Jolanta Opiela, Lucyna Kątska-Książkiewicz Rola białek rodziny

Jolanta Opiela, Lucyna Kątska-Książkiewicz Rola białek rodziny

PRACE PRZEGL¥DOWE
Rola bia³ek rodziny BCL-2 w kontroli
apoptozy w pêcherzykach jajnikowych
Jolanta Opiela, Lucyna K¹tska-Ksi¹¿kiewicz
Dzia³ Biotechnologii Rozrodu Zwierz¹t, Instytut Zootechniki,
Balice k. Krakowa
Bcl-2 proteins in ovarian apoptosis
Summary
Members of the Bcl-2 family are considered principal players in the cascade
of events that activate or inhibit apoptosis. Recent evidence strongly supports
fundamental role of Bcl-2 and related proteins in regulating ovarian cell death.
This article will provide an overview of the current knowledge regarding Bcl-2
proteins in programmed cell death in development of the ovary and the
postnatal ovarian cycles.
Key words:
mammals, ovary, apoptosis, Bcl-2, Bax.
1. Wprowadzenie
Adres do korespondencji
Jolanta Opiela,
Dzia³ Biotechnologii
Rozrodu Zwierz¹t,
Instytut Zootechniki,
ul. Krakowska 1,
32-083 Balice k. Krakowa.
1 (72) 90–96 2006
Apoptozê okreœla siê jako fizjologiczn¹ œmieræ komórki co
oznacza, ¿e jest ona genetycznie zaprogramowanym procesem,
podczas którego komórka bierze aktywny udzia³ we w³asnym
unicestwieniu. Pierwsz¹ wzmiankê na temat apoptozy datuje siê
na rok 1885, kiedy to Flemming zbada³ zmiany morfologiczne
w komórkach wzgórka jajonoœnego w zdrowych i degeneruj¹cych pêcherzykach jajnikowych królika (1,2). Jajnik jest znakomitym materia³em do badania apoptozy, zarówno w okresie pre- jak
i postnatalnym. Gonada samicy cechuje siê bowiem najwy¿szym
odsetkiem komórek podlegaj¹cych apoptozie jak i najd³u¿szym
czasem trwania tego procesu. Stwierdzono, ¿e w jajniku p³odu
ludzkiego do po³owy ci¹¿y powstaje oko³o 7 milionów komórek
Rola bia³ek rodziny BCL-2 w kontroli apoptozy w pêcherzykach jajnikowych
p³ciowych, ale tylko ok. miliona pozostaje w momencie narodzin lub krótko po urodzeniu (1). Liczba oocytów ulega dalszej redukcji w trakcie wzrostu i rozwoju,
a w czasie menopauzy w jajniku stwierdza siê ju¿ tylko kilkaset oocytów, g³ównie
atretycznych (3). Przyjmuj¹c, ¿e w okresie reprodukcyjnym mo¿e owulowaæ oko³o
400 oocytów, oznacza to, ¿e ponad 99,9% komórek p³ciowych ulega degeneracji.
Podobne straty komórek p³ciowych w okresie pre- i postnatalnym wystêpuj¹ u samic
innych ssaków, jak np. mysz, szczur czy krowa (4-6).
Próbuj¹c wyjaœniæ tê ogromn¹ degeneracjê, obejmuj¹c¹ oko³o dwóch trzecich puli
pierwotnych komórek p³ciowych, która nastêpuje jeszcze podczas ¿ycia p³odowego lub
wkrótce po urodzeniu, Tilly (2) zaproponowa³ trzy hipotetyczne mechanizmy reguluj¹ce.
Pierwszy z nich, „œmieræ przez zaniedbanie” (ang. death by neglect) jest nastêpstwem zbyt
niskiej aktywnoœci czynników wzrostu, które s¹ znane jako zwi¹zki przeciwdzia³aj¹ce
wyst¹pieniu apoptozy. Drugi mechanizm, „œmieræ przez uszkodzenie” (ang. death by defect), wywo³any jest b³êdami podczas rekombinacji mejotycznej, a trzeci, nazwany „œmieræ
przez poœwiêcenie w³asne” (ang. death by self-sacrifice), jest dowodem „altruizmu” komórek. Pierwotne komórki p³ciowe poœwiêcaj¹ siê na rzecz s¹siaduj¹cej komórki w celu
zwiêkszenia jej szans na prze¿ycie, np. poprzez lepsze od¿ywianie.
Komórki, którym uda³o siê unikn¹æ œmierci na drodze apoptozy w ¿yciu p³odowym, po urodzeniu dziesi¹tkowane s¹ wskutek procesu zwanego atrezj¹. Atrezja
mo¿e wyst¹piæ w ka¿dym stadium rozwoju pêcherzyka. BodŸcem inicjuj¹cym atrezjê pêcherzyków: pierwotnego, pierwszego rzêdu oraz ma³ego przedantralnego
jest apoptoza oocytu. Natomiast w pêcherzykach wiêkszych, od stadium póŸnoprzedantralnego do owulacyjnego atrezja nastêpuje w efekcie apoptozy komórek
wzgórka jajonoœnego (7,8).
Oprócz fizjologicznie zaprogramowanej œmierci komórki proces apoptozy mo¿e
byæ równie¿ indukowany czynnikami œrodowiskowymi lub terapi¹, np. antynowotworow¹. Stwierdzono, ¿e policykliczne wêglowodory aromatyczne (PAH, ang. polycyclic aromatic hydrocarbons), które powstaj¹ w procesie spalania, tak¿e w dymie tytoniowym, aktywuj¹ apoptozê w oocytach (9,10).
W wewn¹trzkomórkowej „maszynerii”, która u krêgowców decyduje o ¿yciu lub
œmierci komórki, wspó³dzia³aj¹ oraz oddzia³ywaj¹ na wewn¹trzkomórkowe organelle bia³ka ró¿nych rodzin. Wœród nich najwa¿niejsz¹ rolê pe³ni¹ bia³ka rodziny Bcl-2.
2. Aktywnoœæ bia³ek rodziny Bcl-2 w apoptozie
Niew¹tpliwym prze³omem w badaniach nad poznaniem funkcji bia³ka Bcl-2 oraz
pokrewnych bia³ek tej rodziny, które uczestnicz¹ w kontroli apoptozy, by³o sklonowanie w 1985 r. genu bcl-2 (11). Dotychczasowa znajomoœæ omawianych procesów
powsta³a w oparciu na wynikach uzyskanych in vitro, przy u¿yciu izolowanych linii
komórkowych. Fundamentalne znaczenie ma jednak okreœlenie roli bia³ek Bcl-2
w rozwoju organizmu i utrzymaniu jego homeostazy w warunkach in vivo.
BIOTECHNOLOGIA 1 (72) 90-96 2006
91
Jolanta Opiela, Lucyna K¹tska-Ksi¹¿kiewicz
Bia³ka rodziny Bcl-2 s¹ ewolucyjnie konserwatywne, mog¹ wykazywaæ aktywnoœæ pro- lub antyapoptotyczn¹. Wszystkie bia³ka tej rodziny charakteryzuj¹ siê
obecnoœci¹ co najmniej jednej z czterech domen homologii (BH, ang. Bcl-2 homology
domains). Domena BH3 bia³ek proapoptotycznych odpowiedzialna jest za w³aœciwoœci tych bia³ek promuj¹ce œmieræ (12,13). Interakcja domeny BH3 z hydrofobow¹
szczelin¹ utworzon¹ przez domeny BH1, BH2, BH3 antyapoptotycznych bia³ek rodziny Bcl-2 neutralizuje œmiercionoœn¹ aktywnoœæ bia³ek proapoptotycznych
(12,13). Zdolnoœæ bia³ek rodziny Bcl-2 do heterodimeryzacji jest niezbêdna w kontroli ¿ycia lub œmierci komórki. Œmieræ komórki jest konsekwencj¹ procesów prowadz¹cych do aktywacji kaspaz, która nastêpuje bezpoœrednio lub przy udziale ‘receptorów œmierci’ i/lub aktywacji proapoptotycznych czynników mitochondrialnych
(12-14). Czêsto sygna³ apoptotyczny przekazywany jest do mitochondrium poprzez
wzbudzenie, modyfikacjê i przemieszczenie proapoptotycznych bia³ek, które posiadaj¹ tylko domenê BH3 (zaliczono tu bia³ka oznaczone jako Bid, Bad, Bim, Bik/Nbk,
Blk, Hrk, Bnip3, Nix, NOXA, PUMA i Bcl-Gs) (2,13). Aktywowane bia³ka, zawieraj¹ce
‘tylko BH3’, u³atwiaj¹ tworzenie heterodimerycznych kompleksów z proapoptotycznymi bia³kami rodziny Bcl-2 typu ‘multi-domain’ czyli posiadaj¹cymi wiêcej ni¿ jedn¹
domenê homologii (zaliczono tu bia³ka Bax, Bak, Bok/Mtd oraz Bcl-rambo) (2,13).
Bia³ka proapoptotyczne u³atwiaj¹ tworzenie ‘porów’ albo kana³ów jonowych
w b³onie mitochondrium. Wynikiem tych procesów jest uwolnienie z przestrzeni
miêdzyb³onowej mitochondrium do cytozolu czynników apoptotycznych takich jak:
cytochrom c, bia³ko Smac/DIABLO, czynnik AIF i endonuklezy G (2). Uwalnianie tych
czynników mo¿e byæ zahamowane przez bia³ka antyapoptotyczne rodziny Bcl-2, do
których zalicza siê Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1, A1/Bfl1 i Bcl-B (2,13). Na tym etapie
wa¿¹ siê dalsze losy komórki. Decyzja – ¿ycie albo œmieræ – zale¿y od wzajemnych relacji iloœciowych miêdzy bia³kami pro- i antyapoptotycznymi. W przypadku
przewagi bia³ek proapoptotycznych dochodzi do obni¿enia potencja³u b³onowego
mitochondrium, zwiêkszenia przepuszczalnoœci tej b³ony oraz wyp³ywu wspomnianych czynników apoptotycznych. Cytochrom c wraz z prokaspaz¹ 9 oraz czynnikiem
Apaf 1 tworzy strukturê zwan¹ apoptosomem. Apoptosom z kolei aktywuje kaspazy
wykonawcze za poœrednictwem kaspazy inicjuj¹cej – 9. Kaspazy wykonawcze odpowiedzialne s¹ za œmieræ komórki, która nastêpuje w wyniku proteolizy bia³ek cytoszkieletu i b³on komórkowych, bia³ek odpowiedzialnych za organizacjê przestrzenn¹ DNA oraz samego DNA (2,14).
3. Bia³ka proapoptotyczne
Najdok³adniej poznanym bia³kiem rodziny Bcl-2 o dzia³aniu proapoptotycznym
jest Bax. Pierwsze doniesienie na jego temat, powsta³e w oparciu na badaniach prowadzonych na pêcherzykach jajnikowych szczura, wskazywa³o na wystêpowanie korelacji miêdzy jakoœci¹ komórek wzgórka jajonoœnego a ekspresj¹ genu bax (15).
92
PRACE PRZEGL¥DOWE
Rola bia³ek rodziny BCL-2 w kontroli apoptozy w pêcherzykach jajnikowych
Prawid³owe komórki wzgórka jajonoœnego wykazywa³y obni¿on¹ ekspresjê genu
bax, natomiast ekspresja genów bcl-2 i bcl-x utrzymywana by³a na niezmienionym
poziomie (15). Kolejne doœwiadczenia na jajnikach szczura, ma³py, a tak¿e kobiety
potwierdzi³y wystêpowanie zale¿noœci miêdzy podwy¿szon¹ ekspresj¹ genu bax na
poziomie mRNA oraz bia³ek a obni¿on¹ jakoœci¹ komórek wzgórka jajonoœnego
i wystêpowaniem atrezji pêcherzyków jajnikowych (16-18). Podobne wyniki uzyskano w badaniach na komórkach somatycznych i na jajnikach p³odowych myszy. Wykazano, ¿e apoptozie towarzyszy zwiêkszona ekspresja bia³ka Bax. Jednoczeœnie nie
obserwowano zmian w poziomie antyapoptotycznego bia³ka Bcl-2 (19). Rolê bia³ka
Bax we wzbudzaniu apoptozy w komórkach p³ciowych p³odu myszy potwierdzi³o
równie¿ doœwiadczenie Rucker i wsp. (20). Badacze ci wykazali, ¿e inaktywacja
bia³ka Bax, przy jednoczesnym braku bia³ka Bcl-x, zapobiega masowej apoptozie
oocytów. Natomiast wstrzykniêcie bia³ka Bax do izolowanych oocytów wywo³ywa³o
apoptozê (21). Stwierdzono ponadto, ¿e eliminacja z jajnika oocytów, w których powsta³y anomalie na skutek b³êdów w mejozie nastêpuje bez udzia³u bia³ka Bax (22).
Doœwiadczenie to wskazuje, ¿e w ¿eñskich komórkach p³ciowych istniej¹ inne, niezale¿ne od bia³ka Bax, szlaki sygnalizacji proapoptotycznej (22).
Zale¿noœæ miêdzy ekspresj¹ genu bax a apoptoz¹ w jajniku dobrze dokumentuj¹
badania nad mechanizmem œmierci oocytu pod wp³ywem policyklicznych wêglowodorów aromatycznych (PAH). Wiadomo, ¿e wiele zwi¹zków chemicznych mo¿e spowodowaæ uszkodzenia gonady ¿eñskiej, jednak zwi¹zki tej klasy s¹ szczególnie niebezpieczne z uwagi na obecnoœæ w oocytach wewn¹trzkomórkowego bia³ka wi¹¿¹cego PAH, które nazwane zosta³o receptorem AHR (ang. aryl hydrocarbon receptor)
(23,24). W dotychczas przeprowadzonych badaniach wskazuje siê, ¿e aktywacja receptora AHR bezpoœrednio reguluje ekspresjê genów zaanga¿owanych w kontrolê
œmierci oocytu (9). U myszy, którym podawano PAH, obserwowano gwa³towny
wzrost ekspresji genu bax w oocytach, po czym wkrótce nastêpowa³a apoptoza
(9,10). Na podstawie wyników tych doœwiadczeñ wskazuje siê, ¿e œmieræ oocytów
spowodowana dzia³aniem PAH, przy udziale bia³ka wi¹¿¹cego AHR, nastêpuje wed³ug ustalonej œcie¿ki genetycznej, niezale¿nie od stadium rozwoju jajnika. Wykorzystuj¹c model ksenograficzny stwierdzono, ¿e PAH wywo³uj¹ in vivo ekspresjê bax
i apoptozê w oocytach ludzkich (9), co potwierdza ewolucyjny konserwatyzm tej
œcie¿ki apoptozy.
Podobnie jak w przypadku bia³ka Bax, wykazano pozytywn¹ korelacjê miêdzy
ekspresj¹ wiêkszoœci proapoptotycznych bia³ek rodziny Bcl-2 a wystêpowaniem
apoptozy. Nadekspresja bia³ek Mtd/Bok (25) czy Bad (26) w komórkach wzgórka jajonoœnego wywo³uje ich œmieræ. Ciekawostk¹ jest, ¿e bia³ko Mtd/Bok heterodimeryzuje specyficznie z antyapoptotycznym bia³kiem Mcl-1 (25). Stwierdzono, ¿e komórki wzgórka jajonoœnego w rosn¹cych pêcherzykach jajnikowych charakteryzuje
wczesny i ci¹g³y wzrost transktyptów mRNA genu mcl-1, które najprawdopodobniej
maj¹ zrównowa¿yæ proapoptotyczne dzia³anie bia³ka Mtd/Bok (25).
BIOTECHNOLOGIA 1 (72) 90-96 2006
93
Jolanta Opiela, Lucyna K¹tska-Ksi¹¿kiewicz
4. Bia³ka antyapoptotyczne
Najlepiej poznanym przedstawicielem bia³ek rodziny Bcl-2 o dzia³aniu antyapoptotycznym jest bia³ko Bcl-2. Wy³¹czenie genu bcl-2 w jajnikach transgenicznej myszy
skutkowa³o obni¿eniem liczby pierwotnych komórek p³ciowych oraz pêcherzyków
jajnikowych (27). Natomiast w wyniku nadekspresji bia³ka Bcl-2 nastêpowa³ spadek
apoptozy w komórkach pêcherzyka oraz tworzenie siê guzów wywodz¹cych siê
z komórek p³ciowych (28).
W przeciwieñstwie do Bcl-2, wy³¹czenie genu bcl-x nie powodowa³o zmniejszenia liczby pêcherzyków jajnikowych myszy (29). Doœwiadczenie to wskazuje, ¿e ekspresja Bcl-x nie jest konieczna dla zachowania zdrowych pêcherzyków jajnikowych,
a tak¿e dowodzi istnienia mechanizmu kompensuj¹cego brak bia³ka Bcl-x, najprawdopodobniej poprzez dzia³anie innych bia³ek antyapoptotycznych. Mo¿liwe, ¿e nawet minimalna iloœæ bia³ka Bcl-x wystarcza dla zachowania zdrowego, prawid³owego pêcherzyka w warunkach fizjologicznych (gdy nie dzia³a czynnik indukuj¹cy apoptozê), natomiast zwiêkszona ekspresja genu bcl-x jest konieczna w sytuacji gdy na
komórkê dzia³aj¹ bodŸce apoptogenne (8).
W jajnikach ssaków wykryto równie¿ bia³ko Boo/Diva, o aktywnoœci antyapoptotycznej (30) i proapoptotycznej (31). Doœwiadczenie Russella i wsp., (32) przeprowadzone na jajnikach transgenicznej myszy z wy³¹czonym genem Boo/Diva nie wykaza³o ¿adnych morfologicznych i fizjologicznych ró¿nic w porównaniu z jajnikami samicy nietransgenicznej (32). Najprawdopodobniej bia³ko Boo/Diva, podobnie jak
Bcl-x, nale¿y do bia³ek, których funkcja pro- lub antyapoptotyczna uzale¿niona jest
od wzajemnych interakcji z innymi przedstawicielami bia³ek rodziny Bcl-2.
5. Aplikacyjny aspekt badañ
Badania nad ekspresj¹ genów bax i bcl-2 maj¹ aspekt aplikacyjny w medycynie
ludzkiej. U kobiet poddanych terapii przeciwnowotworowej dochodzi do niep³odnoœci w wyniku utraty komórek p³ciowych, która nastêpuje na drodze apoptozy
kontrolowanej przez bia³ko Bax. U¿ywaj¹c myszy jako zwierzêcia modelowego wykazano, zarówno in vitro jak i in vivo, ¿e chemioterapeutyk, doxorubicin (Adriamycyna, 14-hydroxydaunomycyna) nie wywo³uje apoptozy w oocytach z wy³¹czonym genem bax (33). Najnowsze metody leczenia, zmierzaj¹ce do zminimalizowania szkodliwego wp³ywu chemio- i radioterapii, prowadzone s¹ dwutorowo, tj. albo poprzez
inaktywacjê genu bax lub poprzez zwiêkszenie ekspresji bia³ka Bcl-2 w oocytach
(34). Wyniki uzyskane na myszach wskazuj¹, ¿e powy¿sze sposoby postêpowania
mog¹ byæ skuteczne (34).
W dobie dynamicznego rozwoju biotechnologii rozrodu zwierz¹t niezwykle wa¿na jest jakoœæ materia³u u¿ywanego do doœwiadczeñ, a tak¿e ocena jakoœci oocytów
i zarodków uzyskanych metodami in vitro. W oocytach i zarodkach byd³a wykazano
94
PRACE PRZEGL¥DOWE
Rola bia³ek rodziny BCL-2 w kontroli apoptozy w pêcherzykach jajnikowych
wystêpowanie korelacji miêdzy ekspresj¹ bia³ek Bcl-2 i Bax a stopniem ich kompetencji rozwojowej (35). W prawid³owych oocytach i zarodkach obserwuje siê przewagê bia³ek Bcl-2 nad Bax, natomiast sytuacja odwrotna cechuje oocyty i zarodki
o oznakach apoptozy. Podobne rezultaty obserwowano u myszy (36). Mo¿na zak³adaæ, ¿e ekspresja bia³ek Bcl-2 i Bax mo¿e s³u¿yæ jako marker jakoœci oocytów
i blastocyst.
6. Podsumowanie
Proces apoptozy, odgrywaj¹cy niezwykle istotn¹ rolê zarówno w oogenezie jak
i embriogenezie, znajduje siê pod kontrol¹ bia³ek rodziny Bcl-2. Poznanie molekularnych szlaków kieruj¹cych œmierci¹ oocytów otworzy nowe mo¿liwoœci doskonalenia warunków hodowli in vitro oocytów, które przeznaczane s¹ do celów eksperymentalnych jak i terapeutycznych. Z uwagi na fakt, ¿e apoptoza odpowiedzialna jest
za dziesi¹tkowanie oocytów ju¿ od momentu powstawania jajników w ¿yciu p³odowym, ograniczenie tego procesu pozwoli³oby na pe³niejsze wykorzystanie potencja³u rozrodczego samicy, a tak¿e przed³u¿enie zdolnoœci reprodukcyjnej samicy.
Poznanie mechanizmów kieruj¹cych apoptoz¹ umo¿liwi³oby równie¿ opracowanie
nowych terapii niep³odnoœci, a tak¿e ulepszenie metod antykoncepcji. Kolejnym
istotnym aspektem badañ nad apoptoz¹, o znaczeniu utylitarnym, jest mo¿liwoœæ
opracowania bardziej skutecznych terapii antynowotworowych. Sterowanie bia³kami
rodziny Bcl-2 mo¿e stanowiæ nieocenione narzêdzie badawcze we wszystkich wymienionych dziedzinach.
Praca finansowana ze œrodków KBN nr grantu promotorskiego 2P06D00728.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Kim M-R., Tilly J. L., (2004), Biochim. Biophys. Acta, 1644, 205-210.
Tilly J. L., (2001), Nature Rev., 2, 838-848.
Richardson S. J., Senikas V., Nelson J. F., (1987), J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 1231-1237.
K¹tska L., (2001), Post. Biol. Kom., 28, 177-187.
Pepling M. E., Spradling A. C., (2001), Dev. Biol., 234, 339-351.
Perez G. I., Robles R., Knudson C. M., Flaws J. A., Korsmeyer S. J., Tilly J. L., (1999), Nat. Genet., 21,
200-203.
Hughes Jr., F.M., Gorospe W. C., (1991), Endocrinology, 129, 2415-2422.
Johnson A. L., (2003), Anim. Reprod. Sci., 78, 185-201.
Matikainen T., Perez G. I., Jurisicova A., Schlezinger J. J., Ryu H.-Y., Pru J. K., Sakai T., Korsmeyer S. J.,
Casper R. F., Sherr D. H., Tilly J. L., (2001), Nat. Genet., 28, 355-360.
Matikainen T., Moriyama T., Morita Y., Perez G. I., Korsmeyer S. J., Sherr D. H., Tilly J. L., (2002), Endocrinology, 143, 615-620.
Cleary M. L., Smith S. D., Sklar J., (1986), Cell, 47, 19-28.
Rapp U. R., Rennefahrt U., Troppmair J., (2004), Biochim. Biophys. Acta, 1644, 149-158.
Borner C., (2003), Mol. Immunol., 39, 615-647.
BIOTECHNOLOGIA 1 (72) 90-96 2006
95
Jolanta Opiela, Lucyna K¹tska-Ksi¹¿kiewicz
14.
15.
16.
17.
32.
33.
34.
35.
36.
Joza N., Kroemer G., Penninger J. M., (2002), Trends Gen., 18, 142-149.
Tilly J. L., Tilly K. I., Kenton M. L., Johnson A. L., (1995), Endocrinology, 136, 232-241.
Yoon S. J., Choi K. H., Lee K. A., (2002), Mol. Reprod. Dev., 61, 504-510.
Kugu K., Ratts V. S., Piquette G. N., Tilly K. I., Tao X.-J., Martimbeau S., Aberdeen G. W., Krajewski
S., Reed J. C., Pepe G. J., Albrecht E. D., Tilly J. L., (1998), Cell Death Differ., 5, 67-76.
Uma J., Muraly P., Verma-Kumar S., Medhamurthy R., (2003), Biol. Reprod., 69, 1379-1387.
de Felici M., Di Carlo A., Pesce M., Iona S., Farrace M. G., Piacentini M., (1999), Cell Death Differ., 6,
908-915.
Rucker E. B., Dierisseau P., Wagner K. U., Garrett L., Wynshaw-Boris A., Flaws J. A., Hennighausen L.,
(2000), Mol. Endocrinol., 14, 1038-1052.
Morita Y., Perez G. I., Paris F., Miranda S., Ehleiter D., Haimovitz-Friedman A., Fuks Z., Xie Z., Reed
J. C., Schuchman E. H., Kolesnick R. N., Tilly J. L., (2000), Nat. Med., 6, 1109-1114.
Morita Y., Maravei D. V., Bergeron L., Wang S., Perez G. I., Tsutsumi O., Taketani Y., Asano M., Horai R., Korsmeyer S. J., Iwakura Y., Yuan J., Tilly J. L., (2001), Cell Death Differ., 8, 614-620.
Wilson C. L., Safe S., (1998), Toxicol. Pathol., 26, 657-671.
Valdez K. E., Petroff B. K., (2004), Reprod. Biol., 4, 243-258.
Hsu S. Y., Kaipia A., McGee E., Lomeli M., Hsueh A. J. W., (1997), Proc. Natl. Acad. USA., 94, 12401-12406.
Kaipia A., Hsu S. Y., Hsueh A. J. W., (1997), Endocrinology, 138, 5497-5504
Ratts V. S., Flaws J. A., Kolp R., Sorenson C. M., Tilly J. L., (1995), Endocrinology, 136, 3665-3668.
Hsu S. Y., Lai R. J., Finegold M., Hsueh A. J., (1996), Endocrinology, 137, 4837-4843.
Riedlinger G., Okagaki R., Wagner K. U., Rucker III, E. B., Oka T., Miyoshi K., Flaws J. A., Hennighausen L., (2002), Biol. Reprod., 66, 438-444.
Song Q., Kuang Y., Dixit V. M., Vincenz C., (1999), EMBO J., 18, 167-178.
Lee R., Chen J., Matthews C. P., McDougall J. K., Neiman P. E., (2001), Biochim. Biophys. Acta, 1520,
187-194.
Russell H. R., Lee Y., Miller H. L., Zhao J., McKinnon P. J., (2002), Mol. Cell Biol., 22, 6866-6870.
Perez G. I., Knudson C. M., Leykin L., Korsmeyer S. J., Tilly J. L., (1997), Nat. Med., 3, 1228-1332.
Morita Y., Perez G. I., Maravei D. V., Tilly K. I., Tilly J. L., (1999), Mol. Endocrinol., 13, 841-580.
Yang M. Y., Rajamahendran R., (2002), Anim. Reprod. Sci., (2002), 70, 159-169.
Exley G. E., Tang C. Y., McElhinny A. S., Warner C. M., (1999), Biol. Reprod., 61, 231-239.
96
PRACE PRZEGL¥DOWE
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.