Choroba Charcot-Marie-Tooth typu D. Dziedziczna neuropatia

p raca p ogl ą dowa / review p a p er
N E U rologia dziecięca
Choroba Charcot-Marie-Tooth typu 2D. Dziedziczna neuropatia ruchowa
typu V, charakterystyka kliniczno-genetyczna
Charcot-Marie-Tooth type 2D disease. Hereditary motor neuropathy type V, clinical and
molecular characteristics
Andrzej Kochański
Zespół badawczo-leczniczy chorób nerwowo-mięśniowych Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej
im. M.J. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk
Streszcze���
nie
Częstość dziedzicznych neuropatii ruchowych (HMN) nie jest
znana. HMN stanowią heterogenną klinicznie i genetycznie
grupę chorób obwodowego układu nerwowego, które dziedziczone są w sposób autosomalny dominujący i recesywny. W
pracy przedstawiono charakterystykę kliniczno-genetyczną najczęściej opisywanej formy HMN typu V/ Charcot-Marie-Tooth
typu 2D (CMT 2D) na tle pozostałych dziedzicznych neuropatii ruchowych. W pracy podjęto również problem diagnostyki
molekularnej choroby CMT2D. Z uwagi na występowanie ciężkich, wczesnodziecięcych form choroby CMT2D omówiono
problem diagnostyki genetycznej genu GARS u dzieci z rozpoznaniem zaniku rdzeniowego mięśni, u których wykluczono
mutacje w genie SMN1.
abstract
The frequency of hereditary motor neuropathies (HMN) remains
unknown. HMN is a heterogenous group of disorders of peripheral nervous system, inherited in an autosomal dominant and
recessive traits. In this study clinical and molecular characteristics of most commonly reported HMN V/ Charcot-Marie-Tooth
type 2D disease (CMT2D) is presented. In this study molecular diagnostics of CMT2D disease was discussed. Since also
severe early- childhood CMT2D disease was reported, molecular analysis of the GARS gene in the SMA patients not harboring
mutations in the SMN1 gene was proposed.
Key words: hereditary motor neuropathies, Charcot-MarieTooth type 2D disease
Słowa kluczowe: dziedziczne neuropatie ruchowe, choroba
Charcot-Marie-Tooth typu 2D
HETEROGENNOŚĆ GENETYCZNA DZIEDZICZNYCH NEUROPATII RUCHOWYCH
(HMN)
W r. 1976 Lander i wsp. opisali czteropokoleniową rodzinę, w
której stwierdzono występowanie powoli postępującej neuropatii.
W badaniu neurologicznym nie odnotowano zaburzeń czucia, stąd
autorzy pracy wysunęli przypuszczenie, że neuropatia jest ograniczona do włókien ruchowych. Interesujące, że w przeciwieństwie
do większości dziedzicznych neuropatii ruchowo-czuciowych,
rozpoczynających się od osłabienia i zaniku mięśni odsiebnych
kończyn dolnych, pierwszym objawem neuropatii opisanej przez
Landera był zanik drobnych mięśni rąk [1]. Dziesięć lat wcześniej
Silver opisał dwie rodziny, w których neuropatia rozpoczynała się
również zanikiem drobnych mięśni rąk, lecz w przeciwieństwie do
rodziny opisanej przez Landera, Silver stwierdził u swoich chorych
paraparezę spastyczną. Choroba od nazwiska odkrywcy została
nazwana zespołem Silvera [2]. A. Harding wyróżniła aż siedem
podtypów HMN, uwzględniając dwa kryteria – tj. sposobu dziedziczenia i przebiegu klinicznego [3]. Typ HMN I został określony
jako młodzieńcza neuropatia ruchowa o dziedziczeniu autosomalnym dominującym (OMIM 60 6595). Typ drugi (HMN typu II) o
Vol . 1 6 /20 0 7 , n r 32
dziedziczeniu autosomalnym dominującym został zmapowany do
dwóch loci (12q24.3 oraz 7q11-q21). W późniejszych badaniach
wykazano, że choroba HMN typu II jest wywołana mutacjami w
obrębie genów kodujących białka ochronne – chaperony o masach
cząsteczkowych 22 i 27 kDa (Hsp 22 i Hsp 27) [4]. Interesujące,
że w chorobie HMN typu II w jednej z dużych rodzin stwierdzono
zaburzenia czucia i dlatego HMN typu II sprzężona z locus 7q11q21 jest nazywana również chorobą Charcot-Marie-Tooth typu
2F (CMT2F) [5]. Kolejna odmiana HMN typu III, o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, została zlokalizowana w locus
11q13 [6]. Choroba HMN typu IV o autosomalnym recesywnym
sposobie dziedziczenia, nazywana również dziedziczną neuropatią
ruchową z zajęciem przepony, nie została dotychczas zmapowana
[4]. Choroba HMN typu V, nazywana również chorobą CharcotMarie-Tooth typu 2D, zostanie omówiona szczegółowo w kolejnych paragrafach. Neuropatia opisana w r. 1966 przez Silvera,
charakteryzująca się paraparezą spastyczną, została zmapowana do
locus 11q12-q14. Ostatnio wykazano, że zespół Silvera jest spowodowany mutacjami w genie BSCL2 [7]. Kolejne formy dziedzicznych neuropatii ruchowych stanowią HMN typu VI (dziedziczenie
45
p raca p ogl ą dowa / review p a p er
autosomalne recesywne) oraz SMARD 1 (zanik rdzeniowy mięśni
z niewydolnością oddechową) [4, 8]. Forma HMN typu VII występuje w dwóch postaciach dziedziczonych w sposób autosomalny
dominujący. Postać pierwsza HMN typu VII sprzężona z locus
2q14 cechuje się (oprócz objawów neuropatii ruchowej) współwystępowaniem porażenia strun głosowych [9]. Być może choroba
HMN typu VII jest alleliczną formą choroby Charcot-Marie-Tooth
typu 2C, którą charakteryzuje również ciężki przebieg, wczesny
początek i obustronne porażenie strun głosowych [10]. W postaci
drugiej HMN typu VII sprzężonej z locus 2p13, która oprócz
porażenia strun głosowych manifestuje się dodatkowo porażeniem
nerwu twarzowego, stwierdza się mutacje w genie DCTN1 kodującym białko dynaktynę. Ta ostatnia wchodzi w skład kompleksu
białek biorących wraz z dyneiną udział w transporcie wstecznym
pęcherzyków i organelli komórkowych wzdłuż aksonu [11].
Dodatkowo wspomnieć należy bardzo rzadkie formy HMN,
nieuwzględnione w klasyfikacji Harding, do których zalicza się
występującą wyłącznie endemicznie w Jordanii HMN-J sprzężoną z locus 9p21.1-p12, wrodzoną formę odsiebnego zaniku
rdzeniowego mięśni z artrogrypozą (12q23-q24) oraz młodzieńczą postać stwardnienia zanikowego bocznego (ALS4) [4]. Dotąd
nie zidentyfikowano żadnej odmiany neuropatii ruchowej dziedziczonej w sposób sprzężony z chromosomem X.
CHOROBA CHARCOT-MARIE-TOOTH TYPU 2D/ HMN TYPU V
Odrębność nozologiczna choroby HMN typu V, postulowana przez
Harding, została potwierdzona po raz pierwszy w r. 1995. W dużej
pięciopokoleniowej rodzinie bułgarskiej z Burgas u 30 chorych
stwierdzono występowanie formy dystalnej rdzeniowego zaniku
mięśni o dziedziczeniu autosomalnym dominującym. Początek
choroby przypadał na drugą dekadę życia (średnia wieku zachorowania 16 lat). Choroba rozpoczynała się osłabieniem i zanikiem
drobnych mięśni rąk, obejmującym głównie mięśnie kłębu kciuka i
pierwszy mięsień międzykostny. U części chorych w czasie dwóch
lat od zachorowania wystąpił zanik mięśni stopy. W jednym z
odgałęzień bułgarskiej rodziny stwierdzono występowanie objawów piramidowych. Nie stwierdzono zaburzeń czucia z wyjątkiem
zniesienia czucia wibracji u 10% chorych. Przebieg choroby określono jako bardzo powolny. W badaniu elektroneurograficznym
wykazano brak odpowiedzi z włókien ruchowych nerwów. Nie
stwierdzono odchyleń w badaniu włókien czuciowych zarówno w
kończynach górnych, jak i dolnych. Na podstawie wyników ustalono rozpoznanie HMN typu V. Choroba HMN typu V została
zmapowana do locus 7p [12]. W r. 1996 opisano drugą siedmiopokoleniową rodzinę mieszkającą w stanie Iowa, w Stanach Zjednoczonych, w której stwierdzono również formę odsiebną HMN
o dziedziczeniu autosomalnym dominującym, sprzężoną z locus
7p. W przeciwieństwie do rodziny bułgarskiej w rodzinie z Iowa
stwierdzono, oprócz cech neuropatii ruchowej, zaburzenia czucia
dotyku, ułożenia i wibracji bardziej wyrażone w kończynach górnych niż w dolnych. Z tego względu chorobę określono jako zespół
Charcot-Marie-Tooth typu 2D [13]. Alleliczność chorób HMN typu
V i CMT2D została potwierdzona w badaniach dużej mongolskiej
rodziny, w której wykryto także sprzężenie genetyczne z locus 7p.
U większości badanych stwierdzono objawy neuropatii ruchowej,
rozpoczynającej się pomiędzy 12 a 36 rokiem życia od zaniku
mięśni kłębu kciuka i pierwszego mięśnia międzykostnego. U
sześciu chorych pochodzących z mongolskiej rodziny stwierdzono
dodatkowo zniesienie czucia dotyku, bólu, temperatury oraz czucia
46
A. Kochański
ułożenia i wibracji. W rodzinie mongolskiej stwierdzono więc
współwystępowanie choroby CMT 2D i HMN typu V, co świadczyło nie tyle o alleliczności tych chorób, co o ich identyczności.
Wystąpienie zaburzeń czucia u niektórych chorych z HMN typu
V byłoby zatem wyrazem wewnątrzrodzinnej zmienności choroby
[14]. W r. 2003 w przedstawionych trzech rodzinach oraz w dwóch
rodzinach amerykańskich opisano cztery mutacje (E71G, L129P,
G240R oraz G526R) zlokalizowane w genie GARS kodującym
enzym syntetazy aminoacylo-tRNA dla glicyny. Syntetaza aminoacylo tRNA ulega ekspresji prawie we wszystkich tkankach. Jest
to enzym, który w procesie translacji przyłącza glicynę do odpowiedniego t-RNA [15]. Kolejna z mutacji w genie GARS, D500N,
została opisana w trzypokoleniowej rodzinie włoskiej. Autorzy
pracy zwrócili uwagę na dużą zmienność fenotypową występującą
w jednej rodzinie. Objawem stałym występującym u trzech chorych członków rodziny był zanik mięśni kłębu kciuka i pierwszego
mięśnia międzykostnego. U dwojga chorych stwierdzono występowanie neuropatii ruchowo-czuciowej, podczas gdy u jednego chorego wystąpiła tylko neuropatia ruchowa. U jednego z członków
rodziny pomimo mutacji D500N w genie GARS nie stwierdzono
objawów choroby, co mogłoby świadczyć o tym, że niektóre z
mutacji w genie GARS nie wykazują pełnej penetracji [16]. W r.
2006 opisano przypadek dziewczynki, u której stwierdzono heterozygotyczną mutację o charakterze substytucji aminokwasowej
G598A w genie GARS. W odróżnieniu od innych dotychczas opisanych mutacji w genie GARS, mutacja G598A umiejscowiona jest
w obrębie domeny syntetazy glicylo-tRNA, wiążącej się z antykodonem tRNA. Domena, w której wystąpiła mutacja, jest kluczowa
w reakcji połączenia (ligacji) tRNA z glicyną. Owa „strategiczna”
lokalizacja mutacji G598A może być przyczyną ciężkiego fenotypu neuropatii ruchowej u dziecka. Dziewczynka nie zaczęła chodzić samodzielnie. W badaniu neurologicznym w wieku trzech lat
stwierdzono u dziecka obniżenie napięcia mięśniowego, osłabienie
i zanik mięśni dystalnych rąk i nóg. Wykonano badanie molekularne w kierunku SMA, w którym nie stwierdzono delecji eksonów
7 i 8 genu SMN1. Podczas ostatniego badania w wieku siedmiu
lat u dziewczynki stwierdzono lordozę lędźwiową i skoliozę. Jak
dotychczas jest to najcięższy przypadek genetycznie uwarunkowanej neuropatii ruchowej wywołanej mutacją w genie GARS [17].
UWAGI KOŃCOWE
Choroba Charcot-Marie-Tooth typu 2D/ dziedziczna neuropatia
ruchowo-czuciowa typu V dziedziczy się w sposób autosomalny
dominujący. Z dotychczasowych badań wynika, że początek choroby CMT2D/HMN typu V przypada zwykle na drugą dekadę
życia. Pierwszym i stałym objawem choroby CMT2D/ HMN
typu V jest wybiórczy zanik mięśni początkowo ograniczony do
mięśni kłębu kciuka i do pierwszego mięśnia międzykostnego. W
niektórych rodzinach chorych oprócz objawów neuropatii ruchowej stwierdza się zaburzenia czucia, choć nie są one cechą stałą.
Identyfikacja mutacji w genie GARS u chorych z HMN typu V/
CMT2D otworzyła drogę diagnostyce molekularnej tej formy dziedzicznych neuropatii ruchowych. Powstaje pytanie, u jakich chorych można przeprowadzić badania genu GARS? Trzeba mieć na
względzie rzadkie występowanie przypadków rodzinnych i pamiętać o przypadkach sporadycznych choroby CMT2D/ HMN typu V.
Przypadek bardzo ciężkiej neuropatii ruchowej wywołanej mutacją
G598A w genie GARS jest argumentem za włączeniem analizy
tego genu u dzieci z podejrzeniem SMA, u których wynik badania
Neurologia D ziecięca
Choroba Charcot-Marie-Tooth typu 2D. Dziedziczna neuropatia ruchowa typu V, charakterystyka kliniczno-genetyczna
molekularnego genu SMN1 jest ujemny (brak delecji eksonów 7 i
8 genu SMN1, wykluczenie mutacji punktowych w genie SMN1).
Cennym badaniem uzupełniającym jest badanie neurograficzne,
które w przypadku choroby HMN typu V/CMT2D potwierdza
istnienie neuropatii aksonalnej. Jedyną weryfikacją rozpoznania
choroby CMT2D/HMN typu V jest wykrycie mutacji patogennej
w obrębie genu GARS. Brak mutacji w obrębie genu GARS u
chorego może być wskazaniem do badania genu BSCL2, którego
mutacje stwierdza się w zespole Silvera.
PIŚMIENNICTWO
1. Lander C.M., Eadie M.J., Tyrer J.H.: Hereditary motor peripheral neuropathy predominantly affecting the arms. J. Neurol. Sci., 1976: 28, 389–
394.
10. Dyck J.P., Litchy W.J., Minnerath S. et al.: Hereditary motor and sensory
neuropathy with diaphragm and vocal cord paresis. Ann. Neurol., 1994:
35, 608–615.
2. Silver J.R. Familial spastic paraparesis with amyotrophy of the hands. J.
Neurol. Neurosurg. Psych., 1966: 29, 135–144.
11. Puls I., Jonnakuty C., LaMonte B.H. et al.: Mutant dynactin in motor neuron
disease. Nat. Genet., 2003: 33, 455–456.
3. Harding A.E. W: Peripheral Neuropathy, Red. Dyck P.J., Thomas P.K., Griffin
J.W., Low P.A., Podulso J.E., W.B. Saunders Company, Filadelfia 1991,
1051–1064.
12. Christodoulou K., Kyriakides T., Hristova A.H. et al.: Mapping of a distal
form of spinal muscular atrophy with upper limb predominance to chromosome 7p. Hum. Mol. Genet., 1995: 9, 1629–1632.
4. Irobi J., De Jonghe P., Timmerman V.: Molecular genetics of distal hereditary motor neuropathies. Hum. Mol. Genet., 2004: 13, 195–202.
13. Ionasescu V., Searby Ch., Sheffield V.C.: Autosomal dominant CharcotMarie-Tooth axonal neuropathy mapped on chromosome 7p (CMT2D).
Hum. Mol. Genet., 1996: 5, 1373–1375.
5. Ismailov S.M., Fedotov V.P. et al.: A new locus for autosomal dominant
Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2F) maps to chromosome 7q11q21. Eur. J. Hum. Genet., 2001: 9, 646–650.
6. Viollet L., Barois A., Rebeiz J.G. et al.: Mapping of autosomal recessive
chronic distal spinal muscular atrophy to chromosome 11q13. Ann.
Neurol., 2002: 51, 585–592.
7. Windpassinger C., Auer-Grumbach M., Irobi J. et al.: Heterozygous missense mutations in BSCL2 are associated with distal hereditary motor
neuropathy and Silver syndrome. Nat. Genet., 2004: 36, 271–276.
8. Grohmann K., Schuelke M., Diers A. et al.: Mutations in the gene encoding
immunoglobulin μ-binding protein 2 cause spinal muscular atrophy with
respiratory distress type 1. Nat. Genet., 2001: 29, 75–77.
9. Mc Entagart M., Norton N., Williams H. et al.: Localization of the gene for
distal hereditary motor neuronopathy VII (dHMN typu VII) to chromosome
2q14. Am. J. Hum. Genet., 2001: 68, 1270–1276.
14. Sambuughin N., Sivakumar K., Selenge B. et al.: Autosomal dominant
distal spinal muscular atrophy type V (dSMA-V) and Charcot-Marie-Tooth
disease type 2D (CMT2D) segregate within a single large kindred and
map to a refined region on chromosome 7p15. J. Neurol. Sci., 1998: 161,
23–28.
15. Antonellis A., Ellsworth R.E., Sambuughin N. et al.: Glycyl tRNA synthetase mutations in Charcot-Marie-Tooth disease type 2D and distal muscular atrophy type V. Am. J. Hum. Genet., 2003: 72, 1293–1299.
16. Del Bo R., Locatelli F., Corti S. et al.: Coexistence of CMT2D and distalSMA-V phenotypes in an Italian family with GARS gene mutation. Neurology, 2006: 66, 752–754.
17. James P.A., Cader M.Z., Muntoni F. et al.: Severe childhood SMA and
axonal CMT due to anticodon binding domain mutations in the GARS gene.
Neurology, 2006: 67, 1710–1712.
Adres do korespondencji:
Zespół Chorób Nerwowo-Mięśniowych Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. Mirosława Mossakowskiego Polskiej Akademii
Nauk, ul. A. Pawińskiego 5, 02-106 Warszawa
e-mail: [email protected]
Podziękowania
Dziękuję Pani Profesor Irenie Hausmanowej-Petrusewicz za krytyczne uwagi podczas pisania pracy.
Vol . 1 6 /20 0 7 , n r 32
47