp złośliwy tej choroby. Leczenie
tej choroby oparte jest na użyciu imatynibu, który jest inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) i został
wprowadzony do terapii prawie piętnaście lat temu, zamieniając CML z choroby śmiertelnej w
kontrolowane schorzenie przewlekłe. Poważną przeszkodą w powszechnym stosowaniu imatynibu w
CML stała się oporność na ten lek, która tylko częściowo została przełamana przez TKI drugiej i
trzeciej generacji. Można rozważać szereg mechanizmów molekularnych leżących u podstaw
oporności na imatynib, a pacjenci oporni na terapię tym lekiem często mają mutacje w genie BCRABL1. Głównym antynowotworowym mechanizmem działania imatynibu jest blokowanie
antyapoptotycznego efektu BCR-ABL1. Ponieważ główny wewnętrzny szlak apoptozy biegnie przez
mitochondria, a niestabilność genomowa jest uniwersalna cechą niemal wszystkich komórek
nowotworowych, uszkodzenia i naprawa mitochondrialnego DNA (mtDNA) może wpływać na
działanie imatynibu i oporność na ten lek. Aby bliżej zbadać to zagadnienie, stworzyliśmy model CML
w oparciu o mysie komórki krwiotwórcze, reprezentujące prawidłowe komórki oraz komórki z
ekspresją BCR-ABL1 wrażliwe na imatynib oraz trzy rodzaje komórek opornych na ten lek: dwa z
mutacjami w genie BCR-ABL1 i jedną, która oporność uzyskała poprzez hodowlę w medium
zawierającym imatynib o wzrastających stężeniach. Stwierdziliśmy, że komórki oporne na imatynib,
szczególnie te z mutacjami w BCR-ABL1, charakteryzowały się wyższym stopniem niestabilności
mtDNA, która była wynikiem zwiększonej produkcji reaktywnych form tlenu i podwyższonej
wrażliwości na działanie czynników uszkadzających DNA: leku przeciwnowotworowego
doksorubicyny i promieniowania UV. Komórki oporne na imatynib okazywały także zmienioną
ekspresję mitochondrialnych genów związanych z apoptozą. Zatem oporność na imatynib może być
związana z podwyższona niestabilnością genomu mitochondrialnego związana z zaburzeniami
mitochondrialnych mechanizmów apoptozy.