Rola probiotyków w chorobach alergicznych

Prace poglądowe
(Review articles)
Pediatria Współczesna. Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2011, 13, 3, 180-182
ISSN 1507-5532
Copyright © 2011 Cornetis
Rola probiotyków w chorobach alergicznych
The role of probiotics in allergic disease
Patrycja Szachta1, Anna Adamska1, Mirosława Gałęcka1, Wojciech Cichy2, Dorota Roszak2
1 Instytut Mikroekologii w Poznaniu
I Katedra Pediatrii, Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
2 STRESZCZENIE
Celem pracy była ocena skuteczności probiotykoterapii w zapobieganiu, leczeniu oraz łagodzeniu objawów chorób alergicznych. Częstość ich występowania we współczesnym świecie wzrasta, a wpływ na to ma w główniej
mierze higienizacja życia oraz zanieczyszczenie środowiska. Podstawę alergii stanowi zakłócony mechanizm
immunologiczny, prowadzący do zaburzenia równowagi stosunku limfocytów Th1/Th2. Wpływ bakterii jelitowych
na kształtowanie odpowiedzi immunologicznej stał się podstawą licznych badań nad probiotykami i ich korzystnym wpływem na układ odpornościowy organizmu. Probiotyki stanowią skuteczną opcję terapeutyczną i profilaktyczną u pacjentów alergicznych. Jednak ich skuteczność w prewencji choroby jest wyższa aniżeli w łagodzeniu
już istniejących objawów.
Słowa kluczowe: probiotyki, choroby alergiczne, atopia
ABSTRACT
Adres do korespondencji:
Mgr Anna Adamska
Instytut Mikroekologii
ul. Sielska 10, 60-129 Poznań
tel.: (61) 862 63 15
faks: (61) 862 63 35
e-mail: [email protected]
The aim of the study was to estimate efficacy of probiotic therapy in prevention, treatment and alleviation of allergic diseases. Improved hygiene and environmental pollution influence the increase in allergic diseases during
recent decades. The cause of allergy is an unsettled Th1/Th2 proportion. The impact of gut microbiota for induction immune response is studied in many clinical trials. The use of probiotics in allergic diseases is an effective
therapeutic and preventive option. However prophylactic effectiveness is higher than therapeutic one.
Key words: probiotics, allergic diseases, atopy
Rola probiotyków w chorobach alergicznych
Częstość występowania chorób alergicznych we współczesnym świecie systematycznie wzrasta. Przyczyn tego zjawiska upatruje się w postępującym zanieczyszczeniu środowiska. Coraz częściej wskazuje się również na wzrost higieny
życia jako czynnik spustowy choroby. Tezy te potwierdza fakt,
iż mieszkańcy wsi cierpią na alergię średnio aż 2-krotnie rzadziej niż mieszkańcy miast. Postępująca skala problemu ukazuje konieczność poszukiwania szybkich, skutecznych i mało
obciążających metod łagodzących objawy choroby. Aktualna
wiedza dotycząca probiotyków wskazuje na potencjalną ich
efektywność zarówno w profilaktyce, jak i łagodzeniu objawów alergii.
Mechanizm powstawania alergii i rola ekosystemu
jelitowego w chorobach alergicznych
Zasadniczo na proces powstania alergii pokarmowej mają
wpływ zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Alergeny pokarmowe to białka lub glikoproteiny tolerowane przez
osoby zdrowe, natomiast spożywane przez alergików wywołują u nich immunologicznie uwarunkowaną, nieprawidłową
odpowiedź organizmu. Molekularne cechy alergenu, tj. struktura oraz właściwości biochemiczne i fizykochemiczne, decydują o jego sile alergizującej. Objawy kliniczne alergii pokarmowej mogą obejmować układ oddechowy (astma, przewlekły nieżyt nosa, nawracające zapalenie płuc), skórę (atopowe
zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) oraz
180 przewód pokarmowy (nawracające biegunki, zapalenie jelita
grubego, manifestujące się obecnością świeżej krwi w stolcu
lub mikrokrwawieniami). Biopsja jelita cienkiego w przypadku
alergii pokarmowej nie wykazuje zaniku kosmków jelitowych,
ale sporadycznie częściowe ogniskowe ubytki [1]. Alergeny
pokarmowe indukują odpowiedź immunologiczną obejmującą:
a) reakcje typu 1, czyli tzw. natychmiastowe, IgE-zależne,
b) reakcje IgE-niezależne typu 2, 3 i 4 (według Gella i Coombsa).
Reakcje typu 1 określane są jako rzeczywista alergia
pokarmowa, natomiast pozostałe typy są często utożsamiane
z objawami nietolerancji pokarmowej [2].
Alergia pokarmowa to aktualnie jedna z najpowszechniej
występujących jednostek chorobowych, głównie w krajach
wysoko rozwiniętych. Szacuje się, że pojawia się ona u około
5,4-9,3% niemowląt oraz 1,4-2,4% osób dorosłych, a do głównych pokarmów alergizujących należą: białka mleka krowiego,
soi, jaj kurzych, orzeszków ziemnych, pszenicy oraz owoców
morza [3].
Największe ryzyko wystąpienia alergii występuje od
momentu urodzenia do około 2 r.ż., lecz najwyższy procent
zachorowań odnotowuje się w 1 r.ż. Ma to związek z niedojrzałością bariery jelitowej dziecka. Kolonizacja przewodu
pokarmowego noworodka rozpoczyna się zaraz po urodzeniu,
głównie przez drobnoustroje pochodzące od matki. W pierwszej kolejności są to bakterie Escherichia coli, a następnie Lactobacillus. U noworodków karmionych piersią dominują bakterie z rodzaju Bifidobacterium. Proces kolonizacji jest stopniowy i dopiero około 2 r.ż. skład ilościowy i jakościowy mikroflory przewodu pokarmowego dziecka przypomina mikroflorę osoby dorosłej, z przewagą bezwzględnych beztlenow-
Pediatr. Współcz. Gastroenterol. Hepatol. Żywienie Dziecka 2011, 13, 3, 180-182
ców Bacteroides. Ponadto niepatogenne formy bakterii, które
jako pierwsze kolonizują przewód pokarmowy dziecka, stają
się jednymi z pierwszych antygenów stymulujących rozwój
oraz dojrzewanie układu immunologicznego [4]. Prawidłowy ekosystem jelitowy stanowi przeciwwagę dla aktywności
limfocytów Th2, a w konsekwencji sprzyja powstawaniu tolerancji pokarmowej. Podstawą alergii jest zakłócony mechanizm immunologiczny, prowadzący do zaburzenia równowagi stosunku limfocytów Th1/Th2 na korzyść Th2. Nadmierna
higienizacja życia prowadzi do zaburzeń w składzie ilościowym i jakościowym mikroflory jelitowej, a to przyczynia się
do zmniejszonej aktywacji limfocytów Th1, które związane są
z odpowiedzią przeciwinfekcyjną. Dochodzi wówczas do upośledzonego wychwytu alergenów pokarmowych, a następnie
do produkcji przez limfocyty Th2 interleukiny 4 (IL-4) – cytokiny stymulującej limfocyty B do różnicowania się w kierunku
immunoglobulin klasy IgE oraz do produkcji IL-5, regulującej
dojrzewanie eozynofilów [5].
Obecnie dużą uwagę przywiązuje się do roli przeciwciał
IgG w alergii pokarmowej – tzw. alergii typu 3 (IgG-zależnej), identyfikowanej, jak uprzednio wspomniano, z nietolerancją pokarmową. Wzrost stężenia przeciwciał IgG w odpowiedzi na określone antygeny pokarmowe i związane z tym
objawy są coraz częściej przedmiotem zainteresowania klinicystów. Atkinson i wsp. wykazali istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów zespołu jelita nadwrażliwego (IBS)
po wprowadzeniu diety eliminacyjnej, opartej na wynikach
swoistych antygenowo IgG [6]. Podobne sukcesy odnotował zespół Bentza, uzyskując istotną redukcję liczby stolców
u pacjentów z chorobą Crohna [7]. Coraz częściej podnosi
się znaczenie przeciwciał IgG również w chorobach alergicznych. Uważa się, iż u podłoża alergii typu 3 leży przerwanie
ciągłości bariery jelitowej, dzięki czemu cząsteczki spożywanego pokarmu przenikają do krwi, wywołując reakcję immunologiczną. Pojawiają się objawy alergii pokarmowej, tzw.
opóźnionej – wystąpienie objawów jest oddalone czasowo od
kontaktu z antygenem, nawet o kilkadziesiąt godzin. Jak wskazuje Isolaurii i wsp., wykluczenie z diety alergenów powodujących reakcję typu IgG może być równie skuteczne w praktyce klinicznej jak powszechnie uznawana metoda eliminacji
pokarmów wywołujących reakcję alergiczną typu 1 [8]. Należy
jednak podkreślić konieczność dalszych badań nad mechanizmem powstawania alergii typu 3 i dokładnym jej znaczeniem
w alergii pokarmowej.
Probiotyki a choroby alergiczne
Wpływ bakterii jelitowych na kształtowanie odpowiedzi
immunologicznej stał się podstawą licznych badań nad probiotykami i ich korzystnym wpływem na układ odpornościowy organizmu. Zauważono, iż szczepy probiotyczne mogą
modulować zarówno odpowiedź komórkową, jak i humoralną. Mikroflora jelitowa oddziałuje na cały organizm za
pośrednictwem układu limfatycznego GALT (Gut Associated
Lymphoid Tissue), ściśle związanego z przewodem pokarmowym. GALT jest integralną częścią układu odpornościowego,
związanego z błonami śluzowymi, tzw. MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) [9]. Probiotyki zwiększają tolerancję
na antygeny pokarmowe poprzez wpływ na stan czynnościowy komórek epitelialnych jelita oraz komórek dendrytycznych, rozmieszczonych wśród enterocytów. Ponadto zmniejszają przepuszczalność błony śluzowej jelit oraz wzmacniają barierę immunologiczną, dzięki zwiększonemu wydzielaniu. Ocenia się, iż zwiększone wydzielanie IgA jest w stanie
chronić śluzówkę jelit przed wnikaniem alergenów pokarmowych, czego konsekwencję stanowi zmniejszona reakcja
Szachta P., Adamska A., Gałęcka M. i wsp.
Rola probiotyków w chorobach alergicznych
zapalna i nadwrażliwość jelit. Wykazano także, że szczepy
probiotyczne mogą zmieniać właściwości immunomodulujące białek obecnych w pokarmie, prowadząc tym samym do
ograniczenia wydzielania IgE i aktywacji eozynofilów w organizmie [5].
Bjorksten i wsp. wykazali, że istnieje zależność pomiędzy
składem mikroflory jelitowej a wystąpieniem choroby alergicznej. Poddano analizie mikroflorę jelitową 2-letnich dzieci
z Estonii oraz Szwecji [10]. U dzieci z objawami alergii odnotowano zmniejszoną liczbę bakterii z rodzaju Lactobacillus oraz
Bacteroides. Częściej występowały natomiast bakterie tlenowe
typu Coli oraz Staphylococcus aureus.
Badania epidemiologiczne przeprowadzone w Szwecji
i Estonii wykazały wyższą częstość występowania Lactobacilli i Eubacetria, a jednocześnie niższą częstość zachorowań na
choroby alergiczne u dzieci z Estonii. Dzieci szwedzkie, zgodnie z higieniczną teorią powstawania alergii pochodzące
z kraju bogatszego, częściej zapadały na omawianą jednostkę
chorobową, a ponadto w ich mikroflorze przeważały pałeczki
Clostridia, przede wszystkim Clostridium difficile.
Jak dotąd leczenie alergii pokarmowej opierało się przede
wszystkim na eliminacji alergizujących pokarmów, ale ostatnio wyraźnie wskazuje się na celowość zastosowania probiotyków. Należy jednak zaznaczyć, iż zastosowanie probiotyków
w zapobieganiu alergii wydaje się mieć większe znaczenie niż
w jej leczeniu [5].
Pojawiły się doniesienia o skuteczności szczepu Lactobacillus casei Shirota (LcS) w łagodzeniu objawów alergii na pyłki
traw. Przez 5 miesięcy grupie badanej podawano mleko z LcS,
natomiast grupa kontrolna otrzymywało mleko bez szczepu
probiotycznego. Badanie obejmowało okres przed pyleniem
traw, w jego trakcie oraz po nim. Pacjentom przez cały czas
trwania analizy oznaczano w surowicy krwi całkowite stężenie
przeciwciał klasy IgE oraz poziom IgG i IgE na specyficzne alergeny pyłków traw. W tym samy czasie oznaczano poziom cytokin w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. W grupie badanej odnotowano istotnie niższy poziom przeciwciał
IgE w krwi w stosunku do grupy kontrolnej. Wzrósł natomiast
poziom przeciwciał klasy IgG. Ponadto w grupie badanej
wykazano spadek poziomu IL-5, IL-6 oraz INF-γ, w porównaniu
do grupy placebo [11].
Aktualny stan wiedzy wskazuje na efektywność szczepów
probiotycznych w zmianach atopowych. Termin ‘atopia’, wprowadzony po raz pierwszy w 1923 r. przez Coca i Cooke’a, definiuje genetyczną skłonność do powstania reakcji immunologicznych typu 1 w odpowiedzi na różne alergeny [12, 13]. Do
chorób atopowych zalicza się: atopowe zapalenie skóry (AZS),
czyli przewlekłą, zapalną chorobę naskórka i skóry właściwej,
astmę oskrzelową, alergiczny nieżyt nosa oraz alergiczne zapalenie spojówek. W patogenezie atopii główną rolę odgrywają czynniki genetyczne. Ryzyko zachorowania u dzieci zdrowych rodziców wynosi 5-15% i wzrasta do 20-40% w przypadku stwierdzenia choroby u jednego z rodziców. Jeśli atopia
występuje u obojga rodziców, ryzyko zachorowania dziecka
wynosi aż 60-80% [12, 13]. Poza dziedzicznymi uwarunkowaniami na jej wystąpienie mają wpływ również czynniki środowiskowe, przede wszystkim zanieczyszczenie środowiska, alergeny pokarmowe i wziewne oraz stres i czynniki psychiczne.
Efektywność probiotykoterapii w przypadku atopowego zapalenia skóry poparta jest wieloma badaniami. Według licznych
doniesień klinicznych w przypadku chorób o podłożu atopowym, głównie AZS, zastosować można następujące szczepy
probiotyczne [14]:
a) w zapobieganu:
– Lactobacillus rhamnosus GG,
– Escherichia coli O83,
181
Szachta P., Adamska A., Gałęcka M. et al.
The role of probiotics in allergic disease
b) w leczeniu:
– Lactobacillus rhamnosus GG,
– Lactobacillus rhamnosus 19070-2,
– Lactobacillus reuteri DSM 122460,
– Lactobacillus fermentum VRI-003 PCC,
– Bifidobacterium lactis Bb-12.
Isolauri i wsp. w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą wykazali, że podawanie
niemowlętom z atopowym zapaleniem skóry szczepów Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) oraz Bifidobacterium lactis Bb-12
zmniejsza nasilenie i rozległość objawów atopii [15].
Wieloletnie badania prowadzone przez Kalliomaki i wsp.
dowiodły, iż podaż szczepu LGG kobietom ciężarnym z dodatnim wywiadem alergicznym na 2-4 tyg. przed porodem,
a następnie przez 6 mies. po porodzie matce (jeśli karmiła
naturalnie) lub niemowlętom (w przypadku karmienia mieszanką mlekozastępczą) 2-krotnie zmniejszyła ryzyko wystąpienia wyprysku atopowego u dzieci w wieku 2 lat [16]. Również w kolejnych latach życia (4 i 7 rok) odnotowano zmniejszone ryzyko wystąpienia objawów.
Przeprowadzona przez Lee i wsp. metaanaliza nie wykazała jednak skuteczności probiotyku w łagodzeniu już istniejących zmian atopowych [17].
Ponadto w badaniach przeprowadzonych przez Kukkonem i wsp. dowiedziono, iż również synbiotyk, czyli połączenie
działania probiotyku z prebiotykiem, zapobiega atopii, przede
wszystkim AZS do 2 r.ż. [18]. Wiek ten był punktem odcięcia,
gdyż oceniono, że właśnie wtedy występuje największe ryzyko zachorowań na choroby alergiczne (alergia pokarmowa,
egzema, astma, alergiczny nieżyt nosa). W badaniu tym kobietom w ciąży, z wysokim ryzykiem atopii u dziecka, przez 2 -4
tygodni przed zaplanowanym porodem podawano mieszaninę 4 szczepów probiotycznych (LGG, Lactobacillus rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve Bb99, Propionibacterium freudenreichil ssp. shermani). Następnie niemowlętom do 6 mies.ż.
podawano tę samą mieszankę połączoną z galaktozooligosacharydami. Podczas suplementacji oraz w 2 r.ż. oceniano
florę kałową badanych, w powiązaniu z objawami klinicznymi. Wykazano, iż bakterie z rodzaju Lactobacillus oraz Bifidobacterium dużo częściej kolonizowały jelito badanej grupy
w stosunku do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowo zaobserwowano, że dzieci, u których wystąpiło AZS, były rzadziej
skolonizowane przez szczepy probiotyczne aniżeli dzieci zdrowe. Ponadto suplementacja synbiotykiem wpłynęła na spadek
występowania AZS u badanych dzieci w stosunku do placebo,
aczkolwiek nie odnotowano istotnego wpływu na redukcję
występowania pozostałych chorób alergicznych.
W chwili obecnej probiotyki stanowią skuteczną opcję,
zarówno terapeutyczną, jak i profilaktyczną, u pacjentów alergicznych. Jak wspomniano w niniejszej pracy, ich skuteczność
w prewencji choroby wydaje się być wyższa aniżeli w łagodzeniu już istniejącej alergii. Oprócz skuteczności działania ich
niewątpliwą zaletą jest bowiem bezpieczeństwo stosowania
(również u dzieci) oraz brak działań niepożądanych.
Rosnąca skala problemu stawia badaczy przed koniecznością dalszych analiz, oceniających efektywność kolejnych
szczepów probiotycznych.
182
Pediatr. Współcz. Gastroenterol. Hepatol. Żywienie Dziecka 2011, 13, 3, 180-182
Praca częściowo finansowana z grantu promotorskiego
nr 4248/B/PO1/2010/38.
Wpłynęło do Redakcji: 2011-03-20. Zaakceptowano do druku: 2011-05-14.
Konflikt intresów: nie zgłoszono
Piśmiennictwo
1. Popińska K., Stolarczyk A., Socha J.: Alergia pokarmowa u dzieci
– profilaktyka i leczenie. Przew. Lek., 2002, 78-82.
2. Rosińska A., Stajkowska I., Cichy W.: Rola alergenów pokarmowych
w etiopatogenezie atopowego zapalenia skóry. Post. Dermatol. Alergol., 2007, 15, 224-232.
3. Murkowicz J.: Alergiczne zapalenie jelita cienkiego i enteropatia
w alergii pokarmowej. [w:] Gastroenterologia i hepatologia kliniczna,
red. S. Konturek, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2001,
299-304.
4. Haevy P.M., Rowland I.R.: The gut microflora of the developing infant:
microbiology and metabolism. Microb. Ecol. Health Dis., 1999, 11,
75-83.
5. Kirjavainen P.V., Apostolou E., Salminen S.J., Isolauri E.: New aspects
of probiotics – a novel approach in the management of food allergy.
Allergy, 1999, 54, 909-915.
6. Atkinson W., Sheldon T.A., Shaath N., Whorwell P.J.: Food elimination
based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised
controlled trial. Gut, 2004, 53, 1459-1464.
7. Bentz S., Hausmann H., Piberger S. i wsp..: Clinical relevance of IgG
antibodies against food antigens in Crohn’s disease: a double-blind
cross-over diet intervention study. Digestion, 2010, 81, 252-264.
8. Isolauri E., Rautava S., Kalliomäki M.: Food allergy in irritable bowel
syndrome: new facts and old fallacies. Gut, 2004, 53, 1391-1393.
9. Tlaskalova-Hogenova H., Stepankova R., Hudcovic T. i wsp.: Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic
inflammatory and autoimmune diseases. Immunol. Lett., 2004, 93,
97-108.
10. Bjorksten B., Naaber P., Sepp E. i wsp.: The intestinal microflora in
allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clin. Exp. Allergy,
1999, 29, 342-446.
11. Ivory K., Chambers S.K., Pin C. i wsp.: Oral delivery of Lactobacillus
casei Shirota modifies allergen-induced immune responses in allergic
rhinitis. Clin. Exp. Allergy, 2008, 38, 1282-1289.
12. Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H. i wsp.: Stany zapalne skóry. [w:]
Dermatologia. Tom I. red. W. Gliński, H. Wolska, Czelej, Lublin, 2002,
474-484.
13. Grevers G., Rocken M.: Taschenatlas der Alergologie. Georg Thieme
Verlag, Stuttgart–New York, 2001.
14. Cukrowska B., Czarnowska E.: Wpływ probiotyków na układ immunologiczny. Zakażenia, 2007, 1, 59-64.
15. Isolauri E., Arvola T., Sutas Y., Moilanen E. i wsp: Probiotics in the
management of atopic eczema. Clin. Exp. Allergy, 2000, 30, 1604-1610.
16. Kalliomäki M., Salminen S., Poussa T., Isolauri E.: Probiotics during the
first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol., 2007, 119,
1019-1021.
17. Lee J., Seto D., Bielory L.: Meta-analysis of clinical trials of probiotics
for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis. J. Allergy
Clin. Immunol., 2008, 121, 116-121.
18. Kukkonem K., Savilahti E., Haahtela T. i wsp.: Probiotics and prebiotic
galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol., 2007, 119, 192-198.