Farmakologia dermatologiczna

ROZDZIAŁ
61
Farmakologia
dermatologiczna
Dirk B. Robertson, MD; Howard I. Maibach, MD
Opis przypadku
Dwudziestodwuletnia kobieta zgłosiła się z powodu nasilających się objawów łuszczycy. W wywiadzie
wykazano, że w rodzinie pacjentki występowały liczne przypadki tej choroby oraz że od wielu lat ma ona
zmiany chorobowe na skórze głowy i łokciach. Kobieta zgłosiła ponadto, że niedawno zaobserwowała nowe
Z punktu widzenia klinicysty specyfika leczenia chorób
skóry polega przede wszystkim na sposobie podawania
leków – schorzenia dermatologiczne leczy się głównie
zewnętrznie (miejscowo), choć w przypadku niektórych
z nich równie skuteczne lub skuteczniejsze jest leczenie
ogólne.
Ogólne zasady farmakokinetyki dotyczące leków
stosowanych na skórę są takie same jak zasady odnoszące się do leków podawanych innymi drogami (patrz
rozdz. 1 i 3). Skóra ludzka, choć często przedstawiana
jako prosta, trójwarstwowa struktura (patrz ryc. 61-1),
jest w rzeczywistości złożonym zespołem barier dyfuzyjnych. Oszacowanie stopnia przenikania leków i ich
nośników przez te bariery jest podstawą analizy farmakokinetycznej w leczeniu dermatologicznym, stąd szybki
rozwój technik pomiarowych pod względem różnorodności i precyzji.
Do głównych zmiennych warunkujących odpowiedź
farmakologiczną na leki stosowane na skórę zalicza się:
1. Miejscową zmienność stopnia przesiąkania leku. Na
przykład skóra moszny, twarzy, pach czy głowy jest
o wiele bardziej przepuszczalna niż skóra przedramienia, co wiąże się z mniejszą ilością leku potrzebną
do wywołania tego samego efektu terapeutycznego.
2. Gradient stężeń. Większy gradient stężeń zwiększa
masę leku przenoszoną w jednostce czasu, tak samo
jak we wszystkich przypadkach przenikania leków
przez inne bariery (patrz rozdz. 1). Tym samym problem oporności na stosowane zewnętrznie kortykosteroidy można czasami rozwiązać, podając lek
w wyższym stężeniu.
1210
zmiany na kolanach i podeszwach stóp, a stosowany
przez nią miejscowo dostępny bez recepty krem hydrokortyzonowy nie przynosi spodziewanej poprawy.
Jakie są w tym przypadku możliwości leczenia przewlekłej choroby pacjentki?
3. Harmonogram dawkowania. Skóra, z uwagi na swoje właściwości fizyczne, stanowi swoisty magazyn dla
wielu leków, wskutek czego okres półtrwania po podaniu miejscowym może być wystarczająco długi, by
leki o krótkim ogólnoustrojowym okresie półtrwania
mogły być podawane raz dziennie. Na przykład działanie kortykosteroidów podanych tylko raz dziennie
okazuje się tak samo skuteczne jak przy wielokrotnym powtarzaniu aplikacji.
4. Nośniki substancji leczniczych i opatrunki okluzyjne. Odpowiedni nośnik (podłoże) maksymalizuje zdolność leku do przenikania przez zewnętrzne
warstwy skóry. Ponadto dzięki swym właściwościom
fizycznym (działanie nawilżające lub wysuszające)
podłoża mogą same w sobie mieć istotne działanie
terapeutyczne. Opatrunki okluzyjne (w postaci folii
utrzymującej substancję leczniczą wraz z nośnikiem
w bezpośredniej styczności ze skórą) w szczególny
sposób zwiększają skuteczność działania leku.
 Reakcje na
dermatologiczne środki
lecznicze
Reakcje skórne na wiele leków ogólnoustrojowych mogą
manifestować się szeregiem objawów. Co więcej, również
niektóre leki dermatologiczne mogą być czynnikami
Rozdział 61
•
Farmakologia dermatologiczna
1211
Podłoże leku
Lek
Powierzchnia skóry
Warstwa rogowa
naskórka
Lek dyfunduje
przez warstwę rogową
Magazyn
Lek przedostaje się
do warstwy kolczystej
Warstwa kolczysta
naskórka
Zmetabolizowany?
Lek wiąże się
z receptorem
Lek przedostaje się
do skóry właściwej
Błona
podstawna
Zmetabolizowany?
Lek wiąże się
z receptorem
Lek przedostaje się
do tkanki podskórnej
Tłuszcz
podskórny
Wchłanianie do krwiobiegu
RYCINA 61-1. Schemat absorpcji przeznaskórkowej (Przedrukowano z: Orkin M, Maibach HI, Dahl MV: Dermatology. Appleton & Lange, 1991).
wyzwalającymi takie reakcje. Podsumowanie głównych
typów takich reakcji przedstawiono w tabeli 61-1.
 Nośniki (podłoża) leków
dermatologicznych
Środki lecznicze przeznaczone do stosowania zewnętrznego składają się ze składników aktywnych zamkniętych
w nośniku umożliwiającym aplikację naskórną. Istotnymi kryteriami doboru nośnika są: rozpuszczalność
substancji czynnej w nośniku, tempo uwalniania substancji czynnej z nośnika, zdolność nośnika do nawilżenia warstwy rogowej naskórka i tym samym zwiększenia stopnia przenikania, stabilność środka leczniczego
w nośniku oraz interakcje (chemiczne i fizyczne) pomiędzy nośnikiem, warstwą rogową naskórka i substancją
czynną leku.
W zależności od rodzaju podłoża dermatologiczne
postacie leków mogą być klasyfikowane jako: nalewki,
opatrunki mokre, lotiony, żele, aerozole, pudry, pasty,
kremy, pianki i maści. Postacie te wymieniono w kolejności odzwierciedlającej zdolność nośnika do opóźnienia
parowania z powierzchni skóry (najmniejsza dla nalewek
i mokrych opatrunków, największa – dla maści). Ogólnie
CZĘŚĆ X
1212
•
Zagadnienia wybrane
TABELA 61-1. Miejscowe reakcje skórne na leki stosowane zewnętrznie (miejscowo)
Rodzaj reakcji
Podłoże
Uwagi
Podrażnienie
Niealergiczne
Najczęstsza miejscowa reakcja skórna
Fotopodrażnienie
Niealergiczne
Fototoksyczność; zwykle wywołana przez ekspozycję na
promieniowanie UVA
Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry
Alergiczne
Nadwrażliwość późna typu IV
Fotoalergiczne kontaktowe zapalenie skóry
Alergiczne
Nadwrażliwość późna typu IV; zwykle wywołana przez
ekspozycję na promieniowanie UVA
Immunologiczna pokrzywka kontaktowa
Alergiczne
Nadwrażliwość natychmiastowa typu I z udziałem IgE;
może wywołać reakcję anafilaktyczną
Nieimmunologiczna pokrzywka kontaktowa
Niealergiczne
Najczęściej spotykany rodzaj pokrzywki kontaktowej;
występuje bez wcześniejszego kontaktu powodującego
uwrażliwienie
rzecz biorąc, ostry stan zapalny z sączeniem, pęcherzami i strupami najlepiej jest leczyć, stosując wysychające
środki, takie jak nalewki, mokre opatrunki czy lotiony,
podczas gdy przy przewlekłych stanach zapalnych charakteryzujących się suchością i łuszczeniem się oraz lichenizacją skóry najskuteczniejsze są środki bardziej nawilżające, takie jak kremy czy maści. Nalewki, lotiony,
żele, pianki i aerozole są wygodne w stosowaniu na skórę owłosioną, w tym skórę głowy. Zemulgowane, szybko
wchłaniające się kremy mogą być stosowane na okolice
wyprzeniowe bez ryzyka maceracji.
Środki emulgujące umożliwiają uzyskanie jednorodnych i stabilnych preparatów podczas tworzenia mikstur
złożonych z niemieszających się cieczy, takich jak kremy
O/W (olej w wodzie). U niektórych pacjentów środki te
mogą mieć działanie drażniące na skórę. Rozwiązaniem
może tu być zastąpienie stosowanego leku innym, niezawierającym emulgatorów, bądź użycie leku o niższym
stężeniu środków emulgujących.
 Środki antybakteryjne
ŚRODKI ANTYBAKTERYJNE
DO STOSOWANIA MIEJSCOWEGO
Preparaty antybakteryjne do stosowania miejscowego
mogą być używane do zapobiegania infekcjom w ranach
czystych, we wczesnej fazie leczenia zainfekowanych
stanów zapalnych skóry, do zmniejszania kolonizacji
jam nosa przez gronkowce, pomocniczo do odwaniania
(dezodoryzacji) oraz w leczeniu trądziku pospolitego.
Skuteczność antybiotyków w powyższych zastosowaniach zewnętrznych nie jest jednakowa; farmakologię
ogólną leków przeciwbakteryjnych omówiono szerzej
w rozdziałach 43-51.
W skład niektórych stosowanych zewnętrznie środków antyzakażeniowych wchodzą, oprócz antybiotyków, również kortykosteroidy. Nie istnieją przekonujące dowody na to, że w tego typu preparatach złożonych
kortykosteroidy hamują antybakteryjne działanie antybiotyków. W leczeniu wtórnych zakażeń skóry, charakteryzujących się zazwyczaj kolonizacją przez streptokoki
i/lub gronkowce, leczenie skojarzone może być bardziej
skuteczne niż monoterapia kortykosteroidami. Preparaty
złożone zawierające antybiotyki i kortykosteroidy sprawdzają się w leczeniu pieluszkowego zapalenia skóry, zapalenia ucha zewnętrznego i egzemy liszajowatej.
Wyboru konkretnego antybiotyku dokonuje się na
podstawie diagnozy oraz, w razie potrzeby, wyników
badań wrażliwości uzyskanych z hodowli in vitro z pobranego materiału. Patogeny wyizolowane ze skóry
w większości przypadków zakażonych dermatoz to streptokoki β-hemolizujące z grupy A i/lub gronkowiec złocisty; z kolei patogeny obecne w ranach chirurgicznych to
te same, które bytują w otoczeniu. Co za tym idzie, w doborze odpowiedniego środka leczniczego olbrzymią rolę
odgrywa wiedza na temat miejscowej oporności na antybiotyki. Gotowe preparaty antybakteryjne do stosowania
miejscowego zawierają kilka antybiotyków w ustalonych
przez producenta dawkach przekraczających znacznie
próg terapeutyczny. Zaletą tych środków jest ich skuteczność w leczeniu zakażeń mieszanych i szersze spektrum
działania, obejmujące zakażenia wywołane przez niezidentyfikowane patogeny, oraz opóźnienie rozwinięcia się
oporności mikroorganizmów na każdy pojedynczy antybiotyk znajdujący się w składzie tychże preparatów.
Bacytracyna i gramicydyna
Bacytracyna i gramicydyna są antybiotykami peptydowymi działającymi na bakterie Gram-dodatnie, takie jak
streptokoki, pneumokoki i paciorkowce, oraz na większość bakterii beztlenowych, ziarniaki, pałeczki tężca czy
maczugowce błonicy. Bacytracyna występuje w postaci