Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO
(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
26.04.2004 04729502.7
(19) PL
(11) PL/EP
(13)
(51)
1619185
T3
Int.Cl.
C07D 223/16 (2006.01)
C07D 401/06 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej
Polskiej
(97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:
15.06.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/24
EP 1619185 B1
C07D 403/06 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01)
C07D 417/06 (2006.01)
A61K 31/55 (2006.01)
A61P 13/02 (2006.01)
A61P 43/00 (2006.01)
(54)
Tytuł wynalazku:
Pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny lub jej sól
(30)
(43)
Pierwszeństwo:
28.04.2003 JP 2003123032
01.12.2003 JP 2003401126
Zgłoszenie ogłoszono:
25.01.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/04
(45)
O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:
30.12.2011 Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/12
(73)
Uprawniony z patentu:
Astellas Pharma Inc., Tokyo, JP
PL/EP 1619185 T3
(72)
Twórca(y) wynalazku:
HIROYUKI KOSHIO, Tokyo, JP
ISSEI TSUKAMOTO, Tokyo, JP
AKIO KAKEFUDA, Tokyo, JP
SEIJIRO AKAMATSU, Tokyo, JP
CHIKASHI SAITOH, Tokyo, JP
(74)
Pełnomocnik:
rzecz. pat. Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk
PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW
PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O.
SKR. POCZT. 37
02-770 Warszawa 130
Uwaga:
W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący
udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za
sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
EP 1 619 185 B1
Opis
Dziedzina wynalazku
[0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest lek, a w szczególności nowa pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4tetrahydro-5H-1-benzazepiny lub jej sól, przydatne jako środek terapeutyczny do leczenia centralnej
5
moczówki prostej i nykturii, oraz lek, który jako składnik aktywny stosuje wspomniany związek.
Tło wynalazku
[0002] Wazopresyna argininowa (ang. arginine vasopressin, AVP) to peptyd składający się z 9 aminokwasów, który jest syntetyzowany biologicznie i wydzielany w układzie podwzgórza i przysadki mózgowej.
Receptor AVP klasyfikuje się w trzech podtypach V1a, V1b i V2, i wiadomo, że główne działania farmako-
10
logiczne AVP w układzie obwodowym to działanie skurczowe za pośrednictwem receptora V1a i działanie
antydiuretyczne za pośrednictwem receptora V2. Jako wybiórczego agonistę receptora V2, zsyntetyzowano
peptyd desmopresynę (wytworzony przez usunięcie grupy aminowej cysteiny w pozycji 1 AVP, oraz przekształcenie argininy w pozycji 8 w postać D) i zastosowano do leczenia centralnej moczówki prostej
(odnośnik niepatentowy 1). Jednak, skoro dostępność biologiczna preparatów doustnych desmopresyny jest
15
istotnie niska, to do uzyskania jej działania niezbędna jest wysoka dawka. I tak preparaty desmopresyny są
kosztowne, a w niektórych przypadkach ze względu na odmienne wchłanianie u różnych osób obserwuje się
powstawanie skutków ubocznych. Odpowiednio, zwrócono uwagę na opracowanie niepeptydowego środka
antydiuretycznego, który selektywnie stymuluje receptor V2 i charakteryzuje się wysoką dostępnością
biologiczną.
20
[0003] Z drugiej strony, ze względu na zróżnicowanie leczenia medycznego i zaawansowanie wieku, stosowanie pojedynczego leku stało się dość rzadkie, i w wielu przypadkach, równocześnie albo z przerwami,
podaje się dwa lub więcej leków. Tak samo jest w dziedzinie agonistów receptorów AVP. Leki są inaktywowane i przekształcane w metabolity przez uleganie działaniu enzymów metabolizujących lek, zaś najważniejszym wśród tych enzymów metabolizujących lek jest cytochrom P450 (CYP). W CYP istnieje wielka liczba
25
rodzajów cząsteczek, i gdy dwa lub więcej leków, które są metabolizowane przez ten sam rodzaj cząsteczek
CYP, konkurują o enzym metabolizujący, to uważa się, że ulegają one pewnemu zahamowaniu metabolicznemu, aczkolwiek to się zmienia zależnie od powinowactwa leków wobec CYP. Wskutek tego obserwuje
się wzrost stężenia we krwi, przedłużenie okresu półtrwania we krwi i podobne oddziaływania między lekami.
[0004] Takie oddziaływania między lekami stanowią działania niepożądane, z wyjątkiem przypadku, w
30
którym stosuje się je, by osiągnąć działanie addytywne lub działanie synergiczne, ponieważ niekiedy
powodują one nieoczekiwane skutki uboczne. Tak więc, zwrócono uwagę na opracowanie leku, który ma
niskie powinowactwo wobec CYP i małą możliwość wywoływania oddziaływań leków.
1
EP 1 619 185 B1
[0005] Znane dotychczas związki tricykliczne o wzorze ogólnym (A), wzorze ogólnym (B) i wzorze ogólnym
(C) były określane jako związki niepeptydowe, które stanowią agonisty selektywne wobec receptora V2 i
wykazują działanie antydiuretyczne (odnośnik patentowy 1, odnośnik patentowy 2, odnośnik patentowy 3).
5
(Oznaczenia we wzorach - patrz wspomniane odnośniki patentowe).
[0006] Także skondensowana pochodna azepiny o wzorze ogólnym (D) jest znana jako agonista
selektywny wobec receptora V2 (odnośnik patentowy 4).
(Oznaczenia we wzorach - patrz wspomniany odnośnik patentowy).
10
[0007] Ponadto pochodne benzazepiny o wzorze ogólnym (E) (odnośnik patentowy 5, odnośnik patentowy
6) i związki benzo-heterocykliczne o wzorze ogólnym (F) lub wzorze ogólnym (G) (odnośnik patentowy 7,
odnośnik patentowy 8, odnośnik patentowy 9) są znane jako agoniści selektywni wobec receptora V2.
(Oznaczenia we wzorach - patrz wspomniane odnośniki patentowe).
15
[0008] Jednak żaden z tych odnośników patentowych nie zawiera opisu dotyczącego pochodnej 4,4difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny według wynalazku.
[0009] Co
więcej,
chociaż
znane
są
pochodne
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny
wykazujące działanie antagonistyczne wobec receptorów AVP lub receptorów oksytocyny, to nie ma wiedzy
odnośnie jego związku z działaniem antagonistycznym wobec receptora V2, centralną moczówką prostą i
2
EP 1 619 185 B1
nykturią (odnośnik patentowy 10, odnośnik patentowy 11, odnośnik patentowy 12). W tym kontekście
odnośnik patentowy 10 i odnośnik patentowy 12 nie ujawniają pochodnej 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H1-benzazepiny według wynalazku, w której CF3 lub atom fluorowca jest podstawnikiem w pozycji 2 grupy
benzoilowej będącej podstawnikiem w pozycji 1 benzazepiny. Ponadto, odnośnik patentowy 11 ujawnia tylko
5
związek, w którym pierścień aromatyczny jest bezpośrednio związany z grupą heteroarylową związaną z
grupą karbonylową będącą podstawnikiem w pozycji 1 benzazepiny, ale nie ujawnia pochodnej 4,4-difluoro1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny według wynalazku, w której pierścień związany z grupą karbonylową
będącą podstawnikiem w pozycji 1 benzazepiny ma -O-, -S-, -NH- lub podstawnik zawierający grupę N(niższą alkilową)-.
10
[0010] W
takiej
sytuacji
wiele
uwagi
poświęcono
na
opracowanie
niepeptydowego
środka
antydiuretycznego charakteryzującego się wysoką dostępnością biologiczną do leczenia centralnej
moczówki prostej i/lub nykturii.
[Odnośnik niepatentowy 1] Journal of Japan Endocrine Society, 54, 676-691, 1978
[Odnośnik patentowy 1] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 99/06409
15
[Odnośnik patentowy 2] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 99/06403
[Odnośnik patentowy 3] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 00/46224
[Odnośnik patentowy 4] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 01/49682
[Odnośnik patentowy 5] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 97/22591
[Odnośnik patentowy 6] Patent japoński nr 2926335
20
[Odnośnik patentowy 7] Patent japoński nr 3215910
[Odnośnik patentowy 8] Publikacja patentu japońskiego JP-A-11-349570
[Odnośnik patentowy 9] Publikacja patentu japońskiego JP-A-2000-351768
[Odnośnik patentowy 10] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 95/06035
[Odnośnik patentowy 11] Publikacja międzynarodowego zgłoszenia nr 98/39325
25
[Odnośnik patentowy 12] Publikacja patentu japońskiego JP-A-9-221475
Ujawnienie wynalazku
[0011] Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili intensywne badania nad związkami mającymi
działanie agonistyczne wobec receptora V2, od których można było oczekiwać skuteczności wobec
centralnej moczówki prostej i/lub nykturii, i stwierdzili realizując cel wynalazku, że nowa pochodna 4,4-
30
difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny w znacznym stopniu wykazuje wspomniane działanie. Ponadto
stwierdzono, że związek według wynalazku wykazuje istotnie niską aktywność hamowania metabolizujących
leki enzymów CYP3A4 i CYP2C9 w porównaniu z tradycyjnie znanymi pochodnymi benzazepiny mającymi
V2 działanie agonistyczne wobec receptora.
3
EP 1 619 185 B1
[0012] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc nowa pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepiny o następującym wzorze ogólnym (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, która jest
przydatna jako środek terapeutyczny do leczenia centralnej moczówki prostej i/lub nykturii; oraz lek, który
jako składnik aktywny zawiera dowolny z tych związków; a zwłaszcza wyżej wymieniony lek, który jest
5
agonistą receptora V2 wazopresyny argininowej; oraz wyżej wymieniony lek, który stanowi środek do
leczenia nykturii lub środek do leczenia centralnej moczówki prostej.
R1: grupa o wzorze (II),
10
gdzie,
Z1: wiązanie pojedyncze, grupa niższa alkilenowa lub grupa -niższa alkileno-C(=O)-,
R11: grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy
obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę -CO2H, grupę -CO2-niższą alkilową i grupę
karbamoilową, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, lub atom -H,
15
R12:
(1)
gdy Z1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę niższą alkilenową,
atom -H, grupa -OH, grupa -O-niższa alkilowa, grupa -CO2H, grupa -CO2-niższa alkilowa, grupa karbamoilowa, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, grupa arylowa, która może
być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących
punktach (a) do (h), grupa cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup
20
wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), pierścień heteroaromatyczny, który może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników
przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być
podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących
punktach (a) do (h),
25
(2)
gdy Z1 oznacza grupę -niższą alkileno-C(=O)-,
grupa o wzorze (III) lub o wzorze (IV),
4
EP 1 619 185 B1
gdzie,
Z2: wiązanie pojedyncze lub grupa niższa alkilenowa,
R15: atom -H, grupa -OH, grupa -O-niższa alkilowa, grupa -CO2H, grupa -CO2-niższa alkilowa, grupa
5
karbamoilowa, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, grupa arylowa, która
może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w
następujących punktach (a) do (h), grupa cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej
grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), pierścień
heteroaromatyczny, który może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników
10
przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być
podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących
punktach (a) do (h),
R13, R14: razem z sąsiednim atomem azotu, niearomatyczna cykliczna grupa aminowa, która może być
podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących
15
punktach (a) do (h),
R2: grupa CF3 lub atom fluorowca,
R3: atom H lub atom fluorowca,
a: wiązanie pojedyncze,
b: wiązanie podwójne,
20
-X-: grupa -CH=CH-,
-Y-: grupa -CH-,
-A-: -O-, -S-, grupa -NH- lub grupa -N(niższa alkilowa),
B: grupa niższa alkilowa, grupa niższa alkenylowa, lub grupa niższa alkinylowa, z których każda jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących
25
punktach (a) do (g); lub grupa cykloalkilowa lub arylowa, z których każda jest ewentualnie podstawiona przez
jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h),
gdzie podstawniki (a) do (h) są takie, jak następuje:
30
(a)
atom fluorowca,
(b)
grupa -OH, grupa -O-Rz, grupa -O-arylowa, grupa -OCO-Rz, grupa okso (=O),
(c)
grupa -SH, grupa -S-Rz, grupa -S-arylowa, grupa -SO-Rz, grupa -SO-arylowa, grupa -SO2-
Rz, grupa -SO2-arylowa, grupa sulfamoilowa, która może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz,
(d)
grupa aminowa, która może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz, grupa -NHCO-Rz, grupa 5
EP 1 619 185 B1
NHCO-arylowa, grupa -NHSO2-Rz, grupa -NHSO2-arylowa, grupa nitrowa,
(e)
grupa -CHO, grupa -CO-R2, grupa -CO2H, grupa -CO2-Rz, grupa karbamoilowa, która
może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz, grupa cyjanowa,
(f)
5
grupa arylowa lub cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup
wybranych z klasy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę aminową, która może
być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę karbamoilową, która może być
podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny, atom
fluorowca i Rz,
(g)
10
pierścień heteroaromatyczny lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być odpo-
wiednio podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z klasy obejmującej grupę -OH, grupę
-O-niższą alkilową, grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe
alkilowe, grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe,
grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny, atom fluorowca i Rz,
(h)
15
grupa niższa alkilowa lub grupa niższa alkenylowa, która może być odpowiednio podsta-
wiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w wyżej
wymienionych punktach (a) do (g), i
Rz: grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z klasy
obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub
2 grupy niższe alkilowe, grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe
20
alkilowe, grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny i atom fluorowca.
[0013] Związek według wynalazku, zawierający na atomie węgla pierścienia sąsiadującym z atomem węgla
pierścienia benzazepinowego grupę difluoro, który jest podstawiony przez podstawioną grupę metylidenową,
ma charakterystyczną strukturę chemiczną, która jest zupełnie różna od struktur tradycyjnie znanych
agonistów selektywnych wobec receptora V2. W związku z tym, skoro związek według wynalazku ma grupę
25
difluoro, to wiązanie podwójne sprzężone z grupą karbonylową nie ulega izomeryzacji, tak że ma on
dostateczną stabilność w organizmie.
[0014] Szczególnie korzystna jest nowa pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny o wyżej wymienionym wzorze ogólnym (I), w którym -A- oznacza -O-, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
[0015] Najbardziej korzystna jest nowa pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny o wyżej
30
wymienionym wzorze ogólnym (I), w którym -A- oznacza -O-; i -B oznacza grupę niższą alkilową, która może
być podstawiona przez jedną lub więcej grup pokazanych w punktach (a) do (g) wymienionych wyżej, lub jej
farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6
EP 1 619 185 B1
[0016] Wśród nich szczególnie korzystna jest nowa pochodna 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny, gdzie R2 oznacza grupę trifluorometylową; i R3 oznacza atom -H lub -F, lub jej farmaceutycznie
dopuszczalna sól.
[0017] Wśród tych związków szczególnie korzystnymi związkami są związki wybrane z grupy obejmującej
5
grupę związków P i grupę związków Q, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a wśród nich korzystne
są związki wybrane z grupy związków P, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
[0018] W tym przypadku, "grupę związków P" stanowi grupa obejmująca
(2Z)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
10
(2Z)-N-(2-hydroksyetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
(2Z)-N-(2-hydroksyetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-
15
benzazepin-5-ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid,
3-[((2Z)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H1-benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid, i
(2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
20
zaś "grupę związków Q" stanowi grupa obejmująca
(2Z)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
(2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid,
25
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid,
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid,
(2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-
30
benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid,
(2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid,
7
EP 1 619 185 B1
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid,
3-[((2Z)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H1-benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid,
5
(2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid,
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-
10
ylideno}-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, i
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid.
[0019] W tym kontekście, w odniesieniu do R1, korzystna jest grupa o wyżej wymienionym wzorze (II) lub o
wyżej wymienionym wzorze (III); dalej korzystna jest grupa o wyżej wymienionym wzorze (II), w którym Z1
15
oznacza wiązanie pojedyncze, R12 oznacza -H i R11 oznacza grupę niższą alkilową, która może być
podstawiona przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę -CO2H,
grupę -CO2-niższą alkilową i grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy
niższe alkilowe; a szczególnie korzystna jest grupa o wyżej wymienionym wzorze (II), w którym Z1 oznacza
wiązanie pojedyncze, R12 oznacza -H i R11 oznacza grupę niższą alkilową, która może być podstawiona
20
przez jedną lub więcej grup podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę -OH i grupę karbamoilową.
[0020] Także, w odniesieniu do R2, korzystna jest grupa trifluorometylowa lub atom chloru; a szczególnie
korzystna jest grupa trifluorometylowa.
[0021] Także, w odniesieniu do R3, korzystny jest atom H lub atom fluoru; a szczególnie korzystny jest
atom H lub atom fluoru w pozycji 7.
25
[0022] Także, w odniesieniu do a, b, -X- i -Y-, korzystne jest, że a oznacza wiązanie pojedyncze, b oznacza
wiązanie podwójne, -X- oznacza -CH-CH-, i Y oznacza CH.
[0023] Także, -O- jest korzystne jako A-.
[0024] Ponadto, w odniesieniu do -B, korzystna jest grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona
przez jedną lub więcej grup pokazanych we wspomnianych wyżej punktach (a) do (g); a szczególnie
30
korzystna jest grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez F.
[0025] Następujący tekst dalej opisuje związek według wynalazku.
[0026] Według wynalazku, "grupa niższa alkilowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha C1-6 atomów węgla, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę metylową, etylową,
8
EP 1 619 185 B1
propylową, butylową, pentylową i heksylową, oraz izopropylową, tert-butylową i podobne ich izomery
strukturalne, korzystnie grupę C1-4 alkilową metylową, etylową, propylową, butylową i izobutylową.
[0027] "Grupa niższa alkilenowa" oznacza dwuwartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha
C1-6 atomów węgla, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę metylenową, etylenową, trimetylenową,
5
metylometylenową, metyloetylenową, dimetylometylenową i tym podobne.
[0028] "Grupa niższa alkenylowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha
C2-6 atomów węgla, mającą co najmniej jedno wiązanie podwójne, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę
winylową, allilową, 1-butenylową, 2-butenylową, 1-heksenylową, i 3-heksenylową, 2-metyloallilową i podobne
ich izomery strukturalne, z których korzystne są grupy allilowa i 2-metylo-1-propen-3-ylowa.
10
[0029] "Grupa niższa alkinylowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha
C2-6 atomów węgla, mającą co najmniej jedno wiązanie potrójne, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę
etynylową, propargilową, 1-butynylową, 3-butynylową, 1-heksynylową, i 3-heksynylową, 3-metylo-1butynylową i podobne ich izomery strukturalne, z których korzystne są grupy propargilowa i 1-butyn-4-ylowa.
[0030] "Grupa cykloalkilowa" oznacza jednowartościową grupę C3-8 niearomatycznego pierścienia węglo-
15
wodorowego, która może częściowo mieć wiązania nienasycone, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę
cyklopropylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cyklooktylową, cykloheksenylową, cyklooktadienylową i
tym podobne.
[0031] "Grupa arylowa" oznacza jednowartościową grupę monocyklicznego do tricyklicznego C6-14 aromatycznego pierścienia węglowodorowego, a ilustrujące ją przykłady obejmują grupę fenylową, naftylową i tym
20
podobne, z który korzystna jest grupa fenylowa.
[0032] "Pierścień heteroaromatyczny" oznacza jednowartościową grupę monocyklicznego do tricyklicznego
aromatycznego pierścienia mającego heteroatom(y) takie jak azot, tlen, siarka lub tym podobne, a ilustrujące
go przykłady obejmują pirydyl, tienyl, furyl, pirazynyl, pirydazynyl, tiazolil, pirymidynyl, pirazolil, pirolil,
oksazolil, izotiazolil, izoksazolil, imidazolil i tym podobne, z których korzystny jest pirydyl.
25
[0033] "Pierścień heteroniearomatyczny" oznacza jednowartościową grupę 5- do 7-członowego pierścienia
mającego heteroatom(y) takie jak azot, tlen, siarka lub tym podobne, który może częściowo mieć wiązania
nienasycone i może być skondensowany z grupą arylową lub pierścieniem heteroaromatycznym, a
ilustrujące go przykłady obejmują pirolidynyl, imidazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, azepinyl, morfonyl,
tiomorfonyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl i tym podobne, z których korzystne są pirolidynyl, piperydynyl i
30
morfonyl.
[0034] "Niearomatyczna cykliczna grupa aminowa" oznacza jednowartościową grupę 3- do 10-członowej
niearomatycznej cyklicznej aminy, korzystnie 5- do 7-członowej niearomatycznej cyklicznej aminy,
ewentualnie zawierającej azot, tlen lub siarkę, która może częściowo mieć wiązania nienasycone, a
ilustrujące ją przykłady obejmują pirolidynyl, piperydynyl, azepinyl, morfonyl, tiomorfonyl, piperazynyl,
9
EP 1 619 185 B1
pirazolidynyl, dihydropirolil i tym podobne, z których korzystne są pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl i
morfonyl.
[0035] "Atom fluorowca" oznacza jednowartościową grupę atomu fluorowca, a ilustrujące go przykłady
obejmują atom fluoru, chloru, bromu, jodu, itp.
5
[0036] Zależnie od rodzaju grup podstawnikowych, związki według wynalazku o wzorze ogólnym (I) mogą
niekiedy zawierać asymetryczny atom węgla, a w związku z tym mogą być obecne izomery optyczne.
Wszystkie mieszaniny i wyizolowane postacie tych izomerów optycznych są objęte wynalazkiem. Także
tautomery są obecne w związkach według wynalazku w niektórych przypadkach, i wyizolowane postacie lub
mieszaniny tych izomerów są objęte wynalazkiem.
10
[0037] Co więcej, związki według wynalazku tworzą niekiedy sole, i takie sole są również objęte zakresem
wynalazku, o ile są to sole farmaceutycznie dopuszczalne. Ilustrujące je przykłady obejmują sole addycyjne
z kwasami obejmującymi kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas
azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy nieorganiczne, albo kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas
propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas
15
mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy,
kwas p-toluenosulfonowy, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy i tym podobne kwasy organiczne, sole z
zasadami nieorganicznymi obejmującymi sód, potas, wapń, magnez i tym podobne metale, albo z
metyloaminą, etyloaminą, etanoloaminą, lizyną, ornityną i tym podobnymi zasadami organicznymi, sole
amoniowe i tym podobne. Ponadto, wynalazkiem objęte są również rozmaite hydraty, solwaty i polimorfy
20
związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
(Sposoby wytwarzania)
[0038] Związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać przy
zastosowaniu
rozmaitych
znanych
w
praktyce
sposobów
syntezy,
wykorzystując
ich
cechy
charakterystyczne związane z ich zasadowymi pierścieniami lub rodzajem grup podstawnikowych. Typowe
25
sposoby wytwarzania są zilustrowane następującymi przykładami w tekście niniejszego opisu. W tym
kontekście, w niektórych przypadkach, zależnie od rodzaju grup funkcyjnych skuteczne jest, z punktu
widzenia technik wytwarzania, zastępowanie wspomnianej grupy funkcyjnej przez odpowiednią grupę
zabezpieczającą, a mianowicie grupę, którą łatwo przekształca się we wspomnianą grupę funkcyjną, na
etapie od materiałów wyjściowych do związków pośrednich. Następnie, związek o który chodzi, można
30
otrzymać poprzez usunięcie grupy zabezpieczającej w sposób odpowiedni do okoliczności. Przykłady takiej
grupy funkcyjnej obejmują grupę hydroksylową, grupę karboksylową, grupę aminową i tym podobne, a
przykłady ich grup zabezpieczających, które można ewentualnie stosować w odpowiedzi na warunki reakcji
mogą stanowić grupy zabezpieczające opisane w "Protective Groups in Organic Synthesis" (wydanie 3) pod
redakcją Greene i Wutsa.
10
EP 1 619 185 B1
<Sposób wytwarzania związków pośrednich>
[0039]
[0040]
5
(Na schemacie reakcji, R2, a, b, X, Y i A mają znaczenia jak zdefiniowane powyżej; Lv oznacza
grupę opuszczającą; B1 oznacza wyżej wymienioną grupę B albo grupę zabezpieczającą dla grupy
hydroksylowej, grupy aminowej lub grupy sulfanilowej; Ra oznacza grupę karboksylową, grupę niższą alkilooksykarbonylową lub grupę cyjanową. Te same znaczenia obowiązują poniżej).
[0041] Ten sposób wytwarzania stanowi sposób, w którym poprzez podstawienie grupy opuszczającej Lv w
związku (a) związkiem (b) wytwarza się związek (c), a następnie z niego, przez przeprowadzenie jego
10
hydrolizy w razie konieczności, wytwarza się związek (d).
(Pierwszy etap)
[0042] Przykłady grupy opuszczającej Lv w związku (a) obejmują atom fluoru, atom chloru, grupę metanosulfonyloksylową, grupę p-toluenosulfonyloksylową i grupę trifluorometanosulfonyloksylową, z których korzystne są atom fluoru, atom chloru i grupa metanosulfonyloksylowa.
15
[0043] Reakcję można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do ogrzewania w temperaturze
wrzenia, stosując w równomolowych ilościach związek (a) i związek (b) lub jeden spośród nich w ilości
nadmiarowej, bez rozpuszczalnika lub w obojętnym rozpuszczalniku reakcyjnym, takim jak benzen, toluen,
ksylen lub tym podobne węglowodory aromatyczne; eter dietylowy, tetrahydrofuran (THF), dioksan lub tym
podobne etery; dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform lub tym podobne węglowodory chlorowcowane;
20
N,N-dimetyloformamid (DMF); dimetyloacetamid (DMA); N-metylopirolidon; dimetylosulfotlenek (DMSO);
octan etylu (EtOAc) lub temu podobne estry; acetonitryl lub temu podobne, albo w metanolu (MeOH),
etanolu (EtOH), 2-propanolu (iPrOH) lub tym podobnych alkoholach. Zależnie od związku, w niektórych
przypadkach korzystne jest prowadzenie reakcji w obecności zasady organicznej (korzystnie trietyloaminy,
diizopropyloetyloaminy, N-metylomorfoliny, pirydyny lub 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny) lub zasadowej soli
25
metalu (korzystnie węglanu potasu, węglanu cezu, wodorotlenku sodu lub wodorku sodu).
11
EP 1 619 185 B1
(Drugi etap)
[0044] Reakcję można prowadzić poprzez traktowanie związku (c) w warunkach od chłodzenia do
ogrzewania w temperaturze wrzenia, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak węglowodór
aromatyczny, eter, węglowodór chlorowcowany, rozpuszczalnik alkoholowy, DMF, DMA, DMSO, pirydyna,
5
woda lub tym podobne, w obecności kwasu siarkowego, kwasu solnego, kwasu bromowodorowego lub tym
podobnych kwasów mineralnych, kwasu mrówkowego, kwasu octowego lub tym podobnych kwasów
organicznych, albo wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, węglanu potasu, węglanu sodu, węglanu cezu,
amoniaku lub tym podobnych zasad.
<Pierwszy sposób wytwarzania>
10
[0045]
[0046]
(Na schemacie reakcji, R1 ma znaczenie zdefiniowane jak poprzednio, a Rb oznacza grupę niższą
alkilową. Te same znaczenia obowiązują poniżej).
[0047] Ten sposób wytwarzania stanowi sposób, w którym związek (1b) wytwarza się przez skondensowa15
nie związku (d) wytworzonego w wyżej wymienionym sposobie wytwarzania związków pośrednich ze związkiem (1a), związek (1c) wytwarza się przez zhydrolizowanie poprzedniego, a następnie produkt kondensuje
się ze związkiem (1d), przez to wytwarzając związek (I) według wynalazku, w którym B1 oznacza B, lub
związek (1e), w którym B1 oznacza grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę sulfanilową.
12
EP 1 619 185 B1
(Pierwszy etap)
[0048] Związek (d) można stosować w reakcji jako wolny kwas, ale w reakcji można stosować także jego
pochodną reaktywną. Przykłady reaktywnych pochodnych związku (d) obejmują ester metylowy, ester
etylowy, ester tert-butylowy lub tym podobne estry w ogólności; chlorek kwasowy, bromek kwasowy lub tym
5
podobne halogenki kwasowe; azydek kwasu; ester aktywny z N-hydroksybenzotriazolem, p-nitrofenolem, Nhydroksysukcynoimidem lub temu podobne; bezwodnik kwasowy symetryczny; mieszany bezwodnik
kwasowy z halogenkiem alkilowęglanu lub tym podobne, ester alkilowy kwasu fluorowcokarboksylowego,
halogenek piwaloilu, chlorek kwasu p-toluenosulfonowego lub tym podobne; mieszany bezwodnik kwasowy
taki jak układ mieszanych bezwodników kwasowych z kwasem fosforowym otrzymany przez poddanie
10
reakcji z chlorkiem difenylofosforylu i N-metylomorfoliną, i tym podobne.
[0049] Wówczas, gdy związek (d) poddaje się reakcji jako wolny kwas, lub ester aktywny, który można
poddać
reakcji
bez
wyodrębniania,
to
korzystnie
stosuje
się
środek
kondensujący,
taki
jak
dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1,1'-karbonylobis-1H-imidazol (CDI), azydek difenylofosforylu (DPPA),
cyjanek dietylofosforylu, chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetylo-aminopropylo)karbodiimidu (WSCD) lub tym
15
podobne.
[0050] Zgodnie z wynalazkiem, zarówno sposób z chlorkiem kwasowym, jak i sposób, w którym reakcję
prowadzi się w równoczesnej obecności aktywnego środka estryfikującego i środka kondensującego, oraz
sposób, w którym ester ogólnie traktuje się aminą, są szczególnie korzystne, ponieważ związek według
wynalazku można otrzymać wygodnie i łatwo.
20
[0051] Chociaż zmienia się to zależnie od pochodnej reaktywnej i stosowanego środka kondensującego, to
reakcję prowadzi się w warunkach chłodzenia, od chłodzenia do temperatury pokojowej albo od temperatury
pokojowej do ogrzewania, w obojętnym rozpuszczalniku reakcyjnym, takim jak węglowodór chlorowcowany,
węglowodór aromatyczny, eter, ester, acetonitryl, DMF, DMSO, lub tym podobne.
[0052] W tym kontekście, w niektórych przypadkach, przy dobrze postępującej reakcji korzystne jest przy
25
prowadzeniu reakcji stosowanie związku (1a) w ilości nadmiarowej, albo prowadzenie reakcji w obecności
zasady takiej jak N-metylomorfolina, trimetyloamina, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, N,N-dimetyloanilina, pirydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, pikolina, rutydyna, lub tym podobne. Ponadto można stosować sól, którą stanowi chlorowodorek pirydyny, p-toluenosulfonian pirydyny, chlorowodorek N,N-dimetyloaniliny lub tym podobna słaba zasada i mocny kwas. Pirydynę można także stosować jako rozpuszczalnik.
30
[0053] Szczególnie przydatne jest prowadzenie reakcji w acetonitrylu, DMF lub tym podobnym rozpuszczalniku, w obecności pirydyny, N,N-dimetyloaniliny lub tym podobnej zasady, albo chlorowodorku pirydyny
lub temu podobnej soli.
(Drugi etap)
[0054] Reakcję można prowadzić zgodnie z drugim etapem sposobu wytwarzania związku pośredniego.
13
EP 1 619 185 B1
(Trzeci etap)
[0055] Reakcję można prowadzić zgodnie z pierwszym etapem pierwszego sposobu wytwarzania.
[0056] Związek (1e) można przekształcić w związek (I) według wynalazku poprzez usunięcie grupy zabezpieczającej stosownie do okoliczności lub dalsze wprowadzenie niezbędnego łańcucha bocznego zgodnie
5
ze sposobem ogólnym. Wprowadzenie niezbędnego łańcucha bocznego można także prowadzić zgodnie z
trzecim etapem następującego drugiego sposobu wytwarzania.
<Drugi sposób wytwarzania>
[0057]
10
(Na schemacie reakcji B2 oznacza grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej, grupy aminowej lub
grupy sulfanilowej. Te same znaczenia obowiązują poniżej).
14
EP 1 619 185 B1
[0058] Ten sposób wytwarzania jest sposobem, w którym poprzez skondensowanie ze związkiem (1a)
związku (dd) wytworzonego wyżej wymienionym sposobem wytwarzania związków pośrednich, w którym B2
ma znaczenie inne niż B, otrzymuje się związek (2a); dzięki usunięciu grupy zabezpieczającej B2 wytwarza
się związek (2b), przez skondensowanie ze związkiem (2c) lub (2d) wytwarza się związek (2f), przez
5
zhydrolizowanie go wytwarza się związek (2f), a następnie przez skondensowanie ze związkiem (1d)
wytwarza się związek (I) według wynalazku.
(Pierwszy etap)
[0059] Tę reakcję można prowadzić zgodnie z pierwszym etapem pierwszego sposobu wytwarzania.
(Drugi etap)
10
[0060] Jako grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej, grupy aminowej lub grupy sulfanilowej, można
podać dla przykładu grupy zabezpieczające opisane w wyżej wymienionym podręczniku "Protective Groups
in Organic Synthesis" (wydanie 3). Reakcję można prowadzić zgodnie ze sposobami opisanymi w
podręczniku "Protective Groups in Organic Synthesis" (wydanie 3).
[0061] W szczególności, wówczas, gdy jako grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej stosuje się
15
grupę benzylową, to można także stosować sposób, w którym grupę benzylową usuwa się przez poddanie
jej reakcji z pentametylobenzenem w roztworze mocno kwasowym, takim jak kwas trifluorooctowy lub temu
podobne użyto.
(Trzeci etap)
[0062] Jako grupę opuszczającą Lv w związku (2c) można wymienić na przykład atom chloru, atom bromu,
20
atom jodu, grupę metanosulfonyloksylową, grupę p-toluenosulfonyloksylową i grupę trifluorometanosulfonyloksylową, z których korzystne są atom bromu, grupa metanosulfonyloksylowa i grupa p-toluenosulfonyloksylowa.
[0063] W odniesieniu do reakcji, w której wykorzystuje się związek (2c), można stosować ogólną reakcję
alkilowania, a korzystnie można ją prowadzić stosując związek (2b) i związek (2c) w warunkach chłodzenia,
25
w warunkach od chłodzenia do temperatury pokojowej, albo w warunkach od temperatury pokojowej do
ogrzewania, w ilościach równomolowych albo jeden z nich w ilości nadmiarowej, w obojętnym
rozpuszczalniku reakcyjnym, takim jak acetonitryl, DMF, DMSO, eter, lub tym podobne, w obecności
węglanu potasu, węglanu sodu, węglanu cezu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, lub tym podobnej
zasady.
30
[0064] Reakcję, która stosuje związek (2d), można przeprowadzić w warunkach reakcji Mitsunobu, w
rozpuszczalniku aprotonowym obojętnym wobec reakcji, takim jak eter, DMF, N-metylopirolidon lub tym
podobne, w obecności trifenylofosfiny lub tej podobnej fosfiny organicznej oraz azodikarboksylanu dietylu,
azodikarboksylanu diizopropylu, lub tym podobnego azodikarboksylanu dialkilu (Synthesis, 1981, str. 1).
15
EP 1 619 185 B1
(Czwarty etap)
[0065] Reakcję tę można prowadzić zgodnie z drugim etapem pierwszego sposobu wytwarzania.
(Piąty etap)
[0066] Reakcję tę można prowadzić zgodnie z pierwszym etapem pierwszego sposobu wytwarzania.
5
[0067] Ponadto, niektóre ze związków według wynalazku o wzorze (I) można wytwarzać ze związków
według wynalazku otrzymanych pierwszym sposobem wytwarzania lub drugim sposobem wytwarzania,
poprzez ewentualne połączenie tradycyjnie znanych etapów alkilowania, acylowania, podstawienia,
utleniania, redukcji, hydrolizy i tym podobnych etapów, które mogą być powszechnie stosowane przez
specjalistów w dziedzinie. Jako przykład można wymienić utlenianie atomu siarki kwasem meta-
10
chloronadbenzoesowym lub temu podobnym środkiem utleniającym, i tym podobne, oraz reakcje
prowadzone przy wykorzystaniu lub zgodnie ze sposobami opisanymi w "Jikken Kagaku Koza" (Kurs chemii
doświadczalnej), wydanie 4 (Maruzen, 1990-1992). Ponadto, te etapy, które mogą być ogólnie stosowane
przez specjalistów w dziedzinie, nie są ograniczone do stosowania do związków według wynalazku, i mogą
one także być stosowane do wytwarzania związków pośrednich. Przykładowo, mogą one być stosowane, na
15
przykład, do związku otrzymanego w trzecim etapie drugiego sposobu wytwarzania, po czym można
przeprowadzić następny etap.
[0068] Otrzymane w ten sposób związki według wynalazku wydziela się i oczyszcza jako wolne związki lub
ich sole, przez przeprowadzenie tworzenia soli w zwykły sposób. Wyodrębnienie i oczyszczanie przeprowadza się przez wykorzystanie zwykłych operacji chemicznych, takich jak ekstrakcja, zatężanie, odparowanie,
20
krystalizacja, sączenie, rekrystalizacja, rozmaite typy chromatografii, i tym podobne.
[0069] Rozmaite izomery można wydzielać w zwykły sposób przez wykorzystanie różnic we właściwościach
fizykochemicznych między izomerami. Na przykład mieszaninę racemiczną można przekształcić w optycznie
czyste izomery, na przykład, ogólnym sposobem rozdzielania substancji racemicznych, takim jak sposób, w
którym przekształca się je w sole diastereomeryczne z kwasem winowym lub temu podobnymi kwasami
25
ogólnie optycznie czynnymi, a następnie poddaje się rozdziałowi optycznemu. Mieszaninę diastereomerów
można rozdzielić także, na przykład, metodą krystalizacji frakcjonowanej albo rozmaitymi typami chromatografii. Ponadto, związek optycznie czynny można także wytworzyć stosując właściwy optycznie czynny
materiał wyjściowy.
Użyteczność przemysłowa
30
[0070] Związki według wynalazku wyjkazują doskonałą aktywność agonistyczną wobec receptora V2 wazopresyny argininowej. Odpowiednio, związki według wynalazku mają działanie antydiuretyczne o profilu
opartym na tym działaniu, i są skuteczne przy zapobieganiu i/lub leczeniu częstości oddawania moczu,
nietrzymania moczu, mimowolnego oddawania moczu, centralnej moczówki prostej, nykturii i moczenia
nocnego. Co więcej, ponieważ na podstawie aktywności agonistycznej wobec receptora V2 wykazują one
16
EP 1 619 185 B1
działanie uwalniające czynnik krzepnięcia krwi VIII i czynnik von Willebranda są one przydatne w leczeniu
rozmaitych stanów krwawienia jak również są użyteczne w diagnostyce, zapobieganiu i leczeniu krwotoku
samorzutnego, hemofilii, choroby von Willebranda, mocznicy, wrodzonej lub nabytej dysfunkcji płytek krwi,
krwotoku urazowego i operacyjnego, marskości wątroby i tym podobnych.
5
[0071] Ponadto,
związki
według
wynalazku
wykazują
istotnie
niską
aktywność
hamowania
metabolizujących leki enzymów CYP3A4 i CYP2C9, jak również mała jest, w porównaniu z tradycyjnie
znanymi pochodnymi benzazepiny mającymi aktywność agonistyczną wobec receptora V2 wazopresyny
argininowej, potencjalna możliwość oddziaływania z innymi lekami, które są metabolizowane przez CYP3A4
lub CYP2C9 co sprawia, że są one także doskonałe z tego punktu widzenia oraz, iż można je bezpiecznie
10
stosować w terapii skojarzonej z innymi lekami.
[0072] Przykłady leków, które są metabolizowane przez CYP3A4, obejmują simwastatynę, lowastatynę,
fluwastatynę, midazolam, nifedypinę, amlodypinę, nikardypinę i tym podobne, a przykłady leków, które są
metabolizowane przez CYP2C9, obejmują diklofenak, ibuprofen, indometacynę, tolbutamid, glibenklamid,
losartan i tym podobne (Sogo Rinsho (General Clinics), 48 (6), 1427-1431, 1999).
15
[0073] Działania farmakologiczne związków według wynalazku potwierdzono w oparciu o następujące
metody testowe.
(1)
Test wiązania receptora V2
[0074] Próbkę błon komórek CHO wyrażających ludzki V2 otrzymano zgodnie ze sposobem Tahary i in.
(British Journal of Pharmacology, tom 125, str. 1463-1470, 1998). Porcję 2 µg próbki błon inkubowano
20
razem z [3H]-wazopresyną argininową (określaną dalej po prostu jako "[3H]-wazopresyna") (0,5 nM,
aktywność właściwa = 75 Ci/mmol) i każdym z testowanych związków (10-10 do 10-5 M) w temperaturze
25°C przez 60 minut w 250 µl w objętości całkowitej 50 mM bufora Tris-HCl (pH = 7,4) zawierającego 10 mM
MgCl2 i 0,1% albuminy surowicy wołowej (BSA). Następnie [3H]-wazopresynę wolną i [3H]-wazopresynę
związaną z receptorem oddzielono przy użyciu urządzenia do zbierania komórek, i [3H]-wazopresyna zwią-
25
zana z receptorem przywarła na płytkowym filtrze szklanym uni-filter GF/B. Po dostatecznym wysuszeniu
zmieszano ją z koktajlem scyntylacyjnym do mikropłytek, ilość [3H]-wazopresyny związanej z receptorem
zmierzono przy użyciu licznika Top Count i współczynnik hamowania obliczono przy użyciu następującego
wzoru.
Współczynnik hamowania (%) = 100 - (C1 - B1) / (C0 - B1) x 100
30
C1: Ilość [3H]-wazopresyny związana z próbką błon, gdy [3H]-wazopresynę i próbkę błon z
receptorem traktuje się w obecności związku testowego mającego znane stężenie
C0: Ilość [3H]-wazopresyny związana z próbką błon, gdy [3H]-wazopresynę i próbkę błon z
receptorem traktuje się pod nieobecność związku testowego
17
EP 1 619 185 B1
B1: Ilość [3H]-wazopresyny związana z próbką błon, gdy [3H]-wazopresynę i próbkę błon z
receptorem traktuje się w obecności nadmiarowej ilości wazopresyny (10-6 M)
[0075] Stężenie każdego ze związków testowych, przy którym współczynnik hamowania staje się równy
50% (wartość IC50) obliczano przy użyciu wyżej wymienionego wzoru, i z tego obliczano powinowactwo
5
związku testowego wobec receptora, mianowicie stałą dysocjacji (Ki), przy użyciu następującego wzoru.
Stała dysocjacji (Ki) = IC50 / (1 + [L]/Kd)
[L]: Stężenie [3H]-wazopresyny
Kd: Stała dysocjacji [3H]-wazopresyny wobec receptora otrzymana z testu wysycania wiązania
(Tabela 1)
Powinowactwo wobec receptora V2
Ki (nM)
Związki
11
Przykład 31
19
Przykład 54
18
Przykład 55
4,3
Przykład 134
5,8
Przykład 136
6,2
Związek porównawczy
Związki
Przykład 3
Przykład 9
Przykład 14
Przykład 24
Przykład 46
Przykład 98
10
Ki (nM)
10
17
16
12
11
68
[0076] W tym kontekście, związek porównawczy stanowi związek z Przykładu 32 opisanego w publikacji
międzynarodowej nr WO 97/22591 (nazwa związku: 2-[(5R)-1-(2-chloro-4-pirolidyn-1-ylobenzoilo)-2,3,4,5tetrahydrobenzazepin-5-ylo]-N-izopropyloacetamid).
[0077] Jak pokazano w Tabeli 1, niniejszym potwierdzono, że związki według wynalazku wykazują wysokie
powinowactwo wobec receptora V2.
15
(2)
Test antydiuretyczny (podawanie dożylne)
[0078] W badaniu pojedyncza grupa obejmowała po pięć zwierząt, samców szczurów Wistar (w wieku 10
do 12 tygodni). Związek z Przykładu 3 podano dożylnie grupie A w dawce 0,3 mg/kg, związek z Przykładu 9
grupie B w dawce 0,3 mg/kg, oba po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku (roztwór fizjologiczny soli zawierający
DMSO), zaś sam rozpuszczalnik w dawce 1 ml/kg grupie C jako próbie kontrolnej, a następnie po 15 minu20
tach na siłę podano drogą pokarmową 30 ml/kg wody destylowanej (obciążenie wodą). Przy użyciu klatki
metabolicznej zbierano próbki moczu aż do 2 godzin po obciążeniu wodą, a ilość moczu, gdy ilość
obciążenia wodą zdefiniowano jako 100%, obliczano jako stosunek oddawania moczu. W tym kontekście do
obliczeń stosowano średnią wartość stosunku wydalania moczu aż do po 1 godzinie oraz stosunku
wydalania moczu aż do po 2 godzinach w każdej z grup. Wyniki są pokazane w Tabeli 2.
25
Grupa A
Grupa B
Grupa C
(Tabela 2)
Działania antydiuretyczne (podawanie dożylne)
Związki
Stosunek wydalania moczu (%)
Po 1 godzinie
Po 2 godzinach
Przykład 3
1,3
6,2
Przykład 9
0
5,3
Rozpuszczalnik
64,0
80,0
18
EP 1 619 185 B1
[0079] Jak zaprezentowano w Tabeli 2, niniejszym ujawniono, że związki według wynalazku wykazują
doskonałe działania antydiuretyczne.
(3)
Test antydiuretyczny (podawanie drogą pokarmową)
[0080] W niniejszym badaniu wykorzystano samce szczurów Wistar (w wieku 10 do 12 tygodni). Każdy z
5
badanych związków podano drogą pokarmową, a następnie po 15 minutach na siłę podano drogą
pokarmową 30 ml/kg wody destylowanej (obciążenie wodą). Przy użyciu klatki metabolicznej zbierano próbki
moczu aż do 4 godzin po obciążeniu wodą, a ilość moczu, gdy ilość obciążenia wodą zdefiniowano jako
100%, obliczano jako stosunek oddawania moczu. W tym kontekście, do obliczeń stosowano dawkę
każdego ze związków testowych niezbędną do zmniejszenia o 50% stosunku oddawanego moczu (ED50).
10
W wyniku niniejszego badania ujawniono, że związki według wynalazku wykazują doskonałe działanie
antydiuretyczne nie tylko przez podawanie dożylne, ale także przez podawanie drogą pokarmową.
(4)
Test hamowania enzymu cytochromu P450 (3A4)
[0081] Niniejszy test wykonano zgodnie ze sposobem opisanym przez Crespi i in. (Analytical Biochemistry,
248, 188-190, 1997).
15
[0082] Stosując płytkę o 96 dołkach, 7-benzyloksy-4-(trifluorometylo)kumarynę jako substrat (5 x 10-5 M),
każdy ze związków testowych (od 4,9 x 10-8 do 5 x 10-5 M) i enzym (5 x 10-9 M) inkubowano w temperaturze 37°C przez 30 minut w 200 µl w objętości całkowitej 200 mM bufora fosforanowego (pH = 7,4) zawierającego 8,2 µM NADP+, 0,41 mM glukozo-6-fosforanu, 0,41 mM MgCl2 i 0,4 jednostki/ml dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Następnie reakcję zatrzymano poprzez dodanie 0,5 M roztworu wodnego 2-amino-2-hyd-
20
roksymetylo-1,3-propanodiolu zawierającego 80% acetonitrylu, i intensywność fluorescencji (długość fali
wzbudzenia; 409 nm, długość fali fluorescencji; 530 nm) mierzono przy użyciu czytnika fluorescencji płytek.
Współczynnik hamowania obliczano na podstawie następującego wzoru, i otrzymano stężenie każdego ze
związków testowych, przy którym współczynnik hamowania osiąga 50% (IC50). Wyniki są pokazane w
Tabeli 3.
Współczynnik hamowania (%) = 100 - (C1 - B1)/ (C0 - B1) x 100
25
C1: Intensywność fluorescencji w obecności związku testowego mającego znane stężenie, enzymu i
substratu
C0: Intensywność fluorescencji pod nieobecność związku testowego i w obecności enzymu i
substratu
B1: Intensywność fluorescencji dołka bez reagentów
30
(5)
Test enzymatyczny hamowania cytochromu P450 (2C9)
[0083] Ten wykonano zgodnie ze sposobem opisaneym przez Crespi i in. (Analytical Biochemistry, 248,
188-190, 1997).
19
EP 1 619 185 B1
[0084] Stosując płytkę o 96 dołkach a 7-metoksy-4-(trifluorometylo)kumarynę jako substrat (7,5 x 10-5 M),
każdy ze związków testowych (od 4,9 x 10-8 do 5 x 10-5 M) i enzym (10-8 M) inkubowano w temperaturze
37°C przez 45 minut w 200 µl w objętości całkowitej 200 mM bufora fosforanowego (pH = 7,4) zawierającego
8,2 µM NADP+, 0,41 mM glukozo-6-fosforanu, 0,41 mM MgCl2 i 0,4 jednostki/ml dehydrogenazy glukozo-65
fosforanowej. Następnie reakcję zatrzymano poprzez dodanie 0,5 M 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3propanodiolu roztworu wodnego zawierającego 80% acetonitrylu, i intensywność fluorescencji (długość fali
wzbudzenia; 409 nm, długość fali fluorescencji; 530 nm) mierzono przy użyciu czytnika fluorescencji płytek.
Współczynnik hamowania obliczano na podstawie tego samego wzoru, który podano wyżej w punkcie (4), i
otrzymano stężenie każdego ze związków testowych, przy którym współczynnik hamowania osiąga 50%
10
(IC50). Wyniki są pokazane w Tabeli 3.
Związki
Przykład 3
Przykład 9
Przykład 51
Przykład 54
Przykład 130
Przykład 136
Związek porównawczy
(Tabela 3)
Aktywność hamowania CYP (3A4 i 2C9)
IC50 (µM)
CYP3A4
>50
13
>50
>50
>50
>50
<0,091
CYP2C9
>50
11
34
43
>50
>50
<0,091
[0085] Jak pokazano w Tabeli 3, związki według wynalazku wykazywały istotnie niskie działanie hamujące
wobec enzymów CYP3A4 i CYP2C9 metabolizujących leki. W niniejszym badaniu związek porównawczy
stanowił ten sam związek porównawczy, który jest pokazany w Tabeli 1.
15
[0086] Lek według wynalazku można wytworzyć sposobem ogólnie stosowanym, stosując jeden lub więcej
związków według wynalazku o wzorze ogólnym (I) oraz nośniki do leku, wypełniacze i inne substancje dodatkowe, które powszechnie stosuje się przy wytwarzaniu leków. Podawanie leku może stanowić albo
podawanie doustne w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, granulatu, proszków, roztworów i tym podobnych,
albo podawanie pozajelitowe w postaci wstrzyknięć dożylnych, wstrzyknięć domięśniowych lub tym
20
podobnych wstrzyknięć, albo czopków, preparatów do nosa, preparatów do błon śluzowych, preparatów
przezskórnych i tym podobnych.
[0087] Zgodnie z niniejszym wynalazkiem kompozycję stałą do stosowania w podawaniu doustnym stosuje
się w postaci tabletek, proszków, granulatu i tym podobnych. W takiej kompozycji stałej, jedną lub więcej
substancji aktywnych miesza się z co najmniej jednym rozcieńczalnikiem obojętnym, takim jak laktoza,
25
mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, poliwinylopirolidon,
krzemian glinu i magnezu lub tym podobne. W tradycyjny sposób, kompozycja może zawierać dodatki inne
niż rozcieńczalnik obojętny, takie jak stearynian magnezu lub temu podobny środek smarujący, sól
wapniowa glikolanu celulozy lub temu podobny środek powodujący rozpad, laktoza lub tej podobny środek
20
EP 1 619 185 B1
stabilizujący i kwas glutaminowy, kwas asparaginowy lub tym podobny środek ułatwiający rozpuszczanie.
Stosownie do okoliczności, tabletki lub pigułki mogą być powlekane otoczką cukrową, warstwą substancji
dożołądkowej
lub
dojelitowej,
takiej
jak
sacharoza,
żelatyna,
hydroksypropyloceluloza,
ftalan
hydroksypropylometylocelulozy lub tym podobne.
5
[0088] Kompozycje ciekłe do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje,
roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry i tym podobne, i zawiera ogólnie stosowany rozcieńczalnik obojętny taki
jak woda oczyszczona lub etanol. Oprócz rozcieńczalnika obojętnego, ta kompozycja może także zawierać
środek zwilżający, środek zawieszający i tym podobne środki pomocnicze, jak również środki słodzące,
środki smakowe, środki zapachowe i środki bakteriobójcze.
10
[0089] Zastrzyki do podawania pozajelitowego obejmują aseptyczne wodne lub niewodne roztwory,
zawiesiny i emulsje. Przykłady rozcieńczalników do stosowania w roztworach i zawiesinach wodnych
obejmują wodę destylowaną do wstrzyknięć i roztwór soli fizjologicznej. Przykłady rozcieńczalników do
stosowania w roztworach i zawiesinach niewodnych obejmują glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oliwę
lub tej podobny olej roślinny, EtOH lub temu podobny alkohol, Polysorbate 80 i tym podobne. Taka kompozy-
15
cja może dalej zawierać środki dodatkowe obejmujące środek bakteriobójczy, środek zwilżający, emulgator,
środek dyspergujący, środek stabilizujący taki jak laktoza, i środek ułatwiający rozpuszczanie, taki jak kwas
glutaminowy lub kwas asparaginowy. Wyjaławia się je, na przykład, metodą filtracji przez filtr zatrzymujący
bakterie, mieszanie ze środkiem bakteriobójczym lub napromieniowanie. Alternatywnie, można także je
stosować najpierw sporządzając z nich jałowe kompozycje stałe, i rozpuszczając je w wodzie jałowej lub
20
rozpuszczalniku jałowym do wstrzyknięć przed ich użyciem.
[0090] W przypadku podawania doustnego, właściwa dawka dzienna wynosi ogólnie od około 0,0001 do 50
mg/kg, korzystnie od około 0,001 do 10 mg/kg, korzystniej od 0,01 do 1 mg/kg, wagi ciała, i jest ona podawana raz dziennie lub podzielona na 2 do 4 dawek. W przypadku podawania dożylnego, właściwa dawka
dzienna wynosi ogólnie od około 0,0001 do 1 mg/kg, korzystnie od około 0,0001 do 0,1 mg/kg, wagi ciała, i
25
jest ona podawana raz dziennie lub podzielona na dwie lub więcej dawek. Dawka może zostać ostatecznie
ustalona z ewentualnym uwzględnieniem specyfiki konkretnego przypadku z uwzględnieniem objawów,
wieku, płci, i tym podobnych. Tak więc, ponieważ dawka może ulegać zmianie z uwzględnieniem
konkretnych warunków, to w niektórych przypadkach dostateczna może być dawka mniejsza niż objęta
wskazanym powyżej zakresem.
30
Najlepszy sposób praktycznej realizacji wynalazku
[0091] Poniżej opisano przykładowo wynalazek w odniesieniu do przykładów jego wykonania, ale
wynalazek ten nie jest przez te przykłady ograniczany. W tym kontekście, ponieważ nowe substancje
stanowią również materiały wyjściowe stosowane w przykładach, to sposoby wytwarzania takich materiałów
wyjściowych z substancji znanych są opisane jako przykłady odniesienia.
21
EP 1 619 185 B1
Przykład odniesienia 1
[0092] Porcję 5,2 g 60% dyspersji wodorku sodu w oleju zawieszono w 50 ml DMF, i przy chłodzeniu lodem
dodano 6,73 ml alkoholu benzylowego. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodano do tego 12,3 g kwasu
4-fluoro-2-trifluorometylobenzoesowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Do mieszani5
ny reakcyjnej dodano 1 M roztwór wodny kwasu solnego, i tak strącone kryształy zebrano przez odsączenie,
otrzymując 16,39 g kwasu 4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoesowego.
MS(+); 297
[0093] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 1, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady odniesienia 2 do 4 pokazane w Tabeli 4.
10
[0094] W tym kontekście, oznaczenia w tabeli mają następujące znaczenia (te same znaczenia obowiązują
poniżej).
Rf: numer Przykładu odniesienia;
Dane: dane fizykochemiczne (NMR: jako wzorzec wewnętrzny stosuje (CH3)4Si, i o ile nie wskazano inaczej, wskazano piki w skali δ (ppm) uzyskane metodą 1H-NMR, stosując DMSO-d6 jako
15
rozpuszczalnik do pomiaru;
MS(+): FAB-MS [M + H]+; MS(-): FAB-MS [M - H]+; EMS(+): ESI-MS [M + H]+; EMS(-): ESI-MS
[M - H]+;
RA, RB: grupy podstawnikowe we wzorze ogólnym;
nPr: normal propyl, cPr: cyklopropyl.
20
[0095] W tym badaniu, w odniesieniu do danych NMR, istnieje przypadek, w którym związek daje dane
złożone wskutek obecności dwóch lub więcej konformerów, ale wśród nich opisano tylko ten pik, który
odpowiada konformerowi uznawanemu za dominujący. Ponadto przy pomiarach w warunkach ogrzewania te
piki schodziły się do piku pokazującego jeden rodzaj związku.
(Tabela 4)
Rf
2
3
Rf
4
25
RA
CF3
Cl
RA
CF3
RB
cPr-CH2OnPr-SRB
nPr-S-
Dane
EMS(-) : 259
MS(+) : 231
Dane
MS(-) : 263
Przykład odniesienia 5
[0096] Porcję 4,44 g 4-fluoro-2-trifluorobenzoesanu metylu rozpuszczono w 40 ml DMF, po czym dodano
doń 3,32 g węglanu potasu i 4,10 ml N-metylo-N-propyloaminy, i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C
22
EP 1 619 185 B1
przez 14 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, przeprowadzono operację rozdzielania faz przez
dodanie wody i EtOAc. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i osuszono bezwodnym siarczanem
sodu, a następnie otrzymany przez odparowanie rozpuszczalnika surowy produkt poddano chromatografii
kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluowano heksanem-EtOAc (4:1) i zatężono pod zmniejszonym
5
ciśnieniem, otrzymując 4,79 g 4-[metyl(propylo)amino]-2-(trifluorometylo)benzoesanu metylu.
MS(+): 276
Przykład odniesienia 6
[0097] Porcję 4,78 g związku z Przykładu odniesienia 5 rozpuszczono w 20 ml MeOH, i do tego dodano
6,94 g 5 M roztworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze 70°C przez 5 godzin.
10
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną
pozostałość zobojętniono 1 M roztworem wodnym kwasu solnego, i strącone kryształy zebrano przez
odsączenie, otrzymując 4,36 g kwasu 4-[metyl(propylo)amino]-2-(trifluorometylo)benzoesowego.
MS(+): 262.
Przykład odniesienia 7
15
[0098] Porcję 8,0 g związku z Przykładu odniesienia 1 rozpuszczono w 80 ml THF, do tego dodano 8 ml
chlorku tionylu i 3 krople DMF, chłodząc lodem, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3
godziny. Przez odparowanie rozpuszczalnika reakcyjnego, a następnie suszenie, otrzymano chlorek kwasowy. Zmieszano go z 6,84 g (Z)-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu
zmieszanego z 50 ml pirydyny, chłodząc lodem, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12
20
godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano i przeprowadzono rozdzielenie warstw przez
dodanie 1 M roztworu wodnego kwasu solnego i EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą
solanką i osuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i tak otrzymaną pozostałość
rekrystalizowano z EtOH, otrzymując 9,12 g (2Z)-{1-[4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}octanu metylu.
25
EMS(+): 532
[0099] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 7, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady odniesienia 8 do 11 pokazane w Tabeli 5.
[0100] W tym kontekście, oznaczenie w tabeli ma następujące znaczenie (te same znaczenia obowiązują
poniżej).
30
Me: metyl.
23
EP 1 619 185 B1
(Tabela 5)
Rf
8
9
10
11
RA
CF3
Cl
CF3
CF3
RB
cPr-CH2OnPr-SnPr-SnPr-N(Me)-
Dane
EMS(+) :496
MS(+) : 466
MS(+): 500
MS(+): 497
Przykład odniesienia 12
[0101] Porcję 9,1 g związku z Przykładu odniesienia 7 rozpuszczono w 100 ml kwasu trifluorooctowego, i
do tego dodano 5,1 g pentametylobenzenu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Sub5
stancje nierozpuszczalne odsączono, a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak
otrzymanej pozostałości dodano eter dietylowy, i strącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując
6,22 g (2Z)-{4,4-difluoro-1-[4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5ylideno}octanu metylu.
EMS(+): 442
10
Przykład odniesienia 13
[0102] Porcję 3,89 g związku z Przykładu odniesienia 12 rozpuszczono w 20 ml DMSO, i do tego dodano
2,06 g bromooctanu tert-butylu i 1,46 g węglanu potasu, i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2
godziny. Po odsączeniu substancji nierozpuszczalnych, przeprowadzono rozdzielenie warstw przez dodanie
wody i EtOAc. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i osuszono bezwodnym siarczanem sodu.
15
Rozpuszczalnik odparowano i tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z eluatu chloroformem-MeOH (80 : 1) otrzymując 3,55 g (2Z)-{1-[4-(2-tert-butoksy-2-oksoetoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}octanu metylu.
EMS(+): 556
Przykład odniesienia 14
20
[0103] Porcję 3,75 g związku z Przykładu odniesienia 13 rozpuszczono w 20 ml kwasu trifluorooctowego i
mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym
ciśnieniem otrzymano 3,25 g kwasu [4-{[(5Z)-4,4-difluoro-5-(2-metoksy-2-oksoetyloideno)-2,3,4,5-tetrahydro1H-1-benzazepin-1-ylo]karbonylo}-3-(trifluorometylo)fenoksy]octowego.
MS(+): 450
24
EP 1 619 185 B1
Przykład odniesienia 15
[0104] Porcję 1,09 g związku z Przykładu odniesienia 14 rozpuszczono w 10 ml DMF, do tego dodano 324
mg HOBt, 460 mg WSCD, 1,20 ml dimetyloaminy (2,0 M roztwór w THF) i 0,335 ml trietyloaminy, a następnie mieszano to w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Do ciekłej mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór
5
wodny wodorowęglanu sodu, powstały osad zebrano przez odsączenie, i tak otrzymany surowy produkt
przemyto wodą, a następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,14 g (2Z)-{1-[4-(2dimetyloamino-2-oksoetoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5ylideno}octanu metylu.
MS(+): 527
10
Przykład odniesienia 16
[0105] Porcję 1,00 g związku z Przykładu odniesienia 12 rozpuszczono w 15 ml THF, do tego dodano 0,415
ml 1-butanolu, 1,19 g trifenylofosfiny i 2,08 ml azodikarboksylanu dietylu, a następnie mieszano to w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i EtOAc w celu przeprowadzenia
rozdzielenia warstw. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką, i osuszono bezwodnym
15
siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografii
kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluowano chloroformem-MeOH (50:1), a następnie zatężono pod
zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,41 g surowego (22)-{1-[4-butoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}octanu metylu.
[0106] Otrzymany wyżej związek rozpuszczono w 5 ml MeOH-10 ml THF, zmieszano z 1 M roztworem
20
wodnym wodorotlenku sodu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika, dodano do tego 1 M kwas solny i chloroform-iPrOH (rozpuszczalnik mieszany 3:1) w
celu przeprowadzenia rozdzielenia warstw. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i osuszono
bezwodnym siarczanem sodu. Przez odparowanie rozpuszczalnika otrzymano 1,01 g kwasu (2Z)-{1-[4butoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}octowego.
25
MS(+): 484
[0107] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 16, przy użyciu odpowiednich materiałów
wytworzono Przykłady odniesienia 17 do 19 pokazane w Tabeli 6.
[0108] W tym kontekście, oznaczenie w tabeli ma następujące znaczenie (to samo znaczenie obowiązuje
dalej).
30
iBu: izobutyl
25
EP 1 619 185 B1
(Tabela 6)
Rf
17
18
19
RA
CF3
CF3
Cl
RB
nPr-OiBu-OiBu-O-
Dane
MS(+): 470
MS(+): 483
MS(+): 450
Przykład odniesienia 20
[0109] Porcję 1,43 g związku z Przykładu odniesienia 7 rozpuszczono w rozpuszczalniku mieszanym 15 ml
MeOH - 25 ml THF, zmieszano z 1 M roztworem wodnym wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze
5
pokojowej przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika odczyn zmieniono na kwasowy przez dodanie
1 M kwasu solnego, a następnie tak strąconą białą substancję stałą zebrano przez odsączenie i osuszono
pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,39 g kwasu (2Z)-{1-[4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}octowego.
MS(+): 518
10
[0110] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 20, przy użyciu odpowiednich materiałów
wytworzono Przykłady odniesienia 21 do 25 pokazane w Tabeli 7.
(Tabela 7)
Rf
RA
RB
Dane
21
CF3
cPr-CH2O-
EMS(+): 482
22
Cl
nPr-S-
MS(+): 452
23
nPr-SRB
MS(+): 486
Rf
CF3
RA
24
CF3
nPr-N(Me)-
MS(+): 483
25
CF3
Me2NOCCH2-O-
MS(+): 513
26
Dane
EP 1 619 185 B1
Przykład odniesienia 26
[0111] Stężony kwas siarkowy dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 1 w MeOH, i prowadzono ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem w
celu przeprowadzenia operacji ekstrakcji eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika, tak otrzymaną pozos5
tałość rozpuszczono w EtOH, zmieszano z 10% palladem na węglu i w atmosferze wodoru mieszano w
temperaturze pokojowej przez 24 godziny otrzymując 4-hydroksy-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu.
MS(+): 221
Przykład odniesienia 27
[0112] Bromoaceton i węglan potasu dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 26 w aceto-
10
nitrylu i mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę, otrzymując 4-(2-oksopropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu.
ESI-MS(+): 299 [M+23]+.
Przykład odniesienia 28
[0113]
15
Trifluorek (dietyloamino)siarki dodano w temperaturze -78°C do roztworu związku z Przykładu
odniesienia 27 w chlorku metylenu, i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, otrzymując 4(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu.
EI-MS: 298 [M]+
Przykład odniesienia 29
[0114] 5 M roztwór wodny wodorotlenku sodu dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 28 w
20
MeOH, i mieszano w temperaturze 90°C przez 2,5 godziny, otrzymując kwas 4-(2,2-difluoropropoksy)-2(trifluorometylo)benzoesowy.
MS(-): 283
Przykład odniesienia 30
[0115] Trietyloaminę dodano do roztworu (2S)-propano-1,2-diolu w chlorku metylenu, a następnie do tego
25
dodano roztwór chlorku p-toluenosulfonylu w chlorku metylenu w temperaturze -20°C i mieszano w
temperaturze pokojowej przez 18 godzin, otrzymując 4-metylobenzenosulfonian (2S)-2-hydroksypropylu.
MS(+): 231
Przykład odniesienia 30A
[0116] N,N-Dimetyloanilinę i bezwodnik octowy dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 30 w
30
THF i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, otrzymując (1S)-1-metylo-2-{[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy}octan etylu.
MS(+): 273
27
EP 1 619 185 B1
Przykład odniesienia 30B
[0117] Związek z Przykładu odniesienia 26 i węglan potasu dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 30A w DMF i mieszano w temperaturze 70°C przez 17 godzin, otrzymując 4-{[(2S)-2-(acetyloksy)propylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu.
5
MS(+): 321
Przykład odniesienia 31
[0118] 1 M roztwór wodorotlenku potasu w MeOH dodano w temperaturze 0°C do roztworu związku z
Przykładu odniesienia 30B w MeOH i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, otrzymując 4{[(2S)-2-hydroksypropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu.
10
MS(+): 279
Przykład odniesienia 32
[0119]
Trifluorek (dietyloamino)siarki dodano w temperaturze -78°C do roztworu związku z Przykładu
odniesienia 31 w chlorku metylenu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, otrzymując 4{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu.
15
FAB-MS(+): 280 [M]+
Przykład odniesienia 33
[0120] 5 M roztwór wodny wodorotlenku sodu dodano do roztworu związku z Przykładu odniesienia 32 w
MeOH i mieszano w temperaturze 70°C przez 6 godzin, otrzymując kwas 4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2(trifluorometylo)benzoesowy.
20
MS(+): 267
Przykład odniesienia 34
[0121] Borowodorek sodu dodano w temperaturze 0°C do roztworu związku z Przykładu odniesienia 27 w
EtOH i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, otrzymując 4-(2-hydroksypropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu.
25
ESI-MS(+): 301 [M+23]+
Przykład odniesienia 35
[0122] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 30, stosując (2R)-propano-1,2-diol, wytworzono 4metylobenzenosulfonian (2R)-2-hydroksypropylu.
MS(+): 231
30
Przykład odniesienia 35A
[0123] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 30A, stosując związek z Przykładu odniesienia 35,
wytworzono (1R)-1-metylo-2-{[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy}octan etylu.
MS(+): 273
28
EP 1 619 185 B1
Przykład odniesienia 35B
[0124] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 30B, stosując związek z Przykładu odniesienia
35A, wytworzono 4-{[(2R)-2-(acetyloksy)propylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu.
MS(+): 321
5
Przykład odniesienia 36
[0125] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 31, stosując związek z Przykładu odniesienia 35B,
wytworzono 4-{[(2R)-2-hydroksypropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu.
MS(+): 279
Przykład odniesienia 37
10
[0126] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 32, stosując związek z Przykładu odniesienia 36,
wytworzono 4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesan metylu.
MS(+): 281
Przykład odniesienia 38
[0127] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 33, stosując związek z Przykładu odniesienia 37,
15
wytworzono kwas 4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoesowy.
MS(+): 267
[0128] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 7, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady odniesienia od 39 do 41 pokazane w Tabeli 8.
(Tabela 8)
20
Rf
RB
RD
Dane
39
(S)-O-CH2CHFCH3
H
EMS(+): 502
39A
(R)-O-CH2CHFCH3 H
H
EMS(+): 502
40
(S)-O-CH2CHFCH3 F MS(+):
F
MS(+): 520
40A
(R)-O-CH2CHFCH3
F
MS(+): 520
41
-O-CH2CF2CH3 MS(+):
H
MS(+): 520
[0129] W taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 20, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady odniesienia od 42 do 46 pokazane w Tabeli 9.
29
EP 1 619 185 B1
(Tabela 9)
Rf
RB
RD
Dane
42
(S)-O-CH2CHFCH3
H
MS(+): 488
43
(R)-O-CH2CHFCH3
H
MS(+): 488
44
(S)-O-CH2CHFCH3
F
MS(+): 506
45
(R)-O-CH2CHFCH3
F
MS(+): 506
46
-O-CH2CF2CH3
H
MS(+): 506
Przykład 1
[0130] Porcję 150 mg związku z Przykładu odniesienia 20 rozpuszczono w 5 ml DMF, zmieszano z 43 mg
HOBt, 61 mg WSCD, 35 mg chlorowodorku amidu glicyny i 0,045 ml trietyloaminy, a następnie mieszano w
5
temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i EtOAc w celu przeprowadzenia rozdzielenia warstw. Warstwę organiczną przemyto wodą i
nasyconą solanką i osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano, i tak otrzymaną pozostałość rekrystalizowano z EtOH, otrzymując 139 mg (2Z)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{1-[4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamidu.
10
[0131] W taki sam sposób jak w Przykładzie 1, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady
2 do 16, jak pokazano w Tabeli 10.
Przykład 17
[0132] Porcję 150 mg związku z Przykładu 20 rozpuszczono w 3,5 ml THF, zmieszano z 0,3 ml chlorku
tionylu i 2 do 3 kropli DMF i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparo-
15
wano pod zmniejszonym ciśnieniem, i dalej usuwano chlorek tionylu przez odparowanie azeotropowe przy
użyciu toluenu. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w THF, i ten roztwór dodano kroplami do wodnego
roztworu amoniaku. Przez dodanie EtOAc do mieszaniny reakcyjnej przeprowadzono rozdzielenie warstw.
Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezu.
Tak otrzymany surowy produkt rekrystalizowano z rozpuszczalnika mieszanego iPrOH - eter diizopropylowy,
20
otrzymując 126 mg (2Z)-2-{1-[4-(benzyloksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H1-benzazepin-5-ylideno}acetamidu.
[0133] W taki sam sposób jak w Przykładzie 17, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykład
18, jak pokazano w Tabeli 10. Także, w taki sam sposób jak w Przykładzie odniesienia 12, przy użyciu
odpowiednich materiałów wytworzono Przykłady 19 i 20, jak pokazano w Tabeli 10.
30
EP 1 619 185 B1
Przykład 21
[0134] Porcję 325 mg związku z Przykładu 6 rozpuszczono w 5 ml 1,2-dichloroetanu, zmieszano z 148 mg
kwasu m-chlorobenzoesowego, chłodząc lodem, i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.
Mieszaninę reakcyjną zmieszano z 10% (wag./obj.) roztworem wodnym Na2S2O3.5H2O, wodą i chlorofor5
mem w celu przeprowadzenia rozdzielenia warstw. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem
wodnym wodorowęglanu sodu i osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano, a
następnie tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym,
eluowano chloroformem-MeOH (23 : 2), i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 121 mg (2Z)N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(propylosulfinylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-
10
5-ylideno}acetamidu.
[0135] W taki sam sposób jak w Przykładzie 21, przy użyciu odpowiednich materiałów wytworzono Przykład
22, jak pokazano w Tabeli 10. Także, przy użyciu odpowiednich materiałów wyżej wymienionymi sposobami
wytwarzania lub sposobami opisanymi w Przykładach, lub sposobami oczywistymi dla specjalistów albo
sposobami zmodyfikowanymi wytworzono Przykłady 23 do 147 jak pokazano w Tabelach 11 do 18.
15
[0136] W tym kontekście, oznaczenia w tabeli mają następujące znaczenia (te same znaczenia obowiązują
poniżej).
Ex: numer przykładu,
RC: grupa podstawnikowa we wzorze ogólnym,
Et: etyl, nBu: n-butyl, Ph: fenyl, Py: pirydyl, Bn: benzyl, Gly: karbamoilometyloamino (-NHCH2CONH2), Etha:
20
2-hydroksyetyloamino (-NHCH2CH2OH), Car: amino (-NH2). W tym kontekście, lokant liczbowy przed każdą
z grup podstawnikowych oznacza pozycję podstawienia. Przykładowo, na przykład, -NHPh(2-OH) oznacza
2-hydroksyfenyloamino, a -NHCH2(2-Py) oznacza pirydyn-2-ylometyloamino.
(Tabela 10)
Ex
RA
RB
RC
MS(+)
1
-CF3
Bn-O-
-CH2-CONH2
574
2
-CF3
Bn-O-
-(CH2)2-OH
561
3
-CF3
cPr-CH2O-
-CH2CONH2
538
4
-CF3
cPr-CH2O-
-(CH2)2-OH
525
5
-Cl
nPr-S-
-CH2-CONH2
508
6
-CF3
nPr-S-
-CH2-CONH2
542
31
EP 1 619 185 B1
Ex
RA
RB
RC
MS(+)
7
-CF3
nPr-O-
-CH2-CONH2
526
8
-CF3
nPr-O-
-(CH2)2-OH
513
9
-CF3
nBu-O-
-CH2-CONH2
540
10
-CF3
nBu-O-
-(CH2)2-OH
527
11
iBu-O-
-CH2-CONH2
540
12
-CP3
-CF3
iBu-O-
-(CH2)2-OH
527
13
-Cl
iBu-O-
CH2-CONH2
506
14
-CF3
nPr-N(Me)-
-CH2-CONH2
539
15
-CF3
-CH2-CONH2
569
16
-CF3
Me2NOCCH2-OnPr-O-
-H
469
17
-CF3
Bn-O-
-H
517
18
-CF3
nPr-N(Me)-
-H
482
19
-CF3
HO-
-CH2CONH2
484
20
-CF3
HO-
-H
427
21
-CF3
nPr-S(=O)-
CH2-CONH2
558
22
-CF3
nPr-S(=O)2-
-CH2-CONH2
574
(Tabela 11)
Ex
RB
RD
MS(+)
23
-OnPr
F
544
24
-OnPr
Cl
560
25
-OnPr
Br
604, 606
26
-O-CH2C(CH3)=CH2
H
538
27
-O-(CH2)2CH2F
H
544
28
(S)-O-CH2CHFCH3
H
544
29
(R)-O-CH2CHFCH3
H
544
30
(S)-O-CH2CHFCH3
F
562
31
(R)-O-CH2CHFCH3
F
562
32
H
RD
544
Ex
O-CH2CHFCH3
RB
MS(+)
33
O-CH2CHCH3
H
562
34
O-CH2CHCH3
F
580
35
-N(Me)Et
H
525
36
-N(Et)nPr
H
553
37
-N(Me)nBu
H
553
38
-N(Me)iBu
H
553
32
EP 1 619 185 B1
39
-NnPr2
H
567
40
-S-Et
H
528
41
-S-iBu
H
556
42
-SCH=CH2
H
526
43
-SCH2CH2F
H
546
44
-S(CH2)2CH2F
H
560
45
SCH2CHFCH3
H
560
(Tabela 12)
Ex
RB
RD
MS(+)
46
-OnPr
F
531
47
-OnPr
Cl
547
48
-OCH2cPr
H
525
49
O-(CH2)2CH2F
H
531
50
O-CH2CHFCH3
H
531
51
O-CH2CF2CH3
H
549
52
(S)-O-CH2CHFCH3
H
531
53
(R)-O-CH2CHFCH3
H
531
54
(S)-O-CH2CHFCH3
F
549
55
(R)-O-CH2CHFCH3
F
549
56
O-CH2CF2CH3
F
567
57
-N(Me)(CH2)2CH2F
H
544
58
H
RD
540
Ex
-N(Et)nPr
RB
MS(+)
59
-SCH=CH2
H
513
60
-SCH2CH2F
H
533
61
-S(CH2)2CH2F
H
547
RD
MS(+)
(Tabela 13)
Ex
RB
33
EP 1 619 185 B1
62
-OnPr
F
487
63
-OnPr
Cl
503
64
-OnPr
Br
547, 549
65
O-(CH2)2CH3F
H
487
66
O-CH2CHFCH3
H
487
67
-O-CH2CF2CH3
H
505
68
-O-CH2CF2CH3
F
523
69
(S)-O-CH2CF2CH3
H
487
70
(R)-O-CH2CHF2CH3
H
487
71
(S)-O-CH2CHFCH3
F
505
72
(R)-O-CH2CHFCH3
F
505
73
-N(Me)(CH2)2CH2F
H
500
74
-N(Me)CH2CF2CH3
H
518
75
-N(Et)nPr
H
496
76
-N(Et)(CH2)2CHF
H
514
77
-NnPr2
H
510
(Tabela 14)
Ex
RC
RD
MS(+)
78
-NH(CH2)2OMe
H
527
79
-NHC(Me)2CH2OH
H
541
80
-NH(CH2)2F
H
515
81
-NH(CH2)3OH
H
527
82
-NH(CH2)3F
H
529
83
-NHCH2CH(OH)CH2OH
H
543
84
-NHCH2CH(R-OH)CH2OH
H
543
85
-NHCH2CH(S-OH)CH2OH
H
543
86
-NHCH2CH(R-OH)CH2OH
F
561
87
-NH(CH2)2O(CH2)2OH
H
557
88
-NH(CH2)2NMe2
H
540
89
-NH(CH2)2CONH2
H
540
90
-NHCH(CONH2)2
H
569
91
-NHCH2CONHMe
H
540
92
-NHCH2CONMe2
H
554
93
-NH(CH2)2NHCOCH3
H
554
94
-N(CH2CH2OH)2
H
557
34
EP 1 619 185 B1
95
-N(CH2CONH2)2
H
583
96
-NHPh
H
545
97
-NHPh(2-OH)
H
561
98
-NHPh(3-OH)
H
561
99
-NHPh(4-OH)
H
561
100
-NHPh(2-CONH2)
H
588
101
-NHPh(3-CONH2)
H
588
102
-NHPh(4-CONH2)
H
588
103
-NHPh(3-SO2NH2)
H
624
104
-NHPh(4-SO2NH2)
H
624
105
-NHPh(3-NHCOMe)
H
602
(Tabela 15)
Ex
RC
RD
MS(+)
106
-NHCH2Ph(3-OH)
H
575
107
-NHCH2Ph(4-OH)
H
575
108
-HCH2Ph(4-SO2NH2)
H
638
109
-NHCH2(2-Py)
H
560
110
H
580
111
H
596
112
H
594
113
H
610
35
EP 1 619 185 B1
(Tabela 16)
RC
RD
MS(+)
114
H
539
115
H
553
116
H
580
117
H
580
118
H
555
119
H
573
120
H
567
121
H
552
122
H
539
Ex
(Tabela 17)
Ex
RB
RC
RD
MS(+)
123
-O(CH2)2CH2F
-NHCH2CH(R-OH)CH2OH
H
561
124
-O(CH2)2CH2F
-NHCH2CH(S-OH)CH2OH
H
561
125
-O(CH2)2CH2F
-NH(CH2)2COH2
H
558
126
-O(CH2)2CH2F
H
628
36
EP 1 619 185 B1
127
(S)-O-CH2CHFCH3
-NH(CH2)2CONH2
H
558
128
(R)-O-CH2CHFCH3
-NH(CH2)2CHONH2
H
558
129
(S)O-CH2CHFCH3
-NHCH2CH(S-OH)CH2OH
H
561
130
(R)-O-CH2CHFCH3
-NHCH2CH(S-OH)CH2OH
H
561
131
(S)-O-CH2CHFCH3
-NHCH2CH(R-OH)CH2OH
H
561
132
(R)-O-CH2CHFCH3
-NHCH2CH(R-OH)CH2OH
H
561
133
(S)-O-CH2CHFCH3
-NH(CH2)CONH2
F
576
134
(R)-O-CH2CHFCH3
-NH(CH2)2CONH2
F
576
135
(S)-O-CH2CHFCH3
NHCH2CH(R-OH)CH2OH
F
579
136
(R)-O-CH2CHFCH3
-NHCH2CH(R-OH)CHOH
F
579
137
-O-CH2CF2CH3
-NHCH2CH(R-OH)CH2OH
H
579
138
-O-CH2CF2CH3
-NHCH2CH(S-OH)CH2OH
H
579
139
-O-CH2CF2CH3
-NH(CH2)2CONH2
H
576
140
-O-CH2CF2CH3
-NH(CH2)2CONH2
F
594
141
-O-CH2CF2CH3
-NHCH2CH(S-OH)CH2OH
F
597
142
-O-CH2CF2CH3
-NHCH2CH(R-OH)CH2OH
F
597
143
-SEt
-NH(CH2)2CONH2
H
542
144
-SEt
-NHCH(CONH2)2
H
571
145
-SEt
-NHPh(3-CONH2)
H
590
(Tabela 18)
Ex
R1A
MS(+)
146
Gly
493
147
Car
436
[0137] W dalszej części opisu dane NMR dla związków z niektórych Przykładów są pokazane w Tabeli
Ex
1
(Tabela 19)
NMR
235 - 255 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,15 (1H, br), 3,76 (2H, s), 4,75 - 4,90 (1H, br),
5,09 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,8,
4 Hz), 7,10 - 7,19 (2H, m), 7,24 - 7,40 (9H, m), 8,68 (1H, t, J = 5,7 Hz).
37
EP 1 619 185 B1
Ex
2
3
4
5
6
7
8
10
11
12
13
14
15
16
NMR
2,55 - 255 (1H, br), 2,60 - 280 (1H, br), 3,20 - 3,25 (2H, m), 3,42 - 350 (2H, m), 4,72 (1H, t, J =
5,4 Hz), 4,75 - 490 (1H, br), 5,09 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, d, J =
73 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,22 - 7,42 (8H, m), 8,46 (1H, t, J =
5,4 Hz).
024 - 0,30 (2H, m), 0,49 - 0,58 (2H, m), 1,08 - 120 (1H, m), 2,33 - 245 (1H, br), 260 - 297 (1H,
br), 3,02 - 3,29 (1H, br), 3,68 - 3,88 (4H, m), 4,60 - 5,05 (1H, br), 6,44 (1H, s), 6,71 (1H, d, J =
8,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 693 (1HH, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,11 - 738 (6H, m), 8,48 (1H, t,
J = 5,4 Hz).
0,24 - 031 (2H, m), 0,48 - 0,56 (2H, m), 1,09 - 1,21 (1H, m), 2,27 - 2,46 (1H, br), 2,65 - 2,90 (1H,
br), 3,00 - 3,26 (3H, m), 3,43 - 3,52 (2H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,73 (1H, d, J = 53 Hz),
4,75 - 4,92 (1H, br), 639 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 73 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, dd, J
= 25, 8,8 Hz), 7,13 - 7,18 (2H, m), 724 (1H, t, J = 7,3 Hz) 730 - 734 (1H, m), 8,48 (1H, t, J = 53
Hz).
0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,46 - 1,55 (2H, m), 2,24 - 2,50 (1H, br), 2,65 - 2,84 (1H, br), 2,89 - 2,93
(2H, m), 3,04 - 322 (1H, br), 3,75 (2H, s), 4,70 - 4,92 (1H, br), 637 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,94 (1H,
d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 - 7,53 (6H, m), 8,62 (1H, s).
0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 - 1,57 (2H, m), 2,28 - 2,52 (1H, br), 2,63 - 2,87 (1H, br), 2,94 - 2,97
(2H, m), 3,08 - 3,20 (1H, br), 3,73 - 3,76 (2H, m), 4,73 - 4,88 (1H, br), 6,48 (1H, s), 6,73 (1H, d, J
= 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 - 7,76 (7H, m), 8,69 (1H, t, J = 52 Hz).
0,92 (3H, t, J = 3 Hz), 1,62 - 1,72 (2H, m), 2,30 - 250 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,10
(1H, br), 3,76 (2H, s), 3,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,70 - 4,90 (1H, br), 6,45 (1H, s), 6,72 (1H, d, J =
7,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,1, 7,6 Hz), 7,10 - 738 (6H, m), 8,68 (1H, t, J
= 5,4 Hz).
0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,62 - 1,72 (2H, m), 2,30 - 2,50 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 300 - 3,20
(1H, br), 3,23 (2H, t, J = 59 Hz), 3,44 - 350 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,72 (1H, t, J = 5,4
Hz), 4,75 - 4,86 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H,
dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,10 - 7,18 (2H, m), 725 (1H, t, J = 7,1 Hz), 730 - 734 (1Hm), 8,46 (1H, t, J =
5,6 Hz).
0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,31 - 1,42 (2H, m), 1,57 - 1,67 (2H, m), 2,30 - 2,50 (1H, br), 3,70 - 285
(1H, br), 3,00 - 9 3,20 (1H, br), 3,76 (2H, s), 3,94 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,65 - 4,95 (1H, br), 6,45
(1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,10 7,20 (3H m), 7,22 - 7,32 (1H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 8,68 (1H, t, J = 53 Hz).
0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,32 - 1,42 (2H, m), 1,58 - 1,67 (2H, m), 2,25 - 2,45 (1H, br), 2,60 - 2,80
(1H, br), 3,00 - 3,15 (1H, br), 3,20 - 3,30 (2H, m), 3,44 - 350 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz),
4,73 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,75 - 4,87 (1H, br), 6,39 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,84 (1H, d, J
= 8,8 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,21 - 7,26 (1H, m), 7,30 - 7,33
(1H, m), 8,46 (1H, t, J = 5,6 Hz).
0,92 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 - 2,00 (1H, m), 2,30 - 2,50 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,20
(1H, br), 3,70 - 3,82 (4H, m), 4,75 - 4,85 (1H, br), 6,45 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,86 (1H,
d, J = 8,8 Hz), 695 (1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,12 - 7,19 (3H, m), 723 - 730 (2H, m), 736 (1H, dd,
J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 8,68 (1H, t, J = 5,6 Hz).
0,92 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,89 - 2,00 (1H, m), 2,30 - 2,50 (1H, br), 260 - 280 (1H, br), 3,00,3 -15
(1H, br), 3,19 - 3,25 (2H, m), 3,44 - 3,50 (2H, m), 3,72 (2H, d, J = 63 Hz), 4,73 (1H, t, J = 51 Hz),
4,76 - 4,88 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 73 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, dd,
J = 25, 8 3 Hz), 7,13 - 7,18 (2H, m), 7,22 - 7,27 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 5 Hz), 8,46
(1H, J = 5,6 Hz).
0,91 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,86 - 1,98 (1H, m), 2,25 - 2,50 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,00 3,15
(1H, br), 3,67 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,70 - 3,78 (2H, Br), 4,73 - 4,90 (1H, Br), 635 (1H, s), 6,63 6,69 (1H, m), 6,89 - 6,96 (3H, m), 7,11 - 720 (2H, m), 7,22 - 7,33 (3H, m), 8,62 (1H, s)
0,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 - 1,45 (2H, m), 2,27 - 25,3 (1H, br), 2,53 - 2,77 (1H, br), 2,55 - 2,77
(3H, s), 2,92 - 3,15 (1H, br), 3,24 (2H, s), 3,72 (2H, s), 4,71 - 5,05 (1H, br), 6,44 (1H, s), 6,58
(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,77 (1H, s), 7,14 - 7,36
(5H, m), 8,64 (1H, s).
2,30 (1H, br), 2,65 - 285 (1H, br), 2,80 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,00 - 3,20 (1H, br), 3,70 - 3,82 (2H,
m), 4,75 - 4,90 (1H, br), 4,86 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 83
Hz), 6,90 (1H, dd, J = 2,4, 8,33 Hz), 7,11 - 7,20 (3H, m), 7,24 - 730 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,3
Hz, 1,4 Hz), 8,68 (1H, t, J = 5,7 Hz).
0,92 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,61 - 1,71 (2H, m), 2,35 - 2,55 (1H, br), 2,60 -280 (1H, br), 3,00 - 3,20
(1H, br), 3,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,70 - 4,90 (1H, br), 6,38 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,84
(1H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,10 - 7,18 (2H, m), 7,22 - 7,27 (1H, m), 7,28 7,31 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,87 (1H, s).
38
EP 1 619 185 B1
Ex
17
18
19
20
21
22
30
31
51
52
53
54
55
56
84
NMR
2,30 - 2,55 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,05 - 3,25 (1H, br), 4,75 - 4,95 (1H, br), 5,09 (2H, s),
638 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,1
3 - 7,18 (1H, m), 7,22 - 7,42 (9H, m), 7,88 (1H, s).
0,81 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 - 1,46 (2H, m), 2,24 - 2,52 (1H, br), 2,57 - 2,78 (1H, r), 2,85 (3H, s),
2,95 - 3,17 (1H, br), 3,23 (2H, s), 4,70 - 5,02 (1H, br), 6,36 (1H, s), 6,62 - 6,76 (4H, m), 7,16 7,34 (4H, m), 7,84 (1H, s)
2,30-2,50 (1H, br), 2,55 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,20 (H, br), 3,75 (2H, s), 4,70 - 4,90 (1H, br), 6,47
(1H, s), 6,66-6,76 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,22 - 7,30 (2H, m), 7,35
(1H, d, J = 7,8 Hz), 8,65 (1H, t, J = 5,6 Hz), 10,3 (1H, s).
2,30-2,50 (1H, br), 2,55 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,20 (1H, br), 4,70 - 4,90 (1H, br), 6,41 (1H, s),
6,67 - 6,74 (3H, m), 7,00 (1H, s), 7,15 (1H, td, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,27 732 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,85 (1H, s), 1,03 (1H, s).
0,87 (1H, t, J = 7,2 Hz), 1,19 - 1,27 (1H, m), 1,45 - 1,58 (1H, m), 2,18 - 252 (1H, br), 2,65 - 278
(1H, br), 2,93 - 3,00 (2H, m), 21 3,06 - 3,25 (1H, br), 3,74 - 3,76 (2H, m), 4,75 - 4,92 (1H, br),
6,55 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 - 7,15 (1H, m), 7,24 - 7,33 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J =
1,6, 7,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (1H, s), 8,70 (1H, s).
0,84 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,38 - 1,47 (2H, m), 2,15 - 2,54 (1H, br), 2,67 - 2,90 (1H, br), 3,15 - 3,30
(1H, br), 3,34 - 3,52 (2H, m), 3,75 - 3,77 (2H, m), 4,75 - 4,90 (1H, br), 6,61 (1H, s), 6,74 (1H, d, J
= 8,0 Hz), 7,13 - 7,17 (3H, m), 7,26 - 7,39 (2H, m), 7,37 - 7,39 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,4 Hz),
8,16 (1H, s), 8,71 (1H, s).
132 (3H, dd, J = 6,4, 292 Hz), 2,31 - 2,43 (1H, br), 2,60 - 2,80 (1H, br), 3,18 - 3,27 (1H, br), 3,20
- 3,34 (2H, m), 4,00 - 437 (2H, m), 4,64 - 5,10 (2H, m), 6,56 (1H, s), 6,73 - 6,80 (1H, m), 6,87
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 - 7,08 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,24 - 7,26 (2H, m), 7,32 (1H, s), 8,64 8,64 (1H, br).
1,33 (3H, dd, J = 6,3, 29,3 Hz), 2,33 - 2,47 (1H, br), 2,59 - 2,83 (1H, br), 3,03 - 3,25 (1H, br),
3,72 - 3,85 (2H, m), 4,02 - 4,24 (2H, m), 4,72 - 4,84 (1H, br), 4,86 - 5,07 (1H, m), 6,56 (1H, s),
6,74 - 6,80 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 - 7,08 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,21 - 7,26 (2H,
m), 7,32 (1H, s), 8,65 (1H, t, J = 5,4 Hz)1,67 (3H, t, J = 19,5 Hz), 2,30 - 2,48 (1H, br), 2,46 - 2,90 (1H, br), 3,08 - 3,34 (3H, m), 3,39 4,00 (2H, m), 4,32 (2H, t, J = 12,7 Hz), 4,70 - 4,78 (2H, m), 638 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz),
6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, t, J = 5, 7,8 Hz), 7,22 - 7,34
(3H, m), 8,47 (1H, t, J = 5,3 Hz).
132 (3H, dd, J = 6,4, 23,5 Hz), 2,36 - 2,47 (1H, br), 2,65 - 2,76 (1H, br), 3,18 - 3,30 (3H, m);3,43
- 3,49 (2H, m), 4,00 - 4,20 (2H, m), 4,68 - 5,06 (3H, m), 6,39 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz),
6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,15 (1H, dt, J = 1. 4, 8,8 Hz), 7,21 - 7,27
(2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz), 8,46 (1H, t, J = 5,8 Hz).
1,32 (3H, dd, J = 6,8,23,9 Hz), 2,37 - 2,46 (1H, br), 2,65 - 2,83 (1H, br), 3,19 - 3,28 (3H, m), 3,44
- 350 (2H, m), 4,00 - 4,20 (2H, m), 4,69 - 5,05 (3H, m), 6,39 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz),
6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,15 (1H, dt, J = 1. 4, 8,8 Hz), 7,21 - 7,27
(2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz), 8,46 (1H, t, J = 5,4 Hz).
1,33 (3H, dd, J = 5,9, 29,8 Hz), 2,31 - 2,46 (1H, br), 2,61 - 2,84 (1H, br), 3,18 - 3,26 (2H, m),
3,44 - 3,50 (2H, m)4,01 - 4,22 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 53 Hz), 4,76 - 4,85 (1H, br), 4,96 - 5,06
(1H, m), 6,51 (1H, s), 6,70 - 6,77 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 - 7,08 (1H, m), 7,19 (2H,
dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H, t, J = 5,9 Hz).
1,32 (3H, dd, J = 5,9, 29,8 Hz), 2,32 - 246 (1H, br), 261 - 284 (1H, br), 3,03 - 327 (2H, m), 3,44 3,51 (2H, m), 4,02 - 4,22 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,76 - 4,85 (1H, br), 4,87 - 5,06 (1H,
m), 6,52 (1H, s), 6,70 - 6,78 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 - 7,08 (1H, m), 7,19 (2H, dd,
J = 2,9, 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, t, J = 5,4 Hz).
1,69 (3H, t, J = 19,6 Hz), 2,31 - 2,46 (1H, br), 2,61 - 2,83 (1H, br), 3,05 - 3,27 (3H, m), 3,43 3,50 (2H, m), 4,34 (2H, t, J = 12,7 Hz), 4,68 - 4,86 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,73 - 6,78 (1H, m),
6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 - 7,13 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 29
Hz), 8,43 (1H, t, J = 5,4 Hz).
0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,61 - 1,72 (2H, m), 2,31 - 2,47 (1H, br), 2,65 - 2,81 (1H, br), 2,99 - 3,17
(3H, m), 3,32 - 3,40 (2H, m), 352 - 3,61 (1H, m), 3,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,54 (1H, t, J = 5,9 Hz),
4,75 - 4,87 (2H, m), 6,40 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, dd,
J = 2,5, 8,8 Hz), 7,12 - 7,19 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz), 8,45
(1H, t, J = 5,4 Hz).
39
EP 1 619 185 B1
Ex
85
86
129
130
132
133
134
135
136
140
NMR
0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,61 - 1,71 (2H, m), 2,30 - 2,46 (1H, br), 2,65 - 2,80 (1H, br), 2,99 - 3,20
(1H, m), 3,32 - 3,39 (2H, m), 3,51 - 3,62 (1H, m), 3,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,54 (1H, t, J = 5,9 Hz),
4,76 - 4,90 (2H, m), 6,40 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, dd,
J = 2,5, 8,8 Hz), 7,12 - 7,19 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz), 8,45
(1H, t, J = 5,4 Hz).
0,93 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,61 - 1,72 (2H, m), 2,31 - 246 (1H, br), 2,61 - 2,83 (1H, br), 3,00 - 3,21
(3H, m), 3,31 - 3,39 (2H, m), 3,52 - 3,63 (1H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,56 (1H, t, J = 5,9 Hz),
4,52 - 4,86 (2H, m), 6,53 (1H, s), 6,71 - 6,77 (1H, m), 6,85 (1H, 8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,0,8.s
Hz), 7,04 (1H, dt, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7. 21 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,42
(1H, t, J = 53 Hz).
1,32 (3H, dd, J = 6,3, 23,4 Hz), 2,34 - 2,46 (1H, br), 2,25 - 283 (1H, br), 3,20 - 332 (3H, m), 3,35
- 3,40 (2H, m), 3,52 - 3,60 (1H, m), 4,00 - 4,20 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,73. 5,05 (3H, m), 6,39
(1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,9 (1H, d, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,15 (1H,
dt, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,19-7-27 (2H, m), 734 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz),47 (1H, t, J = 5,4 Hz).
1,31 (3H, dd, J = 6,3, 23,4 Hz), 2,26 - 2,47 (1H, br), 2,62 -2,47 (1H, br), 3,00 - 3,23(3H, m), 3,32
- 3,38 (2H, m), 3,53 - 3,62 (1H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 4,45 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,76-5,05 (3H, m),
6,40 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz),
7,15 (1H, dt, J = 1,4, 7,8 Hz), 720 - 7,28 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 8,47 (1H, t, J =
5,9 Hz)
1,31 (3H, dd, J = 6,4, 23,4 Hz), 2,30 - 2,46 (1H, br), 2,54 - 2,80 (1H, br), 3,00 - 3,32 (3H, m),
3,34 - 3,40 (2H, m), 3,52 - 3,61 (1H, m), 4,00 - 4,20 (2H, m), 4,51 - 4,6 (1H, m), 4,72 - 5,05 (3H,
m), 6,40 (1H, s), 6,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz),
7,15 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,19 - 7,29 (2H, m), 731 - 7,36 (1H, m), 8,46 (1H, t, J = 5,4 Hz)
(3H, dd, J = 6,3, 23,9 Hz), 2,27 - 246 (3H, m), 2,60 - 2,84 (1H, br), 3,22 - 3,34 (1H, br), 3,34 3,402 (H, m), 4,00 - 4,22 (2H, m), 4,70 - 5,06 (2H, m), 6,44 (1H, s), 6,71 - 6,76 (1H, m), 6,81 6,89 (2H, m), 7,01 - 7,07 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,24 (1 Hz), 7,33 - 7,38 (1H, br),
8,45-8,52 (1H, br).
1,33 (3H, dd, J = 6,4, 29,8 Hz), 2,26 -246 (3H, m), 264 - 287 (1H, br), 3,00 - 3,23 (1H, br), 3,27 3,42 (2H, m), 4,01 - 4,22 (2H, 134 m), 4,66 - 5,07 (2H, m), 6,49 (1H, s), 6,71 - 6,78 (1H, m), 6,87
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 - 7,08 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 724 (1H, d, J = 2,9), 733 7,39 (1H, br), 8,50 (1H, t, J = 5,4 Hz).
1,32 (3H, dd, J = 6,3, 23,9 Hz), 2,32 - 246 (1H, br), 2,63 - 2,84 (1H, br), 3,00 - 3,24 (3H, m), 3,33
- 3,40 (2H, m), 3,52 - 3,61 (1H, m), 4,01 - 4,21 (2H, m), 4,57 (1H, t, J = 53 Hz), 4,73 - 5,06 (3H,
m), 6,52 (1H, s), 6,72 - 6,78 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 - 7,08 (2H, m), 7,18 - 7,26
(2H, m), 8,38 - 8,48 (1H, m)1,33 (3H, dd, J = 6,3, 1,3,4 Hz), 2,34 - 247 (1H, br), 2,56 - 282 (1H, br), 3,01 - 332 (3H, m), 3,33
- 3,39 (2H, m), 3,52 - 3,61 (1H, m), 4,02 - 4,22 (2H, m), 4,57 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,75 - 4,85 (2H,
m), 4,87 - 5,07 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,71 - 6,77 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 83 Hz), 7,01 - 7,08
(2H, m), 7,19 - 7,25 (2H, m), 8,43 (1H, t, J = 5,4 Hz).
1,69 (3H, t, J = 19 Hz), 2,26 - 2,47 (3H, m), 2,62 - 2,83 (1H, br),3,05 - 3,22 (1H, br), 3,25 - 3,44
(2H, m), 4,34 (2H, t, J = 12,4 Hz), 4,68 - 4,92 (1H, br), 6,48 (1H, s), 6,72 - 6,77 (1H, m), 6,83 6,95 (2H, m), 7,01 - 7,13 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 29, 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,34 7,40 (1H, br), 8,50 (1H, t, J = 5,3 Hz).
[0138] W dalszej części opisu struktury innych związków według wynalazku są pokazane w Tabelach od 20
do 36. Zostały one zsyntetyzowane, bądź mogą zostać zsyntetyzowane, wyżej wymienionymi sposobami
wytwarzania lub sposobami opisanymi w Przykładach, lub sposobami oczywistymi dla specjalistów albo
sposobami zmodyfikowanymi.
5
[0139] W tym kontekście, oznaczenia w tabeli mają następujące znaczenia.
Nr: numer związku.
R1A, -AA-BA, X, Y: grupy podstawnikowe w odnośnych wzorach ogólnych, iPr: izopropyl, tBu: tert-butyl,
cBu: cyklobutyl, nPen: n-pentyl, cPen: cyklopentyl, iAm: izoamyl, nHex: n-heksyl, pyrr: pirolidyn-1-yl, pipe:
piperydyn-1-yl, pipa: piperazyn-1-yl, mor: morfolin-4-yl, Ac: acetyl, Ms: metanosulfonyl, cyjano: cyjano.
40
EP 1 619 185 B1
(Tabela 20)
Nr
R1A
-AA-BA
Nr
R1A
AA-BA
Al
Gly
-O-Me
A30
Car
-O-(CH2)2-cyjano
A2
Gly
-O-Et
A31
Etha
-O-CH2CH(Me)OMe
A3
Etha
-O-Et
A32
Etha
-O-CH2CH(Me)OMe
A4
Car
-O-Et
A33
Car
-O-CH2CH(Me)OMe
A5
Etha
-O-iPr
A34
Etha
-O-CH2CF2CF3
A6
Car
-O-nBu
A35
Car
-O-CH2CF2CF3
A7
Car
-O-iBu
A36
Etha
-O-CH2CF2CF2
A8
Gly
-O-tBu
A37
Car
-O-CH2CF2CF2
A9
Gly
-O-iAm
A38
Gly
-O-(CH2)2OH
A10
Gly
-O-nPen
A39
Etha
-O-(CH2)2OH
A11
Etha
-O-nHex
A40
Car
-O-(CH2)2OH
A12
Gly
-O-cPen
A41
Gly
-O-CH2CO2H
A13
Gly
-O-Ph
A42
Etha
-O-CH2CO2H
A14
Car
-O-Ph
A43
Car
-O-CH2CO2H
A15
Gly
O-CH2CF3
A44
Etha
-N(Me)-iBu
A16
Gly
O-CH2CHF2
A45
Car
-N(Me)-iBu
A17
Gly
O-CH2CH2CH
A46
Etha
-S-Et
A18
Gly
O-(CH2)2CH=CH
A47
Car
-S-Et
A19
Gly
-O(CH2)2OMe
A48
Gly
-S-iPr
A20
Car
-O-CH2cPr
A49
Etha
-S-iPr
A21
Gly
-O-CH2cBu
A50
Car
-S-iPr
A22
Car
-O-CH2cBu
A51
Gly
-N(Me)CH2CH2OMe
A23
Gly
-O-CH2tBu
A52
Etha
-N(Me)-CH2CH2OMe
A24
Etha
O-CH2tBu
A53
Car
-N(Me)-CH2CH2OMe
A25
Gly
-O-CH2CONH2
A55
Gly
-N(Me)-nBu
A27
Gly
-O-CH2CONHMe
A56
Etha
-N(Me)-nBu
A28
Gly
-O-(CH2)2-cyjano
A57
Car
-N(Me)-nBu
A29
Etha
-O-(CH2)2cyjano
A58
Etha
-N(nPr)-nPr
41
EP 1 619 185 B1
(Tabela 21)
Nr
R1A
-AA-BA
A59
-NHCH2CH(S-OH)CH2OH
(S)-O-CH2CHFCH3
A60
-NHCH2CH(S-OH)CH2OH
(R)-O-CH2CHFCH3
(Tabela 22)
Nr
R1A
-AA-BA
A61
Gly
-O-Et
A62
Car
-O-nPr
A63
Gly
-O-iPr
A64
Etha
-O-nBu
(Tabela 23)
Nr
R1A
-X-
Y
-AA-BA
B1
Gly
-N=C-
N
-O-nPr
B2
Etha
-N=C-
N
-O-nPr
B3
Car
-N=C-
N
-O-nPr
B4
Gly
-N=C-
N
-O-iBu
42
EP 1 619 185 B1
B5
Etha
-N=C-
N
-O-iBu
B6
Car
-N=C-
N
-O-iBu
B7
Gly
-N=C-
N
-S-nPr
B8
Etha
-N=C-
N
-S-nPr
B9
Car
-N=C-
N
-S-nPr
B10
Gly
-N=C-
N
-N(Me)-nPr
B11
Etha
-N=C-
N
-N(Me)-nPr
B12
Car
-N=C-
N
-N(Me)-nPr
B13
Gly
-N=N-
CH
-O-nPr
B14
Etha
-N=N-
CH
-O-nPr
B15
Car
-N=N-
CH
-O-nPr
B16
Gly
-N=N-
CH
-O-iBu
B17
Etha
-N=N-
CH
-O-iBu
B18
Car
-N=N-
CH
-O-iBu
B19
Gly
-N=N-
CH
-S-nPr
B20
Etha
-N=N-
CH
-S-nPr
B21
Car
-N=N-
CH
-S-nPr
B22
Gly
-N=N-
CH
-N(Me)-nPr
B23
Etha
-N=N-
CH
-N(Me)-nPr
B24
Car
-N=N-
CH
-N(Me)-nPr
B25
Gly
-S-
N
-O-nPr
B26
Etha
-S-
N
-O-nPr
B27
Car
-S-
N
-O-nPr
B28
Gly
-S-
N
-O-iBu
Nr
R1A
-X-
Y
-AA-BA
B29
Etha
-S-
N
-O-iBu
B30
Car
-S-
N
-O-iBu
B31
Gly
-S-
N
-S-nPr
B32
Etha
-S-
N
-S-nPr
B33
Car
S-
N
-S-nPr
B34
Gly
-S-
N
-N(Me)-nPr
B35
Etha
-S-
N
-N(Me)-nPr
43
EP 1 619 185 B1
(Tabela 24)
Nr
R1A
-X-
Y
-AA-BA
B36
Car
-S-
N
-N(Me)-nPr
B37
Gly
-N=C-
CH
-O-nPr
B38
Etha
-N=C-
CH
-O-nPr
B39
Car
-N=C-
CH
-O-nPr
B40
Gly
-N=C-
CH
-O-iBu
B41
Etha
-N=C-
CH
-O-iBu
B42
Car
-N=C-
CH
-O-iBu
B43
Gly
-N=C-
CH
-S-nPr
B44
Etha
-N=C-
CH
-S-nPr
B45
Car
-N=C-
CH
-S-nPr
B46
Gly
-N=C-
CH
-N(Me)-nPr
B47
Etha
-N=C-
CH
-N(Me)-nPr
B48
Car
-N=C-
CH
-N(Me)-nPr
(Tabela 25)
Nr
R1A
-X-
Y
-AA-BA
B49
Etha
-C=C-
N
-O-nPr
B50
Gly
-C=C-
N
-O-iBu
B51
Etha
-C=C-
N
-O-iBu
44
EP 1 619 185 B1
B52
Car
-C=C-
N
-O-iBu
B53
Gly
-C=C-
N
-S-nPr
B54
Etha
-C=C-
N
-S-nPr
B55
Car
-C=C-
N
-S-nPr
B56
Gly
-C=C-
N
-N(Me)-nPr
B57
Etha
-C=C-
N
-N(Me)-nPr
B58
Car
-C=C-
N
-N(Me)-nPr
B59
Gly
-S-
CH
-O-nPr
B60
Etha
-S-
CH
-O-nPr
B61
Car
-S-
CH
-O-nPr
B62
Gly
-S-
CH
-O-iBu
B63
Etha
-S-
CH
-O-iBu
B64
Car
-S-
CH
-O-iBu
B65
Gly
-S-
CH
-S-nPr
B66
Etha
-S-
CH
-S-nPr
B67
Car
-S-
CH
-S-nPr
(Tabela 26)
Nr
R1A
X
Y
-AA-BA
B68
Gly
N
S
-N(Me)-nPr
B69
Etha
N
S
-N(Me)-nPr
B70
Car
N
S
-N(Me)-nPr
(Tabela 27)
45
EP 1 619 185 B1
Nr
R1A
-AA-BA
Nr
R1A
-AA-BA
C1
Gly
-O-iBu
C10
Gly
-S-iPr
C2
Etha
-O-iBu
C11
Etha
-S-iPr
C3
Car
-O-iBu
C12
Car
-S-iPr
C4
Gly
-O-nBu
C13
Gly
-S-Et
C5
Etha
-O-nBu
C14
Etha
-S-Et
C6
Car
-O-nBu
C15
Car
-S-Et
C7
Gly
-S-nPr
C16
Gly
-N(Me)-nPr
C8
Etha
-S-nPr
C17
Etha
-N(Me)-nPr
C9
Car
-S-nPr
C18
Car
-N(Me)-nPr
(Tabela 28)
Nr
R1A
-AA-BA
Nr
R1A
-AA-BA
C19
Gly
-O-nPr
C30
Car
-S-nPr
C20
Etha
-O-nPr
C31
Gly
-S-iPr
C21
Car
-O-nPr
C32
Etha
-S-iPr
C22
Gly
-O-iBu
C33
Car
-S-iPr
C23
Etha
-O-iBu
C34
Gly
-S-Et
C24
Car
-O-iBu
C35
Etha
-S-Et
C25
Gly
-O-nBu
C36
Car
-S-Et
C26
Etha
-O-nBu
C37
Gly
-N(Me)-nPr
C27
Car
-O-nBu
C38
Etha
-N(Me)-nPr
C28
Gly
-S-nPr
C39
Car
-N(Me)-nPr
C29
Etha
-S-nPr
46
EP 1 619 185 B1
(Tabela 29)
Nr
R1A
-AA-BA
Nr
R1A
-AA-BA
C40
Gly
-O-iBu
C49
Gly
-S-iPr
C41
Etha
-O-iBu
C50
Etha
-S-iPr
C42
Car
-O-iBu
C51
Car
-S-ipr
C43
Gly
-O-nBu
C54
Gly
-S-Et
C44
Etha
-O-nBu
C55
Etha
-S-Et
C45
Car
-O-nBu
C56
Car
-S-Et
Nr
R1A
-AA-BA
Nr
R1A
-AA-BA
C46
Gly
-S-nPr
C57
Gly
-N(Me)-nPr
C47
Etha
-S-nPr
C58
Etha
-N(Me)-nPr
C48
Car
-S-nPr
C59
Car
-N(Me)-nPr
(Tabela 30)
Nr
R1A
-AA-BA
Nr
R1A
-AA-BA
C60
Etha
-O-nPr
C70
Gly
-S-iPr
C61
Gly
-O-iBu
C71
Etha
-S-iPr
C62
Etha
-O-iBu
C72
Car
-S-iPr
C63.
Car
-O-iBu
C73
Gly
-S-Et
C64
Gly
-O-nBu
C74
Etha
-S-Et
C65
Etha
-O-nBu
C75
Car
-S-Et
C66
Car
-O-nBu
C16
Gly
-N(Me)-nPr
C67
Gly
-S-nPr
C77
Etha
-N(Me)-nPr
47
EP 1 619 185 B1
C68
Etha
-S-nPr
C69
Car
-S-nPr
C78
Car
-N(Me)-nPr
(Tabela 31)
Nr
R1A
Nr
R1A
D1
NHCH2(2-Py)
D33
4-H2NO-pipe
Nr
R1A
Nr
R1A
D2
NHPh
D34
NHCH2CO-pyn
D3
NHCH2Ph
D35
NHCH2CO-(3-H-pyn)
D4
NHCH2(2-HO-Ph)
D36
NHCH2CO-(3-HO-pipe)
D5
NHCH2-(3HO-ph)
D37
NHCH2CO-(4-HO-pipe)
D6
NHCH2-(4-HO-Ph)
D38
NH-(3-Ac-Ph)
D7
NHCH2-(2H2NOC-Ph)
D39
NH-(3-MeHNOC-Ph)
D8
NHCH2(3-H2NOC-Ph)
D40
NHCH2(4-H2NO2S-Ph)
D9
NHCH2-(4-H2NOC-Ph)
D41
NH-(3-Ms-Ph)
D10
NH-(2-HO-Ph)
D42
NRCH2CO-mor
D11
NH(3-HO-Ph)
D43
NHCH2-(6-HO-2Py)
D12
NH-(4-HO-Ph)
D44
NHCH2(6-MeO-2-Py)
D13
NH-(2-H2NOC-Ph)
D45
NHCH2-(6-H2NOC-2-Py)
D14
NH-(3-H2NOC-Ph)
D46
NHCH2-(6-cyjano-2-Ph)
D15
NH-(4-H2NOC-Ph)
D47
NHCH2(6-Me2NOC-2-Py)
D16
NH-(CH2)2OMe
D48
NHCH2-(6-H2N-2-Py)
D17
NH-(CH2)3OH
D49
NHCH2-(6-Me2N-2-Py)
D18
N(CH2CHOH)2
D50
NHCH2-(6-F-2-PY)
D19
NHCH2CH(CH2OH)OH
D51
NHCH2-(6-Cl-2-PH)
D20
N(Me)CH2CH2OH
D52
NHCH2-(6-Me-2-Py)
D21
3-HO-pyrr
D53
NHCH2-(pirazol-2-ilo)
D22
3-HO-pipe
D54
NHCH2-(pirydazyn-2-ylo)
48
EP 1 619 185 B1
D23
4-HO-pipe
D55
NHCH2-(pirymidyn-ylo)
D24
NHCH2CONHMe
D56
N(CH2CONH2)((CH2)2OH)
D25
NHCH2CONMe2
D57
NHCH(Me)CH2OH
D26
N(Me)CH2CH2COH2
D58
NHCH2(Me)OH
D27
N(Me)CH2CONHMe
D59
NHC(Me)2CH2OH
D28
N(Me)CONMe2
D60
NHCH2CMe)2OH
D29
NH(CH2)2CONH2
D61
3-okso-pipa
D30
N(CH2CONH2)2
D62
NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe)
D31
NHCH(CONH2)CH2-OH
D63
NHCH2CO-(4-H2NOC-pipe)
D32
3-H2NOC-pipe
D64
NHCH(CH2OH)2
(Tabela 32)
Nr
R1A
Nr
R1A
E1
NHCH2Ph
E20
NHCH2-(6-H2NOC-2-Py)
E2
NHCH2-(2-HO-Ph)
E21
NHCH2-(6-cyjano-2-Py)
E3
NHCH2(2-H2NOC-Ph)
E22
NHCH2-(6Me2NOC-2-Py)
E4
NHCH2(3-H2NOC-Ph)
E23
NHCH2-(6H2N-2-Py)
E5
NHCH2(4-H2NOC-Ph)
E24
NHCH2-(6-Me2N-2-Py)
E6
N(Me)CH2CH2OH
E25
NHCH2(6-F-2-Py)
E7
4-HO-pipe
E26
NHCH2-(6-Cl-2-Py)
E8
N(MeP)CH2CONH2
E27
NHCH2(6-Me-2-Py)
E9
N(Me)CH2CONHMe
E28
NHCH2-(pirazol-2-ilo)
E10
N(Me)CH2CONMe2
E29
NHCH2-(pirydazyn-2-ylo)
E11
NHCH(CONH2)CH2OH
E30
NHCH2-(pirymidyn-2-ylo)
E12
NHCH2CO-(3-HO-pipe)
E31
N(CH2CONH2)((CH2)2OH)
E13
NH-(3-Ac-Ph)
E32
NHCH(Me)CH2OH
E14
hH-(3-MeHNOC-Ph)
E33
NHCH2CH(Me)OH
E15
NHCH2-(4-HNO2S-Ph)
E34
NHCH2C (Me)2OH
E16
NH-(3-Ms-Ph)
E35
NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe)
49
EP 1 619 185 B1
E17
NHCH2CO-mor
E36
NHCH2CO-(4-H2NOC-pipe)
E18
NRCH2-(6-HO-2-Py)
E37
NHCH(CH2OH)2
E19
NHCH2(6-MeO-2-Py)
(Tabela 33)
Nr
R1A
Nr
R1A
F1
NHCH2 (2-Py)
F33
4-H2NOC-pipe
F2
NHPh
F34
NHCH2CO-pyr
F3
NHCH2Ph
F35
NHCH2CO-(3-HO-pyrr)
F4
NHCH2-(2-HO-Ph)
F36
NHCH2CO-(3-HO-pipe)
F5
NHCH2-(3-HO-Ph)
F37
NHCH2CO-(4-HO-pipe)
F6
NHCH2-(4-HO-Ph)
F38
NH-(3-Ac-Ph)
F7
NHCH2-(2-H2NOC-Ph)
F39
NN-(3-MeHNOC-Ph)
F8
NHCH2-(3-H2NOC-Ph)
F40
NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)
F9
NHCH2-(4-H2NOC-Ph)
F41
NH-(3-Ms-Ph)
F10
NH-(2-HO-Ph)
F42
NHCH2CO-morr
F11
NH(3-HO-Ph)
F43
NHCH2-(6-HO-2-Py)
F12
NH-(4-HO-Ph)
F44
NHCH2-(6-MeO-2-Py)
F13
NH-(2-H2NOC-Ph)
F45
NHCH2-(6-H2NOC-Py)
F14
NH-(3-H2NOC-Ph)
F46
NHCH2-(6-cyjano-2-Py)
F15
NH-(4-H2NOC-Ph)
F47
NHCH2-(6-Me2NOC2-Py)
F16
NH-(CH2)2OMe
F48
NHCH2-(6-H2N-2-Py)
F17
NH-(CH2)OH
F49
NHCH2-(6-Me2N-2-Py)
F18
N(CH2CH2OH)2
F50
NHCH2-(6-F-2-Py)
F19
NHCH2CH(Ch2OH)OH
F51
NHCH2-(6-Cl-2-Py)
F20
N(Me)CH2-CH2OH
F52
NHCH2-(6-Me-2-Py)
F21
3-HO-pyrr
F53
NHCH2-(pirazol-2-ilo)
F22
3-HC-pipe
F54
NHCH2-(pirydazyn-2-ylo)
F23
4-HO-pipe
F55
NHCH2-(pirymidyn-2-ylo)
50
EP 1 619 185 B1
F24
NHCH2CONHMe
F56
N(CH2CONH2)((CH2)2OH)
F25
NHCH2CONMe2
F57
NHCH(Me)CH2OH
F26
N(Me)CH2ONH2
F58
NHCH2CH(Me)OH
F27
N(Me)CH2CONHMe
F59
NHC(Me)2CH2OH
F28
N(Me)CH2CONMe2
F60
NHCH2C (Me)2OH
F29
NH(CH2)2CONNH2
F61
3-okso-pipa
F30
N(CH2CONH2)2
F62
NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe)
F31
NHCHCONH2)CH2OH
F63
NHCH2CO)-(4-H2NOC-pipe)
F32
3-H2NOC-pipe
F64
NHCH(CH2OH)2
(Tabela 34)
Nr
R1A
Nr
R1A
G1
NHCH2-(2-Py)
G32
NHCH2CO-pyrr
G2
NHPh
G33
NHCH2CO-(3-HO-pyrr)
G3
NHCH2Ph
G34
NHCH2CO-(3-HO-pipe)
G4
NHCH2-(2-HO-Ph)
G35
NHCH2CO-(4-HO-pipe)
G5
NHCH2-(3-HO-Ph)
G36
NH-(3-Ac-Ph)
G6
NHCH2-(4-HO-Ph)
G37
NH-(3-MeHNOC-Ph)
G7
NHCH2-(2-H2NOC-Ph)
G38
NHCH2(4-H2NO2S-Ph)
G8
NHCH2-(3-H2NOC-Ph)
G39
NH(3-Ms-Ph)
G9
NHCH2-(4-H2NOC-Ph)
G40
NHCH2CO-mor
G10
NH-(2-HO-Ph)
G41
NHCH2-(6HO-2-Py)
G11
NH-(3-HO-Ph)
G42
NHCH2-(6-MeO-2-Py)
G12
NH(4-HO-Ph)
G43
NHCH2-(6-H2NOC-2-Py)
G13
NH(2-H2NOC-Ph)
G44
NHCH2-(6-cyjano-2-Py)
G14
NH(4-H2NOC-Ph)
G45
NHCH2-(6-Me2NOC-2-Py)
G15
NH-(CH2)2OMe
G46
NHCH2-(6H2N-2-Py)
G16
NH-(CH2)3OH
G47
NHCH2-(6-Me2N-2-Py)
51
EP 1 619 185 B1
G17
N(CH2CH2OH)2
G48
NHCH2-(6-F-2-Py)
G18
NHCH2CH(CH2OH)OH
G49
NHCH2-(6-Cl-2-Py)
G19
N(Me)CH2CH2OH
G50
NHCH2-(6-Me-2-Py)
G20
3-HO-pyrr
G51
NHCH2-(pirazol-2-ilo)
G21
3-HOpipe
G52
NHCH2-(pirydazyn-2-yl
G22
4-HO-pipe
G53
NHCH2-(pirymidyn-2-ylo)
G23
NHCH2CONHMe
G54
N(CH2CONH2)((CH2)2OH)
G24
NHCH2CONMe2
G55
NHCH(Me)CH2OH
G25
N(Me)CH2CONH2
G56
NHCH2CH(Me)OH
G26
N(Me)CH2CONHMe
G57
NHC(Me)2CH2OH
G27
N(Me)CH2CONMe2
G58
NHCH2C(Me)2OH
G28
N(CH2CONH2)2
G59
3-okso-pipa
Nr
R1A
Nr
R1A
G29
NHCH(CONH2)CH2OH
G60
NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe)
G30
3-H2NOC-pipe
G61
NHCH2CO)-(4-H2NOC-pipe)
G31
4-H2NOC-pipe
G62
NHCH(CH2OH)2
(Tabela 35)
Nr
R1A
Nr
R1A
H1
NHCH2-(2-Py)
H33
4-H2NOC-pipe
H2
NHPh
H34
NHCH2CO-porr
H3
NHCH2Ph
H35
NHCH2CO-(3-HO-pyrr)
H4
NHCH2-(2-HO-Ph)
H36
NHCH2CO-(3-HO-pipe)
H5
NHCH2-(3-HO-Ph)
H37
NHCH2CO4-HO-pipe)
H6
NHCH2-(4-HO-Ph)
H38
NH(3-Ac-Ph)
H7
NHCH2-(2H2-4NOC-Ph)
H39
NH(3-MeHNOC-Ph)
H8
NHCH2-(3-H2NOC-Ph)
H40
NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)
H9
NHCH2-(4-H2NOC-Ph)
H41
NH-(3-Ms-Ph)
52
EP 1 619 185 B1
H10
NH-(2-HOPh)
H42
NHCH2CO-mor
H11
NH-(3-HO-Ph)
H43
NHCH2-(6-HO-2-Py)
H12
NH-(4-HOPh)
H44
NHCH2-(6-MeO-2-Py)
H13
NH-(2H2NOC-Ph)
H45
NHCH2-(6-H2NOC-2-Py)
H14
NH-(3-H2NOC-Ph)
H46
NHCH2-(6-cyjano-2-Py)
H15
NH-(H4-H2NOC-Ph)
H47
NHCH2-(6-Me2NOC-2-Py)
B16
NH-(CH2)2OMe
H48
NHCH2-(6-H2N-2-Py)
H17
NH-(CH2)3OH
H49
NHCH2-(6Me2N-2-Py)
H18
N(CH2CH2OH)2
H50
NHCH2-(6-F-2-Py)
H19
NHCH2CH(CH2OH)OH
H51
NHCH2-(6-Cl-2-Py)
H20
N(Me)CH2CH2OH
H52
NHCH2-(6Me-2-Py)
H21
3-HO-pyrr
H53
NHCH2-(pirazol-2-ilo)
H22
3-HO-pipe
H54
NHCH2-(pirydazyn-2-ylo)
H23
4-HD-pipe
H55
NHCH2-(pirymidyn-2-ylo)
H24
NHCH2CONHMe
H56
N(CH2CONH2)((CH2)2 (OH)
Nr
R1A
Nr
R1A
H25
NRCH2CONMe2
H57
NHCH(Me)CH2OH
H26
N(Me)CH2CONNH2
H58
NHCH2CH(Me)OH
H27
N(Me)CH2CONHMe
H59
NHC(Me)2CH2OH
H28
N(Me)CH2CONMe
H60
NHCH2C(Me)2OH
H29
NH(CH)2CONH2
H61
3-okso-pipa
H30
N(CH2CONH2)2
H62
NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe)
H31
NHCH(CONH2)CH2OH
H63
NHCH2CO-(4-H2NOC-pipe)
H32
3-H2NOC-pipe
H64
NHCH(CH2OH)2
(Tabela 36)
Nr
R1A
Nr
R1A
11
NHCH2-(2-Py)
133
4-H2NOC-pipe
53
EP 1 619 185 B1
12
NHPh
134
NHCH2CO-pyrr
13
NHCH2Ph
135
NHCH2CO-(3-HO-pyrr)
14
NHCH2-HO-Ph)
136
NHCH2CO-(-3-HP-pipe)
15
NHCH2-(3-HO-Ph)
B7
NHCH2CO-(4-HO-pipe)
16
NHCH2-(4-HO-Ph)
138
NH-(3-Ac-Ph)
17
NHCH2-(2-H2NOC-Ph)
139
NH(3-MeHNOC-Ph)
18
NHCH2-(3-H2NOC-Ph)
140
NHCH2-(4-H2NO2-S-Ph)
19
NHCH2-(4-H2NOC-Ph)
141
NH-(3-Ms-Ph)
110
NH(2-HO-Ph)
142
NHCH2CO-mor
111
NH-(3-HO-Ph)
143
NHCH2-(6-HO-2-Py)
112
NH-(4-HO-Ph)
144
NHCH2-(6-MeO-2-Py)
113
NH-(2-H2NOC-Ph)
145
NHC2-(6-H2NOC-2-Py)
114
NH-(3-H2NOC-Ph)
146
NHCH2-(6-cyjano-2-Py)
115
NH-(4-H2NOC-Ph)
147
NHCH2-(6-Me2NOC-2-Py)
116
NH-(CH2)2OMe
148
NHCH2-(6-H2N-2-Py)
117
NH-(CH2)3OH
149
NHCH2-(6-MeN-2-Py)
118
N(CH2CHOH)2
150
NH2-(6-F-2-Py)
119
NHCH2CH(CH2OH)OH
151
NHCH2-(6-Cl-2-Py)
Nr
R1A
Nr
R1A
120
N(Me)CH2CH2OH
152
NHCH2-(6-Me-2-Py)
121
3-HO-pyrr
153
NHCH2-(pirazol-2-ilo)
122
3-HO-pipe
154
NHCH2-(pirydazyn-2-yl)
123
4-HO-pipe
155
NHCH2-(pirymidyn-2-yl)
124
NHOCH2CONHMe
156
N(CH2CONH2) ( (CH2)OH
125
NHCH2CONMe2
157
NHCH(Me)CH2OH
126
N(Me)CH2CONH2
158
NHCH2CH(Me)OH
127
N(Me)CH2CONHMe
159
NHC(Me)2CH2OH
128
NO(Me)CH2CONMe2
160
NHCH2C(Me)2OH
129
NH(CH2)2CONH2
161
3-okso-pipa
130
N(CH2CONH2)2
162
NHCH2CHO-(3-H2NOC-pipe)
131
NHCH(CONH2)CH2OH
163
NHCH2CO-(4-H2NOC-pipe)
132
3-H2NOC-pipe
164
NHCH(CH2OH)2
54
EP 1 619 185 B1
Zastrzeżenia patentowe
1.
Pochodna
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepiny
o
wzorze
(I)
lub
jej
farmaceutycznie dopuszczalna sól
5
[oznaczenia we wzorze mają następujące znaczenia,
R1: grupa o wzorze (II),
gdzie,
Z1: wiązanie pojedyncze, grupa niższa alkilenowa lub grupa -niższa alkileno-C(=O)-,
10
R11: grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy
składającej się z grupy -OH, grupy -O-niższo alkilowej, grupy -CO2H, grupy -CO2-niższo alkilowej i grupy
karbamoilowej, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, lub atom -H,
R12:
(1)
gdy Z1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę niższą alkilenową,
atom -H, grupa -OH, grupa -O-niższa alkilowa, grupa -CO2H, grupa -CO2-niższa alkilowa, grupa karbamo15
ilowa, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, grupa arylowa, która może
być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących
punktach (a) do (h), cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z
podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), pierścień heteroaromatyczny, który
może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w
20
następujących punktach (a) do (h), lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być podstawiony przez
jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h),
(2)
gdy Z1 oznacza grupę -niższą alkileno-C(=O)-,
grupa o wzorze (III) lub o wzorze (IV),
55
EP 1 619 185 B1
gdzie,
Z2: wiązanie pojedyncze lub grupa niższa alkilenowa,
R15: atom -H, grupa -OH, grupa -O-niższa alkilowa, grupa -CO2H, grupa -CO2-niższa alkilowa, grupa
karbamoilowa, która może być podstawiona przez jedną lub dwie grupy niższe alkilowe, grupa arylowa, która
5
może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w
następujących punktach (a) do (h), grupa cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej
grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), pierścień heteroaromatyczny, który może być podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników
przedstawionych w następujących punktach (a) do (h), lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być
10
podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących
punktach (a) do (h),
R13, R14: razem z sąsiednim atomem azotu, niearomatyczna cykliczna grupa aminowa, która może być
podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących
punktach (a) do (h),
15
R2: grupa CF3 lub atom fluorowca,
R3: atom H lub atom fluorowca,
a: wiązanie pojedyncze,
b: wiązanie podwójne,
-X-: grupa -CH=CH-,
20
-Y-: grupa -CH-,
-A-: -O-, -S-, grupa -NH- lub grupa -N(niższa alkilowa),
B: grupa niższa alkilowa, grupa niższa alkenylowa, lub grupa niższa alkinylowa, z których każda jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących
punktach (a) do (g); lub grupa cykloalkilowa lub grupa arylowa, z których każda jest ewentualnie podsta-
25
wiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w następujących punktach
(a) do (h),
gdzie podstawniki (a) do (h) są takie, jak następuje:
30
(a)
atom fluorowca,
(b)
grupa -OH, grupa -O-Rz, grupa -O-arylowa, grupa -OCO-R2, grupa okso(=O),
(c)
grupa -SH, grupa -S-Rz, grupa -S-arylowa, grupa -SO-Rz, grupa -SO-arylowa, grupa -SO2-
Rz, grupa -SO2-arylowa, grupa sulfamoilowa, która może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz,
(d)
grupa aminowa, która może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz, grupa -NHCO-Rz, grupa
-NHCO-arylowa, grupa -NHSO2-Rz, grupa -NHSO2-arylowa, grupa nitrowa,
(e)
grupa -CHO, grupa -CO-Rz, grupa -CO2H, grupa -CO2-Rz, grupa karbamoilowa, która
56
EP 1 619 185 B1
może być podstawiona przez 1 lub 2 Rz, grupa cyjanowa,
(f)
grupa arylowa lub grupa cykloalkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej
grup wybranych z klasy obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę aminową, która
może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę karbamoilową, która może być
podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe, grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny, atom
5
fluorowca i Rz,
(g)
pierścień heteroaromatyczny lub pierścień heteroniearomatyczny, który może być odpo-
wiednio podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z klasy obejmującej grupę -OH, grupę
-O-niższą alkilową, grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe
alkilowe, grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe,
10
grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny, atom fluorowca i Rz,
(h)
grupa niższa alkilowa lub grupa niższa alkenylowa, która może być odpowiednio podstawio-
na przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w wyżej wymienionych
punktach (a) do (g), i
15
Rz: grupa niższa alkilowa, która może być podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z klasy
obejmującej grupę -OH, grupę -O-niższą alkilową, grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub
2 grupy niższe alkilowe, grupę karbamoilową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe
alkilowe, grupę arylową, pierścień heteroaromatyczny i atom fluorowca,
i gdzie
20
określenie "grupa niższa alkilowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha
C1-6 atomów węgla,
określenie "grupa niższa alkilenowa" oznacza dwuwartościową grupę prostego lub rozgałęzionego łańcucha
C1-6 atomów węgla,
określenie "grupa niższa alkenylowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego
25
łańcucha C2-6 atomów węgla, mającą co najmniej jedno wiązanie podwójne,
określenie "grupa niższa alkinylowa" oznacza jednowartościową grupę prostego lub rozgałęzionego
łańcucha C2-6 atomów węgla, mającą co najmniej jedno wiązanie potrójne,
określenie "grupa cykloalkilowa" oznacza jednowartościową grupę C3-8 niearomatycznego pierścienia
węglowodorowego, która może częściowo mieć wiązania nienasycone,
30
określenie "grupa arylowa" oznacza jednowartościową grupę monocyklicznego do tricyklicznego C6-14
aromatycznego pierścienia węglowodorowego,
określenie "pierścień heteroaromatyczny" oznacza jednowartościową grupę monocyklicznego do tricyklicznego aromatycznego pierścienia mającego heteroatom(y),
57
EP 1 619 185 B1
określenie "pierścień heteroniearomatyczny" oznacza jednowartościową grupę 5- do 7-członowego
pierścienia mającą heteroatom(y), która może częściowo mieć wiązania nienasycone i może być
skondensowana z grupą arylową lub pierścieniem heteroaromatycznym, i
określenie "niearomatyczna cykliczna grupa aminowa" oznacza jednowartościową grupę 3- do 10-członowej
5
niearomatycznej cyklicznej aminy, ewentualnie mającej azot, tlen lub siarkę, który może częściowo mieć
wiązania nienasycone].
2.
Związek określony w zastrz. 1, w którym -A- oznacza -O-.
3.
Związek określony w zastrz. 2, w którym -B oznacza grupę niższą alkilową, która może być
podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z podstawników przedstawionych w punktach (a) do (g)
10
wymienionych w zastrz. 1.
4.
Związek określony w zastrz. 3, w którym R2 oznacza grupę trifluorometylową, i R3 oznacza
atom -H lub atom -F.
5.
Związek określony w zastrz. 1, którym jest
(2Z)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]15
1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
(2Z)-N-(2-hydroksyetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
(2Z)-N-(2-hydroksyetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
20
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid,
3-[((2Z)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H1-benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid,
(2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)-
25
benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
(2Z)-N-(2-amino-2-oksoetylo)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
(2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid,
30
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid,
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid,
58
EP 1 619 185 B1
(2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-(2-hydroksyetylo)acetamid,
(2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
5
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid,
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(2R)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid,
3-[((2Z)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-
10
1-benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid,
(2Z)-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2S)-2-fluoropropylo]oksy}-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-ylideno}acetamid,
3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-difluoropropoksy)-2-(trifluorometylo)benzoilo]-4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1benzazepin-5-ylideno}acetylo)amino]propanoamid,
15
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5ylideno}-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid, lub
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-propoksy-2-(trifluorometylo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5ylideno}-N-[(2S)-2,3-dihydroksypropylo]acetamid,
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
20
6.
Kompozycja farmaceutyczna, która jako składnik aktywny zawiera związek określony w
zastrz. 1.
7.
Związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 5 albo kompozycja farmaceutyczna
określona w zastrz. 6, do stosowania w sposobie leczenia częstości oddawania moczu, nietrzymania moczu,
mimowolnego oddawania moczu, centralnej moczówki prostej, nykturii i moczenia nocnego.
25
8.
Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
do leczenia częstości oddawania moczu, nietrzymania moczu, mimowolnego oddawania moczu, centralnej
moczówki prostej, nykturii i moczenia nocnego.
59
EP 1 619 185 B1
ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE
Poniższa lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i
nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Mimo, że dołożono największej staranności przy jej
tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń i EUP nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym
względzie.
Dokumenty patentowe cytowane w opisie
Literatura niepatentowa cytowana w opisie
60