pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str. 515–526
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
WIESŁAW WIKTOR JĘDRZEJCZAK
Limfohistiocytoza hemofagocytarna – rzadko rozpoznawany
uleczalny stan bezpośredniego zagroŜenia Ŝycia występujący
równieŜ u dorosłych
Hemophagocytic lymphohistiocytosis – rarely recognized curable
syndrome of immediate risk of death occurring also in adults
Z Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu
Medycznego w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak
STRESZCZENIE
Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) to stan hiperzapalenia, w którym (u dorosłych zwykle pod wpływem zakaŜenia wirusem Epsteina-Barr) dochodzi najpierw do paraliŜu limfocytów
cytotoksycznych, a następnie do samonapędzającego się pobudzenia pomocniczych limfocytów
T typu pierwszego do wytwarzania cytokin prozapalnych, które z kolei aktywują makrofagi (histiocyty). Cytokiny w duŜych ilościach powodują zaburzenia metaboliczne i uszkodzenia wielu
narządów, co bez leczenia prowadzi do śmierci. Na czoło objawów wysuwają się pancytopenia,
hepatosplenomegalia, hiperferrytynemia, hipertrójglicerydemia i hipofibrynogenemia oraz paraliŜ zabijających komórek odpornościowych. Zgodnie z protokołem HLH-2004 opracowanym
przez The Histiocyte Society wspomniany zespół chorobowy moŜna opanować skojarzeniem
etopozydu, deksametazonu oraz cyklosporyny A, a takŜe intensywnego leczenia objawowego.
Takie postępowanie w przypadkach uwarunkowanych rodzinnie lub opornych powinno być konsolidowane przez przeszczepienie alogenicznych komórek krwiotwórczych. HLH jest rzadkim
zespołem chorobowym, który występuje głównie u dzieci i nie jest nawet wspominany w podręcznikach interny, ale moŜe występować u dorosłych i takŜe w tym wieku wymaga rozpoznania
i właściwego leczenia.
SŁOWA KLUCZOWE: Choroby histiocytów – Cytokiny – Wirus Epsteina-Barr
SUMMARY
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a status of hyperinflammation, in which (in
adults usually under the influence of Epstein-Barr virus infection) there is first paralysis of cytotoxic lymphocytes and then type 1 T helper cells self activate to release increasing amounts of
proinflammatory cytokines, and in turn activate macrophages (histiocytes). Large amounts of cytokines induce numerous metabolic disturbances, injury of various organs and without treatment
this leads to death. Key symptoms include pancytopenia, hepatosplenomegaly, hyperferritinemia,
hypertriglicerydemia, hypofibrynogenemia and paralysis of immune killer cells. According to
HLH-2004 protocol of the Histiocyte Society the condition could be successfully controlled with
a combination of etoposide, dexamethasone, and cyclosporine A as well as intensive symptomatic care. This in familial and resistant cases should be followed by the transplantation of al-
516 W.W. JĘDRZEJCZAK
logeneic hematopoietic cells. HLH is a rare condition, occurring primarily in children and is not
even mentioned in manuals of internal diseases, but it can occur also in adults and then requires
proper diagnosis and treatment.
KEY WORDS: Histiocyte disorders – Cytokines – Epstein-Barr virus
WPROWADZENIE
Limfohistiocytoza hemofagocytarna nie jest w ogóle wymieniona w podręczniku
interny Harrisona (1), ale jest wymieniona w podręcznikach pediatrii (2). Wynika to
zapewne z tego, Ŝe ten zespół chorobowy występuje rzadziej u osób dorosłych niŜ
u dzieci, ale we wspomnianym podręczniku interny omówione są jeszcze rzadziej występujące zespoły. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (skrót HLH od ang. Hemophagocytic lymphohistiocytosis) to bezpośrednio zagraŜający Ŝyciu stan cięŜkiego hiperzapalenia spowodowanego przez duŜe ilości cytokin prozapalnych (interferon gamma,
IL-6, TNF-alfa i inne) wydzielanych przez pobudzone limfocyty i histiocyty (3–5).
U dzieci występują genetycznie uwarunkowane rodzinne postaci zespołu, a u dorosłych moŜe on być wywołany przez zakaŜenia wirusowe (najczęściej wirus EpsteinaBarr), bakteryjne, grzybicze, choroby autoimmunizacyjne (jako zespół aktywacji makrofagów) i nowotwory. MoŜliwe jest teŜ ujawnienie postaci rodzinnej pod wpływem
bodźca wyzwalającego i to dopiero w wieku dorosłym (6). Jest to zespół chorobowy
występujący bardzo rzadko i nie wiadomo dlaczego jego nabyta forma rozwija się tylko u niektórych osób z tym samym czynnikiem wywołującym. Jego dokładna epidemiologia nie jest znana, gdyŜ zwykle w ogóle nie jest rozpoznawany, ale moŜna sądzić,
Ŝe występuje, co najmniej 1 przypadek na milion rocznie. Rozpoznawanie jego jest
o tyle istotne, Ŝe istnieje skuteczne leczenie, które moŜe uratować znaczny odsetek
chorych (7, 8).
Podstawowy obraz chorobowy obejmuje długotrwałą gorączkę, pancytopenię i hepatosplenomegalię. Charakterystyczne zaburzenia biochemiczne to wysokie stęŜenie
trójglicerydów, ferrytyny i niskie stęŜenie fibrynogenu. PoniŜej omówiono patogenezę,
rozpoznawanie i leczenie tego zespołu, a takŜe przyszłe kierunki działań.
Patogeneza
Istotne jest, Ŝe HLH nie jest określoną jednostką chorobową, a zdefiniowanym zespołem objawów (3, 4, 8), który moŜe wystąpić w przebiegu róŜnych stanów chorobowych. Zespół HLH moŜe być genetycznie uwarunkowany lub nabyty pod wpływem
róŜnych czynników wyzwalających. Genetycznie uwarunkowany HLH występuje jako
rodzinny HLH lub jako HLH w przebiegu kilku genetycznie uwarunkowanych niedoborów odporności takich, jak zespół Chediak-Higashi, zespół Griscellego 2, czy zespół
limfoproliferacyjny związany z chromosomem X (3, 8). Ta jego forma występuje praktycznie wyłącznie u dzieci i to zagadnienie nie będzie tutaj omawiane. Trzeba jednak
pamiętać, Ŝe nie jest absolutnie wykluczone, aby ta forma ujawniła się dopiero u „młodego dorosłego” (9).
Limfohistiocytoza hemofagocytarna
517
Patogeneza występowania i rozwoju nabytego zespołu HLH nie jest do końca poznana (3). Najogólniej moŜna sobie wyobrazić, Ŝe zespół HLH to zespół błędnego koła
komórkowej odpowiedzi odpornościowej. Normalnie, taka odpowiedź indukowana
pod wpływem infekcji przez pomocnicze limfocyty T typu 1 prowadzi z jednej strony
do pobudzenia makrofagów, a z drugiej do pobudzenia zabijających limfocytów T
i limfocytów NK, które ostatecznie eliminują czynnik sprawczy, co prowadzi do wyciszenia tej odpowiedzi (Rycina 1). W HLH mamy do czynienia z paraliŜem komórek
zabijających. W następstwie indukcja odpowiedzi tych komórek nie kończy się ich
odpowiedzią tylko ze względu na ich brak, a dalszym pobudzeniem procesu indukcyjnego realizowanego przez pomocnicze limfocyty T typu 1 (Rycina 2). Ta reakcja niezatrzymana prowadzi w efekcie, w mechanizmie błędnego koła, do wytwarzania klinicznie znaczących ilości cytokin prozapalnych najpierw przez same pomocnicze limfocyty T typu 1, a następnie takŜe przez makrofagi i ich tkankowe formy, czyli histiocyty. Prowadzi to do istotnych skutków metabolicznych oraz uszkodzeń narządowych
i ostatecznie do śmierci chorego na skutek niewydolności wielonarządowej lub powikłań procesu takich, jak krwotok lub posocznica.
Wyciszenie
reakcji
wirus
normalnie
Pobudzenie
limfocytów T
pomocniczych
typu 1
IFN-γ
eliminacja
makrofagi
Pobudzenie limfocytów
T cytotoksycznych
i limfocytów NK
TNF-α, IL-6
IL-8, IL-12
IL-18, MIB1-α
Ryc. 1. Normalna reakcja układu odpornościowego na zakaŜenie wirusem Epsteina-Barr
Fig. 1. Normal response of the immunological system to infection by Epstein-Barr virus
518 W.W. JĘDRZEJCZAK
Nie ma wyciszenia
reakcji
wirus
ZakaŜenie
Limfohistiocytoza
hemofagocytarna
Pobudzenie
limfocytów T
pomocniczych
typu 1
Nie ma
eliminacji
ParaliŜ limfocytów
T cytotoksycznych
i limfocytów NK
IFN-γ
makrofagi
Skutki
ogólnoustrojowe
TNF-α, IL-6
IL-8, IL-12
IL-18, MIB1-α
Ryc. 2. Patologiczna reakcja układu odpornościowego na zakaŜenie wirusem Epsteina-Barr i zniszczenie
odpornościowych komórek cytotoksycznych
Fig. 2. Pathological response of the immunological system to infection by Epstein-Barr virus and destruction of immunological cytotoxic cells
Najbardziej zagadkowa w nabytych zespołach HLH pozostaje przyczyna paraliŜu
komórek zabijających (10,11). W zespołach genetycznie uwarunkowanych sprowadza
się ona do defektu genów, których produkty są kluczowe dla szlaku cytolizy takich,
jak gen perforyny czy geny określające czynność wakuoli cytolitycznych zawierających granzymy (3, 4). Jednym z moŜliwych mechanizmów w nabytym zespole HLH
o innej przyczynie niŜ zakaŜenie EBV jest jednoczesne pobudzenie wydzielania liganda FAS i wzbudzenie na komórkach zabijających receptora FAS, co będzie indukowało apoptozę komórek zabijających.
W najczęściej występującym nabytym zespole HLH wywołanym przez wirus
Epsteina-Barr mamy do czynienia najprawdopodobniej z bezpośrednią infekcją limfocytów naturalnie zabijających i cytotoksycznych T (zamiast typowego dla tego wirusa
zakaŜenia limfocytów B) i ich zniszczeniem przez wirusa (12, 13). Z kolei ta infekcja
wzbudza reakcję odpornościową ze strony pomocniczych limfocytów T typu 1, co
skutkuje pobudzeniem ich proliferacji oraz aktywacją, a w następstwie wydzielaniem
interferonu gamma i innych cytokin (np. IL-18) (14, 15). Z kolei interferon gamma
aktywuje makrofagi, które wydzielają TNF-alfa i IL-6 oraz ferrytynę i aktywator plazminogenu (3). Ponadto, pobudzone limfocyty wydzielają duŜe ilości łańcucha alfa
rozpuszczalnego receptora IL-2 oraz beta-2 mikroglobulinę. Inne cytokiny, których
Limfohistiocytoza hemofagocytarna
519
podwyŜszone stęŜenie stwierdzono w HLH to IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1alfa (3, 4). Co
dziwne, stęŜenie IL-1beta nie jest podwyŜszone.
Powoduje to określone objawy kliniczne, w tym gorączkę (skutek wielu cytokin
począwszy od interferonu gamma), pancytopenię (skutek TNF-alfa i interferonu
gamma w duŜych stęŜeniach), hipertrójglicerydemię (skutek zahamowania lipazy lipoprotein przez TNF-alfa), hipofibrynogenemię (aktywator plazminogenu zwiększa stęŜenie plazminy, która rozkłada fibrynogen). PoniewaŜ pobudzone limfocyty i makrofagi naciekają róŜne narządy, skutkuje to hepatosplenomegalią, w przypadku naciekania tych narządów oraz zaburzeniami OUN do śpiączki włącznie w razie naciekania
mózgu (3–5).
Rozpoznawanie
HLH naleŜy podejrzewać u chorych, u których bez widocznej przyczyny (i bez reakcji na zastosowane antybiotyki) utrzymuje się stała gorączka sięgająca 40 stopni
Celsjusza i towarzyszy jej hepatosplenomegalia oraz pancytopenia, a co najmniej duopenia. W doświadczeniu Autora bardzo charakterystycznym objawem jest limfopenia.
Wynika to stąd, Ŝe jest wiele innych przyczyn zarówno niedokrwistości, neutropenii,
jak i małopłytkowości. Natomiast, u dorosłych jest w zasadzie tylko jeszcze jedna choroba powodująca cięŜką limfopenię tj. AIDS, który stosunkowo łatwo wykluczyć. W
pełni rozwinięty HLH przypomina tsunami. Zaburzenia stwierdzane u trojga chorych,
u których takie rozpoznanie postawiono w naszej Klinice podane są w Tabeli 1.
Współistnieją objawy uszkodzenia wątroby, z wysoką bilirubiną i enzymami wątrobowymi, niską albuminą, niskim fibrynogenem i cechami zespołu wewnątrznaczyniowego wykrzepania z wydłuŜonym zarówno APTT, jak i czasem protrombinowym, wysokim D-dimerem, wysypką plamisto-grudkową, która ulega ukrwotocznieniu (16), zaburzeniami ośrodkowymi (3–5, 17). Wartości wszystkich tych parametrów bywają
ekstremalne.
Minimum badań w zakresie postępowania diagnostycznego powinno obejmować:
a. wywiad (nie zawsze moŜliwy do zebrania ze względu na zaburzenia świadomości),
b. badanie przedmiotowe: skaza krwotoczna (ale nie zawsze), bladość i/lub zaŜółcenie powłok, ewentualne obrzęki, wysypka rumieniowo-grudkowo-pęcherzowa,
która moŜe być ukrwotoczniona (nie zawsze),
c. badania laboratoryjne: morfologia krwi z rozmazem, liczba retykulocytów, OB.,
badania biochemiczne, w tym LDH, transaminazy, bilirubina, kreatynina, mocznik,
panel lipidowy, w tym trójglicerydy, ferrytyna, CRP, panel koagulologiczny, w
tym stęŜenie fibrynogenu i d-dimer; badanie cytologiczne szpiku – ocena obecności hemofagocytozy (nie zawsze obecna), odczyn Coombsa,
d. badanie neurologiczne i pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego ze zrobieniem
rozmazu, w razie objawów z OUN,
e. USG/tomografia komputerowa śledziony i wątroby i ewentualnie głowy,
f. Badania wynikające z bezpośrednio stwierdzanych wskazań.
520 W.W. JĘDRZEJCZAK
Tabela 1. NajwaŜniejsze zaburzenia u chorych z limfohistiocytozą hemofagocytarną obserwowane u pacjentów zdiagnozowanych w Klinice Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych AM w Warszawie
Table 1. The most important abnormalities observed in hemophagocytic lymphohistiosis patients diagnosed in the Department of Hematology, Oncology, and Internal Diseases, Medical University of Warsaw
Parametr
Wiek i płeć
Temperatura (o C.)
Powiększenie śledziony
Powiększenie wątroby
Skóra
UPN # 1
24/K
40
Tak
Tak
Panniculitis
Wodobrzusze
L. neutrofili (G/l)
L. monocytów (G/l)
L. limfocytów (G/l)
L. płytek (G/l)
L. erytrocytów (T/l)
Ferrytyna (ng/ml)
Trójglicerydy (mg/dl)
Fibrynogen (mg/dl)
D-dimer (µg/ml)
LDH (U/l)
Bilirubina (mg/dl)
AspAT/ALAT (U/l)
Albumina (g/dl)
Fagocytoza erytrocytów
Tak + płyn w opłucnej
0,6
0,1
0,3
26
3,1
>2000
1212
87
50,3
4799
6,6
460/151
2,7
Tak (tylko w trepanobioptacie)
Badania wirusologiczne
EBV-, CMV-, HIV-,
Hbs- i inne ujemne
35,2
11
Nie badano
CRP (mg/l)
OB (mm/1 godz.)
Beta-2 mikroglobulina (mg/l)
UPN # 2
18/M
40
Tak
Tak
Wysypka
grudkowo-pęcherzowa
Tak
0,5
0,1
0,4
43
2,7
30894
596
100
24,8
7571
15,7
794/300
2,2
Tak (w aspiracie
szpiku i trepanobioptacie)
EBV++++
25,5
10
6,02
UPN# 3
41/K
39
Tak
Tak
Wysypka rumieniowo-grudkowa
Nie
4,4
0,2
0,7
145
3,8
8514
865
126
22,9
1761
0,4
257/74
1,8
Tak (tylko w węźle
chłonnym)
EBV-, CMV-,HIVEBV-LMP+
69,1
73
12,2
Rozpoznanie jest stawiane na podstawie stwierdzenia spełnienia następujących
kryteriów kliniczno-laboratoryjnych (dla rozpoznania wystarczy spełnienie 5 spośród 8
kryteriów) określonych przez Grupę Badawczą HLH Towarzystwa Histiocytowego (3,
7, 18):
1. gorączki, która jest stała
2. splenomegalii
3. cytopenii, co najmniej 2 linii:
– hemoglobina <9 g/dl (jeśli choroba trwa krócej niŜ 4 tygodnie <12 g/dl)
– płytki poniŜej 100 G/l
– neutrofile poniŜej 1 G/l
4. hipertrójglicerydemia i/lub hipofibrynogenemia
– trójglicerydy na czczo = > 3 mmol/l
– fibrynogen < 1,5 g/l
Limfohistiocytoza hemofagocytarna
521
5. hiperferrytynemia =>500 µg/l,
6. zwiększone stęŜenie sCD25 =>2,400 U/ml,
7. zmniejszona lub nieobecna aktywność komórek NK,
8. hemofagocytoza w komórkach szpiku, płynu mózgowo-rdzeniowego lub węzłów
chłonnych.
ChociaŜ patogeneza HLH nie została do końca wyjaśniona, to większość danych
wskazuje, Ŝe u osób dorosłych jest to zespół chorobowy wyzwolony zakaŜeniem wirusowym , najczęściej EBV, ale takŜe w przebiegu chorób z autoagresji oraz nowotworów (chłoniaków). MoŜe takŜe być powikłaniem przeszczepienia komórek krwiotwórczych. Nieobecność przeciwciał anty EBV nie wyklucza EBV jako czynnika wyzwalającego HLH i naleŜy powtarzać badanie PCR na obecność genomu tego wirusa. Istnieją sugestie, Ŝe niektórzy dorośli chorzy z HLH wyzwoloną przez EBV mają mutacje
genu SH2D1A i celowe jest poszukiwanie tej mutacji, jeśli to jest moŜliwe (19). Badania poszukujące pierwotną przyczynę powinny obejmować:
a. wywiad dotyczący uwarunkowań rodzinnych (czy były niewyjaśnione zgony małych dzieci)
b. wywiad i badania potwierdzające dotyczące przebytych infekcji, włączając mononukleozę, AIDS, wirusowe zapalenie wątroby, zakaŜenia bakteryjne i grzybicze
c. badania wirusologiczne: przeciwciała anty EBV, PCR na obecność genomu EBV,
CMV, HIV, HBV, HCV, parvowirus B19.
d. badania w kierunku Leishmania
e. wywiad i badania potwierdzające dotyczące chorób z autoagresji: choroba Stilla,
młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń,itp.
f. przeciwciała przeciwjądrowe, przeciw DNA, przeciw mięśniom gładkim itp.
g. badania w kierunku chłoniaka, w tym biopsja powiększonego węzła chłonnego.
NaleŜy wyjaśnić, Ŝe w niektórych spośród tych schorzeń występuje pewna odmiana HLH nazywana zespołem aktywacji makrofagów (MAS od ang. Macrophage activation syndrome), która róŜni się od typowego HLH wysokim stęŜeniem CRP (w
HLH CRP jest podobno niskie, ale u naszych chorych było wysokie, natomiast OB
było niskie). Szczególnie często MAS występuje u chorych młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów, a takŜe po przeszczepieniu szpiku (20). HLH róŜnicuje
się przede wszystkim z zakaŜeniami bakteryjnymi, ale takŜe z chłoniakami, w tym
zwłaszcza z chłoniakiem anaplastycznym z duŜych komórek, który wcześniej był nazywany histiocytozą złośliwą. Ponadto, HLH róŜnicuje się z histiocytozą z komórek
Langerhansa (dawniej zwaną histiocytową X).
Ze względu na moŜliwość, Ŝe u podłoŜa HLH równieŜ u dorosłego chorego mogą
znajdować się wrodzone mutacje (a wtedy choroba jest ostatecznie uleczalna tylko
przeszczepieniem szpiku) naleŜy zbadać HLA oraz ocenić dostępność rodzinnego
dawcy szpiku. Ponadto, równieŜ w razie nawrotu nabytej postaci HLH po opanowaniu
ostrych objawów leczeniem z wyboru pozostaje przeszczepianie szpiku. Jeśli wcześniejsze badania u takiego chorego nie pozwoliły na zidentyfikowanie rodzinnego
dawcy szpiku naleŜy pilnie rozpocząć poszukiwanie dawcy niespokrewnionego.
522 W.W. JĘDRZEJCZAK
Leczenie
Pierwszym celem leczenia jest moŜliwie najszybsze opanowanie zespołu hiperzapalenia, który jest odpowiedzialny za objawy bezpośrednio zagraŜające Ŝyciu (3–5, 7).
Dotyczy to zwłaszcza przypadków, w których proces rozpoznawania się wydłuŜył
i którzy do specjalistycznego ośrodka kierowani są w bardzo złym stanie. W mniej
zaawansowanych przypadkach moŜna pominąć fazę intensywnego leczenia objawowego i zacząć od razu od leczenia podstawowego, którego celem jest zniszczenie komórek wytwarzających cytokiny np. pod wpływem zakaŜenia EBV po to, aby usunąć
bodziec dla mechanizmu błędnego koła. Tutaj przełomem była obserwacja, Ŝe w leczeniu tego zespołu skuteczny jest etopozyd (21), co zaowocowało rozwojem metod
opartych na jego wykorzystaniu (22, 23), opracowaniu najpierw programu HLH-94
(17), a następnie HLH-2004 (7).
1. Podstawowym przyczynowym leczeniem jest zastosowanie programu HLH-2004
(7) złoŜonego z etopozydu, deksametazonu i cyklosporyny A.
− Dawkowanie etopozydu to 150 mg/m2 doŜylnie dwa razy w tygodniu przez
pierwsze dwa tygodnie, a następnie jeden raz w tygodniu do ósmego tygodnia
włącznie.
− Deksametazon jest podawany doustnie w dawce 10 mg/m2 codziennie przez
pierwsze dwa tygodnie, 5 mg/m2 codziennie przez następne dwa tygodnie, 2,5
mg/m2 codziennie przez kolejne dwa tygodnie i 1,25 mg/m2 przez ostatnie dwa
tygodnie. Jednocześnie gastroprotekcyjnie chory powinien otrzymywać ranitydynę lub omeprazol.
− Cyklosporyna A stosowana jest początkowo doŜylnie w dawce 3 mg/kg/dobę, a
następnie doustnie pod kontrolą pomiaru stęŜenia w osoczu (utrzymywać na
poziomie około 200 µg/l). Leczenie jest kontynuowane przez 8 tygodni, a następnie redukowane.
2. Podstawowym doraźnym postępowaniem jest wymiana osocza 3–6 litrów/ dobę
mająca na celu usunięcie moŜliwie duŜej ilości cytokin pozapalnych, aby zmniejszyć uszkodzenia narządowe. Postępowanie takie dotyczy tylko cięŜkich postaci i
poza jedną publikacją (24) skuteczność jego nie była oceniana. Trzeba jednak pamiętać, Ŝe zespół najczęściej dotyczy małych dzieci, których nie moŜna podłączyć
do aparatu o duŜej zewnętrznej objętości.
3. Dodatkowo, doraźnie pewną skuteczność (chociaŜ są teŜ doniesienia przeciwne)
(25) wywierają teŜ doŜylne immunoglobuliny, ale warto je stosować wtedy, kiedy
nie planuje się wykonania plazmaferezy w najbliŜszym czasie (inaczej się je od razu
usunie za pomocą tego zabiegu), albo wtedy gdy nie ma technicznej moŜliwości
wykonania takich zabiegów. Przetacza się je co 4 tygodnie w dawce 0,4 g/kg (7).
4. U pacjentów z objawami dotyczącymi układu nerwowego i nieprawidłowościami w
płynie mózgowo-rdzeniowym naleŜy podawać dokanałowo metotreksat 15 mg począwszy od trzeciego tygodnia co tydzień przez 4 tygodnie (7).
5. Dodatkowo stosuje się leczenie objawowe, w tym
Limfohistiocytoza hemofagocytarna
523
− osocze, głównie dla skorygowania zespołu wewnątrznaczyniowego wykrzepiania,
− koncentrat krwinek czerwonych - zaleŜnie od natęŜenia niedokrwistości,
− koncentrat krwinek płytkowych zaleŜnie od natęŜenia małopłytkowości,
− izolacja w warunkach ubogobakteryjnych – w razie cięŜkiej neutropenii i zwalczanie jej powikłań zgodnie z ogólnymi zasadami, w tym stosowanie środków
przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych, jako minimum kotrymoksazol i doustny środek przeciwgrzybiczy (uwaŜać na interakcje azoli z cyklosporyną A),
− środki przeciwwirusowe, np. acyklowir 10 mg/kg/dobę,
− środki przeciwgorączkowe – metamizol,
− inne postępowanie zaleŜnie od sytuacji, w tym zwalczanie superinfekcji bakteryjnych i grzybiczych.
6. W razie nieuzyskania remisji całkowitej po 8 tygodniach leczenia zredukowane
leczenie począwszy od 9 tygodnia obejmuje etopozyd 150 mg/m2 doŜylnie raz w tygodniu (co drugi tydzień wraz z doustną cyklosporyną A) i pulsy deksametazonu 10
mg/m2 przez 3 dni co drugi tydzień do czasu normalizacji parametrów wskaźnikowych (7).
7. Obserwacja rekonwalescentów i szybka reakcja na ewentualny nawrót objawów.
Nie ma dobrych danych dotyczących zasad przewlekłego nadzoru nad takimi chorymi. MoŜna zaproponować jako minimum wizytę ambulatoryjną raz na miesiąc
przez pierwsze pół roku, następnie co dwa miesiące przez następne pół roku, co 3
miesiące w drugim roku i następnie co pół roku. W trakcie wizyty naleŜy określić
parametry charakterystyczne dla HLH tj. morfologię krwi, parametry biochemiczne,
w tym proteinogram, transaminazy, bilirubina, kreatynina, elektrolity, ferrytyna,
profil lipidowy i profil koagulologiczny, w tym fibrynogen, a ponadto określić wielkość wątroby i śledziony. Ponadto, jeśli czynnikiem wywołującym był EBV naleŜy
zbadać zarówno obecność przeciwciał przeciwko temu wirusowi, jak i zbadać czy
jego genom jest obecny u chorego.
8. W razie stwierdzenia nawrotu naleŜy ponownie wdroŜyć wyŜej opisane postępowanie i rozpocząć aktywne przygotowania do poddania chorego przeszczepieniu alogenicznych komórek krwiotwórczych, a następnie dokonać takiego przeszczepienia
(26).
9. Bardziej szczegółowe instrukcje postępowania moŜna znaleźć na stronie internetowej The Histiocyte Society i zalecam korzystanie z tego źródła w razie potrzeby.
ROKOWANIE
Bez leczenia choroba jest śmiertelna u 100% chorych. Ściślej rzecz biorąc
w pierwszym przeglądzie danych opublikowanym w 1983 roku, który objął 121 przypadków roczne przeŜycie wyniosło ledwie 5% (27). Następny przegląd, który objął juŜ
częściowo chorych leczonych z wykorzystaniem etopozydu wykazał, Ŝe spośród 122
chorych uzyskano 5-letnie przeŜycie 22% chorych (28). W 1994 roku Histiocyte Society wprowadziła pierwszy protokół leczenia skojarzeniem etopozyd, kortykosteroidy,
524 W.W. JĘDRZEJCZAK
cyklosporyna A i opublikowana w 2002 roku analiza 113 przypadków wykazała uzyskanie 55% pięcioletnich przeŜyć (29). Było to podstawą wprowadzenia protokołu
HLH-2004 (7), którego głównie dotyczy obecna praca. Dane te dotyczą niemal wyłącznie dzieci poniŜej 15 roku Ŝycia i nie ma oddzielnych opracowań dotyczących chorych dorosłych. To samo dotyczy HLH wyidukowanej wirusem Epsteina-Barr, gdzie
jedyna opublikowana seria obejmuje 78 pacjentów japońskich, w tym tylko 5 powyŜej
15 roku Ŝycia. W tej serii (takŜe chorzy leczeni skojarzeniem etopozydu, deksametazonu i cyklosporyny A) przeŜyło 76% chorych, w tym 9 spośród 12, którzy ostatecznie
byli leczeni przeszczepieniem alogenicznych komórek krwiotwórczych (30). Inna praca obejmuje juŜ tylko 4 przypadki, ale wszystkie przeŜyły (31). Podnoszone są obawy
związane z zastosowaniem etopozydu u chorych z agranulocytozą i ubogokomórkowym szpikiem i niektórzy opóźniali z tego powodu wdroŜenie pełnego leczenia. Własne doświadczenia (dane niepublikowane) sugerują, Ŝe mimo stosowania etapozydu w
pełnych opisanych dawkach, w trakcie jego stosowania dochodzi do odnowy hematopoezy i wyrównania neutropenii, gdyŜ leczenie eliminuje przyczynę sprawczą tego
zaburzenia. Istnieje jednakŜe późne ryzyko wyindukowania przez etopozyd wtórnej
ostrej białaczki u tak leczonych chorych (32). Jak wspomniano, chorzy z genetycznie
uwarunkowaną HLH oraz chorzy z nawrotową nabytą HLH wymagają przeszczepienia
alogenicznych komórek krwiotwórczych. Najlepsze wyniki uzyskano u dzieci z wykorzystaniem krwi pępowinowej (przeŜycie 4 spośród 5 leczonych chorych), ale leczona
w ten sposób grupa była niewielka. U 15 osób leczonych przeszczepieniem od rodzinnego dawcy identycznego w HLA i u 25 osób leczonych przeszczepieniem od zgodnego dawcy niespokrewnionego uzyskano przeŜycie odpowiednio 67 i 68%. Wyniki
z wykorzystaniem zarówno rodzinnych haploidentycznych, jak niespokrewnionych
częściowo niezgodnych dawców były gorsze (odpowiednio 43 i 25%), ale trzeba pamiętać, Ŝe bez tego leczenia choroba jest całkowicie śmiertelna (29). Wyniki podane
w innym opracowaniu były zbliŜone (26)
PODSUMOWANIE
W ciągu ostatnich dwudziestu kilku lat zarówno poznano patofizjologię HLH, jako
stanu bezpośredniego zagroŜenia Ŝycia występującego u małych dzieci, opracowano
zasady rozpoznawania, jak i skuteczne metody leczenia. Ciągle niedocenione pozostaje
występowanie tego zespołu u chorych dorosłych. Istotne jest, Ŝe metody opracowane
dla dzieci mają pełne zastosowanie równieŜ u dorosłych i pozwalają na uratowanie
Ŝycia, przynajmniej części dotkniętych tym zaburzeniem chorych. Podejrzani o ten
zespół chorzy powinni być kierowani do ośrodków hematologicznych, które z natury
rzeczy przygotowane są zarówno do zakończenia diagnostyki, jak i natychmiastowego
wdroŜenia wszystkich opisanych metod leczniczych.
Limfohistiocytoza hemofagocytarna
525
PIŚMIENNICTWO
1. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL I wsp.: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed.
McGraw-Hill Publ. New York, 2001.
2. Ladisch S: Histiocytosis syndrome of childhood. In Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB,
eds: Nelson Textbook of Pediatrics. 17th ed., Philadelphia, WB Saunders Co 2003; 1727-30.
3. Janka GE: Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 2007; 166:
95-109.
4. Janka GE, Schneider EM: Modern management of children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2004; 124: 4-14.
5. Imashuku S: Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Crit Rev Oncol Hematol 2002; 44: 259-72.
6. Ueda I, Kurokawa Y, Koike K et al.: Late-onset cases of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with missense perforin gene mutations. Am J Hematol 2007; 82: 427-32.
7. Henter JI, Horne A, Arico M et al.: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 124-131.
8. Janka G, ZurStadt U: Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematology.
Am Soc Hematol Educ Program 2005,82-88
9. Allen M, DeFusco C, Legrand F i wsp.: Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: how late
can the onset be? Haematologica 2001; 86: 499-503.
10. Horne AC, Zheng C, Lorenz I et al.: Subtyping of natural killer cell cytotoxicity deficiencies in
haemophagocytic lymphohistiocytosis provides therapeutic guidance. Br J Haemat 2005; 129: 658-666.
11. Schneider EM, Lorenz I, Muller-Rosenberger M et al.: Hemophagocytic lymphohistiocytosis is
associated with deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant to killercell-induced apoptosis. Blood 2002; 100: 2891-8.
12. Kasahara Y, Yachie A: Cell type specific infection of Epstein-Barr virus (EBV) in EBVassociated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection. Crit Rev Oncol Hematol 2002; 44: 283-94.
13. Yamashita N, Kimura H, Morishima T: Virological aspects of Epstein-Barr virus infections.
Acta Med Okayama 2005; 59: 239-46.
14. Billiau AD, Roskams T, VanDamme-Lombaerts R et al.: Macrophage activation syndrome:
characteristic findings on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-gamma-producing lymphocytes and IL-6-and TNF-alpha-producing macrophages. Blood 2005; 105: 1648-1651.
15. Mazodier K, Marin V, Novick D et al.: Severe imbalance of IL-18/IL-18BP in patients with secondary hemophagocytic syndrome. Blood 2005; 106: 3483-9.
16. Smith KJ, Skelton HG, Yeager J et al.: Cutaneous, histopathologic, immunohistochemical, and
clinical manifestations in patients with hemophagocytic syndrome. Military Medical Consortium for Applied Retroviral Research (MMCARR). Arch Dermatol 1992; 128: 193-200.
17. Fisman DN: Hemophagocytic syndromes and infection. Emer Infect Dis 2000; 6: 601-608.
18. Henter JI, Arico M, Egeler RM et al.: HLH-94: A treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Med Pediatr Oncol 1997; 28: 342-7.
19. Arico M, Imashuku S, Clementi R et al.: Hemophagocytic lymphohistiocytosis due to germline
mutations in SH2D1A, the X-linked lymphoproliferative gene. Blood 2001; 97: 1131-3.
20. Sreedharan A, Bowyer S, Wallace CA et al.: Macrophage activation syndrome and other systemic inflammatory conditions after BMT. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 629-34.
21. Ambruso DR, Hays T, Zwartjes WJ et al.: Successful treatment of lymphohistiocytic reticulosis
with phagocytosis with epipodophyllotoxin VP-16. Cancer 1980; 45: 2516-2520.
22. Imashuku S, Kuriyama K, Termura T et al.: Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr Virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Oncol 2001; 19: 2665-73
23. Imashuku S, Hibi S, Ohara T et al.: Effective control of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis with immunochemotherapy. Blood 1999; 93: 1869-74.
526 W.W. JĘDRZEJCZAK
24. Ladish S, Ho W, Matheson D et al.: Immunologic and clinical effects of repeated blood exchange in familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1982; 60: 814-21.
25. Estlin EJ, Palmer RD, Windebank KP et al: Successful treatment of non-familial lymphohistiocytosis with interferon and gammaglobulin. Arch Dis Child 1996; 75: 432-5.
26. Horne AC, Janka G, Egeler RM et al.: Haematopoietic stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2005; 129: 622-30.
27. Janka GE: Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 1983; 140: 221-230.
28. Arico M, Janka G, Fisher A et al. for the FHL Study Group of the Histiocyte Society: Hemophagocytic lymphohistiocytosis: Diagnosis, treatment and prognostic factors. Report of 122 children from
the international registry. Leukemia 1996; 10: 197-203.
29. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M et al.: Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002; 100: 2367-73.
30. Imashuku S, Teramura T, Tauchi H et al.: Longitudinal follow-up of patients with Epstein-Barr
virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica 2004; 89: 183-188.
31. Lee J-S, Kang J-H, Lee G-K, Park H-J: Successful treatment of Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 protocol. J Korean Med. Sci 2005; 20: 209-14.
32. Imashuku S: Etoposide-related secondary acute myeloid leukemia (t-AML) in hemophagocytic
lymhohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 121-3.
Praca wpłynęła do Redakcji 8.02.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 26.08.2008 r.
Adres Autora:
Prof. dr hab. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii
i Chorób Wewnętrznych Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Banacha
Warszawa