ROCZN. PZH, 1999, 50, NR 1, 1

ROCZN. PZH, 1999, 50, NR 1, 1-15
M AŁG O RZATA M. DOBRZYŃSKA, A N T O N I K. GAJEWSKI*
B IO L O G IC Z N E S K U T K I E K S P O Z Y C JI N A B U T A D IE N
BIO LOG ICA L EFFECTS O F EX PO SU RE TO BU TA D IEN E
Zakład Ochrony Radiologicznej i Radiobiologii,
Państwowy Zakład Higieny,
00-791 Warszawa, ul. Chocimska 24,
Kierownik: p.o. dr К A. Pachocki
*
Zakład Biologii
Akademia Wychowania Fizycznego
00-813 Warszawa, ul. Marymoncka 34
Kierownik: prof. dr hab. А. К Gajewski
Niniejsza praca jest przeglądem piśmiennictwa dotyczącego toksycznego, m u­
tagennego i kancerogennego działania butadienu i jego metabolitów.
1.3 -B u tad ien (bietylen, bivinyl, b u ta d ie n , b u ta -l,3 -d ie n , a -y -b u ta d ie n , tran s-b u tadien, divinyl, vinyloetylen) je st zw iązkiem chem icznym o n astęp u jące j stru k tu rze :
C H 2= C H - C H = C H 2
Je st to bezbarw ny, łatw o skraplający się gaz o łagodnym za p ac h u . Jeg o m asa
cząsteczkow a w ynosi 54,09, p u n k t w rzenia 4,4"C, p u n k t to p n ie n ia 108,9"C, gęstość
0,6211 g/m l (20°C w sta n ie ciekłym ). J e st b ard z o słabo rozpuszczalny w w o d zie (735
mg/ml w te m p . 20"C), ale d o b rze ro zpuszcza się w e te rz e i ro zp u szczaln ik ach o rg a n i­
cznych [45].
Występowanie
i zastosowanie
1 .3 -B u tad ien nie w ystępuje w w aru n k ac h n aturalnych. P ierw szą sy n tezę p rz e p ro w a ­
dzono w 1886 ro k u , a p ro d u k cję n a skalę przem ysłow ą ro zp o c zęto w la tach 30 o b ec n eg o
stulecia [45]. W 1991 roku k raje U nii E u ro p e jsk iej w yprodukow ały 1,8 m ilio n a ton
b u ta d ien u [35]. W 1994 roku b u ta d ie n znalazł się na 21 w śród 50 n ajp o p u larn iejszy ch
pro d u k tó w przem ysłu chem icznego S tan ó w Z jednoczonych [18].
B u tad ie n używ any je st głów nie ja k o m o n o m e r w p rodukcji p o lim eró w , k o p o lim eró w
1 elasto m eró w . N ajp o p u larn iejsze z nich to gum a sty ren o w o -b u ta d ien o w a, p o lib u ta d ie n ,
gum a nitrylow a, żywica akrylonitry lo w o -b u tad ien o w o -sty ren o w a czy lateksy styrenow obutad ien o w e. B u tad ie n zaw arty je st w takich p ro d u k ta c h ja k o p o n y sa m o ch o d o w e, rury,
gum ow e w ęże i uszczelki, obuw ie, w łókna syntetyczne, telefo n y [91, 95, 113]. 1,3-Butadien je st p ro d u k te m p o śred n im p o d cz as syntezy w ielu chem ikaliów , tak ich ja k n eoPren, nylon 66, 1,4-heksadien, w łókna nylonow e i żywice. Z n a jd u je ró w nież za sto so w a­
nie w p ro d u k cji fungicydów , takich ja k k a p ta n i k ap to fo l o raz b arw n ik ó w [95, 113].
8. Ь д /
2
М.M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski
Nr 1
B u ta d ie n je st ta k że zw iązkiem zanieczyszczającym środow isko. Je g o o b e c n o ść stw ie r­
d zo n o w sp a lin a ch sam ochodow ych, dym ie p apierosow y m o raz w sp o p ielo n y ch p o z o ­
stało ściach paliw k am ienn ych [17, 77, 86].
Ekspozycja
zawodowa
i środowiskowa
Z aw o d o w e n a ra ż e n ie n a 1 ,3-butadien m oże n astąp ić p o d czas rafin acji ro p y n aftow ej,
p ro d u k cji czystego m o n o m e ru b u ta d ie n u , po d czas p ro d u k cji ró żn e g o ro d za ju w yrobów
gum ow ych i p o lim eró w plastikow ych, których podstaw ow ym sk ład n ik iem je s t b u ta d ie n
o raz p o d cz as p rzechow yw ania i tra n sp o rtu tych p ro d u k tó w [45]. P ew n e ilości b u ta d ie n u
e m ito w an e są d o środow iska. Szacuje się, ze w raz ze sp alin am i sam o ch o d o w y m i i
d ym em p apiero so w y m ro cznie d o po w ietrza tra fia 6,7 tys to n b u ta d ie n u [112]. W
S tan a ch Z jed n o czo n y ch niew ielkie ilości b u ta d ie n u stw ierd zo n o w w o d zie d o picia [53,
110] o raz w m a rg ary n ie [106] . N a p o d staw ie danych A m ery k ań sk iej A gencji O ch ro n y
Ś ro d o w isk a [ 111] szacuje się, ze w raz ze sp alin am i sam o ch o d o w y m i d o śro d o w isk a
w ydzielany je s t b u ta d ie n w ilości 5,6-6,1 m g/km . W dym ie tytoniow ym zn a jd u je się
o k o ło 0,4 m g b u ta d ie n u /p a p ie ro s , a zaw artość teg o gazu w p o w ietrzu w zam k n ięty m
p o m ieszczen iu , w którym pali się p ap iero sy w ynosi 10-2 0 g /m 3 [57].
Metabolizm
B u ta d ie n m etab o lizo w an y je st w m ik ro so m ach w ątro b y w w yniku oksydacji p rzez
c y to ch ro m P-450, w o becności system u reg e n eracy jn eg o N A D P H do l,2 -ep o k sy -3 b u te n u . Z w iązek te n m oże n a stę p n ie ulec hydrolizie w o b ecn o ści h y drolazy e p o k sy d o ­
wej d o 3 -b u te n -l,2 -d io lu , lub zo staje p rzekształcony do 1 ,2 ,3 ,4 -d iep o k sy b u tan u w o b e ­
cności m o n ooksygenazy lub kon iu g u je z g lu ta tio n e m w o b ecn o ści tran sfe ra zy S-glutationow ej. D iep o k sy b u tan m oże koniugow ać z g lu ta tio n e m lub u lec h y d ro lizie do
3 ,4 -e p o k sy -l,2 -b u ta n e d io lu , który m oże pow staw ać ta k że w w yniku ep o k sy d acji 3b u te n e -l,2 -d io !u . 3 ,4 -e p o k sy -l,2 -b u tan e d io l m oże rów nież k o n iu g o w ać z g lu ta tio n e m
[14-15, 59, 61, 62]. S ch em at m etab o lizm u b u ta d ie n u p rze d staw io n o na rye. 1.
C sanady i wsp. [25] stw ierdzili zn aczn e różnice p om ięd zy ludźm i, szczu ram i i m y­
szam i w zdolności d o m etabolicznej aktyw acji b u ta d ie n u do ep o k sy b u ten u in vitro o raz
w deto k sy fikacji ep o k sy b u ten u w wyniku d ziałan ia hydrolazy ep o k sy d o w aej i tra n s fe ­
razy g lu tatio n o w ej. P o n a d to au torzy ci stw ierdzili, że m ik ro so m y w ątro b y myszy m ają
zd o ln o ść do w ytw arzania d ie p o k sy b u ta n u w ilościach w ykryw alnych, p o d czas gdy m e ­
ta b o lit te n nie je st w ykryw any w m ikrosom ach ludzi i szczurów . R ó żn ice m ięd zy g atu n kow e w b ad a n ia c h in vitro w ykazali rów nież inni autorzy. Myszy m e tab o lizu ją b u ta d ie n
d o m o n o ep o k sy d ó w zn acznie szybciej niż szczury i m ałpy [15, 27, 28, 43, 55, 93]. Po
ekspozycji na ró żn e daw ki b u ta d ie n u , w e krwi myszy stw ie rd z o n o 4 - 8 razy wyższe
stę że n ie ep o k sy b u ten u niż u szczurów eksponow anych n a te sam e daw ki. N astęp n y
m e ta b o lit, d ie p o k sy b u te n był wykryw any tylko w e krwi myszy [ 13, 43] lub był w ykryw any
w e krwi myszy w stężen iu 41 razy wyższym niż w krwi szczurów [108]. Św iadczy to o
szybszej p rze m ian ie ep o k sy b u ten u w d iep o k sy b u ta n u myszy. T e z a ta p o p a rta je st
fak te m stw ie rd z en ia u myszy indukcji przez b u ta d ie n w iązań krzyżowych p o m ięd zy
D N A i b iałkam i. O b ec n o ść tych w iązań m oże być sp o w o d o w an a p rzez dw ufunkcyjny
czynnik alkilujący, którym je st d ie p o k sy b u tan [15]. P o 4 -g o d zn n ej in h alacji b u ta d ie n u
m e ta b o lit te n w ykryw any był w sercu, płucach, tk an ce tłuszczow ej i grasicy myszy w
stężen iu 4 0 -1 6 0 k ro tn ie wyższym niż w tk a n k ac h szczurów [108].
Nr 1
Ekspozycja na butadien
Z trze ch m ożliw ych d ró g m e tab o lizm u ep o k sy b u ten u u myszy n ajczęstsza je st je g o
koniugacja z g lu ta tio n e m [25, 37, 54]. U szczurów o b serw o w an o zaró w n o hydrolizę do
b u ta n d io lu , ja k i k o niugację z g lu ta tio n e m [13, 54]. U ludzi n a to m ia st, hy d ro liza d o
b u ta n d io lu w ystęp u je częściej niż k o n iu g acja z g lu ta tio n e m [13].
Ryc 1. Metabolizm butadienu wg Malvosin i Roberfoid [60], oraz ECETO C [35]
Butadiene metabolism according Malvosin and Reborfoid [60], ECO TO C [35]
4
Działanie
М.M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski
Nr
toksyczne
W y stęp o w an ie b u ta d ie n u w pow ietrzu w stężen iu kilku tysięcy części/m ilion (ppm
p o w o d u je u ludzi p o d ra ż n ie n ie skóry, oczu, n osa i g a rd ła [85]. D łu g o trw ała ekspozycji
zw ierząt lab o rato ry jn y ch n a b u ta d ie n je st przyczyną zw iększonej śm ierteln o ści o ra
p o w o d u je zm iany w o rg an a ch w ew nętrznych. W rez u ltac ie d w u letn ich in h alacji b u ta
d ie n u w d aw kach 1000-8000 pp m p rzez 6 h dzien n ie, 5 d ni w ty g o d n iu , p rzeżyło 20-2!
% szczurów [84]. W b a d a n ia c h laboratoryjnych na szczurach po 81-dniow ej ekspozycj
(1 -3 0 m g /m 3) stw ie rd z o n o zm iany m orfologiczne w w ątro b ie , n erk a ch , śledzionie
n o so g a rd le i sercu [24].
U myszy szczepu B6C3F1 p o 6-61 tygodniow ej ekspozycji o b serw o w an o atrofit
jajn ik ó w i ją d e r, a tro fię i m e tap laz ję n ab ło n k a o d d ec h o w eg o o raz n e k ro z ę w ątro b y [731
113], ja k ró w n ież zm iany h em ato lo g iczn e [46, 47, 72].
6 5-tygodniow a in h alacja 6,25 ppm b u ta d ie n u (6 h/dzień, 5 d n i/ty d zień ) powodowała!
zw iększoną śm ierteln o ść. E kspozycja n a wyższe daw ki (6 5 0 -1 2 5 0 p p m ) z o stała przerwa-]
n a po 60 tygodniach z pow odu znacznej śm ierteln o ści sp o w o d o w an ej now o tw o ram '
[73]. D w u letn ia inhalacja b u ta d ie n u p rzez szczury szczepu Sprague-D awley p o w o d o w ah
zm n iejszen ie cięż aru ciała, p o g o rszen ie ogólnej kondycji o ra z zw ięk szen ie m asy or­
g anó w w ew nętrznych ( nerki, w ątro b a , płuca, śledziona, se rce) w sto su n k u d o masy
o rg an ó w zw ierząt k ontrolnych [84]. B u ta d ie n i je g o m e tab o lity n iek ied y pow odują
zm n iejszen ie ciężaru ciała o raz ją d e r myszy i szczurów [124].
C z te ro g o d z in n a ekspozycja na daw kę 6550 pp m ep o k sy b u ten u o k az ała się śm iertelna
d la 100 % ek sp onow anych szczurów . L D 50 dla myszy o b liczo n o n a o k o ło 1000 ppm
M niejsze daw ki p o w o d u ją łzaw ienie oczu o raz d u szność u o b u g atu n k ó w [81].
Działanie
mutagenne
1 .3 -B u tadien in d u k u je m u tacje typu rew ersji w szczepach T A 1530 o ra z TA1535
Salm onella typhim urium w o becności egzo g en n eg o system u aktyw acji m etabolicznej,
nie je st n a to m ia st m u tag en n y w sto su n k u d o szczepów T A 100, T A 9 8 i T A 9 7 [10, 31].
B a k te rie okazały się b ard ziej w rażliw e na d ziałan ie m e tab o litó w 1 ,3 -b u tad ien u . 1,2ep o k sy -3 -b u ten in d u k o w ał m u tacje w szczepach T A 100, T A 1530 i T A 1535 bez akty­
wacji m e tab o liczn ej [30, 34, 38, 66, 92, 125]. P o n a d to m e tab o lity b u ta d ie n u są m u ta ­
g en n e d la Escherichia coli o raz Klebsiella p n eu m o n ia e [34, 42, 119] o raz d la drożdży
[8 8 , 94, 103, 128].
B u tad ie n je st n ie m u ta g en n y w b ad a n ia c h dotyczących rek o m b in acji u Drosophila
m elanogaster [118], po d czas gdy d iep o k sy b u tan in d u k u je u teg o g a tu n k u rek o m b in acje,
recesyw ne m u ta cje sp rzę żo n e z płcią o ra z delecje ch ro m o so m o w e [36, 39, 96, 127].
1 .3 -b u tad ien n ie in d u k u je m utacji w k o m ó rk ach L 5178Y m ysiej b iałaczk i [70] w
p rzeciw ień stw ie d o 1,3-diepoksybutanu, który je st dla tych k o m ó rek m u ta g en n y [68].
B u ta d ie n i je g o m e tab o lity po w o d u ją w ym ianę ch ro m aty d siostrzanych w k o m ó rk ach
jajow ych ch o m ik a chińskiego [87, 98].
E kspozycja na b u ta d ie n lub ep o k sy b u ten nie in d u k u je n ie k o n tro lo w an ej syntezy
D N A (U D S ) in vivo i in vitro w h ep a to c y tac h myszy ani szczurów [10, 79]. E p o k sy b u te n
i d iep o k sy b u ta n są cytotoksyczne w b ad a n ia ch in vitro [122]. W ją d ra c h myszy zaró w n o
p o 10-tygodniow ej ja k i p o je d n o ra zo w ej inhalacji b u ta d ie n u o ra z p o je d n o ra zo w ej
iniekcji ep o k sy b u ten u nie stw ierd zo n o uszkodzeń D N A m ierzonych te ste m U D S . W
p rzy p ad k u d ie p o k sy b u ta n u w ykazano efek t rep e ra cji D N A [8].
Ekspozycja na butadien
5
W b a d a n ia c h in vivo stw ierdzono, że w ko m ó rk ach szpiku k o stn e g o myszy b u ta d ie n
in d u k u je w ym ianę ch ro m aty d siostrzanych [ 101, 108] o raz a b e rra c je ch ro m o so m o w e
[48, 101, 109]. Inni au torzy nie obserw ow ali w ym iany ch ro m a ty d siostrzanych u myszy
ani u szczurów [26]. D iep o k sy b u tan in d u k u je w ym ianę ch ro m a ty d siostrzanych o raz
ab e rra c je ch ro m o so m o w e w k o m ó rk ach szpiku k o stn eg o myszy [2 1 , 120] o raz ch o m ik a
chińskiego [120]. T e sam e efekty stw ierd zo n o rów nież po ekspozycji szpiku k o stn eg o
myszy n a e p o k sy b u ten [100]. B u tad ie n in d u k u je u szkodzen ia ch ro m o so m ó w w sp e rm a tocytach myszy, n a to m ia st d iep o k sy b u ta n i ep o k sy b u ten w sp len o cy tach i sp em ato cy tach myszy i szczurów [124].
Je d n o ra z o w a lub kilkutygodnow a ekspozycja na b u ta d ie n i je g o m e tab o lity ep o k sy ­
b u te n i d ie p o k sy b u ta n po w o d u je p o w staw anie m ik ro jąd er, których o b ecn o ść stw ie rd z o ­
no zaró w n o w erytro cy tach krwi obw odow ej [1, 5, 51, 69-, 101, 105, 109], ja k i szpiku
k o stn e g o myszy [1, 4, 5, 8, 26, 69, 90, 105, 118, 125]. B u tad ie n i je g o m e tab o lity nie
in d u k u ją m ik ro ją d e r w szpiku kostnym ani krwi obw odow ej szczurów [12, 26, 105].
Tylko je d e n ze sp ó ł naukow ców stw ierdził indukcję m ik ro ją d e r w szpiku kostnym
szczurów po je d n o ra zo w ej iniekcji d ie p o k sy b u tan u lub e p o k sy b u ten u [8]. B u ta d ie n i
jeg o m e tab o lity in d u k u ją p o w staw anie m ik ro ją d e r w spleno cy tach o raz sp e rm a to c y tac h
i sp e rm a ty d a ch myszy i szczurów , ale w rażliw ość myszy je st k ilk a k ro tn ie w iększa [5,
104, 124, 125].
B u ta d ie n nie in d u k u je u szkodzeń D N A m ierzonych te ste m kom etk o w y m w szpiku
kostnym , w ą tro b ie ani w ją d ra c h myszy. Po ekspozycji na e p o k sy b u ten stw ierd zo n o
u szk o d zen ie D N A w ją d ra c h myszy o raz b rak efe k tu w ją d ra c h szczurów . N ato m iast
w szpiku kostnym n o to w an o słabe uszk o d zen ie D N A po ekspozycji myszy o raz zn aczn ie
w iększe u sz k o d zen ie D N A u szczurów . In iek cja d ie p o k sy b u ta n u p o w o d u je u szk o d zen ia
D N A w k o m ó rk ac h szpiku k o stn eg o myszy i szczurów , n a to m ia st w ją d ra c h obu
g atu n k ó w n ie stw ie rd z o n o efe k tu m u ta g en n e g o [8].
W y stęp o w an ie dom inujących m utacji letalnych, zw łaszcza p o ekspozycji sp erm aty d ,
o raz zw ięk szenie o d se tk a m artw ych im plantacji stw ierd zo n o zaró w n o p o jed n o ty g o dniow ej [1, 80], ja k i po subchronicznej, tj. 4 -1 0 tygodniow ej [2, 7] inhalacji b u ta d ie n u
p rzez sam ce myszy. Po ekspozycji sam ców myszy na b u ta d ie n o b serw o w an o rów nież
zm n iejsze n ie m asy ciała o raz niew ielkie zm iany m o rfolog iczn e u pło d ó w [7, 40, 80].
E p o k sy b u te n nie in d u k u je zw iększonej śm iertelności ani zm ian m orfologicznych
pło d ó w szczurów , n a to m ia st u królików now ozelandzkich p o w o d u je zm n iejszen ie o d ­
se tk a ciężarn ych sam ic, red u k c ję m asy ciała płodów , ja k rów nież zw iększa śm ierteln o ść
pło d ó w i p o w o d u je ich zm iany m o rfologiczne [102]. Po je d n o ra zo w ej ekspozycji sa m ­
ców n a d w u ep o k sy b u tan stw ierd zo n o znacznie m niejszą liczbę ciężarn y ch sam ic w ciągu
pierw szeg o tygodnia p o iniekcji. P o ekspozycji plem ników i późnych sp e rm a ty d n o to ­
w an o zw ięk szoną częstość dom inujących m utacji letalnych, ja k ró w nież red u k c ję liczby
pło d ó w w m iocie [4]. B u tad ie n po w o d u je w ystępow anie dziedzicznych tran slo k acji po
ekspozycji sp e rm a ty d [3]. U po to m stw a sam ic eksponow an y ch na b u ta d ie n p o d czas
ciąży stw ie rd z o n o m u tacje m ie rzo n e te s te r plam kow ym [1]. In h ala cja b u ta d ie n u p o ­
w o d u je zm iany m o rfologiczne plem ników myszy [41, 80]. A n aliza cy to g en ety czn a (cyto m e tria przepływ ow a) D N A k o m ó rek rozrodczych sam ców w ykazała efe k t cytotoksyczny d ie p o k sy b u ta n u w różnicujących się sp e rm a to g o n ia ch o ra z efe k t genoto k sy czn y w
sp e rm a ty d a ch [106].
6
M.M. Dobrzyńska, A.K. Gajewski
Nr 1
W b a d a n ia c h in vitro na ko m ó rk ach ludzkich dotyczących w ym iany ch ro m a ty d
siostrzanych, p o ekspozycji lim focytów na b u ta d ie n lub je g o m e tab o llity n o to w a n o efek t
m u ta g en n y [89, 99, 121, 122], ja k i n ie m u ta g en n y [10]. O b serw o w an o ró w n ież a b e rra c je
ch ro m o so m o w e w k o m ó rk ac h lim focytów i fibroblastów p o ekspozycji n a d ie p o k sy b u ta n
[11, 20, 63, 89]. M e tab o lity b u ta d ie n u : ep o k sy b u ten , d iep o k sy b u ta n i b u ta n d io l in d u ­
kow ały m u ta cje w loci th i h p rt ludzkich k o m ó re k lim fo b lasto id aln y ch , ale diepoksyb u te n był aktyw ny w stę że n iu 100-krotnie niższym niż p o zo stałe zw iązki [19]. N ie
stw ie rd z o n o n a to m ia st zw iększonej częstości w ym iany ch ro m aty d so strzan y ch w lim fo ­
cytach p racow ników narażo n y ch zaw odow o na b u ta d ie n [52].
W b ad a n ia c h in vitro na lim focytach i sp e rm ie ludzkiej p o ekspozycji n a d ie p o k sy ­
b u ta n i ep o k sy b u ten obserw o w an o uszk o d zen ie D N A m ie rzo n e te ste m k om etkow ym
[9].
Działanie
kancerogenne
B u ta d ie n , który sam nie je st genotoksyczny je st m etab o liziw an y d o m u tag en n y ch i
k an cero g en n y ch epoksydów w organ izm ach w szystkich ssaków , ta k ż e człow ieka. K lasy­
fikow any je st p rzez M ięd zy n aro d o w ą A gencję B a d an ia N o w o tw o ró w (IA R C ) ja k o
k a n c ero g en n y dla ludzi (g ru p a 1) lub p ra w d o p o d o b n ie k an c ero g en n y d la ludzi (g ru p a
2a) [45]. G en e ty cz n e podstaw y k an cero g en n o ści b u ta d ie n u są p ra w d o p o d o b n ie zw ią­
z a n e z in d ukcją delecji i m utacji punktow ych przez jeg o m etab o lity , zw łaszcza d ie p o k ­
sy b u tan [16]. P ra w d o p o d o b n y m echanizm genoto k sy czn eg o d ziała n ia m e tab o litó w b u ­
ta d ie n u o p a rty głów nie na w ynikach b a d a ń na m yszach p rze d staw io n o n a ryc. 2 .
B u ta d ie n in d u k u je now otw ory różnych org an ó w u sam ic i sam ców myszy i szczurów
p o d łu g o trw ałej ekspozycji na daw ki rów ne lub niższe lim itow i d la ekspozycji za w o d o ­
w ej w U S A , który w ynosi 1000 ppm . B a d an ia w ykazały, że myszy są b ard ziej w rażliw e
niż szczury. U szczurów stw ierd zo n o zw iększenie częstości w y stęp o w an ia tak ich n o w o ­
tw orów ja k gru czo lak trzu stk i, m ięsak m acicy, guzy piersi, now otw ory tarczycy i n o w o ­
tw ory ją d e r. U myszy n ajczęstsze były ch ło n iak złośliwy, m ięsak naczyń k rw ionośnych,
guzy p rze d n iej części przełyku, now otw ory gruczołu sutk o w eg o , n o w o tw ó r ja jn ik a [44,
55, 7 2 -7 5 , 78, 84]. R ów nież m e tab o lity b u ta d ie n u są k a n c e ro g e n n e d la zw ierząt
la b o rato ry jn y ch [115-117]. W ykazano zn aczn e różnice w indukcji c h ło n iak a grasicy i
białaczki u różnych szczepów myszy. U myszy szczepu B6C 3F1 p o rocznej ekspozycji
n a 1250 p p m b u ta d ie n u stw ierd zo n o 5 7 -6 0 % za p ad a ln o ść n a ten n o w otw ór, p o d czas
gdy ch o ro w ało tylko 14 % myszy szczepu N IH Swiss [44, 4 9 -5 0 ].
P oziom ad d u k tó w hem oglobinow ych był k ilk ak ro tn ie wyższy u myszy niż u szczurów
ek sp o n o w anych na daw ki o d 50 do 1300 ppm b u ta d ie n u p rzez 5 dni, 6 g o dzin d zien n ie .
M oże to częściow o tłum aczyć w iększą p o d a tn o ść myszy n a tw o rze n ie n o w o tw o ró w [6,
82].
B a d a n ia A gencji O ch ro n y Ś rodow iska wykazały, że w d ychanie b u ta d ie n u w ś ro d o ­
w isku p racy p o d n o si ryzyko w ystąpienia now otw orów w n a ra ż o n e j p o p u lacji. Szacuje
się, że ekspozycja na b u ta d ie n m oże pow odow ać nie w ięcej niż 8 d o d atk o w y ch z a c h o ­
ro w ań n a now otw ory ro czn ie w ogólnej popu lacji [23]. W iększa za ch o ro w aln o ść myszy
n a now otw ory je st p ra w d o p o d o b n ie zw iązana z pew nym i ró żn icam i w m e tab o lizm ie,
a szczeg ó ln ie z k ilk u n a sto k ro tn ie w iększą ak u m u lacją m u tag en n y ch epoksydów w tk a n ­
kach myszy [108]. N a p o d staw ie b a d a ń laboratoryjnych n a m yszach o szaco w an o , że
d łu g o trw ała ekspozycja w m iejscu pracy na poziom y d o 2 p p m b u ta d ie n u m o że
Nr 1
Ekspozycja na butadien
7
zw iększać ryzyko w ystąpienia now otw orów . W zw iązku z tym su g e ru je się, że em isja
b u ta d ie n u w m iejscu pracy p o w inna być zre d u k o w a n a do najn iższeg o p o zio m u [29].
B a d a n ia e p id em icz n e w śród am erykańskich i kanadyjskich p raco w n ik ó w n arażo n y ch
zaw odow o n a in h alację b u ta d ie n u w ykazały isto tn e statystycznie ryzyko zach o ro w an ia
na now otw ory u k ła d u k rw ionośnego i ch ło n n eg o przy m niejszej niż sp o d ziew an a
śm ierteln o ści (733 p rzypadki w sto su n k u d o 887 spodziew anych). Je d n a k ż e w p rz y p a d ­
ku n o w o tw o rów u k ład u lim fatycznego sta n d ard o w y sto s u n e k u m ie raln o śc i (S M R )
w ynosił 1:1. B a d a n ia obejm ow ały ludzi, którzy rozpoczęli p ra c ę p o m ięd zy 1942 a 1982
ro k iem i pracow ali co najm niej 6 m iesięcy [32, 33, 64, 65, 71]. E k sp resja o n k o g en ó w
w n o w o tw o rach u k ła d u k rw ionośnego i lim fatycznego je st często zw iązan a z tran slo kacją ch ro m o so m ó w [22]. N ie m a dotychczas całkow itej pew ności, czy b u ta d ie n in d u ­
kuje tra n slo k a c je ch ro m o so m ó w i czy je st k an c ero g en n y dla ludzi. W yniki najnow szych
b a d a ń zd a ją się je d n a k p o tw ierd zać tezę o k an cero g en n y m wpływ ie b u ta d ie n u n a ludzi
8
М.M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski
Nr 1
[58, 76]. Santos-B urgoa i wsp. [97] stw ierdzili, że ro b o tn icy n a ra ż e n i n a w ysokie daw ki
b u ta d ie n u c h o ru ją na białaczk ę 7,6 razy częściej niż n a ra ż e n i n a m ałe daw ki. Legator
i wsp. [56] b ad ali p oziom je d n e g o z m e tab o litó w b u ta d ie n u , l,2 -d ih y d ro k sy -4 -(N -acety lcy stein y lo-S )butanu w m oczu pracow ników n arażo n y ch n a in h alację b u ta d ie n u
w m iejscu pracy i stw ierdzili znacznie wyższe je g o stę że n ie w g ru p ie n a ra ż o n e j n a
najw yższe daw ki. P o n a d to au to rzy ci znaleźli k o rela cję p o m ięd zy p o zio m em m e ta b o litu
w m o czu i częstością w y stępow ania m u ta n tó w h p rt w lim focytach. U n iep alący ch
p raco w n ik ó w n arażo n y ch zaw odow o n a b u ta d ie n stw ie rd z o n o podw yższony p o zio m
a d d u k tó w hem oglobinow ych [82, 83].
M.M.
Dobrzyńska,
A.K.
Gajewski
BIO LOG ICA L EFFECTS O F EX PO SU R E TO BU TA D IEN E
Summary
People can be exposed to 1,3-butadiene in work place (rubber industry) as well as in natural
environment (car exhausts fumes, cigarette smoke). Butadien on its own is not genotoxic, but
is metabolized to mutagenic and carcinogenic epoxydes, 1,2,3,4-diepoxybutane and 3,4- epoxybutene in the organism of mammals and human. 1,3-butadiene has been shown to be a potent
carcinogen in animals and human. Laboratory investigations showed also toxic and mutagenic
ablities of butadiene and its metabolities. Interspecies differences in sensitivity to butadiene are
caused by differences in metabolic transformations of butadiene in different species.
PIŚM IENNICTW O
1. Adler I.-D., CaoJ., Fiber J.G., Gassner P., Kessler W., Kleisch U., Neuhauser-Klaus A., Nusse
М.: Mutagenicity of 1,3-butadiene inhalation in somatic and germinal cells of mice. M utat.
Res., 1994, 309, 307.
2. Adler I.-D. and Anderson D.\ Dominant lethal effects after inhalation exposure to 1,3-bu­
tadiene. M utat. Res., 1994, 309, 295.
3. Adler I.-D., Filser J.G., Gassner P., Kessler W., Schoneich J. and Schriever-Schwemmer G
Heritable translocations induced by inhalation exposure of male mice to 1,3-butadiene.
Mutat. R e s, 1995, 347, 121.
4. Adler I.-D., Kleisch U., Tiveron C., Pacchierotti F.\ Clastogenicity of diepoxybutane in bone
marrow cells and male germ cells of mice. Mutagenesis, 1995, 10, 535.
5. Adler I.-D., Anderson D., Benigini R., Ehling U.-H., Lahdetie J., Pacchierotti F., Russo A.,
Tates A.D.: Synthesis report of the step project detection of germ cells mutagens. M utat.
R e s, 1996, 353, 65.
6. Albrecht O.E., Filser J.G. and Neuman H.-G . Biological monitoring of 1,3-butadiene: species
differences in haemoglobin binding in rat and mouse. Sorsa М., Peltonen K , Vainio H.,
H emminiki K. (Eds.), Lyon 1993, 127, 135-142.
7. Anderson D., Edwards A. J., Brinkworth M.H.: Male mediated FI effects in mice exposed to
1,3-butadiene. Sorsa М., Peltonen K , Vainio H., Hemminiki K. (Eds.), Lyon 1993, 127,
171-181.
8. Anderson D., Dobrzyńska M.M., Jackson L.I., Yu T.-W. and Brinkworth M.H.: Somatic and
germ cell effects in rats and mice after treatm ent with 1,3-butadiene and its metabolites,
1,2- epoxybutene and 1,2,3,4-diepoxybutane. Mutat. R e s, 1997, 391, 233.
9. Anderson D., Dobrzyńska M.M., Basaran N.: Effect of various genotoxin and reproductive
toxins in human lymphocythes and sperm in Comet assay. Teratogen. Carcinogen. M uta­
g e n , 1997, 17, 29.
Ekspozycja na butadien
9
10. Arce G.T., Vincent D.R., Cunningham M.J., Choy W.N. and Sarrif A.M.: In vitro and in vivo
genotoxicity of 1,3-butadiene and metabolites. Environ. Health Perspet., 1990, 86, 75.
11. Auerbach A.D. and Wolman S.R.: Carcinogen-induced chromosome breakage in Franconi’s
anemia hererozygous cells. Nature, 1978, 271, 69.
12. Autio K., Renzi L., Catralan J., Albrecht O.E. and Sorsa М.: Induction of micronuclei in
peripheral blood and marrow erythrocytes of rats and mice exposed to 1,3-butadiene by
inhalation. M utat. Res., 1994, 309, 315.
13. Bechtold W.E., Strunk M .R , Thomton-Manning J.E. and Henderson R.F.: Analysis of
butadiene, butadiene monoxide and butadiene dioxide in blood by gas chrom atograp­
hy/mass spectroscopy. Chem. Res. Toxicol., 1995, 8, 182.
14. Bolt H.M., Schmiedel G., Filster J.C., Roltzhaser H.F., Lieser K., Wistuba D. and Schuring
V.: Biological activation of 1,3-butadiene to vinyl oxirane by rat liver microsomes and
expiration to the reactive metabolite by exposed rats. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1983,
106, 112.
15. Bolt H.: Interspecies difference in metabolism and kinetics of butadiene, isobutene and
styrene. Sorsa М., Peltonen K., Vainio H., Hemminiki К (Eds.), Lyon 1993, 127, 37-44.
16. Bond J.A., Recio L. and Andjelkovich D. : Epidemiological and mechanistic data suggest
that 1,3-butadiene will not be carcinogenic to human as exposure likely to be encountered
in the environment or work place. Carcinogenesis, 1995, 16, 165.
17. Brunnemann K.D., Kagen M.R., Cox J.E. and Hoffmann D.: Analysis of 1,3-butadiene and
other selected gas-phase components in cigarette mainstream and sidestream smoke by gas
chromatography-mass selective detection. Carcinogenesis, 1990, 11, 1863.
18. Chem. Eng. News: Chemical production held steady in 1991. Chem. Eng. News, 1992, 70,
35.
19. Cochrane J.E. and Skopek T.R.: Mutagenicity of butadiene and its epoxide metabolites. I.
Mutagenic potential of 1,2-epoxybutene, 1,2,3,4-diepoxybutane and 3,4-epoxy-l,2-butanediol in cultured human lymphoblasts. Carcinogenesis, 1994, 15, 713.
20. Cohen M.M., Fruchtman C.E., Simpson SJ. and Martin A.O.: The cytogenetic response of
Franconi’s anemia lymphoblastoid cell lines to various clastogens. Cytogenet. Cell Genet.,
1982, 34, 230.
21. Conner M.K., Luo J.E. and de Gotera O.G.: Induction and rapid repair of sister- chromatid
exchanges in multiple murine tissues in vivo by diepoxybutane. Mutat. Res., 1983, 108, 251.
22. Cory S. : Activation of cellular oncogens in hematopoietic cells by chromosome transloca­
tion. Adv. Cancer Res., 1986, 47, 189.
23. Cote I.C. and Bayard S.P.: Cancer risk assessment of 1,3-butadiene. Environ. Health
Perspect., 1990, 86, 149.
24. Crouch C.N., Pullinger D.H. and Graunt I.F.: Inhalation toxicity studies with 1,3-butadiene.
2 .3 -m o n th toxicity stu d y in rats. Am. In d . Hyg. A ssoc. J., 1979, 40, 796.
25. Csanady G.A., Guengerich F.P. and Bond J.A.: Comparison of the biotransformation of
1 .3 -b u ta d ie n e a n d its m e ta b o lite , b u ta d ie n e m o n o o x id e , by h e p a tic a n d p u lm o n a ry tissu es
fro m h u m a n , ra ts a n d m ice. C a rc in o g e n e sis, 1992, 13, 1143.
26. Cunningham M.J., Choy W.N., Arce G., Rickard L.B., Vlachos D.A., Kinney L.A. and Sarrif
A.M.: In vivo sister chromatid exchange and micronucleus induction studies with 1,3-buta­
diene in B6C3 FI mice and Sprague-Dawley rats. Mutagenesis, 1986, 1, 449.
27. Dahl A.R., Bechtold W.E., Bond J.A., Henderson R.F., Mouderly J.L., Muggenburg B.A., Sun
J.D. and Bimbaum L.S.: Species differences in the metabolism and disposition of inhaled
1 .3 -b u ta d ie n e and isoprene. Environ. Health. Perspect., 1990, 86, 65.
28. Dahl A.R., Sur J.D., Bimbaum L.S., Bond J.A., Griffith W.C. Jr, Manderly J.L., Muggenburg
B.A., Sabourin P.J. and Henderson R.F.: Toxicokinetics of inhaled 1,3-butadiene in monkeys:
comparison to toxicokinetics in rats and mice. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1991, 110, 9.
10
M M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski
29. Dankovic D.A., Smith R.J., Stayner L.T. and Bailer A J : Time-to- tum or risk assessment for
1,3-butadiene based on exposure to mice to low doses by inhalation. Sorsa M„ Peltonen ft,
Vainio H. and Herruninki K. (Eds.), Lyon 1993, 127. 335- 344.
30. de Meester C„ Poncelct P., Roberfroid M. and Mercier М.: Mutagenicity of butadiene and
butadiene monooxide. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1978, 80, 298.
31. de Meester C., Poncelct F , Roberfroid M. and Mercier М.: The mutagenicity of butadiene
towards Salmonella typhimurium. Toxicol. Lett., 1980, 6, 125.
32. Divine B.J. . An update on mortality among workers at a 1,3-butadiene facility - Preliminary
results. Environ. Health Perspect., 1990, 86, 119.
33. Divine B.J., Wendt J.K. and Hartman C M .: Cancer mortality among workers at butadiene
production facility Sorsa М., Peltonen K., Vainio H. and H em m inki K. (Eds.), Lyon 1993,
127, 345-362.
34. Dunkel V.C., Zeiger E., Brusich D., Me Coy E., Me Gregor D., Mortclmans K ., Rosenkranz
H.S. and Simmon V.F. Reproducibility of microbial mutagenicity assays. I. Tests with
Salmonella typhimurium and Escherichia coli using a standarized protocol. Environ. Mutag., 1984, 6, 1.
35. ECETO C (European Center for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals): „Special
report No. 4, 1,3-Butadiene Criteria D ocument”. Brussels 1993. 3—61
36. Fahmy O.G. and Fahmy M.J.: Gene elimination in carcinogenesis: reinterpretation of the
somatic mutation theory. Cancer Res., 1970, 30, 195.
37. Fiber J.G. and Bolt H.M .: Inhalation pharmacokinetics based on gas uptake studies. VI.
Comparative evaluation of ethylene oxide and butadiene monooxide as exhaled reactivity
metabolities of ethylene and 1,3-butadiene in rats. Arch Toxicol., 1984, 55. 219.
38. Gervasi P.G., Citti L., Del Moute М., Longo V. and Benetti D : Mutagenicity and chemical
reactivity of epoxidic intermediates and of isoprene metabolism and other structurally
related compounds. Mutat. Res., 1985, 77.
39. G raf V, Juon //., Katz A.I., Frei H.J. and Wurgler F.E. : A pilot study on a new Drosophila
spot test. Mutat. Res., 1983, 120, 233.
40. Hackett P.L., Mast T.J., Brown M.G., Clark M.L., Evanoff J.J., Rowe S.E., Mc Clanahan B.J.,
Buschbom R.L., Decker J.R., Rommereim R.L. and Weterberg R.B.: D ominant lethal study
in CD -I mice following inhalation exposure to 1,3- butadiene. Battelle, Pacific National
Laboratory, 1988.
41. HackeJt F.L., Brown M.G., Clark M.L., E vanoff J.J., Rowe S.E., Me Clanahan B.J., Buschbom
R L., Decker J.A.. Rnrr.mcrcun R.L. and Weterberg R.B.: Sperm-head morphology study in
B6C3 FI mice following inhalation exposure to 1,3-butadiene. Batelle, Pacific Northwest
Laboratory, 1988.
42. Hemminki K., Falch K. and Vainio H.\ Comparison of alkylation rates and mutagenicity of
directly acting industrial and laboratory chemicals. Epoxides, glycidyl ethers, methylating
and ethylating agents, halogenated hydrocarbons, hydrazine derivatives aldehydes, thriram
and dithiocarbamate derivatives. Arch. Toxicol, 1980, 46, 277.
43. Himmelstein M. W., Turner M.J., Asgharian В . Bond J.A.: Comparison of blood concentration
of 1,3-butadiene and butadiene epoxides in mice and rats exposed to 1,3-butadiene by
inhalation. Carcinogenesis, 1994, 15, 1479.
44. H uff J.E, Melnick R.L., Solleveld H A ., Haseman J.K., Powers M. and Miller R.A.: Multiple
organ carcinogenicity of 1,3-butadiene in B6C3F1 mice after 60 weeks inhalation exposure
Science, 1985, 227, 548.
45. IARC International Agency for Research on Cancer Monograph on the Evaluation of the
Carcinogenic Risk to Humans: 1,3-Butadiene. 1992, 54, 237.
Ekspozycja na butadien
11
46. Irons R.D., Smith C.N., Slilman W.S., Sftak R.S., Steinhagen W.H. and Leiderman L.J.:
Macrocystic-megaloblastic anemia in male B6C3F1 mice following chronic exposure to
1.3-butadiene. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1986, 83, 95.
47. Irons R.D., Smith C.N., Stillman W.S., Shak R.S., Stenhagen W.H. and Leiderman L.J.:
Macrocytic-megaloblastic anemia in male HIN Swiss mice following repeated exposure to
1.3-butadiene. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1986, 85, 450.
48. Irons R.D., Oshimura M. and Barrett J.C.: Chromosome aberrations in mouse bone marrrow
cells following in vivo exposure to 1,3-butadiene. Carcinogenesis, 1987, 8, 1711.
49. Irons R.D., Cathro H.P., Stillman W.S., Steinhagen W.H. and Shah R.S.: Susceptibility to
1.3-butadiene- induced leukemogenesis correlates with endogenous ecthopic retroviral
background in the mouse. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1989, 101, 170.
50. Irons R.D.: Studies to the mechanism of 1,3-butadiene-induced lekemogenesis: the potential
role for endogenous murine leukemia virus. Environ. Health Perspect., 1990, 86, 49.
51. Jauhar P.P., Henika P.R.. Me Gregor J.Т., Wehr C.M., Shelby M.D., Murphy S.A., Margolin
B.H.: 1,3-Butadiene: Induction of micronucleated erythrocytes in the peripheral blood of
B6C3F1 mice exposed by inhalation for 13 weeks. Mutat. Res., 1988, 209, 171.
52. Kelsey K.T., Wiencke J.K., Ward J., Bechtold W., Fajen J.: Sister chromatid exchange,
glutathione S-transferase detection and cytogenetic sensitivity to diepoxybutane in lympho­
cytes from butadiene monomer production workers. M utat. Res., 1995, 335, 267.
53. Kraybill H.F.: Evaluation of public health aspects of carcinogenic/mutagenic biorefractories
in drinking water. Prev. Med., 1980, 9, 212.
54. Kreiling R., Laib R.J., Fiber J.G. and Bolt H.M.: Inhalation pharmacokinetics of 1,2-epoxybutene-3 reveal species differences between rats and mice sensitive to butadiene- induced
carcinogenesis. Arch. Toxicol., 1987, 61, 7.
55. Laib R.J., Filser J.G., Kreiling R., Vougala R.R. and Bolt H.M.: Inhalation pharmacokineties
of 1,3-butadiene and 1,2- epoxybutene-3 in rats and mice. Environ. Health Perspect., 1990,
86, 57.
56. Legator M.S., A u W.W., Amenhenser and Ward J.B. Jr. Elevated somatic cell mutant
frequencies and altered DNA repair responses in nonsmoking workers exposed to 1,3-bu­
tadiene. Sorsa М., Peltonen K , Vainio H. and Hemminki K. (Eds.), Lyon 1993, 127, 253-263.
57. Lofroth G., Burton R.M., Forehand L., H ammond S.K., Sella R.L., Zwidinger R.B. and Lentar
J.: Characterization of evironmental tabacco smoke. Environm. Sci. Technol., 1989, 23, 610.
58. Macaluso М., Larson R., Delzell E., Sathiakumar N., Hovinga М., Muir D., Julian J. and
Cole P.: Leukaemia and cumulative exposure to butadiene, styrene and benzene among
workers in synthetic rubber industry. Evaluation of butadiene and isoprene health risks. A
satelite symposium to International Congress of Toxicology Semi-Ah-Moo Blane, 27-29
June, 1995.
59. Malvosin E., Lhoest G., Poncelet F., Roberfroid M. and Mercier М.: Identification of
quantitation of l,2-epoxybutene-3 as the primary metabolite of 1,3-butadiene. J. Chromatogr. 1979, 178, 419.
60. Malvosin E. and Roberfroid М.: H epatic microsomal metabolism of 1,3-butadiene. Xenobiotica, 1982, 12, 137.
61. Malvosin E., Mercier M. and Roberfroid М.: Enzymatic hydratation of butadiene monooxide
and its importance in the metabolism ob butadiene. Adv. Exp. Med. Biol., 1982, 38A, 437.
62. Malvosin E., Mercier M. and Roberfroid М.: Enzymatic hydratation of butadiene monooxide
from 1,3-butadiene. Arch. Toxicol., 1985, 57, 222.
• MarxM.P., Smith S., Heyns A. du P. and van Tender I.Z.: Franconi’s anemia: a cytogenetic
study on lymphocyte and bone marrow cultures utilizing 1,2,3,4- diepoxybutane. Cancer
G enet. Cytogenet., 1983, 9, 51.
12
М.M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski
Nr 1
64. Matanoski G.M., Santos-Burgoa C. and Schwartz L.\ Mortality of cohort of workers in the
styrene-butadiene polymer manufacturing inductry (1943-1982). Environ. Health Perspect.,
1990, 86, 107.
65. Matanoski G.M., Francis М., Correa-Villasenar A., Elliot E., Santos-Burgoa C. and Schwartz
L.\ Cancer epidemiology among styrene-butadiene rubber workers. Sorsa М., Peltonen K.,
Vainio H. and Hemminki K. (Eds.), Lyon, 1993, 127, 363-374.
66. Mc Cann J., Choi E., Yamasaki E. and Am es B.N.: Detections of carcinogens as mutagens
in the Salmonella/microsome test: assay of 300 chemicals. Proc. Natl. Acad. Sci., USA,
1975, 72, 5135.
67. Me Gregor D.B., Martin R., Cattanach P., Edwards L., Me Bride D. and Caspary W.J.:
Responses of L5178Y tk +/tk - mouse lymphoma cell forward mutation assay to coded
chemicals. I. Results for nine compounds. Environ. Mutagenesis, 1987, 9, 143.
68. Me Gregor D.B. Brown A., Cattanach P., Edwards I., Me Bride D. and Caspary W.J.: Response
of the L5178Y tk+ /tk - mouse lymphoma cell forward mutation assay. II: 18 coded
chemicals. Environ. Mol. Mutagen., 1988, 11, 91.
69. Me Gregor J.Т., Wehr C.M., Henika P.R. and Shelby M.D.: The in vivo erythrocyte micro­
nucleus test: measurment at steady state increases the assay efficiency and permits inte­
gration with toxicity studies. Fundam. Toxicol., 1990, 14, 513.
70. Me Gregor D.B., Brown A., Cattanach P., Edwards /., Me Bride D., Riach C., Stepherd W.
and Caspary W.J.\ Response of the L5178Y mouse lymphoma forward m utation assay. V.
Gases and vapors. Environ. Mol. Mutagen., 1991, 17, 122.
71. Meinhardt T.J., Lemen R.A., Crandall M.S. and Young R.J.: Environmental epidemiologic
investigation of the styrene-butadiene rubber industry: mortality patterns with discussion
of the lymphopoietic and lymphatic malignancies. Scand. J. Work. Environ. Health, 1982,
8, 250.
72. Melnick R.L., HuffJ., Chou B.J. and Miller R.A.: Carcinogenicity of 1,3-butadiene in C57B1/6
x C3HF1 mice of low exposure concentrations. Cancer Res., 1990, 50, 6592.
73. Melnik R.I., H u ff J.E., Roycroft J.H., Chou B.J. and Miller R.A.: Inhalation toxicology and
carcinogenicity of 1,3-butadien in B6C3F1 mice following 65 weeks of exposure. Environ.
Health Perspet., 1990, 86, 27.
74. Melnick R.L., H u ff J.E., Bird M .E and Acquavella J.F.: Symposium overview. Toxicology,
carcinogenesis and human health aspects of 1,3-butadiene. Environ. H ealth Perspect., 1990,
86, 3.
75. Melnick R.L. and H uff J.E.: 1,3-Butadiene induces cancer in experimental animals at all
concentrations from 6.25 to 8000 parts per million. Sorsa М., Peltonen K., Vainio H., and
Hemminki K. (Eds.), Lyon 1993, 127, 309-322.
76. Melnick R.L. and Kohn M.C.: Mechanistic data indicate that 1,3-butadiene is human
carcinogen. Carcinogenesis, 1995, 16, 157.
77. Miller L.M.: Investigation of selected potential environmental contaminants: butadiene and
its oligomers. EPA-560/2-78- 008. US Environmental Protection Agency. Washington, DC,
1978.
78. Miller R.A. and Boorman G.A.: Morphology of neoplastic lesions induced by 1,3-butadiene
B6C3F1 mice. Environ. Health Perspect., 1990, 86, 37.
79. Mitchell A.D. and Mirsalis J.C.: Unscheduled DNA synthesis as an indicator of genotoxic
exposure. Ansar A.A. and de Serres F.J. (Eds.). New York, 1984, 165-216.
80. Morrissey R.E., Schwetz B.A., Hackett P.L., Sikov M.R., Hardin B.D., McClanhan B.J., Decker
J.R., Mast T.J.: Overview of reproductive and developmental toxicity studies of 1,3-butadi­
ene in rodents. Environ. Health Perspect., 1990, 86, 79.
81. National Toxicology Programme. Toxicology and carcinogenesis studies of 1,2- epoxybutane
(CAS no. 106-88-7) in F344/N rats and B6C3F1 mice (Technical R eport No. 329; NIH
Ekspozycja na butadien
13
Publication No 88-2585), Research Triangle Park, US D epartm ent of Health and Human
Services, 1988.
82. Osterman-Golkar S.M., Bond J.A., Ward J.B. Jr and Legator M.S.: Use of hematoglobin
adducts for biomonitoring exposure to 1,3-butadiene. Sorsa М., Peltonen K., Vainio H. and
H em m inki K. (Eds.), Lyon 1993, 127, 127- 134.
83. Osterman-Golkar S., Peltonen K., Auttinen-KIemetti Т., Hindso Landin H., Zorcec V. and
Sorsa М.: Haematoglobin adducts as biomarkers of occupational exposure to 1,3-butadiene.
Mutagenesis, 1996, 11, 145.
84. Owen P.E. and Glaister J.R.: Inhalation toxicity and carcinogenicity of 1,3-butadiene of
Sprague-Dawley rats. Environ. Health. Perspect., 1990, 86, 19.
85. Parsons T.B. and Wilkins G.E.: Biological effects and environmental aspects of 1,3-butadi­
ene (Summary of the Published Literature) (EPA-560/2-76-004), Washington, US Envi­
ronmental Protection Agency, 1976.
86. Pelz N., Dempster A.M. and Shore P.R.: Analysis of low molecular weight hydrocarbons
including 1,3-butadiene as engine exhaust gases using an aluminium oxide porous-layer
opentubular fused-silica column. J. Chromatogr. Sci., 1990, 28, 230.
87. Perry P. and Evans H.J.: Cytological detection of mutagen-carcinogen exposure by sister
chromatid exchange. Nature, 1975, 258, 121.
88. Polakowska R. and Putrament A .: Mitochondrial mutagenesis in Saccharomyces cerevisiae.
II. Methyl m ethanesulphonate and diepoxybutane. Mutat. Res., 1979, 61, 207.
89. Porfirio B., Dallapiccola B., Mokini V, Alimena G. and Gandini E.: Failure of diepoxybutane
to enhance sister chromatid exchange levels in Fanconi’s anemia patients and heterozygotes.
Hum. G enet., 1983, 63, 117.
90. Przygoda R.T., Bird M.G., Whitman F.T., Wójcik N.C. and Mc Kee R.H.: Induction of
micronuclei in mice and hamsters by 1,3-butadiene. Environ. Mol. Mutagen., 1993, 21, 56.
91. Reisch M.S.: Top 50 chemicals products. Chem. Eng. News, 1988, 66, 15, 30.
92. Rosennkranz H.S. and Poirier L.A.: Evaluation of mutagenicity and DNA- modifying activity
of carcinogens and noncarcinogens in microbial systems. J. Natl. Cancer Inst., 1979, 62,
873.
93. Sabourin P.J., Burka L.T., Bechtold W.E., Dahl A. R., Hoover M.D., Chang I. Y. and Henderson
R.F.: Species differences in urinary butadiene metabolities: identification of 1,2-dihydroxy4-(N-acetylcysteinyl) butane, a novel metabolite of butadiene. Carcinogenesis, 1992, 13,
1633.
94. Sandhu S.S., Waters M.D., Morthelmans K.E., Evans E.L.. Jotz M.M., Mitchell A.D., Kasica
V.: Evaluation of diallate and triallate herbicides for genotoxic effects in the battery of in
vitro and short-term in vivo tests. M utat. Res., 1984, 136, 173.
95. Sandonato J.: Monograph on human exposure of chemicals in the Workplace: 1,3-butadiene
(PB86-147261), Washington 1985.
96. Sankaranarayanan K., Ferro W. and Zilstra J.A.: Studies on mutagen- sensitive strains of
Drosophila melanogaster. III. A comparison of the mutagenic activities of the ebony (UV
and X-rays sensitive) and Canton-S (wild-type) stains to MMS, ENU, DEB, DEN and
2,4,6-Cl -PD M T . Mutat. Res., 1983, 110, 59.
97. Santos-Burgoa C., Matanoski G.M., Zeger S. and Schwartz L.: Lymphohematopoietic cancer
in styrene- butadiene polymerization workers. Am. J. Epidemiol., 1992, 136, 843.
98. Sąsiadek М., Jarventans H. and Sorsa М.: Sister-chromatid exchanges induced by 1,3-buta­
diene and its epoxides in CH O cells. Mutat. Res., 1991, 263, 47.
99. Sąsiadek М., Norppa H. and Sorsa М.: 1,3-Butadiene and its epoxides induce sister-chro­
matid exchanges in lymphocytes in vitro. Mutat. Res., 1991, 261, 117.
14
М.M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski
Nr 1
100. Sharief Y., Brown А.М., Backer L. С., Campbell J.A., Westbrook-Collins B., Stead A.G. and
Allen J.W.: Sister chromatid exchange to acrylonitrile, styrene or butadiene monooxide.
Environ. Mutagen., 1986, 8, 439.
101. Shelby M.D.: Results of NTR-sponsored mouse cytogenetic studies on 1,3- butadiene,
isoprene and chloroprene. Environ. Health. Perspect., 1990, 86, 71.
102. Sikov M.R., Cannon W.C., Carr D.B., Miller R.A., Montgomery L.F. and Phelps D.W.\
Teratologic Assessment of butylene oxide, styrene oxide and methyl bromide (NIOSH
Technical R eport 81-124), Cincinnati, National Institute for Occupational Safety and
Health, 1981.
103. Simmon V.F. \ In vitro assays for recombinogenic activity of chemical carcinogens and related
compounds with Saccharomyces cerevisiae D3. J. Natl. Cane. Inst.,1979, 62, 901.
104. Sjoblom T. and Lahdetie J.: Micronuclei are induced in rats spermatids in vitro by 1,2,3,4diepoxybutane but not by l,2-epoxy-3-butene and l,2-dihydroxy-3,4-epoxybutane. M utage­
nesis, 1993, 11, 525.
105. Sorsa М., Peltonen K., Anderson D., Domopoulos N.A., Neumann H.-G. and Ostennan-Golkar S.: Assessment of environmental and occupational exposure to butadiene as a model
for risk estimation of pertrochemical emissions. Mutagenesis, 1996, 11, 1, 9.
106. Spano М., Bartoleschi C., Cordelli E., Leter G., Segre L., Mantovani A., Fazzi P. and
Pacchierotti F.\ Flow cytometric and histological assessment of 1,2,3,4-diepoxybutane toxicity
on mouse spermatogenesis. J. Toxicol. Environ. Health., 1996, 47, 101.
107. Startin J.R. and Gilbert J.: Single ion monitoring of butadiene in plastic and foods by coupled
mass spectrometry-automatic headspace gas chromatography. J. Chromatogr., 1984, 294,
427.
108. Thomton-Manning J.R., Dahl A.R., Bechtold W.E., Griffith W.C. Jr and Henderson R.F.:
Disposition of butadiene monoepoxide and butadiene diepoxide in various tissues of rats
and mice following a low level inhalation exposure to 1,3-butadiene. Carcinogenesis, 1995,
16, 1723.
109. Tice R.R., Boucher R , Luke C.A. and Shelby M.D.: Comparative cytogenetic analysis of
bone marrow damage induced in male B6C3 F I mice by multiple exposures to gaseous
1,3-butadiene. Environ. Mutagen., 1987, 9, 235.
110. US Environmental Protection Agency: Interin primary drinking water regulations. Was­
hington 1978, 43, 20135-29150.
111. US Environmental Protection Agency: Cancer Risk from outdoor exposure to air toxies.
W ashington DC 1990.
112. US National Library of Medicine: Toxic Chemical Release Inventory (TRI) Data Bank,
Bethesda 1991.
113. US National Toxicology Program: Toxicology and Carcinogenesis Studies of 1,3-butadiene
(CAS No. 106-99-0) in B6C3F1 Mice (inhalation studies). Research Triangle Park 1984,
288.
114. US Occupational Safety and Health Administration: Occupational exposure to 1,3-butadi­
ene. Washington 1990, 55, 32736-32826.
115. Van Dunren B.L., Nelson N., Orris L., Palmes E.D. and Schmidt F.L.: Carcinogenicity of
epoxides, lactones, and peroxy compounds. J. Natl. Cancer Inst., 1963, 31, 41.
116. Van Dureń B.L., Orris L. and Nelson N.: Carcinogenicity of epoxides, lactones, and peroxy
compounds. Part II. J. Natl. Cancer Inst., 1965, 35, 707.
117. Van Dureń B.L., Langseth L., Orris L., Teebor G., Nelson N, and Kuschner М.: Carcinoge­
nicity of epoxides, lactones and peroxy compounds. IV. Tum or response in epithelial and
connective tissue in mice and rats. J. Natl. Cancer Inst., 1966, 37, 825.
Ekspozycja na butadien
15
118. Victorin FL, Busk L., Cederberg H., Magnusson J Genotoxic activity of 1,3- butadiene and
nitrogen dioxide and their photochemical reaction products in Drosophila and in the mouse
bone marrow micronucleus assay. M utat. R e s, 1990, 228, 203.
119. Voogt C.E., van der Stel J.J. and Jacobs J.J.JA.A.: The mutagenic action of aliphatic
epoxides. M utat. R e s, 1981, 89, 269.
120. Walk R.A., JendemyJ., Rohrbom G.A. and Hackenberg U. \ Chromosomal abnormalities and
sister-chromatid exchange in bone marrow cells of mice and Chinese ham ster after
inhalation and interperitoneal administration. I. Diepoxybutane. M utat. R e s, 1987, 182,
333.
121. Wiencke J.K., Vosika J., Johanson P., Wang N. and Garry V.F.: Differential induction of
sister chromatid exchange by chemical carcinogens in lymphocytes cultured from patients
with solid tumors. Pharmacology, 1982, 24, 67.
122. Wiencke J.K. and Kelsey K T.: Susceptibility to induction of chromosomal damage by
metabolites of 1,3- butadiene and its relationship to ‘spontaneus’ sister chromatid exchange
frequencies in human lymphocytes. Sorsa М., Peltonen K., Vainio H. and H em m inki К (Eds.),
Lyon 1993, 127, 265-273.
123. Williams G.M.: Carcinogen-induced D NA repair in primary rat liver cell cultures: a possible
screen for chemical carcinogens. Cancer L ett, 1976, 1, 231.
124. Xiao Y. and Tates A.D.: Clastogenic effects of 1,3-butadiene and its metabolities 1,2-epoxy­
butane and 1,2,3,4-diepoxybutane in splenocytes and germ cells of rats and mice in vivo.
Environ. Molec. M utagen, 1995, 26, 97.
125. Xiao Y., de Stoppelaar JM ., Hoebec B., Schriwer-Schwemmer G., Adler I.-D., Tates A.D.:
Analysis of micronuclei induced by 1,3-butadiene and its metabolities using fluorescence
in situ hybridization. Mutat. R e s, 1996, 354, 49.
126. Zaborowska D., Swietlinska Z. and Z uk J.: Induction of mitotic recombination by UV and
diepoxybutane and its enhancements by hydroxyurea in Sacharomyces cerevisiae. Mutat.
R e s, 1983, 120, 21.
127. Zimmering S.: The mei-9 test for chromosome loss in Drosophila: a review of assays of 21
chemicals for chromosome breakage. Environ. M utagen, 1983, 5, 907.
128. Zimmermann F.K and V igB.K : Mutagen specifity in the induction at mitotic crossing-over
in Saccharomyces cerevisiae. Mol. Gen. G en e t, 1975, 139, 255.
Received: 1998.01.12.