CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA
Transkrypt
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olzapin, 5 mg, tabletki powlekane Olzapin, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana produktu Olzapin, 5 mg zawiera 5 mg olanzapiny (Olanzapinum). Jedna tabletka powlekana produktu Olzapin, 10 mg zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum). Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna odpowiednio 35 mg lub 70 mg oraz lak aluminiowy żółcieni pomarańczowej odpowiednio 0,0004 mg lub 0,0008 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Tabletki są koloru żółtego, okrągłe, dwustronnie wypukłe, o gładkiej powierzchni. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Olzapin jest wskazany w leczeniu schizofrenii oraz w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, u pacjentów u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną. Produkt leczniczy Olzapin jest skuteczny w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie leczenia. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Schizofrenia: zalecana dawka początkowa to 10 mg na dobę. Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa to 10 mg na dobę. W czasie leczenia schizofrenii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej dawkę dobową można ustalać w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie od 5 do 20 mg na dobę. Zwiększenie dawki ponad zalecaną dawkę początkową może nastąpić tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i nie częściej, niż co 24 godziny. W dawkowaniu leku w specjalnych populacjach, przy współistnieniu innych czynników mogących mieć wpływ na zwolnienie metabolizmu olanzapiny, takich jak: wiek pacjentów powyżej 65 lat, niepalenie tytoniu, skłonność do spadku ciśnienia tętniczego, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki leku Olzapin należy przeprowadzać z największą ostrożnością. U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby i (lub) nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej do 5 mg na dobę. W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana. U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zaleca się stosowania olanzapiny, z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. 4.3 Przeciwwskazania 1 Olanzapina jest przeciwwskazana u pacjentów z potwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub jakikolwiek inny składnik leku oraz u pacjentów z ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania. Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu psychoz związanych z otępieniem, jak również w zaburzeniach zachowania. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona, ze względu na możliwość nasilenia objawów parkinsonizmu i omamy. Hipotonia ortostatyczna U niektórych pacjentów w początkowym etapie leczenia może wystąpić hipotonia ortostatyczna w połączeniu z tachykardią, zawrotami głowy i omdleniami, spowodowana właściwościami α1-adrenergicznymi olanzapiny. Ryzyko hipotonii ortostatycznej i omdleń może być zmniejszone przez zastosowanie początkowych dawek 5 mg olanzapiny. Olanzapinę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia (zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie, niewydolność serca lub zaburzenia przewodnictwa), u osób ze schorzeniami naczyń mózgowych oraz w warunkach, które mogą predysponować pacjentów do wystąpienia hipotonii (odwodnienie, hipowolemia, terapia preparatami przeciwnadciśnieniowymi). Jak w przypadku innych leków psychotycznych zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku 65 lat. Odstęp QT W badaniach klinicznych nie zaobserwowano związku między stosowaniem olanzapiny i trwałym wydłużeniem bezwzględnego odstępu QT. Jednakże, tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność stosując olanzapinę z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi. Napady drgawek Olanzapinę należy stosować z bardzo dużą ostrożnością u pacjentów z napadami drgawkowymi lub z niskim progiem drgawkowym np. w chorobie Alzheimera. Obniżenie progu drgawkowego jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, powyżej 65 lat. Czynność wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów leczonych lekami o właściwościach potencjalnie hepatotoksycznych należy zachować szczególne środki ostrożności. Obserwowano przemijający wzrost aktywności aminotransferaz, zwłaszcza na początku leczenia olanzapiną. Podczas leczenia zaleca się okresową kontrolę aktywności aminotransferaz. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby, należy przerwać leczenie olanzapiną. Późne dyskinezy U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi może rozwinąć się zespół pod postacią nieodwracalnych, bezwiednych ruchów dyskinetycznych. Obserwuje się także zwiększone ryzyko rozwoju późnych dyskinez oraz prawdopodobieństwo, że będą one nieodwracalne. Dlatego należy wziąć to pod uwagę podczas długoterminowego leczenia oraz przy określeniu wielkości całkowitej 2 dawki stosowanych neuroleptyków. Po przerwaniu leczenia lekami przeciwpsychotycznymi dyskinezy mogą ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić. Leki przeciwpsychotyczne mogą maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe późnych dyskinez, a także procesy leżące u podstaw choroby. Dawkę olanzapiny należy ustalić w taki sposób, aby ryzyko wystąpienia późnych dyskinez było minimalne. Jeśli wystąpią dyskinezy, należy przerwać leczenie olanzapiną. Niemniej jednak, u niektórych pacjentów bez względu na objawy dyskinezy, leczenie olanzapiną należy kontynuować. Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ZZN) Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ZZN) jest zespołem objawów występujących podczas leczenia preparatami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną. Jest to stan potencjalnie zagrażający życiu. Kliniczne objawy ZZN to: bardzo wysoka gorączka, zwiększenie napięcia mięśniowego, zaburzenia świadomości oraz zaburzenia układu autonomicznego (zaburzenia rytmu serca, zmiany ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie). Dodatkowo mogą wystąpić: wzrost aktywności fosfokinazy kreatyninowej i mioglobinuria spowodowana rozpadem mięśni (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. W przypadku wystąpienia powyższych objawów lub znacznego, niewyjaśnionego podwyższenia temperatury ciała bez innych objawów ZZN, należy przerwać podawanie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapiny. Nie ma oficjalnych wytycznych dotyczących postępowania farmakologicznego w przypadku wystąpienia ZZN. Należy przerwać podawanie wszystkich zbędnych leków, zastosować intensywne leczenie objawowe oraz monitorować ogólny stan pacjenta. Jeśli po ustąpieniu objawów ZZN pacjent wymaga ponownego zastosowania leków przeciwpsychotycznych decyzję należy podjąć z zachowaniem największych środków ostrożności. Hiperglikemia i cukrzyca Terapia olanzapiną może spowodować zwiększenie masy ciała, hiperglikemię lub nasilenie objawów cukrzycy z towarzyszącą kwasicą ketonową lub śpiączką. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów z cukrzycą lub predysponowanych do jej rozwoju. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ewentualne konsekwencje zwiększenia masy ciała, a w trakcie leczenia pacjenci powinni mieć regularnie kontrolowaną masę ciała. U pacjentów przyjmujących olanzapinę należy również regularnie monitorować stężenie glukozy we krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy, którzy rozpoczynają leczenie, powinni na początku terapii wykonać test obciążenia glukozą (ang. fasting blood glucose testing) i okresowo mieć powtarzany test. Test ten należy wykonywać także u pacjentów, którzy mają objawy hiperglikemii podczas leczenia olanzapiną. Aktywność antycholinergiczna Ponieważ olanzapina wykazuje in vitro aktywność przeciwcholinergiczną powinna być stosowana ze szczególną ostrożnością u chorych z przerostem gruczołu krokowego lub niedrożnością porażenną jelit. Neutropenia Ze szczególną ostrożnością należy podawać olanzapinę pacjentom, u których z różnych przyczyn występuje leukopenia, neutropenia, leukopenia polekowa, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku wywołanym przez leki, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię, u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. Często zgłaszano neutropenię u pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowomózgowych. W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem (średnia wieku 78 lat), objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotny wzrost częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do 3 pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny oraz czasem leczenia. Czynnikami ryzyka predysponującymi do zwiększonej śmiertelności był wiek powyżej 65 lat, utrudnienia połykania, uspokojenie, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Śmiertelność była większa u pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo i bez czynników ryzyka. Zmiany stężenia lipidów U pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. W przypadku wystąpienia takich zmian należy zastosować odpowiednie leczenie, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów. Należy monitorować zmiany stężenia lipidów we krwi od stanu wyjściowego i w trakcie leczenia olanzapiną. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Olanzapina podlega intensywnemu metabolizmowi. Jedynie 7% leku jest wydalane w postaci niezmienionej. Farmakokinetyka olanzapiny była podobna u pacjentów zarówno z umiarkowaną niewydolnością nerek jak i u pacjentów zdrowych, jednak u tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki. Olanzapina nie jest usuwana poprzez dializę. Wpływ niewydolności nerek na eliminację metabolitów olanzapiny nie został zbadany. Badania przeprowadzone u pacjentów z klinicznie znaczącą marskością wątroby wykazały mały wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Zakrzep z zatorami Podczas leczenia olanzapiną bardzo rzadko zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Jednak ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą. Przerywanie leczenia Bardzo rzadko (0,01%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny mogą wystąpić następujące objawy: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Pacjenci w podeszłym wieku Olanzapinę należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza jeśli współistnieją inne czynniki, które mogą wpłynąć na farmakokinetykę olanzapiny. Średni okres półtrwania olanzapiny jest około 1,5 razy dłuższy u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat Olanzapina nie jest wskazana u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Płeć 4 Klirens olanzapiny jest w przybliżeniu o 30% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn. Nie ma jednak znaczących różnic między mężczyznami i kobietami w skuteczności i działaniach niepożądanych olanzapiny. Dostosowanie dawki ze względu na płeć nie jest konieczne. Osoby palące Klirens olanzapiny jest ok. 40 % wyższy u palaczy. Pomimo tego, zmiana dawkowania nie jest zwykle zalecana. Wpływ połączenia takich czynników jak: wiek, palenie tytoniu, płeć, może doprowadzić do znaczących farmakokinetycznych różnic w populacjach. Klirens u młodych palących mężczyzn może być 3 razy większy niż u starszych, niepalących kobiet. Modyfikacja dawkowania może być konieczna w przypadku pacjentów narażonych na połączenie czynników mających wpływ na zwolnienie metabolizmu olanzapiny. Olanzapina nie została zbadana u ludzi celem określenia potencjału nadużywania, rozwoju tolerancji lub fizycznego uzależnienia. Podczas badań klinicznych nie ujawniła się żadna tendencja do uzależnienia, ale zaleca się ostrożność i ścisłą obserwację oznak niewłaściwego używania lub nadużywania olanzapiny. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo olanzapiny w stosowaniu z innymi lekami nie zostało szeroko zbadane. Olanzapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego powinna być ostrożnie stosowana w połączeniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo oraz z alkoholem. Olanzapina nasila działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi. Produkt leczniczy działa antagonistycznie do lewodopy i innych agonistów receptorów dopaminergicznych. Leki indukujące izoenzym CYP1A2 lub transferazę glukuronylową (np. omeprazol, ryfampicyna) mogą powodować zwiększenie klirensu olanzapiny. Fluwoksamina (inhibitor CYP1A2) zmniejsza klirens olanzapiny. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Zmniejszenie dawki olanzapiny powinno być rozważone podczas jednoczesnej terapii z fluwoksaminą lub z innym inhibitorem CYP1A2, np. cyprofloksacyną. W przypadku stosowania olanzapiny z innymi lekami może występować konieczność zmiany dawkowania. Pojedyncze dawki związków glinu lub magnezu i cymetydyna nie mają wpływu na farmakokinetykę olanzapiny. Terapia karbamazepiną w dawkach większych niż 200 mg powoduje w przybliżeniu 50% zwiększenie klirensu olanzapiny. Etanol stosowany jednorazowo w dawce 45 mg/70 kg mc. nie wpływał na farmakokinetykę olanzapiny. Fluoksetyna w jednorazowej dawce 60 mg lub w dawce 60 mg dziennie przez 8 dni powoduje małe (średnio 16%) zwiększenie Cmax olanzapiny i małe (średnio 16%) zmniejszenie klirensu olanzapiny. Olanzapina może w małym stopniu zmniejszać metabolizm walproinianu. Warfaryna w pojedynczej dawce 20 mg nie ma wpływu na farmakokinetykę olanzapiny. Pojedyncze dawki olanzapiny nie mają wpływu na farmakokinetykę imipraminy, jej aktywnego metabolitu dezimipraminy czy warfaryny. Wielokrotne dawki olanzapiny nie mają wpływu na kinetykę diazepamu i jego aktywnego metabolitu N-dezmetylodiazepamu, litu, etanolu, biperydenu. Jednakże podawanie jednoczesne olanzapiny z diazepamem lub etanolem może powodować hipotonię ortostatyczną. Wielokrotne dawki olanzapiny nie mają wpływu na farmakokinetykę teofiliny i jej metabolitów. Węgiel aktywowany zmniejsza biodostępność olanzapiny o około 50 do 60 % i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po jej zastosowaniu. 4.6 Ciąża i laktacja 5 Ciąża: nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Bardzo rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia o wystąpieniu drżenia, wzmożonego napięcia, znacznego spowolnienia i senności u noworodków matek, które stosowały olanzapinę w trzecim trymestrze ciąży. Karmienie piersią: w badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazywano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Ponieważ olanzapina może powodować senność i zawroty głowy należy uprzedzić pacjentów o konieczności zachowania szczególnej ostrożności podczas obsługiwania maszyn i prowadzenia pojazdów w trakcie leczenia tym preparatem. 4.8 Działania niepożądane Bardzo często (powyżej 10%) występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny były senność i zwiększenie masy ciała. Podczas badań klinicznych obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, leczeniu olanzapiną towarzyszyła zwiększona ilość zgonów oraz występowanie niepożądanych zdarzeń naczyniowomózgowych w porównaniu do placebo. Bardzo częstymi (>10%) działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często (1-10%) obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. Częstości występowania określono następująco: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Do objawów niepożądanych zanotowanych na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych oraz wyników badań laboratoryjnych przeprowadzonych w trakcie badań klinicznych należą: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: eozynofilia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zwiększenie masy ciała. Często: zwiększenie apetytu, zwiększone stężenia glukozy, zwiększone stężenia triglicerydów. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: senność. Często: zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, dyskinezy. Zaburzenia serca Niezbyt często: bradykardia z niedociśnieniem lub bez niedociśnienia lub omdlenie, wydłużenie odstępu QT. Nieznana: częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagły zgon. Zaburzenia naczyniowe Często: niedociśnienie ortostatyczne. 6 Zaburzenia żołądka i jelit Często: łagodne, przemijające działanie przeciwcholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, łysienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: astenia, obrzęk, zmęczenie. Badania dodatkowe Bardzo często: zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu, któremu rzadko towarzyszyły objawy kliniczne (np. ginekomastia, mlekotok i powiększenie sutków). U większości pacjentów stężenie prolaktyny normalizowało się i nie wymagało przerwania leczenia. Niezbyt często: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatyninowej, zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny. Nieznana: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej. Do innych objawów niepożądanych zanotowanych na podstawie spontanicznych zgłoszeń należą: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia, neutropenia. Bardzo rzadko: trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (np. reakcja rzekomoanafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, świąd lub pokrzywka). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: w spontanicznych raportach bardzo rzadko zgłaszano hiperglikemię i (lub) wystąpienie cukrzycy lub nasilenie jej objawów z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką. Część z tych przypadków zakończyła się śmiercią. Hipertriglicerydemia, hipotermia. Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: u pacjentów leczonych olanzapiną rzadko zgłaszano napady drgawek. W większości przypadków stwierdzano w wywiadzie drgawki lub czynniki ryzyka ich wystąpienia. Bardzo rzadko: podczas stosowania olanzapiny zgłaszano przypadki wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego (ZZN). Bardzo rzadko zgłaszano występowanie parkinsonizmu, dystonii i późnych dyskinez podczas leczenia olanzapiną. Bardzo rzadko w przypadku nagłego odstawienia olanzapiny donoszono o wystąpieniu takich ostrych objawów, jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudność lub wymioty. Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: zakrzep z zatorami (włączając zator tętnicy płucnej oraz zakrzepicę żył głębokich). Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: zapalenie wątroby. 7 Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej oraz zaburzenia kości Bardzo rzadko (<0,01%): rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko (0,01-0,1%): wysypka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko(<0,01%): niemożność oddania moczu pomimo uczucia parcia. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Bardzo rzadko (<0,01%): priapizm. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe. Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie. Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej dawki 1500 mg. Postępowanie w przypadku przedawkowania. Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ betastymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowonaczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; pochodne diazepiny, oksazepiny i tiazepiny. Kod ATC: N05A H03 Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym, stabilizującym nastrój, wykazującym powinowactwo następujących licznych receptorów dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5 i serotoninowych 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 , 5HT6, receptorów α1- adrenergicznych, histaminowych H1 i muskarynowych m1 - m5. Mechanizm działania olanzapiny, podobnie jak innych produktów stosowanych w leczeniu schizofrenii, nie jest znany. Uważa się, że ich mechanizm działania polega na wpływie na receptory dopaminowe, serotoninowe typu 2 (5HT2). Mechanizm działania olanzapiny w leczeniu ostrych epizodów manii nie jest również dokładnie poznany. 8 Blokowanie receptora innego niż dopaminowy, czy 5HT2 o takim samym powinowactwie, może wyjaśniać działanie niepożądane olanzapiny. Blokowanie przez olanzapinę receptorów muskarynowych wyjaśnia działanie antycholinergiczne, a receptorów histaminowych obserwowane objawy senności. Blokowanie receptorów α1- adrenergicznych tłumaczy występowanie hipotonii ortostatycznej obserwowanej po podaniu olanzapiny. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew–mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2- hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego–olanzapiny. Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci. U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio-17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku powyżej 65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio-36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio-18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869) był porównywalny. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów. U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h). U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6h w stosunku do 30,4h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h). Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki). Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: 9 zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości. Toksyczność po podaniu wielokrotnym. W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działanie leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Toksyczność hematologiczna. Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię, lub niedokrwistość, u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub10 mg/kg mc. na dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego. Toksyczny wpływ na reprodukcję. Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa. Działanie mutagenne. Olaznzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo. Działanie rakotwórcze. Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian, sodu laurylosiarczan. Otoczka: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek, lecytyna sojowa, talk, guma ksantanowa, lak aluminiowy żółcieni chinolinowej, lak aluminiowy żółcieni pomarańczowej, żelaza tlenek żółty. 10 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium pakowane są w tekturowe pudełko wraz z ulotką dla pacjenta. W opakowaniu jednostkowym znajduje się 28, 30, 56 lub 60 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: 11281 - Olzapin – tabletki powlekane, 5 mg Pozwolenie nr: 11282 - Olzapin – tabletki powlekane, 10 mg 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 29.04.2004 r./ 07.08.2008 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 05.05.2010 r. 11