Pdf version

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Stosowanie preparatów żelaza u niedializowanych
chorych z przewlekłą chorobą nerek
Administration of iron-containing drugs in non-dialyzed patients with chronic kidney disease
Alicja E. Grzegorzewska
Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań
Streszczenie: W opracowaniu poglądowym omówiono stosowanie preparatów żelaza w leczeniu
niedokrwistości u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN). Niedobór żelaza u chorych
z PChN (stężenie ferrytyny w surowicy <100 ng/ml, saturacja transferryny <20%) stwierdza się w 20–70%
przypadków. Częstość występowania niedoboru żelaza zależy od stadium PChN oraz płci chorych. Wśród
przyczyn niedoboru żelaza wymienia się utratę krwi przez przewód pokarmowy (u 17–18% chorych w okresie
przeddializacyjnym wyniki testów w kierunku krwi utajonej są dodatnie), zaburzenia wchłaniania
(gastroenteropatia mocznicowa, stosowanie leków zmniejszających absorpcję żelaza), niedobory pokarmowe
(jadłowstręt, dieta ubogobiałkowa), zakażenia i stan zapalny. W przebiegu zakażeń i stanów zapalnych zasoby
żelaza w ustroju mogą być prawidłowe, ale jego wykorzystywanie w celu krwiotworzenia jest upośledzone
(czynnościowy niedobór żelaza). Wyniki badań z randomizacją wskazują na większą skuteczność terapii dożylnej
w porównaniu z doustną. W praktyce jednak preparaty żelaza niedializowanym chorym najczęściej podaje się
doustnie (siarczan żelaza, fumaran żelaza, żelazo hemowe); jest to wygodniejsze i rzadko związane
z występowaniem poważnych objawów ubocznych. Dożylna terapia żelazem (dekstran żelaza, polimaltoza żelaza,
glukonian sodowo-żelazowy, cukrzan żelaza) jest natomiast konieczna w przypadkach znacznego niedoboru tego
pierwiastka, zaburzeń wchłaniania żelaza, nietolerancji doustnych preparatów żelaza lub braku ich skuteczności
z innych przyczyn. Stosowanie środków stymulujących erytropoezę w okresie przeddializacyjnym może
wymagać dożylnej terapii żelazem w związku z szybkim zużywaniem się jego zasobów w procesie erytropoezy.
Zwraca się uwagę na możliwość nefrotoksycznego działania preparatów żelaza (przejściowy białkomocz,
uszkodzenie cewek nerkowych, zmniejszenie filtracji kłębuszkowej).
Słowa kluczowe: niedokrwistość, objawy uboczne, przewlekła choroba nerek, żelazo
Abstract: In the review paper an issue of the administration of iron containing drugs in the treatment of anemia
in non-dialyzed patients with chronic kidney disease (CKD) is presented. Iron deficiency in patients with CKD
(serum ferritin concentration below 100 ng/ml, transferrin saturation below 20%) occurs in 20–70% of cases.
Prevalence of iron deficiency depends on stage of CKD and patients’ gender. Among causes of iron deficiency
the following reasons are mentioned: blood loss through gastrointestinal tract (17–18% of patients in pre-dialysis
stage show positive results of tests on occult blood), diminished absorption (uremic gastroenteropathy,
administration of drugs decreasing iron absorption), decreased delivery of food (anorexia, low protein diet),
infections and inflammatory state. In the course of infections and inflammatory states body iron storage may be
normal, but its utilization for erythropoesis is deteriorated (functional iron deficiency). Results of randomized
controlled studies indicate greater efficiency of intravenous therapy in comparison with oral route of iron
administration. In practice, the main route of administration of iron – containing drugs to non-dialyzed patients
with CKD remains, however, the oral one (iron sulfate, iron fumarate, hem iron) as more convenient and seldom
leading to serious side effects. Intravenous iron therapy (iron dextrose, iron polymaltose, sodium-iron gluconate,
iron sucrose) is required for cases with absolute deficiency of this microelement, disturbed intestinal absorption,
poor tolerance of oral iron medication or its ineffectiveness from other reasons. Administration of erythropoiesis
stimulating agents in predialysis period may require intravenous iron therapy because of enhanced consumption
of its stores for erythropoiesis. Attention should be paid to possible nephrotoxic effects of administration of iron
containing drugs (transient proteinuria, damage of renal tubules, decrease in glomerular filtration rate).
Key words: anemia, chronic kidney disease, iron, side effects
172
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Częstość występowania niedoboru żelaza
Stosowanie preparatów żelaza jest jednym z elementów
leczenia niedokrwistości w przebiegu przewlekłej choroby
nerek (PChN) [1,2]. W USA statystycznie istotne zmniejszenie stężenia hemoglobiny (Hb) stwierdzono u mężczyzn przy
klirensie kreatyniny endogennej wynoszącym według wzoru
Cockcrofta i Gaulta 60–70 ml/min, a u kobiet przy klirensie 40–50 ml/min [3,4]. W USA w 2002 roku niedokrwistość
związaną z PChN (Hb <11 g/dl) stwierdzono u 80 000 dorosłych [4]. Badania europejskie wykazały, że stężenie Hb >11
g/dl osiąga tylko 32% chorych w okresie przeddializacyjnym
[5]. W Rumunii aż u 89% chorych rozpoczynających terapię
nerkozastępczą stężenie Hb wynosiło <10 g/dl [6].
Zarówno europejskie (European Best Practice Guidelines
– EBPG) [1], jak i amerykańskie [2] wytyczne zalecają w celu
oceny gospodarki żelazowej w PChN oznaczanie stężenia ferrytyny w surowicy, saturacji transferryny (TSAT) oraz zawartości Hb w retikulocytach [1,2]. EBPG jako najlepszy wskaźnik czynnościowego niedoboru żelaza rekomendują odsetek
hipochromicznych krwinek czerwonych [1]. Jeśli dany ośrodek
nie wykonuje takich oznaczeń, powinien przekazać chorego do
jednostki, która to robi, tym bardziej że następowe leczenie
środkami stymulującymi erytropoezę również nie jest możliwe
w każdym ośrodku, a tylko w tych, które spełniają kryteria
umożliwiające prawidłowe diagnozowanie i leczenie oraz podpisały odpowiedni kontrakt z Narodowym Funduszem Zdrowia.
W przypadku PChN u chorych ze stabilnym stężeniem
Hb, nieotrzymujących środków stymulujących erytropoezę
(erythropoiesis stimulating agents – ESA), zasoby żelaza należy
badać co 2–6 miesięcy [1]. U chorych otrzymujących ESA
wskaźniki gospodarki żelazowej należy oceniać co miesiąc
w początkowym okresie leczenia i nie rzadziej niż co 3 miesiące po ustaleniu podtrzymującej dawki ESA [2].
W przypadku bezwzględnego niedoboru żelaza (stężenie
ferrytyny w surowicy <20 ng/ml) jego zasoby są tak małe, że
rzadko wykrywa się je barwieniem [7]. U chorych z PChN
pojęcie bezwzględnego niedoboru żelaza nie jest i zapewne nie
może być precyzyjnie zdefiniowane. Przemawia za tym kilka
faktów. U niedializowanych chorych z PChN stężenie ferrytyny <25 ng/ml u mężczyzn i <12 ng/ml u kobiet sugeruje,
że zubożenie zasobów żelaza przyczynia się do niedokrwistości [2]. U hemodializowanych chorych stężenie ferrytyny wynoszące 100 ng/ml uważa się za dolną granicę prawidłowych
zasobów żelaza [1], brak zasobów żelaza stwierdzano bowiem
w tej grupie chorych nawet przy stężeniach ferrytyny zbliżających się do 200 ng/ml lub przewyższających tę wartość [8].
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Alicja E. Grzegorzewska, Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego,
ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań, tel.: 061-869-17-00, fax: 061-869-16-88,
e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 29.03.2007. Przyjęta do druku: 05.06.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (4): 172-177
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
W wielu publikacjach dotyczących niedializowanych chorych
z PChN stężenie ferrytyny <100 ng/ml jest także wyznacznikiem niedoboru żelaza [9,10]. Wynika to z faktu, że skuteczność leczenia żelazem nie ogranicza się tylko do chorych
z niedoborem żelaza [2].
U chorych rozpoczynających leczenie nerkozastępcze niedobór żelaza oceniany na podstawie zmniejszenia stężenia ferrytyny <100 ng/ml stwierdzono u 39% badanych [9]. Analiza
przeprowadzona w dwóch ośrodkach III stopnia referencyjności wykazała niedobór żelaza u 54% chorych w okresie przeddializacyjnym [10]. Hsu i wsp. [11] niedobór żelaza (TSAT
<20%, stężenie ferrytyny w surowicy <100 ng/ml) wykazali
u 20–70% niedializowanych chorych z PChN. Częstość występowania niedoboru żelaza zależała od stadium PChN i płci
chorych.
Przyczyny niedoboru żelaza
Przyczynom niedoboru żelaza u chorych w okresie przeddializacyjnym poświęcono liczne opracowania [12,13]. Wśród
tych przyczyn wymienia się utratę krwi przez przewód pokarmowy, potwierdzoną dodatnimi wynikami testów w kierunku
krwi utajonej u 17–18% chorych w okresie przeddializacyjnym
[14,15]. Utratę krwi ze stolcem oceniono u chorych w okresie
przeddializacyjnym na 3,15 ml/d, co stanowi wartość pośrednią między stwierdzaną u zdrowych ochotników (0,82 ml/d)
i u chorych leczonych powtarzaną hemodializą (6,27 ml/d)
[16]. Utrata krwi wynika z gastroenteropatii mocznicowej
i zaburzeń krzepnięcia krwi, spowodowanych często dysfunkcją płytek krwi. Sprzyja jej także przewlekłe stosowanie kwasu
acetylosalicylowego ze względów kardiologicznych [17].
Niedobór żelaza jest ponadto skutkiem jego zmniejszonego jego spożycia w wyniku jadłowstrętu i stosowania diety
ubogo­białkowej. Pogłębiają go częste zakażenia i współistnienie stanu zapalnego, a także utrata żelaza z moczem u chorych
z białkomoczem, wynosząca nawet 1 mg/d [18]. Nie bez znaczenia są zaburzenia wchłaniania żelaza istniejące u chorego
już przed rozpoznaniem PChN albo występujące lub nasilające
się w związku z rozwojem toksemii mocznicowej. Do niedoboru żelaza przyczynia się także stosowanie leków zmniejszających absorpcję żelaza (węglan wapnia, wodorotlenek glinu,
H2-blokery pompy protonowej), nawet przy odpowiedniej jego
podaży w diecie [19,20].
Przed podjęciem leczenia preparatami żelaza należy ustalić
przyczyny niedoboru tego pierwiastka i w miarę możliwości
je wyeliminować. Poszukiwanie tych przyczyn ułatwia ocena
parametrów układu krzepnięcia krwi, krzywa wchłaniania
żelaza, analiza jadłospisu, ocena markerów stanu zapalnego,
analiza leków przyjmowanych przez chorego i ocena nasilenia
białkomoczu. Badania stolca w kierunku krwi utajonej cechuje
duży odsetek wyników fałszywie ujemnych w przypadku raka
okrężnicy i odbytnicy oraz przedrakowych polipów okrężnicy,
dlatego ich wartość diagnostyczna w poszukiwaniu przyczyn
niedoboru żelaza jest niewielka [2].
Stosowanie preparatów żelaza u niedializowanych chorych z przewlekłą chorobą nerek 173
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Drogi podawania preparatów żelaza
Niedializowanym chorym z PChN preparaty żelaza podaje
się najczęściej doustnie. Dożylna terapia żelazem jest konieczna w przypadku bezwzględnego niedoboru tego pierwiastka,
zaburzeń wchłaniania jelitowego oraz nietolerancji doustnych
preparatów żelaza lub ich nieskuteczności z innych przyczyn
(np. nieregularne przyjmowanie leku przez chorego).
Powyższe wskazania wynikają ze względów praktycznych,
ponieważ lepsze wyniki osiąga się, podając żelazo dożylnie.
Według EBPG ze względów praktycznych doustne podawanie
żelaza można rozważać u chorych jeszcze nieleczonych hemodializami [1]. Zalecenia amerykańskie dopuszczają zarówno
dożylne, jak i doustne podawanie preparatów żelaza u chorych
niedializowanych [2].
Bardzo popularnym w Polsce podawanym doustnie preparatem żelaza jest siarczan żelaza. Inny doustny preparat to
fumaran żelaza, dobrze się wchłaniający z przewodu pokarmowego. W ostatnich latach wprowadzono podawany doustnie
polipeptyd zawierający żelazo hemowe z dodatkiem kwasu
foliowego. Absorpcja tego leku z przewodu pokarmowego jest
23 razy większa niż fumaranu żelaza. Lek można przyjmować
niezależnie od posiłku [21]. Achlorhydria nie wpływa na jego
wchłanianie [22]. W badaniach z randomizacją w ramach doustnej suplementacji żelaza u niedializowanych chorych stosowano siarczan żelaza w dawce 3 × 200 mg [23] lub 3 × 325 mg
[24].
Podawane dożylnie preparaty żelaza to dekstran żelaza,
polimaltoza żelaza, glukonian sodowo-żelazowy i cukrzan żelaza. Cząsteczki tych związków mają kulisty kształt i są zbudowane z rdzenia zawierającego trójwartościowe żelazo oraz
węglowodanowej otoczki, którą stanowi dekstran wielko- albo
małocząsteczkowy, sacharoza, polimaltoza lub glukonian. Żelazo jest szybciej uwalniane z kompleksów o mniejszej masie
cząsteczkowej, ponieważ cukrzan i glukonian żelaza wiążą się
słabiej z rdzeniem żelazowym. W Polsce dostępny jest zarówno
dekstran, jak i cukrzan żelaza.
Największa dopuszczalna pojedyncza dawka żelaza podawana dożylnie wynosi według FDA (Food and Drug Administration) 100 mg w przypadku dekstranu żelaza, 125 mg
w przypadku glukonianu żelaza i 200 mg dla cukrzanu żelaza.
Według EBPG zalecana dawka żelaza podawanego dożylnie
w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia ESA powinna wynosić 25–100 mg/tydzień [3], a według zaleceń amerykańskich
– 25–150 mg/tydzień [2]. Wymóg ten łatwo spełnić u chorych
hemodializowanych, natomiast w okresie przeddializacyjnym
natrafia się na trudności. Chorzy z PChN to przecież potencjalni kandydaci do leczenia nerkozastępczego, które w Polsce
w około 90% przypadków polega na powtarzanej hemodializie, wymagającej dobrego dostępu naczyniowego. Oszczędzanie żył chorego poprzez możliwie najrzadsze ich nakłuwanie
ma istotne znaczenie dla skuteczności planowanego leczenia
nerkozastępczego, stąd znaczenie doustnej suplementacji żelaza, a także niestandardowe próby dożylnego stosowania żelaza w dawkach większych niż 100 mg. W takich przypadkach
174
rekomenduje się stosowanie cukrzanu lub glukonianu żelaza,
powodujących mniej objawów ubocznych, zwłaszcza zagrażających życiu [25,26], ale chorym z PChN dożylnie podawano
również dekstran żelaza [27]. Zwolennicy dożylnego podawania dekstranu żelaza podkreślają fakt wolniejszego uwalniania tego pierwiastka z kompleksu z dekstranem, co może
zapobiegać zwyżkom stężenia we krwi żelaza niezwiązanego
z transferryną (NTBI) [28]. W praktyce w przypadku bezwzględnego niedoboru żelaza chorym podawano łącznie 1000
mg żelaza, po czym kontrolowano wskaźniki gospodarki żelazowej. Rozpowszechniły się trzy metody dożylnego podawania
łącznej dawki 1000 mg cukrzanu żelaza:
1) podanie 200 mg nierozcieńczonego leku przez 2–5 minut
5 razy w ciągu 14 dni
2) wlew 500 mg leku rozcieńczonego maksymalnie w 250 ml
0,9% roztworu NaCl w ciągu 3,5–4 godzin w 1. i 14.
dniu
3) podanie 200 mg raz w miesiącu w ciągu 5–12 miesięcy
[29,30].
W listopadzie 2006 roku podczas zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Nefrologicznego w San Diego klinicyści kanadyjscy opisali dożylne podawanie 300 mg cukrzanu żelaza
w ciągu jednej godziny niedializowanym chorym wykazującym bezwzględny niedobór żelaza. Postępowanie takie oceniali jako bezpieczne dla chorych, którzy wcześniej dobrze tolerowali cukrzan żelaza podawany w ciągu 2 godzin [31]. Dekstran żelaza po wstępnej dawce testowej podawano dożylnie
w dawce 1 g rozpuszczonego w 500 ml 0,9% roztworu NaCl
w ciągu 6 godzin, w 4,9% przypadków stwierdzając niewielkie objawy uboczne [27].
Ostatnio prowadzone badania wskazują, że ferumoksytol
(tlenek żelaza w węglowodanowej otoczce) można wykorzystywać do szybkich (30 mg żelaza/s) dożylnych iniekcji żelaza u chorych niedializowanych lub dializowanych metodą
otrzewnową. Podana szybkość iniekcji żelaza dotyczyła 255
mg i 500 mg, podawanych odpowiednio w ciągu 2 tygodni
lub 1–2 tygodni [32,33].
Skuteczność stosowania preparatów żelaza
Leczenie żelazem powinno zapewnić dostateczną ilość tego
pierwiastka w ustroju do osiągnięcia efektu krwiotwórczego bez stosowania ESA lub przy podawaniu ich w możliwie
najmniejszej dawce. U niedializowanych chorych należy uzupełniać niedobór żelaza w taki sposób, aby uzyskać stężenie
ferrytyny w surowicy >100 ng/ml, liczbę hipochromicznych
erytrocytów <10%, TSAT >20% lub zawartość Hb w retikulocytach >29 pg/komórkę [1,2]. Są to wartości minimalne,
które w trakcie leczenia ESA dla całej leczonej populacji powinny być większe i wynosić dla ferrytyny 200–500 ng/ml,
dla liczby hipochromicznych erytrocytów <2,5%, TSAT 30–
40%, a dla zawartości Hb w retikulocytach około 35 pg/komórkę [1]. Skuteczność krwiotwórczą terapii żelazem ocenia
się na podstawie stopnia zwiększenia hematokrytu [23] i stężenia Hb [27,30,33].
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Skuteczność dożylnego podawania cukrzanu żelaza w okresie przeddializacyjnym (1000 mg w ciągu 5 miesięcy) oceniono miesiąc po podaniu ostatniej dawki żelaza. Bezwzględne
zwiększenie hematokrytu wynosiło 1,9%. Zwrócono uwagę, że
wyjściowe stężenie ferrytyny w surowicy i TSAT nie zawsze
stanowiły wskaźnik dobrej odpowiedzi erytropoetycznej na leczenie żelazem [29]. Efektywne okazało się dożylne podawanie
cukrzanu żelaza (12 dawek po 200 mg co miesiąc) u chorych,
którzy nie stosowali ESA: dzięki suplementacji żelaza uzyskano
zwiększenie stężenia Hb z 9,7 ±1,1 do 11,3 ±2,5 g/dl. Zwiększeniu stężenia Hb towarzyszyło zwiększenie stężenia żelaza
i ferrytyny w surowicy oraz TSAT [30]. Autorzy oceniają, że
dożylne podawanie żelaza umożliwia korektę niedokrwistości
u 36% niedializowanych chorych. Do omawianych badań prospektywnych nie kwalifikowano chorych na cukrzycę [30].
Dożylne podanie 56 niedializowanym chorym 1 g dekstranu żelaza w jednorazowej dawce zwiększyło stężenie Hb
średnio o 1 g, a stężenie ferrytyny zwiększyło się z 29,73 do
218,43 ng/ml (wyniki stwierdzone po 12 tygodniach od podania żelaza). U 21 chorych z tej grupy średnie stężenie ferrytyny
po roku od podania dekstranu żelaza nadal wynosiło 136,5
ng/ml [27].
Dożylne podawanie ferumoksytolu spowodowało zwiększenie Hb o średnio 1 g/dl w ciągu 6 tygodni od podania 1010 mg
żelaza, przy czym maksymalne stężenie ferrytyny uzyskano po
2 tygodniach; wynosiło ono 931 ±361 ng/ml. Objawy uboczne (zaparcie, dreszcze, mrowienie, objawy żołądkowo-jelitowe,
swędząca wysypka, przemijający ból w miejscu wkłucia) były
podczas stosowania ferumoksytolu nieliczne i łagodne [33].
Gotloib i wsp. [26] za korzystne uznali dożylne podawanie
glukonianu żelaza w dawce 250 mg 2 razy w miesiącu przez
3 miesiące niedializowanym chorym nieotrzymującym ESA.
Średnie stężenie Hb zwiększyło się u tych chorych z 10,16
±1,32 g/dl do 11,96 ±1,52 g/dl.
Dostępne są wyniki czterech badań z randomizacją, porównujących skuteczność dożylnego i doustnego podawania żelaza
u niedializowanych chorych. Tylko z jednego z nich wynika,
że podawanie dożylne i doustne wykazują podobną skuteczność [23]. Pozostałe wskazują na wyższość terapii dożylnej nad
doustną [24,34,35], choć według Charytana i wsp. [34] podawanie dożylne skuteczniej niż doustne zwiększa stężenie Hb
>11 g/dl, ale nie o więcej niż 1 g/dl. Zdecydowaną przewagę
dożylnego podawania żelaza nad doustnym stwierdzili Aggarwal i wsp. [35] u chorych otrzymujących ESA w okresie
przeddializacyjnym: u chorych przyjmujących żelazo doustnie
stwierdzono zmniejszenie zasobów żelaza, podczas gdy u chorych otrzymujących żelazo dożylnie wskaźniki gospodarki
żelazowej uległy zwiększeniu. Van Wyck i wsp. [24] badali
skuteczność preparatów żelaza u chorych w 3.–5. stadium
PChN, mieszkających w 35 miastach. Do badań kwalifikowano chorych ze stężeniem Hb ≤11 g/dl, TSAT 25 ≤25%
i stężeniem ferrytyny ≤300 ng/ml. Chorzy nie otrzymywali
ESA lub otrzymywali je w niezmienionej dawce przez 8 tygodni. Przez 6 miesięcy poprzedzających kwalifikację do
badań chorym nie podawano dożylnie preparatów żelaza.
U 79 z zakwalifikowanych chorych stosowano 1 g cukrzanu żelaza w podzielonych dawkach dożylnych przez 14 dni (5 × 200
mg lub 2 × 500 mg), a u 82 – siarczan żelaza doustnie w dawce 325 mg (65 mg Fe2+) 3 razy dziennie przez 56 dni. W 42.
dniu badania średnie zwiększenie stężenia Hb było większe
(p = 0,0298) u chorych, którym podawano lek dożylnie (0,7
g/dl), niż u chorych przyjmujących go doustnie (0,4 g/dl), przy
czym 60% chorych leczonych dożylnie osiągnęło Hb ≥11 g/dl
w porównaniu z 43% chorych leczonych doustnie. Zwiększenie
stężenia Hb >1 g/dl stwierdzono u większego (p = 0,03) odsetka chorych, którym żelazo podawano dożylnie (44,3%), niż
chorych przyjmujących je doustnie (28,0%).
Preparatów żelaza nie należy podawać w infekcyjnych
i nieinfekcyjnych stanach zapalnych, ponieważ stany te mogą
ulec nasileniu pod wpływem żelaza osocza niezwiązanego z Tf
(non-transferrin bound iron – NTBI).
Rola witamin w leczeniu żelazem
Witamina C zwiększa uwalnianie żelaza z ferrytyny
i układu siateczkowo-śródbłonkowego oraz jego wykorzystanie podczas syntezy hemu [36,37]. Podawana jest doustnie
w celu poprawy wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego.
Korygowanie małych stężeń witaminy C w osoczu może także nasilać antyoksydacyjne działanie witaminy E [1]. Jest to
szczególnie ważne w przypadku dożylnego podawania żelaza,
które w postaci wolnej działa prooksydacyjnie. Z drugiej jednak strony duże dawki witaminy C wykazują także działanie
prooksydacyjne – albo bezpośrednie, albo poprzez mobilizację
żelaza zapasowego [38,39].
Duże dawki witaminy C zwiększają odpowiedź na leczenie
ESA u chorych z czynnościowym niedoborem żelaza [40,41],
należy jednak pamiętać, że takie leczenie może u chorych
z niewydolnością nerek sprzyjać wystąpieniu oksalozy [1,2].
Według wytycznych amerykańskich nie ma dostatecznych
danych pozwalających rekomendować rutynowe podawanie witaminy C w leczeniu niedokrwistości u chorych z PChN [2].
Objawy uboczne stosowania preparatów żelaza
Najczęstsze objawy nietolerancji żelaza to podrażnienie
skóry (32,3% przypadków), alergiczne zapalenie skóry (15,4%),
izolowana duszność (13,8%), niedociśnienie lub obniżenie ciśnienia (13,8%), izolowana pokrzywka (11,5%) i bóle pleców
(10,8%) [42]. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe występowały zarówno w przypadku doustnego (17,6% przypadków), jak i dożylnego (11,5% przypadków) stosowania żelaza [24]. Spadki
ciśnienia tętniczego związane z dożylnym podawaniem żelaza
występują tym częściej, im większa jest dawka leku i szybkość
jej podania. Spadki ciśnienia tętniczego obserwowano u 6,7%
chorych, którym cukrzan żelaza podawano dożylnie, zwłaszcza w jednorazowej dawce 500 mg [24].
Inne niebezpieczeństwa związane z dożylnym podawaniem
preparatów żelaza to: anafilaksja, zwiększenie stężenia NTBI
we krwi, zwiększenie predyspozycji do zakażeń, nasilenie re-
Stosowanie preparatów żelaza u niedializowanych chorych z przewlekłą chorobą nerek 175
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
akcji zapalnych i zaostrzenie objawów posocznicy, nasilenie
stresu oksydacyjnego (uszkodzenie nerek, uszkodzenie śródbłonka z przyspieszeniem procesów miażdzycorodnych) oraz
przeładowanie żelazem. Reakcje anafilaktyczne opisywano
najczęściej w przypadku dożylnego podawania dekstranu żelaza. Jest on tańszy niż cukrzan żelaza, a co za tym idzie chętniej
kupowany przez szpitale. U chorych uczulonych na dekstran
można podjąć próbę zastosowania glukonianu lub cukrzanu
żelaza. Wyłączając kwestię uczuleń, częstość występowania
wszystkich objawów ubocznych była podobna w grupie uczulonych na dekstran (n = 144) oraz w grupie go tolerujących
(n = 2173) i wynosiła odpowiednio: 11,1 i 12,3%. Również
ciężkie objawy uboczne występowały z podobną częstością
w obu grupach (odpowiednio 0,7 i 0,6%) [43].
NTBI początkowo wykrywano tylko u chorych z TSAT
= 100% [44]. Bardziej czułe oznaczenia (katalityczna reakcja z bleomycyną) umożliwiają wykrycie NTBI przy TSAT
<100%. Stwierdzono zwiększenie stężenia NTBI w przypadku szybkiego podawania dożylnego >100 mg cukrzanu
żelaza. Mniejsza objętość osocza (chorzy o małej masie ciała)
może odgrywać rolę w ujawnianiu się działania wolnego żelaza
[24,45,46].
NBTI jest wykorzystywane przez bakterie potrzebujące go
do wzrostu, np. Staphylococcus epidermidis. W surowicy chorych
leczonych hemodializą przerywaną (intermittent hemodialysis
– IHD), którym podano 100 mg cukrzanu żelaza, w ciągu
5 minut stwierdzono intensywny wzrost Staphylococcus epidermidis w porównaniu z kontrolną surowicą osób zdrowych (brak
wzrostu). Dodanie apotransferryny do surowicy chorych leczonych IHD zapobiegło wzrostowi Staphylococcus epidermidis [47].
Oznacza to, ze chorzy z małym stężeniem transferryny w surowicy mogą być bardziej podatni na proinfekcyjne działanie
wolnego żelaza.
Przeładowanie żelazem stanowi wskazanie do zaprzestania terapii tym preparatem oraz nasilenia jego wykorzystania
poprzez podawanie ESA. Stosowanie związków chelatujących
żelazo jest mniej popularne, między innymi ze względu na doniesienia o ich działaniu proinfekcyjnym.
Nefrotoksyczność preparatów żelaza
W okresie przeddializacyjnym szczególną uwagę należy
zwracać na nefrotoksyczność preparatów żelaza. W 1999 roku
Silverberg i wsp. [48] opisali grupę niedializowanych chorych
(n = 12), którzy podczas leczenia rekombinowaną ludzką
erytropoetyną otrzymywali żelazo dożylnie w łącznej dawce
1–2 g w ciągu 4 miesięcy. W ciągu co najmniej 12-miesięcznej
obserwacji nie stwierdzono u nich zmian białkomoczu ani nie
wykryto wykładników nasilonej oksydacji lipoprotein o małej
gęstości [48]. W 2004 roku Agarwal i wsp. [49] u chorych z filtracją kłębuszkową (GFR) <60 ml/min wykazali, że dożylne
podawanie cukrzanu żelaza gwałtownie nasila stres oksydacyjny, co się wiąże z przejściowym białkomoczem i uszkodzeniem
cewek nerkowych. Cytotoksyczność preparatów żelaza wynika
w przypadku komórek śródbłonka z zahamowania ich prolife176
racji w wyniku dysfunkcji mitochondriów [28] lub uszkodzenia kwasu dezoksyrybonukleinowego [50].
W innych badaniach ocenianą za pomocą wzoru MDRD
(The Modification of Diet in Renal Disease) zmianę GFR
podczas leczenia preparatami żelaza chorych niedializowanych stwierdzono zarówno podczas dożylnego, jak i doustnego
podawania żelaza. Zmniejszenie GFR było znamiennie (p =
0,0100) większe podczas doustnego podawania leku [24]. Niekorzystnego wpływu żelaza podawanego w ciągu roku w łącznej dożylnej dawce 2,4 g ani w odniesieniu zarówno do GFR,
ani do ciśnienia skurczowego i rozkurczowego nie stwierdzili
Mircescu i wsp. [30]. Autorzy uważają, że w wyniku zmniejszenia nasilenia niedokrwistości dożylne stosowanie preparatów żelaza zwalnia postęp PChN.
PODSUMOWANIE
Preparaty żelaza niedializowanym chorym z PChN najczęściej podaje się doustnie. Dożylna terapia żelazem jest konieczna w przypadkach znacznego niedoboru tego pierwiastka, zaburzeń wchłaniania jelitowego, nietolerancji doustnych preparatów żelaza lub braku ich skuteczności, a często także podczas
leczenia ESA. Podawanie żelaza w jednorazowej dawce dożylnej >100–200 mg, opisywane w piśmiennictwie fachowym,
nadal jest metodą leczenia niekonwencjonalnego. U chorych
z PChN należy uwzględniać możliwość wystąpienia objawów
ubocznych, zwłaszcza nefrotoksyczności preparatów żelaza.
PIŚMIENNICTWO
1. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (Suppl. 2): ii1-ii41.
2. KDOQI; National Kidney Foundation. II. Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease in adults. Am J Kidney
Dis. 2006; 47 (5 Suppl 3): S16-S85.
3. Hsu CY, Bates DW, Kuperman GJ, et al. Relationship between hematocrit and renal
function in men and women. Kidney Int. 2001; 59: 725-731.
4. Hsu CY, McCulloch CE, Curhan GC. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third
National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Soc Nephrol. 2002; 13:
504-510.
5. Valderrábano F, Hörl WH, Macdougall IC, et al. Pre-dialysis survey on anaemia management. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 89-101.
6. Mircescu G, Capsa D, Covic M, et al. Nephrology and renal replacement therapy in
Romania – transition still continues (Cinderella story revisited). Nephrol Dial
Transplant. 2004; 19: 2971-2980.
7. Harju E, Pakarinen A, Larmi T. A comparison between serum ferritin concentration
and the amount of bone marrow stainable iron. Scand J Clin Lab Invest. 1984; 44:
555-556.
8. Kalantar-Zadeh K, Hoffken B, Wunsch H, et al. Diagnosis of iron deficiency anemia
in renal failure patients during the post-erythropoietin era. Am J Kidney Dis. 1995;
26: 292-299.
9. Sawyer ST, Penta K. Erythropoietin cell biology. Hematol Oncol Clin North Am.
1994; 8: 895-911.
10. Kazmi WH, Kausz AT, Khan S, et al. Anemia: an early complication of chronic renal
insufficiency. Am J Kidney Dis. 2001; 38: 803-812.
11. Hsu CY, McCulloch CE, Curhan GC. Iron status and hemoglobin level in chronic renal
insufficiency. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 2783-2786.
12. Boddy K, Lawson DM, Linton AL, et al. Iron metabolism in patients with chronic
renal failure. Clin Science. 1970; 39: 115-121.
13. Silverberg DS, Blum M, Agbaria Z, et al. The effect of i.v. iron alone or in combination with low-dose erythropoietin in the rapid correction of anemia of chronic renal
failure in the predialysis period. Clin Nephrol. 2001; 55: 212-219.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
14. Akmal M, Sawelson S, Karubian F, et al. The prevalence and significance of occult
blood loss in patients with predialysis advanced chronic renal failure (CRF), or receiving dialytic therapy. Clin Nephrol. 1994; 42: 198-202.
15. Ifudu O, Dawood M, Friedman EA. Relative contributions of body iron status and
uremia severity to anemia in patients with advanced chronic renal failure. Nephron.
1997; 77: 315-318.
16. Rosenblatt SG, Drake S, Fadem S, et al. Gastrointestinal blood loss in patients with
chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 1982; 1: 232-236.
17. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. Br Med J. 1995; 310: 827-830.
18. Dagg JH, Smith JA, Goldberg A. Urinary excretion of iron. Clin Sci. 1966; 30: 495503.
19. O’Neil-Cutting MA, Crosby NH. The effect of antacids on absorption of simultaneously ingested iron. JAMA. 1986; 255: 1468-1470.
20. Golubov J, Flanagan P, Adams P. Inhibition of iron absorption by omeprazole in rat
model. Dig Dis Sci. 1991; 36: 405-408.
21. Uzel C, Conrad ME. Absorption of heme iron. Seminars in Hematology. 1998; 35:
27-34.
22. Sharma VR, Brannon MA, Carloss EA. Effect of omeprazole on oral iron replacement
in patients with iron deficiency anemia. Southern Med J. 2004; 97: 887-889.
23. Stoves J, Inglis H, Newstead CG. A randomized study of oral vs intravenous iron
supplementation in patients with progressive renal insufficiency treated with erythropoietin. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 967-974.
24. Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, et al, for the United States Iron Sucrose
(Venofer) Clinical Trials Group. A randomized, controlled trial comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney Int.
2005; 68: 2846-2856.
25. Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O, et al. Update on adverse events associated with parenteral iron. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 378-382.
26. Gotloib L, Silverberg D, Fudin R, et al. Iron deficiency is a common cause of anemia
in chronic kidney disease and can often be corrected with intravenous iron. J
Nephrol. 2006; 19: 161-167.
27. Anuradha S, Singh NR, Agarwal SK. Total dose infusion iron dextran therapy in
predialysis chronic renal failure patients. Ren Fail. 2002; 24: 307-313.
28. Zager RA, Johnson AC, Hanson SY, et al. Parenteral iron formulations: a comparative toxicologic analysis and mechanisms of cell injury. Am J Kidney Dis. 2002; 40:
90-103.
29. Silverberg DS, Iana A, Peer G, et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of anemia of moderate to severe chronic renal failure patients not receiving
dialysis. Am J Kidney Dis. 1996; 27: 234-238.
30. Mircescu G, Gărmeată L, Căpusă C, et al. Intravenous iron supplementation for the
treatment of anaemia in pre-dialysis chronic renal failure patients. Nephrol Dial
Transplant. 2006; 21: 120-124.
31. Giroux I, Picard F, Pouliot R. Safety of 300 mg iron sucrose perfusion administered
in one hour in patients with chronic renal kidney disease not on dialysis. Abstr SA
– P0228. J Am Soc Nephrol. 2006; 17 (Abstract Issue): 624A.
32. Spinowitz B, Besarab A, Bolton WK, et al. Ferumoxytol as intravenous iron replacement therapy in Chronic Kidney Disease (CKD) patients not on dialysis – evaluation
of safety and efficacy in two phase III studies. Abstr F – PO026. J Am Soc Nephrol.
2006; 17 (Abstract Issue): 342A.
33. Spinowitz BS, Schwenk MH, Jacobs PM, et al. The safety and efficacy of ferumoxytol
therapy in anemic chronic kidney disease patients. Kidney Int. 2005; 68: 1801-1807.
34. Charytan C, Ounibi W, Bailie GR, Venofer Clinical Studies Group. Comparison of intravenous iron sucrose to oral iron in the treatment of anemic patients with chronic
kidney disease not on dialysis. Nephron Clin Pract. 2005; 100: c55-c62.
35. Aggarwal HK, Nand N, Singh S, et al. Comparison of oral versus intravenous iron
therapy in predialysis patients of chronic renal failure receiving recombinant human
erythropoietin. J Assoc Physicians India. 2003; 51: 170-174.
36. Bridges KR, Hoffman KE. The effects of ascorbic acid on the intracellular metabolism of iron and ferritin. J Biol Chem. 1986; 261: 14273-14277.
37. Lipschitz DA, Bothwell TH, Seftel HC, et al. The role of ascorbic acid in the metabolism of storage iron. Br J Hematol. 1971; 20: 155-163.
38. Berger TM, Polidori MC, Dabbagh A, et al. Antioxidant activity of vitamin C in ironoverloaded human plasma. J Biol Chem. 1997; 272: 15656-15660.
39. Chen WT, Lin YF, Yu FC, et al. Effect of ascorbic acid administration in hemodialysis
patients on in vitro oxidative stress parameters: Influence of serum ferritin levels.
Am J Kidney Dis. 2003; 42: 158-166.
40. Tarng DC, Wei YH, Huang TP, et al. Intravenous ascorbic acid as an adjuvant therapy
for recombinant erythropoietin in hemodialysis patients with hyperferritinemia.
Kidney Int. 1999; 55: 2477-2486.
41. Giancaspro V, Wuzziello M, Pallotta G, et al. Intravenous ascorbic acid in hemodialysis
patients with functional iron deficiency: a clinical trial. J Nephrol. 2000; 13: 444-449.
42. Charytan C, Schwenk MH, Al-Saloum MM, et al. Safety of iron sucrose in hemodialysis patients intolerant to other parenteral iron products. Nephron Clin Pract.
2004; 96: 63-66.
43. Leehey DJ. Iron management safety: What’s real, what’s fiction? Annual Conf. on
Dialysis, San Francisco, 26–28.02.2006.
44. Hershko C, Graham G, Bates GW, et al. Non-specific serum iron in thalassaemia: an
abnormal serum iron fraction of potential toxicity. Brit J Hematol. 1978; 40: 255-63.
45. Van Wyck DB, Anderson J, Johnson K. Labile iron in parenteral iron formulations:
A quantitative and comparative study. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 561-563.
46. Sloand JA, Shelly MA, Erenstone AL, et al. Safety and efficacy of total dose iron
dextran administration in patients on home renal replacement therapies. Perit Dial
Int. 1998; 18: 522-527.
47. Parkkinen J, von Bonsdorff L, Peltonen S, et al. Catalytically active iron and bacterial growth in serum of haemodialysis patients after i.v. iron-saccharate administration. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15: 1827-1834.
48. Silverberg DS, Blum M, Agbaria Z, et al. Intravenous iron for the treatment of predialysis anemia. Kidney Int. 1999; 55 (Suppl 69): S79-S85.
49. Agarwal R, Vasavada N, Sachs NG, et al. Oxidative stress and renal injury with intravenous iron in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2004; 65: 22792289.
50. Carlini RG, Alonzo E, Bellorin-Font E, et al. Apoptotic stress pathway activation
mediated by iron on endothelial cells in vitro. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:
3055-3061.
Stosowanie preparatów żelaza u niedializowanych chorych z przewlekłą chorobą nerek 177