Zolaxa Rapid - Farmacja Praktyczna

suplement ● 2013
Ocena biorównoważności
leku generycznego
olanzapiny – Zolaxa Rapid
firmy Polpharma
Farmacja Praktyczna®
Redaktor merytoryczna: Barbara Misiewicz-Jagielak
Redaguje zespół: Dominika Bandurska, Lilianna Bartowska-Lewicka,
Michał Borysiuk, Anna Cielemęcka, Marta Gawrylik, Justyna Grudniak,
Monika Jasłowska, Magdalena Kochańska, Marcin Lewandowski,
Barbara Misiewicz-Jagielak, Joanna Ordańska-Kucińska, Paulina Pol,
Bożenna Płatos, Anna Robak-Reczek, Patryk Starak, Wiktor Zajchowski.
Na zlecenie: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o.,
ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa
Wydawca: Valkea Media S.A., ul. Elbląska 15/17, 01-747 Warszawa
Redaktor naczelny: Łukasz Kuźmiński
Dyrektor projektu: Tomasz Opiela
Projekt graficzny: Wojciech Jastrzębski
zdjęcia: shutterstock
Suplement
Ocena biorównoważności
leku generycznego
olanzapiny – Zolaxa Rapid
firmy Polpharma
Skuteczność terapeutyczna jest wypadkową wielu czynników,
w tym między innymi wieku, stanu chorobowego, interakcji z lekami,
odrębności biologicznych każdego pacjenta oraz właściwości fizycznych
i farmakokinetycznych substancji leczniczej. Przy decyzji zamiany leku
oryginalnego na generyczny lekarz musi mieć pewność, że zamiennik
będzie równie skuteczny i bezpieczny jak jego wzorzec.
autor: prof. nadzw. dr hab. n. med. Marlena Broncel
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
L
Leki są biorównoważne, jeżeli są farmaceutycznie
równoważne (zawierają taką samą ilość substancji
leczniczej, występują w tych samych postaciach)
oraz ich dostępność biologiczna po podaniu tej samej dawki molowej jest na tyle zbliżona, że ich działanie będzie zasadniczo podobne. Dla większości
leków przedział ufności pozwalający na zaakceptowanie równoważności biologicznej, uwzględniając
zmienność osobniczą, ustalono na 80-125%. Ponadto
leki odtwórcze muszą charakteryzować się, podobnie jak leki innowacyjne, odpowiednią jakością oraz
technologią produkcji, tzn. być wytwarzane w myśl
zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (Good Manufacturing Practice).
Równoważność biologiczną określa się na podstawie
krzywych zależności stężenia leku w osoczu od czasu
uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki leku, będącym na czczo, ochotnikom (n=12-24), w badaniu z randomizacją prowadzonym w układzie naprzemiennym.
www.farmacjapraktyczna.pl
3
Suplement
4
Wykres: Średnie stężenie olanzapiny2 w surowicy
12
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
10
Zyprexa
Velotab (lek referencyjny)
VELOTAB
stężenie (ng/ml)
8
Zolaxa
RAPIDRapid (lek badany)
6
4
2
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
132
144
czas (godziny)
VELOTAB
Odstęp czasu pomiędzy grupami w takim ukłaRAPID być krótszy niż
dzie doświadczalnym nie powinien
3 lub 5, a nawet 10 x t1/2 (w ustroju pozostaje wtedy
ok. 0.097% dawki początkowej). Porównuje się trzy
podstawowe parametry dostępności biologicznej:
AUC (area under the curve) – wielkość powierzchni
pod krzywą zmian stężenia leku w czasie, maksymalne stężenie leku we krwi (Cmax), czas po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (Tmax). Badania
zwykle prowadzone są na zdrowych osobach w wieku 18 do 55 lat z współczynnikiem masy ciała BMI od
18 do 30 kg/m2. Jeżeli jednak lek skierowany jest dla
osób w starszym wieku, grupę badanych powinny
tworzyć osoby w wieku powyżej 60 lat. Wykluczeniu
ulegają osoby palące papierosy. W trakcie badania
oraz na 24 do 48 godzin przed podaniem leku badany nie może spożywać alkoholu. Przestrzeganie tych
zasad warunkuje przeprowadzenie badania w sposób prawidłowy, a uzyskane wyniki są wiarygodne.
Należy jednak pamiętać, że ryzyko wykazania braku
równoważności biologicznej w badaniach in vivo
rośnie wraz z ilością czynników, które wpływają na
wzrost zmienności parametrów farmakokinetycznych leku.
4
Najwięcej problemów sprawiają leki:
o
nieliniowej farmakokinetyce,
o
wąskim przedziale terapeutycznym,
 s tabilne w wąskim zakresie pH,
b
ędące mieszaninami substancji czynnej o różnych charakterystykach optycznych składników,
p
odlegające w dużym procencie procesom metabolicznym, leki typu pro-drug,
 s krajnie lipofilne, silnie wiążące się z białkami,
 s ubstraty dla CYP3A4 i jednocześnie substraty dla
glikoproteiny P,
m
etabolizowane przez enzymy o dużym polimorfizmie genetycznym (CYP3A4),
n
a których wchłanianie jelitowe duży wpływ ma
obecność pokarmu,
o
bardzo dużej objętości dystrybucji,
o
bardzo długim okresie biologicznego półtrwania,
o
modyfikowanej postaci leku,
 z awierające więcej niż jedną substancję czynną.
Dla tego typu leków niewielkie zmiany stężenia substancji czynnej we krwi mogą istotnie wpływać na
skuteczność leczenia lub występowanie działań niepożądanych.
Suplement / 2013
10
Suplement
W przypadku neuroleptyków I generacji (chloropromazyna, promazyna, haloperidol, droperidol, tiorydazyna), najmniejsze stężenie leku we krwi, niezbędne
do wywołania efektu terapeutycznego, jest bardzo
zmienne, ich dawka musi być dobrana dokładnie
do potrzeb określonego chorego. Dodatkowo większość z nich (chloropromazyna, tiorydazyna) ulega
intensywnemu metabolizmowi przed osiągnięciem
krążenia ogólnego, wskutek czego powstaje wiele aktywnych metabolitów, co powoduje trudności
w interpretacji równoważności biologicznej. W literaturze donoszono o nawrotach choroby po zamianie
preparatu z oryginalnego na – uznawany za równoważny – generyczny preparat tiorydazyny, chloropromazyny. Stąd też w przypadku neuroleptyków
I generacji należy wykazać się dużą czujnością kliniczną przy podjęciu próby zamiany leku innowacyjnego na generyk.
Spośród wielu leków przeciwpsychotycznych II generacji olanzapina jest jednym z najszerzej stosowanych. W praktyce klinicznej znana jest od kilkunastu
lat i okres ten pozwolił na zdobycie doświadczenia
klinicznego potwierdzającego jej skuteczność prze-
www.farmacjapraktyczna.pl
ciwpsychotyczną. Charakteryzuje się działaniem
plejotropowym, wykazując powinowactwo do receptorów dopaminowych, serotoninowych, muskarynowych i histaminowych. W charakterystyce
produktu leczniczego olanzapina jest wskazana
w leczeniu schizofrenii oraz manii i w zapobieganiu
nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, natomiast w praktyce klinicznej stosuje się ją w terapii
wielu innych zaburzeń psychicznych, między innymi
w depresji lekoopornej, zaburzeniach zachowania
w przebiegu otępienia, zaburzeniach związanych
z nieprawidłową kontrolą impulsów czy zaburzeniach osobowości typu borderline.
Leczenie olanzapiną jest z reguły dobrze tolerowane, w odróżnieniu od klasycznych neuroleptyków
charakteryzuje się niskim ryzykiem występowania
objawów pozapiramidowych. Lek wywołuje stosunkowo niewiele działań niepożądanych, wśród których
najbardziej problematyczne są istotny przyrost masy
ciała i konsekwencje metaboliczne.
Olanzapina jest pochodną tienobenzodiazepiny, chemicznym analogiem klozapiny. Występuje w trzech
5
Suplement
różnych postaciach: tabletkach, tabletkach ulegających
rozpadowi w jamie ustnej i iniekcjach domięśniowych.
Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna w stosunku do
olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując
zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Taka postać
leku gwarantuje lepszą współpracę z pacjentem (istotnie poprawia compliance). Szybko rozpuszcza się w ślinie i może być łatwo połknięta. Usunięcie z ust nienaruszonej tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej
jest trudne. Dobrze wchłania po podaniu doustnym,
osiągając stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8
godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, zanim dotrze do krążenia ogólnego, w 40% metabolizowana jest w wątrobie, w drodze sprzęgania i utleniania,
przez izoenzym CYP1A2 i CYP2D6 (o małym polimorfizmie genetycznym) do nieaktywnych farmakologicznie metabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Należy pamiętać, że palenie tytoniu indukuje
metabolizm olanzapiny, co w konsekwencji prowadzi
do zmniejszenia jej stężenia we krwi. Obserwowana
u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów
farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach
obserwowanych u osób młodszych. Profil bezpieczeństwa olanzapiny zarówno w grupie kobiet, jak i mężczyzn jest podobny. Czas półtrwania (T1/2) olanzapiny
wynosi 30-36 godzin (co pozwala na stosowanie jej raz
dziennie). W przedziale dawek 5-20 mg/dobę obserwuje się liniową zależność między stężeniem leku we krwi
a podaną dawką. Na tej podstawie można łatwo przewidzieć zmianę działania leku przy zmianie dawkowania.
Tabela A.
Parametr
Średnia geometryczna
(po transformacji logarytmicznej)
Iloraz T/R
(%)
90% CI
przedział ufności
Zmienność
wewnątrzosobnicza
(% CV)
100.98
95.34-106.95
11.6
Produkt testowany T
Produkt referencyjny R
Cmax (ng/mL)
10.400
10.299
AUC(0-tlast) (hxng/mL)
332.573
337.269
98.61
95.42-101.90
6.6
AUC(0-∞) (hxng/mL)
361.292
366.310
98.63
94.85-102.56
7.9
T1/2 (h)
39.212
39.157
100.14
93.89-106.80
13.1
Tmax (h)
3.500
3.500
p=0.8808
Cmax (ng/mL) – stężenie maksymalne
tlast – czas, w którym zarejestrowane ostatnie oznaczalne stężenie olanzapiny
t½ (h) – okres półtrwania
Tmax – czas po jakim uzyskano stężenie maksymalne, przedstawiony jest jako mediana (test Wilcoxona)
6
Suplement / 2013
Suplement
Korzystna liniowa farmakokinetyka olanzapiny, metabolizm przez izoenzymy cytochromu P450 o niskim polimorfizmie genetycznym, obecność nieaktywnych metabolitów sugerują, że w porównaniu
z neuroleptykami I generacji, zamiana preparatu oryginalnego na generyczny nie powinna wpływać na
skuteczność i bezpieczeństwo terapii, pod warunkiem wykazania biorównoważności w rzetelnie przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym zgodnie z zasadami GMP (Good Medical Practice).
Profil bezpieczeństwa badanej olanzapiny nie różnił
się istotnie od leku referencyjnego. (Tabela B).
W celu określenia biorównoważności olanzapiny
(Zolaxa Rapid 5mg – tabletki ulegające rozpadowi
w jamie ustnej firmy Polpharma) z odpowiednim lekiem
innowacyjnym (Zyprexa®Velotab™ – 5 mg – tabletki
ulegające rozpadowi w jamie ustnej) wykonano
w Farmovs-Parexel (RPA) wymagane badania farmakokinetyczne. Zawartość substancji czynnej w preparacie
testowanym wynosiła 98,6% i nie różniła się od zawartości w leku referencyjnym 99%.
Badanie przeprowadzono w sposób typowy, zgodnie z zasadami GCP (Good Clinical Practice), metodą
krzyżowej, randomizowanej otwartej próby z postacią doustną ulegającą rozpadowi w jamie ustnej
olanzapiny po jednorazowym podaniu, w 2 fazach,
z 14-dniowym okresem wypłukiwania metabolitów.
W badaniu wzięło udział 24 niepalących, zdrowych
ochotników (8 mężczyzn, 16 kobiet), w wieku 18-56,
z średnim BMI 23,67 kg/m2. Uczestnikom badania
podawano doustnie jednorazowo 1 tabletkę 5 mg
olanzapiny produktu testowanego lub referencyjnego z zaleceniem wypicia po przyjęciu preparatu
240 ml wody. Czas trwania pomiaru w każdej z dwóch
faz badania wynosił 144 godziny. W tym czasie wykonano pomiary stężenia olanzapiny w surowicy. Wyniki poddano stosownej obróbce statystycznej.
W oparciu o przedstawione wyniki należy stwierdzić,
że Zolaxa Rapid jest lekiem biorównoważnym z preparatem oryginalnym Zyprexa®Velotab™ i może być
stosowany zamiennie.
■
Na wykresie przedstawiono średnie geometryczne
wyniki pomiarów stężenia w surowicy preparatu
badanego i referencyjnego w czasie. Linie i pola
powierzchni (AUC) zależności stężenia od czasu dla
dwóch badanych preparatów pokrywały się z niewielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami.
W tabeli A umieszczono porównanie parametrów
biodostępności badanych preparatów. Nie wykazano
statystycznie znamiennych różnic w żadnym z ocenianych parametrów.
W trakcie badania odnotowano łącznie 45 różnych
zdarzeń niepożądanych, przy czym 23 z nich zaobserwowano w trakcie przyjmowania produktu referencyjnego, a 22 produktu testowanego. Nie wykazano żadnych poważnych działań niepożądanych.
www.farmacjapraktyczna.pl
Należy pamiętać, że zamiana leku oryginalnego na
generyczny musi się odbywać w oparciu o gruntowną wiedzę dotyczącą między innymi właściwości farmakokinetyczno-farmakodynamicznych. Lekarz
ma prawo zapoznać się z wynikami badania biorównoważności każdego leku generycznego, aby na tej
podstawie wybrać najbardziej odpowiedni preparat.
Piśmiennictwo
1. Chiou WL. The rate and extent of oral bioavailability versus the
rate and extent of oral absorption: Clarification and recommendation of terminology. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2001; 28:3-6.
2. Colaizzi JL, Lowenthal DT. Critical therapeutic categories:
a contraindication to generic substitution? Clin. Ther. 1986;
8:370-9.
3. Grabowski T. Farmakokinetyka i biofarmacja. www.biokinetica.pl
4. Janicki S, Sznitowska M, Zieliński W. Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków. Ośrodek Informacji
Naukowej „Polfa” 2001
5. Meredith PA. Generic drugs. Therapeutic equivalence. Drugs
Safety 1996; 15:233-242.
6. Podogrodzka M, Jarema M. Praktyczne aspekty zastosowania
olanzapiny w leczeniu schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej. Psychiatria 2010;7:180-88.
7. Zhou H, Tong Z, McLead JF. „Coctail” Approaches and strategies in drug development: Valuable tool for flawed science. J Clin
Pharm 2004; 44:120-34.
Tabela B.
Zdarzenie
niepożądane
Liczba odnotowanyh przypadków
Produkt
referencyjny
Produkt testowany
senność
12
12
zawroty głowy
8
8
ortostatyczne spadki
ciśnienia
–
2
suchość w jamie
ustnej
1
–
nudności
1
–
wymioty
1
–
OGÓŁEM
23
22
7